JP2009528371A5

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Publication number: JP2009528371A5
Application number: JP2008557405A
Authority: JP
Filing date: 2007-02-28
Publication date: 2010-04-08
Anticipated expiration: 2027-02-28

Claims

式（Ｉ）：

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物
（式中、
Ｒ^１は、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ；−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａおよび−ＣＨ_２ＯＨから選択され；
Ａは、Ｃ_１−４アルキレニルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_３−１２シクロアルキルまたはＣ_６−１０アリールであり、ここで、Ｃ_３−１２シクロアルキルおよびＣ_６−１０アリールは、それぞれ場合によっては、１個の−ＯＲ^ａで、１または２個のハロで、２または３個のハロで置換されている１または２個のＣ_１−３アルキルで、あるいは１、２、３または４個のＣ_１−３アルキルで置換され；
Ｇは、Ｃ_１−４アルキレニルであり；
Ｒ^３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃおよび−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂから選択され；
Ｒ^４は、Ｃ_３−６シクロアルキルまたはＣ_１−６アルキルであり、
（ここで、
Ｃ_３−６シクロアルキルは、場合によっては、１個の−ＯＲ^ａで置換され、
Ｃ_１−６アルキルは、場合によっては、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＣＮ、Ｃ_３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択される１または２個の置換基で、または１個の−Ｄ−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｒ^７で置換され、
ここで、Ｄは

であり、
ｊは１、２または３であり、ｎは、１または２であり、ｐは、１または２であり、
Ｒ^６は、場合によってはＲ^７で置換されているＣ_１−３アルキルであり、
Ｒ^７は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂである）；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、ベンゾ［１．３］ジオキソールまたは−（ＣＨ_２）_ｑ−フェニルであり、
（ここで、フェニルは、場合によっては、ハロ、−ＯＲ^ａ、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１または２個の置換基で置換され、
ここで、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_１−３アルコキシは、場合によっては、２または３個のハロで置換され、
ｑは、０、１または２である）；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^ｃは、Ｃ_１−３アルキルであり；
ただし、Ｒ^２が、４位で置換されているフェニルである場合は、Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４（式中、Ｒ^４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａで置換されているＣ_１−４アルキルである）ではない）。
Ｒ^２が、Ｃ_３−１２シクロアルキルまたはＣ_６−１０アリール（ここで、Ｃ_３−１２シクロアルキルおよびＣ_６−１０アリールは、それぞれ場合によっては、１個の−ＯＲ^ａ、１または２個のハロ、または場合によっては２または３個のハロで置換されている１または２個のＣ_１−３アルキルで置換されている）であり；
Ｒ^３が、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^５から選択され；
Ｒ^４が、Ｃ_３−６シクロアルキルまたはＣ_１−６アルキル
（ここで、
Ｃ_１−６アルキルは、場合によっては、１または２個の−ＯＲ^ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｄ−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｒ^７およびフェニルから選択される１個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ_１−３アルキルである請求項１記載の化合物。
Ｒ^１が、−ＯＲ^ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂである請求項１記載の化合物。
Ｒ^２が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルおよびフェニルから選択され、ここで、シクロヘキシルおよびフェニルは、それぞれ場合によっては、１または２個のハロ、または２または３個のハロで置換されたＣ_１−３アルキルで置換されている請求項１記載の化合物。
Ａが、−（ＣＨ_２）_２−または−ＣＨ_２−であり、Ｇが、−（ＣＨ_２）_２−または−ＣＨ_２−である請求項１記載の化合物。
Ｒ^３が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃおよび−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂから選択され；
Ｒ^４が、Ｃ_３−６シクロアルキルまたはＣ_１−６アルキル
（ここで、
Ｃ_３−６シクロアルキルは、場合によっては、１個の−ＯＲ^ａで置換され、
Ｃ_１−６アルキルは、場合によっては、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＣＮ、Ｃ_３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択される１または２個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ^６は、場合によってはＲ^７（ここで、Ｒ^７は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａである）で置換されたＣ_１−３アルキルである請求項１記載の化合物。
Ｒ^３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^５であり、
Ｒ^５が、Ｃ_１−４アルキル、ベンゾ［１．３］ジオキソールまたは−（ＣＨ_２）_ｑ−フェニル（ここで、ｑは、０または１であり、フェニルは、場合によっては、クロロ、フルオロ、−ＯＨおよび−ＯＣＦ_２から選択される１または２個の置換基で置換されている）である請求項１記載の化合物。
式（Ｉ’）：

