JP2003513710A

JP2003513710A - マイクロ粒子を調製するための装置および方法

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Publication number: JP2003513710A
Application number: JP2001536113A
Authority: JP
Inventors: ライオンズ，ショーン，エル．; ライト，スティーブン，ジー．
Original assignee: アルカームズコントロールドセラピューティクス，インコーポレイテッドツー
Priority date: 1999-11-12
Filing date: 2000-11-03
Publication date: 2003-04-15
Anticipated expiration: 2020-11-03
Also published as: DE60032631T2; WO2001034113A2; CY1106372T1; US6861016B2; US6540393B1; AU771497B2; CA2390284A1; US6395304B2; DK1231898T3; EP1231898A2; EP1231898B1; PT1231898E; DE60032631D1; ES2277867T3; US6537586B2; CA2390284C; US20020146461A1; US20040197469A1; US20010031801A1; JP4146639B2

Abstract

(57)【要約】マイクロ粒子を調製するための装置および方法。静的混合アセンブリ（７３０）中で２つの相を組み合わせることによってエマルジョンを形成させる。静的混合アセンブリは、好ましくは前混和スタティックミキサー（７３０）およびマニホルド（７３４）を含む。前記エマルジョンを静的混合アセンブリから急冷液に流動させ、それによって前記エマルジョンの小滴はマイクロ粒子を形成する。前記エマルジョンの静的混合アセンブリ内の滞留時間を制御して、得られるマイクロ粒子の予め決定された粒子サイズ分布を得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景関連出願の相互参照本出願は、同日出願された同時係属出願（第０９／４３８，６５６号、発明の
名称「インライン溶媒抽出を使用するマイクロ粒子を調製するための装置および
方法」）に関連し、その全体が参考として本明細書に援用される。

【０００２】発明の分野本発明はマイクロ粒子の調製に関する。より詳細には、本発明は、より制御さ
れたかつ対称的な粒子サイズ分布を有するマイクロ粒子を調節するための方法お
よび装置に関する。

【０００３】関連技術マイクロ粒子の形態で化合物をカプセル化する様々な方法が知られている。生
物学的に有効または薬学的に有効な成分を生体適合性、生体分解性の壁形成材料
（例えば、ポリマー）内にカプセル化して、薬物もしくは他の有効成分（ａｃｔ
ｉｖｅａｇｅｎｔ）の徐放性または遅延解除性を提供することは特に有利であ
る。これらの方法では、カプセル化しようとする材料（薬物もしくは他の有効成
分）は、壁形成材料を含有する溶媒中で撹拌器、アジテーター、あるいは他の力
学的混合技術を使用して、一般に溶解されるか、分散されるかまたは乳化される
。次いで、マイクロ粒子から溶媒が除去され、その後、マイクロ粒子生成物が得
られる。

【０００４】商業規模の生産に適切なマイクロカプセル化プロセスの開発には、典型的に、
多くの因子、研究規模のプロセスおよび／または中規模プロセスによる大規模化
が必要である。大規模化プロセスには、ほとんど常に、特に、規模倍率が極めて
大きい場合、またはより小さな規模プロセスに類似のプロセス転換回数を保持す
ることが所望もしくは必要である場合、より大きな配管およびより速い流速が必
要である。新たなより大きな装置への大規模化は、しばしば予測不能であり、試
行錯誤で大きな寸法が達成される。しかし、大規模化試作のための実験の費用は
非常に高くあり得る。

【０００５】大規模化プロセスを援助する１つのアプローチは、米国特許第５，６５４，０
０８号に開示されたように、スタティックミキサーを使用してエマルジョンを形
成させる。米国特許第５，６５４，００８号において開示された方法では、有効
成分およびポリマーを含む第１の相、ならびに第２の相を、スタティックミキサ
ーによって急冷液へ汲み上げ、該有効成分を含有するマイクロ粒子を形成させる
。エマルジョンを形成させるためにスタティックミキサーを使用すると、大規模
化がより予測可能であり、マイクロ粒子を作製するための他の力学的混合プロセ
スの大規模化よりも信頼できる傾向がある。しかし、商業規模または２０倍以上
などの完全かつ正確な大規模化には、米国特許第５，６５４，００８号に開示さ
れたプロセスなどのプロセスで多くの試験および実験がなお必要である。

【０００６】商業規模プロセスには、収量の減損を最小にするためにマイクロ粒子のサイズ
の分布を制御することが特に重要である。例えば、マイクロ粒子、特に有効成分
または放出させようとする他のタイプの物質を含有するマイクロ粒子は、直径約
２５μｍ〜約２５０μｍの範囲にあり得る。特に商業製品では、有用または所望
されるマイクロ粒子のサイズは、例えば、２５〜１５０μｍの範囲であり得る。
効率的な商業製造プロセスでも、製造されたマイクロ粒子の何％かは、サイズの
上限より大きく、製造されたマイクロ粒子の何％かはサイズの下限より小さく、
収量の減損が生じる。典型的に、所望するマイクロ粒子のサイズ範囲が狭いかま
たは緊密であるほど、得られる収量の減損が大きくなる。これらの収量の減損は
、より狭いマイクロ粒子サイズの分布が達成され得る場合に回避または最小にす
ることができる。マイクロ粒子のサイズ分布を狭くすると、所望されるマイクロ
粒子サイズの範囲外にあるマイクロ粒子から得られる減損が排除または有意に減
少される。

【０００７】従って、当該分野では、マイクロ粒子を調製するための改良された方法および
装置が必要がある。特に、当該分野では、粒子サイズ分布を制御し、より狭い粒
子サイズ分布を達成することができる改良されたプロセスが必要である。当該分
野では、より迅速、信頼性が高く、および正確に研究室または中規模から商業規
模へ大規模化することができる改良されたプロセスがさらに必要である。本発明
（その説明は以下に十分に記載されている）は、当該分野における上述のような
方法および装置の必要性を解決する。

【０００８】発明の概要本発明はマイクロ粒子を調製するための装置および方法に関する。本発明の１
つの態様では、マイクロ粒子の調製方法が提供される。本方法は、有効成分およびポリマーを含む第１の相を調製する工程、第２の相を調製する工程、急冷液を調製する工程、第１のスタティクミキサーにより前記第１の相および前記第２の相を汲み上げ
てエマルジョンを形成させる工程、ならびに複数のスタティクミキサーを含むマニホルドにより前記エマルジョンを前記急
冷液に流動させ、それによって前記エマルジョンの小滴がマイクロ粒子を形成す
る工程、を含む。

【０００９】本発明のさらなる態様では、マイクロ粒子のもう１つの調製方法が提供される
。本方法は、有効成分およびポリマーを含む第１の相を調製する工程、第２の相を調製する工程、急冷液を調製する工程、第１のスタティクミキサーにおいて前記第１の相および前記第２の相を組み合
わせてエマルジョンを形成させる工程であって、前記エマルジョンは第１のスタ
ティックミキサーの流出を形成する工程、第１のスタティックミキサーの流出を分割して少なくとも２つの流動流を形成
させる工程、第2のスタティックミキサーを介して、少なくとも２つの流体流の各々を流動
させる工程、ならびに少なくとも２つの流体流を前記急冷液と組み合わせて、それによって前記エマ
ルジョンの小滴はマイクロ粒子を形成する工程、を含む。

【００１０】本発明のさらなる態様では、マイクロ粒子の粒子サイズを制御するための方法
が提供される。本方法は、有効成分およびポリマーを含む第１の相を調製する工程、第２の相を調製する工程、急冷液を調製する工程、静的混合アセンブリにより前記第１の相および前記第２の相を汲み上げてエマ
ルジョンを形成させる工程、前記エマルジョンを急冷液に流動させ、それによって前記エマルジョンの小滴
はマイクロ粒子を形成する工程、ならびに静的混合アセンブリにおけるエマルジョンの滞留時間を調整して、えられるマ
イクロ粒子の予め決定された粒子サイズ分布を得る工程であって、ここで、滞留
時間は、静的混合アセンブリを介するエマルジョンの平均速度によって分割され
る静的混合アセンブリの長さに等しい工程、を含む。

【００１１】本発明のさらなる態様では、マイクロ粒子の調製方法によって調製されるマイ
クロカプセル化された有効成分が提供される。上記方法は、有効成分およびポリマーを含む第１の相を調製する工程、第２の相を調製する工程、急冷液を調製する工程、第１のスタティクミキサーにより前記第１の相および前記第２の相を汲み上げ
てエマルジョンを形成させる工程、ならびに複数のスタティクミキサーを含むマニホルドにより前記エマルジョンを前記急
冷液に流動させ、それによって前記エマルジョンの小滴はマイクロ粒子を形成す
る工程、を含む。

