KR20080100282A - 뮤 오피오이드 수용체 안타고니스트인 ８­아자비시클로［３．２．１］옥탄 화합물 - Google Patents

뮤 오피오이드 수용체 안타고니스트인 ８­아자비시클로［３．２．１］옥탄 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 뮤 오피오이드 수용체에서 안타고니스트이며, R1,R2,R3,A 및 G가 본 명세서에서 정의된 하기 식 (I)의 신규한 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그이 용매화물을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 화합물을 사용하여, 뮤 오피오이드 수용체 활성과 관련된 상태를 치료하는 방법, 및 상기 화합물을 제조하는데 유용한 방법과 중간체를 제공한다.
Figure 112008068857174-PCT00023
오피오이드

Description

뮤 오피오이드 수용체 안타고니스트인 ８­아자비시클로［３．２．１］옥탄 화합물{8-Azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists}
본 발명은 뮤 오피오이드 수용체(mu opioid receptor) 안타고니스트(antagonist)로 유용한 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 뮤 오피오이드 수용체 활성에 의해 매개되는 의학적 상태를 치료하거나 또는 개선하기 위하여 상기 화합물을 사용하는 방법, 및 상기 화합물을 제조하는 방법 및 상기 화합물을 제조하는데 유용한 중간체에 관한 것이다.
내생적인 오피오이드가 위장관 생리에 복합적인 역활을 수행한다고 현재 일반적으로 이해되고 있다. 오피오이드 수용체는 중추 신경계와 위장관(gastrointestinal(GI) tract)을 포함하는 말초 부위 모두의 신체 전체를 통해 발현된다.
모르핀이 원형적인 예가 되는, 오피오이드 수용체에서 아고니스트로 작용하는 화합물들은 심한 통증에 대해 중간 정도의 치료를 위한 진통제 치료의 중추가 된다. 불행하게도, 오피오이드 진통제의 사용은 총괄하여 오피오이드-유도된 대장 기능 장애(opioid-induced bowel dysfunction, OBD)로 불려지는, GI관에서 부작용 과 종종 관련된다. OBD는 변비, 감소된 위 비움(decreased gastric emptying), 복통 및 불쾌감, 고창증(bloating), 구역질, 및 위식도 역류 질환(gastroesophageal reflux)과 같은 증상을 포함한다. 중추 오피오이드 수용체와 말초 오피오이드 수용체 모두 오피오이드 사용 이후에 위장관내 이동의 감소에 관련되는 것 같다. 그러나, 어떤 증거는 GI 관에 있는 말초 오피오이드 수용체가 GI 기능에서 오피오이드의 부작용의 주요 원인이 되고 있음을 제안하고 있다.
무통각은 중추를 기원으로 하는 반면, 오피오이드의 부작용은 말초 수용체에 의해 주로 매개되므로, 말초에 선택적인 안타고니스트는 무통각의 유익한 중요한 효과를 방해하거나 또는 중추 신경계 금단(cetral nervous system withdrwl) 증상을 촉진시키지 않고, 바람직하지 못한 GI-관련된 부작용을 강력하게 차단할 수 있다. 뮤, 델타(delta), 및 카파(kappa)로 표시되는 세 개의 주요한 오피오이드 수용체 서브타입 중에서, 가장 임상적으로-사용되는 오피오이드 진통제는 무통각을 나타내고 GI 운동성을 변경시키는 뮤 오피오이드 수용체 활성화를 통해 작용하는 것으로 생각된다. 따라서, 말초에 선택적인 뮤 오피오이드 안타고니스트가 오피오이드-유도된 대장 기능 장애를 치료하는데 유용할 것으로 기대된다. 바람직한 작용제는 인 비트로(in vitro)에서 뮤 오피오이드 수용체에 유의성 있는 결합을 나타내고 GI 동물 모델의 인 비보(in vivo)에서 활성이 있을 것이다.
수술후 장폐색증(Postoperative ileus, POI)는 개복 수술 또는 그 밖의 다른 수술 이후에 나타나는 GI 관의 감소된 운동성으로 인한 질환이다. POI의 증상은 OBD의 증상과 유사하다. 또한, 수술 환자들은 수술하는 동안 또는 그 이후에 오피 오이드 진통제로 종종 치료되므로, POI가 지속되는 것은 오피오이드 사용과 관련된 감소된 GI 운동성에 의해 악화될 수 있다. 따라서, OBD를 치료하는데 유용한 뮤 오피오이드 안타고니스트는 POI의 치료에 유익할 것으로 기대된다.
발명의 요약
본 발명은 뮤 오피오이드 수용체 안타고니스트 활성을 갖는 신규한 화합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 하기 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로-허용가능한 염 또는 그의 용매화물(solvate)을 제공하고,
Figure 112008068857174-PCT00001
상기에서:
R1은 -ORa, -C(O)NRaRb; - NHS(O)2RC, -NRaRb, -C(O)ORa, 및 -CH2OH로부터 선택되고;
A는 C1-4알킬레닐이고;
R2는 C3-12시클로알킬 또는 C6-10아릴이고, 상기 C3-12시클로알킬과 C6-10아릴은 각각 한 개의 -ORa, 한 개 또는 두 개의 할로, 두 개 또는 세 개의 할로로 치환된 한 개 또는 두 개의 C1-3알킬; 또는 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 C1-3알킬로 선택적으로 치환되고;
G는 C1-4알킬레닐이고;
R3은 수소, -C(O)R4, -C(O)NHR5, -S(O)2RC, 및 -S(O)2NRaRb로부터 선택되고;
R4는 C3-6시클로알킬 또는 C1-6알킬이고,
상기에서
C3-6시클로알킬은 한 개의 -ORa로 선택적으로 치환되고, 및
C1-6알킬은 -ORa, -C(O)ORa, -S(O)2R6, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb, -CN, C3-6시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되는 한 개 또는 두 개의 치환기; 또는 한 개의 -D-(CH2)j-R7로 선택적으로 치환되고,
상기에서 D는
Figure 112008068857174-PCT00002
이고,
j는 1, 2, 또는 3이고, n은 1 또는 2이고, 및 p는 1 또는 2이고,
R6은 R7로 선택적으로 치환된 C1-3알킬이고,
R7은 -C(O)ORa, -C(0)NRaRb, - NRaRb, 또는 -NHC(O)NRaRb이고,
R5는 C1-6알킬, 벤조[1.3]디옥솔, 또는 -(CH2)q-페닐이고,
상기 페닐은 할로, -ORa, C1-3알킬, 및 C1-3알콕시로부터 선택되는 한 개 또는 두 개 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 C1-3알킬, 및 C1-3알콕시는 두 개 또는 세 개의 할로로 선택적으로 치환되고, 및
q는 0, 1, 또는 2이고;
Ra와 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고, 및;
Rc는 C1-3알킬이고;
R2가 4번 위치에서 치환된 페닐일 때, R3은 R4가 -C(O)ORa으로 치환된 C1-4알킬인 -C(O)R4가 아니다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 약제학적으로-허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 뮤 오피오이드 수용체 활성과 관련된 질환 또는 상태 예를 들면 오피오이드-유도된 대장 기능 장애와 수술후 장폐색증과 같은 위장관의 감소된 운동으로 인한 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 연구 도구, 즉 생물학적 시스템 또는 시료를 연구하기 위한 연구 도구, 또는 그 밖의 다른 화합물의 활성을 연구하기 위한 연구 도구로서 사용될 수 있다. 따라서, 또 다른 방법 실시 형태에서, 본 발명은 생물학적 시스템 또는 시료를 연구하기 위한 연구 도구로서 또는 뮤 오피오이드 수용체 활성을 갖는 신규 화합물을 개발하기 위한 연구 도구로서 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 사용하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 생물학적 시스템 또는 시료를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계와, 상기 생물학적 시스템 또는 시료에서 화합물에 의해 발생되는 효과를 결정하는 단계를 포함한다.
별개의 독립적인 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한, 본 명세서에서 개시된 합성 방법과 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 의학적 치료에서 사용하기 위한 본 명세서에서 기술된 본 발명의 화합물, 포유 동물에서 뮤 오피오이드 수용체 활성과 관련된 질환 또는 상태, 예를 들면 위장관의 감소된 운동으로 인한 질환을 치료하기 위한 제제 또는 의약의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
도면에 대한 간단한 설명
도 1은 본 발명의 결정형 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-((S)-2,3-디히드록시-프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 글리콜레이트의 X-선 분말 회절 패턴을 보여준다.
도 2는 본 발명의 결정형 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-((S)-2,3-디히드록시-프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 옥살레이트의 X-선 분말 회절 패턴을 보여준다.
도 3은 본 발명의 결정형 3-엔도-(8-{2-[(4,4-디플루오로시클로헥실메틸)-(2-히드록시아세틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 포스페이트의 X-선 분말 회절 패턴을 보여준다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 식 (I)의 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 뮤 오피오이드 수용체 안타고니스트, 그의 약제학적으로-허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 제공한다. 하기의 치환기와 수치(value)는 본 발명의 다양한 실시 형태의 대표적인 예를 제공하기 위함이다. 이러한 대표적인 수치들은 상기 실시 형태를 추가로 규정하기 위함이고, 다른 값을 제외하거나 또는 본 발명의 범위를 제한하기 위함이 아니다.
본 발명의 특정 실시 형태에서, R1은 -ORa, -C(O)NRaRb; -NHS(O)2Rc, -NRaRb, -C(O)ORa 및 -CH2OH로부터 선택된다.
다른 특정 실시 형태에서, R1은 -ORa, -C(O)NRaRb; 및 -NHS(O)2Rc로부터 선택되거나, 또는 R1은 -ORa 또는 -C(O)NRaRb이거나, 또는 R1은 -OH 또는 -C(O)NRaRb이다.
또 다른 특정 실시 형태에서, R1은 -OH 또는 -C(O)NH2이다.
추가적인 특정 실시 형태에서, R1은 -C(O)NH2이다.
특정 실시 형태에서, A는 C1-4알킬레닐이다.
다른 특정 실시 형태에서, A는 -(CH2)2-, -CH(CH3)-, 또는 -CH2-이거나; 또는 A는 -(CH2)2- 또는 -CH2-이거나; 또는 A는 -CH2-이다.
특정 실시 형태에서, G는 C1-4알킬레닐이다.
다른 특정 실시 형태에서, G는 -(CH2)3-, -(CH2)2-, 또는 -CH2-이거나; 또는 G는 -(CH2)2- 또는 -CH2-이거나; 또는 G는 -CH2-이다.
특정 실시 형태에서, R2는 C3-12시클로알킬 또는 C6-10아릴이고, 상기 C3-12시클로알킬과 C6-10아릴은 각각 한 개의 -ORa, 한 개 또는 두 개의 할로, 두 개 또는 세 개의 할로로 치환된 한 개 또는 두 개의 C1-3알킬; 또는 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 C1-3알킬로 선택적으로 치환된다.
또 다른 특정 실시 형태에서, R2는 C3-12시클로알킬 또는 C6-10아릴이고, 상기 C3-12시클로알킬과 C6-10아릴은 각각 한 개의 -ORa, 한 개 또는 두 개의 할로, 두 개 또는 세 개의 할로로 선택적으로 치환된 한 개 또는 두 개의 C1-3알킬로 선택적으로 치환된다.
또 다른 특정 실시 형태에서, R2는 C3-12시클로알킬 또는 C6-10아릴이고, 상기 C3-12시클로알킬과 C6-10아릴은 각각 한 개 또는 두 개의 할로, 또는 두 개 또는 세 개의 할로로 선택적으로 치환된 한 개 또는 두 개의 C1-3알킬로 선택적으로 치환된다. 이러한 실시 형태 내에서 대표적인 R2기는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 페닐, 및 나프틸을 포함하고, 상기 시클로헥실, 페닐, 및 나프틸은 각각 한 개 또는 두 개의 할로 또는 두 개 또는 세 개의 할로로 치환된 C1-3알킬로 선택적으로 치환된다.
또 다른 특정 실시 형태에서, R2는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸, 또는 페닐이고, 상기 시클로헥실과 페닐은 각각 한 개 또는 두 개의 할로 또는 두 개 또는 세 개의 할로로 치환된 C1-3알킬로 선택적으로 치환된다.
또 다른 특정 실시 형태에서, R2는 시클로헥실 또는 페닐이고, 상기 시클로헥실과 페닐은 각각 한 개 또는 두 개의 할로 또는 두 개 또는 세 개의 할로로 치환된 C1-3알킬로 선택적으로 치환되거나; 또는 R2는 시클로헥실 또는 페닐이고, 상기 시클로헥실과 페닐은 한 개 또는 두 개의 할로로 선택적으로 치환된다.
또 다른 특정 실시 형태에서, R2는 한 개 또는 두 개의 할로로 선택적으로 치환된 시클로헥실이다.
또 다른 특정 실시 형태에서, R2는 시클로헥실이다.
또 다른 특정 실시 형태에서, R2는 한 개 또는 두 개의 할로로 선택적으로 치환된 페닐이다.
또 다른 특정 실시 형태에서, R2는 페닐이다.
특정 실시 형태에서, R3은 수소, -C(O)R4, -C(O)NHR5, -S(O)2Rc, 및 -S(O)2NRaRb로부터 선택된다.
또 다른 특정 실시 형태에서, R3은 수소, -C(O)R4, -S(O)2Rc, 및 -S(O)2NRaRb로부터 선택된다.
특정 실시 형태에서, R3은 수소, -C(O)R4, 및 -C(O)R4로부터 선택된다.
또 다른 특정 실시 형태에서, R3은 -C(O)R4 또는 -C(O)NHR5 이거나; 또는 R3은 -C(O)R4 이다.
또 다른 특정 실시 형태에서, R3은 -C(O)R4이고, 상기 R4는 C3-6시클로알킬 또는 C1-6알킬이고, 상기 C1-6알킬은 한 개 또는 두 개의 -0Ra, 또는 -C(O)ORa, -S(O)2R6, -C(O)NRaRb, - NRaRb, 및 C3-6시클로알킬로부터 선택되는 한 개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 및 R6은 R7로 선택적으로 치환된 C1-3알킬이고, 상기 R7은 -C(O)ORa이다.
또 다른 특정 실시 형태에서, R3은 -C(O)R4이고, 상기 R4는 C3-6시클로알킬 또는 C1-6알킬이고, 상기 C3-6시클로알킬은 한 개의 -0Ra로 선택적으로 치환되고, 및 C1-6알킬은 -0Ra, -C(O)ORa, -S(O)2R6, -C(O)NRaRb, - NRaRb, -CN, C3-6시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되는 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 및 R6은 R7로 선택적으로 치환된 C1-3알킬이고, 상기 R7은 -C(O)ORa이다.
또 다른 특정 실시 형태에서, R3은 -C(O)R4이고, 상기 R4는 한 개의 -OH로 선택적으로 치환된 C5-6시클로알킬이다.
다른 특정 실시 형태에서, R3은 -C(O)R4이고, 상기 R4는 C1-4알킬이고, 상기 C1-4알킬은 -0Ra, -S(O)2R6, - NRaRb, -CN, C3-6시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되는 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되고 상기 R6은 C1-3알킬이거나; 또는 R4는 C1-4알킬이고, 상기 C1-4알킬은 -OH, -OCH3, -S(O)2CH3, -NH2, -NHCH3, -NH(CH3)2, 및 페닐로부터 선택되는 한 개 또는 두 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다. 상기 실시 형태 내에서, 대표적인 R4 값은 -CH2OH, -CH(OH)CH2OH, -CH2SO2CH3, -CH2SO2CH2C(O)OH, -CH2CN, -CH2OCH3, -C(CH3)2OH, -CH(CH3)OH, -CH(OH)CH(CH3)OH, -CH(OH)CH3, -(CH2)N(CH3)2, 및 CH(NHCH3)CH2OH을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
또 다른 특정 실시 형태에서, R3은 -C(O)R4이고, 상기 R4는 -CH2OH, -CH(OH)CH2OH, -CH(OH)CH3, 및 -CH2SO2CH3로부터 선택된다.
또 다른 특정 실시 형태에서, R3은 -C(O)NHR5이다.
또 다른 특정 실시 형태에서, R3은 -C(O)NHR5이고, 상기 R5는 C1-6알킬, 벤조[1.3]디옥솔, 또는 -(CH2)q-페닐이고, 상기 q는 0 또는 1이고, 상기 페닐은 클로로, 플루오로, -OH, 및 -OCF2로부터 선택되는 한 개 또는 두 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
다른 특정 실시 형태에서, R3은 -C(O)NHR5이고, 상기 R5는 C1-6알킬 또는 벤조[1.3]디옥솔이거나; 또는 R5는 -CH(CH3)2 또는 벤조[1.3]디옥솔이거나; 또는 R5는 -CH(CH3)2이다.
본 발명은 추가적으로 하기의 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로-허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 제공하고: 상기에서
R1이 -ORa 또는 -C(O)NRaRb이고;
A가 -(CH2)2-, 또는 -CH2-이고;
G는 -(CH2)2- 또는 -CH2-이고;
R2는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸, 및 페닐로부터 선택되고, 상기 시클로헥실과 페닐은 각각 1개 또는 2개의 할로 또는 2개 또는 3개의 할로로 치환된 C1-3알킬로 선택적으로 치환되고;
R3은 -C(O)R4, -S(O)2Rc, -S(O)2NRaRb, 및 -C(O)NHR5로부터 선택되고;
R4는 C3-6시클로알킬 또는 C1-6알킬이고, 상기 C3-6시클로알킬은 한 개의 -ORa로 선택적으로 치환되고, 및 C1-6알킬은 -ORa, -C(O)ORa, -S(O)2R6, -C(O)NRaRb, - NRaRb, -CN, C3-6시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되는 한 개 또는 두 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 R6은 R7로 선택적으로 치환된 C1-3알킬이고, 상기 R7은 -C(O)ORa이고;
R5는 C1-4알킬, 벤조[1.3]디옥솔, 또는 -(CH2)q-페닐이고, 상기 q는 0 또는 1이고, 상기 페닐은 클로로, 플루오로, -OH, 및 -OCF2로부터 선택되는 한 개 또는 두 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
Ra와 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬이고; 및
Rc는 C1-3알킬이고;
R2가 4번 위치에서 치환된 페닐일 때, R3은 R4가 -C(O)OH로 치환된 C1-4알킬인 -C(O)R4가 아니다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 하기 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로-허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 제공하고; 상기에서
R1은 -OH 또는 -C(O)NH2이고;
A는 -(CH2)2- 또는 -CH2-이고;
G는 -(CH2)2- 또는 -CH2-이고;
R2는 시클로헥실 또는 페닐이고, 상기 시클로헥실은 1개 또는 2개의 할로로 선택적으로 치환되고;
R3은 -C(O)R4 또는 -C(O)NHR5이고;
R4는 -CH2OH, -CH(OH)CH2OH, -CH(OH)CH3, 및 -CH2SO2CH3으로부터 선택되고;및
R5는 -CH(CH3)2 또는 벤조[1.3]디옥솔이다.
본 발명은 하기 식 (I')의 화합물을 추가로 제공하고:
Figure 112008068857174-PCT00003
상기에서
R2는 시클로헥실 또는 페닐이고, 상기 시클로헥실과 페닐은 각각 한 개 또는 두 개의 할로로 선택적으로 치환되고; 및
R4는 C3-6시클로알킬 또는 C1-4알킬이고,
상기에서
C3-6시클로알킬은 한 개의 -ORa로부터 선택적으로 치환되고, 및
C1-4알킬은 -ORa, -S(O)2R6, - NRaRb, -CN, 및 C3-6시클로알킬로부터 선택되는 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되고,
Ra와 Rb는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-3알킬이고; 및
R6은 C1-3알킬이다.
이러한 실시 형태 내에서, 본 발명은 R4가 -OH, -OCH3, -S(O)2CH3, -NH2, -NHCH3, 및 -NH(CH3)2로부터 선택되는 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-4알킬인 식 (I')의 화합물을 제공한다.
추가적으로, 이러한 실시 형태 내에서, 본 발명은 R2가 시클로헥실 또는 4,4-디플루오로시클로헥실이고, R4가 한 개 또는 두 개의 -OH로 치환된 C1-4알킬인 식 (I')의 화합물을 제공한다.
추가적으로, 본 발명은 본 명세서 실시예 1-204의 화합물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 화학 명명 방법이 N-벤질-2-히드록시-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}아세트아미드인 하기 실시예 1의 화합물에 대해 설명되어 있다:
Figure 112008068857174-PCT00004
택일적으로는, 오토놈 소프트웨어(AutoNom software)(MDL Information Systems, GmbH, Frankfurt, 독일)에서 수행되는 바와 같은 IUPAC 방법을 사용하여, 상기 화합물은 N-벤질-2-히드록시-N-{2-[(1R,3R,5S)-3-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}아세트아미드로 나타내어진다. 따라서, 본 명세서에서 사용된 명명은 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 기에 대하여 치환된 페닐기의 엔도 배열이 명백하게 지시되도록 IUPAC 표시법에 따른다. 본 발명의 모든 화합물은 엔도 배열이 된다. 편의상, 본 명세서에서 사용된 용어 "8-아자비시클로옥탄"은 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 의미한다.
비시클로 기에 대해 엔도 입체화학 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물은 치환기 R4, R5, 또는 A에서 한 개의 키랄 센터를 포함할 수 있다. 따라서, 달리 지적되지 않는다면, 본 발명은 라세미체 혼합물, 순수한 입체 이성질체, 및 이러한 이성질체의 입체이성질체-풍부한 혼합물을 포함한다. 8-아자비시클로옥탄기에 대한 배열과 임의의 치환기 R4, R5, 또는 A에서 키랄성 모두를 포함하여, 화합물의 입체 화학이 특정되어 있을 때, 전체적인 조성물의 유용성이 다른 입체 이성질체의 존재에 의해 소멸되지 않는다면, 달리 지적되지 않는 한, 소량의 다른 입체 이성질체가 본 발명의 조성물에 존재할 수 있음은 당해 분야의 당업자들에게 이해될 것이다.
