JP2012211193A - ミューオピオイド受容体拮抗剤としての８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン化合物 - Google Patents

ミューオピオイド受容体拮抗剤としての８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン化合物 Download PDF

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Abstract

【課題】ミューオピオイド受容体拮抗剤としての８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン化合物の提供。
【解決手段】本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2012211193

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＧは、明細書で定義する通りである）で表わされる新規な８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物を提供し、これらは、ミューオピオイド受容体での拮抗剤である。また、本発明は、このような化合物を含む医薬組成物、ミューオピオイド受容体活性に関連する状態を治療するための、該化合物の使用方法、および該化合物を製造するために有用な方法および中間体も提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、ミューオピオイド受容体拮抗剤として有用な８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン化合物に関する。また、本発明は、該化合物を含む医薬組成物、ミューオピオイド受容体活性が仲介する医学状態を治療または緩和するために、該化合物を使用する方法、および該化合物の製造に有用な方法および中間体にも関する。
現在、内因性オピオイドが、胃腸管の生理機能において複雑な役割を果たしていることは一般的に理解されている。オピオイド受容体は、体中、中枢神経系および胃腸（ＧＩ）管を含む末梢領域の両方で発現する。
そのモルヒネがプロトタイプの例である、オピオイド受容体でアゴニストとして機能する化合物は、激痛を和らげる治療のための鎮痛治療の中心である。
残念なことに、オピオイド系鎮痛薬を使用すると、しばしば、ＧＩ管に対する悪影響を伴い、これを集合的にオピオイド誘発性腸機能障害（ＯＢＤ）と称する。ＯＢＤとして、便秘、胃内容物排出の減少、腹痛および不快感、膨満感、悪心および胃食道逆流のような症状が挙げられる。オピオイドの使用後、中枢および末梢オピオイド受容体は、胃腸管での通過の鈍化に関与しているようである。しかし、ＧＩ管の末梢オピオイド受容体は、主に、ＧＩ機能に対するオピオイドの悪影響に関与することが証拠によって示唆されている。
オピオイドの副作用は、末梢受容体によって優先的に媒介され、一方鎮痛はもともと中枢的であるので、末梢的に選択性のある拮抗剤は、望ましくないＧＩ関連副作用を、鎮痛の有利な中枢効果を妨げることなく、または中枢神経系禁断症状を誘発することなく、ブロックする可能性がある。
ミュー、デルタ、およびカッパと表わされる、３つの主なオピオイド受容体サブタイプの中で、最も臨床的に使用されているオピオイド鎮痛薬は、ミューオピオイド受容体作用を介して作用し、鎮痛を発揮し、ＧＩ運動性を変えると考えられる。したがって、末梢的に選択性のあるミューオピオイド拮抗剤は、オピオイド誘発性腸機能障害を治療するために有用であると期待される。好ましい薬剤は、インビトロでミューオピオイド受容体に対して有意な結合を実証し、インビボでＧＩ動物モデルにおいて活性であろう。
術後イレウス（ＰＯＩ）は、ＧＩ管の運動性が減退した障害であり、腹部または他部の外科手術の後に起こる。ＰＯＩの症状は、ＯＢＤの症状に類似する。さらに、手術を受けた患者は、手術の間または術後、オピオイド鎮痛薬で処置されることが多いので、ＰＯＩの持続は、オピオイドの使用に伴うＧＩ運動性の減退によって、いっそうひどくなるかもしれない。したがって、ＯＢＤの治療に有用なミューオピオイド拮抗剤は、ＰＯＩの治療においても効果があると期待される。
（要旨）
本発明は、ミューオピオイド受容体拮抗活性を有する新規化合物を適用する。
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2012211193
 の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物を提供する
（式中、
Ｒ１は、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａおよび−ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ａは、Ｃ１−４アルキレニルであり；
Ｒ２は、Ｃ３−１２シクロアルキルまたはＣ６−１０アリールであり、ここで、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ６−１０アリールは、それぞれ場合によっては、１個の−ＯＲａで、１または２個のハロで、２または３個のハロで置換されている１または２個のＣ１−３アルキルで、あるいは１、２、３または４個のＣ１−３アルキルで置換され；
Ｇは、Ｃ１−４アルキレニルであり；
Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂから選択され；
Ｒ４は、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、
（ここで、
Ｃ３−６シクロアルキルは、場合によっては、１個の−ＯＲａで置換され、
Ｃ１−６アルキルは、場合によっては、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択される１または２個の置換基で、または１個の−Ｄ−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ７で置換され、
ここで、Ｄは
Figure 2012211193
 であり、
ｊは１、２または３であり、ｎは、１または２であり、ｐは、１または２であり、
Ｒ６は、場合によってはＲ７で置換されているＣ１−３アルキルであり、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂである）；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、ベンゾ［１．３］ジオキソールまたは−（ＣＨ２）ｑ−フェニルであり、
（ここで、フェニルは、場合によっては、ハロ、−ＯＲａ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択される１または２個の置換基で置換され、
ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシは、場合によっては、２または３個のハロで置換され、
ｑは、０、１または２である）；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｃは、Ｃ１−３アルキルであり；
ただし、Ｒ２が、４位で置換されているフェニルである場合は、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４（式中、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａで置換されているＣ１−４アルキルである）ではない）。
また、本発明は、本発明の化合物と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物も提供する。
また、本発明は、ミューオピオイド受容体活性に関連する疾患または状態、たとえば、オピオイド誘発性腸機能障害および術後イレウスのような消化管の減少した運動性の障害を治療する方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物または医薬組成物を、該哺乳類に投与することを含む方法も提供する。
また、本発明の化合物は、研究ツールとして、すなわち、生物学的系または生物学的試料を検査するための、または他の化学化合物の活性を検査するために使用することもできる。したがって、該方法の他の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物を、生物学的系または生物学的試料を検査するための、またはミューオピオイド受容体活性を持つ新しい化合物を発見するための研究ツールとして用いる方法であって、生物学的系または生物学的試料に、本発明の化合物を接触させる工程と、生物学的系または生物学的試料に起きた化合物による効果を測定する工程とを含む方法を提供する。
また、別の異なる態様では、本発明は、合成方法および本発明の化合物の製造に有用な本明細書で記載する中間体も提供する。
また、本発明は、薬物療法における使用のための本明細書で記載する本発明の化合物、およびミューオピオイド受容体活性に関連する疾患または状態、たとえば、哺乳類の消化管の減少された運動性の障害を治療するための製剤または医薬品の製造における本発明の化合物の用途も提供する。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）：
Figure 2012211193
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物
（式中、
Ｒ １ は、−ＯＲ ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ ；−ＮＨＳ（Ｏ） ２ Ｒ ｃ 、−ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ および−ＣＨ ２ ＯＨから選択され；
Ａは、Ｃ １−４ アルキレニルであり；
Ｒ ２ は、Ｃ ３−１２ シクロアルキルまたはＣ ６−１０ アリールであり、ここで、Ｃ ３−１２ シクロアルキルおよびＣ ６−１０ アリールは、それぞれ場合によっては、１個の−ＯＲ ａ で、１または２個のハロで、２または３個のハロで置換されている１または２個のＣ １−３ アルキルで、あるいは１、２、３または４個のＣ １−３ アルキルで置換され；
Ｇは、Ｃ １−４ アルキレニルであり；
Ｒ ３ は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ４ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ ５ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｃ および−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ から選択され；
Ｒ ４ は、Ｃ ３−６ シクロアルキルまたはＣ １−６ アルキルであり、
（ここで、
Ｃ ３−６ シクロアルキルは、場合によっては、１個の−ＯＲ ａ で置換され、
Ｃ １−６ アルキルは、場合によっては、−ＯＲ ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ６ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、−ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、−ＣＮ、Ｃ ３−６ シクロアルキルおよびフェニルから選択される１または２個の置換基で、または１個の−Ｄ−（ＣＨ ２ ） ｊ −Ｒ ７ で置換され、
ここで、Ｄは
Figure 2012211193
であり、
ｊは１、２または３であり、ｎは、１または２であり、ｐは、１または２であり、
Ｒ ６ は、場合によってはＲ ７ で置換されているＣ １−３ アルキルであり、
Ｒ ７ は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、−ＮＲ ａ Ｒ ｂ または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ である）；
Ｒ ５ は、Ｃ １−６ アルキル、ベンゾ［１．３］ジオキソールまたは−（ＣＨ ２ ） ｑ −フェニルであり、
（ここで、フェニルは、場合によっては、ハロ、−ＯＲ ａ 、Ｃ １−３ アルキルおよびＣ １−３ アルコキシから選択される１または２個の置換基で置換され、
ここで、Ｃ １−３ アルキルおよびＣ １−３ アルコキシは、場合によっては、２または３個のハロで置換され、
ｑは、０、１または２である）；
Ｒ ａ およびＲ ｂ は、それぞれ独立して、水素またはＣ １−４ アルキルであり；
Ｒ ｃ は、Ｃ １−３ アルキルであり；
ただし、Ｒ ２ が、４位で置換されているフェニルである場合は、Ｒ ３ は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ４ （式中、Ｒ ４ は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ で置換されているＣ １−４ アルキルである）ではない）。
（項目２）
Ｒ ２ が、Ｃ ３−１２ シクロアルキルまたはＣ ６−１０ アリール（ここで、Ｃ ３−１２ シクロアルキルおよびＣ ６−１０ アリールは、それぞれ場合によっては、１個の−ＯＲ ａ 、１または２個のハロ、または場合によっては２または３個のハロで置換されている１または２個のＣ １−３ アルキルで置換されている）であり；
Ｒ ３ が、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ４ および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ ５ から選択され；
Ｒ ４ が、Ｃ ３−６ シクロアルキルまたはＣ １−６ アルキル
（ここで、
Ｃ １−６ アルキルは、場合によっては、１または２個の−ＯＲ ａ 、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ６ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、−ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、Ｃ ３−６ シクロアルキル、−Ｄ−（ＣＨ ２ ） ｊ −Ｒ ７ およびフェニルから選択される１個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ ａ およびＲ ｂ は、それぞれ独立して、水素またはＣ １−３ アルキルである項目１記載の化合物。
（項目３）
Ｒ １ が、−ＯＲ ａ または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ である項目１記載の化合物。
（項目４）
Ｒ ２ が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルおよびフェニルから選択され、ここで、シクロヘキシルおよびフェニルは、それぞれ場合によっては、１または２個のハロ、または２または３個のハロで置換されたＣ １−３ アルキルで置換されている項目１記載の化合物。
（項目５）
Ａが、−（ＣＨ ２ ） ２ −または−ＣＨ ２ −であり、Ｇが、−（ＣＨ ２ ） ２ −または−ＣＨ ２ −である項目１記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ３ が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ４ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｃ および−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ から選択され；
Ｒ ４ が、Ｃ ３−６ シクロアルキルまたはＣ １−６ アルキル
（ここで、
Ｃ ３−６ シクロアルキルは、場合によっては、１個の−ＯＲ ａ で置換され、
Ｃ １−６ アルキルは、場合によっては、−ＯＲ ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ６ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、−ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、−ＣＮ、Ｃ ３−６ シクロアルキルおよびフェニルから選択される１または２個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ ６ は、場合によってはＲ ７ （ここで、Ｒ ７ は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ である）で置換されたＣ １−３ アルキルである項目１記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ３ が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ ５ であり、
Ｒ ５ が、Ｃ １−４ アルキル、ベンゾ［１．３］ジオキソールまたは−（ＣＨ ２ ） ｑ −フェニル（ここで、ｑは、０または１であり、フェニルは、場合によっては、クロロ、フルオロ、−ＯＨおよび−ＯＣＦ ２ から選択される１または２個の置換基で置換されている）である項目１記載の化合物。
（項目８）
式（Ｉ’）：
Figure 2012211193
の項目１記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物
（式中、
Ｒ ２ は、シクロヘキシルまたはフェニル（ここで、シクロヘキシルおよびフェニルは、それぞれ場合によっては、１または２個のハロで置換されている）であり；
Ｒ ４ は、Ｃ ３−６ シクロアルキルまたはＣ １−４ アルキル（ここで、
Ｃ ３−６ シクロアルキルは、場合によっては、１個の−ＯＲ ａ で置換され、
Ｃ １−４ アルキルは、場合によっては、−ＯＲ ａ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ６ 、−ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、−ＣＮおよびＣ ３−６ シクロアルキルから選択される１または２個の置換基で置換され、Ｒ ａ およびＲ ｂ は、それぞれ独立して、水素またはＣ １−３ アルキルであり、Ｒ ６ は、Ｃ １−３ アルキルである）である）。
（項目９）
Ｒ ４ が、場合によっては、−ＯＨ、−ＯＣＨ ３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、−ＮＨ ２ 、−ＮＨＣＨ ３ および−ＮＨ（ＣＨ ３ ） ２ から選択される１または２個の置換基で置換されているＣ １−４ アルキルである、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ２ が、シクロヘキシルまたは４，４−ジフルオロシクロヘキシルであり、Ｒ ４ が、１または２個の−ＯＨで置換されているＣ １−２ アルキルである項目８に記載の化合物。
（項目１１）
前記化合物が、
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（２−ヒドロキシアセチル）−アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（２−ヒドロキシアセチル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（２−メタンスルホニル−アセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２−ヒドロキシアセチル）フェネチルアミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−｛８−［２−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−シクロヘキシルメチルウレイド）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−ベンズアミド；
３−エンド−｛８−［２−（１−シクロヘキシルメチル−３−イソプロピルウレイド）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛３−［シクロヘキシルメチル−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（４−ジメチルアミノ−ブチリル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（２−メタンスルホニルアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２−メタンスルホニルアセチル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（２−メタンスルホニルアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛３−［ベンジル−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（２−メタンスルホニルアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（３−フルオロベンジル）−（２−メタンスルホニル−アセチル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（２−メタンスルホニル−アセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（４−フルオロシクロヘキシルメチル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２−ヒドロキシアセチル）−（５−ヒドロキシ−トリシクロ［３．３．１．１（３，７）］デカン−２−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（２−メトキシアセチル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２−シアノアセチル）−（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［シクロペンチルメチル−（２−メタンスルホニルアセチル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［シクロペンチルメチル−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ヒドロキシブチリル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（２，２−ジメチルプロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛３−［ベンジル−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）−アミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチリル）−アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）−アミノ］エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
３−エンド−（８−２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，４−ジヒドロキシブチリル）アミノ］エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；および
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（４−ヒドロキシ−ブチリル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
から選択される項目１に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物。
（項目１２）
前記化合物が、
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミド；
３−エンド−（８−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミド；および
３−エンド−（８−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）−アミノ］エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド；
から選択される項目１１に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物。
（項目１３）
前記化合物が、３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドグリコレートである項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
前記化合物が、３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドオキサレートである項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物。
（項目１６）
式（Ｉ）
Figure 2012211193
（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、ＡおよびＧは、項目１に規定した通りである）の化合物または医薬的に許容しうる塩、あるいはその溶媒和物または保護された誘導体を製造するためのプロセスであって、
式（ＩＩ）：
Figure 2012211193
の化合物を、式：Ｒ ４ａ Ｃ（Ｏ）−Ｌの化合物、または式：Ｒ ５ −Ｎ＝Ｃ＝Ｏの化合物（式中、Ｒ ４ａ は、Ｒ ４ 、またはＲ ４ の保護された形態であり、Ｌは、脱離基であり、あるいはＲ ４ａ Ｃ（Ｏ）−Ｌは、カルボン酸またはカルボン酸塩である）と反応させる工程、または
（ｂ）式（ＩＩＩ）：
Figure 2012211193
の化合物を、式（ＸＶＩＩ）：
Figure 2012211193
の化合物と反応させる工程と、
（ｃ）場合によっては、Ｒ ４ａ から保護基を除去し、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容しうる塩、あるいはその溶媒和物または保護された誘導体を得る工程と、
を含むプロセス。
（項目１７）
式（ＩＩ）：
Figure 2012211193
（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、ＡおよびＧは、項目１で定義する通りである）の化合物、またはその塩。
（項目１８）
Ｒ １ が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ であり；
Ｒ ２ が、シクロヘキシルまたはフェニル（ここで、シクロヘキシルおよびフェニルは、それぞれ場合によっては、１または２個のハロで置換されている）であり；
Ｇが−ＣＨ ２ −であり；
Ａが−ＣＨ ２ −である項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
式（ＩＩＩ）：
Figure 2012211193
（式中、Ｒ １ は、−ＯＲ ａ または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ である）の化合物。
（項目２０）
Ｒ １ が、−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ である項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
治療に使用するための項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２２）
ミューオピオイド受容体活性に関連する哺乳類における疾患または医学状態の処置のための医薬品を製造するための項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目２３）
前記疾患または状態が、オピオイド誘発性腸機能障害または術後イレウスである項目２２に記載の使用。
（項目２４）
ミューオピオイド受容体を含む生物学的系または生物学的試料を研究する方法であって、
（ａ）該生物学的系または生物学的試料を、項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程と、
（ｂ）該生物学的系または生物学的試料に対する該化合物によって生じた影響を測定する工程と、
を含む、方法。
（項目２５）
ミューオピオイド受容体活性に関連する医学状態を有する哺乳類を治療する方法であって、医薬的に許容しうる担体と、項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物とを含む医薬組成物の治療的に有効な量を、該哺乳類に投与することを含む方法。
（項目２６）
前記医学状態が、オピオイド誘発性腸機能障害および術後イレウスから選択される項目２５に記載の方法。
本発明の結晶性３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドグリコレートのＸ線粉末回析パターンを示す。 本発明の結晶性３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドオキサレートのＸ線粉末回析パターンを示す。 本発明の結晶性３−エンド−（８−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドホスフェートのＸ線粉末回析パターンを示す。
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンミューオピオイド受容体拮抗剤、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物を提供する。以下の置換基およびそれに価するものは、本発明の種々の態様の代表的な例示を提供するためのものである。これらの代表的な置換基は、このような態様をさらに規定するためのものであり、他の置換基を除外するためのものでも、本発明の範囲を限定するものでもない。
本発明の特定の態様では、Ｒ１は、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａおよび−ＣＨ２ＯＨから選択される。
他の特定の態様では、Ｒ１は、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；および−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、あるいはＲ１は、−ＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、あるいはＲ１は、−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂである。
さらに別の特定の態様では、Ｒ１は、−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
さらに特定の態様では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
特定の態様では、Ａは、Ｃ１−４アルキレニルである。
他の特定の態様では、Ａは、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ２−であり；あるいはＡは、−（ＣＨ２）２−または−ＣＨ２−であり；あるいはＡは、−ＣＨ２−である。
特定の態様では、Ｇは、Ｃ１−４アルキレニルである。
他の特定の態様では、Ｇは、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−または−ＣＨ２−であり；あるいはＧは、−（ＣＨ２）２−または−ＣＨ２−であり；あるいはＧは、−ＣＨ２−である。
特定の態様では、Ｒ２は、Ｃ３−１２シクロアルキルまたはＣ６−１０アリール（ここで、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ６−１０アリールは、それぞれ場合によっては、１個の−ＯＲａで、１または２個のハロで、２または３個のハロで置換されている１または２個のＣ１−３アルキルで；または１、２、３または４個のＣ１−３アルキルで置換されている）である。
別の特定の態様では、Ｒ２は、Ｃ３−１２シクロアルキルまたはＣ６−１０アリール（ここで、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ６−１０アリールは、それぞれ場合によっては、１個の−ＯＲａで、１または２個のハロで、または２または３個のハロで場合によっては置換されている１または２個のＣ１−３アルキルで置換されている）である。
別の特定の態様では、Ｒ２は、Ｃ３−１２シクロアルキルまたはＣ６−１０アリール（ここで、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ６−１０アリールは、それぞれ場合によっては、１または２個のハロで、または２または３個のハロで場合によっては置換されている１または２個のＣ１−３アルキルで置換されている）である。この態様の範囲内の代表的なＲ２基として、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、フェニルおよびナフチル（ここで、シクロヘキシル、フェニルおよびナフチルは、それぞれ場合によっては、１または２個のハロ、または２または３個のハロで置換されたＣ１−３アルキルで置換されている）が挙げられるが、これらに限定されない。
別の特定の態様では、Ｒ２は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルまたはフェニル（ここで、シクロヘキシルおよびフェニルは、それぞれ場合によっては、１または２個のハロ、または２または３個のハロで置換されたＣ１−３アルキルで置換されている）である。
別の特定の態様では、Ｒ２は、シクロヘキシルまたはフェニル（ここで、シクロヘキシルおよびフェニルは、それぞれ場合によっては、１または２個のハロ、または２または３個のハロで置換されたＣ１−３アルキルで置換されている）であり、またはＲ２は、シクロヘキシルまたはフェニル（ここで、シクロヘキシルおよびフェニルは、それぞれ場合によっては、１または２個のハロで置換されている）である。
別の特定の態様では、Ｒ２は、場合によっては１または２個のハロで置換されたシクロヘキシルである。
さらに別の特定の態様では、Ｒ２はシクロヘキシルである。
さらに別の特定の態様では、Ｒ２は、場合によっては１または２個のハロで置換されたフェニルである。
さらに別の特定の態様では、Ｒ２はフェニルである。
特定の態様では、Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂから選択される。
別の特定の態様では、Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂから選択される。
特定の態様では、Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５から選択される。
他の特定の態様では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、あるいはＲ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４である。
別の特定の態様では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４（式中、Ｒ４は、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｃ１−６アルキルは、場合によっては、１または２個の−ＯＲａで、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂおよびＣ３−６シクロアルキルから選択される１個の置換基で置換され、Ｒ６は、場合によってはＲ７（ここで、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ）で置換されているＣ１−３アルキルである）である。
別の特定の態様では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４（式中、Ｒ４は、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、場合によっては、１個の−ＯＲａで置換され、Ｃ１−６アルキルは、場合によっては、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニル（ここで、Ｒ６は、場合によっては、Ｒ７（ここで、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ）で置換されているＣ１−３アルキルである）から選択される１または２個の置換基で置換されている）である。
別の特定の態様では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４（式中、Ｒ４は、場合によっては、１個の−ＯＨで置換されているＣ５−６シクロアルキルである）である。
他の特定の態様では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４（式中、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、場合によっては、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲａＲｂ、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択される１または２個の置換基で置換され、Ｒ６は、Ｃ１−３アルキルである）であり；またはＲ４は、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、場合によっては、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）２およびフェニルから選択される１または２個の置換基で置換されている）である。この態様の範囲内のＲ４の代表的な置換基として、ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）Ｎ（ＣＨ３）２およびＣＨ（ＮＨＣＨ３）ＣＨ２ＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。
さらに別の特定の態様では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４（式中、Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３および−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３から選択される）である。
別の特定の態様では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５である。
別の特定の態様では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５（式中、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、ベンゾ［１．３］ジオキソールまたは−（ＣＨ２）ｑ−フェニルであり、ｑは、０または１であり、フェニルは、場合によっては、クロロ、フルオロ、−ＯＨおよび−ＯＣＦ２から選択される１または２個の置換基で置換されている）である。
他の特定の態様では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５（式中、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルまたはベンゾ［１．３］ジオキソールであり；またはＲ５は、−ＣＨ（ＣＨ３）２またはベンゾ［１．３］ジオキソールであり；またはＲ５は、−ＣＨ（ＣＨ３）２である）である。
さらに、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、−ＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり；
Ａは、−（ＣＨ２）２−または−ＣＨ２−であり；
Ｇは、−（ＣＨ２）２−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ２は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルおよびフェニル（ここで、シクロヘキシルおよびフェニルは、それぞれ場合によっては、１または２個のハロで、または２または３個のハロで置換されているＣ１−３アルキルで置換されている）から選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５から選択され；
Ｒ４は、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、場合によっては、１個の−ＯＲａで置換され、Ｃ１−６アルキルは、場合によっては、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから選択される１または２個の置換基で置換され、Ｒ６は、場合によっては、Ｒ７（ここで、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ）で置換されている）で置換されているＣ１−３アルキルである）であり；
Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、ベンゾ［１．３］ジオキソール、または−（ＣＨ２）ｑ−フェニル（ここで、ｑは、０または１であり、フェニルは、場合によっては、クロロ、フルオロ、−ＯＨおよび−ＯＣＦ２から選択される１または２個の置換基で置換されている）であり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒｃは、Ｃ１−３アルキルであり；
ただし、Ｒ２の４位がフェニルで置換されている場合、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４（式中、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１−４アルキルである）ではない）の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ａは、−（ＣＨ２）２−または−ＣＨ２−であり；
Ｇは、−（ＣＨ２）２−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ２は、シクロヘキシルまたはフェニル（ここで、シクロヘキシルは、場合によっては、１または２個のハロで置換されている）であり；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり；
Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３および−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ５は、−ＣＨ（ＣＨ３）２またはベンゾ［１．３］ジオキソールである）の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物を提供する。
さらに本発明は、式（Ｉ’）：
Figure 2012211193
 （式中、
Ｒ２は、シクロヘキシルまたはフェニル（ここで、シクロヘキシルおよびフェニルは、それぞれ場合によっては、１または２個のハロで置換されている）であり；
Ｒ４は、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−４アルキル
（ここで、
Ｃ３−６シクロアルキルは、場合によっては、１個の−ＯＲａで置換され、
Ｃ１−４アルキルは、場合によっては、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲａＲｂ、−ＣＮおよびＣ３−６シクロアルキルから選択される１または２個の置換基で置換されている）であり、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ１−３アルキルである）の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物を提供する。
この態様の範囲内で、本発明は、式（Ｉ’）（式中、Ｒ４は、場合によっては、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３および−ＮＨ（ＣＨ３）２から選択される１または２個の置換基で置換されているＣ１−４アルキルである）の化合物を提供する。
さらに、この態様の範囲内で、本発明は、式（Ｉ’）（式中、Ｒ２は、シクロヘキシルまたは４，４−ジフルオロシクロヘキシルであり、Ｒ４は、１または２個の−ＯＨで置換されているＣ１−４アルキルである）の化合物を提供する。
さらに本発明は、本明細書の実施例１〜２０４の化合物を提供する。
本明細書で使用される化学命名法を、実施例１：
Figure 2012211193
 の化合物によって説明する。これは、Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝アセトアミドである。あるいは、ＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＧｍｂＨ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に実装されているＩＵＰＡＣ法を使用すれば、該化合物は、Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝アセトアミドと記載される。したがって、本明細書で使用される名前は、明確に示されている８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン基については、置換されたフェニル基のエンド配置に関するＩＵＰＡＣ表記法に対応する。本発明の化合物の全ては、エンド配置内にある。便宜のため、本明細書で使用する場合、「８−アザビシクロオクタン」は、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを意味する。
ビシクロ基に関するエンド立体化学に加えて、本発明の化合物は、置換基Ｒ４、Ｒ５またはＡ中にキラル中心を含有してもよい。したがって、本発明は、他に記載がない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体、およびそのような異性体の立体異性体が豊富な混合物を含む。８−アザビシクロオクタン基に関する配置、およびＲ４、Ｒ５またはＡのいずれかの置換基におけるキラル対称性の両方を含み、化合物の立体化学が特定される場合、他に記載がない限り、本発明の組成物中には、少量の他の立体異性体が存在してもよいが、ただし、組成物全体としての有用性は、そのような他の異性体の存在により損なわれないことを条件とすることは、当業者には理解されるであろう。
定義
本発明の化合物、組成物および方法を記載する場合、他に記載がない限り、以下の用語は、以下の意味を持つ。
用語「アルキル」は、直鎖または分岐状、あるいはこれらの組合せであってもよい一価の飽和炭化水素基を意味する。他に規定がない限り、該アルキル基は、通常、１〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基の一例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
用語「アルキレニル」は、直鎖または分岐状、あるいはこれらの組合せであってもよい二価の飽和炭化水素基を意味する。他に規定がない限り、該アルキレニル基は、通常、１〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキレニル基の一例として、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、プロパン−１，２−ジイル（１−メチルエチレン）、２−メチルプロパン−１，２−ジイル（１，１−ジメチルエチレン）などが挙げられる。
用語「アルコキシ」は、一価の基：−Ｏ−アルキルであって、アルキルは先に定義した通りである基を意味する。代表的なアルコキシ基の一例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、単環でも多環でもよい、一価の飽和炭素環基を意味する。他に規定がない限り、該シクロアルキルは、通常、３〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルキル基の一例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどが挙げられる。
用語「アリール」は、単環（すなわち、フェニル）または縮合環（すなわち、ナフタレン）を有する一価の芳香族炭化水素を意味する。他に規定がない限り、該アリール基は、通常、６〜１０個の炭素環原子を有する。代表的なアリール基の一例として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルなどが挙げられる。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
用語「化合物」は、合成で製造された、あるいは代謝のような他の任意の方法で製造された化合物を意味する。
用語「治療的に有効な量」は、治療を必要とする患者に投与された場合、治療に効果を発揮するのに十分な量を意味する。
本明細書で使用される用語「治療」は、患者、たとえば、哺乳類（特にヒト）における、疾患、障害または医学状態の治療を意味し：
（ａ）疾患、障害または医学状態の発症を予防すること、すなわち、患者の予防治療；
（ｂ）疾患、障害または医学状態を緩和すること、すなわち、他の治療薬の効果の相殺を含み、患者の疾患、障害または医学状態の除去、または退行を起こすこと；
（ｃ）疾患、障害または医学状態を抑制すること、すなわち、患者の疾患、障害または医学状態の進行を遅らせるまたは停止すること；あるいは
（ｄ）患者の疾患、障害または医学状態の症状を緩和することが挙げられる。
用語「医薬的に許容しうる塩」は、酸または塩基から製造される塩であって、哺乳類のような患者への投与が許容できる塩を意味する。該塩は、医薬的に許容しうる無機または有機酸、および医薬的に許容しうる塩基から誘導することができる。通常、本発明の化合物の医薬的に許容しうる塩は、酸から製造される。
医薬的に許容しうる酸から誘導される塩として、酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、シュウ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キナホイック酸（１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「溶媒和物」は、１個以上の溶質分子によって形成される複合体または集合体、すなわち、本発明の化合物またはその医薬的に許容しうる塩および１個以上の溶剤の分子を意味する。該溶媒和物は、通常、溶質と溶剤との実質的に固定されたモル比を有する結晶性固体である。代表的な溶剤の一例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶剤が水の場合、形成される溶媒和物は水和物である。
用語「あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物」は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容しうる塩の溶媒和物のような、塩と溶媒和物との全ての置換を含むものであることは理解されるであろう。
用語「アミノ保護基」は、アミノ窒素で望ましくない反応が起こるのを阻止するために適切な保護基を意味する。代表的なアミノ保護基として、ホルミル；アシル基、たとえば、アセチルおよびトリ−フルオロアセチルのようなアルカノイル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル基；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル基；およびトリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）のようなシリル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
一般的合成方法
本発明の化合物は、以下の一般的方法および手段を使用して、簡単に入手しうる出発物質から製造することができる。以下のスキームに本発明の特定の態様を説明するが、本発明の全ての態様は、本明細書に記載した方法、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することによって製造することができることを、当業者は理解するだろう。代表的なまたは好ましい方法条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶剤、圧力、その他）が記載されている場合、別段の記載がない限り、他の方法条件も使用することができることも理解されるであろう。最適反応条件は、使用される特定の反応物質または溶剤に応じて変化しうるが、そのような条件は、当業者の通常の最適化手段によって決定することができる。
さらに、当業者には理解されるように、ある官能基が望ましくない反応を受けるのを阻止するために、従来の保護基が必要になる場合もある。特定の官能基に適切な保護基の選択、および保護および脱保護の適切な条件は、当該分野で周知である。たとえば、数多くの保護基、およびそれらの導入および除去が、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９およびこれに挙げられている参考文献に記載されている。
合成の１方法では、本発明の化合物は、スキームＡに図示されるように製造される。（以下のスキームに示される置換基および可変部分は、他に記載がない限り、先に記載した定義の通りである。）
Figure 2012211193
 スキームＡにおいて、Ｒ４ａは、Ｒ４またはＲ４の保護された形態を示し、Ｌは、脱離基、たとえば、クロロまたはブロモを示し、あるいはＲ４ａＣ（Ｏ）−Ｌは、カルボン酸またはカルボン酸塩を示す。たとえば、Ｒ４が、ＣＨ２ＯＨである化合物を製造するために有用な試薬は、アセトキシアセチルクロリドであり、この場合、Ｒ４ａは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｌはクロロである。Ｒ４ａがＲ４の保護された形態である場合、反応（ｉ）は、脱保護工程（図示されず）も含む。Ｒ１がアミノを示す化合物を製造する場合、中間体（ＩＩ）中のＲ１として保護アミノ基を使用するのが好ましく、反応シーケンスは、最終脱保護工程を含む。
式（Ｉａ）の化合物を製造するスキームＡの反応（ｉ）の最適反応条件は、当業者なら周知であるように、試薬Ｒ４ａＣ（Ｏ）−Ｌの化学特性によって変化する。たとえば、Ｌがクロロのようなハロ脱離基である場合、反応（ｉ）は、通常、中間体（ＩＩ）を、約１当量と約２当量の間の式：Ｒ４ａＣ（Ｏ）−Ｌの化合物に、ジクロロメタンのような不活性希釈剤中、過剰の塩基、たとえば、約３当量と約６当量の間の塩基、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンの存在下で接触されることにより行う。適切な不活性希釈剤として、１，１，２，２−テトラクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミドなども挙げられる。反応は、通常、約−５０℃〜約３０℃の範囲の温度で、約１／４時間〜約１６時間、あるいは反応が実質的に完了するまで行う。
試薬：Ｒ４ａＣ（Ｏ）−Ｌがカルボン酸またはカルボン酸塩である場合、反応（ｉ）は、通常、中間体（ＩＩ）を、約１当量と約５当量の酸：Ｒ４ａＣ（Ｏ）ＯＨまたはＲ４ａＣ（Ｏ）ＯＬｉのようなカルボン酸塩に、不活性希釈剤中、過剰の塩基の存在下（希釈剤も塩基も先に記載したとおり）、および約１当量と約６当量の間の活性化剤、たとえば、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）の存在下で、接触させることにより行う。反応は、通常、約２５℃〜約１００℃の範囲の温度で、約２時間〜約１６時間、または反応が実質的に完了するまで行う。
以下の実施例で記載するように、式（Ｉａ）の特定の化合物は、式（ＩＩ）の中間体と、環状無水物またはジオキソランカルボン酸のような代替試薬とのカップリングにより製造してもよい。