【００１２】本発明のさらなる態様では、マイクロ粒子のもう１つの調製方法によって調製
されるマイクロカプセル化された有効成分が提供される。上記方法は、有効成分およびポリマーを含む第１の相を調製する工程、第２の相を調製する工程、急冷液を調製する工程、第１のスタティクミキサーにおいて前記第１の相および前記第２の相を組み合
わせてエマルジョンを形成させる工程であって、前記エマルジョンは第１のスタ
ティックミキサーの流出を形成する工程、第１のスタティックミキサーの流出を分割して少なくとも２つの実施的に同一
な流動流を形成させる工程、第2のスタティックミキサーを介して、少なくとも２つの実質的に同一な流体
流の各々を流動させる工程、ならびに、少なくとも２つの実質的に同一な流体流を前記急冷液と組み合わせて、それに
よって前記エマルジョンの小滴はマイクロ粒子を形成する工程、を含む。

【００１３】本発明のさらなる態様では、マイクロ粒子を調製するためのシステムが提供さ
れる。該システムは、第１および第２のポンプ、ならびに各々のポンプに液体連
絡する第１のスタティックミキサーを含む。該ポンプの１つは、有機相を第１の
スタティックミキサーに汲み上げるように構成される。該ポンプの１つは、連続
相を第１のスタティックミキサーに汲み上げるように構成される。複数のスタテ
ィックミキサーを含むマニホルドは、第１のスタティックミキサーに液体連絡す
る。抽出容器は該マニホルドに液体連絡する。第１のスタティックミキサーの流
出は、該マニホルドを介して該抽出容器に流動する。マニホルド内の複数のスタ
ティックミキサーは並列または直列に構成され得る。

【００１４】特徴および利点本発明の特徴は、有効成分を含有するマイクロ粒子を含むマイクロ粒子を調製
するために本発明を使用することができる点にある。

【００１５】本発明の顕著な利点は、本発明が粒子サイズ分布の制御方法を提供することで
ある。粒子サイズ分布を制御することによって、所望されるマイクロ粒子サイズ
の範囲外にあるマイクロ粒子から生じる収量の減損を、実質的に減少または排除
することができる。このため、本発明は商業製品に特に有用である。

【００１６】本発明ではまた、従来のプロセスよりも狭いかまたは緊密な標的マイクロ粒子
サイズ範囲を有利に使用することが可能である。マイクロ粒子サイズの限界を狭
くすると、典型的に収量の減損が大きくなる。これらの収量の減損は、本発明の
プロセスでより狭いマイクロ粒子サイズの分布を達成することによって回避また
は最小にすることができる。

【００１７】本発明は、大規模化に特に有利である方法および装置を提供する。本発明の並
列経路マニホルドは、新規および異なる装置における大規模での試行錯誤を伴う
ことなく、確立された（単一経路）システムからの能力の増大を可能にする。総
流速は、マニホルド内の流体流の数に基づく単一の経路システムから増加させる
ことができる。

【００１８】本発明を添付の図面を参考にして説明する。図中、同じ参照番号は、同一また
は機能的に類似のエレメントを示す。

【００１９】好適な実施態様の詳細な説明概観本発明はマイクロ粒子を調製するための改良された方法および装置を提供する
。所望されるマイクロ粒子サイズの範囲内の最大収量は、マイクロ粒子を調製す
るための任意のプロセスまたは方法の重要な態様である。得られるマイクロ粒子
のサイズは、本発明のプロセスの乳化工程中に主に制御される。以下に詳細に説
明するが、乳化工程では、インライン静止またはスタティックミキサーを使用し
て、ポリマーおよび薬物または他の有効成分を含む第１の相、ならびに第２の相
、好ましくは水溶液からエマルジョンを形成する。本発明者らは、意外にも、マ
イクロ粒子サイズの分散性を制御する最も多く影響を及ぼす特徴は、エマルジョ
ンを急冷または溶媒抽出液に導入する前のスタティックミキサー内のエマルジョ
ンの滞留時間であることを見出した。エマルジョン形成スタティックミキサー内
の滞留時間を増加させると、多分散性が減少し、より対称的な粒子サイズ分布が
生じる。

【００２０】本発明の方法は、スタティックミキサーを使用して、有効成分およびポリマー
を含む第１の相と、第２の相とを組み合わせてエマルジョンを形成させる。エマ
ルジョンを形成するために第１および第２の相が組み合わされるスタティックミ
キサーを、本明細書では、「前混和スタティックミキサー」と呼ぶことがある。
スタティックミキサーを使用してエマルジョンを形成するためのプロセスは、例
えば、米国特許第５，６５４，００８号に記載されており、該明細書の全体は本
明細書において参考として援用される。有効成分およびポリマーを含む相を、本
明細書では「有機相」と呼ぶことがある。他の相を、本明細書では「連続相」と
呼ぶことがある。

【００２１】複数のスタティックミキサーを含有するマニホルドを介して、エマルジョンを
前混和スタティックミキサーから急冷液に流動させ、それによって前記エマルジ
ョンの小滴はマイクロ粒子を形成する。あるいは、前混和スタティックミキサー
の流出を分割して少なくとも２つの流動流を形成させる。次いで、各々の流動流
はもう１つの個別のスタティックミキサーを介して流動する。流動流を下流で再
度組み合わせ、急冷液と組み合わせて、それによって前記エマルジョンの小滴は
マイクロ粒子を形成する。

【００２２】特に好適な実施態様では、前混和スタティックミキサーの直径は、マニホルド
内のスタティックミキサーの直径より大きく、即ち、分割された流動流が流動す
るスタティックミキサーの直径より大きい。エマルジョンを形成させるためにス
タティックミキサーを使用する場合、様々な因子がエマルジョン小滴のサイズを
決定する。エマルジョン小滴のサイズは、得られるマイクロ粒子のサイズを決定
する。これらの因子は、混合しようとする様々な溶液または相の密度および粘度
、相の容積比、相間の界面張力、スタティックミキサーのパラメータ（導管の直
径、混合エレメントの長さ、混合エレメントの個数）、およびスタティックミキ
サーを介する液体速度を含む。主な制御変数は液体速度である。液体速度が上昇
すると小滴のサイズは減少する。同様に、液体速度（圧低下）が減少すると小滴
のサイズは増大する。従って、前混和スタティックミキサーは、マニホルド内の
より小さな直径のスタティックミキサーより低い速度で供給流（有機相および連
続相）からの総流動を扱うためには、好ましくは、マニホルド内のスタティック
ミキサーよりも直径が大きい。

【００２３】本発明では、前混和スタティックミキサーを使用して、有機相と水相が組み合
わされ、エマルジョンが形成される。１つの実施態様では、マニホルドを介する
流動のために、エマルジョンは複数の流動流に分割される。有機相および水相は
直ぐには混和または均質化せず、組み合わされた流動流の問題となっているため
、マニホルドの前に前混和スタティックミキサーを使用することは特に有利であ
る。多相（例えば、油／水）流では、混和スタティックミキサーを伴わずにマニ
ホルドを使用すると、マニホルド内の各スタティックミキサー内に異なる組成が
生じ得る。組み合わされた有機および水相は均質ではないため、従来の配管では
該相は等しく分割しない。

【００２４】本発明のマニホルドの形状構成は、大規模化に特に有利である。より小さな直
径のスタティックミキサーの並列経路マニホルドは、新規および異なる装置にお
ける大規模での試行錯誤を伴うことなく、確立された（単一経路）システムから
の能力の増大を可能にする。総流速は、マニホルド内の流体流の数に基づく単一
の経路システムから増加させることができる。

【００２５】本発明は、マイクロ粒子の粒子サイズ分布を制御するための方法を有利に提供
する。静的混合アセンブリにより、有効成分およびポリマーを含む前記第１の相
および前記第２の相を汲み上げてエマルジョンを形成させる。前記エマルジョン
を急冷液に流動させ、それによって前記エマルジョンの小滴はマイクロ粒子を形
成する。前記エマルジョンの静的混合アセンブリ内の滞留時間を調整することに
よって、得られるマイクロ粒子の予め決定された粒子サイズ分布を得ることがで
きる。滞留時間は、静的混合アセンブリを介するエマルジョンの平均速度によっ
て分割される静的混合アセンブリの長さに等しい。粒子サイズ分布は、滞留時間
を増加させることによって狭くすることができる。粒子サイズ分布は、滞留時間
を減少させることによって広くすることができる。滞留時間は、好ましくは静的
混合アセンブリの長さを変更することによって調整される。