정의
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 기술할 때, 달리 지적되지 않는다면 하기 용어는 하기의 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 또는 이들의 조합이 될 수 있는 일가의 포화된 탄화수소를 의미한다. 달리 지적되지 않는다면, 이러한 알킬기는 통상적으로 1개 내지 10개 탄소 원자를 포함한다. 대표적인 알킬기는 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필(n-Pr), 이소프로필(i-Pr), n-부틸(n-Bu), sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 및 그 등가물을 포함한다.
용어 "알킬레닐"은 선형 또는 분지형 또는 이들의 조합이 될 수 있는 2가 포화된 탄화수소 기를 의미한다. 달리 지적되지 않는다면, 이러한 알킬레닐기는 통상적으로 1개 내지 10개 탄소 원자를 포함한다. 대표적인 알킬레닐기는 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, 프로판-1,2-딜(1-메틸에틸렌), 2-메틸프로판-1,2-딜(1,1-디메틸에틸렌) 및 그 등가물을 포함한다.
용어 "알콕시"는 알킬이 상기에서 정의된 바와 같은, 일가 -O-알킬기를 의미한다. 대표적인 알콕시기는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 및 그 등가물을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 모노시클릭(monocyclic) 또는 멀티시클릭(multicyclic)이 될 수 있는 일가 포화된 카보시클릭 기를 의미한다. 달리 지적되지 않는다면, 이러한 시클로알킬기는 통상적으로 3개 내지 10개 탄소 원자를 포함한다. 대표적인 시클로알킬기는 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸, 및 그 등가물을 포함한다.
용어 "아릴"은 한 개의 고리(즉, 페닐), 또는 융합된(fused) 고리(즉, 나프탈렌)를 갖는 일가 방향족 탄화수소를 의미한다. 달리 지적되지 않는다면, 이러한 아릴기는 통상적으로 6개 내지 10개 탄소 고리 원자를 포함한다. 대표적인 아릴기는 예를 들면, 페닐, 및 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일, 및 그 등가물을 포함한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오드를 의미한다.
용어 "화합물"은 합성에 의해 제조되었거나, 또는 대사와 같은 임의의 다른 방법에 의해 제조된 화합물을 의미한다.
용어 "치료적 유효량"은 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 때 치료하게 하는데 충분한 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료"는 포유 동물(특히, 인간)과 같은 환자에서 질병, 질환, 또는 의학적 상태의 치료를 의미하고, 다음을 포함한다:
(a) 질병, 질환, 또는 의학적 상태가 발생하는 것을 예방하는 것, 즉 환자의 예방적 치료;
(b) 질병, 질환, 또는 의학적 상태를 개선하는 것, 즉 다른 치료제의 효과를 중화하는 것을 포함하여, 환자에서 질병, 질환, 또는 의학적 상태를 제거하거나 또는 퇴행을 일으키는 것;
(c) 질병, 질환, 또는 의학적 상태를 억제하는 것, 즉 환자에서 질병, 질환, 또는 의학적 상태의 진전을 늦추거나 저지하는 것; 또는
(d) 환자에서 질병, 질환, 또는 의학적 상태의 증상을 경감시키는 것.
용어 "약제학적으로-허용가능한 염"은 포유 동물과 같은 환자에게 투여하는데 허용가능한 산 또는 염기로부터 제조되는 염을 의미한다. 이러한 염은 약제학적으로-허용가능한 무기산 또는 유기산, 및 약제학적으로-허용가능한 염기로부터 유래될 수 있다. 통상적으로, 본 발명의 화합물의 약제학적으로-허용가능한 염은 산으로부터 제조된다.
약제학적으로-허용가능한 산으로부터 유래된 염은 아세트산, 아디프산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캠포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염화수소산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산(mucic acid), 질산, 옥살산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 시나포익산(xinafoic acid)(1-히드록시-2-나프토익산), 나프탈렌-1,5-디술폰산 및 그 등가물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
용어 "용매화물"은 하나 이상의 용질 분자, 즉 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로-허용가능한 염, 및 하나 이상의 용매 분자에 의해 형성된 복합체 또는 응집체를 의미한다. 이러한 용매화물은 통상적으로는 실질적으로 고정된 몰 비율의 용질과 용매를 갖는 결정형 고체이다. 대표적인 용매는 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산, 및 그 등가물을 포함한다. 용매가 물일 때 형성되는 용매화물은 수화물이다.
용어 "또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물"은 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 용매화물과 같이, 염과 용매화물의 모든 변경을 포함하는 것이다.
용어 "아미노 보호기"는 아미노기 질소에서 바람직하지 않은 반응을 막기 위해 적절한 보호기를 의미한다. 대표적인 아미노-보호기는 포르밀; 아실기, 예를 들면 아세틸과 트리-플루오로아세틸과 같은 알카노일기; 터트-부톡시카르보닐(Boc)과 같은 알콕시카르보닐기; 벤질옥시카르보닐(Cbz)과 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)과 같은 아릴메톡시카르보닐기; 벤질(Bn), 트리틸(Tr), 및 1,1-디-(4'-메톡시페닐)메틸과 같은 아릴메틸기; 트리메틸실릴(TMS)과 터트-부틸디메틸실릴(TBDMS)과 같은 실릴기; 및 그 등가물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
일반적인 합성 방법
본 발명의 화합물은 하기의 일반적인 방법과 순서를 사용하여 쉽게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 특정 실시 형태가 하기 반응식에서 설명되지만, 당해 분야의 당업자는 본 발명의 모든 실시 형태는 본 명세서에서 기술된 방법을 사용하거나 또는 당해 분야의 당업자에게 알려져 있는 그 밖의 다른 방법, 반응 시약 및 출발 물질을 사용함으로써 제조될 수 있음을 인식할 것이다. 또한, 대표적인 또는 바람직한 반응 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응 물질의 몰 비율, 용매, 압력 등)이 제공될 때, 달리 지적되지 않는다면 그 밖의 다른 반응 조건이 또한 사용될 수 있음은 이해될 것이다. 사용된 특정 반응 물질 또는 용매에 따라 최적의 반응 조건은 변경시킬 수 있지만, 이러한 조건은 통상의 최적화 과정에 의해 당해 분야의 당업자에 의해 결정될 수 있다.
추가적으로, 당해 분야의 당업자들에게 명백한 바와 같이, 임의의 작용기가 바람직하지 않는 반응을 하는 것을 막기 위하여, 통상의 보호기가 필요할 수 있다. 특정 작용기를 위한 적절한 보호기, 뿐만 아니라 보호 및 탈보호를 위한 적절한 조건의 선택은 당해 분야에서 잘 알려져 있다. 예를 들면, 수 개의 보호기, 및 이들의 도입과 제거는 T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 제3판, Wiley, New York, 1999, 및 본 명세서에서 인용된 참조 문헌에서 기술되어 있다.
하나의 합성 방법에서, 본 발명의 화합물은 반응식 A에서 설명된 바와 같이 제조된다(하기 반응식에서 보여지는 치환기와 변수들은 달리 지적되지 않는다면 상기에서 제공된 정의를 갖는다).
반응식 A
Figure 112008068857174-PCT00005
반응식 A에서, R4a는 R4 또는 R4의 보호된 형태를 나타내고, L은 클로로 또는 브로모와 같은 이탈기(leaving group)를 나타내거나, 또는 R4aC(O)-L은 카르복시산 또는 카르복실레이트 염을 나타낸다. 예를 들면, R4가 -CH2OH인 화합물을 제조하기 위하여, 유용한 반응 시약은 R4a가 -CH2OC(O)CH3이고 L이 클로로인 아세톡시 아세틸 클로라이드이다. R4a가 R4의 보호된 형태일 때에는, 반응 (i)은 또한 도시되지는 않았지만 탈보호 단계를 포함한다. R1이 아미노를 나타내는 화합물을 제조하기 위해서는, 바람직하게는, 중간체 (II)에서 R1을 위해 보호된 아미노기가 사용되고, 반응 순서는 최종으로 탈보호 단계를 포함한다.
식 (Ia)의 화합물을 제조하기 위한 반응식 A 중 반응 (i)의 최적의 반응 조건은 당해 분야의 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 반응 시약 R4aC(O)-L의 화학적 성질에 따라 변경될 수 있다. 예를 들면, L이 클로로와 같은 할로 이탈기일 때, 반응 (i)은 디클로로메탄과 같은 비활성 희석제에서, 초과량의 염기, 예를 들면 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기 약 3 내지 약 6 당량의 존재 하에서, 중간체 (II)를 식 R4aC(O)-L의 화합물 약 1 내지 약 2 당량과 접촉시킴으로써 통상적으로 수행된다. 적절한 비활성 희석제는 또한 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디메틸아세트아미드, 및 그 등가물을 포함한다. 반응은 통상적으로 약 -50℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 4분의 1 시간 내지 약 16시간 동안, 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 수행된다.
반응 시약 R4aC(O)-L이 카르복시산 또는 카르복실레이트 염일 때, 반응 (i)은 상기에서 기술된 바와 같은 비활성 희석제 존재 하에서, 및 초과량의 염기 존재 하에서, 및 N,N-카르보닐 디이미다졸(CDI), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(EDC)와 같은 활성화제 약 1 내지 약 6 당량의 존재 하에서, 중간체 (II)와 산 R4aC(O)OH 또는 카르복실레이트 염 예를 들면 R4aC(O)OLi 약 1 내지 약 5 당량을 접촉시킴으로써 수행된다. 반응은 통상적으로 약 25℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 약 2시간 내지 약 16시간 동안, 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 수행된다.
하기 실시예에서 기술된 바와 같이, 식 (Ia)의 특정 화합물은 식 (II)의 중간체를, 시클릭 무수물 또는 디옥솔란 카르복시산과 같은 택일적인 반응 시약과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
식 (Ib)의 우레아 화합물의 제조는 반응식 A의 반응 (ii)에서 설명되어 있다. 반응은 통상적으로 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기 약 3 내지 약 6 당량의 존재 하에서 이소시아네이트 화합물 R5-N=C=O 약 1 내지 약 2 당량과 중간체 (II)를 접촉시킴으로써 수행된다. 반응은 통상적으로 실온에서 약 1시간 내지 약 16시간 동안, 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 수행된다.
중간체 (II)를 제조하기 위한 하나의 일반적인 방법이 P1이 아미노-보호기를 나타내는 반응식 B1에서 설명되어 있다.
반응식 B1
Figure 112008068857174-PCT00006
본 명세서에서 "페닐트로판"으로 칭해지는 식 (III)의 중간체는 식 (IV)의 알데히드와의 반응에 의해 환원적으로 N-알킬화되어, 보호된 중간체 (V)를 제공하고, 이것은 통상적인 방법에 의해 탈보호되어 중간체 (II)를 제공한다.
최초의 반응은 적절한 희석제에서, 통상적으로는 비활성 희석제에서, 환원제 약 0.9 내지 약 2 당량의 존재 하에서, 식 (IV)의 알데히드 약 1 내지 약 2 당량과 중간체 (III)을 접촉시킴으로써 통상적으로 수행된다. 상기 반응은 약 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 약 1/2 시간 내지 약 3시간 동안 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 수행된다. 적절한 비활성 희석제는 디클로로메탄과 상기에서 열거된 등가물을 포함한다. 추가적으로는, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올이 희석제로 사용될 수 있다. 통상적인 환원제는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드, 소듐 보로히드라이드, 및 소듐 시아노보로히드라이드를 포함한다. 생성물 (V)는 통상적인 방법에 의해 분리된다. (V)의 탈보호는 표준적인 방법을 사용한다. 예를 들면, 탈보호기 P1이 Boc일 때, (V)는 통상적으로는 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리되어, 중간체 (II)를 제공한다. 반응식 B1에서, 중간체 (III)는 유리 염기 형태 또는 염 형태로 제공될 수 있다. 후자의 경우에는, 약 1 당량의 염기가 반응에서 선택적으로 사용될 수 있다.
중간체 (II)를 제조하기 위한 또 다른 일반적인 방법이 반응식 B2에서 설명되어 있다.
반응식 B2
Figure 112008068857174-PCT00007
상기에서 L'은 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 술포네이트 이탈기를 나타낸다. 반응은 디메틸포름아미드 또는 알코올과 같은 비활성 희석제에서, N,N-디이소프로필에틸아민, 또는 그 등가물과 같은 염기 약 1 내지 약 2 당량의 존재 하에서, 아민 R2-G-NH2 약 1 내지 약 2 당량과 중간체 (IIa)를 접촉시킴으로써 통상적으로 수행된다. 반응은 약 25℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 약 1/2 시간 내지 약 2 시간 동안 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 통상적으로 수행된다.
식 (IIa)의 중간체는 표준적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, L'이 메실레이트인 식 (IIa)의 중간체는 실시예 130에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. X가 할로인 HO-A-CH2-X 형태의 할로 치환된 알코올은 페닐트로판(III)과 반응하여 HO-A-CH2- 가 트로판의 질소에 커플링된 알코올 중간체를 제공하고, 그런 다음 이것은 메탄 술포닐 클로라이드와 반응하여 중간체 (IIa)를 제공한다.
중간체 (II)를 제조하기 위한 세 번째 방법은 반응식 B3에서 설명되어 있다.
반응식 B3
Figure 112008068857174-PCT00008
상기에서 Ga는 Ga-CH2가 G의 변형된 형태인 것으로 정의되고, 즉 Ga는 C1-3알킬레닐이거나 또는 Ga는 공유 결합이다. 중간체 (IIb)는 알데히드 R2-Ga-C(O)H와의 반응에 의해 환원적으로 N-알킬화되어, 중간체 (II)를 제공한다. 반응은 상기 반응식 B1에서 (III)의 N-알킬화 반응을 위해 기술된 바와 같은 조건 하에서 통상적으로 수행된다.
중간체 (IIb)는 N(HP1)-A-C(O)H 형태의 보호된 아미노 알데히드에 의한 페닐트로판(III)의 환원적 N-알킬화 반응, 그런 다음 탈보호 단계에 의해 제조될 수 있다.
중간체 (II)를 제조하기 위한 또 다른 택일적인 방법에서, 카르복시산 반응 시약은 아미드 커플링 제제의 존재 하에서 페닐트로판(III)과 커플링되어 아미드 중간체를 형성하고, 그런 다음 이것은 예를 들면 하기 제조예 22에서 기술된 바와 같이 환원되어 중간체 (II)를 제공한다.
또 다른 택일적인 방법에서, 변수 A가 메틸렌인 식 (II)의 중간체는 반응식 C의 방법에 의해 제조된다.
반응식 C
Figure 112008068857174-PCT00009
반응식 C에서 나타나는 바와 같이, 중간체 (III)은 상기에서 기술된 바와 같은 N-알킬화 반응 조건 하에서, 디메톡시아세트알데히드와의 반응에 의해 환원적으로 N-알킬화되어 아세탈 중간체 (VI)을 제공한다. 그 다음에 아세탈 중간체 (VI)은 강산 수용액, 예를 들면 3N 또는 6N HCl에서 가수분해되어, 히드로클로라이드 염으로서 알데히드 중간체 (VII)을 제공한다. 이 반응은 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도에서 약 3 시간 내지 약 72시간 동안 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 통상적으로 수행된다.
마지막으로, 식 R2-G-NH2의 아민에 의한 중간체 (VII)의 환원적 아민화 반응은 식 (II')의 중간체를 제공한다. 통상적으로, 비활성 희석제에서 알데히드 (VII)은 환원제 약 1 내지 약 2 당량과 염기 약 1 당량의 존재 하에서 아민 약 1 내지 약 2 당량과 접촉된다. 반응은 실온에서 약 15분 내지 약 2 시간 동안 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 통상적으로 수행된다.
중간체 (III)과 (IV)는 쉽게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, R1이 히드록시인 페닐트로판(III')의 제조를 위한 하나의 방법이 반응식 D에서 설명되어 있다.
반응식 D
Figure 112008068857174-PCT00010
상기에서 Bn은 아미노-보호기 벤질을 나타낸다. 보호된 트로파논(VIII)은 US 2005/0228014(또는 US 5,753,673을 참조한다)에서 기술된 바와 같이 완충제 존재 하에서 산성 수용액에서 2,5-디메톡시테트라히드로푸란과 벤질아민 및 1,3-아세톤디카르복시산의 반응에 의해 제조될 수 있다.
먼저, 트로파논(VIII)이 비활성 희석제에 넣은 그리그나드 반응 시약(Grignard reagent) 3-메톡시페닐 마그네슘 브로마이드 약 1 내지 약 2 당량의 용액에 첨가된다. 반응은 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 약 1 시간 내지 약 3 시간 동안 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 통상적으로 수행된다. 사용하기 전에 동량의 3가 세륨 클로라이드(cerous chloride)와의 반응에 의한 마그네슘을 세륨으로의 그리그나드 반응 시약의 금속 치환(Transmetalation)은 좋은 수득률로 중간체 (IX)를 얻기 위해 도움이 된다. 수성 6N HCl로 처리함으로써 중간체 (IX)로부터 히드록시 치환기가 제거되어, 중간체 (X)의 히드로클로라이드 염을 제공하게 된다. 이 반응은 약 50℃ 내지 약 100℃의 온도에서 약 1 시간 내지 약 3 시간 동안 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 통상적으로 수행된다.
중간체 (X)의 수소화반응은 알켄 모이어티(moiety)의 이중 결합을 포화시키고 벤질 보호기를 제거하여, 중간체 (XI)를 제공한다. 통상적으로, 반응은 에탄올에 용해된 (X)의 HCl 염을 전이 금속 촉매 존재 하에서 수소 분위기에 노출시킴으로써 수행된다. 마지막으로, 비활성 희석제에 넣은 중간체 (XI)의 냉각시킨 용액과 보론 트리브로마이드, 브롬화 수소, 또는 보론 트리클로라이드 약 1 내지 약 2 당량과 접촉시킴으로써 중간체 (XI)로부터 메틸기가 제거된다. 반응은 약 -80℃ 내지 약 0℃ 온도에서 약 12시간 내지 약 36시간 동안 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 통상적으로 수행된다. 택일적으로는, 중간체 (XI)는 히드로클로라이드 염으로부터 분리될 수 있고, 이것은 수성의 브롬화수소산 약 1 내지 약 2 당량으로 처리되어 페닐트로판 중간체 (III')을 제공한다.
중간체 (III')은 유리 염기 또는 히드로브로마이드 염으로서 통상적인 방법에 의해 분리될 수 있다. 히드로브로마이드 염의 결정화는 엔도 배열에 대해 높은 입체 선택성(엔도 대 엑소의 비율이 99.1:0.8보다 더 큼)을 갖는 중간체 (III')을 제공한다.
하기 실시예에서 기술되는 바와 같이, 상기 방법에 대한 일부의 변형이 중간체 (III')을 제조하기 위해 택일적으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 서로 다른 반응 시약이 사용되어 (IX)로부터 히드록시를 제거하여 중간체 (X)를 얻을 수 있고, 이것은 염 형태 대신에 유리 염기로 분리될 수 있다. 또 다른 택일적인 공정 순서에서, 중간체 (IX)를 보론 트리브로마이드 또는 HBr로 처리하는 것은 히드록시 치환기를 제거하기 때문에 메틸기를 제거한다.
변수 R1이 -C(O)NH2인 중간체 (III")을 제조하는 하나의 방법은 반응식 E에서 보여지는 바와 같이 출발 물질로서 (III')을 사용한다.
반응식 E
Figure 112008068857174-PCT00011
상기에서 -OTf는 트리플루오로메탄 술포네이트(통상적으로 트리플레이트)를 나타내고 P2는 아미노-보호기를 나타낸다.
예를 들면, 보호기로서 Boc이 사용될 때, 먼저, 페닐트로판(III')은 통상적으로는 디-터트-부틸 디카보네이트(통상적으로 Boc2O) 약 1 당량과 반응하여, Boc-보호된 중간체 (XII)를 제공한다. 반응물은 통상적으로 약 0℃까지 냉각되고 그런 다음 약 12시간 내지 약 24시간의 기간 동안 실온까지 가온된다. 보호기로서 트리-플루오로아세틸이 사용될 때에는, 통상적으로는 (III')은 트리-플루오로아세틸 무수물 약 2 당량과 반응하여 보호된 중간체 (XII)을 생성한다. 그 다음에, 비활성 희석제에 넣어진 중간체 (XII)는 염기 약 1 내지 약 2 당량의 존재 하에서, 트리플루오로메탄 술포닐 클로라이드 약간 초과량, 예를 들면 약 1.1 당량과 접촉되어, 중간체 (XIII)을 제공하고, 이것은 통상적인 방법에 의해 분리될 수 있다. 전이 금속 촉매 존재 하에서 (XIII)과 시안화 아연과의 반응은 중간체 (XIV)를 제공한다. 이 반응은 약 60℃ 내지 약 120℃의 온도에서 비활성 분위기에서 약 2시간 내지 약 12시간 동안 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 통상적으로 수행된다.
마지막으로, 니트릴 중간체 (XIV)는 가수분해되고 탈보호되어 카르복스아미드 중간체 (III")을 제공한다. 통상적으로, 이 반응에서, P2가 Boc일 때, 산성 용매, 예를 들면 트리플루오로아세트산에 넣어진 중간체 (XIV)는 농축된 황산 약 4 내지 약 6 당량과 접촉된다. 통상적으로, 반응은 약 50℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 약 8시간 내지 약 24시간 동안 또는 반응이 실질적으로 완료될 때까지 수행된다. 생성물은 통상적으로는 유리 염기 형태로 분리된다. 택일적으로는, (XIV)의 (III")으로의 변형은 두 단계로 수행되는데, 중간체 (XIV)의 니트릴 치환기가 먼저 포타슘 카보네이트와 과산화수소와의 반응에 의해 카르복스아미드로 가수분해되고, 그런 다음 산 예를 들면 트리플루오로아세트산 처리에 의해 Boc 보호기가 제거된다.
트리-플루오로아세틸 보호기가 사용될 때, 니트릴 중간체는 먼저 상기에서 기술된 바와 같이 농축된 황산에서 카르복스아미드로 가수분해된다. 염기의 첨가로 가수분해 반응을 중지하는 것은 보호기를 제거하게 한다. 생성물은 통상적으로 염화수소산 염으로 분리된다. 보호된 시아노페닐트로판 중간체를 사용하는 또 다른 택일적인 반응 순서가 하기 실시예에서 기술되어 있다.