式（Ｉｂ）の尿素化合物の製造を、スキームＡの反応（ｉｉ）に図示する。反応は、通常、中間体（ＩＩ）を、約１当量と約２当量の間のイソシアネート化合物：Ｒ５−Ｎ＝Ｃ＝Ｏに、約３当量と約６当量の間のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、接触させることにより行う。反応は、通常、周辺温度で、約１時間〜約１６時間、または反応が実質的に完了するまで行う。
式（ＩＩ）で表される中間体の１つの一般的製造方法をスキームＢ１（ここで、Ｐ１はアミノ保護基を表す）に図示する。
Figure 2012211193
 式（ＩＩＩ）の中間体、ここでは「フェニルトロパン」と言う、を、式（ＩＶ）のアルデヒドとの反応によって、還元的にＮ−アルキル化し、保護中間体（Ｖ）を得、これを慣用的な手順により脱保護し、中間体（ＩＩ）を得る。
最初の反応は、通常、中間体（ＩＩＩ）を、約１当量と約２当量の間の式（ＩＶ）のアルデヒドに、適切な希釈剤、通常は不活性希釈剤中、約０．９当量と約２当量の間の還元剤の存在下で接触させることによって行う。反応は、通常、約０℃〜周辺温度の範囲の温度で、約半時間〜約３時間または反応が実質的に完了するまで行う。適切な不活性希釈剤として、ジクロロメタン、および先に挙げたものなどが挙げられる。さらに、メタノールまたはエタノールのようなアルコール類も希釈剤として使用してもよい。代表的な還元剤として、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライドおよびナトリウムシアノボロハイドライドが挙げられる。生成物（Ｖ）を、慣用的手段により単離する。（Ｖ）の脱保護は、標準的手順を使用する。たとえば、保護基Ｐ１がＢｏｃの場合、（Ｖ）は、通常、トリフルオロ酢酸のような酸で処理し、中間体（ＩＩ）を得る。スキームＢ１の反応では、中間体（ＩＩＩ）は、遊離の塩基の形態または塩の形態で提供してもよい。後者の場合、場合によっては、反応において約１当量の塩基を使用してもよい。
式（ＩＩ）で表される中間体の製造のための別の一般的手順を、スキームＢ２に図示する。
Figure 2012211193
 （ここで、Ｌ’は、メシレートまたはトシレートのようなスルホネート脱離基を表す。）反応は、通常、中間体（ＩＩａ）を、約１当量と約２当量の間のアミン：Ｒ２−Ｇ−ＮＨ２に、不活性希釈剤、たとえば、ジメチルホルムアミドまたはアルコール中、約１当量と２当量の間の塩基、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの存在下、接触させることによって行う。反応は、通常、約２５℃〜約８０℃の範囲の温度で、約半時間〜約２時間または反応が実質的に完了するまで行う。
式（ＩＩａ）の中間体は、標準的な方法で製造することができる。たとえば、式（ＩＩａ）（式中、Ｌ’はメシレートである）の中間体は、実施例１３０に記載するように製造することができる。式：ＨＯ−Ａ−ＣＨ２−Ｘ（式中、Ｘはハロである）のハロ置換アルコールを、フェニルトロパン（ＩＩＩ）と反応させ、アルコール中間体（ここで、ＨＯ−Ａ−ＣＨ２−は、トロパン窒素にカップリングしている）を得、ついでこれを、メタンスルホニルクロリドと反応させ、中間体（ＩＩａ）を得る。
中間体（ＩＩ）の第三の製造方法を、スキームＢ３に図示する。
Figure 2012211193
 （式中、Ｇａは、Ｇａ−ＣＨ２は可変部分Ｇ、すなわち、Ｇａは、Ｃ１−３アルキレニル、またはＧａは共有結合となるように定義される。）中間体（ＩＩｂ）を、アルデヒド：Ｒ２−Ｇａ−Ｃ（Ｏ）Ｈとの反応により還元的にＮ−アルキル化し、中間体（ＩＩ）を得る。反応は、通常、スキームＢ１における（ＩＩＩ）のＮ−アルキル化反応に関して先に記載した条件下で行う。中間体（ＩＩｂ）を、式：Ｎ（ＨＰ１）−Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｈの保護アミノアルデヒドによるフェニルトロパン（ＩＩＩ）の還元的Ｎ−アルキル化、次いで脱保護工程によって、製造してもよい。
中間体（ＩＩ）の製造の別の代替方法では、たとえば、以下の製造例２２に記載するように、カルボン酸試薬を、フェニルトロパン（ＩＩＩ）に、アミドカップリング剤の存在下、カップリングさせ、アミド中間体を得、次いでこれを還元し、中間体（ＩＩ）を得る。
さらに別の代替方法では、式（ＩＩ）（式中、可変部分Ａはメチレンである）で表される中間体を、スキームＣの方法によって製造する。
Figure 2012211193
 スキームＣに示すように、中間体（ＩＩＩ）を、先に記載したＮ−アルキル化条件下でジメトキシアセトアルデヒドと反応させることによって還元的にＮ−アルキル化し、アセタール中間体（ＶＩ）を得る。次に、該アセタール中間体（ＶＩ）を、強酸の水溶液、たとえば、３Ｎまたは６ＮのＨＣｌ中で加水分解し、アルデヒド中間体（ＶＩＩ）を塩酸塩として得る。この反応は、通常、約２０℃と約４０℃の間の温度で、約３〜約７２時間または反応が実質的に完了するまで行う。
最後に、式：Ｒ２−Ｇ−ＮＨ２のアミンを使用して中間体（ＶＩＩ）を還元的アミノ化し、式（ＩＩ’）の中間体を得る。通常、不活性希釈剤中のアルデヒド（ＶＩＩ）を、約１当量と約２当量の間のアミンに、約１当量と約２当量の間の還元剤および約１当量の塩基の存在下で接触させる。反応は、通常、周辺温度で、約１５分と約２時間の間または反応が実質的に完了するまで行う。
中間体（ＩＩＩ）および（ＩＶ）は、容易に入手しうる出発物質から製造することができる。たとえば、フェニルトロパン（ＩＩＩ’）（式中、Ｒ１はヒドロキシである）の一製造方法を、スキームＤに図示する。
Figure 2012211193
 （ここで、Ｂｎは、アミノ保護基、ベンジルを示す。）保護されたトロパノン（ＶＩＩＩ）は、酸性水溶液中、米国特許出願第２００５／０２２８０１４号公開公報（また、米国特許第５，７５３，６７３号明細書も参照）が記載するような緩衝剤の存在下で、２，５−ジメトキシテトラヒドロフランと、ベンジルアミンおよび１，３−アセトンジカルボン酸とを反応させることにより製造することができる。
最初に、トロパノン（ＶＩＩＩ）を、約１当量と約２当量の間のグリニヤール試薬、３−メトキシフェニルマグネシウムブロミドの不活性希釈剤の溶液に加える。反応は、通常、約０℃と約１０℃との間の温度で、約１時間と約３時間の間または反応が実質的に完了するまで行う。使用前に、等量の塩化セリウムとの反応によるマグネシウムからセリウムへのグリニヤール試薬のメタル交換反応は、中間体（ＩＸ）を良好な収率で得るのに有利ある。６ＮのＨＣｌ水溶液で処理することにより、ヒドロキシ置換基を中間体（ＩＸ）から脱離し、中間体（Ｘ）の塩酸塩を得る。この反応は、通常、約５０℃と約１００℃の間の温度で、約１時間と約３時間の間または反応が実質的に完了するまで行う。
中間体（Ｘ）の水素化により、アルケン部分の二重結合を飽和し、ベンジル保護基を除去し、中間体（ＸＩ）を得る。通常、反応は、エタノールに溶解した（Ｘ）のＨＣｌ塩を、遷移金属触媒の存在下、水素雰囲気に暴露することにより行う。最後に、中間体（ＸＩ）の不活性希釈剤冷溶液を、約１当量と約２当量の間の三臭化ホウ素、臭化水素または三塩化ホウ素に接触させることによって、メチル基を中間体（ＸＩ）から除去する。反応は、通常、約−８０℃と約０℃の間の温度で、約１２時間と約３６時間の間または反応が実質的に完了するまで行う。あるいは、中間体（ＸＩ）を塩酸塩として単離することができ、これを、約１当量と約２当量の間の臭化水素酸水溶液で処理し、フェニルトロパン中間体（ＩＩＩ’）を得る。
中間体（ＩＩＩ’）は、慣用的な手順によって、遊離塩基または臭化水素塩として単離することができる。臭化水素塩の結晶化により、エンド配置において高い立体特異性（エクソに対するエンド比が９９．１：０．８を超える）を有する中間体（ＩＩＩ’）を得る。
以下の例に記載するように、前記方法のある変形を代わりに使用して、中間体（ＩＩＩ’）を製造することができる。たとえば、異なる試薬を使用して、（ＩＸ）からヒドロキシを脱離して中間体（Ｘ）を得ることができ、これを、塩の形の代わりに遊離の塩基として単離してもよい。さらに別の代替方法シークエンスでは、ヒドロキシ置換基を脱離する時、中間体（ＩＸ）を、三臭化ホウ素またはＨＢｒで処理し、メチル基を除去する。
中間体（ＩＩＩ’’）（式中、可変部分Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である）を製造する一方法は、スキームＥに示すように、（ＩＩＩ’）を出発物質として使用する。
Figure 2012211193
 （ここで、−ＯＴｆは、トリフルオロメタンスルホネート（通常、トリフラート）を表し、Ｐ２は、アミノ保護基を表す。）
たとえば、Ｂｏｃを保護基として使用する場合、先ず、フェニルトロパン（ＩＩＩ’）を、通常、約１当量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（通常、Ｂｏｃ２Ｏ）と反応させ、Ｂｏｃ保護中間体（ＸＩＩ）を得る。反応は、通常、約０℃に冷却し、次いで約１２時間と約２４時間の間の時間をかけて周辺温度に温める。トリ−フルオロアセチルを保護基として使用し、通常、（ＩＩＩ’）を約２当量のトリ−フルオロアセチル無水物と反応させ、保護中間体（ＸＩＩ）を形成する。次に、不活性希釈剤中の中間体（ＸＩＩ）を、小過剰の、たとえば約１．１当量のトリフルオロメタンスルホニルクロリドに、約１当量と約２当量の間の塩基の存在下で接触させ、中間体（ＸＩＩＩ）を得、これは、慣用的な手順によって単離することができる。遷移金属触媒の存在下、（ＸＩＩＩ）をシアン化亜鉛と反応させ、中間体（ＸＩＶ）を得る。この反応は、通常、約６０℃と１２０℃の間の温度で、不活性雰囲気下、約２時間〜約１２時間または反応が実質的に完了するまで行う。
最後に、ニトリル中間体（ＸＩＶ）を加水分解し、脱保護し、カルボキサミド中間体（ＩＩＩ’’）を得る。通常、この反応では、Ｐ２がＢｏｃの場合、酸性溶剤、たとえばトリフルオロ酢酸中の中間体（ＸＩＶ）を、約４当量と約６当量の濃硫酸に接触させる。通常、反応は、約５０℃と約８０℃の間の温度範囲で、約８〜約２４時間または反応が実質的に完了するまで行う。生成物は、通常、遊離の塩基の形で単離される。あるいは、（ＸＩＶ）の（ＩＩＩ’’）への変換を、２工程で行う。中間体（ＸＩＶ）のニトリル置換基を、先ず、炭酸カリウムおよび過酸化水素との反応により加水分解し、カルボキサミドとし、次いで酸、たとえばトリフルオロ酢酸で処理することにより、Ｂｏｃ保護基を除去する。
トリ−フルオロアセチル保護基を使用する場合、先ず、先に記載したように、濃硫酸中でニトリル中間体を加水分解し、カルボキサミドとする。塩基の添加による加水分解反応をクエンチしても、保護基は除去される。生成物は、通常、塩酸塩として単離される。保護シアノフェニルトロパン中間体を使用するさらに別の代替反応シーケンスは、以下の例に記載されている。
式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１は、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃである）の中間体は、スキームＥの中間体（ＸＩＩＩ）から製造することができる。たとえば以下の製造例２３に記載するように、（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１は、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３を表す）の中間体は、パラジウム触媒の存在下で、中間体（ＸＩＩＩ）をベンゾフェノンイミンと反応させることによって、３−アミノフェニル置換された、保護８−アザビシクロオクタン中間体を得、次いで、これをメタンスルホニルクロリドと反応させることによって保護中間体（ここで、Ｒ１は−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３である）を得ることができる。次いで保護基を慣用の方法で除去し、式（ＩＩＩ）の中間体を得る。
また、トリフラート置換された中間体（ＸＩＩＩ）は、本発明の化合物にとって他の重要な中間体の製造のための出発物質としても有用である。式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１はエステル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ（式中、ＲａはＣ１−３アルキル）である）の中間体は、アルコール性溶剤、ＲａＯＨの存在下で、（ＸＩＩＩ）をパラジウムで触媒するカルボニル化し、ついで脱保護工程によって製造することができる。中間体（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１は、酸、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである）は、無機塩基の存在下、保護された形態の中間体（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１はエステルである）を加水分解し、続けて脱保護によって得ることができる。たとえば、ナトリウムボロハイドライドのような還元剤を使用する保護酸中間体の還元、次いで脱保護後、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨである）の中間体を得ることができる。
スキームＢ１で使用された式（ＩＶ）の中間体は、方法スキームＦで図示するように、式（ＸＶ）のアルコールから製造することができる。
Figure 2012211193
 （ここで、Ｇａは、Ｇａ−ＣＨ２はＧであり、Ｌは脱離基であるように定義される。）アルコール（ＸＶ）は、スキームＢ２の反応で記載した条件に類似した条件下で、式：Ｈ２Ｎ−Ａ−ＣＨ２−ＯＨのアルコールを式：Ｒ２−Ｇ−Ｌの置換アルキルハライドと反応させる反応（ｉ）によって、製造することができる。また、アルコール（ＸＶ）は、先に記載した通常の酸カップリング条件下で反応（ｉｉ）の方法によって中間体アミドを形成し、これを、たとえば、ボラン還元方法によって還元し、式（ＸＶ）のアルコール中間体とすることによって製造することもできる。次に、慣用的な手順によりアミノ保護基を付加して中間体（ＸＶＩ）を形成し、これを酸化することによって、式（ＩＶ）の中間体を得る。中間体（ＩＶ）は、亜硫酸水素付加物として製造し、保存することができ、これから、使用の前にアルデヒドを放出させる。
式（Ｉａ）の本発明の化合物の代替製造方法では、スキームＢ１の最初の反応で記載した条件と類似の条件下で、フェニルトロパン中間体（ＩＩＩ）を、式（ＸＶＩＩ）の中間体と反応させる。
Figure 2012211193
 Ｒ４ａが、保護された形態のＲ４である場合、最終の脱保護工程を行い、化合物（Ｉａ）を得る。中間体（ＸＶＩＩ）は、アルコール（ＸＶ）を、試薬Ｒ４ａＣ（Ｏ）−Ｌと反応させることによって、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａを（ＸＶ）の窒素に付加させ、次いで、得られたアルコールをアルデヒド（ＸＶＩＩ）に酸化することによって製造することができる。式（Ｉｂ）の本発明の尿素化合物は、スキームＧで示す方法と類似の方法によって製造してもよい。
代表的な本発明の化合物またはそのための中間体を製造するための特定の反応条件および他の手順に関するさらに詳細な説明は、以下の実施例に記載する。
したがって、方法態様で、本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその塩または保護された誘導体を製造する方法であって、（ａ）式（ＩＩ）の化合物を、（ｉ）式：Ｒ４ａＣ（Ｏ）−Ｌの化合物または（ｉｉ）式：Ｒ５−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの化合物と反応させる工程、または（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＸＶＩＩ）の化合物と反応させる工程と；場合によっては、Ｒ４ａから保護基を脱離し、式（Ｉ）の化合物、あるいはその塩または保護された誘導体を得る工程とを含む方法を提供する。
別の態様で、本発明は、さらに、式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、可変部分Ｒ１、Ｒ２、ＧおよびＡは、先に開示した本発明の態様に記載された任意の置換基を取る）を提供する。特に、本発明は、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ２は、シクロヘキシルまたはフェニル（ここで、シクロヘキシルおよびフェニルは、それぞれ場合によっては、１または２個のハロで置換されている）であり、Ｇは−ＣＨ２−であり、Ａは−ＣＨ２−である）の化合物を提供する。加えて、さらに別の特定の態様で、本発明は、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１は、−ＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、あるいはＲ１は−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である）の化合物を提供する。
医薬組成物
本発明の化合物の８−アザビシクロオクタンは、通常、医薬組成物または製剤の形態で患者に投与される。該医薬組成物は、許容しうる任意の投与経路により患者に投与してもよく、経口、直腸内投与、膣内投与、鼻孔投与、吸入投与、局所投与（経皮的投与を含む）および非経口投与形態が挙げられるが、これらに限定されない。
したがって、その組成物態様の１つでは、本発明は、医薬的に許容しうる担体または賦形剤と、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩とを含む医薬組成物に関する。場合によっては、該医薬組成物は、望ましい場合、他の治療薬および／または製剤用薬剤を含んでもよい。組成物を検討する場合、「本発明の化合物」は、本明細書中で、「活性剤」とも言う。本明細書で使用される用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ’）で具体化される種も含むものである。さらに、他に記載がない限り、「本発明の化合物」は、該化合物の医薬的に許容しうる塩および溶媒和物も含む。
本発明の医薬組成物は、通常、治療的に有効な量の本発明の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む。通常、該医薬組成物は、約０．１〜約９５重量％の活性剤を、好ましくは約５〜約７０重量％の、より好ましくは約１０〜約６０重量％の活性剤を含む。
任意の慣用の担体または賦形剤を、本発明の医薬組成物で使用してよい。特定の担体または賦形剤、あるいは担体または賦形剤の組合せの選択は、特定の患者の治療に使用される投与の形態または医学状態または疾患状況のタイプに依存する。この点に関し、特定の投与形態のための適切な医薬組成物の調製は、薬学分野の当業者の範囲内に十分入る。さらに、本発明の医薬組成物で使用される担体または賦形剤は、市販されている。さらに実例として、慣用の製剤技術が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０編，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，第７編，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）に記載されている。
医薬的に許容しうる担体としての役目を果たす物質の代表的な例として、以下のもの、すなわち、糖類、たとえば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、たとえば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；セルロース、たとえば、微結晶性セルロース、およびその誘導体、たとえば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテート；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、たとえば、ココアバターおよび座剤ワックス類；油類、たとえば、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油；グリコール、たとえば、プロピレングリコール；ポリオール、たとえば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル類、たとえば、オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチル；寒天；緩衝剤、たとえば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質のない水；等張生理食塩水；リンガー液；エチルアルコール；リン酸塩緩衝溶液；および医薬組成物で使用される他の毒性のない、相溶性のある物質が挙げられるが、これらに限定されない。
医薬組成物は、通常、活性剤を、医薬的に許容しうる担体および１種以上の任意の成分と、十分におよび均質に混合またはブレンドすることによって製造する。次いで、得られた均一なブレンド混合物を、慣用的な手順および装置を使用して、錠剤、カプセル剤、ピルなどに形成しまたはこれらに充填する。
本発明の医薬組成物を、単位用量形態に包装するのが好ましい。用語「単位用量形態」は、患者に投薬するのに適切な物理的に分離された単位を言い、すなわち、各単位は、所望の治療効果を、単独であるいは１つ以上の追加の単位と組合わせて発揮するように計算された、予め決められた量の活性剤を含む。たとえば、そのような単位用量形態は、カプセル剤、錠剤、ピルなどであってもよく、あるいは非経口投与に適した単位包装であってもよい。
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、経口投与に適している。経口投与に適した医薬組成物としては、カプセル剤、錠剤、ピル、トローチ剤、カシェ剤、糖衣剤、粉剤、顆粒剤の形態；あるいは水性または非水性液体の溶液または懸濁液として；あるいは水中油、油中水液乳液剤として；あるいはエリキシル液またはシロップの形態などとしてよく、それぞれ、予め決められた量の本発明の化合物を活性成分として含む。
固形投薬形態（すなわち、カプセル剤、錠剤、ピルなどとして）での経口投与を意図する場合、本発明の医薬組成物は、通常、活性剤と、１種以上の医薬的に許容しうる担体、たとえば、クエン酸ナトリウムまたはジカルシウムホスフェートとを含む。場合によってはあるいは代わりに、該固形投薬形態は、以下、すなわち、充填剤または増量剤、たとえば、デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸；結合剤、たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア；保湿剤、たとえば、グリセロール；崩解剤、たとえば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および／または炭酸ナトリウム；溶液緩染剤、たとえば、パラフィン；吸収促進剤、たとえば、四級アンモニウム化合物；湿潤剤、たとえば、セチルアルコールおよび／またはグリセロールモノステアレート；吸収剤、たとえば、カオリンおよび／またはベントナイトクレー；潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび／またはこれらの混合物；着色剤；および緩衝剤も含んでもよい。
剥離剤、湿潤剤、塗布剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤および酸化防止剤を、本発明の医薬組成物中に存在させることもできる。医薬的に許容しうる酸化防止剤の例として、水溶性酸化防止剤、たとえば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性酸化防止剤、たとえば、アスコルビルパルミタート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、プロピルガラート、α−トコフェロールなど；および金属キレート剤、たとえば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。錠剤、カプセル剤、ピルなど用の塗布剤として、腸溶コーティング用に使用されるもの、たとえば、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸・メタクリル酸エステル共重合体、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートなどが挙げられる。
また、本発明の医薬組成物を、一例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを種々の比率で使用して、または他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／または微小粒を使用して、活性剤の遅いまたは制御された放出を提供するように処方してもよい。さらに、本発明の医薬組成物は、場合によっては、乳白剤を含んでもよく、医薬組成物が、消化管のある部分で、場合によっては徐放的に、活性成分だけをまたは活性成分を優先的に放出するように処方してもよい。使用することができる埋封組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性剤は、適正な場合は、１種以上の前記賦形剤とともに、マイクロカプセルの形態とすることもできる。
経口投与用の適切な液体投薬形態として、実例として、医薬的に許容しうる乳液剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル液が挙げられる。液体投薬形態は、通常、活性剤と、不活性希釈剤、たとえば、水、その他の溶剤、可溶化剤、および乳化剤、たとえば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物とを含む。懸濁液には、活性成分の他に、懸濁化剤、たとえば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、およびこれらの混合物が含まれてもよい。
また、本発明の化合物は、非経口的に（たとえば、静脈注射、皮下注射、筋肉注射または腹腔内注射）投与することもできる。非経口投与に関して、活性剤は、通常、非経口投与に適切なビヒクル、一例として、無菌水溶液、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールのような低分子量アルコール、植物油、ゼラチン、オレイン酸エチルのような脂肪酸エステルなどと混合される。非経口用製剤は、１種以上の酸化防止剤、可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝化剤または分散剤を含んでもよい。これらの製剤は、滅菌注射可能媒体、滅菌剤、ろ過、照射または熱を使用して、無菌にしてもよい。
あるいは、本発明の医薬組成物は、吸入による投与用に処方される。吸入による投与用の適切な医薬組成物は、普通、エアロゾルまたは粉末の形態にされる。該組成物は、一般的に、周知の送達デバイス、たとえば、計量吸入器、乾燥粉末吸入器、ネブライザーまたは類似の送達デバイスを使用して投与される。
加圧容器を使用して吸入投与する場合、本発明の医薬組成物は、通常、活性成分と、適切な推進剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適切なガスとを含む。さらに、該医薬組成物は、本発明の化合物と、粉末吸入器での使用に適する粉末とを含むカプセルまたはカートリッジ（たとえば、ゼラチンから作られる）の形であってもよい。適切な粉末ベースの一例として、ラクトースまたはデンプンが挙げられる。
また、本発明の化合物を、公知の経皮送達システムおよび賦形剤を用いて、経皮的に投与することもできる。たとえば、活性剤を、透過促進剤、たとえば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウラート、アザシクロアルカン−２−オンなどと混合し、パッチまたは類似の送達システムに導入することができる。望ましい場合は、ゲル化剤、乳化剤および緩衝剤を始めとする追加の賦形剤を、そのような経皮粗製物中で使用してもよい。
望ましい場合は、本発明の化合物を、１種以上の他の治療薬と組合わせて投与してもよい。この実施形態では、本発明の化合物を、他の治療薬と物理的に混合し、両方の薬剤を含む組成物を形成してもよいし、各薬剤が別の異なる組成物中に存在し、これらを同時にあるいは連続して患者に投与してもよい。
たとえば、式Ｉの化合物を、慣用的な手順および装置を使用して、第二の治療薬と組合せ、式Ｉの化合物と第二治療薬とを含む組成物を形成することができる。さらに、治療薬を、医薬的に許容しうる担体と組合せ、式Ｉの化合物と、第二治療薬と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物を形成してもよい。この実施形態では、組成物の成分を、通常、混合またはブレンドし、物理的な混合物とする。次いで、治療的に有効な量の物理的混合物を、本明細書で記載した任意の経路を使用して、投与する。あるいは、患者への投与の前は、治療薬を、分離し、異なるように保ってもよい。この実施形態では、薬剤は、投与の前には物理的に一緒に混合されていないが、別の組成物として同時にまたは別の時間に投与される。該組成物を、別々に包装することができ、あるいはキットとして一緒に包装することができる。キット中の２種の治療剤は、同じ投与経路により投与してもよいし、異なる投与経路により投与してもよい。
本発明の化合物と相溶性のある任意の治療薬を、第二治療薬として使用できる。特に、ミューオピオイド受容体拮抗作用以外のメカニズムによる前運動性薬を、本発明の化合物と組合わせて使用してもよい。たとえば、５−ＨＴ４受容体アゴニスト、たとえば、テガセロド、レンザプリド、モサプリド、プルカロプリド、１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド、１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド、または４−（４−｛［（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−ピペリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、第二治療薬として使用してもよい。
追加の有用な前運動性薬として、５−ＨＴ３受容体アゴニスト（たとえば、プモセトラグ）、５−ＨＴ１Ａ受容体拮抗剤（たとえば、ＡＧＩ００１）、α−２−δリガンド（たとえば、ＰＤ−２１７０１４）、クロライドチャネル開口薬（たとえば、ルビプロストン）、ドーパミン拮抗剤（たとえば、イトプリド、メタクロプラミド、ドンペリドン）、ＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト（たとえば、バクロフェン、ＡＧＩ００６）、カッパオピオイドアゴニスト（たとえば、アシマドリン）、ムスカリン様Ｍ１およびＭ２拮抗剤（たとえば、アコチアミド）、モチリンアゴニスト（たとえば、ミテムシナール）、グアニルシクラーゼ活性化剤（たとえば、ＭＤ−１１００）およびグレリンアゴニスト（たとえば、Ｔｚｐ１０１、ＲＣ１１３９）が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、本発明の化合物は、オピオイド治療薬と組合わせることができる。そのようなオピオイド薬剤として、モルヒネ、ぺチジン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコンチン、オキシコドン、ヒドロコドン、サフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、ブプレノルフィン、メタドンおよびヘロインが挙げられるが、これらに限定されない。
このような治療薬の数多くの追加の例が、当該分野では公知であり、そのような公知の治療薬を、本発明の化合物と組合わせて使用してもよい。第二薬剤（複数を含む）を含有する場合、それらは、治療的に有効な量、すなわち、本発明の化合物と共投与した場合、治療的に有益な効果を生み出す任意の量で存在する。本発明の化合物と組合わせて投与される他の治療薬の適切な用量は、通常、約０．０５μｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲である。
したがって、本発明の医薬組成物は、場合によっては、先に記載したような第二治療薬を含む。
以下の例示で、本発明の代表的な医薬組成物を説明する。
製剤例Ａ：経口投与用の硬質ゼラチンカプセル剤
本発明の化合物（５０ｇ）、噴霧乾燥したラクトース（２００ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）を十分ブレンドする。得られた組成物を、硬質ゼラチンカプセルに充填する（１カプセル当たり２６０ｍｇの組成物）。
製剤例Ｂ：経口投与用の硬質ゼラチンカプセル剤
本発明の化合物（２０ｍｇ）、デンプン（８９ｍｇ）、微結晶性セルロース（８９ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）を十分ブレンドし、次いでＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。得られた組成物を、硬質ゼラチンカプセルに充填する（１カプセル当たり２００ｍｇの組成物）。
製剤例Ｃ：経口投与用のゼラチンカプセル剤
本発明の化合物（１０ｍｇ）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（５０ｍｇ）およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）を、十分ブレンドし、次いでゼラチンカプセルに充填する（１カプセル当たり３１０ｍｇの組成物）。
製剤例Ｄ：経口投与用の錠剤
本発明の化合物（５ｍｇ）、デンプン（５０ｍｇ）および微結晶性セルロース（３５ｍｇ）をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、十分混合する。ポリビニルピロリドンの溶液（水中１０重量％、４ｍｇ）を得られた粉末と混合し、次いでこの混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。このように製造した顆粒を、５０−６０ＥＣで乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。予めＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通した、ナトリウムカルボキシメチルデンプン（４．５ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｇ）およびタルク（１ｍｇ）を、顆粒に加える。混合した後、混合物を錠剤成形機で圧縮し、１００ｍｇの重さの錠剤を得る。
製剤例Ｅ：経口投与用の錠剤
本発明の化合物（２５ｍｇ）、微結晶性セルロース（４００ｍｇ）、フューム二酸化ケイ素（１０ｍｇ）およびステアリン酸（５ｍｇ）を十分ブレンドし、次いで圧縮して錠剤（１錠剤に付き４４０ｍｇの組成物）を形成する。
製剤例Ｆ：経口投与用の１本の割線が入った（Ｓｉｎｇｌｅ−ｓｃｏｒｅｄ）錠剤
本発明の化合物（１５ｍｇ）、トウモロコシデンプン（５０ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）、ラクトース（１２０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）を十分ブレンドし、次いで圧縮して、１本の線が入った錠剤（１錠剤当たり２１５ｍｇの組成物）を形成する。
製剤例Ｇ：経口投与用の懸濁液
以下の成分を十分に混合し、１０ｍＬの懸濁液当たり１００ｍｇの活性成分を含む、経口投与用の懸濁液を形成する。

成分 量
本発明の化合物 ０．１ｇ
フマル酸 ０．５ｇ
塩化ナトリウム ２．０ｇ
メチルパラベン ０．１５ｇ
プロピルパラベン ０．０５ｇ
グラニュー糖 ２５．５ｇ
ソルビトール（７０％溶液） １２．８５ｇ
ヴィーガムＫ（Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ社） １．０ｇ
風味剤 ０．０３５ｍＬ
着色剤 ０．５ｍｇ
蒸留水 ｑ．ｓ．〜１００ｍＬ 。

製剤例Ｈ：乾燥粉末組成物
微細化した本発明の化合物（１ｍｇ）をラクトース（２５ｍｇ）とブレンドし、次いでゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物を、粉末吸入器具を使用して投与する。
製剤例Ｊ：注射用製剤
本発明の化合物（０．１ｇ）を、０．１Ｍクエン酸ナトリウム緩衝溶液（１５ｍＬ）とブレンドする。得られた溶液のｐＨを、１Ｎの塩酸水溶液または１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を使用して、ｐＨ６に調整する。次いで、クエン酸塩緩衝液中の滅菌通常生理食塩水を加え、総容量を２０ｍＬとする。
特定の投与経路に適切な、本発明の化合物の任意の形態（すなわち、遊離塩基、医薬塩または溶媒和物）が、先に検討した医薬組成物において使用することができることは、理解されるであろう。
有用性
本発明の８−アザビシクロオクタン化合物は、ミューオピオイド受容体で拮抗剤であり、したがって、ミューオピオイド受容体が介在する医学状態、またはミューオピオイド受容体活性に伴う医学状態、すなわち、ミューオピオイド受容体拮抗剤を使用する治療によって緩和される医学状態を治療するために有用であると期待される。特に、本発明の化合物は、オピオイド鎮痛薬の使用に伴う有害作用、すなわち、集合的にオピオイド誘発性腸機能障害と称される、便秘、胃内容物排出の減少、腹痛、不快感、膨満感、悪心および胃食道逆流のような症状の治療に有用であることが期待される。本発明のミューオピオイド受容体拮抗剤は、術後イレウス、腹部または他の外科手術の後に起こる、消化管の減少された運動性の障害を治療するために有用であることも期待される。その上、ミューオピオイド受容体拮抗剤化合物は、オピオイド誘発悪心および嘔吐を後退させるために使用できることも示唆されている。さらに、ある中枢浸透を発揮するそれらのミューオピオイド受容体拮抗剤は、麻薬、アルコールまたはギャンブル依存または常習の治療、肥満の予防、治療および／または緩和に有用であるかもしれない。
本発明の化合物は、動物モデルの胃腸管（ＧＩ）管の運動性を増加するので、ヒトを含む哺乳類において、運動性の減退によって起こるＧＩ管の障害を治療するために有用であることが期待される。そのようなＧＩ運動性障害の一例として、慢性便秘、便秘が主な過敏性腸管症候群（Ｃ−ＩＢＳ）、糖尿病性および特発性胃運動不全麻痺、および機能性消化不良が挙げられる。
したがって、一態様では、本発明は、哺乳類における消化管の運動性を増加する方法であって、治療的に有効な量の医薬的に許容しうる担体と本発明の化合物とを含む医薬組成物を、該哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
本発明の化合物を、ＧＩ管運動性の減退の障害またはミューオピオイド受容体が介在する他の状態を治療するために使用する場合、該化合物は、通常、毎日１回、または１日に付き複数回の薬量を経口的に投与されるが、他の投与形態を使用してもよい。たとえば、特に術後イレウスを治療するために使用される場合は、本発明の化合物を、非経口的に投与してもよい。１投与量当たり投与される活性剤の量、または１日当たり投与される活性剤の総量は、通常、治療すべき状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性性、個々の患者の年齢、体重および反応性、患者の症状の重篤度などを始めとする関連する状況を考慮して医師によって決定される。
ＧＩ管の運動性の減退の障害またはミューオピオイド受容体が介在する他の障害を治療するための適切な投与量は、約０．０００７〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の活性剤、たとえば約０．０００７〜約１．４ｍｇ／ｋｇ／日を含む範囲で変動する。平均７０ｋｇのヒトでは、この量は、約０．０５〜約１００ｍｇ／日の活性剤である。
本発明の一態様では、本発明の化合物は、オピオイド誘発性腸機能障害を治療するために使用される。本発明の化合物を、オピオイド誘発性腸機能障害を治療するために使用する場合、該化合物を、通常、毎日１回、または１日に付き複数回の薬量を経口的に投与する。オピオイド誘発性腸機能障害の治療のための投薬量は、約０．０５〜約１００ｍｇ／日で変動するのが好ましい。
本発明の別の態様では、本発明の化合物は、術後イレウスを治療するために使用される。本発明の化合物を術後イレウスの治療のために使用する場合、該化合物は、通常、毎日１回、または１日に付き複数回の薬量を、経口的にまたは静脈内に投与する。術後イレウスを治療するための投薬量は、約０．０５〜約１００ｍｇ／日で変動するのが好ましい。
また、本発明は、ミューオピオイド受容体活性に関連する疾患または状態を患う哺乳類を治療する方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物を、該哺乳類に投与することを含む方法も提供する。
先に記載したように、本発明の化合物はミューオピオイド受容体拮抗剤である。したがって、本発明はさらに、哺乳類のミューオピオイド受容体を拮抗する方法であって、本発明の化合物を該哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
本発明のミューオピオイド受容体拮抗剤は、場合によっては、別の治療薬（複数を含む）と組合わせて、特に非ミューオピオイドメカニズムによって作用する前運動性薬と組合わせて、投与される。したがって、別の態様では、本発明の方法および組成物は、さらに、治療的に有効な量の別の前運動性薬を含む。
さらに、本発明の化合物は、ミューオピオイド受容体を持つ生物学的系または生物学的試料を調査または検査する、またはミューオピオイド受容体活性を有する新しい化合物を発見するための研究ツールとしても有用である。ミューオピオイド受容体を有する任意の適切な生物学的系または生物学的試料を、インビトロまたはインビボで行われるそのような実験において使用してもよい。そのような実験に適切な、代表的な生物学的系または生物学的試料として、細胞、細胞抽出液、細胞質膜、組織試料、哺乳類（たとえば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、その他）などが挙げられるが、これらに限定されない。ミューオピオイド受容体を含む生物学的系または生物学的試料に本発明の化合物を接触させる効果は、慣用的な手順および装置、たとえば、放射性リガンド結合アッセイおよび本明細書に記載する機能アッセイ、または他の当該分野で公知の他の機能アッセイを使用して測定される。そのような機能アッセイとして、細胞内環状アデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）におけるリガンド媒介変化、酵素アデニリル酸シクラーゼの活性化におけるリガンド媒介変化、受容体に触媒されたＧＴＰ類似体をＧＤＰ類似体への変換による、グアノシントリホスフェート（ＧＴＰ）の類似体、たとえば、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（グアノシン５’−Ｏ−（γ−チオ）トリホスフェート）またはＧＴＰ−Ｅｕの類似体の単離された膜への導入における、リガンド媒介変化、および遊離細胞内カルシウムイオンでのリガンド媒介変化が挙げられるが、これらに限定されない。そのような実験のための本発明の化合物の適切な濃度は、通常、約１ナノモル〜約５００ナノモルで変動する。
ミューオピオイド受容体活性を有する新しい化合物を発見するために、研究ツールとして本発明の化合物を使用する場合、試験化合物または試験化合物の基の結合または機能データを、本発明の化合物のミューオピオイド受容体結合または機能データと比較して、もしあれば、優れた結合または機能的活性を有する試験化合物を同定する。本発明のこの態様は、別の実施形態として、関心のある試験化合物を同定するために、比較データ（適正なアッセイを使用する）の作成、および試験データの分析の両方を含む。
他の特性の中では、本発明の化合物は、ミュー受容体機能アッセイで、ミューオピオイド受容体への強力な結合を発揮し、アゴニズムはほとんどないことが見出されている。したがって、本発明の化合物は、強力なミューオピオイド受容体拮抗剤である。さらに、本発明の化合物は、動物モデルにおいて、中枢神経系活性と比較して、末梢性の活性を優勢的に示している。したがって、これらの化合物は、ＧＩ運動性のオピオイドで誘発された減退を、有用な鎮痛の中枢効果を邪魔することなく、逆転することが期待できる。これらの特性は、本発明の化合物の有用性とともに、当業者に周知の種々のインビトロおよびインビボアッセイを用いて実証することができる。代表的なアッセイを、以下の実施例でさらに詳しく記載する。
以下の合成例および生物学的実施例は、本発明を説明するために挙げるものであり、どのような方法でも本発明の範囲を限定するように解釈するものではない。以下の実施例中の以下の略語は、他に記載がない限り、以下の意味を持つ。以下に定義のない略語は、一般的に受け入れられている意味を持つ。
Ｂｏｃ ＝ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
（Ｂｏｃ）２Ｏ ＝ ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート
ＤＡＢＣＯ ＝ １，４−ジアゾビシクロ［２，２，２］オクタントリエチレンジアミン
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ＝ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ＝ ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ＝ ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ ＝ エタノール
ＨＡＴＵ ＝ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＭｅＣＮ ＝ アセトニトリル
ＭｅＯＨ ＝ メタノール
ＭｅＴＨＦ ＝ ２−メチルテトラヒドロフラン
ＭＴＢＥ ＝ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＰｙＢｏｐ ＝ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン 。
試薬（第二アミン類を含む）および溶剤は、市販業者（Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｆｌｕｋａ社、Ｓｉｇｍａ社など）から購入し、それをさらに精製することなく使用した。反応は、他の記載がなければ、窒素雰囲気下で行った。反応混合物の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析高速液体クロマトグラフィー（分析ＨＰＬＣ）、および質量分析によってモニターし、その詳細を、以下に、反応の特定の実施例において別々に示す。反応混合物は、各反応において具体的に記載したように処理し、それらを、共通して、抽出および他の精製方法、たとえば、温度依存性または溶剤依存性結晶化法および沈殿によって精製した。さらに、反応混合物を、分取ＨＰＬＣによって常法で精製した。一般的プロトコルを以下に記載する。反応性生物の特性評価は、質量および１Ｈ−ＮＭＲ分光分析によって常法で行った。ＮＭＲ測定では、試料を、重水素化溶剤（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６）に溶解し、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、標準観察条件下で、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ２０００測定器（３００ＭＨｚ）を用いて獲得した。化合物の質量分析認識は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）のモデルＡＰＩ１５０ＥＸ装置またはＡｇｉｌｅｎｔ社（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）のモデル１１００ＬＣ／ＭＳＤ装置を使用し、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）により行った。
製造例１：３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェノールの合成
ａ．８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンの製造
２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（２０．５ｇ，１５５．１ｍｍｏｌ）、水（４２．５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）の混合物を、室温で約３０分攪拌した。この攪拌混合物に、水（６２．５ｍＬ）、ベンジルアミン（１７．９ｍＬ，１６２．９ｍｍｏｌ）、水（８７．５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２３ｍＬ）の先に混合した溶液、１，３−アセトンジカルボン酸（２５ｇ）および水（１００ｍＬ）の先に混合した溶液、およびＮａ２ＨＰＯ４（１６．５ｇ）の水（５０ｍＬ）溶液を順番に加えた。得られた混合物を、４０％ＮａＯＨ水溶液で、ｐＨ４〜５に調製し、室温で一晩攪拌した。混合物を、濃ＨＣｌでｐＨ３の酸性とし、３時間で８５℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を、２０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性とし、固形塩化ナトリウムで飽和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、暗色油状物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。所望の画分を合わせ、濃縮し、標題中間体を黄色を帯びた油状物（１６．１７ｇ）として得た。
ｂ．８−ベンジル−３−エクソ−（３−メトキシ−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールの製造例
８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（７．２８ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１１３ｍＬ）溶液を、窒素下−７８℃に冷却した。この冷却溶液に、ＴＨＦ（４４ｍＬ）中の３−メトキシフェニルマグネシウムブロミドの１．０Ｍ溶液を、滴下ロートで加えた。得られた混合物を室温に暖め、約２０分間攪拌した。反応系を、０℃に冷却し、追加のＴＨＦ中の３−メトキシフェニルマグネシウムブロミド（３０ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応系を再び室温に暖め、３０分攪拌した。反応系を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、生成物を、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、５％（２００ｍＬ）、１０％（２００ｍＬ）、１５％（２００ｍＬ）、２０％（２００ｍＬ）、３０％（２００ｍＬ）および１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。所望の画分を合わせ、濃縮し、標題中間体を帯薄黄色油状物（４．０ｇ）として得た。出発物質（３．８７ｇ）を回収した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ２の計算値：３２４．２０；測定値：３２４．５。
ｃ．３−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェノールの製造
８−ベンジル−３−エンド−（３−メトキシ−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（４．６５ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に、０℃で、ジクロロメタン（２８ｍＬ）中の１．０Ｍ三臭化ホウ素を加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、ついで室温まで暖め、その温度で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、３回メタノールとともに共蒸留した。得られた残渣を水（２０ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩（４．６ｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２０Ｈ２１ＮＯの計算値：２９２．１７；測定値：２９２．３。
ｄ．３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェノールの合成
３−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）−フェノール（２．０ｇ）のＴＦＡ塩のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、室温で、炭素上の水酸化パラジウム（５０重量％水、炭素上２０％ｗ／ｗ，８００ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を脱ガスし、水素雰囲気下で一晩処理した。反応混合物をセライトでろ過し、エタノールで濯いだ。ろ液を濃縮し、標題化合物のＴＦＡ塩（１．２ｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１３Ｈ１７ＮＯの計算値：２０４．１４；測定値：２０４．３。
製造例２：３−エンド−［８−（２−ベンジルアミノ−エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−フェノールの合成
ａ．３−エンド−［８−（２，２−ジメトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］フェノールの製造
攪拌した３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェノール（２．０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）懸濁液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８１４ｍｇ，６．３ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシアセトアルデヒド（１．３１ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．７３ｇ，８．１９ｍｍｏｌ）を順番に加えた。得られた混合物を、溶解を補助するために、音波処理を行い、室温で３０分攪拌した。反応系を、ジクロロメタンで希釈した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、黄色を帯びた油状物を得た。これを精製することなく次の工程で直接使用した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ３の計算値：２９２．１９；測定値：２９２．３。
ｂ．［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−アセトアルデヒドの製造
先の工程での油状生成物を、６ＮのＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を用い、室温で２日間処理した。溶剤を真空除去した。次いで、残渣を水に溶解し、凍結乾燥し、標題中間体をそのＨＣｌ塩（１．３ｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ２の計算値：２４６．１５；測定値：２４６．１。
ｃ．３−エンド−［８−（２−ベンジルアミノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−フェノールの合成
攪拌した［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−アセトアルデヒド（３８４ｍｇ，１．３６ ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩のジクロロメタン（４．５ｍＬ）溶液に、室温で、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３７４ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７６ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１７５ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３０分攪拌し、反応を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。水層をジクロロメタンで抽出した。得られた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、油状残渣を得た。該残渣を、水中５０％酢酸に再溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をそのビスＴＦＡ塩（１９１ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏの計算値：３３７．２３；測定値：３３７．３。