【００２６】以後の説明を分かりやすくするために、以下のような定義を提供する。「マイ
クロ粒子」または「マイクロスフェア」とは、粒子のマトリックスあるいはバイ
ンダーとして作用するポリマー内に分散または溶解された有効成分もしくは他の
物質を含有する中実粒子を意味する。ポリマーは、好ましくは生分解性および生
体適合性である。「生分解性」とは、身体のプロセスによって、身体により容易
に廃棄可能な生成物に分解すべきであり、身体に蓄積すべきでない材料を意味す
る。生分解の生成物もまた、身体に生体適合性であるべきである。「生体適合性
」とは、身体に毒性を示さず、薬学的に受容可能であり、発ガン性がなく、身体
組織に有意に炎症を誘発しないことを意味する。本明細書に使用されるように、
好ましくは、「身体」はヒトの身体を指すが、身体はまた非ヒト動物の身体をも
指すことは言うまでもない。「重量％」または「重量による％」とは、マイクロ
粒子の総重量あたりの重量部を意味する。例えば、１０重量％の有効成分は、１
０重量部の有効成分および９０重量部のポリマーを意味し得る。対照的に他に示
さない限り、本明細書で報告される百分率（％）は重量による。「制御放出性マ
イクロ粒子」または「徐放性マイクロ粒子」は、有効成分または他のタイプの物
質が時間の関数として放出されるマイクロ粒子を意味する。「質量中央径」とは
、分布（容量％）の半分はより大きな直径を有し、半分はより小さな直径を有す
る直径を意味する。

【００２７】方法および実施例本発明を説明し、本発明の実施に使用される材料および方法について記載する
ために以下の実施例を提供する。該実施例は、いかなる方法においても本発明を
制限することを意図しない。

【００２８】実施例１スタティックミキサー試験様々なスタティックミキサーを使用して試験プログラムを実施した。スタティ
ックまたは静止ミキサーは、多くの静的混合エレメントが収容される導管または
管から成る。スタティックミキサーは、相対的に短い長さの導管および相対的に
短い期間に均一な混合を提供する。スタティックミキサーにより、液体は、羽根
などのミキサーのいくらかの部以外のミキサーを介して移動すし、液体を介して
移動する。１つのタイプのスタティックミキサーを介する流動は、図１に例示さ
れている。ポンプ（示さず）は、１で一般に示されるスタティックミキサー１０
に１以上の液体の流れを導入する。流れは一般に２で示されるように漏出し、対
向外壁に強制流出される。３で一般に示されるように、スタティックミキサー１
０の中心線に対する軸線上にボルテックスが作製される。渦は剪断され、プロセ
スが繰り返して起こるが、４で一般に示されるように反対の回転で生じる。時計
回転／半時計回転の運動は、均質な生成物を確実にする。

【００２９】スタティックミキサーの１例を図２に示す。スタティックミキサー１０は、導
管またはパイプ１２内で直列に配列された多くの定常または静的混合エレメント
１４を含む。静的混合エレメントの数は、４〜３２以上の範囲であり得る。導管
１２の断面は環状であり、液体を導入および退出させるために対向末端部１８お
よび２０で開口する。混合エレメント１４はセグメント１４２を含む。各セグメ
ント１４２は、複数の概ね平坦な平板または羽根１４４から成る。２つの実質的
に同一なセグメント１４２は、好ましくは、軸上で相互に食違いに配置される。
図２に示されるスタティックミキサーについては、米国特許第４，５１１，２５
８号により十分に記載されており、その全体は本明細書において参考として援用
される。

【００３０】試験した各々のスタティックミキサーは、設計、長さ、直径、および長さあた
りのエレメント数に特徴的な差異を示した。スタティックミキサーの設計に重要
な態様は、静的混合エレメントの幾何学である。試験した８つのスタティックミ
キサーでは、異なるタイプの静的混合エレメント：はさみ状エレメント、螺旋形
エレメント、および層状エレメントを使用した。図３Ａに示されるはさみ状混合
エレメントは、相互に垂直に固定されたじゃま板の２つの列を有し、１対の開い
たはさみの圧痕を作製する。図３Ｂに示される螺旋形混合エレメントは、９０°
のオフセットおよび交互方向の連続エレメントを有する１８０°の螺旋平板を使
用する。図３Ｃに示す層状エレメントは、共に溶接された波形シートを使用する
。

【００３１】試験した８つのスタティックミキサーの特徴を以下の表１に示す。ミキサーは
、長さ２１／２インチ（５混合エレメント）〜長さ９３／４インチ（２４混合エ
レメント）の範囲であった。同一のスタティックミキサーを直列に配列すること
によって、混合エレメントの長さおよび数は増加したが、単位長さあたりの混合
エレメントの数は一定を保持した。試験したスタティックミキサーの直径は、１
／４インチ〜１／２インチの範囲であった。

【００３２】

【表１】

【００３３】１００グラムの４０％理論的に充填されたリスペリドンマイクロ粒子を使用し
て、スタティックミキサーを試験した。６０グラムのＭＥＤＩＳＯＲＢ．ＲＴＭ
．７５２５ＤＬポリマー（Ａｌｋｅｒｍｅｓ，Ｉｎｃ．，ＢｌｕｅＡ
ｓｈ，Ｏｈｉｏ）を酢酸エチルに溶解することによって、１６．７％ポリマー
溶液を調製した。４０グラムのリスペリドン基剤（ＪａｎｓｓｅｎＰｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａ，Ｂｅｅｒｓｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）をベンジルアルコール
に溶解することによって、２８．６％薬物溶液を調製した。薬物溶液をポリマー
溶液に混合することによって、有機相を調製した。連続または水相は、６．５％
酢酸エチルを含有するポリビニルアルコール（ＰＶＡ）溶液であった。有機およ
び水相の温度は２５℃であった。水相対有機の比は５：１であった。急冷液また
は抽出溶液は、２５℃で２．５％酢酸エチルを含有する水溶液であった。抽出溶
液の容積対バッチサイズの比は０．２５リットル／グラムであった。

【００３４】１００グラムバッチは、水中油型エマルジョンを形成させ、次いで、エマルジ
ョン小滴から溶媒を抽出して硬化されたポリマー／薬物マイクロ粒子を形成させ
ることによって生成した。２つの較正されたマイクロポンプは試験下でスタティ
ックミキサーに供給し、１つのマイクロポンプは有機相、１つのマイクロポンプ
は水相を供給した。マイクロポンプは、バッチが作動する前の期間の間に汲み上
げられる総容量を監視することによって、較正した。試験下のスタティックミキ
サーの上流にある「Ｙ」字接続部を使用して、有機層を水相に導入した。

【００３５】試験下のスタティックミキサーは、得られるエマルジョンを撹拌された抽出溶
液に直接放流した。エマルジョンは、マイクロ粒子に硬化されるために、１５分
間抽出溶液中で保持された。ＣｏｕｌｔｅｒＬＳ２３０ＳｍａｌｌＭｏｄ
ｕｌｅ粒子サイズ分析機を使用して、得られるマイクロ粒子のサンプルを試験し
、粒子サイズ分布を決定した。流速を調整して、約３０μｍ〜９０μｍの間の質
量中央径を標的化した。試験した８つのスタティックミキサーの実験結果を以下
の表２に示す。

【００３６】

【表２】

【００３７】スタティックミキサーへの流速からスタティックミキサーを介する平均エマル
ジョン速度および滞留時間を算出することができ、スタティックミキサーの長さ
および直径は以下のようにして求められる。（１）平均速度＝流速／空のスタティックミキサーの断面積（２）滞留時間＝スタティックミキサーの長さ／平均速度

【００３８】粒子サイズ分布を特徴付けるために、これらのパラメータ：中央値、中央値の変
動係数および歪度を測定した。中央値の変動係数（ＣｏＶ_ｍ）を使用して、分布
の範囲を特徴付けた。

【数１】

【００３９】ＣｏＶ_ｍが０に近づいたら、分散はさらに単分散になった。分布の対称性は、
歪度係数を使用して決定した。歪度を決定するためのＣｏｕｌｔｅｒ解析方法は
以下の通りである。

【数２】

【００４０】分布がさらに対称になったら、歪度は０に近づいた。右側に歪んだ分布（モー
ドの粒子サイズが平均よりも小さい）では、係数は正であり、左側に歪んだ分布
では係数は負である。