R1이 -NHS(O)2Rc인 식 (III)의 중간체는 반응식 E의 중간체 (XIII)으로부터 제조될 수 있다. 기술된 바와 같이, 예를 들면, 하기 제조예 23에서, R1이 -NHS(O)2CH3인 식 (III)의 중간체는 중간체 (XIII)을 팔라듐 촉매 존재 하에서 벤조페논 이민과 반응시켜 3-아미노페닐 치환된 보호된 8-아자비시클로옥탄 중간체를 제조하고, 그 다음에, 이것은 메탄술포닐 클로라이드와 반응하여 R1이 -NHS(O)2CH3인 보호된 중간체를 제조할 수 있다. 그런 다음, 보호기는 통상적인 방법에 의해 제거되어, 식 (III)의 중간체를 제공한다.
트리플레이트 치환된 중간체 (XIII)는 본 발명의 화합물에 대한 그 밖의 다른 핵심적인 중간체의 제조를 위한 출발 물질로서 또한 유용하다. R1이 에스테르, Ra가 C1-3알킬인 -C(O)ORa인 식 (III)의 중간체는 알코올 용매 RaOH 존재 하에서 (XIII)의 팔라듐으로 촉매화되는 카르보닐화 반응, 및 뒤이어 탈보호 단계에 의해 제조될 수 있다. R1이 산, -C(O)OH인 중간체 (III)은 무기 염기 존재 하에서의 R1이 에스테르인 중간체 (III)의 보호된 형태의 가수분해, 및 뒤이은 탈보호에 의해 수득될 수 있다. 예를 들면 소듐 보로히드라이드와 같은 환원제를 사용하여, 보호된 산 중간체를 환원시키는 것은 탈보호 이후에 R1이 -CH2OH인 식 (III)의 중간체를 제공할 수 있다.
반응식 B1에서 사용된, 식 (IV)의 중간체는 반응식 F의 공정에서 설명되는 바와 같이 식 (XV)의 알코올로부터 제조될 수 있다:
반응식 F
Figure 112008068857174-PCT00012
상기에서 Ga는 Ga-CH2가 G이고 L이 이탈기인 것으로 정의된다. 알코올 (XV)은 식 H2N-A-CH2-OH인 알코올이 식 R2-G-L의 치환된 알킬할라이드와, 반응식 B2의 반응을 위해 기술된 조건과 유사한 조건 하에서 반응하는 반응 (i)의 공정에 의해 제조될 수 있다. 또한, 알코올 (XV)은 상기에서 기술된 바와 같은 통상적인 산 커플링 반응 조건 하에서 반응 (ii)의 공정에 의하여, 중간체 아미드를 형성하고, 이것은 예를 들면 보란(borane) 환원 공정에 의해 환원되어, 식 (XV)의 알코올 중간체를 제공함으로써 제조될 수 있다. 그 다음에, 통상적인 방법에 의한 아미노-보호기의 첨가는 중간체 (XVI)를 형성하고, 이것은 식 (IV)의 중간체를 제공한다. 중간체 (IV)는 비설피트(bisulfite) 부가물로서 제조되어 보관될 수 있고, 사용하기 전에는 이로부터 알데히드가 방출된다.
식 (Ia)의 본 발명의 화합물의 제조를 위한 택일적인 방법에서, 페닐트로판 중간체 (III)는 반응식 B1의 초기 반응을 위해 기술된 조건과 유사한 조건 하에서 식 (XVII)의 중간체와 반응한다.
반응식 G
Figure 112008068857174-PCT00013
R4a가 R4의 보호된 형태일 때, 최종적인 탈보호 단계가 수행되어 화합물 (Ia)를 제공한다. 중간체 (XVII)는 (XV)의 질소에 -C(O)R4a를 첨가하기 위하여 알코올 (XV)와 반응 시약 R4aC(O)-L이 반응하고, 그 다음에 그 결과 생성된 알코올을 알데히드(XVII)로 산화하는 것으로 의해 제조될 수 있다. 식 (Ib)의 본 발명의 유레아 화합물은 반응식 G에서 보여지는 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 대표적인 화합물 또는 그의 중간체를 제조하기 위한 특정 반응 조건과 그 밖의 다른 순서에 관한 추가적인 상세 내용은 하기 실시예에서 기술되어 있다.
따라서, 방법 실시 형태에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 그의 염 또는 그의 보호된 유도체를 제조하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 (a) 식 (II)의 화합물을, (i) 식 R4aC(O)-L의 화합물 또는 (ii) 식 R5-N=C=O의 화합물과 반응시키는 단계; 또는 (b) 식 (III)의 화합물을, 식 (XVII)의 화합물과 반응시키는 단계; 및 선택적으로는 R4a로부터 보호기 또는 보호기들을 제거하여, 식 (I)의 화합물, 또는 그의 염 또는 그의 보호된 유도체를 제공하는 단계를 포함한다.
별개의 실시 형태에서, 본 발명은 변수 R1, R2, G, 및 A가 상기에서 개시된 본 발명의 실시 형태에서 기술된 형태 중 임의의 형태를 갖는, 식 (II)의 화합물과 식 (III)의 화합물을 추가로 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 R1이 - C(O)NH2이고, R2가 각각 한 개 또는 두 개의 할로로 선택적으로 치환된 시클로헥실 또는 페닐이고, G는 -CH2-이고 A는 -CH2-인 식 (II)의 화합물을 제공한다. 또한, 또 다른 특정 실시 형태에서, 본 발명은 R1이 -ORa 또는 -C(O)NRaRb이거나, 또는 R1이 -OH 또는 -C(O)NH2인 식 (III)의 화합물을 제공한다.
약제학적 조성물
본 발명의 8-아자비시클로옥탄 화합물은 통상적으로는 약제학적 조성물 또는 제제의 형태로 환자에게 투여된다. 이러한 약제학적 조성물은 제한되지는 않지만, 경구, 직장, 질, 코, 흡입, 국소(경피를 포함), 및 비경구 투여를 포함하는 임의의 허용가능한 투여 경로에 의하여 환자에게 투여될 수 있다,
따라서, 본 발명의 조성물 실시 형태 중 어느 하나에서, 본 발명은 약제학적으로-허용가능한 담체 또는 부형제, 및 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 선택적으로는, 약제학적 조성물은 원한다면 그 밖의 다른 치료용 제제 및/또는 제제화 제제를 포함할 수 있다. "본 발명의 조성물"을 논의할 때, "본 발명의 조성물"은 본 명세서에서 또한 "활성 작용제"로 칭해질 수 있다. 용어 "본 발명의 화합물"이 본 명세서에서 사용될 때, 이것은 식 (I)의 화합물 뿐만 아니라 식 (I')에서 구체화된 종류를 포함하는 것을 목적으로 한다. 또한, "본 발명의 화합물"은 달리 지적되지 않는다면 화합물의 약제학적으로-허용가능한 염과 용매화물을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로-허용가능한 염의 치료적 유효량을 통상적으로 포함한다. 통상적으로, 이러한 약제학적 조성물은 활성 작용제 약 0.1 중량% 내지 약 95 중량%; 바람직하게는 활성 작용제 약 5 중량% 내지 약 70 중량%; 더 바람직하게는 활성 작용제 약 10 중량% 내지 약 60 중량%를 포함할 것이다.
임의의 통상적인 담체 또는 부형제가 본 발명의 약제학적 조성물에서 사용될 수 있다. 특정 담체 또는 부형제, 또는 담체 또는 부형제의 배합의 선택은 특정 환자를 치료하기 위해 사용되는 투여 방식 또는 의학적 상태의 형태 또는 질병 상태에 따라 달라질 것이다. 이러한 점에서, 특정 투여 방식을 위한 적절한 약제학적 조성물의 제조는 약제학적 분야에 있는 당업자의 이해 범위내에 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물에서 사용되는 담체 또는 부형제는 상업적으로-입수가능하다. 추가적인 설명을 위해서, 통상적인 제제 방법이 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제20판, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); 및 H.C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 제7판, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999)에서 기술되어 있다.
약제학적으로 허용가능한 담체로 작용할 수 있는 재료의 대표적인 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 락토오스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당류;옥수수 전분과 감자 전분과 같은 전분; 미세결정형 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스, 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 유도체; 분말형 트래거컨쓰; 맥아; 젤라틴; 탈크; 코코아 버터 및 좌제용 기제와 같은 부형제; 땅콩 오일, 면실유, 홍화씨유, 참기름, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 콩기름과 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 에틸 올리에이트와 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 아가; 마그네슘 히드록시드와 알루미늄 히드록시드와 같은 완충제; 알긴산; 발열성 물질이 없는 물; 등장성 식염수(isotonic saline); 링거 용액; 에틸 알코올; 포스페이트 완충 용액; 및 약제학적 조성물에서 사용되는 그 밖의 다른 무-독성인 양립가능한 물질.
통상적으로는 활성 작용제를 약제학적으로-허용가능한 담체와 하나 이상의 선택적인 성분들을 완전히 그리고 직접적으로 혼합하거나 블렌딩함으로써, 약제학적 조성물은 제조된다. 그 결과 생성되는 균일하게 혼합된 혼합물은 통상적인 방법과 장비를 사용하여, 정제, 캡슐, 알약 및 그 등가물로 형상화되거나 또는 충진될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게는 단위 투여 제형(unit dosage form)으로 포장된다. 용어 "단위 투여 제형"은 환자에게 투여하는데 적절한 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다, 즉 각각의 단위는 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 단위와 배합하여 목표로 하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 작용제의 예정된 함량을 포함한다. 예를 들면, 이러한 단위 투여 제형은 캡슐, 정제, 알약, 및 그 등가물, 또는 비경구 투여를 위해 적절한 단위 포장 형태(unit package)가 될 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여를 위해 적절하다. 경구 투여를 위해 적절한 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 알약, 로젠지(lozenge), 교갑(cachet), 당의정(dragee), 분말, 과립의 제형; 또는 수성 또는 비-수성 액체에서의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유형(oil-in-water) 또는 유중수형(water-in-oil) 액체 에멀젼; 또는 엘릭시르 또는 시럽; 및 그 등가물의 제형으로 될 수 있고; 각각은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물의 예정된 함량을 포함한다.
고체 투여 제형(즉, 캡슐, 정제, 알약 및 그 등가물)으로 경구 투여를 목적으로 할 때, 본 발명의 약제학적 조성물은 통상적으로는, 활성 작용제와 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 하나 이상의 약제학적으로-허용가능한 담체를 포함할 것이다. 선택적으로 또는 택일적으로는, 이러한 고체 투여 제형은 또한 다음을 포함할 수 있다: 전분, 미세결정형 셀룰로오스, 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산과 같은 충진제 또는 증량제(extender); 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스, 및/또는 아카시아와 같은 결합제; 글리세롤과 같은 습윤제(humectant); 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 임의의 실리케이트, 및/또는 소듐 카보네이트와 같은 붕해제(disintegrating agent); 파라핀과 같은 용해 지연제(solution retarding agent); 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; 세틸 알코올 및/또는 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제(wetting agent); 카올린 및/또는 벤토나이트 클레이와 같은 흡수제; 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체형 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및/또는 이들의 혼합물과 같은 윤활제; 착색제; 및 완충제.
방출 제제(release agent), 습윤제(wetting agent), 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향 물질, 방부제 및 항산화제가 또한 본 발명의 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 약제학적으로-허용가능한 항산화제의 예로는 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 소듐 비술페이트, 소듐 메타비술페이트, 소듐 술피트 및 그 등가물과 같은 수-가용성 항산화제; 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시툴루엔, 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤, 및 그 등가물과 같은 오일-가용성 항산화제; 및 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산, 소르비톨, 타르타르산, 인산, 및 그 등가물과 같은 금속-킬레이트화제를 포함한다. 정제, 캡슐, 알약 및 그 등가물을 위한 코팅제는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜러테이트, 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 그 등가물과 같은 장용성 코팅(enteric coating)을 위해 사용되는 코팅제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들면, 다양한 비율로 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스; 또는 중합체 기제, 리포좀 및/또는 미소구(microsphere)를 사용하여, 활성 작용제의 서방출성 또는 제어 방출성을 제공하도록 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적 조성물이 활성 성분을 위장관에서만, 또는 위장관의 특정 부분에서 우선적으로, 또는 선택적으로는 지연된 방식으로 방출하도록 제제화될 수 있게 하는 불투명화제(opacifying agent)를 선택적으로 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 엠베딩 조성물(embedding composition)의 예로는 중합체성 물질과 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적절하다면 상기-기술된 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 제형으로 될 수 있다.
경구 투여를 위한 적절한 액체 투여 제형은 예를 들면, 약제학적으로-허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 액체 투여 제형은 통상적으로는 활성 작용제와, 예를 들면 물 또는 그 밖의 다른 용매와 같은 비활성 희석제, 가용화제, 및 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(예를 들면, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 발아유, 올리브유, 캐스터 오일 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르와 같은 유화제, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 활성 성분과 함께 현탁액은 예를 들면, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정형 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트래거컨쓰 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구로 투여될 수 있다(예를 들면, 정맥 내, 피하, 근육 내 또는 복강내 주사에 의함). 비경구 투여를 위하여, 활성 성분은 통상적으로는 예를 들면 멸균된 수성 용액, 식염수, 프로필렌 글리콜과 같은 저분자량 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 젤라틴, 에틸 올리에이트와 같은 지방산 에스테르, 및 그 등가물을 포함하는, 비경구 투여를 위해 적절한 비히클(vehicle)과 함께 혼합된다. 비경구용 제제는 하나 이상의 항-산화제, 가용화제, 안정화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 완충제, 또는 분산제를 또한 포함할 수 있다. 이러한 제제는 멸균 주사가능한 매질, 멸균용 제제, 여과, 조사(irradiation), 또는 열을 사용함으로써 멸균될 수 있다.
택일적으로는, 본 발명의 약제학적 조성물은 흡입에 의한 투여를 위해 제제화된다. 흡입에 의한 투여를 위한 적절한 약제학적 조성물은 통상적으로는 에어로졸 또는 분말 제형으로 될 것이다. 이러한 조성물은 일반적으로는 정량-투여 흡입계(metered-dose inhaler), 건조 분말 흡입계, 네뷸라이저(nebulizer) 또는 유사한 전달 장치와 같은 잘-알려진 전달 장치를 사용하여 투여된다.
본 발명의 약제학적 조성물이 가압된 용기를 사용하여 흡입에 의해 투여될 때에는, 본 발명의 약제학적 조성물은 통상적으로는 활성 성분과, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 그 밖의 다른 적절한 기체와 같은 적절한 추진체를 포함할 것이다. 또한, 약제학적 조성물은 분말 흡입계에서 사용하는데 적절한 본 발명의 화합물과 분말을 포함하는 캡슐 또는 카트리지(예를 들면 젤라틴으로부터 제조됨) 형태로 될 수 있다. 적절한 분말 기제(powder base)는 예를 들면, 락토오스 또는 전분을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 알려진 경피 전달 시스템과 부형제를 사용하여 경피로 투여될 수 있다. 예를 들면, 활성 작용제는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 아자시클로알칸-2-온 및 그 등가물과 같은 투과 증진제(permeation enhancer)와 혼합되고, 패치 또는 유사한 전달 시스템내로 통합될 수 있다. 겔화제, 유화제, 및 완충제를 포함하는 추가적인 부형제는 바람직하다면 상기 경피용 조성물에서 사용될 수 있다.
바람직하다면, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 그 밖의 다른 치료용 제제와 배합되어 투여될 수 있다. 이러한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 그 밖의 다른 치료용 제제와 물리적으로 혼합되어 두 개의 제제 모두를 포함하는 조성물을 형성하거나; 또는 각각의 제제는 별개의 분리된 조성물에 존재하고 이들이 동시에 또는 연속적으로 환자에게 투여된다.
예를 들면, 식 I의 화합물은 통상적인 방법과 장치를 사용하여 제2 치료용 제제와 배합되어 식 I의 화합물과 제2 치료용 제제를 포함하는 조성물을 형성할 수 있다. 또한, 치료용 제제들은 약제학적으로 허용가능한 담체와 배합되어, 식 I의 화합물, 제2 치료용 제제 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 형성할 수 있다. 이러한 구체예에서, 조성물의 성분들은 통상적으로 혼합되거나 또는 블렌딩(blending)되어, 물리적으로 하나의 혼합물을 생성한다. 그런 다음, 상기 물리적으로 하나인 혼합물은 본 명세서에서 기술된 임의의 경로를 사용하여 치료적 유효량으로 투여된다. 택일적으로는, 치료용 제제는 환자에게 투여하기 전에도 별개의 분리된 상태로 될 수 있다. 이러한 구체예에서는, 치료용 제제는 투여되기 전에는 물리적으로 함께 혼합되지 않지만, 동시에 투여되거나 또는 개별적인 조성물로서 별개의 시간에 투여된다. 이러한 조성물은 별개로 포장될 수 있거나 또는 키트로서 함께 포장될 수 있다. 키트에 있는 두 개의 치료용 제제들은 동일한 투여 경로에 의해 투여될 수 있고 또는 다른 투여 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 양립가능한 임의의 치료용 제제가 상기 제2 치료용 제제로 사용될 수 있다. 구체적으로는, 뮤 오피오이드 수용체 길항작용을 제외한 메카니즘을 통해 작용하는 위운동 제제(prokinetic agent)들이 본 발명의 화합물과 배합되어 사용될 수 있다. 예를 들면, 테가세로드(tegaserod), 렌자프리드(renzapride), 모사프리드(mosapride), 프루칼로프리드(prucalopride), 1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일}아미드, 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복시산 {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-히드록시-3-(메탄술포닐-메틸-아미노)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드, 또는 4-(4-{[(2-이소프로필-1H-벤조이미다졸-4-카르보닐)아미노]메틸}-피페리딘-1-일메틸)피페리딘-1-카르복시산 메틸 에스테르와 같은 5-HT4 수용체 아고니스트(agonist)가 상기 제2 치료용 제제로 사용될 수 있다.
추가적인 유용한 위운동 제제는 5-HT3 수용체 아고니스트 (예를 들면, 푸코세트라그(pumosetrag)), 5-HT1A 수용체 안타고니스트 (예를 드련, AGI 001), 알파-2-델타 리간드 (예를 들면, PD-217014), 클로라이드 채널 개방제(chloride channel opener)(예를 들면, 루비프로스톤(lubiprostone)), 도파민 안타고니스트 (예를 들면, 이토프리드(itopride), 메타클로프라미드(metaclopramide), 돔페리돈(domperidone)), GABA-B 아고니스트 (예를 들면, 바클로펜(baclofen), AGI 006), 카파 오피오이드 아고니스트(예를 들면, 아시마도린(asimadoline)), 무스카린(muscarinic) M1 및 M2 안타고니스트(예를 들면, 아코티아미드(acotiamide)), 모틸린(motilin) 아고니스트(예를 들면, 미템시날(mitemcinal)), 구아닐레이트 시클라제 활성화제(guanylate cyclase activator) (예를 들면, MD-1100) 및 그렐린(ghrelin) 아고니스트(예를 들면, Tzp 101, RC 1139)를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 화합물은 오피오이드 치료용 제제와 배합될 수 있다. 이러한 오피오이드 제제들은 모르핀, 페티딘(pethidine), 코데인(codeine), 디히드로코데인, 옥시콘틴(oxycontin), 옥시코돈(oxycodone), 히드로코돈, 술펜타닐(sufentanil), 펜타닐(fentanyl), 레미펜타닐(remifentanil), 부프레노르핀(buprenorphine), 메타돈(methadone), 및 헤로인을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아닌다.
상기 치료용 제제의 수개의 추가적인 예들이 당해 분야에서 알려져 있고, 이러한 임의의 알려진 치료용 제제들은 본 발명의 화합물과 배합되어 사용될 수 있다. 제2 제제들이 포함되었을 때, 이들은 치료적 유효량으로 존재한다, 즉, 본 발명의 화합물과 동시에-투여되었을 때 치료적 유효 효과를 생성하는 임의의 함량으로 존재한다. 본 발명의 화합물과 배합되어 투여되는 그 밖의 다른 치료용 제제의 적절한 투여량은 통상적으로는 약 0.05 ㎍/일 내지 약 100 mg/일의 범위에 있다.
따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 상기에서 기술된 바와 같은 제2 치료용 제제를 선택적으로 포함한다.
하기 실시예는 본 발명의 대표적인 약학적 조성물을 예로 들고 있다:
제제 실시예 A: 경구 투여를 위한 경질 젤라틴 캡슐
본 발명의 화합물(50 g), 분무-건조된 락토오스(200 g), 및 마그네슘 스테아레이트(10 g)가 완전히 혼합된다. 그 결과 생성된 조성물은 경질 젤라틴 캡슐에 충전된다(캡슐 한 개당 조성물 260 mg).
제제 실시예 B: 경구 투여를 위한 경질 젤라틴 캡슐
본 발명의 화합물(20 mg), 전분(89 mg), 미세결정형 셀룰로오스(89 mg), 및 마그네슘 스테아레이트(2 mg)가 완전히 혼합되고, 그런 다음 45번 메쉬 U.S. 체를 통해 통과된다. 그 결과 생성된 조성물이 경질 젤라텐 캡슐에 충전된다(캡슐 한 개당 조성물 200 mg).
제제 실시예 C: 경구 투여를 위한 젤라틴 캡슐
본 발명의 화합물(10 mg), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트(50 mg), 및 전분 분말(250 mg)이 완전히 혼합되고 그런 다음 젤라틴 캡슐에 충전된다(캡슐 한 개당 조성물 310 mg).
제제 실시예 D: 경구 투여를 위한 정제
본 발명의 화합물(5 mg), 전분(50 mg), 및 미세결정형 셀룰로오스(35 mg)는 45번 메쉬 U.S.체를 통과하고 완전히 혼합된다. 그 결과 얻은 분말에 폴리비닐피롤리돈 용액(물에서 10 wt%, 4 mg)이 혼합되고, 그런 다음 얻은 혼합물은 14번 메쉬 U.S.체를 통과시킨다. 이렇게 생성된 과립을 50-60℃에서 건조시키고, 18번 메쉬 U.S. 체를 통과시킨다. 이미 60번 메쉬 U.S.체를 통과시킨 소듐 카르복시메틸 전분(4.5 mg), 마그네슘 스테아레이트(0.5 mg) 및 탈크(1 mg)를 상기 과립에 첨가한다. 혼합한 후에, 얻은 혼합물을 타정기에서 압착하여, 100 mg 무게의 정제를 얻는다.