製造例３：
ベンジルアミンを適正なアミン試薬に代え、製造例２、工程ｃの方法に倣い、以下の化合物のビスＴＦＡ塩を製造した。
３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝フェノール；（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２２Ｈ３４Ｎ２Ｏの計算値：３４３．２８；測定値：３４３．５
３−エンド−｛８−［２−（３−フルオロベンジルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−フェノール；（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ２Ｏの計算値：３５５．２２；測定値：３５５．５
３−エンド−｛８−［２−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−フェノール；（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏの計算値：３７３．２１；測定値：３７３．３
３−エンド−｛８−［２−（４−フルオロベンジルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−フェノール；（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ２Ｏの計算値：３５５．２２；測定値：３５５．３
３−エンド−｛８−［２−（４−クロロベンジルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−フェノール；（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏの計算値：３７１．１９；測定値：３７１．４。
製造例４：３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェノールの合成
ａ．トリフルオロメタンスルホン酸８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イルエステルの製造
８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（１２．８ｇ，５９．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（７７ｍＬ，７７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１．０Ｍ溶液を滴下した。得られた混合物を、−７８℃で３０分攪拌し、その後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（ＰｈＮＨＴｆ２）（２５ｇ，６９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を加えた。約４０分後、薄層クロマトグラフィーは、反応が完了していないことを示した。追加のＴＨＦ中のＰｈＮＴｆ２（２．０ｇ）を加えた。３０分後、反応系を、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。層を分離し、有機層を、飽和塩化アンモニウムで２回、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーでさらに精製し、０％（５００ｍＬ）〜５％（５００ｍＬ）〜１０％（５００ｍＬ）〜１５％（５００ｍＬ）〜２０％（１００ｍＬ）の酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。所望の画分を合わせ、濃縮し、黄色を帯びた油状物（２５．６ｇ，Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミドが混じる（ＰｈＮＨＴｆ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３ＮＯ３Ｓの計算値：３４８．０９；測定値：３４８．０。
ｂ．８−ベンジル−３−（３−ベンジルオキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンの製造
先の工程の生成物（２４．６ｇ，ＰｈＮＨＴｆが混入した）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）およびＤＭＡ（１２０ｍＬ）溶液に、室温で、３−ベンジルオキシフェニルホウ素酸（１６．４６ｇ）、炭酸カリウム（１９．９ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．０ｇ）を加えた。得られた混合物を脱ガスし、窒素で洗い流し、次いで窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮し、暗色の粘重な油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製（およびヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出）し、標題中間体（６．９ｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ２７ＮＯの計算値：３８２．２２；測定値：３８２．５。
ｃ．３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェノールの製造
水酸化パラジウム（３．５ｇ，炭素上２０％ｗ／ｗ）に、先の工程の生成物（６．９ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）中で加えた。スラリーを水素雰囲気下、１２時間激しく攪拌した。反応混合物を、セライトのプラグを通してろ過し、ろ液を濃縮し、標題中間体（５．６ｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１３Ｈ１７ＮＯの計算値：２０４．１４；測定値：２０４．３。
ｄ．３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
先の工程の生成物（５．６ｇ）を、テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）に溶解し、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｍＬ）を加えた。攪拌溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解したジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（５．４ｇ）を滴下し、反応系を１時間攪拌した。反応をメタノールでクエンチし、真空下で濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１．０ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで処理し、溶剤を真空乾燥した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製（およびヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出）し、粗標題中間体（３．４ｇ）を得た。得られた固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）で溶解し、５０℃に加熱し、ヘプタン（５０ｍＬ）を加えた。溶液を２時間で室温まで冷却した。得られた結晶をろ過し標題中間体（２．２ｇ）を得た。
ｅ．３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェノールの合成
３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）を用い、室温で１０分間処理した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルとともに４回共蒸留し、白色固体を得、これを真空乾燥し、標題化合物をそのＴＦＡ塩（３．５ｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１３Ｈ１７ＮＯの計算値：２０４．１４；測定値：２０４．３。
製造例５：３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドの合成
ａ．８−ベンジル−３−エキソ−（３−ブロモフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールの製造
１，３−ジブロモベンゼン（７．４ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、−７８℃で窒素下、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２０ｍＬ，３１．４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を、−７８℃で３０分攪拌し、その後８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（４．５ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を１時間でゆっくりと−４０℃に暖め、次いで３０分かけて室温に暖めた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、さらにフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を、２０％（３００ｍＬ）〜３０％（６００ｍＬ）の酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。所望の画分を合わせ、濃縮し、標題中間体を黄色を帯びた油状物（６．１ｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮＯの計算値：３７２．１０；測定値：３７２．３，３７４．２（アイソトープ）。
ｂ．３−エクソ−（８−ベンジル−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンゾニトリルの製造
先の工程の生成物（６．１ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８２ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（２．８９ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を脱ガスし、窒素で洗い流し、その後テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．８４ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた反応混合物を窒素雰囲気下、一晩８５℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトでろ過し、酢酸エチルで濯いだ。次いで、有機層を３回水洗した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせ、約２５ｍＬに濃縮し、次いで１ＮのＨＣｌ水溶液で４回抽出した。合わせた水層をジエチルエーテルで２回逆抽出し、次いでＮａＯＨ（ペレット）でｐＨ１０の塩基とした。塩基性溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、標題中間体を黄色を帯びた油状物（４．０ｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏの計算値：３１９．１８；測定値：３１９．３。
ｃ．３−エクソ−（８−ベンジル−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドの製造
３−エクソ−（８−ベンジル−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンゾニトリル（３．７４ｇ，１１．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８０ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム（２４３ｍｇ）、次いで３０％過酸化水素水溶液（６ｍＬ）を滴下した。反応の進行を質量分析でモニターした。約２．５時間後、反応が完了した。反応を水（１４０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、半飽和ブライン４０ｍＬで５回、あるいはヨード−デンプン試験片が過酸化物が残っていないことを示すまで、洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、標題中間体を白色固体（３．１５ｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ２の計算値：３３７．１９；測定値：３３７．３。
ｄ．３−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）ベンズアミドの製造
先の工程の生成物（３．１５ｇ）を、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を用い、７５℃で４時間処理した。濃縮後、残渣を水（１５ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題中間体のＴＦＡ塩を白色固体として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏの計算値：３１９．１８；測定値：３１９．３。
ｅ．３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドの合成
３−エンド−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル）ベンズアミドのＴＦＡ塩（３．０ｇ）を、エタノール（５０ｍＬ）に室温で溶解し、炭素上の水酸化パラジウム（５０重量％水，乾燥ベース上２０％Ｐｄ，３００ｍｇ）で処理した。得られた懸濁液を脱ガスし、窒素で３回洗い流し、次いで一晩水素雰囲気に暴露した。反応混合物を、セライトでろ過し、エタノールで濯いだ。ろ液を濃縮し、薄黄色を帯びた油状物を得、真空乾燥時、泡状にかわり、標題化合物をそのＴＦＡ塩（２．２ｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏの計算値：２３１．１５；測定値：２３１．３。
製造例６：３−エンド−［８−（２−ベンジルアミノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］ベンズアミドの合成
ａ．３−エンド−［８−（２，２−ジメトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−ベンズアミドの製造
製造例５の方法に従って製造した３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドのＴＦＡ塩（１．０３ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５．０ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８５ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）、次いで２，２−ジメトキシ−アセトアルデヒド（６２１ｍｇ，５．９６ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（８２１ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、溶解を補助するために、音波処理を行った。約３０分後、反応系を濃縮した。得られた残渣を、メタノールとともに２回共蒸留し、次いで水（１０ｍＬ）中５０％酢酸に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題中間体をそのＴＦＡ塩（５７７ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ３の計算値：３１９．２０；測定値：３１９．３。
ｂ．３−エンド−［８−（２−オキソ−エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］ベンズアミドの製造
先の工程の生成物（５７７ｍｇ）を、６ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を用い、室温で一晩処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を水で希釈し、凍結乾燥し、標題中間体をそのＨＣｌ塩（５５４ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ２の計算値：２７３．１６；測定値：２７３．１。
ｃ．３−エンド−［８−（２−ベンジルアミノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−ベンズアミドの合成
ジクロロメタン（３ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物中の３−エンド−［８−（２−オキソ−エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］ベンズアミド（２２０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩のスラリーに、室温で、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１９６ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、次いでベンジルアミン（９１ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９２ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、質量分析（エレクトロンスプレー）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をジクロロメタンで希釈した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム、次いでブラインで洗浄し、ろ過し、濃縮した。残渣を、水（１０ｍＬ）中の５０％酢酸に再溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をそのビスＴＦＡ塩（２７ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏの計算値：３６４．２４；測定値：３６４．３。
製造例７：３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝ベンズアミドの合成
３−エンド−［８−（２−オキソ−エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］ベンズアミド（５５４ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩のジクロロメタン（９．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４９６ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）、次いでシクロヘキシルメチルアミン（２４４ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３３ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、氷水で冷却する浴を取り外し、反応系を室温にあたため、この温度で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。残渣を、水（１０ｍＬ）中の５０％酢酸に再溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をそのビスＴＦＡ塩（４００ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ３５Ｎ３Ｏの計算値：３７０．２９；測定値：３７０．５。
製造例８：シクロヘキシルメチル−（２−オキソ−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ａ．２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エタノールの製造
シクロヘキシルメチルブロミド（２３．２ｇ，１３１ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（４７．９ｇ，７８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ混合溶液（１３１ｍＬ）を、７５℃で２時間加熱した。アリコートのＮＭＲ分析は、反応が完了したことを示した。次いで、反応系を濃縮しエタノールを除去し、得られた残渣をＤＣＭで希釈した。有機層を、水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で順番に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、標題中間体を帯薄黄色油状物（１０．５７ｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ９Ｈ１９ＮＯの計算値：１５８．１６；測定値：１５８．２．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．５９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６−１．７７（ｍ，６Ｈ），１．３６−１．６（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．２８（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．９５（ｍ，２Ｈ）。
ｂ．シクロヘキシルメチル−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
先の工程の生成物（１０．５７ｇ，６７．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、０℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３．２ｇ，６０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物をゆっくりと一晩かけて室温に暖めた。混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で順番に洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、有機層をろ過し、濃縮し、標題化合物を帯薄黄色油状物（１６．５ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．７１−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０３−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．３−１．５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．１４−１．２１（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．９１（ｍ，２Ｈ）。
ｃ．シクロヘキシルメチル−（２−オキソ−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＤＣＭ（２５６ｍＬ）中の先の工程の生成物（１６．５ｇ，６４．２ｍｍｏｌ）に、０℃で、ジメチルスルホキシド（７．５２ｇ，９６．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０．７４ｇ，１６０．５ｍｍｏｌ）、およびピリジン・三酸化イオウ複合体（２５．５ｇ，１６０．５ｍｍｏｌ）を順番に加えた。３０分後、アリコートのＮＭＲ分析は、反応が完了したことを示した。次いで、混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで順番に洗浄し、シリカゲルのパッドを通してろ過し、ＤＣＭで溶出した。濃縮後、標題化合物を、帯薄黄色油状物（１０．４６ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．５５（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．０７−３．１５（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．３−１．５（ｍ，１Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ），１．１−１．２５（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．９８（ｍ，２Ｈ）。
製造例９：３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝ベンズアミドの合成
ａ．｛２−［３−エンド−（３−カルバモイルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝シクロヘキシルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
攪拌した製造例１３の方法シークエンスに従って製造した３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミド（１．１６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、シクロヘキシルメチル−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５３ｇ，６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．２７ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を室温に暖め、質量分析によって反応が完了したことを示すまで、３０分、該温度で攪拌した。次いで、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで２回、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、黄色を帯びた油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ４３Ｎ３Ｏ３の計算値：４７０．３４；測定値：４７０．６。
ｂ．３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝ベンズアミドの合成
先の工程の油状残渣を、ＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１２ｍＬ）を用い、室温で約４０分処理した。質量分析により、反応の完了を判断した。次いで混合物を、濃縮し、酢酸エチルとともに３回共蒸留し、ＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ８．０の塩基とした。層を分離し、水層をもう１度ＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、帯褐色の油状物として得た。さらに真空乾燥し、帯薄褐色泡状物（１．３４ｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ３５Ｎ３Ｏの計算値：３７０．２９；測定値：３７０．４．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１６−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９１（ｍ，８Ｈ）１．６０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．０９−１．１７（ｍ，２Ｈ）。
製造例１０：（２−オキソ−エチル）−（４−トリフルオロメチルベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ａ．２−（４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）エタノールの製造
製造例８、工程ａの方法に倣い、４−トリフルオロメチルベンジルブロミド（６６４ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍＬ）中でエタノールアミン（１．０２ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）とともに、７５℃で一晩加熱した。生成物を単離し、標題中間体を黄色を帯びた油状物（５８５ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ１２Ｆ３ＮＯの計算値：２２０．１０；測定値：２２０．３．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８３（ｍ，２Ｈ）。
ｂ．（２−ヒドロキシエチル）−（４−トリフルオロメチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
製造例８、工程ｂの方法に倣い、先の工程の生成物（５８５ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（５２５ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）で処理し、標題中間体を帯薄黄色油状物（７９６ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），１．４４（ｂｒｓ，９Ｈ）。
ｃ．（２−オキソ−エチル）−（４−トリフルオロメチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製造例８、工程ｃの方法に倣い、先の工程の生成物（７９６ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）を三酸化イオウピリジン複合体（９９０ｍｇ，６．２２ｍｍｏｌ）とともに酸化し、標題化合物を帯薄黄色油状物（５３８ｍｇ）として得た。
製造例１１：３−エンド−｛８−［２−（４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝フェノールの合成
ａ．｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−（４−トリフルオロメチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
製造例９、工程ａの方法に倣い、（２−オキソ−エチル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５３ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を、製造例４の方法で製造した３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェノールのＴＦＡ塩（１２６ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）と反応させ、標題中間体を黄色を帯びた油状物として得、これを次の工程で直接使用した。
ｂ．３−エンド−｛８−［２−（４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝フェノールの合成
製造例９、工程ｂの方法に倣い、先の工程の生成物をＴＦＡ（１．５ｍＬ）およびジクロロメタン（１．５ｍＬ）で処理し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をそのビスＴＦＡ塩（１４２ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値：４０５．２２；測定値：４０５．２．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＨ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６２−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，１Ｈ，２．５２−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９０（ｍ，２Ｈ）。
製造例１２：３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドの合成
ａ．８−ベンジル−３−（３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンの製造
磁気攪拌棒を備えた５００ｍＬのフラスコに、８−ベンジル−３−エクソ−（３−メトキシ−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（２１．４４ｇ，６６．２ｍｍｏｌ）、次いで無水酢酸（１５０ｍＬ）を加えた。イッテルビウムトリフラート（２０．５１ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）を固体として加え、反応系が凝固した。追加の無水酢酸（１００ｍＬ）を加え、固体を懸濁させた。次いで反応系を６０℃で４時間加熱した。攪拌を止め、反応系を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＮａＯＨで注意深くクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を真空除去し、標題中間体を、粘着性黄色油状物（９．９ｇ，４８％の収率）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ２３ＮＯの計算値：３０６．１９；測定値：３０６．３。
ｂ．３−エンド−（３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの製造
先の工程の生成物（９．９ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）を含む小さなパーフラスコに、エタノール（７０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で、反応物が完全に溶解するまで攪拌した。該溶液に、水酸化パラジウム（４．４５ｇ，約５０重量％）を固体として注意深く少しずつ加えた。反応容器を乾燥窒素でパージし、水素雰囲気（５５ｐｓｉ）下に一晩置いた。ＨＰＬＣにより反応の完了が示された時、反応系を窒素でパージし、セライトでろ過した。溶剤を真空除去し、標題中間体を黄色油状物（６．９ｇ，９８％の収率）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１４Ｈ１９ＮＯの計算値：２１８．１６；測定値：２１８．３。
ｃ．３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェノールの製造
磁気攪拌棒を備えた１−Ｌの丸底フラスコに、先の工程の生成物（６．９ｇ，３１．７９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）を加えた。反応系を、１５分でドライアイス／アセトン浴を用い、−７８℃に冷却した。冷却した反応系に、三臭化ホウ素をジクロロメタンの１Ｍ溶液（６４ｍＬ，６３．５９ｍｍｏｌ）として素早く加えた。反応系を、２０時間の時間をかけてゆっくり室温に暖めた。メタノールを注意深く加え、反応をクエンチした。攪拌棒を取り外し、溶剤を真空除去し、もろい褐色固体を得た。該固体をメタノールに溶解した。溶剤を真空除去し、もろい褐色固体を得た。該固体を再びメタノールに溶解した。溶剤を真空除去し、もろい褐色固体を得、次いでこれを真空乾燥した。次いで、乾燥した固体をジクロロメタンに溶解し、該溶液を、１ＮのＮａＯＨおよび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を真空除去し、標題中間体を黄色油状物として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１３Ｈ１７ＮＯの計算値：２０４．１４；測定値：２０４．３。
ｄ．３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェノール（２．５ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を含む５００ｍＬの反応フラスコに、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を乾燥窒素雰囲気下で加え、次いでテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）を加えた。次いで、該スラリーに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３ｍＬ，１２．３ｍｍｏｌ）を溶融液体として一度に加えた。反応系を室温で１６時間攪拌した。ＨＰＬＣにより反応の完了が示された時、反応混合物をより大きなフラスコに移し、ほとんどの溶剤を除去した。残った残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を真空除去し、粗標題中間体を得た。該粗物質を、２０〜２５％酢酸エチル／ヘキサンを移動相として使用し、シリカゲル上のクロマトグラフに付した。画分を合わせ、溶剤を真空除去し、２．４ｇの精製した生成物を得た。該精製物質をジクロロメタン（約１０ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（１５０ｍＬ）を加えた。ジクロロメタンを回転蒸発器により除去した。溶液を三角フラスコに移し、同じ方法による先の製造例からのいくつかの種結晶を加えた。溶液を放置し、一晩結晶化させた。結晶をろ過により単離し、ヘキサンで洗浄した。真空乾燥により、標題中間体を白色針状物（１．０１ｇ，２７％の収率）として得た。母液から結晶が成長し始め、これを採取、集め、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥し、標題中間体を白色針状物（８５０ｍｇ，２３％の収率）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ３の計算値：３０４．１９；測定値：３０４．３，２４８．３（親−ｔｅｒｔ−ブチル）。
ｅ．３−エンド−（３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
磁気攪拌棒を備える５０ｍＬの反応フラスコを乾燥窒素でパージし、そこに３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８７ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加えた。反応系を溶液が形成するまで攪拌し、次いで炭酸カリウム（０．４０ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．０３ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）を固体として一緒に一度に加えた。反応系を一晩５０℃で加熱した。反応系を１：１酢酸エチル：ヘキサンおよび水で希釈し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を真空除去し、標題中間体を無色油状物（８５６ｍｇ，＞１００％の収率）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ２４Ｆ３ＮＯ５Ｓの計算値：４３６．１４；測定値：４３６．２，３８０．３（親−ｔｅｒｔ−ブチル）。
ｆ．３−エンド−（３−シアノフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
磁気攪拌棒を備えた１Ｌの丸底フラスコを乾燥窒素でパージし、そこに３−エンド−（３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８．４ｇ，８８．３ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（３２０ｍＬ）を加えた。該溶液を５分間攪拌し、全ての出発物質を溶解し、次いで真空下脱ガスした。乾燥窒素雰囲気を再び導入した。脱ガスした溶液に、シアン化亜鉛（１５．５ｇ，１３２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．１ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）を固体として一緒に一度に加えた。反応系を再び真空下脱ガスし、副次的な酸素を除去し、乾燥窒素雰囲気を導入した。反応系を８０℃で４時間加熱した。反応系を室温に冷却し、酢酸イソプロピル（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混濁溶液を、セライト（１０ｇ）を通してろ過した。得られた有機溶液を分液ロートに移し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム（３０ｇ）で乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶剤を真空除去し、粗標題中間体をワックス状褐色結晶（２９．９ｇ，＞１００％の収率）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ２の計算値：３１３．１９；測定値：３１３．３，２５７．３（親−ｔｅｒｔ−ブチル）。
ｇ．３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドの合成
３−エンド−（３−シアノフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．８ｇ，１５．３６ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬの丸底フラスコに計り入れ、ＤＭＳＯ（１０５ｍＬ）で希釈した。炭酸カリウム（３．１８ｇ，２３．０４ｍｍｏｌ）を固体として加え、次いで３０％過酸化水素水（８ｍＬ）を排気シールドの裏から注意深く加えた。反応系を空気に曝し室温で一晩攪拌した。ＨＰＬＣにより反応の完了が示された時、水（１６０ｍＬ）を加え、反応を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を、亜硫酸ナトリウム（全ての水層の過酸化物を、亜硫酸ナトリウムでクエンチした）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を真空除去し、保護中間体、３−（３−カルバモイルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色油状物（４．８ｇ，９５％の収率）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ３の計算値：３３１．２０；測定値：３３１．４，２７５．０（親−ｔｅｒｔ−ブチル）。
保護中間体は、製造例４、工程ｅの方法に従ってジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸で処理し、標題化合物のＴＦＡ塩を得る。
製造例１３：３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドの合成
ａ．８−ベンジル−３−エクソ−（３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールの製造
オーバーヘッド攪拌器を備える３Ｌの３口フラスコを乾燥窒素で洗い流し、そこに塩化セリウム粉末（８８．２ｇ，０．３５ｍｏｌ）を加えた。固体を無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。温度を１０℃未満に保ちながら、該懸濁液にＴＨＦ中の１Ｍの３−メトキシフェニルマグネシウムブロミド（３６０ｍＬ，０．３６ｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を０℃で１．５時間攪拌した。次いで、内部温度を５℃未満に保ちながら、８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（５４．５ｇ，０．２５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた溶液を０℃で２時間攪拌した。反応を１０％酢酸水溶液（４００ｍＬ）でクエンチし、室温で３０分攪拌した。次いで、飽和塩化ナトリウム溶液（４００ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を室温で２０時間攪拌し、生成物をアセテート塩として完全に結晶化させた。結晶をろ過し、冷水（２００ｍＬ）、次いで酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、標題中間体を白色結晶性粉末（９１．１ｇ，９３％の収率）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ２の計算値：３２４．２０；測定値：３２４．５。
ｂ．８−ベンジル−３−（３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンの製造
磁気攪拌棒を備えた１Ｌのフラスコに、８−ベンジル−３−エクソ−（３−メトキシ−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールを酢酸塩（８０．４ｇ，０．２０９ｍｏｌ）として加え、次いで６Ｍの塩化水素酸水溶液（３００ｍＬ）を加えた。反応系を２時間で７０℃に加熱した。攪拌を停止し、反応系をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を分液ロートに移し、層を混合し、沈殿させた。有機層を除去し、保存した。水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（３０ｇ）で乾燥した。溶剤を真空除去し、標題中間体の塩酸塩を粘着性黄色油状物（６５．４ｇ，９１％の収率）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ２３ＮＯの計算値：３０６．１９；測定値：３０６．３。
ｃ．３−エンド−（３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの製造
先の工程の生成物（６５．４ｇ，０．１９１ｍｏｌ）を含む１Ｌの丸底フラスコにエタノール（３００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で中間体が十分に溶解するまで攪拌した。溶液に水酸化パラジウム（６．７ｇ，約１０重量％）を固体として少しずつ注意深く加えた。反応容器を乾燥窒素でパージし、水素をバルーンおよび針を介して注意深く導入した。水素を溶液中に１０分間バブリングし、溶液を水素雰囲気下で一晩攪拌した。ＨＰＬＣにより反応の完了が示された時、水素を反応混合物から除去し、容器を乾燥窒素で１０分間パージした。次いで、反応系を、セライト（５ｇ）を通してろ過し、セライトケーキをエタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせたエタノール溶液を真空蒸発させ、得られた残渣をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解した。有機層を３Ｎの水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、炭酸カリウム（３０ｇ）で乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶剤を真空除去し、標題中間体を黄色油状物（２７．６ｇ，６６％の収率）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１４Ｈ１９ＮＯの計算値：２１８．１６；測定値：２１８．３。
ｄ．３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェノールの製造
磁気攪拌棒および添加ロートを備えた１Ｌの丸底フラスコに、先の工程の生成物（２７．６ｇ，０．１２７ｍｏｌ）およびジクロロメタン（３００ｍＬ）を加えた。反応系をドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却した。該冷却反応系に、三臭化ホウ素（１Ｍのジクロロメタン溶液，１５２ｍＬ，０．１５２ｍｏｌ）を加えた。反応系を２０時間かけてゆっくりと室温に暖めた。反応系を水浴に置き、メタノール（１００ｍＬ）を注意深く加え、反応をクエンチした。溶剤を真空除去し、もろいベージュの固体を得た。該固体をメタノール（１００ｍＬ）に再溶解した。溶剤を真空除去し、もろいベージュの固体を得た。該固体を再びメタノール（１００ｍＬ）に再溶解した。溶剤を真空除去し、もろいベージュの固体を得、次いでこれを２時間真空乾燥した。次いで、乾燥固体をエタノール（１１０ｍＬ）に懸濁し、該溶液を油浴で８０℃に加熱した。熱溶液に、全ての固体物質が溶解するのに過不足のない（７２ｍＬ）メタノールを加えた。溶液をゆっくり室温に冷却し、標題中間体の臭化水素塩の白色結晶を形成させた。次いで、溶液をさらに冷蔵庫内、−２０℃で１時間冷却した。結晶体を室温に暖め、結晶をろ過により集めた。白色結晶を冷エタノール（３５ｍＬ）で洗浄し、ハウスバキュームを用いて乾燥し、標題中間体の臭化水素塩を白色粉末（１９．５ｇ，５４％の収率）として得た。母液を蒸発させ、もろいベージュの固体を得た。該固体をエタノール（３０ｍＬ）に再溶解し、８０℃に加熱した。透明な褐色溶液が形成した。溶液を室温に冷却し、次いで−２０℃で１時間冷却した。次いで結晶をろ過により集め、冷エタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、第二クロップの結晶（５．５ｇ，１５％の収率）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１３Ｈ１７ＮＯの計算値：２０４．１４；測定値：２０４．４。
ｅ．３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェノールの臭化水素塩（２４．８ｇ，０．０８７ｍｏｌ）を含む５００ｍＬの反応フラスコに、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を乾燥窒素雰囲気下で加えた。スラリーを０℃に冷却した。次いで、該スラリーにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２．７５ｍＬ，０．１３ｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１９．０３ｇ，０．０８７ｍｏｌ）を固体として一度に加えた。反応系を１６時間かけて室温に暖めた。ＨＰＬＣにより反応の完了が示された時、反応混合物（現在、透明な薄褐色溶液である）を分液ロートに移し、酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）で希釈した。有機混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を除去し、水層を酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、該層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥した。溶剤を真空除去し、標題中間体を白色固体（２７．１ｇ，＞１００％の収率）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ３の計算値：３０４．１９；測定値：３０４．３，２４８．３（親−ｔｅｒｔ−ブチル）。
ｆ．３−エンド−（３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
磁気攪拌棒を備える５００ｍＬの反応フラスコを乾燥窒素でパージし、そこに先の工程の生成物（２７．１ｇ，０．０８９ｍｏｌ）およびジクロロメタン（２５０ｍＬ）を加えた。溶液を水浴で０℃に冷却した。内部温度を１０℃未満に保ちながら、該冷溶液に、トリエチルアミン（１２．４ｍＬ，０．０９７ｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホニルクロリド（９．４３ｍＬ，０．０９７ｍｏｌ）を滴下した。この反応系に固体４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．５４４ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応系を室温に暖め、３０分攪拌した。最終の溶液を分液ロートに移した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶剤を真空除去し、標題中間体を透明油状物（３８．４ｇ，９８％の収率）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ２４Ｆ３ＮＯ５Ｓの計算値：４３６．１４；測定値：４３６．２，３８０．３（親−ｔｅｒｔ−ブチル）。
ｇ．３−エンド−（３−シアノフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
磁気攪拌棒を備える１Ｌの丸底フラスコを乾燥窒素でパージし、そこに先の工程の生成物（３８．４ｇ，８８．３ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（３２０ｍＬ）を加えた。溶液を５分攪拌し、全ての出発物質を溶解し、次いで真空下脱ガスした。乾燥窒素雰囲気を再び導入した。脱ガスした溶液に、シアン化亜鉛（１５．５ｇ，１３２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．１ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）を一緒に固体として一度に加えた。反応系を再び真空下脱ガスし、乾燥窒素雰囲気を導入した。反応系を４時間で８０℃に加熱した。反応系を室温に冷却し、酢酸イソプロピル（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混濁溶液を、セライト（１０ｇ）を通してろ過した。得られた有機溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム（３０ｇ）で乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶剤を真空除去し、粗標題中間体をワックス状褐色結晶（２９．９ｇ，＞１００％の収率）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ２の計算値：３１３．１９；測定値：３１３．３，２５７．３（親−ｔｅｒｔ−ブチル）。
ｈ．３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドの合成