【００４１】図４は、試験下の様々なスタティックミキサーに関するサイズ分布の質量中央
径（ＭＭＤ、ミクロン）に対する平均エマルジョン速度の効果を示す。図４に示
されるように、プラスチック螺旋設計ミキサーのＭＭＤデータは、ミキサーの直
径、長さ、および長さあたりのエレメント数に依存しないに一貫して良好に挙動
した反比例関係を示した。層状ステンレス（ＳＳ）ミキサーおよびぷらチックは
さみ状ミキサーもまた、ＭＭＤと平均速度との間に反比例関係を示した。図４は、１００グラムスケールについて先に説明した方法に類似の方法で１キロ
グラムスケールでマイクロ粒子を生成するために使用した螺旋形ステンレス（Ｓ
Ｓ）ミキサーのＭＭＤデータを示す。ＭＭＤと平均速度との間の反比例関係は、
１キログラムスケールでのステンレス螺旋形ミキサー荷より得られた実験データ
からはそれ程明らかではなかった。特に、このスタティックミキサーは、試験し
たすべてのスタティックミキサーの中でも長さあたりもっと少ないエレメント（
１インチあたり１．３３エレメント）を有した。

【００４２】図５は、試験下の様々なスタティックミキサーを使用するマイクロ粒子サイズ
分布（ＣｏＶ_ｍ）の幅に対するエマルジョン滞留時間（秒）の効果を示す。スタ
ティックミキサーを介して流動するエマルジョンの滞留時間が増加すると、最小
値に到達するまで、マイクロ粒子サイズ分布の幅が減少する。極端に短い滞留時
間（１秒未満）でのデータはばらつきが大きいが、一貫して、滞留時間が１秒未
満に減少すると粒子サイズ分布の幅の上昇を示す。

【００４３】図６は、マイクロ粒子サイズ分布の歪度にスタティックミキサー内のエマルジ
ョン滞留時間（秒）の効果を示す。図６に示すように、滞留時間が増加すると粒
子サイズ分布の歪度は減少した。すべての分布は右側に歪んでいた。

【００４４】実験はまた、上述の１００キログラムスケールでの実験に類似であるように１
キログラムスケールにおいて実施された。しかし、１キログラムでの実験では、
直列に配列された１、２、４、および８個のスタティックミキサーを使用してス
タティックミキサーの個数は変動させた。１キログラムスケール実験の結果を以
下の表３に示す。

【００４５】

【表３】

【００４６】１００グラムスケールの実験と一致して、表３の結果は、マイクロ粒子サイズ
の分布幅が、スタティックミキサーの直列でのエマルジョンの滞留時間の増加と
共に減少することを示す。表３に示されるように、１つのスタティックミキサー
に対する平均滞留時間は０．３２１秒であり、１．４４のＣｏＶ_ｍが得られた。
８つのミキサーを使用して平均滞留時間を３．４８９秒まで増加させると、Ｃｏ
Ｖ_ｍは１．０７まで減少した。平均滞留時間を長くするとまた、２５〜１２５μ
ｍの所望されるマイクロ粒子サイズ範囲での平均収率は２８．７１％まで増加し
、２５〜１５０μｍの所望されるマイクロ粒子サイズ範囲での平均収率は２０．
２２％まで増加した。

【００４７】上述の実験およびデータは、マイクロ粒子の質量中央径が、スタティックミキ
サーを介して平均エマルジョン速度に反比例していることを示す。該実験および
データはまた、マイクロ粒子サイズ分布（ＣｏＶ_ｍ）の幅、およびその対称性が
、スタティックミキサーまたは一連のスタティックミキサーにおけるエマルジョ
ンの滞留時間によって制御され得ることを示す。螺旋形設計スタティックミキサ
ー、はさみ状設計スタティックミキサー、および層状設計スタティックミキサー
はすべて、速度または滞留時間の変化について同様に挙動するようである。

【００４８】実施例２−マニホルドを使用するリスペリドンの調製リスペリドンを含むマイクロ粒子を２０キログラムスケールで調製した。２０
Ｋｇプロセス（８Ｋｇの有効成分および１２Ｋｇのポリマー）は、４０％のマ
イクロ粒子の理論的薬物充填率（８Ｋｇ／２０Ｋｇ×１００％）を提供する。

【００４９】１２．０ＫｇのＭＥＤＩＳＯＲＢ．ＲＴＭ．７５２５ＤＬポリマー（Ａｌ
ｋｅｒｍｅｓ，Ｉｎｃ．，ＢｌｕｅＡｓｈ，Ｏｈｉｏ）を６０Ｋｇの酢
酸エチルに溶解することによって、ポリマー溶液を調製した。ポリマーを、ステ
ンレス反応容器中２５℃で溶媒に添加した。タンクの温度を３７℃まで上昇させ
て、溶解を容易にした。容器を少なくとも１６時間撹拌して、ポリマーを溶解し
た。一旦溶解したら、溶液の温度を２５℃まで低下した。

【００５０】ステンレス反応容器中８．０Ｋｇのリスペリドン基剤（ＪａｎｓｓｅｎＰ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ，Ｂｅｅｒｓｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を２５，３Ｋ
ｇのベンジルアルコール（Ｍｅｒｃｋ）に２５℃で溶解することによって、薬物
溶液を調製した。薬物溶液を、ステンレス容器中のポリマー溶液に２５℃で添加
し、少なくとも１５分間混合することによって有機相を調製した。

【００５１】ステンレス容器中５９４．０Ｋｇ熱（＞６０℃）注射用水（ＷＦＩ）に６．０
Ｋｇのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（ＤｕＰｏｎｔ）を添加して１％溶液を
形成させることによって、連続または水相を調製した。容器を少なくとも６時間
撹拌して、ＰＶＡを溶解した。一旦、ＰＶＡが溶解したら、温度を２５℃まで低
下させ、４２．０Ｋｇの酢酸エチル（Ｍｅｒｃｋ）を添加し、少なくとも３０分
間混合して、酢酸エチルを溶解した。

【００５２】容量型ポンプを使用して、静的混合アセンブリにより有機および水相を汲み上
げて水中油型エマルジョンを形成させた。このプロセスを行うための好適なシス
テムを図７に示す。有機相７１０（ポリマー／薬物溶液）をポンプ７１２で汲み
上げる。連続相７２０（ＰＶＡ溶液）をポンプ７２２で汲み上げる。有機および
連続相を静的混合アセンブリ７３０に汲み上げる。好ましくは、静的混合アセン
ブリ７３０は、前混和スタティックミキサー７３２およびマニホルド７３４を含
む。マニホルド７３４は、好ましくは、複数の並列流動流７３８を提供するよう
に構成された複数の個々のスタティックミキサー７３６を含む。図７は、マニホ
ルド７３４中の２つの並列流動流を示しているが、本発明は２つの流動流の使用
に限定されるわけではなく、より多いかまたは少ない流動流をマニホルド７３４
において使用し得、このことは、当業者に容易に明らかであろう。同様に、図７
は、流動流７３８を形成するために直列に配列された３つの個々のスタティック
ミキサー７３６を示す。流動流７３８を形成させるために他の個数（多くても少
なくてもよい）のスタティックミキサー７３６を使用し得ることは、当業者に容
易に明らかであるべきである。

【００５３】エマルジョン小滴サイズおよび得られるマイクロ粒子サイズは、主に、静的混
合アセンブリを介する流速ならびに滞留時間によって制御される。２０Ｋｇリス
ペリドンプロセスにおいて使用される静的混合アセンブリは、２つの流動流マニ
ホルドの上流の２インチ直径前混和スタティックミキサーから成った。マニホル
ド内の各流動流は、直列に配列された３つの１８インチ長、１インチ直径スタテ
ィックミキサーによって形成された。より大きな直径の前混和スタティックミキ
サーは、マニホルド内のより小さな直径スタティックミキサーよりも低い速度で
有機および水相供給流から総流動を適合する。

【００５４】流速は通常ポンプ速度設定で設定する。総流速は約２０〜２２Ｋｇ／分であり
、マニホルド内の２つの流動流の間で分割された。総流速は、マニホルド内の各
流動流について２分の１に、または当業者に容易に明らかとなる他の方法で分割
することができる。

【００５５】７つの２０Ｋｇバッチのマイクロ粒子についての流速を以下の表４に示す。バッチ０３０９８、０３１６８、および０３２３８では、薬物（リスペリドン）
は存在せず、「プラセボ」マイクロ粒子の生成である。

【００５６】

【表４】

【００５７】静的混合アセンブリから流出した後、水中油型エマルジョンを溶媒抽出または
急冷のための大型アジテーター付タンク（図７の抽出容器）に移す。水性急冷は
、６℃での４８７５ＫｇのＷＦＩおよび１２５Ｋｇの酢酸エチルから成る。
エマルジョン小滴から溶媒を抽出し、それによってマイクロ粒子に硬化させる。
抽出容器からマイクロ粒子をサンプリングし、ＣｏｕｌｔｅｒＬＱ１００粒子
サイズ分析器を使用して分析した。これらの実験の粒子サイズの結果を以下の表
５に示す。