제제 실시예 E: 경구 투여를 위한 정제
본 발명의 화합물(25 mg), 미세결정형 셀룰로오스(400 mg), 흄드 실리콘 디옥시드(fumed silicon dioxide)(10 mg), 및 스테아르산(5 mg)을 완전히 혼합하고, 압착하여 정제를 생성한다(정제 한 개당 조성물 440 mg).
제제 실시예 F: 경구 투여를 위한 단일-층 정제(single-scored tablet)
본 발명의 화합물(15 mg), 옥수수 전분(50 mg), 크로스카르멜로스 소듐(25 mg), 락토오스(120 mg) 및 마그네슘 스테아레이트(5 mg)를 완전히 혼합하고, 그런 다음 단일-층 정제를 생성한다(정제 한 개당 조성물 215 mg).
제제 실시예 G: 경구 투여를 위한 현탁액
하기 성분들을 완전히 혼합하여, 현탁액 10 mL 당 활성 성분 100 mg을 포함하는 경구 투여를 위한 현탁액을 생성한다
성분 함량
본 발명의 화합물 0.1 g
푸마르산 0.5 g
소듐 클로라이드 2.0 g
메틸 파라벤 0.15 g
프로필 파라벤 0.05 g
과립화된 설탕 25.5 g
소르비톨(70% 용액) 12.85 g
비검 k(Veegum k)(Vanderbilt Co.) 1.0 g
향미제 0.035 ml
착색제 0.5 mg
증류수 100 ml까지 채움
제제 실시예 H: 건조 분말 조성물
미분화된 본 발명의 화합물 (1 mg)을 락토오스(25 mg)와 완전히 혼합하고, 그런 다음 젤라틴 흡입 카트리지에 충전한다. 카트리지의 내용물은 분말 흡입계를 사용하여 투여된다.
제제 실시예 J: 주사가능한 제제
본 발명의 화합물(0.1 g)은 0.1 M 소듐 시트레이트 완충 용액(15 mL)과 혼합된다. 그 결과 생성된 용액의 pH는 1 N 염화수소산 수용액 또는 1 N 소듐 히드록시드를 사용하여 pH 6으로 조절된다. 그런 다음, 시트레이트 완충 용액에 있는 멸균된 보통의 식염수가 첨가되어 20 mL의 전체 용량을 제공한다.
특정 투여 방식을 위해 적절한 본 발명의 화합물의 임의의 형태(즉, 유리 염기, 약제학적 염, 또는 용매화물)가 상기 논의된 약제학적 조성물에서 사용될 수 있음은 이해될 것이다.
유용성
본 발명의 8-아자비시클로옥탄 화합물은 뮤 오피오이드 수용체에서 안타고니스트이므로, 뮤 오피오이드 수용체에 의해 매개되는 의학적 상태 또는 뮤 오피오이드 수용체 활성과 관련되는 의학적 상태, 즉, 뮤 오피오이드 수용체 안타고니스트에 의한 치료에 의해 개선되는 의학적 상태를 치료하는데 유용한 것으로 기대된다. 특히, 본 발명의 화합물은 오피오이드 진통제의 사용과 관련되는 부작용, 즉, 총체적으로는 오피오이드-유도된 대장 기능 장애로 언급되는 변비, 감소된 위 비움, 복통, 고창증, 구역질, 및 위식도 역류 질환을 치료하는데 유용한 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 뮤 오피오이드 수용체 안타고니스트는 수술후 장폐색증, 개복 수술 또는 그 밖의 다른 수술 이후에 나타나는 GI 관의 감소된 운동성으로 인한 질환을 치료하는데 유용할 것으로 기대된다. 또한, 뮤 오피오이드 수용체 안타고니스트 화합물은 오피오이드-유도된 구역질과 구토를 없애기 위하여 사용될 있다고 제안된다. 또한, 일부 중추 침투(central penetration)를 나타내는 뮤 오피오이드 수용체 안타고니스트는 마약성 약물, 알코올, 또는 도박에 대한 의존성 또는 중독의 치료, 또는 비만을 예방, 치료 및/또는 개선하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 동물 모델에서 위장관(GI 관)의 운동성을 증가시키므로, 본 발명의 화합물은 인간을 포함하는 포유 동물에서 감소된 운동성에 의해 야기되는 GI관의 질환을 치료하는데 유용할 것으로 기대된다. 이러한 GI 운동성으로 인한 질환은 예를 들면, 변비, 변비-우세 과민성 장증후군(constipation-predominant irritable bowel syndrome, C-IBS), 당뇨병성 위마비(diabetic gastroparesis) 및 특발성 위마비(idiopathic gastroparesis), 및 기능성 소화불량을 포함한다.
따라서, 하나의 실시 형태에서, 본 발명은 포유 동물에서 위장관의 운동성을 증가시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 약제학적으로-허용가능한 담체와 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
GI 관의 감소된 운동성으로 인한 질환, 또는 뮤 오피오이드 수용체에 의해 매개되는 그 밖의 다른 상태를 치료하기 위하여 본 발명의 화합물이 사용될 때, 본 발명의 화합물은 그 밖의 다른 투여 제형이 사용될 수는 있지만, 통상적으로는 하루 1회 투여 또는 하루 복수 회 투여로 경구 투여될 것이다. 예를 들면, 특히 수술후 장폐색증을 치료하기 위하여 본 발명의 화합물이 사용될 때, 본 발명의 화합물은 비경구로 투여될 수 있다. 1회 투여 당 투여되는 활성 성분의 함량 또는 하루 당 투여되는 전체 함량은 통상적으로는, 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물 및 그 활성, 환자 개개의 나이, 체중, 및 반응, 환자 증상의 심각성, 및 그 등가물을 포함하는, 관련된 상황의 관점에서, 의사에 의해 결정될 것이다.
GI 관의 감소된 운동성으로 인한 질환 또는 뮤 오피오이드 수용체에 의해 매개되는 그 밖의 다른 질환을 치료하기 위한 적절한 투여량은 활성 작용제 약 0.0007 내지 약 1.4 mg/kg/일을 포함하는, 약 0.0007 내지 약 20 mg/kg/일 범위가 될 것이다. 평균 70 kg 사람의 경우에, 이것은 하루 당 활성 작용제 약 0.05 내지 약 100 mg의 함량이 될 것이다.
본 발명의 하나의 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 오피오이드-유도된 대장 기능 장애를 치료하기 위해 사용된다. 본 발명의 화합물이 오피오이드-유도된 대장 기능 장애를 치료하기 위해 사용될 때, 본 발명의 화합물은 통상적으로는 매일 1회 투여 또는 매일 복수 회 투여로 경구로 투여될 것이다. 바람직하게는, 오피오이드-유도된 대장 기능 장애를 치료하기 위한 투여량은 하루 당 약 0.05 내지 약 100 mg 범위가 될 것이다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 수술후 장폐색증을 치료하기 위해 사용된다. 본 발명의 화합물이 수술후 장폐색증을 치료하기 위해 사용될 때, 본 발명의 화합물은 하루 1회 투여 또는 하루 복수 회로 경구로 또는 정맥 내로 투여될 것이다. 바람직하게는, 수술후 장폐색증을 치료하기 위한 투여량은 하루 당 약 0.05 mg 내지 약 100 mg 범위가 될 것이다.
본 발명은 또한, 뮤 오피오이드 수용체 활성과 관련되는 질환 또는 상태를 갖는 포유 동물을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
상기에서 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 뮤 오피오이드 수용체 안타고니스트이다. 따라서, 본 발명은 포유 동물에서 뮤 오피오이드 수용체를 상쇄시키는(antagonizing) 방법을 제공하고, 상기 방법은 포유 동물에게 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 뮤 오피오이드 수용체 안타고니스트는 또 다른 치료용 제제 또는 제제들과 배합되어 선택적으로 투여되고, 특히 비-뮤(non-mu) 오피오이드 메카니즘을 통해 작용하는 위운동 제제와 함께 배합되어 투여된다. 따라서, 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 방법과 조성물은 또 다른 위운동 제제의 치료적 유효량을 추가로 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 뮤 오피오이드 수용체를 갖는 생물학적 시스템 또는 시료를 조사하거나 또는 연구하기 위한 연구 도구로서, 뮤 오피오이드 수용체 활성을 갖는 신규 화합물을 개발하기 위한 연구 도구로서 유용하다. 뮤 오피오이드 수용체를 갖는 임의의 적절한 생물학적 시스템 또는 시료는 인 비트로 또는 인 비보 중 어느 하나에서 수행될 수 있는 연구에 사용될 수 있다. 이러한 연구를 위해 적절한 대표적인 생물학적 시스템 또는 시료는 세포, 세포 추출물, 혈장 막, 조직 시료, 포유 동물(마우스, 랫트, 기니아 피그, 토끼, 개, 돼지 등), 및 그 등가물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 뮤 오피오이드 수용체를 포함하는 생물학적 시스템 또는 시료를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 효과는 본 명세서에서 기술된 바와 같은 방사성리간드 결합 분석(radioligand binding assay) 및 기능성 분석(functional assay) 또는 당업계에서 알려진 그 밖의 다른 기능성 분석과 같은 통상적인 방법과 장치를 사용하여 결정된다. 이러한 기능성 분석은 세포내 시클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)에서 리간드-매개된 변화, 효소 아데닐릴 시클라제의 활성에서 리간드-매개된 변화, GTP 유사체를 GDP 유사체로 수용체 촉매화된 변화를 통한, [35S]GTPγS (구아노신 5'-O-(γ-티오)트리포스페이트) 또는 GTP-Eu와 같은 구아노신 트리포스페이트(GTP)의 유사체를 분리된 막 안으로 통합하는 것에서 리간드-매개된 변화, 및 유리된 세포내 칼슘 이온에서 리간드-매개된 변화를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 이러한 연구를 위한 본 발명 화합물의 적절한 농도는 통상적으로 약 1 나노몰 내지 약 500 나노몰의 범위가 된다.
뮤 오피오이드 수용체 활성을 갖는 신규 화합물을 개발하기 위한 연구 도구로서 본 발명의 화합물을 사용할 때에는, 테스트 화합물 또는 테스트 화합물 그룹의 결합 또는 기능성 결과를 본 발명 화합물의 뮤 오피오이드 수용체 결합 또는 기능성 결과와 비교하여, 만약 있다면 테스트 화합물이 더 나은 결합 또는 기능성 활성을 갖는지를 확인하게 된다. 본 발명의 이러한 실시 형태는 비교 결과의 생성(적절한 분석을 사용함)과 대상 테스트 화합물을 확인하기 위한 테스트 결과의 분석 모두를 별개의 구체예로서 포함한다.
그 밖의 다른 특징들 중에서도, 본 발명의 화합물은 뮤 오피오이드 수용체에 대해 강력한 결합을 나타내고, 뮤 수용체 기능성 분석에서는 아고니즘(agonism)이 거의 없거나 또는 전혀 없는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 강력한 뮤 오피오이드 수용체 안타고니스트이다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 동물 모델에서 중추 신경계 활성과 비교하였을 때 탁월한 말초 활성을 보여주었다. 따라서, 이러한 화합물은 무통각의 유효한 중추 효과를 방해하지 않고 GI 운동성에 있어서 오피오이드-유도된 감소를 전환시킬 것으로 기대된다. 본 발명 화합물의 이러한 특징들 뿐만 아니라 유용성은 당해 분야에서 당업자들에게 잘 알려진 다양한 인 비트로 및 인 비보 분석을 사용하여 입증될 수 있다. 대표적인 분석이 하기 실시예에서 추가로 상세하게 기술된다.
하기 합성 실시예와 생물학적 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공된 것이고, 본 발명의 범위를 제한하는 임의의 방식으로 해석되어져서는 안된다. 하기 실시예에서, 하기의 줄임말은 달리 지적되지 않는다면 하기의 의미를 갖는다. 하기에서 규정되지 않은 줄임말은 그의 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
Boc = 터트-부톡시카르보닐
(Boc)2O = 디-터트-부틸 디카보네이트
DABCO = 1,4-디아조비시클로[2,2,2]옥탄 트리에틸렌디아민
DCM = 디클로로메탄
DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DMA = 디메틸아세트아미드
DMAP = 디메틸아미노피리딘
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 술폭시드
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
HATU = N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
MeCN = 아세토니트릴
MeOH = 메탄올
MeTHF = 2-메틸테트라히드로푸란
MTBE = 터트-부틸 메틸 에테르
PyBop = 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
반응 시약(2차 아민을 포함함)과 용매를 상업적인 공급자(Aldrich, Fluka, Sigma, 등)로부터 구입하였고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 반응은 달리 지적되지 않는다면, 질소 분위기 하에서 수행되었다. 반응 혼합물의 반응 진전을 엷은 막 크로마토그래피(TLC), 분석용 고 성능 액체 크로마토그래피(anal. HPLC), 및 질량 분광기를 사용하여 모니터하였고, 그 상세한 내용을 반응의 특정 실시예에서 개별적으로 제공하였다. 반응 혼합물을 각각의 반응에서 구체적으로 기술된 바와 같이 워크 업(work up)하였고; 보통 이들을 추출 및 온도-의존적 및 용매-의존적인 결정화, 및 침전과 같은 그 밖의 다른 정제 방법으로 정제하였다. 또한, 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 제조용 HPLC(preparative HPLC)에 의해 정제하였으며; 일반적인 프로토콜을 하기에서 기술하였다. 반응 생성물의 규명은 질량 분광기 및 1H-NMR 분광기에 의해 통상적으로 수행되었다. NMR 측정을 위해서, 시료를 중수소화된 용매(CD3OD, CDCl3, 또는 DMSO-d6)에서 용해시켰고, 표준 관찰 조건 하에서 Varian Gemini 2000 instrument (300 MHz)를 가지고 1H-NMR 스펙트럼 결과를 얻었다. Applied Biosystems (Foster City, CA)모델 API 150 EX 기구 또는 Agilent (Palo Alto, CA) 모델 1100 LC/MSD 기구를 가지고 전기방사 이온화 방법(ESMS)에 의하여 화합물의 질량 분광학적 규명을 수행하였다.
제조예 1: 3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페놀의 합성
a. 8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온의 제조
2,5-디메톡시 테트라히드로푸란(20.5 g, 155.1 mmol), 물(42.5 mL) 및 농축된 HCl(30 mL)의 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 교반하였다. 상기 교반중인 혼합물에, 물(62.5 mL), 벤질 아민(17.9 mL, 162.9 mmol), 물(87.5 mL) 및 농축된 HCl(23 mL)의 미리 혼합된 용액, 1,3-아세톤디카르복시산(25 g)과 물(100 mL)의 미리 혼합된 용액, 및 물(50 mL)에 넣은 Na2HPO4(16.5 g) 용액을 순서대로 첨가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 40% NaOH 수용액을 가지고 pH 4 내지 5로 맞추었고, 실온에서 밤새 교반하였다. 얻은 혼합물을 농축된 HCl을 가지고 pH 3으로 산성화시켰고, 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 얻은 혼합물을 20% NaOH 수용액으로 염기성으로 만들고, 고체형 소듐 클로라이드로 포화시켰고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인(brine)으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하여 검은색 오일을 얻었으며, 이것은 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하였다. 목표로 하는 분획들을 합하였고, 농축하여 표제 중간체(16.17 g)를 노란색 오일로 얻었다.
b. 8-벤질-3-엑소-(3-메톡시-페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올의 제조
정제한 THF(113 mL)에 넣은 8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온(7.28 g, 33.8 mmol)의 용액을 질소 하에서 -78℃까지 냉각시켰다. 상기 냉각된 용액에, THF(44 mL)에 넣은 3-메톡시페닐마그네슘 브로마이드 1.0 M 용액을 적가용 깔때기(dropping funnel)를 통해 적가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 실온까지 가온하였고 약 20분 동안 교반하였다. 반응을 0℃까지 냉각시켰고, THF에 넣은 3-메톡시페닐마그네슘 브로마이드 추가량(30 mL, 30.0 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 후에, 반응을 다시 실온까지 가온하였고, 30분 동안 교반하였다. 포화된 암모늄 클로라이드로 반응을 중지시켰고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하였다. 얻은 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였고, 5% (200 mL), 10% (200 mL), 15% (200 mL), 20% (200 mL), 30% (200 mL), 및 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하였다. 목표로 하는 분획들을 합하였고 농출하여 표제 중간체(4.0 g)를 밝은 노란색 오일로 얻었다. 출발 물질(3.87 g)을 회수하였다. (m/z): [M+H]+ C21H25NO2 계산값, 324.20; 측정값, 324.5.
c. 3-(8-벤질-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-페놀의 제조
0℃에서 디클로로메탄(70 mL)에 넣은 8-벤질-3-엔도-(3-메톡시-페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올(4.65 g, 14.4 mmol)의 용액에, 디클로로메탄(28 mL)에 넣은 1.0 M 보론 트리브로마이드를 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 0℃에서 한 시간 동안 교반하였고, 그 다음에 실온까지 가온하였고, 그 온도에서 밤새 교반하였다. 얻은 반응 혼합물을 농축하였고, 메탄올로 3회 동시에-증발(co-evaporation)시켰다. 그 결과 얻은 잔여물을 물에 넣은 50% 아세트산(20 ml)에 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(4.6 g)을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C20H21NO 계산값, 292.17; 측정값, 292.3
d. 3-엔도-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페놀의 합성
실온에서 에탄올(200 mL)에 넣은 3-(8-벤질-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-페놀의 TFA 염(2.0 g)의 용액에, 탄소상 팔라듐 히드록시드(50 wt% 물, 탄소상에서 20% w/w, 800 mg)를 첨가하였다. 그 결과 얻은 현탁액에서 기체를 제거하였고, 수소 분위기 하에서 밤새 처리하였다. 얻은 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였고, 에탄올로 수세하였다. 얻은 여과액을 농축하여, 표제 화합물의 TFA 염(1.2 g)을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C13H17NO 계산값, 204.14; 측정값, 204.3
제조예 2: 3-엔도-[8-(2-벤질아미노-에틸)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3- 일]페놀의 제조
a. 3-엔도-[8-(2,2-디메톡시에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]페놀의 제조
실온에서 CH2Cl2(25 mL)에 넣은 3-엔도-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페놀(2.0 g, 6.3 mmol)의 교반된 현탁액에, N,N-디이소프로필에틸아민(814 mg, 6.3 mmol), 2,2-디메톡시아세트알데히드(1.31 g, 12.6 mmol), 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(1.73 g, 8.19 mmol)를 순서대로 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 용해를 돕기 위해 소니케이션시켰고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기층을 포화된 탄산수소 나트륨으로 수세하였고, 그 다음에 브라인으로 수세하엿고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하여, 노란색 오일을 얻었으며, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다. (m/z): [M+H]+ C17H25NO3 계산값, 292.19; 측정값, 292.3.
b. [3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-아세트알데히드의 제조
이전 단계의 오일성 생성물을 6N HCl 수용액(30 mL)으로 실온에서 이틀동안 처리하였다. 진공 하에서 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 물에 용해시켰고, 동결 건조시켜, HCl 염으로서 표제 중간체(1.3 g)를 얻었다. (m/z): [M+H]+ C15H19NO2 계산값, 246.15; 측정값, 246.1.
c. 3-엔도-[8-(2-벤질아미노에틸)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-페놀의 합성
실온에서 디클로로메탄(4.5 mL)에 넣은 [3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-아세트알데히드의 HCl 염(384 mg, 1.36 mmol)의 교반된 용액에, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(374 mg, 1.76 mmol)를 첨가하였고, 그 다음에 N,N-디이소프로필에틸아민(176 mg, 1.36 mmol)과 벤질 아민(175 mg, 1.63 mmol)을 첨가하였다. 얻은 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였고, 포화된 탄산수소 나트륨으로 반응을 중지시켰다. 수용액 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 그 결과 얻은 유기층을 브라인으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하여 오일성 잔여물을 얻었다. 얻은 잔여물을 물에 넣은 50% 아세트산에서 재용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 그의 비스 TFA 염(191 mg)으로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C22H28N2O 계산값, 337.23; 측정값, 337.3.
제조예 3:
제조예 2의 단계 c의 방법을 따르되, 벤질 아민을 적절한 아민 반응 시약으로 치환하여, 하기 화합물의 비스 TFA 염을 제조하였다.
3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-페놀; (m/z): [M+H]+ C22H34N2O 계산값, 343.28; 측정값, 343.5.
3-엔도-{8-[2-(3-플루오로벤질아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-페놀; (m/z): [M+H]+ C22H27FN2O 계산값, 355.22; 측정값, 355.5.
3-엔도-{8-[2-(2,6-디플루오로벤질아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-페놀; (m/z): [M+H]+ C22H26F2N2O 계산값, 373.21; 측정값, 373.3.
3-엔도-{8-[2-(4-플루오로벤질아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-페놀; (m/z): [M+H]+ C22H27FN2O 계산값, 355.22; 측정값, 355.3.
3-엔도-{8-[2-(4-클로로벤질아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-페놀; (m/z): [M+H]+ C22H27ClN2O 계산값, 371.19; 측정값, 371.4.