の請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物
（式中、
Ｒ^２は、シクロヘキシルまたはフェニル（ここで、シクロヘキシルおよびフェニルは、それぞれ場合によっては、１または２個のハロで置換されている）であり；
Ｒ^４は、Ｃ_３−６シクロアルキルまたはＣ_１−４アルキル（ここで、
Ｃ_３−６シクロアルキルは、場合によっては、１個の−ＯＲ^ａで置換され、
Ｃ_１−４アルキルは、場合によっては、−ＯＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＣＮおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択される１または２個の置換基で置換され、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ_１−３アルキルであり、Ｒ^６は、Ｃ_１−３アルキルである）である）。
Ｒ^４が、場合によっては、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３および−ＮＨ（ＣＨ_３）_２から選択される１または２個の置換基で置換されているＣ_１−４アルキルである、請求項８に記載の化合物。
Ｒ^２が、シクロヘキシルまたは４，４−ジフルオロシクロヘキシルであり、Ｒ^４が、１または２個の−ＯＨで置換されているＣ_１−２アルキルである請求項８に記載の化合物。
前記化合物が、
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（２−ヒドロキシアセチル）−アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（２−ヒドロキシアセチル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（２−メタンスルホニル−アセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２−ヒドロキシアセチル）フェネチルアミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−｛８−［２−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−シクロヘキシルメチルウレイド）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−ベンズアミド；
３−エンド−｛８−［２−（１−シクロヘキシルメチル−３−イソプロピルウレイド）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛３−［シクロヘキシルメチル−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（４−ジメチルアミノ−ブチリル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（２−メタンスルホニルアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２−メタンスルホニルアセチル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（２−メタンスルホニルアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛３−［ベンジル−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（２−メタンスルホニルアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（３−フルオロベンジル）−（２−メタンスルホニル−アセチル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（２−メタンスルホニル−アセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（４−フルオロシクロヘキシルメチル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２−ヒドロキシアセチル）−（５−ヒドロキシ−トリシクロ［３．３．１．１（３，７）］デカン−２−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（２−メトキシアセチル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２−シアノアセチル）−（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［シクロペンチルメチル−（２−メタンスルホニルアセチル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［シクロペンチルメチル−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ヒドロキシブチリル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（２，２−ジメチルプロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛３−［ベンジル−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）−アミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチリル）−アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）−アミノ］エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，４−ジヒドロキシブチリル）アミノ］エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；および
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（４−ヒドロキシ−ブチリル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
から選択される請求項１に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物。
前記化合物が、
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミド；および
３−エンド−（８−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）−アミノ］エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
から選択される請求項１１に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物。
前記化合物が、３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドグリコレートである請求項１２に記載の化合物。
前記化合物が、３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドオキサレートである請求項１２に記載の化合物。
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物。
式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ＡおよびＧは、請求項１に規定した通りである）の化合物または医薬的に許容しうる塩、あるいはその溶媒和物または保護された誘導体を製造するためのプロセスであって、
式（ＩＩ）：

の化合物を、式：Ｒ^４ａＣ（Ｏ）−Ｌの化合物、または式：Ｒ^５−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの化合物（式中、Ｒ^４ａは、Ｒ^４、またはＲ^４の保護された形態であり、Ｌは、脱離基であり、あるいはＲ^４ａＣ（Ｏ）−Ｌは、カルボン酸またはカルボン酸塩である）と反応させる工程、または
（ｂ）式（ＩＩＩ）：

の化合物を、式（ＸＶＩＩ）：

の化合物と反応させる工程と、
（ｃ）場合によっては、Ｒ^４ａから保護基を除去し、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容しうる塩、あるいはその溶媒和物または保護された誘導体を得る工程と、
を含むプロセス。
式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ＡおよびＧは、請求項１で定義する通りである）の化合物、またはその塩。
Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２であり；
Ｒ^２が、シクロヘキシルまたはフェニル（ここで、シクロヘキシルおよびフェニルは、それぞれ場合によっては、１または２個のハロで置換されている）であり；
Ｇが−ＣＨ_２−であり；
Ａが−ＣＨ_２−である請求項１７に記載の化合物。
式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１は、−ＯＲ^ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂである）の化合物。
Ｒ^１が、−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である請求項１９に記載の化合物。
ミューオピオイド受容体活性に関連する哺乳類における疾患または医学状態の処置に使用するための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
ミューオピオイド受容体活性に関連する医学状態を有する哺乳類を治療するための組成物であって、医薬的に許容しうる担体と、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物とを含む組成物。
前記医学状態が、オピオイド誘発性腸機能障害および術後イレウスから選択される請求項２２に記載の組成物。
オピオイド薬剤の使用に関連する副作用を減少させるかまたは防止するための組成物であって、医薬的に許容しうる担体と、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物とを含む組成物。