【００５８】

【表５】

【００５９】表５から明らかなように、１５０μｍ未満の所望されるマイクロ粒子サイズ内
のマイクロ粒子の百分率は、９４．５％〜９９％の範囲であり、平均は９７．１
％であった。静的混合アセンブリを使用することにより、粒子サイズの特徴を制
御して、所望されるマイクロ粒子サイズの範囲を提供することが可能である。

【００６０】本発明が、図中の個々のスタティックミキサーとして示される任意のエレメン
トについての個々のスタティックミキサーの使用に限定されないことは当業者に
理解されるべきである。直列に配列された複数の個々のスタティックミキサーを
使用してもよく、または直列に配列されたかもしくは複数の並列の流動流を提供
するために並列に配列された複数の個々のスタティックミキサーを含有するマニ
ホルドを使用してもよい。

【００６１】実施例３−マイクロ粒子の調製方法上記の実施例で例示された本発明のマイクロ粒子の調製方法について詳細に説
明する。本発明の１つの実施態様では、有効成分およびポリマーを含む第１の相
を調製する。本発明の１つの実施態様では、有効成分を第１の溶媒に溶解して有
効成分溶液を形成させることによって、第１の相を調製する。ポリマーを第２の
溶媒に溶解してポリマー溶液を形成させる。有効成分溶液およびポリマー溶液を
混和して、第１の相を形成させる。特に好適な実施態様では、前記有効成分は、
リスペリドン、９−ヒドロキシリスペリドン、およびその薬学的に受容可能な塩
から成る群より選択される。そのような実施態様では、好適な第１の溶媒はベン
ジルアルコールであり、好適な第２の溶媒は酢酸エチルである。

【００６２】本発明のもう１つの実施態様では、有効成分およびポリマーを溶媒に溶解する
ことによって、第１の相を調製する。特に好適な実施態様では、有効成分はブピ
バカインであり、溶媒は酢酸エチルである。本発明は、第１の相が調製される任
意の特定の方法またはプロセスに限定されず、他の適切なプロセスも当業者に容
易に明らかであることも理解されるべきである。

【００６３】第２の相を調製し、第１のスタティクミキサー中の第１の相と組み合わせてエ
マルジョンを形成させる。好適な実施態様では、２つの相がスタティックミキサ
ーに汲み上げられ、第２の相は第１の相の流速より大きな流速で汲み上げられる
。１つの好適な実施態様では、第２の相の流速対第１の相の流速の比は約４：１
〜約５：１である。しかし、本発明が、そのような流速比に限定されず、他の適
切な流速比が当業者に容易に明らかであることは当業者に理解されるべきである
。

【００６４】複数のスタティクミキサーを含むマニホルドによりエマルジョンを急冷液に流
動させ、それによって前記エマルジョンの小滴はマイクロ粒子を形成する。急冷
液は、当業者に周知の方法で調製される。急冷液は、ＷＦＩなどの水でもよく、
または１以上の溶媒を含む水溶液であってもよい。

【００６５】好ましくは、第１のスタティックミキサーの直径はマニホルド内の複数のスタ
ティックミキサーの各々の直径より大きい。１つの実施態様では、複数のスタテ
ィックミキサーが、複数の並列流動流を提供するように構成される。特に好適な
実施態様では、マニホルド内の複数のスタティックミキサーは２である。しかし
、本発明が、そのような形状構成における２つのスタティックミキサーの使用に
限定されず、他の適切な個数のスタティックミキサーが当業者に容易に明らかで
あることは当業者に理解されるべきである。あるいは、複数のスタティックミキ
サーは、複数の連続流動流を提供するように直列で構成することができる。

【００６６】マニホルドを介してエマルジョンを流動させる工程は、マニホルド内のスタテ
ィックミキサーの各々によって総流速の部分を流動させることによって実施され
、総流速は第１の相の流速および第２の相の流速の合計である。例えば、２つの
スタティックミキサーで構成されるマニホルドでは、総流速の部分は２つのスタ
ティックミキサーの各々を介して流動する。２つのスタティックミキサーの各々
を介して流動する部分は、当業者に容易に明らかであるように、２分の１かまた
は他の部分であり得る。

【００６７】本発明のマイクロ粒子を調製するための代替的方法について説明する。有効成
分およびポリマーを含む第１の相を調製する。第２の相を調製し、第１のスタテ
ィクミキサーにおいて第１の相と組み合わせてエマルジョンを形成させ、前記エ
マルジョンは第１のスタティックミキサーの流出を形成する。第１および第２の
相を調製し、第１のスタティックミキサーにおいて組み合わせるための適切な方
法およびプロセスについては、先に説明しており、簡単のためここでは再度説明
はしない。

【００６８】第１のスタティックミキサーの流出を分割して少なくとも２つの流動流を形成
させる。個別の第２のスタティックミキサーを介して、少なくとも２つの流体流
の各々を流動させる。個別の第２のスタティックミキサーは個々のスタティック
ミキサーであり得、複数の個々のスタティックミキサーのうちの１つは直列に配
列されるか、または複数の個々のスタティックミキサーの１つは複数の並列流動
流を提供するように構成される。好ましくは、第１のスタティックミキサーの直
径は各々個別の第２のスタティックミキサーの直径より大きい。少なくとも２つ
の流動流は、実質的に等しい流動流か、または当業者に明らかなそのような他の
流動流を有し得る。

【００６９】少なくとも２つの流体流を急冷液と組み合わせて、それによってエマルジョン
の小滴はマイクロ粒子を形成する。急冷液は第２の相と同じであっても、または
異なっていてもよい。

【００７０】本発明のマイクロ粒子の粒子サイズ分布を制御するための方法について説明す
る。上記の方法では、有効成分およびポリマーを含む第１の相を調製する。第２
の相を調製し、静的混合アセンブリ中の第１の相と組み合わせてエマルジョンを
形成させる。前記エマルジョンを急冷液に流動させ、それによって前記エマルジ
ョンの小滴はマイクロ粒子を形成する。前記エマルジョンの静的混合アセンブリ
内の滞留時間を調整して、得られるマイクロ粒子の予め決定された粒子サイズ分
布を得る。滞留時間は、静的混合アセンブリを介するエマルジョンの平均速度に
よって分割される静的混合アセンブリの長さに等しい。静的混合アセンブリ内の
エマルジョンの滞留時間を増加させると、粒子サイズ分布が狭くなる。同様に、
静的混合アセンブリ内のエマルジョンの滞留時間を減少させると、粒子サイズ分
布が広くなる。滞留時間は、静的混合アセンブリの長さを変更することによって
調整される。１つの実施態様では、滞留時間は約３秒間〜約４秒間である。しか
し、本発明が、そのような滞留時間に限定されないことは当業者に理解されるべ
きであり、他の滞留時間を使用してもよい。

【００７１】本発明の１つの実施態様では、静的混合アセンブリは、エマルジョンが実質的
に複数の個々のスタティックミキサーを介して流動するように構成された複数の
個々のスタティックミキサーを含む。代替的実施態様では、静的混合アセンブリ
は、第１のスタティックミキサーおよび第１のスタティックミキサーに液体連絡
する複数のスタティックミキサーを含むマニホルドを含む。そのような代替的実
施態様では、第１のスタティックミキサーの直径は、好ましくは、マニホルド内
の複数のスタティックミキサーの各々の直径より大きい。

【００７２】本発明のマイクロ粒子本発明のプロセスによって調製されるマイクロ粒子はポリマーバインダーを含
むが、本発明はポリマーバインダーを含むマイクロ粒子の調製に限定されないこ
とが当業者に理解されるべきである。適切なポリマーバインダー材料としては、
ポリ（グリコール酸）、ポリ−ｄ，ｌ−乳酸、ポリ−ｌ−乳酸、上記のコポリマ
ー、ポリ（脂肪族カルボン酸）、コポリシュウ酸、ポリカプロラクトン、ポリジ
オキサノン、ポリ（オルト炭酸）、ポリ（アセタール）、ポリ（乳酸−カプロラ
クトン）、ポリオルトエステル、ポリ（グリコール酸−カプロラクトン）、ポリ
無水物、ポリホスファジン、アルブミン、カゼイン、およびろうが挙げられる。
ポリ（ｄ，ｌ−乳酸−グリコール酸）はＡｌｋｅｒｍｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｌ
ｕｅＡｓｈ，Ｏｈｉｏ）より市販されている。Ａｌｋｅｒｍｅｓ，Ｉｎｃ
．より市販されている適切な製品は、ＭＥＤＩＳＯＲＢ．ＲＴＭ．５０５０
ＤＬとして公知の５０：５０ポリ（ｄ，ｌ−乳酸−グリコール酸）である。本製
品は５０％ラクチドおよび５０％グリコリドのモル％組成を有する。他の適切な
市販品は、ＭＥＤＩＳＯＲＢ．ＲＴＭ．６５３５ＤＬ、７５２５ＤＬ、８
５１５ＤＬおよびポリ（ｄ，ｌ−乳酸）（１００ＤＬ）である。ポリ（ラク
チド−コ−グリコリド）もＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）、例えば、ＰＬＧＡ５
０：５０（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０２）、ＰＬＧＡ７５：２
５（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５２）およびｄ，ｌ−ＰＬＡ（Ｒｅｓ
ｏｍｅｒ（登録商標ＲＧ２０６）でＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉ
ｍ（Ｇｅｒｍａｎｙ）よりならびにＢｉｒｍｉｎｇｈａｍＰｏｌｙｍｅｒｓ
（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，Ａｌａ．）より市販されている。これらのコポリ
マーは広範な範囲の分子量および乳酸対グリコール酸の比で利用可能である。