제조예 4: 3-엔도-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페놀의 합성
a. 트리플루오로-메탄술폰산 8-벤질-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일 에스테르의 제조
-78℃에서 무수 테트라히드로푸란(200 mL)에 넣은 8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온(12.8 g, 59.5 mmol)의 용액에, THF에 넣은 소듐 헥사메틸디실라잔(77 mL, 77.4 mmol)의 1.0 M 용액을 적가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였고, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드(PhNHTf2) (25 g, 69.9 mmol)의 THF 용액(100 mL)을 적가하였다. 약 40분 이후에, 엷은 막 크로마토그래피는 반응이 완료되지 않았음을 보여주었다. THF에 넣은 PhNTf2 (2.0 g) 추가 분량을 첨가하였다. 30분 이후에, 포화된 암모늄 클로라이드로 반응을 중지시켰다. 층 분리를 하였고, 유기층을 포화된 암모늄 클로라이드로 2회 수세하였고, 브라인으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하였다. 얻은 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제하였고, 0% (500 mL) 내지 5% (500 mL) 내지 10% (500 mL) 내지 15% (500 mL) 내지 20% (100 mL) 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켰다. 목표로 하는 분획들을 합하였고, 농축하여, 노란색의 오일(25.6 g, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드(PhNHTf2)로 오염된 상태임)을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C15H16F3NO3S 계산값, 348.09; 측정값, 348.0.
b. 8-벤질-3-(3-벤질옥시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔의 제조
실온에서 THF(120 mL)와 DMA(120 mL)에 넣은 이전 단계의 생성물(24.6 g, PhNHTf2로 오염된 상태임)의 용액에, 3-벤질옥시페닐보론산(16.46 g), 포타슘 카보네이트(19.9 g), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5.0 g)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 생성물에서 가스를 제거하였고, 질소를 충전하였고, 그런 다음 질소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 얻은 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였고, 얻은 여과액을 농축하여 어두운 진한 농도의 오일을 얻었고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(헥산에서 40% 에틸 아세테이트로 용리시킴) 표제 중간체(6.9 g)를 얻었다. (m/z): [M+H]+ C27H27NO 계산값, 382.22; 측정값, 382.5.
c. 3-엔도-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페놀의 제조
팔라듐 히드록시드(3.5 g, 탄소 상에서 20% w/w)에, 에탄올(50 mL)에 넣은 이전 단계의 생성물(6.9 g)을 첨가하였다. 얻은 슬러리를 수소 분위기 하에서 12시간 동안 격렬하게 교반하였다. 얻은 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였고, 얻은 여과액을 농축하여, 표제 중간체(5.6 g)를 얻었다. (m/z): [M+H]+ C13H17NO 계산값, 204.14; 측정값, 204.3.
d. 3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복시산 터트-부틸 에스테르의 제조
이전 단계의 생성물(5. 6g)을 테트라히드로푸란(75 mL)에 용해시켰고, N,N-디이소프로필에틸아민(3.6 mL)을 첨가하였다. 교반중인 용액에, THF(20 mL)에서 용해시킨 디-터트-부틸 디카보네이트(5.4 g)를 적가하였고, 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올로 반응을 중지시켰고, 진공 하에서 농축시켰고, 디클로로메탄(100 mL)으로 희석하였고, 1.0 N HCl (100 mL)로 수세하였고, 포화된 소듐 클로라이드 수용액(100 mL)으로 수세하였다. 유기층을 무수 소듐 술페이트로 처리하였고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 얻은 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(헥산에서 20% 에틸 아세테이트로 용리시킴), 정제되지 않은 표제 중간체(3.4 g)를 얻었다. 그 결과 얻은 고체를 에틸 아세테이트(10 mL)로 용해시켰고, 50℃까지 가열하였고, 헵탄(50 mL)을 첨가하였다. 얻은 용액을 2시간에 걸쳐 실온까지 냉각시켰다. 그 결과 얻은 결정을 여과하여, 표제 중간체(2.2 g)를 얻었다..
e. 3-엔도-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페놀의 합성
3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복시산 터트-부틸 에스테르(2.5 g)를 디클로로메탄(10 mL)과 TFA(10 mL)로 실온에서 10분 동안 처리하였다. 얻은 반응 혼합물을 농축하였고, 에틸 아세테이트로 4회 동시-용매증발시켜, 흰색 고체를 얻었고, 진공 하에서 건조시켜, 표제 화합물을 그의 TFA 염(3.5 g)으로서 얻었다. (m/z): [M+H]+ C13H17NO 계산값, 204.14; 측정값, 204.3.
제조예 5: 3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드의 합성
a. 8-벤질-3-엑소-(3-브로모페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올의 제조
질소 하에서 -78℃에서 무수 THF(8O mL)에 넣은 1,3-디브로모벤젠(7.4 g, 31.3 mmol)의 용액에, 헥산에 넣은 1.6 M n-부틸리튬 용액(20 mL, 31.4 mmol)을 적가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였고, 무수 THF(20 mL)에 넣은 8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온(4.5 g, 20.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 얻은 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 -40℃까지 천천히 가온하였고, 그런 다음 30분에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 포화된 NH4Cl 수용액으로 반응을 중지시켰고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하였고, 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. 얻은 생성물을 20% (300 mL)에서 30% (600 mL) 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켰다. 목표로 하는 분획을 합하였고, 농축하여 노란색 오일로서 표제 중간체(6.1 g)를 얻었다. (m/z): [M+H]+ C20H22BrNO 계산값, 372.10; 측정 값, 372.3, 374.2 (동위원소).
b. 3-엑소-(8-벤질-3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤조니트릴의 제조
무수 DMF(82 mL)에 넣은 이전 단계의 생성물(6.1 g, 16.4 mmol)의 용액에, 시안화 아연(2.89 g, 24.6 mmol)을 첨가하였다. 얻은 현탁액에서 가스를 제거하였고, 질소로 충전하였고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.84 g, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 밤새 85℃까지 가열하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온까지 냉각하였고, 셀라이트를 통해 여과하였고, 에틸 아세테이트로 수세하였다. 유기층을 물로 3회 수세하였다. 수용액 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 유기층을 합하였고, 약 25 mL까지 농축하였고, 그런 다음 1N HCl 수용액으로 4회 추출하였다. 합한 수용액 층을 디에틸 에테르로 2회 추출하였고, 그런 다음 NaOH (펠렛)로 pH 10까지 염기성으로 만들었다. 얻은 염기성 용액을 에틸 아세테이트로 3회 수세하였다. 유기층을 합하였고, 브라인으로 수세하였고, Na2SO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하여, 노란색 오일로서 표제 중간체(4.0 g)를 얻었다. (m/z): [M+H]+ C21H22N2O 계산값, 319.18; 측정값, 319.3.
c. 3-엑소-(8-벤질-3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드의 제조
실온에서 DMSO(80 mL)에 넣은 3-엑소-(8-벤질-3-히드록시-8-아자비시클 로[3.2.1]옥트-3-일)-벤조니트릴(3.74 g, 11.76 mmol)의 용액에, 포타슘 카보네이트(243 mg)를 첨가하였고, 그 다음에 30% 과산화수소 수용액(6 mL)을 적가하였다. 질량 분광계로 반응 진행을 모니터하였다. 약 2.5 시간 후에, 반응이 완료되었다. 물(140 mL)로 반응을 중지시켰다. 수용액 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하였고, 반 정도 포화된 브라인(5 x 40 mL)으로 또는 요오드 전분 테스트 스트립이 잔존하는 페록시드가 없음을 나타낼 때까지 수세하였다. 유기층을 브라인으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하여, 백색 고체로서 표제 중간체(3.15 g)를 얻었다. (m/z): [M+H]+ C21H24N2O2 계산값, 337.19; 측정값, 337.3.
d. 3-(8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)벤즈아미드의 제조
이전 단계의 생성물(3.15 g)을 75℃에서 4시간 동안 TFA (30 mL)로 처리하였다. 농축시킨 후에, 얻은 잔여물을 물에 넣은 50% 아세트산(15 mL)에서 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 흰색 고체로서 표제 중간체의 TFA 염을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C21H22N2O 계산값, 319.18; 측정값, 319.3.
e. 3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드의 합성
3-엔도-(8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)벤즈아미드의 TFA 염(3.0 g)을 실온에서 에탄올(50 mL)에 용해시켰고, 탄소상 팔라듐 히드록시드(물 50 wt%, 건조 기제에서 Pd 20%, 300 mg)로 처리하였다. 그 결과 얻은 현탁액에서 가스를 제거하였고, 질소로 3회 충전하였고, 그런 다음 수소 분위기에서 밤새 노출시켰다. 얻은 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고, 에탄올로 수세하였다. 얻은 여과액을 농축하여, 밝은 노란색 오일을 얻었고, 이것은 진공 하에서 건조된 후에 포말 상태로 변하여, 표제 화합물을 TFA 염(2.2 g)으로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C14H18N2O 계산값, 231.15; 측정값, 231.3.
제조예 6: 3-엔도-[8-(2-벤질아미노에틸)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일]벤즈아미드의 제조
a. 3-엔도-[8-(2,2-디메톡시에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-벤즈아미드의 제조
제조예 5의 방법에 따라 제조된 3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-벤즈아미드의 TFA 염(1.03 g, 2.98 mmol)을 디클로로메탄(15.0 mL)에 넣은 용액에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민(385 mg, 2.98 mmol)을 첨가하였고, 그 다음에 2,2-디메톡시아세트알데히드(621 mg, 5.96 mmol)와 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(821 mg, 3.87 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 용해를 돕기 위하여 소니케이션시켰다. 약 30분 후에, 반응물을 농축시켰다. 그 결과 얻은 잔여물을 메탄올로 2회 동시에 용매 증발시켰고, 그런 다음 물에 넣은 50% 아세트산(10 mL)에 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여 표제 중간체를 그의 TFA 염(577 mg)으로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C18H2ON2O3 계산값, 319.20; 측정값, 319.3.
b. 3-엔도-[8-(2-옥소-에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]벤즈아미드의 제조
이전 단계의 생성물(577 mg)을 실온에서 6N HCl(20 mL)로 밤새 처리하였다. 얻은 반응 혼합물을 농축하였고, 얻은 잔여물을 물로 희석하였고, 동결 건조시켜, 표제 중간체를 그의 HCl 염(554 mg)으로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C16H20N2O2 계산값, 273.16; 측정값, 273.1.
c. 3-엔도-[8-(2-벤질아미노에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-벤즈아미드의 합성
디클로로메탄(3 mL)과 DMF(1 mL)의 혼합물에 넣은 3-엔도-[8-(2-옥소-에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]벤즈아미드의 HCl 염(220 mg, 0.71 mmol)의 슬러리에, 실온에서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(196 mg, 0.92 mmol)를 첨가하였고, 그 다음에 벤질아민(91 mg, 0.85 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(92 mg, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 30분 후에, 질량 분광계(전자 분무)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 얻은 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기층을 포화된 탄산수소 나트륨으로 수세하였고, 그 다음에 브라인으로 수세하였고, 여과하였고, 농축시켰다. 얻은 잔여물을, 물에 넣은 50% 아세트산(10 mL)에서 다시 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 그의 비스 TFA 염(27 mg)으로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C23H29N3O 계산값, 364.24; 측정값, 364.3.
제조예 7: 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}벤즈아미드의 합성
디클로로메탄(9.0 mL)에 넣은 3-엔도-[8-(2-옥소-에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]벤즈아미드의 HCl 염(554 mg, 1.80 mmol)의 용액에, 0℃에서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(496 mg, 2.34 mmol)를 첨가하였고, 그 다음에 시클로헥실 메틸아민(244 mg, 2.16 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(233 mg, 1.80 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 후에, 얼음물로 냉각시킨 배쓰를 제거하였고, 반응물을 실온까지 가온하였고, 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 얻은 반응 혼합물을 농축하였다. 얻은 잔여물을, 물에 넣은 50% 아세트산(10 mL)에서 다시 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 그의 비스 TFA 염(400 mg)으로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C23H35N3O 계산값, 370.29; 측정값, 370.5.
제조예 8: 시클로헥실메틸-(2-옥소-에틸)카르밤산 터트-부틸 에스테르의 합성
a. 2-(시클로헥실메틸아미노)에탄올의 제조
에탄올(131 mL)에 넣은 시클로헥실메틸브로마이드(23.2 g, 131 mmol)와 에탄올아민(47.9 g, 786 mmol)의 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 가열하였다. 분취액(aliquot)의 NMR 분석은 반응이 완료되었음을 보여주었다. 그런 다음 반응물을 농축하여 에탄올을 제거하였고, 그 결과 얻은 잔여물을 DCM으로 희석하였다. 유기층을 물(3 x 100 mL)과 브라인(100 mL)으로 연속적으로 수세하였고, 소듐 술페이트 로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하여, 밝은 노란색 오일로서 표제 중간체(10.57 g)를 얻었다. (m/z): [M+H]+ C9H19NO 계산값, 158.16; 측정값, 158.2. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm): 3.59 (t, J=5.4Hz, 2H), 2.73 (t, J=5.4Hz, 2H), 2.42 (d, J=6.6Hz, 2H), 1.6-1.77 (m, 6H), 1.36-1.6 (m, 1H), 1.10-1.28 (m, 2H), 0.82-0.95 (m, 2H).
b. 시클로헥실메틸-(2-히드록시에틸) 카르밤산 터트-부틸 에스테르의 제조
DCM(200 mL)에 넣은 이전 단계의 생성물(10.57 g, 67.3 mmol)의 용액에, 0℃에서, DCM(100 mL)에 넣은 디-터트-부틸디카보네이트(13.2 g, 60.57 mmol)의 용액을 적가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 밤새 실온까지 천천히 가온하였다. 얻은 혼합물을 1N HCl 수용액(3 x 100 mL), 포화된 탄산수소 나트륨(100 mL), 및 브라인(100 mL)으로 연속적으로 수세하였다. 소듐 술페이트로 물을 제거한 후에, 얻은 유기 층을 여과하였고, 농축하여, 표제 화합물(16.5 g)을 밝은 노란색 오일로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm): 3.71-3.73 (m, 2H), 3.37 (brs, 2H), 3.03-3.05 (m, 2H), 1.61-1.72 (m, 6H), 1.3-1.5 (m. 1H), 1.48 (s, 9H), 1.14-1.21(m, 2H), 0.86-0.91 (m, 2H).
c. 시클로헥실메틸-(2-옥소-에틸) 카르밤산 터트-부틸 에스테르의 합성
DCM(256 mL)에 넣은 이전 단계의 생성물(16.5 g, 64.2 mmol)에, 0℃에서, 디메틸술폭시드(7.52 g, 96.3 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(20.74 g, 160.5 mmol)과 피리딘-황 트리옥시드 복합체(25.5 g, 160.5 mmol)를 순서대로 첨가하였다. 30분 후에, 분취액의 NMR 분석은 반응이 완료되었음을 보여주었다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 1N HCl 수용액(3 x 100 mL), 포화된 탄산수소 나트륨, 및 브라인으로 수세하였고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하였고, DCM으로 용리하였다. 농축한 후에, 밝은 노란색 오일로서 표제 화합물(10.46 g)을 얻었다.1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm): 9.55 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.07-3.15 (m, 2H), 1.56-1.72 (m, 6H), 1.3-1.5 (m, 1H), 1.4 (s, 9H), 1.1-1.25 (m, 2H), 0.87-0.98 (m, 2H).
제조예 9: 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}벤즈아미드의 합성
a. {2-[3-엔도-(3-카바모일페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에틸}시클로헥실메틸-카르밤산 터트-부틸 에스테르의 제조
제조예 13의 방법 순서에 따라 제조된 3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드(1.16 g, 5.0 mmol)를 DCM(20 mL)에 넣은 교반된 용액에, 0℃에서, DCM(5 mL)에 넣은 시클로헥실메틸-(2-옥소-에틸)-카르밤산 터트-부틸 에스테르(1.53 g, 6.0 mmol)의 용액을 첨가하였고, 그 다음에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(1.27 g, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 그 결과 얻은 혼합물을 실온까지 가온하였고, 그 온도에서 30분 동안 교반하였고, 질량 분광계에 의할 때 반응이 완료되었다고 결정될 때까지 교반하였다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 DCM으로 희석하였고, 포화된 탄산수소 나트륨으로 2회 수세하였고, 브라인으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하여 노란색 오일을 얻었으며, 이것은 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. (m/z): [M+H]+ C28H43N3O3 계산값, 470.34; 측정값, 470.6.
b. 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}벤즈아미드의 합성
이전 단계의 오일 상태의 잔여물을 DCM(12 mL)에 용해시켰고, 실온에서 약 40분 동안 TFA(12 mL)로 처리하였다. 질량 분광계에 의해 반응이 완료되었음을 평가하였다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 농축하였고, 에틸 아세테이트로 3회 동시-용매 증발시켰고, DCM으로 희석하였고, 포화된 탄산수소 나트륨으로 pH 8.0으로 염기성으로 만들었다. 층 분리를 하였고, 수용액 층을 DCM으로 한번 더 추출하였다. 합한 유기층을 브라인으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하여, 갈색 오일을 얻었다. 진공 하에서 추가로 건조시켜, 밝은 갈색 포말(foam)(1.34 g)을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C23H35N3O 계산값, 370.29; 측정값, 370.4. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm): 7.89 (s, 1H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 3.43 (brs, 2H), 3.16-3.21 (m, 1H), 3.06-3.10 (m, 2H), 2.91 (d, J=7.2Hz, 2H), 2.65-2.69 (m, 2H), 2.05-2.51 (m, 2H), 2.01-2.05 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 8H), 1.60-1.63 (m, 2H), 1.27-1.42 (m, 3H), 1.09- 1.17 (m, 2H).
제조예 10: (2-옥소-에틸)-(4-트리플루오로메틸벤질)-카르밤산 터트-부틸 에스테르의 합성
a. 2-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)에탄올의 제조
제조예 8의 단계 a의 방법에 따라, 4-트리플루오로메틸벤질 브로마이드(664 mg, 2.78 mmol)를 에탄올(3 mL)에서 에탄올아민(1.02 g, 16.7 mmol)과 함께 75℃에서 밤새 가열하였다. 얻은 생성물을 분리하여, 표제 화합물(585 mg)을 노란색 오일로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C10H12F3NO 계산값, 220.10; 측정값, 220.3. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm): 7.59 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.45 (d, J=7.8Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.66-3.70 (m, 2H), 2.80-2.83 (m, 2H).
b. (2-히드록시에틸)-(4-트리플루오로메틸벤질) 카르밤산 터트-부틸 에스테르의 제조
제조예 8의 단계 b의 방법에 따라, 이전 단계의 생성물(585 mg, 2.65 mmol)을 디-터트-부틸 디카보네이트(525 mg, 2.41 mmol)로 처리하여, 표제 중간체(796 mg)를 밝은 노란색 오일로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm): 7.57 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.32 (d, J=7.8Hz, 2H), 4.52 (brs, 2H), 3.71 (brs, 2H), 3.40 (brs, 2H), 1.44 (brs, 9H).
c. (2-옥소-에틸)-(4-트리플루오로메틸벤질) 카르밤산 터트-부틸 에스테르의 합성
제조예 8의 단계 c의 방법에 따라, 이전 단계의 생성물(796 mg, 2.49 mmol)을 황 트리옥시드 피리딘 복합체(990 mg, 6.22 mmol)로 산화시켜, 표제 화합물(538 mg)을 밝은 노란색 오일로 얻었다.
제조예 11: 3-엔도-{8-[2-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)에틸]-8-아자비시클로[3,2,1]옥트-3-일}페놀의 합성
a. {2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}-(4-트리플루오로메틸벤질) 카르밤산 터트-부틸 에스테르의 제조
제조예 9의 단계 a의 방법에 따라, (2-옥소-에틸)-(4-트리플루오로메틸벤질) 카르밤산 터트-부틸 에스테르(253 mg, 1.84 mmol)를, 제조예 4의 방법에 의해 제조된 3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페놀의 TFA 염(126 mg, 0.92 mmol)과 반응시켜, 표제 중간체를 노란색 오일로 얻었고, 이것은 다음 단계에서 바로 사용하였다.
b.3-엔도-{8-[2-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}페놀의 합성
제조예 9의 단계 b의 방법에 따라, 이전 단계의 생성물을 TFA(1.5 mL)와 디클로로메탄(1.5 mL)으로 처리하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 그의 비스 TFA 염(142 mg)으로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C23H27F3N2O 계산값, 405.22; 측정값, 405.2. 1H NMR (CD3OH, 300MHz) δ (ppm): 7.75 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.68 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.62-6.65 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.04 (brs, 2H), 3.52 (t, J=6.3Hz, 2H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.13-3.20 (m, 1H, 2.52-2.59 (m, 4H), 2.02-2.06 (m, 2H), 1.87-1.90 (m, 2H).