磁気攪拌棒および還流冷却器を備える１５ｍＬの丸底フラスコに、３−エンド−（３−シアノフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を固体として加え、次いでトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。該溶液に濃硫酸（４４０μＬ，５．０当量）を加えた。反応系を６５℃で１０時間加熱した。反応系を飽和塩化ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）に注ぎ入れ、分液ロートに移した。水層を酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で洗浄し、先の工程から残留トリフェニルホスフィンオキシドを除去した。水層に３Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、ｐＨを１４に調節した。水層をテトラヒドロフラン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（３ｇ）で乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶剤を真空除去し、標題化合物を、もろい、部分的に結晶性の泡状物（３００ｍｇ，７９％の収率）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏの計算値：２３１．１５；測定値：２３１．２。
製造例１４：メトキシカルボニルメタンスルホニル酢酸の合成
ａ．メトキシカルボニルメチルスルファニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
メルカプト酢酸メチルエステル（１．０ｇ，９．４２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、室温で、炭酸カリウム（１．６９ｇ）、次いでブロモ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８４ｇ，９．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を周辺温度で一晩攪拌し、次いでヘキサンで希釈した。有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、無色油状物を得、これを精製することなく次の工程で直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ｂ．メトキシカルボニルメタンスルホニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
先の工程の生成物（８３０ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、０℃で、３−クロロパーオキシ安息香酸（１．９４ｇ，１１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を室温に暖め、周辺温度で２．５時間攪拌した。反応を飽和亜硫酸ナトリウム（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物を周辺温度で１５分攪拌した。層を分離し、有機層を、１ＮのＮａＯＨ水溶液、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで順番に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、標題中間体を無色油状物（６８３ｍｇ）として得、これを次の工程で直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：４．３２（ｓ， ２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
ｃ．メトキシカルボニルメタンスルホニル酢酸の合成
先の工程の生成物（６８３ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を用い、周辺温度で２時間処理した。混合物を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、有機層を水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、標題化合物を無色油状物として得、これを真空乾燥し、ワックス（３４５ｍｇ）とした。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：４．３９（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
製造例１５：（Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−カルボン酸の合成
α，β−イソプロピリデン−ｌ−グリセリン酸メチルエステル（２．２ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液に、周辺温度で、水（５．０ｍｌ）中の水酸化リチウム一水和物（１．１５ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周辺温度で一晩攪拌した。濃縮後、残渣を１０％ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）で酸性とし、次いでジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、標題化合物を無色油状物（８１９ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：４．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，７．２
Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）。
製造例１６：酢酸［ベンジル−（２−オキソ−エチル）カルバモイル］−メチルエステルの合成
ａ．酢酸［ベンジル−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］メチルエステルの合成
ベンジルエタノールアミン（１．７８ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの丸底フラスコに計り入れ、ジクロロメタンで希釈した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６６ｍＬ，１５．３ｍｍｏｌ）をシリンジで素早く加え、反応系を０℃に冷却した。０℃で１０分攪拌した後、アセトキシアセチルクロリド（１．２６ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。反応系を一晩攪拌し、室温に暖めた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶剤を真空除去し、粗標題中間体を黄色油状物として得た。該粗物質を酢酸エチルを移動相として使用し、シリカゲル上のクロマトグラフィーに供した。画分を合わせ、溶剤を真空除去し、純粋な標題中間体を透明油状物（１．７５ｇ，５９％の収率）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ４の計算値：２５２．１３；測定値：２５２．３。
ｂ．酢酸［ベンジル−（２−オキソ−エチル）カルバモイル］メチルエステルの合成
酢酸［ベンジル−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］メチルエステル（１．２８ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬの丸底フラスコに計り入れ、窒素でパージした。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、反応を１０分で−１５℃に冷却した。次いで、ジメチルスルホキシド（３．６１ｍＬ，５１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４３ｍＬ，２５．５ｍｍｏｌ）およびピリジン三酸化イオウ複合物（４．０６ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）を、−１５℃で順番に加えた。反応系を室温にゆっくり暖め、一晩攪拌した。薄層クロマトグラフィーにより反応の完了が示され、酢酸エチルで希釈した。該有機溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶剤を真空除去し、粗標題化合物を黄色油状物として得た。該粗物質を、１：１酢酸エチル：ジクロロメタンを移動相として使用し、シリカゲル上のクロマトグラフに供した。画分を合わせ、溶剤を真空除去し、純粋な標題化合物を無色油状物（０．７２ｇ，５７％の収率）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ４の計算値：２５０．１１；測定値：２５０．０。
製造例１７：３−エンド−［８−（２−フェネチルアミノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］ベンズアミドの合成
ａ．２−フェネチルアミノエタノールの製造
エタノール（１１ｍＬ）中の２−ブロモエチルベンゼン（２．０ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（３．９６ｇ，６４．８ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃でＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した１６．５時間加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、エタノールを除去し、得られた残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１００ｍＬ）で分配し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、標題中間体を薄黄色を帯びた油状物（１．５ｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ１５ＮＯの計算値：１６６．１３；測定値：１６６．２）１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．１３−７．２９（ｍ，５Ｈ），４．４（ｂｒ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．５９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｂｒ，１Ｈ）。
ｂ．（２−ヒドロキシエチル）フェナチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
製造例８、工程ｂの手順に倣い、先の工程の生成物（１．５ｇ，９．０９ｍｍｏｌ）をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．７８ｇ，８．２ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１４ｍＬ）中で反応させ、標題中間体（２．２６ｇ）を帯薄黄色油状物として得た。
ｃ．（２−オキソ−エチル）フェナチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
製造例８、工程ｃの手順に倣い、先の工程の生成物（２．２６ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を、標題中間体に変換した。該中間体は、黄色を帯びた油状物（１．２７ｇ）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．３７（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２０（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
ｄ．｛２−［３−エンド−（３−カルバモイルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝フェナチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
製造例９、工程ａの手順に倣い、製造例１３の方法で製造した３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミド（６０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、（２−オキソ−エチル）フェナチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）と反応させ、標題中間体を黄色を帯びた油状物として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２９Ｈ３９Ｎ３Ｏ３の計算値：４７８．３０；測定値：４７８．４
ｅ．３−エンド−［８−（２−フェネチルアミノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−ベンズアミドの製造
製造例９、工程ｂの手順に倣い、先の工程の生成物をＴＦＡで処理し、標題中間体を暗色油状物として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏの計算値：３７８．２５；測定値：３７８．２。
製造例１８：３−エンド−［８−（２−（３−フェニルプロピルアミノ）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］ベンズアミドの合成
２−ブロモエチルベンゼンを１−ブロモ−３−フェニルプロパンに代えて、製造例１７の手順に倣い、以下の中間体を製造した。
ａ．２−（３−フェニルプロピルアミノ）エタノール１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．１４−７．２８（ｍ，５Ｈ），４．４（ｂｒ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．５８（ｍ，６Ｈ），１．６１−１．７１（ｐ，２Ｈ），１．６５（ｂｒ，１Ｈ）。
ｂ．（２−ヒドロキシエチル）−（３−フェニルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
ｃ．（２−オキソ−エチル）−（３−フェニルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．４４（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ），１．６９−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
ｄ．｛２−［３−エンド−（３−カルバモイルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝−（３−フェニルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３０Ｈ４１Ｎ３Ｏ３の計算値：４９２．３１；測定値：４９２．４。
ｅ．３−エンド−｛８−［２−（３−フェニルプロピルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−ベンズアミド（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏの計算値：３９２．２６；測定値：３９２．４。
製造例１９：３−エンド−｛８−（２−（２−シクロヘキシルエチルアミノ）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］ベンズアミドの合成
２−ブロモエチルベンゼンを１−ブロモ−２−シクロヘキシルエタンに代えて、製造例１７の手順に倣い、以下の中間体を製造した。
ａ．２−（２−シクロヘキシルエチルアミノ）エタノール１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：４．４（ｂｒ，１Ｈ），３．３８−３．４２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．５４（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．０６−１．２９（ｍ，６Ｈ），０．８２−０．８９（ｍ，２Ｈ）。
ｂ．（２−シクロヘキシルエチル）−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
ｃ．（２−シクロヘキシルエチル）−（２−オキソ−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．４３（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），１．６４−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３０−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．１４−１．２７（ｍ，３Ｈ），０．８３−０．８７（ｍ，２Ｈ）。
ｄ．｛２−［３−エンド−（３−カルバモイルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝−（２−シクロヘキシルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２９Ｈ４５Ｎ３Ｏ３の計算値：４８４．３５；測定値：４８４．４。
ｅ．３−エンド−｛８−［２−（２−シクロヘキシルエチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−ベンズアミド（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ３７Ｎ３Ｏの計算値：３８４．２９；測定値：３８４．４。
製造例２０：３−エンド−｛８−（２−（３−シクロヘキシルプロピルアミノ）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］ベンズアミドの合成
ａ．３−シクロヘキシルプロピオンアルデヒドの製造
３−シクロヘキシル−１−プロパノール（３．９６ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９０ｍＬ）に０℃で溶解し、ジメチルスルホキシド（３．２５ｇ，４１．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．９８ｇ，６９．６ｍｍｏｌ）および三酸化イオウピリジン複合体（１１ｇ，６９．６ｍｍｏｌ）で順番に処理した。１時間後、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３×５０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、標題中間体を薄黄色油状物（３．８ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．７２（ｓ，１Ｈ），３．６５−３．７２（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｔ，２Ｈ），１．６５−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．４８（ｍ，４Ｈ），０．８５−０．９６（ｍ，２Ｈ）。
ｂ．２−（３−シクロヘキシルプロピルアミノ）エタノールの製造
エタノールアミン（０．４４ｇ，７．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、３−シクロヘキシルプロピオンアルデヒド（１．０ｇ，７．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．６７ｇ，７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温に暖めた。２．５時間後、所望の生成物を、質量分光分析により観察した。反応混合物を一晩攪拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、透明油状物（１．０ｇ）を得た。これをさらに精製することなく次の工程で使用した。（（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１１Ｈ２３ＮＯの計算値：１８６．２０；測定値：１８６．０）。
製造例１７、工程ｂの２−フェネチルアミノエタノールを２−（３−シクロヘキシルプロピルアミノ）エタノールに代えて、製造例１７、工程ｂ〜ｅの手順に倣い、以下の中間体を製造した。
ｃ．（３−シクロヘキシルプロピル）−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
ｄ．（３−シクロヘキシルプロピル）−（２−オキソ−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．４３（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），１．６２１（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．４６（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３４−１．３６（ｍ，４Ｈ），０．８６−０．８８（ｍ，２Ｈ）。
ｅ．｛２−［３−エンド−（３−カルバモイルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝−（３−シクロヘキシルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３０Ｈ４７Ｎ３Ｏ３の計算値：４９８．３６；測定値：４９８．６。
ｆ．３−エンド−｛８−［２−（３−シクロヘキシルプロピルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−ベンズアミド（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ３９Ｎ３Ｏの計算値：３９８．３１；測定値：３９８．４。
製造例２１：３−エンド−（８−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−アミノ］エチル｝８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドの合成
ａ．（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
４−オキソシクロヘキシルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ，８．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、０℃、窒素下、ビス−（２−メトキシエチル）アミノイオウトリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標））（３．９０ｇ，１７．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応系を室温に暖め、その温度で一晩攪拌した。次いで、反応系を飽和重炭酸ナトリウムでゆっくりクエンチした。追加のジクロロメタン（３００ｍＬ）を加え、得られた混合物を、セライトのパッドを通してろ過した。ろ液の層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウムで３回、次いでブラインで洗浄した。残渣を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、帯褐色油状物を得、これをさらにフラッシュクロマトグラフィーで精製した。化合物を２５％（４００ｍＬ）〜３０％（２００ｍＬ）および４０％（２００ｍＬ）の酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。所望の画分を合わせ、濃縮し、黄色を帯びた油状物を得た。これは、真空乾燥で固化（６９４ｍｇ）した。
ｂ．（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミンの製造
先の工程の生成物（６９４ｍｇ）を、室温で３０分、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）の１：１混合物で処理した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルとともに３回共蒸留した。得られた残渣を真空乾燥し、標題中間体のＴＦＡ塩を帯褐色油状物として得た。
ｃ．３−エンド−（８−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−アミノ］エチル｝８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドの合成
３−エンド−［８−（２−オキソ−エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−ベンズアミド（１８５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、室温で、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１６５ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、次いでジクロロメタン（２ｍＬ）中の（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミン（３１５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩を加えた。反応混合物を約１時間半、室温で攪拌し、次いで濃縮した。得られた残渣を、水（１０ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のビスＴＦＡ塩（７３ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ３３Ｆ２Ｎ３Ｏの計算値：４０６．２７；測定値：４０６．２。
製造例２２：３−エンド−［８−（２−ベンジルアミノ−プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−フェノールの合成
ａ．Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチル｝ベンズアミドの製造
２−ベンゾイルアミノ−プロピオン酸（３１９ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（７３１ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を、室温、窒素雰囲気下で、攪拌した３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）フェノール（製造例４の方法により製造）のＴＦＡ塩（５２４ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８６ｍＬ，４．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液に加えた。９０分後、反応を水（１ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン７：３〜４：１）で精製し、標題中間体（５９７ｍｇ）を白色固体として得た。
ｂ．３−エンド−［８−（２−ベンジルアミノ−プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−フェノールの合成
ボランジメチルスルフィド複合体、１０〜１０．２Ｍ（２．１６ｍＬ，２１．６ｍｍｏｌ）を、−２０℃、窒素雰囲気下で、攪拌した先の工程の生成物（５４４ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に滴下した。添加直後、反応混合物を還流温度に暖めた。３時間後、反応混合物を−２０℃に冷却し、メタノール（３０ｍＬ）を注意深く加え、一晩攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、次いでジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで希釈し、２時間攪拌した。反応混合物を再び真空濃縮し、次いでメタノールで希釈し、水酸化カリウム（１０当量）を加えた。２時間後、反応混合物を真空濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン：ＴＨＦの３：１混合物（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、標題化合物（５０９ｍｇ）を白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏの計算値：３５１．２５；測定値：３５１．５。
製造例２３：Ｎ−［３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドの合成
ａ．３−エンド−（３−アミノフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
製造例１３の方法で製造した３−エンド−（３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９．０ｍＬ）溶液に、ベンゾフェノンイミン（２１６．７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５４．８ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（５１．５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱ガスし、窒素で洗い流し、その後パラジウム（ＩＩ）アセテート（１９．３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を７８℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を２ＮのＨＣｌ（５．０ｍＬ）で３時間処理し、次いで５％水酸化ナトリウム水溶液で、ｐＨ８の塩基性とした。水層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、さらに逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題中間体のＴＦＡ塩を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ２の計算値：３０３．４１；測定値：３０３．２。
ｂ．３−エンド−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
攪拌したＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の３−エンド−（３−アミノフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４６ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（９ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（４５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）溶液を加えた。３０分後、分析ＨＰＬＣは、反応が完了していないことを示した。追加のメタンスルホニルクロリド（１７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃でさらに３０分攪拌し、その後これを飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、標題中間体を黄色を帯びた油状物（１４０ｍｇ）として得た。
ｃ．Ｎ−［３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドの合成
先の工程の油状生成物を、室温で、分析ＨＰＬＣが反応の完了を示した３０分間、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２０ｍＬ）で処理した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルとともに３回共蒸留し、さらに真空乾燥し、標題中間体のＴＦＡ塩を黄色を帯びた油状物として得た。これをさらに精製することなく使用した。
製造例２４：Ｎ−シクロヘキシルメチル−（２−オキソエチル）−カルバミン酸ベンジルエステル亜硫酸水素付加物の合成
ａ．Ｎ−シクロヘキシルメチル−（２，２−ジエトキシエチル）アミンの製造
２，２−ジエトキシエチルアミン（２０９ｍＬ，１．４３ｍｏｌ）およびＭｅＴＨＦ（１０５０Ｌ）の混合物に、シクロヘキサンカルバルデヒド（１０７ｍＬ，０．８９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分攪拌し、０℃に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３７８ｇ，１．７９ｍｏｌ）を４０分で加え、反応混合物を２時間攪拌し、０℃に冷却した。１ＭのＮａＯＨ（１Ｌ）を加えた。有機層を水中のブライン（１：１，２×１Ｌ）で洗浄し、容量を約２０％に減らした。ＭｅＴＨＦ（１Ｌ）を加え、容量を約２０％に減らした。粗標題中間体の溶液を次の工程で直接使用した。
ｂ．Ｎ−シクロヘキシルメチル−（２，２−ジエトキシエチル）カルバミン酸ベンジルエステルの製造
先の工程の生成物（約２１３ｇ，約０．９ｍｏｌ）に、ＭｅＴＨＦ（２Ｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３３ｍＬ，１．３４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ベンジルクロロホルメート（１４０ｍＬ，０．９８ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、０℃で３０分、０℃から室温で２時間、次いで室温で１時間攪拌した。水（１．６Ｌ）を加え、反応混合物を１０分間攪拌した。相を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム（１．６Ｌ）および水（１．６Ｌ）で洗浄した。層を分離し、有機層を約２０％に減らした。ＭｅＴＨＦ（１Ｌ）を加え、容量を約２０％に減らした。粗標題中間体の溶液を次の工程で直接使用した。
ｃ．Ｎ−シクロヘキシルメチル−（２−オキソエチル）−カルバミン酸ベンジルエステル亜硫酸水素付加物の合成
先の工程の生成物（約３０２ｇ，約０．６２ｍｏｌ）およびアセトニトリル（２Ｌ）に、１ＭのＨＣｌ（２Ｌ）を加え、反応混合物を３０℃で７時間攪拌した。酢酸エチル（２Ｌ）を加え、反応混合物を１０分間攪拌した。相を分離し、有機層を１ＭのＨＣｌ（１．５Ｌ）で洗浄し、再び相を分離し、有機層を０．５ＭのＨＣｌ（１Ｌ）で洗浄した。亜硫酸水素ナトリウム（７１．４ｇ，０．６９ｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩攪拌し、次いでろ過した。反応器およびフィルターケーキを酢酸エチル（１Ｌ）で洗浄した。得られた溶液を空中で２時間乾燥し、一晩真空乾燥し、標題化合物を白色固体（１９９ｇ，＞９９％のＨＰＬＣによるエリア純度）として得た。ろ液を同じ手順で処理し、第二のロットの標題化合物（３０ｇ）を得た。
製造例２５：３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドの合成
ａ．８−ベンジル−３−（３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンの製造
３Ｌのフラスコに、８−ベンジル−３−エクソ−（３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール塩酸塩（３８３．９ｇ，１．０６ｍｏｌ）、６ＭのＨＣｌ（８００ｍＬ）およびＭｅＴＨＦ（２００ｍＬ）を加えた。得られたスラリーを、窒素下、７０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を１２Ｌの反応器に移し、１０℃に冷却した。反応フラスコをＭｅＴＨＦ（１Ｌ）で洗浄し、これを前記１２Ｌの反応器に加えた。ＮａＯＨ（水中５０重量％，２００ｍＬ）を加え、追加のＮａＯＨ（５０重量％，１５０ｍＬ）を、ｐＨが約１３になるまで、少しずつ加えた。相を分離し、水層をＭｅＴＨＦ（１Ｌ）で抽出し、合わせたＭｅＴＨＦ層をブライン（１Ｌ）で洗浄した。溶剤を３０〜４０℃で回転蒸発器によって還元させ、標題中間体（３６０ｇ）を粘重な油状物として得た。ＥｔＯＨ（１．５Ｌ）を加え、容量を約５００ｍＬに減らし、次いで１．８Ｌに調整した。
ｂ．３−エンド−（３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの製造
先の工程で製造した８−ベンジル−３−（３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（ＥｔＯＨ中９５％，４００ｍＬ，０．２０ｍｏｌ）に、６ＭのＨＣｌ（４５ｍＬ）次いでＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、４０℃に加熱し、炭素上パラジウム（１０重量％，８ｇ）を加えた。反応器を水素（３×２０ｐｓｉ）で加圧し、次いで、２０ｐｓｉ、４０℃で１８時間水素化した。反応混合物を、セライトでろ過し、濃縮し、ＭｅＴＨＦ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、粗いガラスフィルターでろ過し、ＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄し、前記フィルター上で乾燥し、標題中間体のＨＣｌ塩を白色固体（３１ｇ，単一異性体（ＨＰＬＣでは検出できないエクソ異性体））として得た。追加の５．２ｇの生成物を母液から回収した。
ｃ．３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェノールの製造
５００ｍＬのフラスコに、３−エンド−（３−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１１５ｇ，０．４５ｍｏｌ）および臭化水素酸（水中４８重量％，１００ｍＬ，０．８８ｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃に加熱し、攪拌しながらその温度で２４時間保った。追加の臭化水素酸溶液（２５ｍＬ）を加え、反応混合物を、攪拌しながら、６時間加熱し、ついで７０℃に冷却した。アセトニトリル（２００ｍＬ）を加え、得られたスラリーを１０℃に冷却し、次いでろ過し、フィルターケーキをセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄し、標題中間体のＨＢｒ塩（９９ｇ，＞９９％の純度）を白色化粒状固体として得た。
ｄ．２，２，２−トリフルオロ−１−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エタノンの製造
３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェノールヒドロブロミド（５４．４ｇ，０．１９ｍｏｌ）、トルエン（２１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（４０ｍＬ，０．２９ｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ無水酢酸（５４ｍＬ，０．３８ｍｏｌ）を２０分かけて加えた。反応混合物を４０℃で２時間攪拌した。酢酸エチル（３７０ｍＬ）および水中のブライン（１：１，２６５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５分攪拌し、相を分離した。有機層に飽和重炭酸ナトリウム（３００ｍＬ）を加え、混合物を一晩激しく攪拌した。相を分離し、有機層を水中のブライン（１：１，２６５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ほとんどの溶剤を回転蒸発器で除去した。トルエン（１００ｍＬ）を加え、溶剤を回転蒸発器で除去し、粗標題中間体を得た。
ｅ．トリフルオロメタンスルホン酸３−エンド−［８−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］フェニルエステルの製造
５００ｍＬのフラスコに、先の工程の中間体（３２．８ｇ，０．１１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３ｍＬ．０．１７ｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（２２０ｍＬ）を加えた。溶液を５℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（１４ｍＬ，０．１３ｍｏｌ）を滴下した。混合物を、２５℃に暖め、その温度で１時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）を加え、層を分離し、ブライン（１５０ｍＬ）を有機層に加え、層を再び分離し、溶剤を有機層から除去し、粗標題中間体を得た。
ｆ．３−エンド−［８−（２，２，２−トリ−フルオロアセチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−ベンゾニトリルの製造
１００ｍＬのフラスコに、リフルオロメタンスルホン酸３−エンド−［８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］フェニルエステル（２５．３ｇ，５８．７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．８１ｇ，０．９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．０１ｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（４．２ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを、５分間窒素を用いて、３回パージし、次いで、ハウスバキューム下に５分置いた。フラスコに、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）および蒸留水（２．５ｍＬ）を加えた。溶液を攪拌しながら、１０分間窒素でパージし、１２０℃に加熱し、１２０℃で窒素下４時間加熱した。反応が完了した時、同じ手順で製造した、先のロットからの２０ｇの生成物を加え、２０分攪拌した。
ほとんどの溶剤を蒸留により除去し、溶液を２２℃に冷却した。溶液に酢酸エチル（４４５ｍＬ）を加え、得られた溶液をセライトでろ過した。重炭酸ナトリウム（４５０ｍＬ）を加え、溶液を１５分攪拌した。層を分離し、有機層を希釈されたブライン（２×９５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムでろ過した。酢酸エチルの除去により、容量を約５０ｍＬに減らした。イソプロピルアルコール（１５０ｍＬ）を加え、溶液を２２℃で１時間攪拌した。固形物をろ過により単離し、イソプロピルアルコール（２×２５ｍＬ）で洗浄し、標題中間体（３３．５ｇ，１００％のＨＰＬＣによる純度）をオフホワイト／薄褐色固体として得た。第二クロップの生成物（６．３ｇ，＞９８％のＨＰＬＣによる純度）をろ液から単離した。
ｇ．３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドの合成
３−エンド−［８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−ベンゾニトリル（１０ｇ，３２ｍｍｏｌ）の硫酸（９６％，１２ｍＬ）溶液を、攪拌しながら、５０℃に加熱し、その温度で攪拌しながら２時間保った。反応混合物を２２℃に冷却し、５ＮのＮａＯＨ（９０ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）を含む５００ｍＬのフラスコにゆっくり加え、これを１０℃に冷却した。塩析出物をろ過し、ろ液を２２℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣にＭｅＴＨＦ（１５０ｍＬ）を加え、反応混合物を２２℃で５分攪拌した。層を分離し、ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）を水層に加えた。層を分離し、ブライン（１５０ｍＬ）を合わせた有機層に加えた。層を分離し、有機層を炭酸カリウムで乾燥し、ろ過し、溶剤を除去した。ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２．６ｍＬ）の混合物を、攪拌しながら、残渣に加え、次いでＭＴＢＥ（２５ｍＬ）を加え、溶液を２２℃で攪拌した。析出した固形物をろ過し、空気乾燥し、標題化合物のＨＣｌ塩（８ｇ，９７％のＨＰＬＣによる純度）を白色固体として得た。
実施例１：Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝アセトアミドの合成
製造例１および２の方法で製造した、３−エンド−［８−（２−ベンジルアミノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］フェノール（２４６ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３．６ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２３ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）に、室温で溶解した。得られた混合物を０℃に冷却した。アセトキシアセチルクロリド（１１９ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で約３０分攪拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、黄色を帯びた油状物を得た。次いで油状混合物を５０％酢酸／水（１０ｍＬ）に溶解し、ろ過し、分取ＨＰＬＣで精製し、モノアシル化生成物のＴＦＡ塩（６２ｍｇ）およびビスアシル化副生物のＴＦＡ塩（１６０．９ｍｇ）を得た。ビスアシル化副生物のＴＦＡ塩（１６０．９ｍｇ）を、エタノール（２ｍＬ）に室温で溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）で約３０分処理した。濃縮後、残渣を水中（１０ｍＬ）の５０％酢酸に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩を白色固体（４６．５ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ３の計算値：３９５．２４；測定値：３９５．３。
実施例２：Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝アセトアミドの合成
製造例１および２の方法で製造した、３−エンド−［８−（２−ベンジルアミノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］フェノールのＴＦＡ塩（２５ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）、次いで塩化アセチル（０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。約１０分後、反応混合物を濃縮した。残渣を５０％酢酸／水（１．５ｍＬ）に再溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩（１０ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ２の計算値：３７９．２３；測定値：３７９．２。
実施例３〜５
塩化アセチルを０．０４４ｍｍｏｌの適切な塩化アシルに置換したこと以外は、実施例２の手順に類似した手順を使用し、実施例３〜５の化合物のＴＦＡ塩を製造した。
実施例３ シクロペンタンカルボン酸ベンジル−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝−アミド（１８．３ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ２の計算値：４３３．２９；測定値：４３３．２。
実施例４ Ｎ−ベンジル−２−エチル−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝ブチルアミド（１５．１ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ２の計算値：４３５．３０；測定値：４３５．２。
実施例５ Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝スクシンアミド酸メチルエステル（１９．６ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ２の計算値：４５１．２６；測定値：４５１．２。
実施例６：Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝スクシンアミド酸の合成
製造例１および２の方法で製造した、３−エンド−［８−（２−ベンジルアミノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］フェノールのＴＦＡ塩（１１０ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０１ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、次いで３−カルボメトキシプロピオニルクロライド（４４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。約３０分後、反応混合物を濃縮した。残渣をエタノール（２ｍＬ）に再溶解し、水酸化リチウム一水和物（３３ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を使用し、水（１ｍＬ）中で約３０分処理し、次いで濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）中の５０％酢酸に再溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩（４６．５ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ２の計算値：４３７．２５；測定値：４３７．１２。
実施例７：Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝アセトアミドの合成
製造例１および３の方法で製造した、３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−フェノールのＴＦＡ塩（２５ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、次いで塩化アセチル（０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を回転蒸発器で濃縮した。残渣をエタノール（０．２ｍＬ）に溶解し、室温で１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ）を用い、３０分加水分解した。溶剤を回転蒸発器で除去し、得られた残渣を水（１．５ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、ろ過し、分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩（１２ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ３６Ｎ２Ｏ２の計算値：３８５．２９；測定値：３８５．２。
実施例８〜１４
塩化アセチルを０．０４４ｍｍｏｌの適切な塩化アシルに置換したこと以外は、実施例７の手順に類似の手順を用い、実施例３〜５の化合物のＴＦＡ塩を製造した。
実施例８ Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝プロピンアミド（７．１ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ３８Ｎ２Ｏ２の計算値：３９９．３０；測定値：３９９．２。
実施例９ シクロペンタンカルボン酸シクロヘキシルメチル−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシ−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝アミド（１６．４ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ４２Ｎ２Ｏ２の計算値：４３９．３４；測定値：４３９．２。
実施例１０ シクロヘキサンカルボン酸シクロヘキシルメチル−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシ−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝アミド（１４ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２９Ｈ４４Ｎ２Ｏ２の計算値：４５３．３５；測定値：４５３．４。
実施例１１ Ｎ−シクロヘキシルメチル−３−シクロペンチル−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝プロピンアミド（１１．４ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３０Ｈ４６Ｎ２Ｏ２の計算値：４６７．３７；測定値：４６７．４。
実施例１２ Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−３−メチルブチルアミド（１４．１ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ４２Ｎ２Ｏ２の計算値：４２７．３３；測定値：４２７．４。
実施例１３ Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝アセトアミド（１０．８ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ３６Ｎ２Ｏ３の計算値：４０１．２８；測定値：４０１．２。
実施例１４ Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−２−フェニルアセトアミド（１６．８ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３０Ｈ４０Ｎ２Ｏ２の計算値：４６１．３２；測定値：４６１．２。
実施例１５：１−［（シクロヘキシルメチル−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝カルバモイル）メチル］シクロヘキシル｝−酢酸の合成。
製造例１および３の方法で製造した、３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）−エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−フェノールＴＦＡ塩（２４ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．４ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、次いで１，１−シクロヘキサン二無水酢酸（０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、反応が完了し、反応混合物を濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、室温で、３０分、１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ）を用いて加水分解した。溶剤を除去し、得られた残渣を水（１．５ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、ろ過し、分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３２Ｈ４８Ｎ２Ｏ４の計算値：５２５．３７；測定値：５２５．２。
実施例１６、１７
１，１−シクロヘキサン二無水酢酸を０．０４２ｍｍｏｌの列挙した無水物に置換したこと以外は、実施例１５の手順に類似した手順を使用し、実施例１６および１７の化合物のＴＦＡ塩を製造した。
実施例１６ ｛１−［（シクロヘキシルメチル−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝カルバモイル）メチル］シクロペンチル｝酢酸
試薬：３，３−テトラメチレングルタル酸無水物（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３１Ｈ４６Ｎ２Ｏ４の計算値：５１１．３６；測定値：５１１．２。