【００７３】本発明による調製に適切なマイクロ粒子の１つのタイプは、生分解性である徐
放性マイクロ粒子である。しかし、本発明が、生分解性または他のタイプの徐放
性マイクロ粒子に限定されないことは当業者に理解されるべきである。当業者に
明らかなように、生分解性マイクロ粒子のためのポリマー材料の分子量は、いく
らか重要である。分子量は、十分なポリマー被覆物の形成を可能にするように高
くあるべきであり、即ち、ポリマーは、良好なフィルム被覆物であるべきである
。通常、十分な分子量とは、５，０００〜５００，０００ダルトンの範囲、好ま
しくは約１５０，０００ダルトンである。しかし、フィルムの特性はまた、使用
される特定のポリマーバインダー材料に一部依存しており、すべてのポリマーに
ついて適切な分子量を詳細に記載するのは極めて困難である。ポリマーの分子量
はまた、ポリマーの生分解に対する影響の見地からも重要である。薬物放出の分
散機構のために、すべての薬物がマイクロ粒子から放出され、次いで、マイクロ
流が分解されるまで、ポリマーはインタクトを保持するべきである。薬物はまた
、ポリマーバインダー生腐食物としてのバイオ粒子から放出させることもできる
。ポリマー材料を適切に選択すれば、得れるマイクロ粒子が分散放出および生分
解性放出特性の両方を示すマイクロ粒子処方を作製することができる。これは、
多相放出パターンに従う場合に有用である。

【００７４】本発明に従って調製されるマイクロ粒子は、マイクロ粒子から宿主へ放出され
る有効成分または他のタイプの物質を含み得る。そのような有効成分には、１，
２−ゼンゾアゾール、より詳細には、３−ピペリジニル置換１，２−ベンゾイソ
キサゾールおよび１，２−ベンゾイソチアゾールが含まれ得る。この種の最も好
適な有効成分は、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾ
ール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−−ａ］ピリミジン−４−オン（「リス
ペリドン」）および３−［２−［４−（６−フルオロ−フルオロ−１，２−ベン
ゾイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９
−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−−ａ］
ピリミジン−４−オン（９−ヒドロキシリスペリドン）およびその薬学的に受容
可能な塩である。リスペリドン（本明細書では、該用語は薬学的に受容可能な塩
を含むことを意図する）が最も好ましい。リスペリドンは、米国特許第４，８０
４，６６３号の教示内容にしたがって調製することができ、該文献の全体は本明
細書において参考として援用される。９−ヒドロキシリスペリドンは、米国特許
第５，１５８，９５２号の教示内容にしたがって調製することができ、該文献の
全体は本明細書において参考として援用される。

【００７５】他の生物学的有効成分としては、非ステロイド避妊薬；副交感神経作用薬；精
神治療薬；クロロプロマジンＨＣｌ、クロザピン、メソリダジン、メチアピン、
レセルピン、チオリダジンなどの強トランキライザー；クロロジアゼポキシド、
ジアゼパム、メプロバメート、テマゼパムなどの弱トランキライザー；鼻粘膜充
血除去剤；コデイン、フェノバルビタール、フェントバルビタールナトリウム、
セコバルビタールなトリウムなどの鎮静剤；テストステロンおよびプロピオン酸
テストステロンなどのステロイド；スルホンアミド；交感神経様作用薬；ワクチ
ン；ビタミンならびに必須アミノ酸などの栄養物；必須脂肪など；４−アミノキ
ノリン、８−アミノキノリン、ピリメタミンなどの抗マラリア薬；マジンドール
、フェンテルミンなどの抗偏頭痛薬；Ｌ−ドーパなどの抗パーキンソン病薬；ア
トロピン、臭化メトスコポラミンなどの抗痙攣薬；胆汁療法、消化薬、酵素など
の抗痙攣薬および抗コリン薬；デキストロメトルファン、ノスカピンなどの鎮咳
薬；気管支拡張薬；降圧化合物、ラウオルフィアアルカロイド、冠拡張薬、ニト
ログリセリン、有機硝酸、テトラ酢酸ペンタエリスリトールなどの心血管作動薬
；塩化カリウムなどの電解質置換物；カフェインを含むおよび含まないエルゴタ
ミン、水素化麦角アルカロイド、メタンスルホン酸ジヒドロエルゴクリスチン、
メタンスルホン酸ジヒドロエルゴコルニン、メタンスルホン酸ジヒドロエルゴク
リプチンおよびそれらの組み合わせなどの麦角アルカロイド；硫酸アトロピン、
ベラドンナ、ヒヨスチン臭化水素酸塩などのアルカロイド；コデイン、ジヒドロ
コデイン、メペリジン、モルヒネなどの鎮痛剤、麻酔剤；サリチル酸塩、アスピ
リン、アセトアミノフェン、ｄ−プロポキシフェンなどの非麻薬性鎮痛薬；サリ
チル酸塩、アスピリン、アセトアミノフェン、ｄ−プロポキシフェンなどの抗生
物質；セファロスポリン系薬剤、クロラムフェニコール（ｃｈｌｏｒａｎｐｅｎ
ｉｃａｌ）、ゲンタマイシン、カナマイシンＡ、カナマイシンＢ、ペニシリン系
薬剤、アンピシリン、ストレプトマイシンＡ、アンチマイシンＡ、クロロパンセ
ニオール（ｃｈｌｏｒｏｐａｍｔｈｅｎｉｏｌ）、メトロニダゾール（ｍｅｔｒ
ｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、オキシテトラサイクリン、ペニシリンＧ、テトラサイク
リンなどの抗生物質；抗ガン剤；メフェニトイン、トリメタジオンなどの抗痙攣
薬；チエチルペラジンなどの制吐薬；クロロフィナジン（ｃｈｌｏｒｏｐｈｉｎ
ａｚｉｎｅ）、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、ペルフェナジン、ト
リペレナミンなどの抗ヒスタミン剤；ホルモン剤、ヒドロコルチゾン、プレドニ
ゾロン、非ホルモン剤、アロプリノール、アスピリン、インドメタシン、フェニ
ルブタゾンなどの抗炎症剤；プロスタグランジン；チオテパなどの細胞障害剤；
クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、ナイトロジェンマスター
ド、メトトレキセートなど；Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｇｏｎｏｒｒｈｅａ、Ｍｙｃ
ｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、単純ヘルペスウイルス（ｈ
ｏｍｏｎｉｓ１および２型）、Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉ
ｄａｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓｖａｇｉｎａｌｉｓ、
Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｖａｇｉｎａｌｉｓ、ＧｒｏｕｐＢＳｔｒｅｐｔ
ｏｃｏｃｃｕｓｅｃｏｌｉ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａｈｏｍｉｎｉｓ、Ｈａｅ
ｍｏｐｈｉｌｕｓｄｕｃｒｅｙｉ、Ｇｒａｎｕｌｏｍａｉｎｇｕｉｎａｌｅ
、Ｌｙｍｐｈｏｐａｔｈｉａｖｅｎｅｒｅｕｍ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａｐａｌ
ｌｉｄｕｍ、Ｂｒｕｃｅｌｌａａｂｏｒｔｕｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａｍｅｌｉ
ｔｅｎｓｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａｓｕｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａｃａｎｉｓ、
Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｆｅ
ｔｕｓｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａｐｏｍｏｎａ、Ｌ
ｉｓｔｅｒｉａｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａｏｖｉｓ、
Ｅｑｕｉｎｅｈｅｒｐｅｓウイルス１、Ｅｑｕｉｎｅａｒｔｅｒｉｔｉｓウ
イルス、ＩＢＲ−ＩＢＰウイルス、ＢＶＤ−ＭＢウイルス、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ
ｐｓｉｔｔａｃｉ、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓｆｏｅｔｕｓ、Ｔｏｘｏｐｌａ
ｓｍａｇｏｎｄｉｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ、Ａｃｔｉｎｏｂａ
ｃｉｌｌｕｓｅｑｕｕｌｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａａｂｏｒｔｕｓｏｖｉ
ｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａａｂｏｒｔｕｓｅｑｕｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍｅｑｕｉ、Ｃｏ
ｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕ
ｓｓｅｍｉｎｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａｂｏｖｉｇｅｎｉｔａｌｉｕｍ、
Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａｂｓｉｄｉａｒａｍｏｓａ
、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａｅｑｕｉｐｅｒｄｕｍ、Ｂａｂｅｓｉａｃａｂａ
ｌｌｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｔｅｔａｎｉなどの微生物の抗原；上記微生
物を中和する抗体；ならびにリボヌクレアーゼ、ノイラミニダーゼ、トリプシン
、グリコーゲンホスホリラーゼ、精子乳酸デヒドロゲナーゼ、精子ヒアルロニダ
ーゼ、アデノシントリホスファターゼ、アルカリホスファターゼ、アルカリホス
ファターゼエステラーゼ、アミノペプチダーゼ、トリプシン、キモトリプシン、
アミラーゼ、ムラミダーゼ、先体プロテイナーゼ、ジエステラーゼ、グルタミン
酸デヒドロゲナーゼ、コハク酸デヒドロゲナーゼ、β−グリコホスファターゼ、
リパーゼ、ＡＴＰａｓｅ、α−ペプテート（ｐｅｐｔａｔｅ）、γ−グルタミル
トランスペプチダーゼ（ｇｌｕｔａｍｙｌｏｔｒａｎｓｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、
ステロール−３−β−オール−デヒドロゲナーゼ、およびＤＰＮ−ジ−アプロラ
ーゼ（ａｐｒｏｒａｓｓｅ）などの酵素が挙げられる。