제조예 12: 3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드의 합성
a. 8-벤질-3-(3-메톡시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔의 제조
마그네틱 교반 막대(magnetic stir bar)가 있는 500 mL 플라스크에, 8-벤질-3-엑소-(3-메톡시-페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올(21.44 g, 66.2 mmol)을 첨가하였고, 그 다음에 아세트산 무수물(150 mL)을 첨가하였다. 이테르븀 트리플레이트(20.51 g, 33.1 mmol)를 고체형으로 첨가하였고, 반응물을 고체화시켰다. 아세트산 무수물 추가 분량(100 mL)을 첨가하여 고체를 현탁시켰다. 그런 다음, 반응물을 4시간 동안 60℃까지 가열하였다. 교반을 중단하였고, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하였고, 1N NaOH로 조심스럽게 반응을 중지시켰다. 유기 층을 브라인으로 수세하였고, 그런 다음 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하여 표제 중간체(9.9 g, 48% 수득률)를 끈적끈적한 노란색 오일로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C21H23NO 계산값, 306.19; 측정값, 306.3.
b. 3-엔도-(3-메톡시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조
이전 단계의 생성물(9.9 g, 32.5 mmol)을 함유하는 작은 파르(Parr) 플라스크에 에탄올(70 mL)을 첨가하였다. 반응물이 완전히 용해될 때까지, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 얻은 용액에, 팔라듐 히드록시드(4.45 g, ~ 50 wt%)를 고체형으로서, 부분 부분으로 나누어, 조심스럽게 첨가하였다. 반응 용기에 건조 상태의 질소를 공급하였고, 수소 분위기(55 psi) 하에서 밤새 두었다. HPLC에 의할 때 반응이 완료되었을 때, 반응물에 질소를 공급하였고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 진공 하에서 용매를 제거하여, 표제 중간체(6.9 g, 98% 수득률)를 노란색 오일로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C14H19NO 계산값, 218.16; 측정값, 218.3.
c. 3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페놀의 제조
마그네틱 교반 막대가 있는 1-L 둥근 바닥 플라스크에, 이전 단계의 생성물(6.9 g, 31.79 mmol)과 디클로로메탄(200 mL)을 첨가하였다. 건조된 얼음/아세톤 배스에서 반응물을 -78℃까지 15분 동안 냉각시켰다. 냉각된 반응물에, 디클로로메탄에서 1 M 용액(64 mL, 63.59 mmol)으로 보론 트리브로마이드를 빨리 첨가하였다. 20시간에 걸쳐 반응물이 실온까지 천천히 가온되도록 하였다. 메탄올을 조심스럽게 첨가하여, 반응을 중지시켰다. 교반 막대를 제거하였고, 용매를 진공 하에서 제거하여, 부서지는 상태의(crunch) 갈색 고체를 얻었다. 상기 고체를 메탄올에 용해시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여, 부서지는 상태의 갈색 고체를 얻었다. 고체를 메탄올에서 다시 용해시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 부서지는 상태의 갈색 고체를 얻었고, 그런 다음 이것을 진공 하에서 건조시켰다. 건조된 고체를 디클로로메탄에서 용해시켰고, 얻은 용액을 1N NaOH와 포화된 소듐 클로라이드 용액으로 수세하였다. 유기층을 분리하였고, 무수 소듐 술페이트로 물을 제거하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여, 표제 중간체를 노란색 오일로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C13H17NO 계산값, 204.14; 측정값, 204.3.
d. 3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복시산 터트-부틸 에스테르의 제조
3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페놀(2.5 g, 12.3 mmol)을 함유하는 500 mL 반응 플라스크에, 건조 상태의 질소 분위기 하에서 디클로로메탄(100 mL)을 첨가하였고, 그 다음에 테트라히드로푸란(70 mL)을 첨가하였다. 그런 다음, 얻은 슬러리에, N,N-디이소프로필에틸아민(3 mL)과 용해된 액체로서 디-터트-부틸 디카보네이트(3 mL, 12.3 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. HPLC에 의할 때 반응이 완료되었을 때, 얻은 반응 혼합물을 더 큰 플라스크로 옮겼고, 용매의 대부분을 제거하였다. 남아있는 잔여물을 에틸 아세테이트에서 용해시켰고, 유기층을 포화된 탄산수소 나트륨 수용액과 포화된 소듐 클로라이드 수용액으로 수세하였다. 유기층에서 무수 마그네슘 술페이트로 물을 제거하였고, 진공 하에서 용매를 제거하여, 정제되지 않은 표제 중간체를 얻었다. 정제되지 않은 물질을 실리카 겔에서 20-25% 에틸 아세테이트/헥산을 이동상으로 사용하여 크로마토그래피하였다. 분획들을 합하였고, 용매를 진공 하에서 제거하여, 정제된 생성물 2.4 g을 얻었다. 정제된 물질들을 디클로로메탄(~10 mL)에 용 해시켰고, 헥산(150 mL)을 첨가하였다. 디클로로메탄을 회전식 증발(rotary evaporation)에 의해 제거하였다. 얻은 용액을 엘른마이어 플라스크(Erlenmeyer flask)로 옮겼고, 동일한 방법에 의해 이전의 제조로부터 얻은 시드 결정(seed crystal)을 첨가하였다. 얻은 용액을 결정화되도록 밤새 두었다. 결정을 여과에 의해 분리하였고, 헥산으로 수세하였다. 진공 하에서 건조시켜 백색의 바늘 형태로 표제 중간체(1.01 g, 27% 수득률)를 얻었다. 모액이 다시 결정을 만들기 시작하였고, 이들을 모았고, 포집하였고, 헥산으로 수세하였고, 진공 하에서 건조시켜 백색 바늘 형태로 표제 중간체(850 mg, 23% 수득률)를 얻었다. (m/z): [M+H]+ C18H25NO3 계산값, 304.19; 측정값, 304.3, 248.3 (모액- 터트-부틸).
e. 3-엔도-(3-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복시산 터트-부틸 에스테르의 제조
마그네틱 교반 막대가 있고 건조 상태의 질소가 충전되어 있는 50 mL 반응 플라스크에, 3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복시산 터트-부틸 에스테르(587 mg, 1.94 mmol)와 디메틸포름아미드(10 mL)를 첨가하였다. 용액이 형성될 때까지 반응물을 교반하였고, 그런 다음 포타슘 카보네이트(0.40 g, 2.90 mmol)와 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드(1.03 g, 2.90 mmol)를 고체형으로 한 번에 함께 첨가하였다. 반응물을 밤새 50℃까지 가열하였다. 반응물을 1:1 에틸 아세테이트:헥산과 물로 희석하였고, 유기층을 브라인으로 수세하였고, 무수 마그네슘 술페이트로 물을 제거하였다. 진공 하에서 용매를 제거하여, 표제 중간 체(856 mg, 수득률 100% 초과)를 무색의 오일로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C19H24F3NO5S 계산값, 436.14; 측정값, 436.2, 380.3 (모액 - 터트-부틸).
f. 3-엔도-(3-시아노페닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복시산 터트-부틸 에스테르의 제조
마그네틱 교반 막대가 있고 건조 상태의 질소로 충전된 1L 둥근 바닥 플라스크에, 3-엔도-(3-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복시산 터트-부틸 에스테르(38.4 g, 88.3 mmol)와 디메틸포름아미드(320 mL)를 첨가하였다. 얻은 용액을 5분 동안 교반하여 모든 출발 물질들을 용해시켰고, 그런 다음 진공 하에서 가스를 제거하였다. 건조 상태의 질소 분위기를 다시 도입하였다. 가스를 제거한 용액에, 시안화 아연(15.5 g, 132 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5.1 g, 4.41 mmol)을 고체로서 한 번에 함께 첨가하였다. 진공 하에서 반응물로부터 가스를 다시 제거하여, 발생할 수 있는 산소를 제거하였고, 건조 상태의 질소 분위기를 다시 도입하였다. 반응물을 4시간 동안 80℃까지 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시켰고, 이소프로필 아세테이트(500 mL)로 희석하였다. 그 결과 얻은 흐린 용액을 셀라이트(10 g)를 통해 여과하였다. 그 결과 얻은 유기 용액을 분별 깔때기로 옮겼고, 포화된 탄산수소 나트륨 수용액(400 mL)과 포화된 소듐 클로라이드 수용액(400 mL)으로 수세하였다. 유기층을 분리하였고, 무수 소듐 술페이트(30 g)로 물을 제거하였다. 여과에 의해 건조 제제를 제거하였고, 진공 하에서 용매를 제거하여, 정제되지 않은 표제 중간체(29.9 g, 수득률 100% 초과)를 왁스형 갈색 결정으로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C19H24N2O2 계산값, 313.19; 측정값, 313.3, 257.3 (모액 - 터트-부틸).
g. 3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드의 합성
3-엔도-(3-시아노페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복시산 터트-부틸 에스테르(4.8 g, 15.36 mmol)를 500 mL 둥근 바닥 플라스크에서 무게를 제었고, DMSO(105 mL)로 희석하였다. 포타슘 카보네이트(3.18 g, 23.04 mmol)를 고체형으로 첨가하였고, 그 다음에 물에 넣은 30% 과산화수소(8 mL)를 조심스럽게 블라스트 실드(blast shield) 뒤에서 첨가하였다. 공기에 개방된 상태에서 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC에 의할 때 반응이 완료되었을 때, 물(160 mL)을 첨가하였고, 반응물을 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 아황산 나트륨(아황산 나트륨으로 모든 수용액 층에 있는 페록시드를 제거함)과 브라인으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였다. 진공 하에서 용매를 제거하여, 보호된 중간체인 3-(3-카바모일페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복시산 터트-부틸 에스테르(4.8 g, 수득률 95%)를 무색의 오일로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C19H26N2O3 계산값, 331.20; 측정값, 331.4, 275.0 (모액 - 터트-부틸).
보호된 중간체를 제조예 4의 단계 e의 방법에 따라 디클로로메탄과 트리플루오로아세트산으로 처리하여, 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다.
제조예 13: 3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드의 합성
a. 8-벤질-3-엑소-(3-메톡시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올의 제조
오버헤드 교반기(overhead stirrer)가 장착되어 있고 건조 상태의 질소가 충전된 3L의 목이 세 개인 플라스크에, 3가 세륨 클로라이드 분말(88.2 g, 0.35 mol)을 첨가하였다. 고체를 무수 테트라히드로푸란(500 mL)으로 희석하였고 0℃까지 냉각시켰다. 얻은 현탁액에, THF에 넣은 1M 3-메톡시페닐 마그네슘 브로마이드(360 mL, 0.36 mol)를 적가하였으며 그 동안에 온도가 10℃ 미만이 유지되도록 하였다. 그 결과 얻은 용액을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 테트라히드로푸란(50 mL)에 넣은 8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온(54.5 g, 0.25 mol)의 용액을 적가하였으며, 그 동안에 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 그 결과 얻은 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 10% 아세트산 수용액(400 mL)으로 반응을 중지시켰고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 포화된 소듐 클로라이드 용액(400 mL)을 첨가하였고, 그 결과 얻은 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반하여, 생성물이 아세테이트 염으로 완전히 결정화가 되도록 하였다. 결정을 여과하였고, 차가운 물(200 mL)로 수세하였고, 그 다음에 이소프로필 아세테이트(200 mL)로 수세하였고, 진공 하에서 건조시켜, 표제 중간체(91.1 g, 수득률 93%)를 백색의 결정형 분말로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C21H25NO2 계산값, 324.20; 측정값, 324.5.
b. 8-벤질-3-(3-메톡시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔의 제조
마그네틱 교반 막대가 있는 1L 플라스크에, 8-벤질-3-엑소-(3-메톡시-페닐)- 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올을 아세테이트 염(80.4 g, 0.209 mol)으로 첨가하였고, 그 다음에 6M 염화수소산 수용액(300 mL)을 첨가하였다. 반응물을 70℃까지 2 시간 동안 가열하였다. 교반을 멈추고, 반응물을 디클로로메탄(200 mL)으로 희석하였다. 얻은 혼합물을 분별 깔때기로 옮겼고, 층을 혼합하였고, 그런 다음 정치시켰다. 유기층을 제거하여 회수하였다. 수용액층을 디클로로메탄(2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화된 소듐 클로라이드 수용액(400 mL)으로 수세하였고, 무수 소듐 술페이트(30 g)로 물을 제거하였다. 진공 하에서 용매를 제거하여 표제 중간체의 염화수소산 염(65.4 g, 수득률 91%)을 끈적끈적한 노란색 오일로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C21H23NO 계산값, 306.19; 측정값, 306.3.
c. 3-엔도-(3-메톡시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조
이전 단계의 생성물(65.4 g, 0.191 mol)을 함유하는 1L 둥근-바닥 플라스크에, 에탄올(300 mL)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 중간체가 완전히 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 얻은 용액에, 팔라듐 히드록시드(6.7 g, ~10 wt%)를 고체로서, 부분 부분으로 주의깊게 첨가하였다. 반응 용기를 건조 상태의 질소로 충전하였고, 풍선과 바늘을 통해 수소를 주의깊게 주입하였다. 10분 동안 용액을 통해 수소를 버블링하였고, 얻은 용액을 수소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. HPLC에 의할 때 반응이 완료되었을 때, 반응 혼합물로부터 수소를 제거하였고, 반응 용기를 건조 상태의 질소로 10분 동안 충전하였다. 반응물을 셀라이트(5 g)를 통해 여과하였고, 셀라이트 케이크를 에탄올(100 mL)로 수세하였다. 합한 에탄올 용액을 진공 하에서 용매 증발시켰고, 그 결과 얻은 잔여물을 디클로로메탄(400 mL)에서 용해시켰다. 유기 층을 3N 소듐 히드록시드(300 mL)로 수세하였다. 층 분리를 하였고, 수용액 층을 디클로로메탄(2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 소듐 클로라이드 수용액(300 mL)으로 수세하였고, 포타슘 카보네이트(30 g)로 물을 제거하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하였고, 용매를 진공 하에서 제거하여, 표제 중간체(27.6 g, 수득률 66%)를 노란색 오일로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C14H19NO 계산값, 218.16; 측정값, 218.3.
d. 3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페놀의 제조
마그네틱 교반 막대가 있는 적가용 깔때기(addition funnel)가 있는 1L 둥근 바닥 플라스크에, 이전 단계의 생성물(27.6 g, 0.127 mol)과 디클로로메탄(300 mL)을 첨가하였다. 반응물을 건조 상태의 얼음/아세톤 배스에서 -78℃까지 냉각시켰다. 냉각시킨 반응물에, 보론 트리브로마이드(디클로로메탄에서 1 M 용액, 152 mL, 0.152 mol) 를 첨가하였다. 반응물은 20시간 동안 실온까지 천천히 가온하였다. 반응물을 얼음 배쓰에 놓았고, 메탄올(100 mL)을 조심스럽게 첨가하여, 반응을 중지시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여, 부서지는 상태의 베이지색 고체를 얻었다. 고체를 메탄올(100 mL)에서 다시 용해시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여, 부서지는 상태의 베이지색 고체를 얻었다. 고체를 메탄올(100 mL)에서 다시 용해시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여, 부서지는 상태의 베이지색 고체를 얻었고, 이것을 진공 하에서 2시간 동안 건조시켰다. 건조된 고체를 에탄올(110 mL) 에 현탁시켰고, 얻은 용액을 오일 배쓰에서 80℃에서 가열하였다. 얻은 뜨거운 용액에, 모든 고체 물질을 녹이기에 충분한 메탄올(72 mL)을 첨가하였다. 얻은 용액을 실온까지 천천히 냉각시켰고, 표제 중간체의 염화수소산 염의 흰색 결정이 형성되도록 하였다. 얻은 용액을 다시 냉동실에서 1 시간 동안 -20℃까지 추가로 냉각시켰다. 결정물을 실온까지 가온하였고, 여과에 의해 결정을 모았다. 흰색 결정을 차가운 에탄올(35 mL)로 수세하였고, 진공 하에서 건조시켜, 표제 중간체(19.5 g, 수득률 54%)의 염화수소산 염을 흰색 분말로 얻었다. 모액에서 용매를 증발시켜, 부서지는 상태의 베이지 색 고체를 얻었다. 얻은 고체를 에탄올(30 mL)에서 다시 용해시켰고, 80℃까지 가열하였다. 투명한 갈색 용액이 형성되었다. 얻은 용액을 실온까지 냉각시켰고, 그런 다음 1시간 동안 -20℃까지 냉각시켰다. 그런 다음, 여과에 의해 결정을 모았고, 차가운 에탄올(10 mL)로 수세하였고, 진공 하에서 건조시켜, 제2의 결정물(5.5 g, 15% 수득률)을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C13H17NO 계산값, 204.14; 측정값, 204.4.
e. 3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복시산 터트-부틸 에스테르의 제조
3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페놀의 히드로브로마이드 염(24.8 g, 0.087 mol)을 함유하는 500 mL 반응 플라스크에, 건조 상태의 질소 분위기 하에서 디클로로메탄(200 mL)을 첨가하였다. 얻은 슬러리를 0℃까지 냉각시켰다. 그런 다음, 얻은 슬러리에 N,N-디이소프로필에틸아민(22.75 mL, 0.13mol)과 디-터트- 부틸 디카보네이트(19.03 g, 0.087mol)를 고체로서 한 번에 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온까지 가온하였다. HPLC에 의할 때 반응이 완료되었을 때, 반응 혼합물(투명한 밝은 갈색 용액)을 분별 깔때기에 옮겼고, 이소프로필 아세테이트(200 mL)로 희석하였다. 유기 혼합물을 포화된 탄산수소 나트륨 수용액(300 mL)으로 수세하였다. 유기 층을 제거하였고, 수용액 층을 이소프로필 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 소듐 클로라이드 수용액(300 mL)으로 수세하였고, 층 분리를 하였고, 유기층을 무수 소듐 술페이트(20 g)로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하여, 표제 중간체(27.1 g, 수득률 100% 초과)를 흰색 고체로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C18H25NO3 계산값, 304.19; 측정값, 304.3, 248.3 (모액 - 터트-부틸)
f. 3-엔도-(3-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복시산 터트-부틸 에스테르의 제조
마그네틱 교반 막대가 있고 건조 상태의 질소로 충전된 500 mL 반응 플라스크에, 이전 단계의 생성물(27.1 g, 0.089 mol)과 디클로로메탄(250 mL)을 첨가하였다. 얻은 용액을 얼음 배쓰에서 0℃까지 냉각시켰다. 얻은 차가운 용액에, 트리에틸아민(12.4 mL, 0.097 mol)과 트리플루오로메탄 술포닐 클로라이드(9.43 mL, 0.097 mol)를 적가하였고, 그 동안에 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 얻은 이 용액에, 고체형 4-N,N-디메틸아미노피리딘(0.544 g, 4.46 mmol)을 한 번의 분량으로 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온하였고 30분 동안 교반하였다. 최종 상태의 용액을 분별 깔때기로 옮겼다. 유기층을 포화된 탄산수소 나트륨 수용액(200 mL)과 포화된 소듐 클로라이드 수용액(200 mL)으로 수세하였다. 유기층을 분리하였고, 무수 소듐 술페이트(20 g)로 물을 제거하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하였고, 용매를 진공 하에서 제거하여, 표제 중간체(38.4 g, 수득률 98%)를 무색의 오일로 얻었다. (m/z) [M+H]+ C19H24F3NO5S 계산값, 436.14; 측정값, 436.2, 380.3 (모액 - 터트-부틸).
g. 3-엔도-(3-시아노페닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복시산 터트-부틸 에스테르의 제조
마그네틱 교반 막대가 있고 건조 상태의 질소가 충전된 1L 둥근 바닥 플라스크에, 이전 단계의 생성물(38.4 g, 88.3 mmol)과 디메틸포름아미드(320 mL)를 첨가하였다. 얻은 용액을 5분 동안 교반하여 모든 출말 물질을 용해시켰고, 그런 다음 진공 하에서 가스를 제거하였다. 건조 상태의 질소 분위기를 다시 주입하였다. 가스가 제거된 용액에, 시안화 아연(15.5 g, 132 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5.1 g, 4.41 mmol)을 고체로서 한 분량으로 함께 첨가하였다. 진공 하에서 반응물에서 다시 가스를 제거하였고, 건조 상태의 질소 분위기를 주입하였다. 반응물을 4시간 동안 80℃까지 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시켰고, 이소프로필 아세테이트(500 mL)로 희석하였다. 그 결과 얻은 흐린 용액을 셀라이트(10 g)를 통해 여과하였다. 그 결과 생성된 유기 용액을 포화된 탄산수소 나트륨 수용액(400 mL)과 포화된 소듐 클로라이드 수용액(400 mL)으로 수세하였다. 유 기 층을 분리하였고, 무수 소듐 술페이트(30 g)로 물을 제거하였다. 여과에 의해 건조제를 제거하였고, 용매를 진공 하에서 제거하여, 정제되지 않은 표제 중간체(29.9 g, 수득률 100% 초과)를 왁스형의 갈색 결정으로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C19H24N2O2 계산값, 313.19; 측정값, 313.3, 257.3 (모액 - 터트-부틸).
h. 3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드의 합성
마그네틱 교반 막대가 있고 환류용 콘덴서가 있는 15 mL 둥근 바닥 플라스크에, 3-엔도-(3-시아노페닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복시산 터트-부틸 에스테르(500 mg, 1.60 mmol)를 고체형으로 첨가하였고, 그 다음에 트리플루오로아세트산(4 mL)을 첨가하였다. 얻은 용액에 농축된 황산(440 ㎕, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 10시간 동안 65℃까지 가열하였다. 반응물을 포화된 소듐 클로라이드 수용액(70 mL)에 넣었고, 분별 깔때기에 옮겼다. 수용액 층을 이소프로필 아세테이트(50 mL)로 수세하여, 이전 단계의 남아있는 트리페닐포스핀 옥시드를 제거하였다. 얻은 수용액 층에 3 N 소듐 히드록시드 수용액(15 mL)을 첨가하여 pH를 4로 맞추었다. 얻은 수용액 층을 테트라히드로푸란(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층에서 무수 소듐 술페이트(3 g)로 물을 제거하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하였고, 용매를 진공 하에서 제거하여, 표제 중간체(300 mg, 수득률 79%)를 무른 상태의 부분적으로 결정형인 포말로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C14H18N2O 계산값, 231.15; 측정값, 231.2.
제조예 14: 메톡시카르보닐메탄술포닐-아세트산의 합성
a. 메톡시카르보닐메틸술파닐-아세트산 터트-부틸 에스테르의 제조
디메틸포름아미드(10 mL)에 넣은 메르캅토-아세트산 메틸 에스테르(1.0 g, 9.42 mmol) 의 용액에, 실온에서, 포타슘 카보네이트(1.69 g)를 첨가하였고, 브로모-아세트산 터트-부틸 에스테르(1.84 g, 9.42 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였고, 그런 다음 헥산으로 희석하였다. 유기층을 물로 3회 수세하였고, 브라인으로 1회 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하여, 무색의 오일을 얻었고, 이것은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm): 3.72 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).
b. 메톡시카르보닐메탄술포닐-아세트산 터트-부틸 에스테르의 제조
디클로로메탄(25 mL)에 넣은 이전 단계의 생성물(830 mg, 3.75 mmol)의 용액에, 0℃에서, 3-클로로페록시벤조산(1.94 g, 11.25 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 후에, 그 결과 얻은 혼합물을 실온까지 가온하였고, 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 포화된 아황산 나트륨(30 mL)으로 반응을 중지시켰고, 얻은 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 층 분리를 하였고, 유기 층을 1N NaOH 수용액, 포화된 탄산수소 나트륨 용액, 및 브라인으로 연속적으로 수세하였다. 유기 층에서 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하여, 표제 중간체를 무색의 오일(683 mg)로 얻었고, 이것은 다음 단계에서 바로 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm): 4.32 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
c. 메톡시카르보닐메탄술포닐-아세트산의 합성
이전 단계의 생성물(683 mg)을 실온에서 2시간 동안 트리플루오로아세트산(10 mL)으로 처리하였다. 얻은 혼합물을 농축하였고, 에틸 아세테이트에서 다시 용해시켰고, 유기층을 물, 및 브라인으로 수세하였다. 유기층에서 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하여, 표제 화합물(345 mg)을 무색의 오일로 얻었으며, 이것은 진공 하에서 건조된 후에 왁스로 변하였다.1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm): 4.39 (s, 2H), 4.33 (s52H), 3.83 (s, 3H).