実施例１７ ２−（シクロヘキシルメチル−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝カルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸
試薬：１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３０Ｈ４４Ｎ２Ｏ４の計算値：４９７．３４；測定値：４９７．２。
実施例１８Ａ：Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝スクシンアミド酸
製造例１および３の方法で製造し、有利の塩基形態に変換した、３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）−エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−フェノール（８３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２４ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、次いで３−カルボメトキシプロピオニルクロライド（７２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で約１０分攪拌し、次いで濃縮し、エタノール（２ｍＬ）に溶解し、水（２ｍＬ）中で、約３０分、水酸化リチウム一水和物（６１ｍｇ）を用いて加水分解した。次いで、反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ４の計算値：４４３．２９；測定値：４４３．２。
実施例１８Ｂ：Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝スクシンアミド酸
製造例４の方法および製造例１１の方法に類似した方法で製造した、３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝フェノールのビスＴＦＡ塩（７０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．４ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、次いでコハク酸無水物（０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で約１０分攪拌し、その後濃縮した。次いで、残渣を水（１０ｍＬ）中の５０％酢酸に再溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。残渣を凍結乾燥し、次いで固形物をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）の混合物に溶解し、周辺温度で３０分、水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ）を用いて処理した。生成物を濃縮し、水（１０ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩（２８．９ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ４の計算値：４４３．２９；測定値：４４３．５．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．１０−７．１５５（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７１−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２８（ｍ，不明瞭 ２Ｈ），３．１０−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｓ，４Ｈ），２．４８−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．０４−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７０６−１．８７５（ｍ，８Ｈ），１．２３８−１．３０（ｍ，３Ｈ），０．９８−１．０３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１９：４−（シクロヘキシルメチル−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝カルバモイル）−３，３−ジメチル酪酸の合成
製造例１および３の方法で製造した、３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）−エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−フェノールのＴＦＡ塩（２５ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．４ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、次いで３，３−ジメチルグルタル酸無水物（９ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を一晩室温で攪拌した。反応混合物を回転蒸発器で濃縮し、水（１．５ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、ろ過し、分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩（１３．３ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２９Ｈ４４Ｎ２Ｏ４の計算値：４８５．３４；測定値：４８５．４。
実施例２０：［（シクロヘキシルメチル−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝カルバモイル）メタンスルホニル］酢酸の合成
メトキシカルボニルメタンスルホニル酢酸（１０ｍｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１ｍＬ）溶液に、室温で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１４ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、この攪拌した混合物に、製造例１および３の方法で製造した、３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）−エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−フェノールのＴＦＡ塩（１００ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９１ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を３時間で６５℃に加熱し、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物をエタノール（２．０ｍＬ）で希釈し、水酸化リチウム一水和物（１５０ｍｇ）の水（１．５ｍＬ）溶液で約３０分処理した。溶剤を除去し、残渣を水（１０ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩を白色固体（２８．３ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値：５０７．２６；測定値：５０７．２．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．１−７．１７
（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．６３−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，不明瞭 ２Ｈ），３．１３−３．２（ｍ，３Ｈ），２．５１−２．５３（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．８８（ｍ，８Ｈ），１．１９−１．３３（ｍ，３Ｈ），０．９２−１．０６（ｍ，２Ｈ）。
実施例２１：Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシ−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝マロンアミド酸の合成
マロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）溶液に、室温で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１４ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、この攪拌した混合物に、製造例１および３の方法で製造した、３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）−エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−フェノールのＴＦＡ塩（１００ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９１ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１ｍＬ）溶液を加えた。得られた反応混合物を３時間で６５℃に加熱し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄した。反応混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、黄色を帯びた油状物を得、さらに３０分真空乾燥した。残渣を、室温で１０分、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を用いて処理した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩を白色固体（５１．５ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２Ｏ４の計算値：４２９．２８；測定値：４２９．２．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．１１−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．６３−６．６６（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７７−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄｆｏｒｍｅｄ ｓ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，不明瞭 ２Ｈ），３．１４−３．１８（ｍ，３Ｈ），２．５１−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．８９（ｍ，８Ｈ），１．２４−１．３１（ｍ，３Ｈ），０．９８−１．０３（ｍ，２Ｈ）。
実施例２２：３−ｓｅｃ−ブチル−１−シクロヘキシルメチル−１−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−尿素の合成
製造例１および３の方法で製造した、３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）−エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−フェノールのＴＦＡ塩（３０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、次いでｓｅｃ−ブチルイソシアネート（０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩振盪し、濃縮し、水（１．５ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、ろ過し、分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩（１７．８ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ４３Ｎ３Ｏ２の計算値：４４２．３５；測定値：４４２．４。
実施例２３〜２８
ｓｅｃ−ブチルイソシアネートを０．０７９ｍｍｏｌの列挙したイソシアネートに置換したこと以外は、実施例２２の手順に類似した手順を使用し、実施例２３〜２８の化合物のＴＦＡ塩を製造した。
実施例２３ ３−ベンジル−１−シクロヘキシルメチル−１−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝尿素（１３．２ｍｇ）；
試薬：ベンジルイソシアネート（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３０Ｈ４１Ｎ３Ｏ２の計算値：４７６．３３；測定値：４７６．２。
実施例２４ ３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−シクロヘキシルメチル−１−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシ−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝尿素（１２．０ｍｇ）；
試薬：３，４−メチレンジオキシフェニルイソシアネート（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ４の計算値：５０６．３０；測定値：５０６．２。
実施例２５ １−シクロヘキシルメチル−３−（３−フルオロフェニル）−１−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝尿素（１４．３ｍｇ）；
試薬：３−フルオロフェニルイソシアネート（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２９Ｈ３８ＦＮ３Ｏ２の計算値：４８０．３０；測定値：４８０．２。
実施例２６ １−シクロヘキシルメチル−１−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−３−ペンチル尿素（１４．６ｍｇ）；
試薬：ペンチルイソシアネート（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ４５Ｎ３Ｏ２の計算値：４５６．３６；測定値：４５６．４。
実施例２７ １−シクロヘキシルメチル−３−（４−フルオロベンジル）−１−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝尿素（１３．６ｍｇ）；
試薬：４−フルオロベンジルイソシアネート（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３０Ｈ４０ＦＮ３Ｏ２の計算値：４９４．３４；測定値：４９４．２。
実施例２８ １−シクロヘキシルメチル−３−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−１−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシ−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝尿素（２１．８ｍｇ）；
試薬：４−ジフルオロメトキシフェニルイソシアネート（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３０Ｈ３９Ｆ２Ｎ３Ｏ３の計算値：５２８．３１；測定値：５２８．２。
実施例２９Ａ：Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝スクシンアミド酸メチルエステルの合成
製造例１および３の方法で製造した、３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）−エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−フェノール（１１４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０３ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、次いで３−カルボメトキシプロピオニルクロリド（０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．３ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を、室温で約１０分攪拌し、濃縮し、水（５ｍＬ）中の５０％酢酸に再溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩を白色塩（４６．４ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ４０Ｎ２Ｏ４の計算値：４５７．３１；測定値：４５７．３。
実施例２９Ｂ：Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝スクシンアミド酸メチルエステルの合成
製造例４の方法および製造例１１の方法に類似した方法で製造した、３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝フェノールのビスＴＦＡ塩（８８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．４ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、次いで３−カルボメトキシプロピオニルクロリド（０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で約１０分攪拌した。質量分析（エレクトロンスプレー）は、出発物質がまた存在すること示した。追加の３−カルボメトキシプロピオニルクロリド（０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。分析ＨＰＬＣによって反応が完了したと判断した時、反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩を白色固体（４４．７ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ４０Ｎ２Ｏ４の計算値：４５７．３１；測定値：４５７．５．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
，６．８５（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７０−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．２８（ｍ，不明瞭 ２Ｈ），３．０８−３．１１（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．７１（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．０４−２．１（ｍ，２Ｈ），１．７０８−１．８７８（ｍ，８Ｈ），１．２１−１．３８（ｍ，３Ｈ），０．９５−１．０３（ｍ，２Ｈ）。
実施例３０：Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシ−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−２−メタンスルホニルアセトアミドの合成
メタンスルホニル酢酸（０．１０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）溶液に、室温で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約１時間振盪し、その後ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中の３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）−エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−フェノール（製造例１および３の方法で製造した）（３０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、水（８ｍＬ）中の５０％酢酸で希釈し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩（７．５ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ３８Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値：４６３．２７；測定値：４６３．５。
実施例３１：Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシ−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝スクシンアミドの合成
実施例１８の生成物であるＮ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−｛２−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝スクシンアミド酸（９５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（０．２ｍＬ）溶液に、室温で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６５ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、酢酸アンモニウム（７９ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３２ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩振盪し、水（１０ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩（５．６ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３９Ｎ３Ｏ３の計算値：４４２．３１；測定値：４４２．５。
実施例３２：１−シクロヘキシルメチル−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝尿素の合成
製造例１および３の方法で製造した、３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）−エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−フェノールのＴＦＡ塩（３０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、次いで３，４−ジメトキシフェニルイソシアネート（１４ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩放置し、回転蒸発器で濃縮し、水（１．５ｍＬ）中の５０％酢酸に再溶解し、ろ過し、分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩（１３．５ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３１Ｈ４３Ｎ３Ｏ４の計算値：５２２．３４；測定値：５２２．２。
実施例３３〜３８
シクロヘキシルアミン中間体を製造例３で製造された適切な置換ベンジルアミンに置換し、製造例１で製造された３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェノール中間体を使用し、塩化アセチルを適切な塩化アシルで置換したこと以外は、実施例７の一般的方法を使用して、実施例３３〜３８の化合物のＴＦＡ塩を製造した。
実施例３３ Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝アセトアミド（９．６ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３の計算値：４１３．２３；測定値：４１３．２。
実施例３４ Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝スクシンアミド酸（１２．０ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ２Ｏ４の計算値：４５５．２４；測定値：４５５．２。
実施例３５ Ｎ−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−３−メチルブチルアミド（９．９ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３５ＦＮ２Ｏ２の計算値：４３９．２８；測定値：４３９．２。
実施例３６ Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝アセトアミド（９．０ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ３の計算値：４３１．２２；測定値：４３１．２。
実施例３７ Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−３−メチルブチルアミド（１３．１ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３４Ｆ２Ｎ２Ｏ２の計算値：４５７．２７；測定値：４５７．２。
実施例３８ Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝アセトアミド（１１．７ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ２の計算値：４１５．２２；測定値：４１５．２。
実施例３９〜４２
シクロヘキシルアミン中間体を製造例３で製造された適切な置換ベンジルアミンで置換し、製造例１で製造した３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェノール中間体を使用し、実施例４０および４２では、マロン酸モノｔｅｒｔ−ブチルエステルをメタンスルホニル酢酸に置換したこと以外は、実施例２１の一般的方法を使用して、実施例３９〜４２の化合物のＴＦＡ塩を製造した。
実施例３９ Ｎ−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝マロンアミド酸（１１．４ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ２Ｏ４の計算値：４４１．２２；測定値：４４１．２。
実施例４０ Ｎ−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−２−メタンスルホニル−アセトアミド（２５．０ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ２Ｏ４Ｓの計算値：４７５．２１；測定値：４７５．２。
実施例４１ Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝マロンアミド酸（１１．１ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ４の計算値：４５９．２１；測定値：４５９．２。
実施例４２ Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−２−メタンスルホニル−アセトアミド（１１．１ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値：４９３．２０；測定値：４９３．２。
実施例４３：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザ−ｉシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝アセトアミドの合成
製造例４および３の方法により製造された、３−エンド−｛８−［２−（４−フルオロベンジルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−フェノールのビスＴＦＡ塩（３０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、次いでアセトキシアセチルクロリド（０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応の完了が質量分光分析により示された後、混合物を回転蒸発器で濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）に溶解し、室温で３０分、水（０．２ｍＬ）中で水酸化リチウム一水和物（１７ｍｇ）を用いて加水分解した。溶剤を回転蒸発器で除去し、得られた残渣を水（１．５ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、ろ過し、分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩（１６．６ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３の計算値：４１３．２３；測定値：４１３．２。
実施例４４：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザ−ｉシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝アセトアミドの合成
製造例３の適切な置換ベンジルアミンを使用して、実施例４３の手順に倣って、標題化合物のＴＦＡ塩（１９．１ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：４２９．２０；測定値：４２９．２。
実施例４５：２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）アセトアミドの合成
製造例１１に従って製造された置換ベンジルアミンを使用して、実施例４３の手順に倣って、標題化合物のＴＦＡ塩（１９．５ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：４６３．２２；測定値：４６３．２。
実施例４６Ａ：３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（２−ヒドロキシアセチル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドの合成
製造例５および６の方法によって製造された３−エンド−［８−（２−ベンジルアミノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］ベンズアミドのビスＴＦＡ塩（１１１ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．９４ｍＬ）溶液に、−２０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、次いでジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のアセトキシアセチルクロリド（２７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、−２０℃〜−１０℃で約３０分攪拌し、その後飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、黄色を帯びた油状物を得、これをＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分、水（０．５ｍＬ）中で水酸化リチウム一水和物（２４ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を使用して処理した。溶剤を回転蒸発器で除去し、得られた残渣を水（１０ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、ろ過し、分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩（５８．７ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ３の計算値：４２２．２５；測定値：４２２．３。
実施例４６Ｂ：３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（２−ヒドロキシアセチル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドの合成
製造例１３の方法によって製造された３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミド（１０２ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、周辺温度で、酢酸［ベンジル−（２−オキソ−エチル）カルバモイル］メチルエステル（１６４ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１３１ｍｇ）を加えた。反応混合物を周辺温度で約３０分攪拌し、質量分光分析により完了を判定した。次いで反応系を濃縮し、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）に再溶解し、約３０分、水（４ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１１１ｍｇ）を使用して処理した。次いで、混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）中の５０％酢酸に再溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩（１１５．７ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ３の計算値：４２２．２５；測定値：４２２．４；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．０（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．４７（ｍ，６Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．６２（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８１（ｍ，２Ｈ）。
実施例４７：Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−カルバモイルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−Ｎ−シクロヘキシルメチル−スクシンアミド酸の合成
製造例５および７の方法で製造された、３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝ベンズアミドのビスＴＦＡ塩（１１４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．９５ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９８ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を−３０℃に冷却し、その後３−カルボメトキシプロピオニルクロリド（３０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。反応が完了した後、混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に再溶解し、約３０分、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（３２ｍｇ）を使用して処理した。混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩（６３．２ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ４の計算値：４７０．３０；測定値：４７０．５。
実施例４８：３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（２−ヒドロキシアセチル）−アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドの合成
製造例１３および９の方法により製造された、３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝ベンズアミドのビスＴＦＡ塩（７３４ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３５ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、−２０℃に冷却し、その後アセトキシアセチルクロリド（１８４ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を加えた。５分後、反応の完了を質量分光分析によって確認した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、約３０分、水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（３０９ｍｇ）で処理した。次いで、反応混合物を濃縮し、水（１５ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩（５８５．９ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ３７Ｎ３Ｏ３の計算値：４２８．２９；測定値：４２８．２．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４７（ｔ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．２−３．３５（ｍ，不明瞭 １Ｈ），３．０９−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．８３（ｍ，８Ｈ），１．１５−１．３５（ｍ，３Ｈ），０．８７−１．１６（ｍ，２Ｈ）。
実施例４９：３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチル−フェニルアセチルアミノ）−エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝ベンズアミドの合成
製造例５および７の方法で製造された、３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝ベンズアミドのビスＴＦＡ塩（１１２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで得られた混合物を−４０℃に冷却し、その後フェニル塩化アセチル（３２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を−４０℃と−２０℃との間の温度で約３０分攪拌した。質量分光分析に従って、反応の完了を判断した。濃縮後、残渣を水（１０ｍＬ）中の５０％酢酸に再溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩（２７．５ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３１Ｈ４１Ｎ３Ｏ２の計算値：４８８．３３；測定値：４８８．８。
実施例５０：Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−カルバモイル−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−Ｎ−シクロヘキシルメチル−スクシンアミド酸メチルエステルの合成
製造例５および７の方法によって製造された、３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝ベンズアミドのビスＴＦＡ塩（９７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．８ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで得られた混合物を−２０℃に冷却し、その後３−カルボメトキシプロピオニルクロリド（２９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１ｍＬ）溶液、次いで３−カルボメトキシプロピオニルクロリドの別の部分（０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．３ｍＬ）溶液を加えた。３０分後、アリコートのＬＣ−ＭＳ分析が、所望の分子量を示した。次いで反応混合物を濃縮し、水（８ｍＬ）中の５０％酢酸に再溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩を白色固体（４６．４ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ４１Ｎ３Ｏ４の計算値：４８４．３２；測定値：４８４．５。
実施例５１：３−エンド−｛８−［２−（３−ｓｅｃ−ブチル−１−シクロヘキシルメチル−ウレイド）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝ベンズアミドの合成
実施例３２の方法に倣い、製造例５および９の方法で製造された、３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝ベンズアミドのビスＴＦＡ塩（３０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を、ｓｅｃ−ブチルイソシアネート（０．０７５ｍｍｏｌ）と反応させた。精製により、標題化合物のＴＦＡ塩（２４．２ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ４４Ｎ４Ｏ２の計算値：４６９．３５；測定値：４６９．４。
実施例５２：３−エンド−｛８−［２−（１−シクロヘキシルメチル−３−ペンチルウレイド）−エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝ベンズアミドの合成
製造例５および９の方法で製造された、３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝ベンズアミドのビスＴＦＡ塩（３０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、次いでペンチルイソシアネート（０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩振盪し、濃縮し、水（１．５ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、ろ過し、分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩（２３．３ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２９Ｈ４６Ｎ４Ｏ２の計算値：４８３．３７；測定値：４８３．４。
実施例５３〜５５
実施例５２の一般的方法を使用し、ペンチルイソシアネートを適切なイソシアネートに置換して、実施例５３〜５５の化合物のＴＦＡ塩を製造した。
実施例５３ ３−エンド−（８−｛２−［１−シクロヘキシルメチル−３−（４−フルオロベンジル）−ウレイド］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミド（３０．３ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３１Ｈ４１ＦＮ４Ｏ２の計算値：５２１．３３；測定値：５２１．２。
実施例５４ ３−エンド−｛８−［２−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−シクロヘキシルメチルウレイド）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝ベンズアミド（２４．５ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３１Ｈ４０Ｎ４Ｏ４の計算値：５３３．３１；測定値：５３３．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．９９（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．２９（ｍ，１Ｈ，溶剤に重複），３．０２−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．０３−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７８（ｍ，８Ｈ），１．０７−１．２５（ｍ，９Ｈ），０．９２−１．０１（ｍ，２Ｈ）。
実施例５５ ３−エンド−｛８−［２−（１−シクロヘキシルメチル−３−イソプロピルウレイド）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝ベンズアミド（２４．５ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ４２Ｎ４Ｏ２の計算値：４５５．３３；測定値：４５５．４；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．９９（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．２９（ｍ，１Ｈ，溶剤に重複），３．０２−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．０３−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７８（ｍ，８Ｈ），１．０７−１．２５（ｍ，９Ｈ），０．９２−１．０１（ｍ，２Ｈ）。
実施例５６：３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（２−メタンスルホニル−アセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドの合成
メタンスルホニル酢酸（９０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、製造例１２および９の方法で製造された、３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝ベンズアミド（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８４ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間で６０℃に加熱し、次いで６０時間で室温に冷却した。次いで、これを濃縮し、水（３ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、ろ過し、分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩（３５．１ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３９Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４９０．２７；測定値：４９０．２．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７８−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．３３（ｍ，不明瞭 ５Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７９（ｍ，８Ｈ），１．２２−１．２９（ｍ，３Ｈ），０．９４−１．０１（ｍ，２Ｈ）。
実施例５７：３−エンド−（８−｛２−［（２−アミノアセチル）−シクロヘキシルメチル−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドの合成
ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（３４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液に、室温で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間振盪した後、この混合物に、製造例１２および９の方法によって製造された３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝ベンズアミドのビスＴＦＡ塩（３０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩振盪した。濃縮後、残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）中の５０％ＴＦＡで処理した。混合物を濃縮し、残渣を水（１．５ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のビスＴＦＡ塩（１５．９ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ３８Ｎ４Ｏ２の計算値：４２７．３１；測定値：４２７．２。
実施例５８Ａ：３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドの合成
（Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−カルボン酸（９８ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液に、室温で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０９ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、この混合物に、製造例１２および９の方法で製造された３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝ベンズアミドのビスＴＦＡ塩（１００ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、次いで室温で７２時間置いた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水（２×２ｍＬ）、１ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、得られた残渣を酢酸（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解し、一晩で６５℃に加熱した。混合物を回転蒸発器で濃縮し、水（３．０ｍＬ）中の５０％酢酸に再溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩（１５．５ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３９Ｎ３Ｏ２の計算値：４５８．３０；測定値：４５８．２．１ＨＮＭＲ（
ＣＤ３ＯＤ，３００Ｍ Ｈｚ）δ（ｐｐｍ）：７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．６９−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２７（不明瞭 ２Ｈ，溶剤と部分的に重複），３．１２−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｂｒｓ，４Ｈ），１．９８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７０（ｍ，８Ｈ），１．０９−１．２２（ｍ，３Ｈ），０．８８−０．９５（ｍ，２Ｈ）。
製造例１３および９の方法で製造された試薬、３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝ベンズアミドおよびリチウム（４Ｓ）−２，２−ジメチル１，３−ジオキソラン−４−カルボキシレートを使用して、先に記載した方法で製造された標題化合物のＴＦＡ塩（４．４５ｇ，７．７８ｍｍｏｌ）を、メタノール（＜１０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を１ＭのＮａＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。塩基性水層をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を炭酸カリウムで乾燥した。溶液をろ過し、溶剤を真空除去し、標題化合物（３．０９ｇ，８７％の収率）をガラス状固体として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３９Ｎ３Ｏ２の計算値：４５８．３０；測定値：４５８．５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．８１−７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５−７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，２Ｈ），４．８０−４０８２（ｄ，０．８ Ｈ），４．６２−４．６５（ｄ，０．６４ Ｈ），４．５０−４．６０（ｍ，１．１ Ｈ），４．２２−４．３８（ｍ，０．８３ Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，０．６５ Ｈ），３．００−３．５０（ｍ，８Ｈ），２．７０−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．００−２．３０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．４０（ｍ，３Ｈ），０．９３−１．１９（ｍ，３Ｈ），０．８２−０．９４（ｍ，２Ｈ）。
実施例５８Ｂ：結晶性３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミド硫酸塩の合成
ａ．Ｎ−シクロヘキシルメチル−（２−オキソエチル）−カルバミン酸ベンジルエステルの製造
１００ｍＬのフラスコに、Ｎ−シクロヘキシルメチル−（２−オキソエチル）−カルバミン酸ベンジルエステル亜硫酸水素付加物（３．９４ｇ，１ｍｍｏｌ）およびＭｅＴＨＦ（３５ｍＬ）、次いで水（２５ｍＬ）を加えた。得られたスラリーを室温で５分攪拌し、１ＭのＮａＯＨ（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４５分攪拌した。層を分離し、有機層の容量を約８ｍＬに減らし、粗標題中間体を得た。
ｂ．２−［３−エンド−（３−カルバモイルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝シクロヘキシルメチル−カルバミン酸ベンジルエステルの製造
先の工程の生成物に、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、次いで製造例２５の方法で製造された３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド塩酸塩（２．６７ｇ，１ｍｍｏｌ）、その後ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分攪拌し、１０℃に冷却し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４．２５ｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で９０分攪拌し、次いでｔｏ１０℃に冷却した。酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）、次いで１ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を１５分攪拌し、相を分離した。有機層を水中のブライン（１：１，２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層の容量を約１０ｍＬに減らし、粗標題中間体を得た。