【００７６】他の適切な有効成分としては、ジエチルスチルベストロール、１７−β−エス
トラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノールなどの
エストロゲン；ノルエチンドロン、ノルゲストレル（ｎｏｒｇｅｓｔｒｙｌ）、
エチノジオールジアセテート、リネストレノール、酢酸メドロキシプロゲステロ
ン、酢酸メゲステロール、ノルゲスチメート（ｎｏｒｇｅｓｔｉｍａｔｅ）、ノ
ルエチステロン、エチステロン、メレンゲストロール、ノルエチノドレルなどの
プロゲスチン；およびノニルフェノキシポリオキシエチレングリコール、塩化ベ
ンゼトニウム、クロリンダノールなどの殺精子化合物が挙げられる。

【００７７】さらに他の適切な有効成分としては、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗凝血剤、抗痙
攣剤、抗うつ剤、抗ヒスタミン剤、ホルモン、ビタミンおよびミネラル、心血管
作動薬、ペプチドおよびタンパク質、核酸、免疫学的薬剤、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏ
ｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚ
ａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍｄｉｐｈｔｈｅｒ
ｉａｅ、Ｂａｃｉｌｌｕｓａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｔ
ｅｔａｎｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄ
ｉｕｍｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｍｕｔａｎｓ
、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｔｙｐｈｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｐａｒａｉｎ
ｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｆｒａｎｃｉ
ｓｅｌｌａｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａｐｅｓｔｉｓ、Ｖｉｂ
ｒｉｏｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｌｅｐｒａｅ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａｉｎｔｅ
ｒｒｏｇａｎｓ、Ｂｏｒｒｅｌｉａｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏ
ｂａｃｔｅｒｊｅｊｕｎｉなどの細菌の抗原、天然痘、インフルエンザＡおよ
びＢ、呼吸器性シンシチアル、パラインフルエンザ、麻疹、ＨＩＶ、，水疱瘡、
単純ヘルペス１および２、サイトメガロウイルス、エプシュタイン−バール、ロ
タウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、パピローマウイルス、ポリオウ
イルス、おたふく風邪、狂犬病、風疹、コクサッキーウイルス、ウマ脳炎、日本
脳炎、黄熱、リフトバレー熱、リンパ球性脈絡髄膜炎、Ｂ型肝炎、Ｃｒｙｐｔｏ
ｃｏｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａｃａｐｓｕｌ
ａｔｕｍ、Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａｔｒｏｐｉｃ
ａｌｉｓ、Ｎｏｃａｒｄｉａａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ
ｒｉｃｋｅｔｓｉｉ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｔｙｐｈｉ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍ
ａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａｐｓｉｔｔａｃｉ、Ｃｈｌａ
ｍｙｄｉａｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｆａｌｃｉｐａ
ｒｕｍ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａｂｒｕｃｅｉ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａｈｉｓ
ｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａｇｏｎｄｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎ
ａｓｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａｍａｎｓｏｎｉなどの菌
原生物および寄生生物の抗原が挙げられる。これらの抗原は、死滅された生物全
体の形態、ペプチド、タンパク質、糖タンパク質、炭水化物、またはそれらの組
み合わせであってもよい。

【００７８】さらに、取り入れのために選択される他の高分子生体活性成分としては、血液
凝集因子、造血因子、サイトカイン、インターロイキン、コロニー刺激因子、成
長因子、ならびにそれらの類似体およびフラグメントが挙げられる。

【００７９】マイクロ粒子はサイズまたはタイプによって混合することができる。しかし、
本発明が、生分解性または有効成分を含有する他のタイプのマイクロ粒子の使用
に限定されないことは当業者に理解されるべきである。１つの実施態様では、有
効成分を患者に送達を提供する方法、多相法および／または異なる有効成分を異
なる時間にもしくは有効成分の混合物を同じ時間に患者に提供する方法でマイク
ロ粒子が混合される。例えば、二次抗生物質、ワクチン、または任意の所望され
る有効成分は、マイクロカプセルの形かまたはカプセル化されていない従来の形
のいずれかで一次有効成分と混和されて、患者に提供される。

【００８０】結論本発明の様々な実施態様について説明してきたが、それらは実施例によって例
示されているに過ぎず、限定的なものではないことを理解すべきである。本発明
は、制御放出マイクロ粒子の調製に限定されず、また特定の有効成分、ポリマー
または溶媒に限定されず、また特定のスケールまたはバッチサイズに限定されな
い。本発明は任意のタイプまたは設計のスタティックミキサーに限定されない。
従って、本発明の範囲は、添付の請求の範囲およびそれらの等価物によってのみ
規定されるべきである。

【図面の簡単な説明】

【図１】スタティックミキサーを介する流動を示す図である。

【図２】本発明での使用に適切なスタティックミキサーを示す図である。

【図３】様々なタイプまたは設計の静的混合エレメントを示す図である。

【図４】平均エマルジョン速度（ｃｍ／分）の関数としてのマイクロ粒子
サイズ分布の質量中央径（ミクロン）のグラフである。

【図５】スタティックミキサー内のエマルジョン滞留時間（秒）の関数と
して、様々なスタティックミキサーに関するマイクロ粒子サイズ分布幅（ＣｏＶ _ｍで表される）のグラフである。

【図６】スタティックミキサー内のエマルジョン滞留時間（秒）の関数と
して、様々なスタティックミキサーに関するマイクロ粒子サイズ分布の歪度のグ
ラフである。

【図７】本発明のマイクロ粒子を調製するための装置の形状構成の例示的
実施態様を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考） // Ａ６１Ｋ 31/517 Ａ６１Ｋ 31/517 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ライト，スティーブン，ジー．アメリカ合衆国，オハイオ州 45243，マディラ，ジュニパービューレーン 7012 Ｆターム(参考） 4C076 AA61 BB01 CC01 EE24H FF32 GG21 4C086 BC68 GA07 GA09 MA05 MA38 MA52 NA12 ZA18