제조예 15: (S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-카르복시산의 합성
MeOH(20 mL)에 넣은 α,β-이소프로필리덴-1-글리세르산 메틸 에스테르(2.2 g, 13.7 mmol)의 용액에, 실온에서, 물(5.0 mL)에 넣은 리튬 히드록시드 일수화물(1.15 g, 27.4 mmol)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축한 후에, 얻은 잔여물을 10% HCl 수용액으로 산성화하였고, 그런 다음 디클로로메탄(20 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 브라인으로 2회 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하여, 표제 화합물(819 mg)을 무색의 오일로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm): 4.60 (dd, J=4.5, 7.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=7.2, 8.7Hz, 1H), 4.18 (dd, J=4.5, 8.7Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
제조예 16: 아세트산 [벤질-(2-옥소-에틸)카바모일]-메틸 에스테르의 합성
a. 아세트산 [벤질-(2-히드록시에틸)카바모일]메틸 에스테르의 합성
벤질에탄올아민(1.78 g, 11.8 mmol.)을 25 mL 둥근 바닥 플라스크에서 무게를 제었고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 시린지를 통해 N,N-디이소프로필에틸아민(2.66 mL, 15.3 mmol)을 빨리 첨가하였고, 반응물을 0℃까지 냉각시켰다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후에, 아세톡시아세틸 클로라이드(1.26 mL, 11.8 mmol)를 시린지로 적가하였다. 반응물을 밤새 교반하였고, 실온까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였고, 포화된 탄산수소 나트륨 수용액과 포화된 소듐 클로라이드 수용액으로 수세하였다. 유기층을 분리하였고, 무수 마그네슘 술페이트로 물을 제거하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하였고, 용매를 진공 하에서 제거하여, 정제되지 않은 표제 중간체를 노란색 오일로 얻었다. 정제되지 않은 물질을 실리카 겔에서 에틸 아세테이트를 이동상으로 사용하여 크로마토그래피하였다. 분획들을 합하였고, 진공 하에서 용매를 제거하여, 순수한 표제 중간체(1.75 g, 수득률 59%)를 투명한 오일로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C13H17NO4 계산값, 252.13, 측정값, 252.3.
b. 아세트산 [벤질-(2-옥소-에틸)카바모일] 메틸 에스테르의 합성
아세트산 [벤질-(2-히드록시에틸)카바모일] 메틸 에스테르(1.28 g, 5.10 mmol)를 200 mL 둥근 바닥 플라스크에서 무게를 제었고, 질소로 충전하였다. 디클 로로메탄(50 mL)을 첨가하였고, 얻은 반응물을 -15℃까지 10분 동안 냉각시켰다. 그런 다음, 디메틸술폭시드(3.61 mL, 51.0 mmol.), N,N-디이소프로필에틸아민(4.43 mL, 25.5 mmol), 및 피리딘-황 트리옥시드 복합체(4.06 g, 25.5 mmol)를 -15℃에서 순서대로 첨가하였다. 얻은 반응물을 실온까지 천천히 가온하였고, 밤새 교반하였다. 엷은 막 크로마토그래피에 의해 반응이 완료되었음을 확인하였고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 용액을 포화된 탄산수소 나트륨 수용액과 포화된 소듐 클로라이드 수용액으로 수세하였다. 유기층을 분리하였고, 무수 마그네슘 술페이트로 물을 제거하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하였고, 진공 하에서 용매를 제거하여, 정제되지 않은 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다. 정제되지 않은 물질을 실리카 겔에서 1:1 에틸 아세테이트:디클로로메탄을 이동상으로 사용하여 크로마토그래피하였다. 분획들을 합하였고, 진공하에서 용매를 제거하여, 순수한 표제 화합물(0.72 g, 수득률 57%)을 무색의 오일로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C13H15NO4 계산값, 250.11, 측정값, 250.0.
제조예 17: 3-엔도-[8-(2-페네틸아미노에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]벤즈아미드의 합성
a. 2-페네틸아미노에탄올의 제조
에탄올(11 mL)에 넣은 2-브로모에틸 벤젠(2.0 g, 10.8 mmol)과 에탄올아민(3.96 g, 64.8 mmol)의 혼합물을 75℃에서 16.5시간 동안 가열하였고, 이 시간에 LC/MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 농축하여 에탄올을 제거 하였고, 그 결과 얻은 잔여물을 DCM (100 mL)으로 희석하였다. 유기층을 물(100 mL)로 분배하였고, 수용액층을 DCM (50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 x 5 mL)로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하여, 표제 중간체(1.5 g)를 밝은 노란색의 오일로 얻엇다. (m/z): [M+H]+ C10H15NO 계산값, 166.13; 측정값, 166.2) 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ (ppm): 7.13-7.29 (m, 5H), 4.4 (br, 1H), 3.42 (t, J=5.7Hz, 2H), 2.61-2.76 (m, 4H), 2.55-2.59 (t, J=5.7Hz, 2H), 1.55 (br, 1H).
b.(2-히드록시에틸)페네틸카르밤산 터트-부틸 에스테르의 제조
제조예 8의 단계 b의 방법에 따라, 이전 단계의 생성물(1.5 g, 9.09 mmol)과 디-터트-부틸 디카보네이트(1.78 g, 8.2 mmol)를 DCM(14 mL)에서 반응시켜, 표제 중간체(2.26 g)를 밝은 노란색 오일로 얻었다.
c. (2-옥소-에틸)페네틸카르밤산 터트-부틸 에스테르의 제조
제조예 8의 단계 c의 방법에 따라, 이전 단계의 생성물(2.26 g, 8.5 mmol)을 표제 중간체(1.27 g)로 변환시켰고, 이것을 노란색 오일로 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ (ppm): 9.37 (s, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 1.30 (s, 9H).
d. {2-[3-엔도-(3-카바모일페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에틸}페네틸카르밤산 터트-부틸 에스테르의 제조
제조예 9의 단계 a의 방법에 따라, 제조예 13의 방법에 의해 제조된 3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드(60 mg, 0.28 mmol)를 (2-옥소-에틸)페네틸카르밤산 터트-부틸 에스테르(87 mg, 0.34 mmol)와 반응시켜, 표제 중간체를 노란색 오일로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C29H39N3O3 계산값, 478.30; 측정값, 478.4.
e. 3-엔도-[8-(2-페네틸아미노에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-벤즈아미드의 제조
제조예 9의 단계 b의 방법에 따라, 이전 단계의 생성물을 TFA로 처리하여, 표제 중간체를 어두운 색의 오일로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C24H31N3O 계산값, 378.25; 측정값, 378.2.
제조예 18: 3-엔도-[8-(2-(3-페닐프로필아미노)에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]벤즈아미드의 합성
제조예 17의 방법에서 1-브로모-3-페닐프로판을 2-브로모에틸 벤젠으로 치환하여, 하기의 중간체를 제조하였다:
a. 2-(3-페닐프로필아미노)에탄올 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ (ppm): 7.14-7.28 (m, 5H), 4.4 (br, 1H), 3.42 (t, J=5.7Hz, 2H), 2.46-2.58 (m, 6H), 1.61-1.71 (p, 2H), 1.65 (br, 1H).
b. (2-히드록시에틸)-(3-페닐프로필)카르밤산 터트-부틸 에스테르
c. (2-옥소-에틸)-(3-페닐프로필)카르밤산 터트-부틸 에스테르 1H NMR (d6- DMSO, 300 MHz) δ (ppm): 9.44 (s, 1H), 7.24-7.39 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.49 (t, 2H), 1.69-1.74 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).
d. {2-[3-엔도-(3-카바모일페닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에틸}-(3-페닐프로필) 카르밤산 터트-부틸 에스테르 (m/z): [M+H]+ C30H41N3O3 계산값, 492.31; 측정값, 492.4.
e. 3-엔도-{8-[2-(3-페닐프로필아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-벤즈아미드 [M+H]+ C25H33N3O 계산값, 392.26; 측정값, 392.4.
제조예 19: 3-엔도-{8-(2-(2-시클로헥실에틸아미노)에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]벤즈아미드의 합성
제조예 17의 방법에서, 1-브로모-2-시클로헥실에탄을 2-브로모에틸 벤젠으로 치환하여, 하기의 중간체를 제조하였다:
a. 2-(2-시클로헥실에틸아미노)에탄올 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ (ppm): 4.4 (br, 1H), 3.38-3.42 (t, J=5.7Hz, 2H), 2.46-2.54 (m, 4H), 1.58-1.65 (m, 5H), 1.06-1.29 (m, 6H), 0.82-0.89 (m, 2H).
b. (2-시클로헥실에틸)-(2-히드록시에틸)카르밤산 터트-부틸 에스테르
c. (2-시클로헥실에틸)-(2-옥소-에틸)카르밤산 터트-부틸 에스테르 1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ (ppm): 9.43 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.20 (t, 2H), 1.64-1.68 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.30-1.37 (m, 4H), 1.14-1.27 (m, 3H), 0.83-0.87 (m, 2H).
d. {2-[3-엔도-(3-카바모일페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에틸}-(2-시클로헥실에틸)카르밤산 터트-부틸 에스테르 (m/z): [M+H]+ C29H45N3O3 계산값, 484.35; 측정값, 484.4.
e. 3-엔도-{8-[2-(2-시클로헥실에틸아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-벤즈아미드 (m/z): [M+H]+ C24H37N3O 계산값, 384.29; 측정값, 384.4.
제조예 20: 3-엔도-{8-(2-(3-시클로헥실프로필아미노)에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]벤즈아미드의 합성
a. 3-시클로헥실프로피온알데히드의 제조
3-시클로헥실-1-프로판올(3.96 g, 27.8 mmol)을 0℃에서 DCM(90 mL)에 용해시켰고, 디메틸 술폭시드(3.25 g, 41.7 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(8.98 g, 69.6 mmol)과 황 트리옥시드 피리딘 복합체(11 g, 69.6 mmol)를 순서대로 처리하였다. 1시간 후에, 얻은 반응 혼합물을 DCM(100 ml)으로 희석하였고, 1N HCl 수용액(3 x 50 mL), 포화된 탄산수소 나트륨 수용액(3 x 50 mL), 및 브라인으로 수세하였다. 유기 층에서 MgSO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하여, 표제 중간 체(3.8 g)를 밝은 노란색 오일로 얻었다.1H NMR d6-DMSO, 300 MHz δ (ppm): 9.72 (s, 1H), 3.65-3.72 (m, 2H), 2.46 (t, 2H), 1.65-1.73 (m, 3H), 1.51-1.56 (m, 2H), 1.14-1.48 (m, 4H), 0.85-0.96 (m, 2H).
b.2-(3-시클로헥실프로필아미노)에탄올의 제조
DCM(15 mL)에 넣은 에탄올아민(0.44 g, 7.1 mmol)의 용액에, 0℃에서, DCM(10 mL)에 넣은 3-시클로헥실프로피온알데히드(1.0 g, 7.1 mmol)의 용액을 첨가하였고, 그 다음에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(1.67 g, 7.86 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온까지 가온하였다. 2.5 시간 후에, 목표로 하는 생성물을 질량 분광 분석으로 관찰하였다. 얻은 반응 혼합물을 밤새 교반하였고, 그런 다음 DCM (50 mL)으로 희석하였고, 포화된 탄산수소 나트륨(2 x 50 mL)과 브라인(50 mL)으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축시켜 투명한 오일(1.0 g)을 얻었고, 이것은 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. (m/z): [M+H]+ C11H23NO, 계산값, 186.20; 측정값, 186.0).
제조예 17의 단계 b 내지 e의 방법에 따라, 제조예 17의 단계 b의 2-(3-시클로헥실프로필아미노)에탄올을 2-페네틸아미노에탄올로 치환하여, 하기의 중간체를 제조하였다:
c. (3-시클로헥실프로필)-(2-히드록시에틸)카르밤산 터트-부틸 에스테르
d. (3-시클로헥실프로필)-(2-옥소-에틸)카르밤산 터트-부틸 에스테르 1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ (ppm): 9.43 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.14 (t, 2H), 1.621 (m, 4H), 1.41-1.46 (m, 5H), 1.38 (s, 9H), 1.34-1.36 (m, 4H), 0.86-0.88 (m, 2H).
e. {2-[3-엔도-(3-카바모일페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에틸}-(3-시클로헥실프로필)카르밤산 터트-부틸 에스테르 (m/z): [M+H]+ C30H47NaO3 계산값, 498.36; 측정값, 498.6.
f. 3-엔도-{8-[2-(3-시클로헥실프로필아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-벤즈아미드 (m/z): [M+H]+ C25H39N3O 계산값, 398.31; 측정값, 398.4.
제조예 21: 3-엔도-(8-{2-[(4,4-디플루오로시클로헥실메틸)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드의 합성
a. (4,4-디플루오로시클로헥실메틸)카르밤산 터트-부틸 에스테르의 제조
디클로로메탄(50 mL)에 넣은 (4-옥소시클로헥실메틸)카르밤산 터트-부틸 에스테르(2.0 g, 8.81 mmol) 의 용액에, 0℃에서 및 질소 하에서, 비스-(2-메톡시에틸) 아미노술퍼 트리플루오라이드(Deoxo-Fluor®) (3.90 g, 17.62 mmol)를 적가하였다. 첨가한 후에, 반응물을 실온까지 가온하였고, 그 온도에서 밤새 교반하였다. 포화된 탄산수소 나트륨으로 반응을 천천히 중지시켰다. 추가량의 디클로로메탄(300 mL)을 첨가하였고, 그 결과 얻은 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액 층을 분리하였고, 유기 층을 포화된 탄산수소 나트륨으로 3회 수세하였고, 그 다음에 브라인으로 수세하였다. 얻은 잔여물에서 소듐 술페이트로 물 을 제거하였고, 여과하였고, 농축하여, 갈색 오일을 얻었고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. 화합물을 25% (400 mL)에서 30% (200 mL)로 및 40% (200 mL) 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하였다. 목표로 하는 분획들을 합하였고, 농축하여, 노란색 오일을 얻었으며, 이것은 진공 하에서 건조되어 고체화되었다(694 mg).
b. (4,4-디플루오로시클로헥실)메틸아민의 제조
이전 단계의 생성물(694 mg)을 디클로로메탄과 트리플루오로아세트산의 1:1 혼합물(6 mL)로 실온에서 30분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 농축하였고, 에틸 아세테이트로 3회 동시-용매증발시켰다. 그 결과 얻은 잔여물을 진공 하에서 건조시켜, 표제 중간체의 TFA 염을 갈색 오일로 얻었다.
c. 3-엔도-(8-{2-[(4,4-디플루오로시클로헥실메틸)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드의 합성
디클로로메탄(3 mL)에 넣은 3-엔도-[8-(2-옥소-에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-벤즈아미드(185 mg, 0.6 mmol)의 용액에, 실온에서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(165 mg, 1.8 mmol)를 첨가하였고, 그 다음에 디클로로메탄(2 mL)에 넣은 (4,4-디플루오로시클로헥실)메틸아민의 TFA 염(315 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간 30분 동안 교반하였고, 그런 다음 농축하였다. 그 결과 얻은 잔여물을 물에 넣은 50% 아세트산(10 mL)에 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 비스 TFA 염(73 mg)을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C23H33F2N3O 계산값, 406.27; 측정값, 406.2.
제조예 22: 3-엔도-[8-(2-벤질아미노-프로필)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-페놀의 합성
a. N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-알]-1-메틸-2-옥소-에틸}벤즈아미드의 제조
2-벤조일아미노-프로피온산(319 mg, 1.65 mmol)과 벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) (731 mg, 1.65 mmol)를 THF(14 mL)에 넣은 3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)페놀의 TFA 염(제조예 4의 방법에 따라 제조됨) (524 mg, 1.65 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.86 mL, 4.96 mmol)의 교반된 용액에, 실온에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 90분 후에, 물(1 mL)을 첨가하여 반응을 중지시켰고, 에틸 아세테이트(60 mL)로 희석시켰고, 1M HCl (20 mL), 포화된 탄산수소 나트륨 수용액(20 mL), 브라인(20 mL), 물 (20 ml) 및 브라인(20 mL)으로 수세하였다. 유기층에서 마그네슘 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 진공 하에서 농축하였다. 얻은 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(EtOAc:헥산 7:3에서 4:1으로), 표제 중간체(597 mg)를 흰색 고체로 얻었다.
b. 3-엔도-[8-(2-벤질아미노-프로필)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-페놀의 합성
THF(15 mL)에 넣은 이전 단계의 생성물(544 mg, 1.44 mmol)의 교반된 용액 에, 보레인 디메틸술피드 복합체, 10-10.2M (2.16 mL, 21.6 mmol)를 -20℃에서 질소 분위기 하에서 적가하였다. 첨가한 후에, 얻은 반응 혼합물을 환류 상태가 될 때가지 가열하였다. 3시간 후에, 얻은 반응 혼합물을 -20℃까지 냉각시켰고, 메탄올(30 mL)을 조심스럽게 첨가하였고, 밤새 교반하였다. 얻은 반응 혼합물을 진공에서 농축하였고, 그런 다음 디옥산(10 mL)에서 4M HCl로 희석하였고, 2시간 동안 교반하였다. 얻은 반응 혼합물을 다시 진공에서 농축하였고, 메탄올로 희석하였고, 포타슘 히드록시드(10 당량)를 첨가하였다. 2시간 후에, 얻은 반응 혼합물을 진공에서 농축하였고, 물(10 mL)로 희석하였고, 디클로로메탄:THF 3:1의 혼합물(2 x 20 mL)로 추출하였다. 얻은 유기층을 합하였고, 마그네슘 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 진공에서 농축하여, 표제 화합물(509 mg)을 흰색 고체로 얻었으며, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. (m/z): [M+H]+ C23H30N2O 계산값, 351.25; 측정값, 351.5.
제조예 23: N-[3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페닐]-메탄술폰아미드의 합성
a. 3-엔도-(3-아미노페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복시산 터트-부틸 에스테르의 제조
제조예 13의 방법에 의해 제조된 3-엔도-(3-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복시산 터트-부틸 에스테르(400 mg, 0.92 mmol)를 테트라히드로푸란(9.0 mL)에 넣고, 벤조페논 이민(216.7 mg, 1.2 mmol), 포타슘 터트-부톡시드(154.8 mg, 1.38 mmol) 및 rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP) (51.5 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물에서 가스를 제거하였고, 질소로 충전하였고, 팔라듐(II) 아세테이트(19.3 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 2시간 동안 78℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 3시간 동안 2 N HCl (5.0 mL)로 처리하였고, 5% 소듐 히드록시드 수용액을 pH 8까지 염기성으로 만들었다. 수용액층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 결과 얻은 유기층을 포화된 탄산수소 나트륨과 브라인으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하였고, 역상 제제용 HPLC로 추가로 정제하여, 표제 중간체의 TFA 염을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C18H26N2O2:계산값, 303.41; 측정값, 303.2.
b. 3-엔도-(3-메탄술포닐아미노-페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복시산 터트-부틸 에스테르의 제조
DCM(2.0 mL)에서 3-엔도-(3-아미노페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복시산 터트-부틸 에스테르의 TFA 염(114 mg, 0.37 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(146 mg, 1.13 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) (9 mg, 0.075 mmol)의 교반된 혼합물에, 0℃에서, DCM(0.2 mL)에 넣은 메탄술포닐클로라이드(45 mg, 0.39 mmol) 용액을 첨가하였다. 30분 후에, 분석용 HPLC는 반응이 완료되지 않았음을 보여주었다. 메탄술포닐 클로라이드 추가량(17 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하였고, 포화된 탄산수소 나트륨으로 반응을 중지시켰다. 수용액을 DCM으로 추출하였다. 얻은 유기층을 브라인으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하여, 표제 중간체(140 mg)를 노란색 오일로 얻었다.
c. N-[3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페닐]-메탄술폰아미드의 합성
이전 단계의 오일 상태의 생성물을 실온에서 30분 동안 DCM(2 mL)과 TFA(20 mL)로 처리하였고, 이때 분석용 HPLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 얻은 반응 혼합물을 농축하였고, 그 결과 얻은 잔여물에서 에틸 아세테이트로 동시에-용매 증발시켰고, 진공 하에서 추가로 건조시켜, 표제 중간체의 TFA 염을 노란색 오일로 얻었으며, 이것은 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
제조예 24: N-시클로헥실메틸-(2-옥소에틸)-카르밤산 벤질 에스테르 비설피트 부가물
a. N-시클로헥실메틸-(2,2-디에톡시에틸)아민의 제조
2,2-디에톡시에틸아민(209 mL, 1.43 mol)과 MeTHF(1050 L)의 혼합물에, 시클로헥산카브알데히드(cyclohexanecarbaldehyde)(107 mL, 0.89 mol)를 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였고 0℃까지 냉각하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(378 g, 1.79 mol)를 40분에 걸쳐 첨가하였고, 얻은 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였고, 0℃까지 냉각시켰다. 1M NaOH (1 L)를 첨가하였다. 유기층을 물에 넣은 브라인(1:1 , 2 x 1 L)으로 수세하였고, 부피를 ~20% 감소시켰다. MeTHF (1 L)를 첨가하였고, 부피를 ~20%까지 감소시켰다. 정제되지 않 은 표제 중간체 용액을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
b. N-시클로헥실메틸-(2,2-디에톡시에틸)카르밤산 벤질 에스테르의 제조
이전 단계의 생성물(-213 g, -0.9 mol)에 MeTHF(2 L)와 DIPEA(233 mL, 1.34 mol)를 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰고, 벤질클로로포르메이트(140 mL, 0.98 mol)를 적가하였다. 얻은 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 0℃에서 실온까지 2시간 동안, 그런 다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(1.6 L)을 첨가하였고, 얻은 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 층 분리를 하였고, 유기층을 탄산수소 나트륨(1.6 L)과 물(1.6 L)로 수세하였다. 층 분리를 하였고, 유기층을 약 20%까지 감소시켰다. MeTHF (1 L)를 첨가하였고, 부피를 ~20%까지 감소시켰다. 정제되지 않은 표제 중간체 용액을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
c. N-시클로헥실메틸-(2-옥소에틸)-카르밤산 벤질 에스테르 비설피트 부가물의 제조
이전 단계의 생성물(-302 g, ~0.62 mol)과 아세토니트릴(2 L)에 1M HCl (2 L)을 첨가하였고, 얻은 반응 혼합물을 30℃에서 7시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(2 L)를 첨가하였고, 얻은 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 층 분리를 하였고, 유기 층을 1 M HCl (1.5 L)로 수세하였고, 다시 층 분리를 하였고, 유기층을 0.5 M HCl (1 L)로 수세하였다. 산성아황산 나트륨(Sodium bisulfite)(71.4 g, 0.69 mol)를 첨가하였고, 얻은 반응 혼합물을 밤새 교반하였고, 여과하였다. 반응 용기와 여과 고체(filter cake)룰 에틸 아세테이트(1 L)로 수세하였다. 그 결과 얻은 용액을 공기 중에서 2 시간 동안 건조시켰고, 진공 하에서 밤새 건조시켜, 표제 화합물(199 g, HPLC에 의할 때 99% 초과의 면적 순도(area purity))을 흰색 고체로 얻었다. 여과액을 동일한 방법으로 처리하여, 표제 화합물의 두 번째 분량(30 g)을 얻었다.