ｃ．３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝ベンズアミドの製造
先の工程の生成物にＥｔＯＨ（３０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を加えた。溶液を窒素でパージし、炭素上１０％パラジウム（４７０ｍｇ）を加え、混合物を窒素で５分パージし、次いで３０ｐｓｉで一晩水素化した。窒素で２分パージした後、溶液をセライトでろ過し、溶剤を除去し、約１０ｍＬとした。酢酸イソプロピル（４０ｍＬ）および１ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、相を分離し、有機溶剤を除去し、５〜１０ｍＬとした。酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）を加え、容量を約８ｍＬとし、これに酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）を加えた。得られたスラリーを室温で２時間攪拌した。生成物をろ過により単離し、反応フラスコおよびフィルターケーキを酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）で洗浄し、標題中間体（２．４ｇ，９８％の純度）をオフホワイト固体として得た。
ｄ．３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミド硫酸塩（水和型）の製造
５００ｍＬのフラスコに、３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝ベンズアミド（３１ｇ，８３．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を１０分攪拌し、次いでベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（５６．８ｇ，１０９ｍｍｏｌ）およびリチウム（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシレート（１５．６ｇ，９２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。酢酸エチル（６００ｍＬ）および０．５ＭのＮａＯＨ（３００ｍＬ）を加え、相を分離した。有機層は粗（Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−カルボン酸｛２−［３−（３−カルバモイル−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝シクロヘキシルメチル−アミド（約８４ｍｍｏｌ）を含み、これは単離しなかった。
有機層を水中のブライン（１：１，２×３００ｍＬ）で洗浄し、相を分離した。有機層に２ＭのＨ２ＳＯ４（４２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。アセトニトリル（３００ｍＬ）を加え、得られたスラリーを２〜６時間攪拌した。生成物をろ過により単離し、フィルターケーキをアセトニトリル（２００ｍＬ）で洗浄し、空気中で２時間、次いで真空下室温で２０時間乾燥し、標題化合物（４０ｇ，９７％のＨＰＬＣによる純度）を白色粉末として得た。
ｅ．結晶性３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミド硫酸塩の合成
１００ｍＬのフラスコに、３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミド硫酸塩の水和型（２ｇ）とＭｅＯＨ（４０ｍＬ）とを加えた。得られたスラリーを窒素下２０分で６５℃に加熱し、溶解を完全にした。溶液を攪拌しながら室温に冷却した。約２０ｍＬの溶剤を僅かな減圧下で除去し、得られたスラリーを、室温で一晩攪拌した。生成物をろ過により単離し、フラスコおよびフィルターケーキを、アセトニトリル（２×５ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを空気中で２時間、次いで真空下室温で一晩乾燥し、標題化合物（１．７１ｇ，＞９９％のＨＰＬＣによる純度、約８５％の収率）を白色粉末として得た。
上記の手順に従って製造された試料は、以下を特徴とする。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．０８＆８．９４（２セットのｂｒｓ，１Ｈ），７．９９−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，２Ｈ），４．８１，５．００ ａｎｄ ５．３０（３セットのｂｒｓ，２Ｈ），４．３４（変形ｍ，１Ｈ），４．００＆４．０５（変形ｍ，２Ｈ），３．０１−３．２５ ａｎｄ ３．４７−３．５５ ａｎｄ ３．７５−３．８２（３セットのｍ，１０Ｈ），２．５０−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．９９（変形ｍ，２Ｈ），１．５６−１．７０（ｍ，８Ｈ），１．１５−１．１９（ｍ，３Ｈ），０．８９−０．９９（ｍ，２Ｈ）。
実施例５８Ｃ：結晶性３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドグリコレートの合成
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミド（３５ｍｇ）をアセトン水溶液（２％水，９８％アセトン，０．４６ｍＬ）に溶解した。この溶液に、アセトニトリル（０．１０ｍＬ）中の０．７８Ｍグリコール酸を加えた。析出物が素早く形成され、これは２時間の間に複屈折物質に変換された。母液をデカントし、残った固形物を乾燥し、標題化合物を得た。結晶性物質のＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を図１に示す。回折ピークは、８．００±０．２、１２．５０±０．２、１６．１９±０．２、１６．９１±０．２、１８．４１±０．２、２０．６９±０．２、２２．０４±０．２、２３．０３±０．２、２５．４４±０．２、２５．８５±０．２および２８．７６±０．２の２θ値で観察された。
本発明に掲載した全ＸＲＰＤデータは、連続スキャンモード３°／分、工程サイズ０．０３°で動作するＣｕ Ｋα（３０．０ｋＶ，１５．０ｍＡ）照射を使用する、Ｒｉｇａｋｕ回折装置で得た。
実施例５８Ｄ：結晶性３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドオキサレートの合成
３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミド（２５．４ｍｇ）をアセトン（０．３４ｍＬ）に溶解した。この溶液に０．４Ｍのアセトニトリル（０．１４ｍＬ）中のシュウ酸、次いで水（０．２４ｍＬ）を加えた。得られた分散液を３０秒音波処理し、次いで水（０．０４５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．０１５ｍＬ）を加えた。４日後、標題化合物を真空ろ過により結晶性固体（１９．８ｍｇ）として回収した。該結晶性物質のＸＲＰＤを図２に示す。回折ピークは、５．８４±０．２、１３．８０±０．２、１７．０３±０．２、２３．００±０．２および２８．８５±０．２の２θ値で観察された。
実施例５９：３−エンド−（８−｛２−［（２−ヒドロキシアセチル）フェネチルアミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドの合成
製造例１７（約０．２６ｍｍｏｌ）の生成物をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。反応混合物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、次いでアセトキシアセチルクロリド（３９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗油状物をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（６６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を水（１．２ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、ろ過し、分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩（３８．７ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ３の計算値：４３６．２５；測定値：４３６．４。
実施例６０〜６２
実施例５９の手順に倣い、製造例１７の生成物を、それぞれ製造例１８、１９および２０の生成物に置換して、実施例６０〜６２の化合物のＴＦＡ塩を製造した。
実施例６０ ３−エンド−（８−｛２−［（２−ヒドロキシアセチル）−（３−フェニルプロピル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミド（６６．７ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ３の計算値：４５０．２７；測定値：４５０．４。
実施例６１ ３−エンド−（８−｛２−［（２−シクロヘキシルエチル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド（６８．６ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３９Ｎ３Ｏ３の計算値：４４２．３０；測定値：４４２．６。
実施例６２ ３−エンド−（８−｛２−［（３−シクロヘキシルプロピル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド（３７．１ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ４１Ｎ３Ｏ３の計算値：４５６．３１；測定値：４５６．４。
実施例６３Ａ：３−エンド−（８−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドの合成
実施例４８の手順に倣い、製造例２１の生成物、３−エンド−（８−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−アミノ］エチル｝８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミド（７２．５ｍｇ，１当量）をアセトキシアセチルクロリド（１．３当量）で処理し、加水分解し、ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩（１４．４ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ３５Ｆ２Ｎ３Ｏ３の計算値：４６４．２７；測定値：４６４．２。
実施例６３Ｂ：３−エンド−（８−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドの合成
製造例１３の方法によって製造された３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド（２．１５ｇ，９．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５．０ｍＬ）溶液に、０℃で、酢酸（０．５６ｇ，９．３４ｍｍｏｌ）、次いで酢酸［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−（２−オキソ−エチル）−カルバモイル］−メチルエステル（２．５９ｇ，８．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２．２６ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で３０分攪拌し、次いでＤＣＭ（４０．０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２０．０ｍＬ）およびブライン（２０．０ｍＬ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、酢酸［｛２−［３−エンド−（３−カルバモイル−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）カルバモイル］メチルエステルを帯薄黄色泡状物として得た。
先の工程からの生成物を周辺温度でメタノール（２０．０ｍＬ）に溶解し、水（５．０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．５６ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）で３０分処理した。反応混合物を濃縮した。残渣を水（４８．０ｍＬ）中の２５％酢酸に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、標題化合物をそのＴＦＡ塩（２．１ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４８−（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．３８（不明瞭，１Ｈ，溶剤に重複），３．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．７２（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．１９（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．９０（ｍ，７Ｈ），１．３３−１．４１（ｍ，２Ｈ）。
実施例６３Ｃ：結晶性３−エンド−（８−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドホスフェートの合成
４ｍＬのガラスバイアル中で、３−エンド−（８−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミド（２０ｍｇ）を室温でメタノール（０．１７２ｍＬ）に溶解した。この溶液に、メタノール（０．０４３ｍＬ）およびアセトン（０．２２８ｍＬ）中の１．０Ｍのリン酸を加えた。混合物を室温で１６時間穏やかに攪拌した。標題化合物を真空ろ過により結晶性粉末（１３．４ｍｇ）として回収した。該結晶性物質のＸＲＰＤを、図３に示す。回折ピークは、５．５１±０．２０、７．２７±０．２０、１７．３０±０．２０、１８．０５±０．２０、１９．９４±０．２０、２０．３９±０．２０、２１．８９±０．２０、２４．６２±０．２０、２６．６６±０．２０、２７．３８±０．２０、２８．５２±０．２０、２９．２１±０．２０および３２．８７±０．２０の２θ値で観察された。
実施例６４〜７４
製造例２２の生成物、３−エンド−［８−（２−ベンジルアミノ−プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−フェノール（５０９ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｍＬ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液を、１２等分し、それぞれ適切な酸塩化物（０．１６ｍｍｏｌ）を含むバイアルに入れた。バイアルを室温で４５分振盪し、次いで真空濃縮した。各残渣をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（６当量）の水（０．２ｍＬ）溶液を加え、バイアルを４０℃で３０分振盪した。バイアルの内容物を真空濃縮し、酢酸：水１：１（１ｍＬ）で希釈し、ろ過し、分取ＨＰＬＣで精製し、実施例６４〜７４の化合物のＴＦＡ塩を得た。
実施例６４ シクロプロパンカルボン酸（Ｒ）−ベンジル−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−メチルエチル｝アミド（７．９ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ２の計算値：４１９．２６；測定値：４１９．２。
実施例６５ Ｎ−ベンジル−３−シクロペンチル−Ｎ−｛（Ｒ）−２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−メチルエチル｝プロピンアミド（１．９ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３１Ｈ４２Ｎ２Ｏ２の計算値：４７５．３２；測定値：４７５．２。
実施例６６ Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛（Ｒ）−２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−メチル−エチル｝−２−フェニルアセトアミド（３．９ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３１Ｈ３６Ｎ２Ｏ２の計算値：４６９．２８；測定値：４６９．２。
実施例６７ Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛（Ｒ）−２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−メチル−エチル｝−３−メチルブチルアミド（６．５ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ２の計算値：４３５．２９；測定値：４３５．２。
実施例６８ Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛（Ｒ）−２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−メチル−エチル｝−３−メチルブチルアミド（３．５ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ３の計算値：４０９．２４；測定値：４０９．２。
実施例６９ Ｎ−ベンジル−２−シクロペンチル−Ｎ−｛（Ｒ）−２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３． ２．１］オクト−８−イル］−
１−メチルエチル｝アセトアミド（２．６ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３０Ｈ４０Ｎ２Ｏ２の計算値：４６１．３１；測定値：４６１．２。
実施例７０ シクロヘキサンカルボン酸（Ｒ）−ベンジル−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシ−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−メチル−エチル｝−アミド（３．８ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３０Ｈ４０Ｎ２Ｏ２の計算値：４６１．３１；測定値：４６１．２。
実施例７１ Ｎ−ベンジル−２−エチル−Ｎ−｛（Ｒ）−２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−メチルエチル｝ブチルアミド（３．８ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２９Ｈ４０Ｎ２Ｏ２の計算値：４４９．３１；測定値：４４９．２。
実施例７２ Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛（Ｒ）−２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−メチルエチル｝スクシンアミド酸（５．７ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ４の計算値：４５１．２５；測定値：４５１．２。
実施例７３ シクロペンタンカルボン酸（Ｒ）−ベンジル−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−メチルエチル｝アミド（５．２ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ２の計算値：４４７．２９；測定値：４４７．２。
実施例７４ Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛（Ｒ）−２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−メチルエチル｝アセトアミド（４．６ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ２の計算値：３９３．２５；測定値：３９３．２。
実施例７５：Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝アセトアミドの合成
ａ．シクロヘキシルメチル−｛２−［３−エンド−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
製造例２３の生成物であるＮ−［３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドのＴＦＡ塩（１４０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、室温で、シクロヘキシルメチル−（２−オキソ−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１６ｍｇ，０．４５５ｍｍｏｌ）溶液、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（９６ｍｇ，０．４５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いでＤＣＭで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、標題中間体を油状残渣として得、これを次の工程で直接使用した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ４５Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：５２０．３１；測定値：５２０．４。
ｂ．Ｎ−（３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミドの製造
先の工程の油状生成物を室温で３０分、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）を用いて処理した。次いでこれを濃縮し、酢酸および水（６ｍＬ）の１：１混合物に再溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題中間体をそのビスＴＦＡ塩（３８．９ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ３７Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４２０．２６；測定値：４２０．４。
ｃ．Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝アセトアミドの合成
先の工程の生成物（３９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、次いでアセトキシアセチルクロリド（１２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、反応系を濃縮し、エタノール（０．２ｍＬ）に再溶解し、室温で３０分、水（０．２ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を用いて処理した。次いで反応混合物を再濃縮し、得られた残渣を酢酸と水（１．５ｍＬ）との１：１混合物に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をそのＴＦＡ塩（１６．９ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ３９Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４７８．２７；測定値：４７８．２。
実施例７６〜２０４
以下の実施例で、８−アザビシクロオクタンフェノールまたは８−アザビシクロオクタンベンズアミド中間体は、製造例１：実施例１３７；製造例１２，工程ａ〜ｃ：実施例１０６〜１０８および１１２；製造例１２：実施例９１，１０１，１０９〜１１１および１３１を除いて、製造例１３の方法に従って製造した。
実施例７６：Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−２−（Ｓ）−フェニルアセトアミドの合成
３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝フェノール（３０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３９．６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ヒドロキシフェニル酢酸（１５．２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を回転蒸発器で濃縮し、残渣を、水（１．２ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、ろ過し、分取ＨＰＬＣで精製し、標題生成物をＴＦＡ塩（８．６ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３０Ｈ４０Ｎ２Ｏ３の計算値：４７７．３０；測定値：４７７．４。
実施例７７〜８４
（Ｓ）−ヒドロキシ−フェニル酢酸を適切なカルボン酸に置換したこと以外は、実施例７６の手順に類似した手順を使用し、実施例７７〜８４の化合物のＴＦＡ塩を製造した。
実施例７７：（Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−３−フェニル−プロピンアミド（１５．９ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３１Ｈ４２Ｎ２Ｏ３の計算値：４９１．６８；測定値：４９１．４。
実施例７８：（Ｒ）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−４−フェニル−ブチルアミド（１７．８ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３２Ｈ４４Ｎ２Ｏ３の計算値：５０５．３４；測定値：５０５．４。
実施例７９：１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸シクロヘキシルメチル−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝アミド（５．７ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ３の計算値：４２７．２９；測定値：４２７．４。
実施例８０：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸シクロヘキシルメチル−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝アミド（１２．７ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ４４Ｎ２Ｏ３の計算値：４５７．３４；測定値：４５７．４。
実施例８１：（Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−ジメチルアミノ−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシ−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−３−フェニルプロピンアミド（９．４ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３３Ｈ４７Ｎ３Ｏ２の計算値：５１８．３７；測定値：５１８．６。
実施例８２：２−ヒドロキシ−ヘキサン酸シクロヘキシルメチル−｛２−［３−エンド（３−ヒドロキシ−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝アミド（１０．６ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ４４Ｎ２Ｏ３の計算値：４５７．３４；測定値：４５７．５。
実施例８３：（Ｒ）−２−シクロヘキシル−Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシ−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝アセトアミド（９．８ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３０Ｈ４６Ｎ２Ｏ３の計算値：４８３．３５；測定値：４８３．２。
実施例８４：（Ｓ）−２−シクロヘキシル−Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［３−エンド（３−ヒドロキシ−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝アセトアミド（１４．５ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３０Ｈ４６Ｎ２Ｏ３の計算値：４８３．３５；測定値：４８３．４。
実施例８５〜８９
実施例７６の手順に類似した手順を使用し、アザビシクロオクタンフェノールを３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝ベンズアミドに置換し、適切なカルボン酸を利用して、実施例８５〜８９の化合物のＴＦＡ塩を製造した。
実施例８５：３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミド（１５．２ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３２Ｈ４３Ｎ３Ｏ３の計算値：５１８．３３；測定値：５１８．４。
実施例８６：３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド（１９ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２９Ｈ４５Ｎ３Ｏ３の計算値：４８４．３５；測定値：４８４．４。
実施例８７：３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド（１５．５ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ３の計算値：４５４．３０；測定値：４５４．４。
実施例８８：３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−３−フェニル−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミド（１７．４ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３４Ｈ４８Ｎ４Ｏ２の計算値：５４５．３８；測定値：５４５．４。
実施例８９：３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオニル）−アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミド（５．３ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ４３Ｎ３Ｏ３の計算値：４７０．３３；測定値：４７０．４。
実施例９０：３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（４−ジメチルアミノ−ブチリル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドの合成
４−ジメチルアミノ−酪酸ＨＣｌ塩（１９．７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を充填したバイアルに、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）、次いでＨＡＴＵ（５７．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、反応混合物を、ＤＩＰＥＡ（２５．８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）および３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝ベンズアミドビスＴＦＡ塩（３０．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周辺温度で４時間攪拌し、次いで６５℃で一晩加熱した。濃縮後、得られた残渣を水（１．５ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をビスＴＦＡ塩（４．９ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２９Ｈ４６Ｎ４Ｏ２の計算値：４８３．３６；測定値：４８３．４。
実施例９１〜９２
４−ジメチルアミノ酪酸を適切なカルボン酸に置換したこと以外は、実施例９０の手順に類似した手順を使用し、実施例９１〜９２の化合物を製造した。
実施例９１：３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（１８．８ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ３の計算値：４５４．３０；測定値：４５４．２。
実施例９２：３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドビスＴＦＡ塩（２４．ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ４２Ｎ４Ｏ３の計算値：４７１．３３；測定値：４７１．４。
実施例９３：３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドの合成
ａ．５−メチル−２−フェニル−１，３−ジオキシナン−５−カルボン酸の製造
丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピオン酸（１０．０ｇ，７４．５ｍｍｏｌ）、アセトン（７５．０ｍＬ）、ベンズアルデヒドジメチルアセタール（１７．０２ｇ，１１１．０ｍｍｏｌ）およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物（０．７１ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。得られた混合物を周辺温度で４時間攪拌し、次いでろ過した。フィルターケーキを冷アセトンで濯ぎ、真空乾燥し、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．４６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，３Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）。
ｂ．３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドの合成
先の工程の生成物（５５．７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、周辺温度で、ＨＡＴＵ（９５．０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌した後、反応系を３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝ベンズアミドビスＴＦＡ塩（７５．０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（６４．９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）で処置した。反応系を４０℃で一晩加熱した。濃縮後、残渣を７０℃で２時間、酢酸（２．１ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）の混合物を用いて処理し、次いで再濃縮した。得られた残渣を水（１．５ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩（２４．６ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ４３Ｎ３Ｏ４の計算値：４８６．３３；測定値：４８６．４。
実施例９４：３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチリル）−アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドの合成
ａ．リチウム（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシブチレートの製造
（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ酪酸メチルエステル（１．５２ｇ，６．５２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）溶液を、水酸化リチウム一水和物（２７３．８ｍｇ，６．５２ｍｍｏｌ）および水（２．０ｍＬ）で３０分処理し、濃縮し、真空乾燥し、白色固体（１．２６ｇ）を得た。
ｂ．３−エンド−（８−｛２−［（（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル）シクロヘキシルメチル−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドの製造
先の工程の生成物（１５０．０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝ベンズアミドビスＴＦＡ塩（２００．０ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５３．３ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７３．２ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。２時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００．０ｍＬ）で希釈し、半飽和重炭酸ナトリウム（２０．０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１５．０ｍＬ）およびブライン（１５．０ｍＬ）で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、中間体［（Ｓ）−３−（２−［３−（３−エンド−カルバモイルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−シクロヘキシルメチル−カルバモイル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色を帯びた油状物として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３２Ｈ５０Ｎ４Ｏ５の計算値：５７１．４；測定値：５７１．６。
次いで中間体を、室温で３０分、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）およびＴＦＡ（２．５ｍＬ）を用いて処理した。濃縮後、残渣を水（８．０ｍＬ）中の２５％酢酸に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のビスＴＦＡ塩（１９４．４ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ４２Ｎ４Ｏ３の計算値：４７１．３；測定値：４７１．６。
ｃ．３−エンド−（８−｛２−［（（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシブチリル）シクロヘキシルメチル−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドの合成
先の工程の生成物（６５．３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（０．３ｍＬ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０２ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ）、次いでナトリウムシアノボロハイドライド（１４．０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０分攪拌し、その後これを濃縮した。残渣を水（６．０ｍＬ）中の２５％酢酸に再溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のビスＴＦＡ塩（３３．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００Ｍ Ｈｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５１（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４４（不明瞭，３Ｈ，溶剤と部分的に重複），３．２８−３．３０（不明瞭 ２Ｈ，溶剤と部分的に重複），３．２０−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．６１−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．１８（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．８８（ｍ，８Ｈ），１．２５−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．０４−１．１２（ｍ，２Ｈ）．（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２９Ｈ４６Ｎ４Ｏ３の計算値：４９９．３６；測定値：４９９．６。
実施例９５：３−エンド−（８−｛２−［（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチリル）−シクロヘキシルメチル−アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドの合成
３−エンド−（８−｛２−［（（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル）シクロヘキシルメチル−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドビスＴＦＡ塩（２９．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０．７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ｔｅｒｔ−ブチル（１４．７ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃で２時間加熱した。濃縮後、残渣を、水中の２５％酢酸に溶解し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のビスＴＦＡ塩（４．５ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３１Ｈ５０Ｎ４Ｏ３の計算値：５２６．３８；測定値：５２６．６。
実施例９６：３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシブチリル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドの合成
ヨウ化ｔｅｒｔ−ブチルをヨウ化エチル（３．０当量）に置換して、実施例９５に類似の方法を使用し、標題化合物のビスＴＦＡ塩を製造した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３１Ｈ５０Ｎ４Ｏ３の計算値：５２７．３９；測定値：５２７．２。
実施例９７：３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドの合成
ａ．［２−（｛２−［３−エンド−（３−カルバモイルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝−シクロヘキシルメチル−カルバモイル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルの製造
リチウム（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチレートを３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（１６３．７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，２．０当量）に置換して、実施例９４（ｂ）と類似の方法を使用し、標題化合物を黄色を帯びた油状物として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４１Ｈ５０Ｎ４Ｏ５の計算値：６７９．４；測定値：６７９．６。
ｂ．３−エンド−（８−｛２−［（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオニル）−シクロヘキシルメチル−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドの製造
先の工程の生成物を、周辺温度で５分間、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）およびピペリジン（０．４ｍＬ）を使用して処理し、次いで濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のビスＴＦＡ塩（９３．７ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ４０Ｎ４Ｏ３の計算値：４５７．３；測定値：４５７．４。
ｃ．３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドの合成
実施例９４ｃの方法に倣い、標題化合物のビスＴＦＡ塩を製造した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ４４Ｎ４Ｏ３の計算値：４８５．３４；測定値：４８５．４
実施例９８：３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（４−ヒドロキシ−ブチリル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドの合成
γ−ブチロラクトン（１７０．０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、水（０．２ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（８３ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。濃縮後、残渣を真空ラインで乾燥し、中間体、リチウム４−ヒドロキシブチレートを白色固体として得た。中間体（１８．３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝ベンズアミドビスＴＦＡ塩（５０ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（５８．３μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。次いでＨＡＴＵ（６３．１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。濃縮後、残渣を水（６ｍＬ）中の５０％酢酸に再溶解し、ろ過し、分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．３５（不明瞭 ３Ｈ，溶剤に重複），３．１７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４３−２．５３（ｍ，６Ｈ），２．０１−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．８４（ｍ，１０Ｈ），１．１２−１．２６（ｍ，３Ｈ），０．８９−０．９８（ｍ，２Ｈ）．（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ４１Ｎ３Ｏ３の計算値：４５６．３１；測定値：４５６．４。
実施例９９〜１００
実施例９８の手順に類似した手順を使用し、γ−ブチロラクトンを適切なラクトンに置換して、実施例９９〜１００の化合物を製造した。
実施例９９：３−エンド−（８−２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，４−ジヒドロキシブチリル）アミノ］エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドＴＦＡ塩，（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ４１Ｎ３Ｏ４の計算値：４７２．３１；測定値：４７２．４。
実施例１００：３−エンド−（８−２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチリルアミノ］エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ４１Ｎ３Ｏ４の計算値：４７２．３１；測定値：４７２．４。
実施例１０１：３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（２−ジメチルアミノ−アセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドの合成
ａ．３−エンド−｛（８−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝ベンズアミドの製造
製造例９および１２の手順に倣い、３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミド（１．１８ｇ）をシクロヘキシルメチル−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５７ｇ）と反応させ、｛２−［３−エンド−（３−カルバモイルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝シクロヘキシルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これをさらに、ＤＣＭおよびＴＦＡで処理した。得られた粗生成物を水（１５．０ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、標題化合物のビスＴＦＡ塩（１．６５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．４０（不明瞭，３Ｈ，溶剤に重複），２．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８４（ｍ，８Ｈ），１．２０−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．０３−１．１０（ｍ，２Ｈ）．（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ３５Ｎ３Ｏの計算値：３７０．２８；測定値：３７０．２。
ｂ．３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（２−ジメチルアミノ−アセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドの合成
先の工程の生成物（３３．０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．３ｍＬ）溶液に、周辺温度で、ＤＩＰＥＡ（２８．４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、次いでジメチルアミノ−塩化アセチルＨＣｌ塩（１２．６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分攪拌し、次いで濃縮した。得られた残渣を水（１．５ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のビスＴＦＡ塩（１６．１ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ４２Ｎ４Ｏ２の計算値：４５５．３３；測定値：４５５．２。
実施例１０２〜１０３
実施例１０１の手順に類似した手順を使用し、ジメチルアミノ−塩化アセチルを適切な塩化物に置換し、実施例１０２〜１０３の化合物を製造した。
実施例１０２：３−エンド−（８−（２−（（シクロヘキシルメチル）（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドＴＦＡ塩（２１．２ｍｇ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ４０Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：４７７．２８；測定値：４７７．２。
実施例１０３：３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（２−メトキシアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３９Ｎ３Ｏ３の計算値：４４２．３０；測定値：４４２．４。
実施例１０４：３−エンド−（８−｛２−［（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルメチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドの合成
ａ．３−アミノメチル−アダマンタン−１−オールの製造
激しく攪拌した濃硫酸（２２．７ｍＬ）および６５％硝酸（２．３ｍＬ）の混合物に、０℃で、Ｃ−アダマンタン−１−イル−メチルアミン（２．０ｇ，１２．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、室温に暖め、その温度で２４時間攪拌し、０℃に冷却し、氷（１０．８ｇ）でゆっくりクエンチした。混合物を氷が溶解するように周辺温度に一晩暖め、再び０℃にし、水酸化ナトリウム（５０ｇ）で少しずつ処理した。得られた帯褐色ペーストをろ過し、フィルターケーキをＤＣＭ（２００ｍＬ）で濯いだ。分離後、有機層をブラインで（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、白色固体（１．０９ｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１１Ｈ１９Ｎの計算値：１８２．２；測定値：１８２．２。
ｂ．３−エンド−（８−｛２−［（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルメチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドの製造
３−エンド−［８−（２−オキソエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＨＣｌ塩（１０８．６ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１３７．８ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、次いで先の工程からの生成物（１９０．０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周辺温度で２時間攪拌し、その後これを濃縮した。残渣を水（６．０ｍＬ）中の２５％酢酸に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のビスＴＦＡ塩（９１．０ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ２の計算値：４３８．３；測定値：４３８．４。
ｃ．３−エンド−（８−｛２−［（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルメチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドの合成