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】有効成分およびポリマーを含む第１の相を調製する工程と、第２の相を調製する工程と、急冷液を調製する工程と、第１のスタティクミキサーにより前記第１の相および前記第２の相を汲み上げ
てエマルジョンを形成させる工程と、複数のスタティクミキサーを含むマニホルドにより前記エマルジョンを前記急
冷液に流動させ、それによって前記エマルジョンの小滴がマイクロ粒子を形成す
る工程と、を含む、マイクロ粒子の調製方法。
【請求項２】前記第１のスタティックミキサーの直径は、マニホルド内の
複数のスタティックミキサーの各々の直径より大きい、請求項１に記載の方法。
【請求項３】前記汲み上げ工程が実施され、第１の相は第１の流速で汲み
上げられ、第２の相は第１の流速より大きい第２の流速で汲み上げられる、請求
項１に記載の方法。
【請求項４】前記第２の流速対前記第１の流速の比は約４：１〜約５：１
である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】前記流動工程は、マニホルド内の複数のスタティックミキサ
ーの各々によって総流速の部分を流動させることによって実施され、総流速は第
１の流速および第２の流速の合計である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】マニホルド内の前記複数のスタティックミキサーが２つであ
る、請求項５に記載の方法。
【請求項７】前記第１のスタティックミキサーは、導管内に収容された複
数の静的混合エレメントを備える、請求項１に記載の方法。
【請求項８】マニホルド内の前記複数のスタティックミキサーの各々は、
導管内に収容された複数の静的混合エレメントを備える、請求項７に記載の方法
。
【請求項９】前記第１の相を調製する工程は、有効成分を第１の溶媒に溶解して有効成分溶液を形成させる工程と、ポリマーを第２の溶媒に溶解してポリマー溶液を形成させる工程と、前記有効成分溶液および前記ポリマー溶液を混和すること、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】前記有効成分は、リスペリドン、９−ヒドロキシリスペリ
ドン、およびその薬学的に受容可能な塩から成る群より選択される、請求項９に
記載の方法。
【請求項１１】前記第１の溶媒はベンジルアルコールである、請求項１０
に記載の方法。
【請求項１２】前記ポリマーは、約８５：１５〜約５０：５０の範囲のラ
クチド対グリコリドのモル比を有するポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−コ−グリコリド
）である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】前記第２の溶媒は酢酸エチルである、請求項１２に記載の
方法。
【請求項１４】有効成分およびポリマーを含む第１の相を調製する工程と
、第２の相を調製する工程と、急冷液を調製する工程と、第1のスタティクミキサーにおいて前記第１の相および前記第２の相を組み合
わせてエマルジョンを形成させる工程であって、該エマルジョンは第１のスタテ
ィックミキサーの流出を形成する工程と、第１のスタティックミキサーの流出を分割して少なくとも２つの流動流を形成
させる工程と、個別の第2のスタティックミキサーを介して、少なくとも２つの流体流の各々
を流動させる工程と、少なくとも２つの流体流を前記急冷液と組み合わせて、それによって前記エマ
ルジョンの小滴がマイクロ粒子を形成する工程と、を含む、マイクロ粒子の調製方法。
【請求項１５】前記第１のスタティックミキサーの直径は各々個別の第２
のスタティックミキサーの直径より大きい、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】前記第１の相を調製する工程は、有効成分を第１の溶媒に溶解して有効成分溶液を形成させる工程、ポリマーを第２の溶媒に溶解してポリマー溶液を形成させる工程と、前記有効成分溶液および前記ポリマー溶液を混和する工程と、を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】前記有効成分は、リスペリドン、９−ヒドロキシリスペリ
ドン、およびその薬学的に受容可能な塩から成る群より選択される、請求項１６
に記載の方法。
【請求項１８】前記第１の溶媒はベンジルアルコールである、請求項１７
に記載の方法。
【請求項１９】前記ポリマーは、約８５：１５〜約５０：５０の範囲のラ
クチド対グリコリドのモル比を有するポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−コ−グリコリド
）である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】前記第２の溶媒は酢酸エチルである、請求項１９に記載の
方法。
【請求項２１】前記少なくとも２つの流体流は実質的に等しい流速を有す
る、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】マイクロ粒子の調製方法によって調製されるマイクロカプ
セル化された有効成分であって、該方法が、有効成分およびポリマーを含む第１の相を調製する工程と、第２の相を調製する工程と、急冷液を調製する工程と、第１のスタティクミキサーにより前記第１の相および前記第２の相を汲み上げ
てエマルジョンを形成させる工程と、複数のスタティクミキサーを含むマニホルドにより前記エマルジョンを前記急
冷液に流動させ、それによって前記エマルジョンの小滴がマイクロ粒子を形成す
る工程とを含む、マイクロカプセル化された有効成分。
【請求項２３】マイクロ粒子の調製方法によって調製されるマイクロカプ
セル化された有効成分であって、該方法が、有効成分およびポリマーを含む第１の相を調製する工程と、第２の相を調製する工程と、急冷液を調製する工程と、第１のスタティクミキサーにおいて前記第１の相および前記第２の相を組み合
わせてエマルジョンを形成させる工程であって、前記エマルジョンは第１のスタ
ティックミキサーの流出を形成する工程と、第１のスタティックミキサーの流出を分割して少なくとも２つの実施的に同一
な流動流を形成させる工程と、個別の第2のスタティックミキサーを介して、少なくとも２つの実質的に同一
な流体流の各々を流動させる工程と、少なくとも２つの実質的に同一な流体流を前記急冷液と組み合わせて、それに
よって前記エマルジョンの小滴がマイクロ粒子を形成する工程と、を含む、マイクロカプセル化された有効成分。
【請求項２４】マイクロ粒子を調製するためのシステムであって、第１のポンプと、第２のポンプと、前記第１のポンプおよび前記第２のポンプに液体連絡する第１のスタティック
ミキサーであって、第１のポンプは第１のスタティックミキサーに有機相を汲み
上げるように構成され、前記第２のポンプは第１のスタティックミキサーに連続
相を汲み上げるように構成される、第１のスタティックミキサーと、前記第１のスタティックミキサーに液体連絡するマニホルドであって、前記マ
ニホルドは複数のスタティックミキサーを備える、マニホルドと、前記マニホルドに液体連絡する抽出容器であって、前記第１のスタティックミ
キサーの流出は、前記マニホルドから前記抽出容器に流動する、抽出容器と、を備える、マイクロ粒子を調製するためのシステム。
【請求項２５】前記第１のポンプは第１の流速で作動するように構成され
、前記２のポンプは第１の流速より大きい第２の流速で作動するように構成され
る、請求項２４に記載のシステム。
【請求項２６】前記第２の流速対前記第１の流速の比は約４：１〜約５：
１である、請求項２５に記載のシステム。
【請求項２７】前記第１のスタティックミキサーの直径はマニホルド内の
前記複数のスタティックミキサーの各々の直径より大きい、請求項２４に記載の
システム。
【請求項２８】前記マニホルド内の前記複数のスタティックミキサーが２
つである、請求項２４に記載のシステム。
【請求項２９】前記マニホルド内の前記複数のスタティックミキサーが２
つである、請求項２７に記載のシステム。
【請求項３０】前記第１のポンプに液体連絡する第１の容器と、前記第２のポンプに液体連絡する第２の容器と、をさらに備える、請求項２４に記載のシステム。
【請求項３１】有効成分およびポリマーを含む第１の相を調製する工程と
、第２の相を調製する工程と、急冷液を調製する工程と、静的混合アセンブリにより前記第１の相および前記第２の相を汲み上げてエマ
ルジョンを形成させる工程と、前記エマルジョンを急冷液に流動させ、それによって前記エマルジョンの小滴
がマイクロ粒子を形成する工程と、静的混合アセンブリにおけるエマルジョンの滞留時間を調整して、得られるマ
イクロ粒子の予め決定された粒子サイズ分布を得る工程であって、前記滞留時間
は、静的混合アセンブリを介するエマルジョンの平均速度によって分割される静
的混合アセンブリの長さに等しい工程と、を含む、マイクロ粒子の粒子サイズ分布を制御するための方法。
【請求項３２】前記調整工程は、前記滞留時間を増加するために実施され
、それによって粒子細部分布を狭くする、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】前記調整工程は、前記滞留時間を減少するために実施され
、それによって粒子細部分布を広くする、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】前記静的混合アセンブリは、前記エマルジョンが実質的に
複数の個々のスタティックミキサーを介して流動するように構成された複数の個
々のスタティックミキサーを備える、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】前記静的アセンブリは、第１のスタティックミキサーと、複数のスタティックミキサーを含むマニホルドであって、第１のスタティック
ミキサーに液体連絡する、マニホルドと、を備える、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】前記第１のスタティックミキサーの直径は、マニホルド内
の複数のスタティックミキサーの各々の直径より大きい、請求項３５に記載の方
法。
【請求項３７】前記滞留時間は約３秒間〜約４秒間である、請求項３１に
記載の方法。
【請求項３８】前記滞留時間は約３秒間〜約４秒間である、請求項３５に
記載の方法。
【請求項３９】前記調整工程は、静的混合アセンブリの長さを変更するこ
とによって実施される、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】前記２つのスタティックミキサーの各々を介して流動する
前記総流速の部分が２分の１である、請求項６に記載の方法。
【請求項４１】マニホルド内の前記複数のスタティックミキサーは、複数
の並列な流動流を提供するように構成される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４２】マニホルド内の前記複数のスタティックミキサーは、複数
の並列な流動流を提供するように構成される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】前記複数のスタティックミキサーは並列に構成される、請
求項２４に記載のシステム。
【請求項４４】前記複数のスタティックミキサーは直列に構成される、請
求項２４に記載のシステム。