リチウム（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシレート（２８．０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）懸濁液に、ＨＡＴＵ（６２．５ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶解を助けるために混合物を音波処理した。１時間後、ＤＩＰＥＡ（８７．９ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、次いで先の工程からの生成物（６０．０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を、７０℃で１時間、酢酸（２．１ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）の混合物を用いて処理した。濃縮後、油状残渣を水（３．０ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩（６．２ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３０Ｈ４３Ｎ３Ｏ５の計算値：５２６．３２；測定値：５２６．４。
実施例１０５ ３−エンド−（８−｛２−［（２−ヒドロキシアセチル）−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルメチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミド塩の合成
３−エンド−（８−｛２−［（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルメチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドビスＴＦＡ塩（１３２．２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ，０．７９ｍｍｏｌ）、次いでアセトキシアセタールクロリド（５４．６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を５分間攪拌し、次いで濃縮した。得られた残渣を、メタノール（２．０ｍＬ）に再溶解し、水酸化リチウム一水和物（５０．０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）で３０分処理し、再濃縮した。残渣を水（１．５ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩（２３．４ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６＆４．４４（２セットのｓ，合計２Ｈ），４．２５＆４．２０（２セットのｂｒｓ，合計２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．８５（ｍ，１２Ｈ）．（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ４の計算値：４９６．３１；測定値：４９６．４。
実施例１０６〜１１２
実施例１０４ｂおよび１０５の手順に類似した手順を使用し、適切なオキソエチル−８−アザビシクロオクタンおよび適切な塩化物を使用し、実施例１０６〜１１２の化合物を製造した。
実施例１０６：Ｎ−アダマンタン−１−イルメチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝アセトアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ４０Ｎ２Ｏ３の計算値：４５３．３１；測定値：４５３．２。
実施例１０７：Ｎ−アダマンタン−１−イルメチル−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝アセトアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ４０Ｎ２Ｏ２の計算値：４３７．３１；測定値：４３７．２。
実施例１０８：Ｎ−アダマンタン−１−イルメチル−Ｎ−｛２−［３−エンド−３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝スクシンアミド酸ＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３０Ｈ４２Ｎ２Ｏ４の計算値：４９５．３１；測定値：４９５．２。
実施例１０９：３−エンド−（８−｛２−［アダマンタン−１−イルメチル−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ３の計算値：４８０．３１；測定値：４８０．２。
実施例１１０：Ｎ−アダマンタン−１−イルメチル−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−カルバモイル−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝スクシンアミド酸ＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３１Ｈ４３Ｎ３Ｏ４の計算値：５２２．３３；測定値：５２２．２。
実施例１１１：３−エンド−｛８−［２−（アセチル−アダマンタン−１−イルメチル−アミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ２の計算値：４６４．３２；測定値：４６４．２。
実施例１１２：Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝スクシンアミド酸ＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ４の計算値：４７３．２２；測定値：４７３．２。
実施例１１３：Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−｛２−［３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝−スクシンアミド酸３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドの合成
ａ．２−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）エタノールの製造
２，６−ジフルオロベンジルブロミド（３．７ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（６．４６ｍＬ，１０７ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール（１８ｍＬ）中７５℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（７５ｍＬ）で分配し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、標題化合物を黄色固体（３．２５ｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ９Ｈ１１Ｆ２ＮＯの計算値：１８８．０８；測定値：１８８．１．１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
ｂ．（２，６−ジフルオロベンジル）−（２−ヒドロキシエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
先の工程の生成物（３．２５ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３．４０ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジで５分間かけて滴下した。得られた混合物をゆっくり室温に暖め、窒素の雰囲気下で一晩攪拌した。粗反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、標題化合物（４．４６ｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１４Ｈ１９Ｆ２ＮＯ３の計算値：２８８．１３；測定値：２８８．２。
ｃ．（２，６−ジフルオロベンジル）−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
先の工程の生成物（４．４６ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ジメチルスルホキシド（１．７９ｇ，２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．０１ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）および三酸化イオウピリジウム複合体（６．２０ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）を連続して加えた。３０分後、反応系を、１ＮのＨＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で連続して洗浄し、ろ過し、ＤＣＭで溶出した。濃縮後、標題化合物を黄色油状物（２．３１ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．４２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝２４．６，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。
ｄ．｛２−［３−エンド−（３−カルバモイルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−エチル｝−（２，６−ジフルオロベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミド（１２０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、０℃で、先の工程の生成物（１９３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１４４ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温に暖め、１時間反応させた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、黄色を帯びた油状物を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ３５Ｆ２Ｎ３Ｏ３の計算値：５００．２６；測定値：５００．１。
ｅ．３−エンド−｛８−［２−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−ベンズアミドの製造
先の工程からの油状残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、室温で２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）を用いて処理した。混合物を濃縮し、酢酸エチルとともに３回共蒸留し、ＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ＝８．０の塩基性にした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、暗色油状物（２００ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏの計算値：４００．２１；測定値：４００．４。
ｆ．３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドの合成
３−エンド−｛８−［２−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝ベンズアミドのモノＴＦＡ塩（１３２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１３２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物をアセトキシアセチルクロリド（４６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）で３０分処理した。反応混合物を濃縮し、粗油状物をエタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、水（０．２ｍＬ）中で水酸化リチウム一水和物（６６ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。溶剤を濃縮し、残渣を水（５ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、ろ過し、分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩（３０．８ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ３の計算値：４５８．２２；測定値：４５８．２．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０２５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１０３（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４−３．３（不明瞭，１Ｈ，溶剤に重複），３．０８（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ），２．６３−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１４〜１１８
実施例１１３（ｆ）の手順に類似した手順を使用し、適切な塩化物を利用して、実施例１１４〜１１８の化合物を製造した。
実施例１１４：３−エンド−（８−（２−（（２，６−ジフルオロベンジル）（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：５０７．２２；測定値：５０７．４。
実施例１１５：３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３３Ｆ２Ｎ３Ｏ３の計算値：４８６．２５；測定値：４８６．４。
実施例１１６：３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（２−メトキシアセチル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ３の計算値：４７２．２３；測定値：４７２．４．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．０２３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ）７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１０３（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．４−３．３（不明瞭，１Ｈ，溶剤に重複），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ），２．６２−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１７：３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（２，２−ジメチルプロピオニル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ３５Ｆ２Ｎ３Ｏ２の計算値：４８４．２７；測定値：４８４．４。
実施例１１８：３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−メタンスルホニルアミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４７８．１９；測定値：４７８．２．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（
ｐｐｍ）：８．００（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ）７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４−３．３（不明瞭，１Ｈ，溶剤に重複），３．１０（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．０４−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．８１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１９：３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（２−メタンスルホニルアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドの合成
メタンスルホニル−酢酸（８０．８ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２２０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を、４５℃で１６時間、３−エンド−｛８−［２−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝ベンズアミドのモノＴＦＡ塩（１５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７４．８ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を用いて処理した。溶剤を濃縮し、残渣を水（５ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、ろ過し、分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩（５２．４ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：５２０．２０；測定値：５２０．４；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）７．５１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．４−３．３（不明瞭，１Ｈ，溶剤に重複），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２０〜１２９
実施例１１９の手順に類似した手順を使用し、適切なカルボン酸またはカルボキシレートを利用し、実施例１２０〜１２９の化合物を製造した。
実施例１２０：３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３２Ｈ３５Ｆ２Ｎ３Ｏ３の計算値：５４８．２６；測定値：５４８．４。
実施例１２１：３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２９Ｈ３７Ｆ２Ｎ３Ｏ３の計算値：５１４．２８；測定値：５１４．４。
実施例１２２：３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ４の計算値：４８８．２３；測定値：４８８．４。
実施例１２３：３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ４の計算値：４８８．２３；測定値：４８８．２。
実施例１２４：３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ３の計算値：４７２．２３；測定値：４７２．４；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．０８−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２５：３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオニル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ３５Ｆ２Ｎ３Ｏ３の計算値：５００．２６；測定値：５００．４；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．４−３．３（不明瞭，１Ｈ，溶剤に重複），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）．３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（５．０ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）を、メタノール（４５ｍＬ）中、水酸化リチウム一水和物（１．６ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）で処理することによって製造した、試薬リチウム−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピンカルボキシレート。
実施例１２６：３−エンド−（８−｛２−［（２−シアノアセチル）−（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ２の計算値：４６７．２２；測定値：４６７．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４−３．３（不明瞭，１Ｈ，溶剤に重複），３．０９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２７：３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ３の計算値：４８４．２３；測定値：４８４．４。
実施例１２８：３−エンド−（８−｛２−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシアセチル）−（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２９Ｈ３７Ｆ２Ｎ３Ｏ３の計算値：５１４．２８；測定値：５１４．４。
実施例１２９：３−エンド−（８−｛２−［（２，６−ジフルオロベンジル）−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３０Ｈ３７Ｆ２Ｎ３Ｏ３の計算値：５２６．２８；測定値：５２６．４。
実施例１３０ ３−エンド−（８−｛３−［シクロヘキシルメチル−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドの合成
ａ．３−エンド−［８−（３−ヒドロキシプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−ベンズアミドの製造
３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミド（３２６．７ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−プロパノール（２１７．１ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中、７０℃で１時間加熱した。濃縮後、残渣をＤＣＭとともに３回共蒸留し、真空乾燥し、標題化合物を帯薄黄色泡状物として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ２の計算値：２８９．２；測定値：２８９．０。
ｂ．メタンスルホン酸３−エンド−［３−（３−カルバモイル−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］プロピルエステルの製造
先の工程の生成物をＤＣＭ（７．０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、ＤＩＰＥＡ（３６７．１ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（２７５．２ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２４．２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で３時間攪拌し、次いで４℃で一晩保存した。反応混合物を濃縮し、油状残渣を真空ラインで乾燥し、オレンジ色の油状物を得、これを次の工程で直接使用した。
ｃ．３−エンド−｛８−［３−（シクロヘキシルメチルアミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−ベンズアミド
７５℃で１時間、先の工程の粗生成物の半分をＤＭＦ（０．８ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１８３．２ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルメチルアミン（２００．６ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。濃縮後、残渣を水（８．０ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をそのビスＴＦＡ塩（１０３．９ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ３７Ｎ３Ｏの計算値：３８４．３；測定値：３８４．４。
ｄ．３−エンド−（８−｛３−［シクロヘキシルメチル−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンズアミドの合成
先の工程の生成物（１００．０ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（８４．４ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、次いでアセトキシアセチルクロリド（２４．５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、反応系を濃縮した。残渣をメタノール（０．６ｍＬ）に再溶解し、水（０．６ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（４１．３２ｍｇ，０．９８４ｍｍｏｌ）を用い３０分処理した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水（６．０ｍＬ）中の５０％酢酸および水（２．０ｍＬ）の混合物に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をそのＴＦＡ塩（２２．１ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３９Ｎ３Ｏ３の計算値：４４２．３０；測定値：４４２．６；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００Ｍ Ｈｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，６Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３６−３．３８（不明瞭 １Ｈ，溶剤と部分的に重複），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３１ ３−エンド−｛８−［３−（アセチルシクロヘキシルメチルアミノ）−プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝ベンズアミドの合成
３−エンド−｛８−［３−（シクロヘキシルメチルアミノ）−プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝ベンズアミドビスＴＦＡ塩（３０．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５．８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、次いで無水酢酸（７．６５ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応系を濃縮した。残渣をエタノール（０．４ｍＬ）に溶解し、水（０．４ｍＬ）中で、水酸化リチウム一水和物（１２．６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を用いて３０分処理した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水（１．５ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をそのＴＦＡ塩（２６．７ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３９Ｎ３Ｏ２の計算値：４２６．３０；測定値：４２６．２。
実施例１３２ ３−エンド−（８−｛３−［シクロヘキシルメチル−（２−メタンスルホニル−アセチル）アミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドの合成
メタンスルホニル酢酸（２０．７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（２４．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０分後、攪拌した混合物に、ＤＩＰＥＡ（２５．８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および３−エンド−｛８−［３−（シクロヘキシルメチルアミノ）−プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−ベンズアミドビスＴＦＡ（３０．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで得られた反応混合物を、６５℃で３時間加熱し、濃縮し、水（１．５ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をそのＴＦＡ塩（１６．０ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ４１Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：５０４．２８；測定値：５０４．２。
実施例１３３：３−エンド−（８−｛３−［ベンジル−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドの合成
実施例１３０の方法を使用し、３−エンド−［８−（３−ベンジルアミノプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−ベンズアミドビスＴＦＡ塩（１００ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）をアセトキシアセチルクロリド（２４．５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）と反応させ、標題化合物のＴＦＡ塩（２２．６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００Ｍ Ｈｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４６（ｍ，５Ｈ），（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ３の計算値：４３６．２５；測定値：４３６．４。
実施例１３４：３−エンド−（８−｛３−［ベンジル−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）−アミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドの合成
ａ．ベンジル−（３−ヒドロキシプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ＤＣＭ（４９．０ｍＬ）中の３−ベンジルアミノ−１−プロパノールＨＣｌ塩（２．０ｇ，９．９ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１．７２ｍＬ，９．９ｍｍｏｌ）、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．９４ｇ，８．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）溶液を加えた。０℃で３時間攪拌した後、反応混合物を、１ＮのＨＣｌ（２×１０．０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１０．０ｍＬ）およびブライン（１０．０ｍＬ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、黄色を帯びた油状物（２．２２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．２０−７．３９（ｍ，５Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ｂ．ベンジル−（３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
先の工程の生成物（２．２２ｇ，７．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３７．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（２．３８ｇ，１８．４５ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＳＯ（０．８６ｇ，１１．０７ｍｍｏｌ）およびピリジン三酸化イオウ複合体（２．９３ｇ，１８．４５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分攪拌した後、反応混合物をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１０．０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１０．０ｍＬ）およびブライン（１０．０ｍＬ）で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、黄色を帯びた油状物を得、これをさらに、通常の相クロマトグラフィーで精製し、標題化合物を無色油状物（１．５４ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００Ｍ Ｈｚ）δ（ｐｐｍ）：９．７３（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，５Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
ｃ．３−エンド−［８−（３−ベンジルアミノ−プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−ベンズアミドの製造
先の工程からの生成物（９７２．６ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６．０ｍＬ）溶液に、室温で、３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド（７４７．５ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（８２６．６ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分攪拌し、その後これをＤＣＭ（４０．０ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム（２０．０ｍＬ）、次いでブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、黄色を帯びた油状物を得た。油状残渣を、室温で３０分、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）およびＤＣＭ（５．０ｍＬ）の混合物を用い処理した。次いで、これを濃縮し、得られた残渣を、水（４．０ｍＬ）およびアセトニトリル（３．０ｍＬ）の混合物に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をそのビスＴＦＡ塩（１．２２ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，６Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３５−３．３８（不明瞭１Ｈ，溶剤と部分的に重複），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８４（ｍ，２Ｈ）．（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏの計算値：３７８．２５；測定値：３７８．４。
ｄ．３−エンド−（８−｛３−［ベンジル−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドの合成
先の工程の生成物（３０．０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２．４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、次いでアセトキシアセチルクロリド（９．８ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）を、室温で加えた。反応は直ちに完了した。濃縮後、得られた残渣をメタノール（０．５ｍＬ）に再溶解し、水酸化リチウム一水和物（１５．１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）で一晩処理した。反応系を濃縮し、残渣を水（１．５ｍＬ）中の５０％酢酸に溶解し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をそのＴＦＡ塩（２３．４ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ３の計算値：４５０．２７；測定値：４５０．４。
実施例１３５〜１９９
先の実施例に記載された方法を使用して、以下の追加の化合物を、Ｎ−アルキル化工程による特定の事例に倣う、スキームＡ（ｉ）に示したように、式（ＩＩ）の対応中間体と、適切な酸塩化物、カルボン酸またはカルボキシレート試薬との反応によって製造した。式（ＩＩ）の中間体は、スキームＢに示すように、実施例１３４（ｃ）の方法に従って、式（ＩＶ）のアルデヒドを、アザビシクロオクチルベンズアミドと反応させることによって製造した。式（ＩＶ）のアルデヒドは、たとえば、実施例１３４（ａ）および（ｂ）に記載したように、スキームＦに示された一般的方法を使用して製造した。
実施例１３５：３−エンド−（８−｛２−［（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル）フェネチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ４の計算値：４６６．２７；測定値：４６６．４。
実施例１３６：３−エンド−（８−｛２−［（２−メタンスルホニルアセチル）フェネチルアミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４９８．２３；測定値：４９８．４。
実施例１３７：酢酸（ベンジル−｛２−［３−エンド−（３−ヒドロキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝カルバモイル）メチルエステルＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ４の計算値：４３７．２４；測定値：４３７．４。
実施例１３８：３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．５２（ｍ，６Ｈ），４．９０−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８５−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．３４（不明瞭 １Ｈ，溶剤と部分的に重複），３．０９−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｂｒｓ，４Ｈ），２．０４−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８３（ｍ，２Ｈ）；（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４の計算値：４５２．２５；測定値：４５２．２。
実施例１３９：３−エンド−（８−｛３−［ベンジル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル）アミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ４の計算値：４６６．２６；測定値：４６６．４。
実施例１４０：３−エンド−（８−｛３−［ベンジル−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル）アミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ４の計算値：４６６．２６；測定値：４６６．４。
実施例１４１：３−エンド−（８−｛３−［ベンジル−（２，３−ジヒドロキシブチリル）アミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ４の計算値：４８０．２８；測定値：４８０．４。
実施例１４２：３−エンド−（８−｛３−［ベンジル−（２−メタンスルホニルアセチル）アミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，５Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．９９＆３．９２（２セットのｂｒｓ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５３−２．７２（ｍ，４Ｈ），１．９６−２．１１（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．８０（ｍ，２Ｈ）．（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４９８．２３；測定値：４９８．２。
実施例１４３：３−エンド−（８−｛３−［ベンジル−（２−ヒドロキシ２−メチルプロピオニル）アミノ］−プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ３の計算値：４６４．２８；測定値：４６４．４。
実施例１４４：３−エンド−（８−｛３−［ベンジル−（２，２−ジメチルプロピオニル）アミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２９Ｈ３９Ｎ３Ｏ２の計算値：４６２．３０；測定値：４６２．４。
実施例１４５：３−エンド−（８−｛２−［（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ４１Ｆ２Ｎ３Ｏ４の計算値：５２２．３１；測定値：５２２．２。
実施例１４６：３−エンド−（８−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３７Ｆ２Ｎ３Ｏ４の計算値：４９４．２８；測定値：４９４．４。
実施例１４７：３−エンド−（８−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３７Ｆ２Ｎ３Ｏ４の計算値：４９４．２８；測定値：４９４．４。
実施例１４８：３−エンド−（８−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（２−メタンスルホニルアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．１８（変形ｍ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．１９（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，７Ｈ），１．３６−１．４５（ｍ，２Ｈ）．（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３７Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：５２６．２５；測定値：５２６．４。
実施例１４９：３−エンド−（８−｛２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシブチリル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドビスＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２９Ｈ４４Ｆ２Ｎ４Ｏ３の計算値：５３５．３４；測定値：５３５．４。
実施例１５０：３−エンド−（８−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）−アミノ］エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４６（不明瞭 ｍ，３Ｈ，溶剤と部分的に重複），３．１８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．１６（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，７Ｈ），１．３７−１．４３（ｍ，５Ｈ）；（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３７Ｆ２Ｎ３Ｏ３の計算値：４７８．２８；測定値：４７８．４。
実施例１５１：３−エンド−（８−｛２−［（４−フルオロシクロヘキシルメチル）−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３８ＦＮ３Ｏ４の計算値：４７６．２８；測定値：４７６．４。
実施例１５２：３−エンド−（８−｛２−［（４−フルオロシクロヘキシルメチル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ３６ＦＮ３Ｏ３の計算値：４４６．２７；測定値：４４６．４。
実施例１５３：３−エンド−（８−｛２−［シクロペンチルメチル−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ４１Ｎ３Ｏ４の計算値：４７２．３１；測定値：４７２．４。
実施例１５４：３−エンド−（８−｛２−［シクロペンチルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ３７Ｎ３Ｏ４の計算値：４４４．２８；測定値：４４４．４。
実施例１５５：３−エンド−（８−｛２−［シクロペンチルメチル−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ３７Ｎ３Ｏ４の計算値：４４４．２８；測定値：４４４．４。
実施例１５６：３−エンド−（８−｛２−［シクロペンチルメチル−（２−メタンスルホニルアセチル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ３７Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４７６．２５；測定値：４７６．２。
実施例１５７：３−エンド−（８−｛２−［シクロペンチルメチル−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３Ｏ３の計算値：４１４．２７；測定値：４１４．４。
実施例１５８：３−エンド−（８−｛２−［シクロブチルメチル−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピオニル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３９Ｎ３Ｏ４の計算値：４５８．２９；測定値：４５８．４。
実施例１５９：３−エンド−（８−｛２−［シクロブチルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３Ｏ４の計算値：４３０．２６；測定値：４３０．４。
実施例１６０：３−エンド−（８−｛２−［シクロブチルメチル−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３Ｏ４の計算値：４３０．２６；測定値：４３０．４。
実施例１６１：３−エンド−（８−｛２−［シクロブチルメチル−（２−メタンスルホニルアセチル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４６２．２３；測定値：４６２．２。
実施例１６２：３−エンド−（８−｛２−［シクロブチルメチル−（２−メタンスルホニル−２−メチル−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３９Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４９０．２７；測定値：４９０．２。
実施例１６３：３−エンド−（８−｛２−［シクロブチルメチル−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ３の計算値：４００．２５；測定値：４００．４。
実施例１６４：３−エンド−（８−｛２−［シクロブチルメチル−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３Ｏ３の計算値：４１４．２７；測定値：４１４．４。
実施例１６５：３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（２−メタンスルホニルアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４８４．２２；測定値：４８４．２１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３５（ｍ，６Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ）４．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．４−３．３（不明瞭，１Ｈ，溶剤に重複），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６ Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．０３−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６６：３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ３の計算値：４５０．２７；測定値：４５０．２。
実施例１６７：３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ３の計算値：４３６．２５；測定値：４３６．５１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．３２（ｍ，６Ｈ），４．８３−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１６８：３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（２，２−ジメチルプロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ２の計算値：４４８．２９；測定値：４４８。
実施例１６９：３−エンド−｛８−［２−（ベンジル−メタンスルホニルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４４２．２１；測定値：４４２．２。
実施例１７０：３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（２−メトキシアセチル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ３の計算値：４３６．２５；測定値：４３６．５。
実施例１７１：３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ３の計算値：４６４．２８；測定値：４６４．２。
実施例１７２：３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ３の計算値：４４８．２５；測定値：４４８．３。
実施例１７３：３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（２−シアノアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ２の計算値：４３１．２４；測定値：４３１．５。
実施例１７４：３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ヒドロキシブチリル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ４の計算値：，４６６．２６；測定値：４６６．４。
実施例１７５：３−エンド−（８−｛２−［ベンジル−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４の計算値：４５２．２５；測定値：４５２．２。
実施例１７６：３−エンド−（８−｛２−［シクロペンチルメチル−（３−ヒドロキシプロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ３７Ｎ３Ｏ３の計算値：４２８．２８；測定値：４２８．４。
実施例１７７：３−エンド−（８−｛２−［シクロペンチルメチル−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオニル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ４１Ｎ３Ｏ３の計算値：４５６．３１；測定値：４５６．５。
実施例１７８：３−エンド−（８−｛２−［シクロペンチルメチル−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２９Ｈ４３Ｎ３Ｏ３の計算値：４８２．３３；測定値：４８２．５。
実施例１７９：３−エンド−（８−｛２−［シクロペンチルメチル−（２，２−ジメチルプロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ４１Ｎ３Ｏの計算値：４４０．３２；測定値：４４０．４。
実施例１８０：３−エンド−｛８−［２−（シクロペンチルメチル−メタンスルホニルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４３４．２４；測定値：４３４．２。
実施例１８１：３−エンド−（８−｛２−［（２−ヒドロキシアセチル）−（４−トリフルオロメチルベンジル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値：４９０．２２；測定値：４９０．４。
実施例１８２：３−エンド−（８−（２−（（４−トリフルオロメチルベンジル）（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ−エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：５３９．２２；測定値：５３９．５。
実施例１８３：３−エンド−（８−｛２−［（２−メタンスルホニルアセチル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：５５２．２１；測定値：５５２．４；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，３Ｈ））４．９４（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．４−３．３（不明瞭，１Ｈ，溶剤に重複），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１８４：３−エンド−（８−｛２−［（４−フルオロベンジル）−（２−メタンスルホニルアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３２ＦＮ３Ｏ４Ｓの計算値：５０２．２１；測定値：５０２．４；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ
）δ（ｐｐｍ）：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ）４．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．４−３．３（不明瞭，１Ｈ，溶剤に重複），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１８５：３−エンド−（８−｛２−［（４−フルオロベンジル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３の計算値：４４０．２３；測定値：４４０．４。
実施例１８６：３−エンド−（８−（２−（（４−フルオロメチルベンジル）（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−アミノ）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ３３ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値：４８９．２３；測定値：４８９．５。
実施例１８７：３−エンド−（８−｛２−［［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３２ＦＮ３Ｏ３の計算値：４５４．２４；測定値：４５４．２。
実施例１８８：３−エンド−（８−｛２−［［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３２ＦＮ３Ｏ３の計算値：４５４．２４；測定値：４５４．４；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．４−３．３（不明瞭，１Ｈ，溶剤に重複），３．１７（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１８９：３−エンド−（８−｛２−［［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（２−メタンスルホニル−アセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３４Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：５１６．２３；測定値：５１６．４；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７９−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４−３．３（不明瞭，１Ｈ，溶剤に重複），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１９０：３−エンド−［８−（２−｛（２−ヒドロキシアセチル）−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−アミノ｝エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４の計算値：４５２．２５；測定値：４５２．２。
実施例１９１：３−エンド−（８−｛２−［［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−（２−メタンスルホニル−アセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：５１４．２３；測定値：５１４．３。
実施例１９２：３−エンド−（８−｛２−［（３−フルオロベンジル）−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３の計算値：４４０．２３；測定値：４４０．４；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，３Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ）４．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．４−３．３（不明瞭，１Ｈ，溶剤に重複），３．１２（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１９３：３−エンド−（８−｛２−［（３−フルオロベンジル）−（２−メタンスルホニル−アセチル）−アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３２ＦＮ３Ｏ４Ｓの計算値：５０２．２１；測定値：５０２．４；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１１（ｍ，３Ｈ），４．８−４．９（不明瞭，２Ｈ，溶剤に重複），４．５６（ｓ，２Ｈ）４．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４−３．３（不明瞭，１Ｈ，溶剤に重複），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１９４：３−エンド−（８−｛２−［（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３３Ｆ２Ｎ３Ｏ４の計算値：５０２．２４；測定値：５０２．４。
実施例１９５：３−エンド−（８−｛２−［（２−メタンスルホニルアセチル）−（４−メチル−シクロヘキシルメチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ４１Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：５０４．２８；測定値：５０４．４。
実施例１９６：３−エンド−（８−｛２−［（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−（４−メチル−シクロヘキシルメチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ４１Ｎ３Ｏ４の計算値：４７２．３１；測定値：４７２．４。
実施例１９７：３−エンド−（８−｛２−［（２−ヒドロキシアセチル）（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルメチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値：４９６．２７；測定値：４９６．４。
実施例１９８：３−エンド−（８−｛２−［（２−メタンスルホニルアセチル）−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルメチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３８Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：５５８．２５；測定値：５５８．４。
実施例１９９：３−エンド−８−｛２−［（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルメチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドＴＦＡ塩（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ３８Ｆ３Ｎ３Ｏ４の計算値：５２６．２８；測定値：５２６．４。
実施例２００：３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）−アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドの合成
ａ．リチウム（Ｒ）−２，２−ジメチル１，３−ジオキソラン−４−カルボキシレートの製造
（Ｒ）−２，２−ジメチル１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸メチルエステル（５．０ｇ，３１．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３２．０ｍＬ）溶液に、室温で、水酸化リチウム一水和物（１．３１ｇ，３１．２５ｍｍｏｌ）の水（１０．０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を３０分攪拌し、その後これを濃縮した。得られた白色固体をさらに真空乾燥し、標題化合物（４．５９ｇ）を得た。
ｂ．（Ｒ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−カルボン酸｛２−［３−エンド−（３−カルバモイル−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝シクロヘキシルメチル−アミドの製造
３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）−エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−ベンズアミド（６００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、リチウム（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−カルボキシレート（２７０ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を固形物として加えた。溶液を室温で、固形物が溶解するまで攪拌し、次いでＨＡＴＵ（６８７ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を固形物として加えた。明黄色溶液を室温で一晩攪拌した。反応系を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空除去し、標題化合物（７８１ｍｇ）を粗黄色油状物として得た。
ｃ．３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）−アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドの合成
先の工程の粗生成物をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ（水溶液）（１０ｍＬ）を加えた。黄色溶液を室温で２時間攪拌し、次いで反応系を真空下で濃縮した。粗物質をアセトニトリル／水／ＴＦＡに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩を白色粉末（３８６ｍｇ，９９．４％の純度）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３９Ｎ３Ｏ４の計算値：４５８．３０；測定値：４５８．４。
実施例２０１：３−エンド−（８−｛２−［（２−ヒドロキシアセチル）−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルメチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドの合成
ａ．（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メタノールの製造
攪拌した２，２，３，３−テトラメチルシクロペンタンカルボン酸（５００ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（１．８ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍのボランジメチルスルフィド複合体を０℃で加えた。反応混合物を暖め、５０℃で３時間加熱した。溶液を室温に冷却し、メタノール（１０ｍＬ）を注意深く加えた。反応混合物を濃縮し、ろ過した。ろ液を濃縮し、標題中間体を油状物（２５０ｍｇ，５６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：４．１６（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，７．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｓ，６Ｈ），０．３８（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ
）。
ｂ．２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルバルデヒドの製造
攪拌した先の工程の生成物およびＤＩＰＥＡ（６８０μＬ，４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、三酸化イオウ−ピリジン複合体（６２０ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液を−２０℃で加えた。２時間後、反応系を室温に暖め、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１．０ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機物を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題中間体（４５ｍｇ，１８％）を得た。
ｃ．（２−ヒドロキシエチル）−カルバミン酸ベンジルエステルの製造
攪拌したエタノールアミン（４．０ｇ，６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ベンジルクロロホルメート（４．６ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１時間後、反応混合物を室温に暖め、１．０ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機物を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に、ヘキサン（３０ｍＬ）を加えた。得られた結晶をろ過し、乾燥し、標題中間体を白色固体（４．５ｇ，７０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．４-７．２９（ｍ，５Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），
４．６４（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｑ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
ｄ．（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステルの製造
攪拌した（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ベンジルエステル（１．０ｇ，５．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７８ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、三酸化イオウ−ピリジン複合体（１．６３ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液を、−２０℃で加えた。１時間後、反応系を室温に暖め、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１．０ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機物を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題中間体（８１０ｍｇ，８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．５（ｓ，１Ｈ）７．４-７．２（ｍ，５Ｈ），５．１
（ｓ，２Ｈ），３．９（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．９−３．３（ｂｒ，１Ｈ）。
ｅ．｛２−［３−エンド−（３−カルバモイルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステルの製造
３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドおよび（２−オキソ−エチル）カルバミン酸ベンジルエステル（０．９９ｇ，６．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）懸濁液を、５分間音波処理した。攪拌した懸濁液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．３ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分攪拌した後、反応混合物を濃縮した。粗反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１．０ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題中間体（１．４ｇ，５７％）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ３の計算値：４０８．２２；測定値：４０８．５。
ｆ．３−エンド−［８−（２−アミノエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−ベンズアミドの製造
先の工程の生成物（１．４ｇ，３．４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を、炭素上の水酸化パラジウム（５０重量％水，乾燥量基準で２０％Ｐｄ，１４０ｍｇ）に加えた。反応混合物を水素の雰囲気下で一晩攪拌した。溶液をセライトでろ過し、濃縮し、油状物（１．０ｇ）を得、これを次の工程で直接使用した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏの計算値：２７４．１９；測定値：２７４．５。
ｇ．３−エンド−（８−｛２−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルメチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドの製造
先の工程の生成物（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）および工程ｂの生成物（４５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（９３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、反応混合物を濃縮した。粗反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１．０ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を次の工程で直接使用した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ３７Ｎ３Ｏの計算値：３８４．３０；測定値：３８４．３。
ｈ．３−エンド−（８−｛２−［（２−ヒドロキシアセチル）−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルメチル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドの合成
先の工程の生成物（０．３６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、アセトキシアセチルクロリド（５０μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、得られた粗油状物を、メタノール（２．０ｍＬ）および６．０ＮのＮａＯＨ（３５μＬ）中で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩（３０．９ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３９Ｎ３Ｏ３の計算値：４４２．３０；測定値：４４２．４。
実施例２０２〜２０３
実施例２０２および２０３のための中間体は、以下のように製造した。
シスおよびトランス異性体の混合物としての４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（８．７ｇ，５０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、０℃で、イミダゾール（４．８ｇ，７０．７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０ｍｏｌ％，１．２３ｇ，１０．１０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（９．１ｇ，６０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、一晩攪拌し、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、粗油状物をシリカゲルでろ過し、溶剤を除去し、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１１．１ｇ，７７％）をジアステレオマーの混合物として得た。
先の工程の生成物（１１．１ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）およびメタノール（２．３５ｍＬ，５８．１１ｍｍｏｌ）溶液に、リチウムボロハイドライド（１．２７ｇ，５８．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間で５０℃に加熱し、室温に冷却し、メタノールでクエンチした。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を真空除去し、粗［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）シクロヘキシル］メタノールをジアステレオマーの混合物として得た。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、シスおよびトランスジアステレオマーを分離した。上のスポット（シス異性体）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：３．９１−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．３２（ｄ，２Ｈ），１．６１−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．４６（ｍ，７Ｈ），０．８５−０．８６（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．下のスポット（トランス異性体）１Ｈ ＮＭＲ ｄａｔａ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：３．４９−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２８（ｄ，２Ｈ），１．８１−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．２６（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．８４（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。
実施例２０２：３−エンド−（８−｛２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドの合成
ａ．トルエン−４−スルホン酸トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−シクロヘキシルメチルエステルの製造
トランス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）シクロヘキシル］メタノール（５５５ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．５９ｍＬ，３．３７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０モル％，５４ｍｇ）およびｐ−トルエン−スルホニルクロリド（５７０ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ＤＡＢＣＯ（２５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を真空除去し、標題中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．７５−７．７７（ｄ，２Ｈ），７．４０−７．４２（ｄ，２Ｈ），３．８０−３．８１（ｄ，１Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）１．７８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．２１（ｍ，２Ｈ），０．８５−１．００（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．９０（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。
ｂ．２−｛［トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）シクロヘキシルメチル］アミノ｝−エタノールの製造
トルエン−４−スルホン酸トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−シクロヘキシルメチルエステル（６００ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、エタノールアミン（２．０ｍＬ，２５当量）を加えた。溶液を５０℃で一晩加熱した。反応系をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥した。溶剤を除去し、粗標題中間体（０．４４ｇ）を黄色油状物として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１５Ｈ３３ＮＳｉＯ２の計算値：２８８．３；測定値：２８８．２。
ｃ．［トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）シクロヘキシルメチル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
先の工程の生成物（０．４４ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３２４ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥した。溶剤を除去し、標題中間体（０．４９６ｇ）を黄色油状物として得た。
ｄ．［トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）シクロヘキシルメチル］−（２−オキソ−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
先の工程の生成物（４９６ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、−１５℃で、ＤＭＳＯ（１２．７ｍｍｏｌ，０．９０５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．１０３ｍＬ，６．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を１０分攪拌し、ピリジン・三酸化イオウ複合体（１．０１ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、室温に暖め、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を真空除去し、標題中間体（４８０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ｅ．［トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）シクロヘキシルメチル］−｛２−［３−エンド−（３−カルバモイルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
先の工程の生成物（４８０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド（３４３ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分攪拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（５２５ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を真空除去し、粗標題中間体（７００ｍｇ，９４％）をもろい黄色固体として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３４Ｈ５８Ｎ３ＳｉＯ４の計算値：６００．４；測定値：６００．６。
ｆ．３−エンド−（８−｛２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）アミノ］−エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドの製造
先の工程の生成物（７００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸を加えた（７ｍＬ）。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を真空除去し、粗標題中間体（４２５ｍｇ，９４％の収率）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ３６Ｎ３Ｏ２の計算値：３８６．３；測定値：３８６．５。
ｇ．（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−カルボン酸｛２−［３−エンド−（３−カルバモイル−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］エチル｝−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）アミドの製造
先の工程の生成物（４２５ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、リチウム（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−カルボキシレート（０．１９ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．４６ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水、１：１水：飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄し、次いで炭酸カリウムで乾燥した。溶剤を真空除去し、粗標題中間体を黄色油状物として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２９Ｈ４３Ｎ３Ｏ５の計算値：５１４．３；測定値：５１４．５。
ｈ．３−エンド−（８−｛２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドの合成
先の工程の生成物をアセトニトリル（１５ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）に溶解し、該溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（１５０ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を真空除去し、粗物質を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩（４５ｍｇ）を白色粉末として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３９Ｎ２Ｏ５の計算値：４７４．２９；測定値：４７４．４．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．００−８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４５（ｔ，１Ｈ），４．５９−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．２０（ｍ，３Ｈ）３．６５−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．００（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．０１−１．２０（ｍ，２Ｈ）。
実施例２０３：３−エンド−（８−｛２−［（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミドの合成
実施例２０２の手順に習い、工程ａで、対応するシス異性体、シス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）シクロヘキシル］メタノールを使用して、標題化合物を製造した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３９Ｎ２Ｏ５の計算値：４７４．２９；測定値：４７４．４．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．００−８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５０（ｔ，１Ｈ），４．６０−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．２０（ｍ，３Ｈ）３．６５−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．２０−１．３０（ｍ，４Ｈ）。
実施例２０４：３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−安息香酸の合成
ａ．３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−安息香酸メチルエステルの製造
３−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ベンズアミド（２．５ｇ，９．３６ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのフラスコに計り入れ、窒素でパージした。メタノール（１００ｍＬ）、次いでジオキサン中の塩酸（４．０Ｎの溶液７ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を還流温度で加熱し、一晩攪拌した。蒸留によりメタノールを除去し、反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（１５０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、粗残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。純粋な画分を合わせ、標題中間体（１．６６ｇ）を白色粉末として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１５Ｈ２０ＮＯ２の計算値：２４６；測定値：２４６．３。
ｂ．３−エンド−｛８−［２−（ベンジルオキシカルボニル−シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝安息香酸メチルエステルの製造
先の工程の生成物（１．６６ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）溶液に、シクロヘキシルメチル−（２−オキソエチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１．２７ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分攪拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．９５ｇ，９．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を真空除去し、標題中間体（２．６５ｇ，＞１００％の収率）をもろい黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。
ｃ．３−エンド−｛８−［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝安息香酸メチルエステルの製造
先の工程の生成物（２．６５ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）の溶液に、炭素上のパラジウム（１０重量％，２７０ｍｇ）を加えた。反応系を水素ガスでパージし、水素下一晩攪拌した。触媒をろ過により除去し、反応系をＤＣＭ（２００ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（１５０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、標題中間体（２．０ｇ）をワックス状の黄色油状物として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ３６Ｎ２Ｏ２の計算値：３８５．３；測定値：３８５．５。
ｄ．３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−カルボニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）安息香酸メチルエステルの製造
先の工程の生成物（２．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液に、リチウム（Ｓ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−カルボキシレート（０．７２ｇ，５．７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．１８ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水、１：１水：飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、次いで炭酸カリウムで乾燥した。溶剤を真空除去し、粗標題中間体を褐色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。
ｅ．３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル）アミノ］−エチル｝８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）安息香酸メチルエステルの製造
先の工程の生成物をアセトニトリル（１５ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）に溶解し、該溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（１５０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を真空除去し、標題中間体（２．２ｇ）を黄色油状物として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ４０Ｎ２Ｏ５の計算値：４７３．３；測定値：４７３．３。
ｆ．３−エンド−（８−｛２−［シクロヘキシルメチル−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル）アミノ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）安息香酸の合成
先の工程の生成物（２．２ｇ，５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（１．３１ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加えた。溶液を室温で激しく攪拌した。エステルの加水分解が完了した際に、ＴＨＦを真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。純粋な画分を合わせ、標題化合物（０．３２ｇ）を白色粉末として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ５の計算値：４５９．２８；測定値：４５９．５。
アッセイ１：ヒトミュー、ヒトデルタおよびモルモットカッパオピオイド受容体に関する放射性リガンド結合アッセイ
ａ．膜製造例
ヒトミューオピオイドまたはモルモットカッパ受容体ｃＤＮＡで安定的に形質移入した、ＣＨＯ−Ｋ１（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を、１０％ＦＢＳ、１００単位／ｍｌペニシリン−１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび８００μｇ／ｍＬジェネティシンが追加されたＨａｍのＦ１２培地からなる培地で、５％ＣＯ２、加湿インキュベーター中、３７℃で成長させた。受容体発現レベル（それぞれ、Ｂｍａｘ約２．０および約０．４１４ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質）を、［３Ｈ］−ジプレノルフィン（特異的活性約５０〜５５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を使用して、膜放射性リガンド結合アッセイで測定した。
細胞を、８０〜９５％集密度（＜２５の継代培養）に成長させた。セルライン継代に関し、細胞単層を５分間室温で培養し、５ｍＭのＥＤＴＡが追加された１０ｍＬのＰＢＳ中で機械的攪拌により採取した。再懸濁に続き、細胞を１０００ｒｐｍで５分間遠心分離用の４０ｍＬの新鮮な成長培地に移し、適切な分割比で、新鮮な成長培地に再懸濁した。
膜製造については、細胞をＰＢＳ中の５ｍＭのＥＤＴＡで穏やかに機械的攪拌によって採取し、次いで遠心分離（２５００ｇ、５分間）を行った。ペレットを、アッセイ緩衝液（５０ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ））、ｐＨ７．４に再懸濁し、氷上でポリトロンかく乱物質を用いて均質化した。得られたホモジネートを遠心分離（１２００ｇ、５分間）し、ペレットを廃棄し、上澄み液を遠心分離（４０，０００ｇ、２０分間）した。ペレットを、アッセイ緩衝液中の再懸濁液で１回洗浄し、さらに遠心分離（４０，０００、２０分間）を行った。最終のペレットを、アッセイ緩衝液（同等の１Ｔ−２２５フラスコ／１ｍＬアッセイ緩衝液）に再懸濁した。タンパク質濃度をＢｉｏ−Ｒａｄ Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイキットを使用して測定し、膜は、必要になるまで、−８０℃で凍結アリコート中に保存した。
ヒトデルタオピオイド受容体（ｈＤＯＰ）膜を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから購入した。［３Ｈ］−ナトリンドール放射性リガンド結合アッセイでの飽和分析によって測定された、これらの膜の報告されたＫｄおよびＢｍａｘは、それぞれ、０．１４ｎＭ（ｐＫｄ＝９．８５）および２．２ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質であった。タンパク質濃度は、Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイキットを使用して測定した。膜は、必要になるまで、−８０℃で凍結アリコート中に保存した。
ｂ．放射性リガンド結合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイを、Ａｘｙｇｅｎの１．１ｍＬの深いウェル、９６ウェルのポリプロピレンアッセイプレートで、総アッセイ体積が、０．０２５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）が追加された、アッセイ緩衝液中に適切な量の膜タンパク質（ミュー、デルタおよびカッパに関し、それぞれ、約３、約２および約２０μｇ）を含む２００μＬとして行った。放射性リガンドのＫｄ値の測定のための飽和結合実験を、０．００１ｎＭ〜５ｎＭの範囲の８〜１２個の異なる濃度の［３Ｈ］−ジプレノルフィンを使用して行った。化合物のｐＫｉ値の決定のための置換アッセイを、ミュー、デルタおよびカッパに関し、それぞれ、０．５、１．２および０．７ｎＭの［３Ｈ］−ジプレノルフィンで行い、および化合物の１１個の濃度は、１０ｐＭ〜１００μＭの範囲であった。
結合データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ社，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いた非直線回帰分析によって、ワンサイト競合用の３−パラメーターモデルを使用し分析した。１０μＭのナロキソンの存在下で測定したように、最小曲線を、非特異的結合の値に適合させた。試験化合物のＫｉ値を、最良適合ＩＣ５０値からＰｒｉｓｍで計算し、放射性リガンドのＫｄ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの等式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（［Ｌ］／Ｋｄ））（式中、［Ｌ］＝［３Ｈ］−ジプレノルフィンの濃度）を使用して計算した。結果を、Ｋｉ値の負の１０進法対数、ｐＫｉとして示す。
これらのアッセイでより高いｐＫｉ値を有する試験化合物は、ミュー、デルタまたはカッパオピオイド受容体に関して、より高い結合親和性を有する。実施例１〜２０４の化合物をこれらのアッセイでテストした。ミュー受容体で、ミクロモルレベルの結合を示した、実施例２０４の化合物を除いて、全ての化合物が、ヒトミューオピオイド受容体で、約８．０と約１０．５との間のｐＫｉ値を有していた。たとえば、実施例１、４６Ｂ、５８、５９および１３６の化合物のｐＫｉ値は、それぞれ、１０．１、１０．０、９．９、９．２および９．８であった。また、実施例１〜２０３の化合物のｐＫｉ値は、ヒトデルタおよびモルモットカッパオピオイド受容体で、約７．０と約１０．５との間であった。
アッセイ２：ヒトミューオピオイド受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞から生成した膜におけるミューオピオイド受容体のアゴニスト介在活性化
このアッセイでは、ヒトミューオピオイド受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞から生成された膜における、受容体活性化を受けて存在する結合ＧＴＰ−Ｅｕの量を測定することにより、試験化合物の潜在および実在活性値を決定した。
ａ．ミューオピオイド受容体膜の製造：
ヒトミューオピオイド受容体（ｈＭＯＰ）膜は、先に記載したように生成、あるいはＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社から購入した。購入した膜の、［３Ｈ］−ジプレノルフィン放射性リガンド結合アッセイでの飽和分析により測定された、報告されたｐＫｄおよびＢｍａｘは、それぞれ、１０．０６および２．４ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質であった。タンパク質濃度は、Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイキットを使用して測定した。膜は、必要になるまで、−８０℃で凍結アリコート中に保存した。凍結乾燥ＧＴＰ−ＥｕおよびＧＤＰを、２倍の蒸留Ｈ２Ｏ中で、それぞれ１０μＭおよび２ｍＭに希釈し、次いで混合し、室温で３０分放置し、個々のアリコート試料に移す前、−２０℃で保存した。
ｂ．ヒトミューＧＴＰ−Ｅｕヌクレオチド交換アッセイ
ＧＴＰ−Ｅｕヌクレオチド交換アッセイを、製造業者の明細に従って、ＡｃｒｏＷｅｌｌ９６ウェルフィルタープレートで、ＤＥＬＰＨＩＡ ＧＴＰ−結合キット（Ｐｅｒｋｉｎ／Ｅｌｍｅｒ）を使用して行った。膜を先に記載したように生成し、アッセイを始める前に、アリコートを、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ，２５℃でｐＨ７．４）で、２００μｇ／ｍＬの濃度に希釈し、次いでポリトロンホモジナイザーを使用して、１０秒均質化した。試験化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの原液として受け、０．１％ＢＳＡを含むアッセイ緩衝液に入れ、４００μＭに希釈し、次いで１０個の４０ｐＭ〜８０μＭの範囲の化合物の濃度を作るために、連続（１：５）希釈とし、ＧＤＰおよびＧＴＰ−Ｅｕを、アッセイ緩衝液でそれぞれ４μＭおよび４０ｎＭに希釈した。アッセイを、５μｇの膜タンパク質を含む総体積１００μＬ、１０ｐＭ〜２０μＭの範囲の試験化合物、１μＭのＧＤＰ、および１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌおよび０．０１２５％ＢＳＡで希釈された、１０ｎＭのＧＴＰ−Ｅｕ（最終アッセイ濃度）で行った。ＤＡＭＧＯ（Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−（メチル）Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−オール）濃度応答曲線（１２．８ｐＭ〜１μＭの範囲）を、各プレートに示した。
アッセイプレートは、２５μＬのアッセイ緩衝液、２５μＬの試験化合物、ならびに２５μＬのＧＤＰおよびＧＴＰ−Ｅｕの添加の後、アッセイの直前に準備した。アッセイは、２５μＬの膜タンパク質の添加から始め、３０分培養した。次いで、アッセイプレートを、１０〜１２インチＨｇに調整されたハウスバキュームに連結したＷａｔｅｒ真空マニホールドでろ過し、室温のＧＴＰ洗浄液（２×３００ｍＬ）で洗浄した。プレートの底をブロットし、過剰な液体を除去した。次いで、プレートを素早く読み、Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｕｓｉｏｎプレートリーダー、ビヒクル：１％の最終アッセイ濃度を超えないＤＭＳＯ、で時間分解蛍光（ＴＲＦ）を測定することにより、結合ＧＴＰ−Ｅｕの量を測定した。
結合ＧＴＰ−Ｅｕの量は、試験化合物によるミューオピオイド受容体の活性の程度に比例する。比率で表わされる固有活性（ＩＡ）は、完全アゴニスト（ＩＡ＝１００）と推定されるＤＡＭＧＯによる活性で観察されるものの量に対する、試験化合物による活性で観察される結合ＧＴＰ−Ｅｕの量の比として測定される。実施例１〜２０４の化合物は、このアッセイで、約４０未満、普通、約２５未満の固有活性を示した。たとえば、実施例１、４６Ｂ、５８、５９および１３６のＩＡは、それぞれ、６、−３、−３、−２および１４であった。したがって、本発明の化合物は、ヒトミューオピオイド受容体で、拮抗剤として作用することが示された。
アッセイ３：インビボ有効性のマウスモデル
これらのアッセイでは、試験化合物の有効性を、末梢活性を評価する胃腸管の通過、および中枢神経系活性を評価する、げっ歯類ホットプレートを利用する鎮痛測定モデルにおいて評価した。これら２つのモデルから結果を得ることは、試験化合物の相対的な末梢選択性の計算を可能にする。これらの実験は、Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ社で、動物管理使用委員会により承認され、米国国立化学アカデミー（著作権１９９６）により発行された実験動物に関する指針に適合している。
ａ．マウス腸管通過アッセイ
試験化合物を、モルヒネの誘発による胃腸管の通過の遅延を逆転させる能力を測定する、マウス腸管通過アッセイで評価した。試験化合物またはビヒクルを、静脈内、皮下、筋肉または経口経路により、０．００１〜約１０ミリグラム／キログラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲の用量を投与する前に、２４時間前まで絶食させた。試験化合物の投与の後、３ｍｇ／ｋｇの用量のモルヒネまたはビヒクルを皮下投与した。モルヒネまたはビヒクル投与から５分後、非栄養素の、非吸収性チャコール餌を経口チューブで投与し、６０分の実験の間、動物を自由に水に接近させた。次いで動物を、二酸化炭素窒息により安楽死させ、次いで開胸し、胃から盲腸を注意深く切除した。測定を行う間、内容物の小腸への追加の排出を防ぐため、胃を下部食道括約筋および幽門括約筋で結紮した。腸管通過を、腸管全長（回盲結合部で）に対する餌の先端によって移動する距離として定義した。
ｂ．マウスホットプレートアッセイ
化合物の活性を、モルヒネの中枢的に媒介された作用を後退させる能力を測定する、マウスホットプレートモデル（Ｌｅｔｉｃａ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｍｏｄｅｌ＃７４０６；Ｐａｎｌａｂ，Ｓ．Ｌ．，Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ）で調べた。モルヒネコントロールに対する、足なめ待ち時間の減少で立証されるように、化合物を、モルヒネに誘導される鎮痛を後退させる能力について、評価した。試験化合物を、０．１〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、静脈内に、皮下に、筋肉に、または経口的に投与し、次いでモルヒネを１０ｍｇ／ｋｇの用量またはビヒクルを皮下投与した。次いで、動物を実験の残りの３０分彼らのケージに戻した。続いて、動物を、ホットプレート装置（５３℃）に置き、マウスがその足をなめる時間を、治療群に見えない観察者によって記録した。３５秒カットオフ前に足をなめる行動がなかった動物は、自動的に、３５秒の待ち時間を指定した。
ｃ．データ分析および結果
データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ社，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して分析した。逆転率曲線を、Ｓ字型用量応答（可変部分スロープ）モデルを使用して、非直線回帰分析によって構成し、最適な適合ＩＤ５０値を計算した。曲線最小値および最大値を、それぞれ、モルヒネコントロールの値（０％逆転を示す）およびビヒクルコントロール（１００％逆転を示す）に固定した。結果を、ＩＤ５０、モルヒネの効果を５０％逆転させるために必要な容量として、ミリグラム／ｋｇで表わす。選択された本発明の化合物をこのモデルで試験した。皮下または経口投与された本発明の化合物は、腸管通過モデルにおいて、約０．１と約３ｍｇ／ｋｇとの間のＩＤ５０値を示した。
末梢選択性を、腸管通過ＩＤ５０値（末梢測定）で割ったホットプレートＩＤ５０値（中枢測定）に基づいて、各化合物に関して計算した。これらのアッセイで試験された本発明の化合物は、約２倍から約５００倍の範囲の末梢選択性を発揮した。特に、実施例４６Ｂ、４８Ｂ、５８、５９および６３の化合物は、それぞれ、皮下投与後、１５、３０、３００、４３および２２の末梢選択性を発揮し、経口投与後、１９、４２、３５、６および２２の末梢選択性を発揮した。
本発明を、その特定の実施形態を参照して説明したが、本発明の真の精神および範囲を逸脱しない限り、種々の変更がなされ、等価物で置換してもいいことは、当業者に理解されるべきである。さらに、特定の状況、物質、組成物、方法、方法工程（複数を含む）を、本発明の目的、精神および範囲に適合させるために、多くの修正がなされてもよい。そのような修正は全て、これに添付されている特許請求の範囲内であるとされる。さらに、先に挙げた全ての刊行物、特許および特許文献は、参照により個々に導入されるように、全部を参照により本明細書に組み込む。

Claims (1)

  1. 本願明細書に記載された発明。
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