제조예 25: 3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드의 합성
a. 8-벤질-3-(3-메톡시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔의 제조
3L 플라스크에, 8-벤질-3-엑소-(3-메톡시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 히드로클로라이드(383.9 g, 1.06 mol), 6 M HCl(800 mL), 및 MeTHF(200 mL)를 첨가하였다. 그 결과 얻은 슬러리를 70℃에서 2.5 시간 동안 질소 하에서 가열하였다. 얻은 반응 혼합물을 12 L 반응 용기로 옮겼고, 10℃까지 냉각시켰다. 12L 반응 용기에 첨가한 MeTHF (1 L)로 반응 플라스크를 수세하였다. NaOH (물에서 50 wt %, 200 mL)를 첨가하였고, NaOH 추가량(50 wt %, 150 mL)을 부분으로 나누어 첨가하여, pH ~13에 도달하도록 하였다. 층 분리를 하였고, 물 층을 MeTHF(1 L)으로 추출하였고, 합한 MeTHF 층을 브라인(1 L)으로 수세하였다. 30 내지 40℃에서 회전식 증발에 의해 용매를 제거하여, 표제 중간체(360 g)를 진한 오일로 얻었다. EtOH (1.5 L)을 첨가하였고, 부피를 ~ 500 mL로 줄였고, 다시 1.8 L로 맞추었다.
b. 3-엔도-(3-메톡시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 제조
이전 단계에서 제조된 8-벤질-3-(3-메톡시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔(EtOH에서 95 %, 400 mL, 0.20 mol)에, 6 M HCl (45 mL)을 첨가하였고, 그 다음에 MeTHF (50 mL)을 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물에 질소를 충전하였고, 40℃까지 가열하였고, 탄소상 팔라듐(10 중량%, 8 g)을 첨가하였다. 반응 용기를 수소(3 x 20 psi)로 가압하였고, 20 psi에서 40℃에서 18시간 동안 수소화반응시켰다. 얻은 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고, 농축하였고, MeTHF (2 x 100 mL)로 수세하였고, 조립질 유리 필터를 통해 여과하였고, MeTHF (10 mL)로 수세하였고, 상기 필터를 건조시켜, 표제 중간체(31 g, 한 개의 이성질체, (HPLC에 의해서는 엑소 이성질체가 검출되지 않음))의 HCl 염을 흰색 고체로 얻었다. 생성물 추가 분량 5.2 g을 모액으로부터 회수하였다.
c. 3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페놀의 제조
500 mL 플라스크에, 3-엔도-(3-메톡시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드(115 g, 0.45 mol), 및 브롬화수소산(물에서 48 중량%, 100 mL, 0.88 mol)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 120℃까지 가열하였고, 그 온도에서 교반하면서 24시간 동안 두었다. 브롬화수소산 추가 분량(25 mL)을 첨가하였고, 얻은 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 가열하였고, 70℃까지 냉각시켰다. 아세토니트릴(200 mL)을 첨가하였고, 그 결과 얻은 슬러리를 10℃까지 냉각시켰고, 여과하였고, 얻은 필터 고체를 아세토니트릴(50 mL)로 수세하여, 표제 중간체(99 g, 99% 초과 순도)의 HBr 염을 흰색 과립형 고체로 얻었다.
d. 2,2,2-트리플루오로-1-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에타논의 제조
3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페놀 히드로브로마이드(54.4 g, 0.19 mol), 톨루엔(210 mL), 및 트리에틸아민(40 mL, 0.29 mol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 무수물(54 mL, 0.38 mol)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 얻은 반응 혼 합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(370 mL)와 물에 넣은 브라인(1:1, 265 mL)을 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였고, 층 분리를 하였다. 유기층에 포화된 탄산수소 나트륨(300 mL) 을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 밤새 격렬하게 교반하였다. 층 분리를 하였고, 유기층을 물에 넣은 브라인(1:1, 265 mL)으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 용매의 대부분을 회전식 증발에 의해 제거하였다. 톨루엔(100 mL)을 첨가하였고, 용매를 회전식 증발에 의해 제거하여, 정제되지 않은 표제 중간체를 얻었다.
e. 트리플루오로메탄술폰산 3-엔도-[8-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]페닐 에스테르의 제조
500 mL 플라스크에, 이전 단계의 중간체(32.8 g, 0.11 mol)의 에틸 아세테이트 용액(220 mL)과 트리에틸아민(23 mL. 0.17 mol)을 첨가하였다. 얻은 용액을 5℃까지 냉각시켰고, 트리플루오로메탄 술포닐 클로라이드(14 mL, 0.13 mol)를 적가하였다. 얻은 반응 혼합물을 25℃까지 가온하였고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 포화된 탄산수소 나트륨(200 mL)을 첨가하였고, 층 분리를 하였고, 브라인(150 mL)을 유기층에 첨가하였고, 다시 층 분리를 하였고, 유기층으로부터 용매를 제거하여, 정제되지 않은 표제 중간체를 얻었다.
f.3-엔도-[8-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-벤조니트릴의 제조
100 mL 플라스크에, 트리플루오로메탄술폰산 3-엔도-[8-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]페닐 에스테르(25.3 g, 58.7 mmol), 트 리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (0.81 g, 0.9 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센(1.01 g, 1.8 mmol), 및 시안화 아연(4.2 g, 35.8 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후에, 플라스크를 질소로 5분 동안 충전하였고, 그런 다음 진공 하에서 5분 동안 두었다. 플라스크에 DMF (150 mL)와 증류수(2.5 mL)를 첨가하였다. 얻은 용액을 교반하면서 10분 동안 질소를 충전하였고, 120℃까지 가열하였고, 120℃에서 질소 하에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되었을 때, 동일한 방법에 의해 제조된 이전 단계의 생성물 20g을 첨가하였고, 20분 동안 교반하였다.
용매의 대부분을 증류에 의해 제거하였고, 얻은 용액을 22℃까지 냉각시켰다. 얻은 용액에 에틸 아세테이트(445 mL)를 첨가하였고, 그 결과 얻은 용액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 탄산수소 나트륨(450 mL)을 첨가하였고, 얻은 용액을 15분 동안 교반하였다. 층 분리를 하였고, 유기층을 희석된 브라인(2 x 95 mL)으로 수세하였고, 소듐 술페이트를 통해 여과하였다. 부피를 에틸 아세테이트 제거에 의햐 약 50 mL까지 줄였다. 이소프로필 알코올(150 mL)을 첨가하였고, 얻은 용액을 22℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻은 고체를 여과에 의해 분리하였고, 이소프로필 알코올(2 x 25 mL)로 수세하여, 표제 중간체(33.5 g, HPLC에 의할 때 100 % 순도)를 회백색/밝은 갈색 고체로 얻었다. 두 번째 생성물(6.3 g, HPLC에 의할 때 98 % 초과 순도)을 여과액으로부터 분리하였다.
g. 3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드의 합성
황산(96 %, 12 mL)에 넣은 3-엔도-[8-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-벤조니트릴(10 g, 32 mmol) 용액을 교반하면서 50℃까지 가열하였고, 그 온도에서 교반하면서 2시간 동안 유지하였다. 얻은 반응 혼합물을 22℃까지 냉각시켰고, 10℃까지 냉각시킨 5 N NaOH (90 mL)와 메탄올(100 mL)을 함유하는 500 mL 플라스크에 천천히 첨가하였다. 얻은 고체 침전물을 여과하였고, 여과액을 22℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 얻은 잔여물에 MeTHF (150 mL)를 첨가하였고, 얻은 반응 혼합물을 22℃에서 5분 동안 교반하였다. 층 분리를 하였고, 수용액 층에 MeTHF (100 mL)를 첨가하였다. 층 분리를 하였고, 합한 유기층에 브라인(150 mL)을 첨가하였다. 층 분리를 하였고, 유기층에서 포타슘 카보네이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물에 EtOH (25 mL)와 농축 HCl (2.6 mL)의 혼합물을 교반하면서 첨가하였고, MTBE (25 mL)를 첨가하였고, 얻은 용액을 22℃에서 교반하였다. 침전된 고체를 여과하였고, 공기 중에서 건조시켜, 표제 화합물의 HCl 염(8 g, HPLC에 의할 때 97 % 순도)을 흰색 고체로 얻었다.
실시예 1: N-벤질-2-히드록시-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}아세트아미드의 합성
제조예 1과 2의 방법에 의해 제조된 3-엔도-[8-(2-벤질아미노에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]페놀(246 mg, 0.73 mmol)을 실온에서 디클로로메탄(3.6 mL)과 N,N-디이소프로필에틸아민(123 mg, 0.95 mmol)에 용해시켰다. 그 결과 얻은 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 아세톡시아세틸 클로라이드(119 mg, 0.87 mmol)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 0℃에서 약 30분 동안 교반하였다. 포화된 탄산수소나트륨으로 반응을 중지시켰고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하여 노란색 오일을 얻었다. 얻은 오일성 혼합물을 50% 아세트산/물(10 mL)에 용해시켰고, 여과하였고, 제조용 HPLC로 정제하여, 모노-아실화된 생성물(62 mg)과 비스아실화된 부산물(160.9 mg)의 TFA 염을 얻었다. 비스아실화된 부산물 TFA 염(160.9 mg)을 실온에서 에탄올(2 mL)에 용해시켰고, 약 30분 동안 1N 소듐 히드록시드 수용액(1.0 mL)으로 처리하였다. 농축시킨 후에, 얻은 잔여물을 물에 넣은 50% 아세트산(10 mL)에서 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(46.5 mg)을 흰색 고체로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C24H30N2O3 계산값, 395.24; 측정값, 395.3.
실시예 2: N-벤질-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}아세트아미드의 합성
제조예 1과 2의 방법에 의해 제조된 3-엔도-[8-(2-벤질아미노에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]페놀의 TFA 염(25 mg, 0.044 mmol)을 디클로로메탄(0.2 mL)에 넣은 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(23 mg, 0.177 mmol)을 실온에서 첨가하였고, 그 다음에 아세틸클로라이드(0.044 mmol)를 첨가하였다. 약 10분 후에, 얻은 반응 혼합물을 농축하였다. 얻은 잔여물을 50% 아세트산/물(1.5 mL)에서 다시 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(10 mg)을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C24H30N2O2 계산값, 379.23; 측정값, 379.2.
실시예 3-5
실시예 2의 방법에서 아세틸클로라이드를 적절한 아실 클로라이드 0.044 mmol로 대체한 것을 제외하고는 실시예 2의 방법과 유사한 방법을 사용하여, 실시예 3-5의 화합물의 TFA 염을 제조하였다:
실시예 3: 시클로펜탄카르복시산 벤질-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에틸}-아미드 (18.3 mg) (m/z): [M+H]+ C28H36N2O2, 계산값, 433.29; 측정값, 433.2.
실시예 4: N-벤질-2-에틸-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}부티르아미드 (15.1 mg) (m/z): [M+H]+ C28H38N2O2, 계산값, 435.30; 측정값, 435.2.
실시예 5" N-벤질-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에틸}숙신아믹산(succinamic acid) 메틸 에스테르 (19.6 mg) (m/z): [M+H]+ C27H34N2O2, 계산값, 451.26; 측정값, 451.2.
실시예 6: N-벤질-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에틸}숙신아믹 산의 합성
제조예 1과 2의 방법에 의해 제조된 3-엔도-[8-(2-벤질아미노에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]페놀의 TFA 염(110 mg, 0.195 mmol)을 디클로로메탄(1.0 mL)에 넣은 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(101 mg, 0.78 mmol)을 실온에서 첨 가하였고, 그 다음에 3-카보메톡시프로피오닐 클로라이드(44 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 약 30분 후에, 얻은 반응 혼합물을 농축하였다. 얻은 잔여물을 에탄올(2 mL)에서 다시 용해시켰고, 물(1 mL)에 넣은 리튬 히드록시드 일수화물(33 mg, 0.78 mmol)로 약 30분 동안 처리하였고, 그런 다음 농축시켰다. 얻은 잔여물을 물에 넣은 50% 아세트산(10 mL)에서 다시 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(46.5 mg)을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C26H32N2O2, 계산값, 437.25; 측정값, 437.12.
실시예 7: N-시클로헥실메틸-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}아세트아미드의 합성
제조예 1과 3의 방법에 의해 제조된 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-페놀의 TFA 염(25 mg, 0.044 mmol)을 디클로로메탄(0.2 mL)에 넣은 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(34 mg, 0.26 mmol)을 실온에서 첨가하였고, 그 다음에 아세틸클로라이드(0.044 mmol)를 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 회전식 증발에 의해 농축하였다. 얻은 잔여물을 에탄올(0.2 mL)에서 용해시켰고, 1N NaOH 수용액(0.1 mL)으로 실온에서 30분 동안 가수분해시켰다. 회전식 증발에 의해 용매를 제거하였고, 그 결과 얻은 잔여물을 물에 넣은 50% 아세트산(1.5 mL)에서 용해시켰고, 여과하였고, 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(12 mg)을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C24H36N2O2, 계산값, 385.29; 측정값, 385.2.
실시예 8-14
실시예 7의 방법에서 아세틸클로라이드를 적절한 아실 클로라이드 0.044 mmol로 대체한 것을 제외하고는 실시예 7의 방법과 유사한 방법을 사용하여, 실시예 8-14 화합물의 TFA 염을 제조하였다.
실시예 8: N-시클로헥실메틸-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}프로피온아미드 (7.1 mg) (m/z): [M+H]+ C25H38N2O2, 계산값, 399.30; 측정값, 399.2.
실시예 9: 시클로펜탄카르복시산 시클로헥실메틸-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}아미드 (16.4 mg) (m/z): [M+H]+ C28H42N2O2, 계산값, 439.34; found 439.2.
실시예 10: 시클로헥산카르복시산 시클로헥실메틸-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}아미드 (14 mg) (m/z): [M+H]+ C29H44N2O2, 계산값, 453.35; 측정값, 453.4.
실시예 11: N-시클로헥실메틸-3-시클로펜틸-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}프로피온아미드 (11.4 mg) (m/z): [M+H]+ C30H46N2O2, 계산값, 467.37; 측정값, 467.4.
실시예 12: N-시클로헥실메틸-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}-3-메틸부티르아미드 (14.1 mg) (m/z): [M+H]+ C27H42N2O2, 계산값, 427.33; 측정값, 427.4.
실시예 13: N-시클로헥실메틸-2-히드록시-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}아세트아미드 (10.8 mg) (m/z): [M+H]+ C24H36N2O3, 계산값, 401.28; 측정값, 401.2.
실시예 14: N-시클로헥실메틸-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}-2-페닐아세트아미드 (16.8 mg) (m/z): [M+H]+ C30H40N2O2, 계산값, 461.32; 측정값, 461.2.
실시예 15: 1-[(시클로헥실메틸-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}카바모일)메틸]시클로헥실}-아세트산의 합성
제조예 1과 3의 방법에 의해 제조된 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)-에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-페놀의 TFA 염(24 mg, 0.042 mmol)을 디클로로메탄(0.4 mL)에 넣은 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(22 mg, 0.17 mmol)을 실온에서 첨가하였고, 그 다음에 1,1-시클로헥산디아세트산 무수물(0.042 mmol)을 첨가하였다. 20분 후에, 반응이 완료되었고, 얻은 반응 혼합물을 농축하였다. 얻은 잔여물을 메탄올에서 용해시켰고, 1N NaOH 수용액(0.1 mL)으로 실온에서 30분 동안 가수분해하였다. 용매를 제거하였고, 그 결과 얻은 잔여물을 물에 넣은 50% 아세트 산(1.5 mL)에서 용해시켰고, 여과하였고, 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염을 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C32H48N2O4, 계산값, 525.37; 측정값, 525.2.
실시예 16-17
실시예 15의 방법에서 1,1-시클로헥산디아세트산 무수물을 열거된 무수물 0.042 mmol로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 15의 방법과 유사한 방법을 사용하여, 실시예 16과 17의 화합물의 TFA 염을 제조하였다.
실시예 16: {1-[(시클로헥실메틸-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에틸}카바모일)메틸]시클로펜틸}아세트산
반응물: 3,3-테트라메틸렌글루타르산 무수물 (m/z): [M+H]+ C31H46N2O4, 계산값, 511.36; 측정값, 511.2.
실시예 17: 2-(시클로헥실메틸-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에틸}카바모일)시클로헥산카르복시산, 반응물: 1,2-시클로헥산디카르복시산 무수물 (m/z): [M+H]+ C30H44N2O4, 계산값, 497.34; 측정값, 497.2.
실시예 18A: N-시클로헥실메틸-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}숙신아믹산
제조예 1과 3의 방법에 의해 제조되고 유리 염기 형태로 변환된 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)-에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-페놀(83 mg, 0.24 mmol)을 디클로로메탄(2.5 mL)에 넣은 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(124 mg, 0.96 mmol)을 실온에서 첨가하였고, 그 다음에 3-카보메톡시프로피오닐 클로라이드(72 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 약 10분 동안 교반하였고, 그런 다음 농축하였고, 에탄올(2 mL)에서 용해시켰고, 물(2 mL)에 넣은 리튬 히드록시드 일수화물(61 mg)로 약 30분 동안 가수분해시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 농축하였고, 물에 넣은 50% 아세트산(10 mL)에서 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염을 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C2OH38N2O4, 계산값, 443.29; 측정값, 443.2.
실시예 18B: N-시클로헥실메틸-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}숙신아믹산
제조예 4의 방법과 제조예 11의 방법과 유사하게 제조된 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}페놀의 비스 TFA 염(70 mg, 0.12 mmol)을 디클로로메탄(0.4 mL)에 넣은 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(62 mg, 0.48 mmol)을 실온에서 첨가하였고, 그 다음에 숙신산 무수물(0.16 mmol)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 약 10분 동안 교반하였고, 그런 다음 농축하였다. 그런 다음, 얻은 잔여물을 물에 넣은 50% 아세트산(10 mL)에서 다시 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 얻은 잔여물을 동결 건조시켰고, 그런 다음 얻은 고체를 MeOH (1.0 mL)와 물(2.0 mL)의 혼합물에서 용해시켰고, 리튬 히드록시드 일수화물(30 mg)로 실온에서 30분 동안 처리하였다. 얻은 생성물을 농축하였고, 물에 넣은 50% 아세트산(10 mL)에서 용해시 켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(28.9 mg)을 얻었다 (m/z): [M+H]+ C26H38N2O4, 계산값, 443.29; 측정값, 443.5. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm): 7.10-7.155 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.63 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.01 (hrs, 2H), 3.71-3.79 (m, 2H), 3.26-3.28 (m, obscure 2H), 3.10-3.12 (m, 3H), 2.67 (s, 4H), 2.48-2.52 (m, 4H), 2.04-2.08 (m, 2H), 1.706-1.875 (m, 8H), 1.238-1.30 (m, 3H), 0.98-1.03 (m, 2H).
실시예 19: 4-(시클로헥실메틸-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}카바모일)-3,3-디메틸부티르산의 합성
제조예 1과 3의 방법에 의해 제조된 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)-에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-페놀의 TFA 염(25 mg, 0.044 mmol)을 디클로로메탄(0.4 mL)에 넣은 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(23 mg, 0.18 mmol)을 실온에서 첨가하였고, 그 다음에 3,3-디메틸 글루타르산 무수물(9 mg, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 얻은 반응 혼합물을 회전식 증발에 의해 농축시켰고, 물에 넣은 50% 아세트산(1.5 mL)에서 용해시켰고, 여과하였고, 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(13.3 mg)을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C29H44N2O4, 계산값, 485.34; 측정값, 485.4.
실시예 20: [(시클로헥실메틸-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}카바모일)메탄술포닐]아세트산의 합성
디메틸아세트아미드(1 mL)에 넣은 메톡시카르보닐메탄술포닐 아세트산(10 mg, 0.525 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(114 mg, 0.7 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 두 시간 후에, 얻은 교반된 혼합물을, 제조예 1과 3의 방법에 의해 제조된 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)-에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-페놀의 TFA 염(100 mg, 0.175 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(91 mg, 0.7 mmol)을 디메틸아세트아미드(1 mL)에 넣은 용액에 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 65℃까지 3시간 동안 가열하였고, 그런 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 얻은 반응 혼합물을 에탄올(2.0 mL)로 희석하였고, 물(1.5 mL)에 넣은 리튬 히드록시드 일수화물(150 mg) 용액으로 약 30분 동안 처리하였다. 용매를 제거하였고, 얻은 잔여물을 물에 넣은 50% 아세트산((10 mL)에 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(28.3 mg)을 흰색 고체로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C26H38N2O6S, 계산값, 507.26; 측정값, 507.2. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm): 7.1-7.17 (m, 1H), 6.87-6.94 (m, 2H), 6.63-6.72 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.07 (brs, 2H), 3.80 (t, J=5.7Hz, 2H), 3.34 (d, J=7.2 Hz, obscure 2H), 3.13-3.2 (m, 3H), 2.51-2.53 (m, 4H), 1.69-1.88 (m, 8H), 1.19-1.33 (m, 3H), 0.92-1.06 (rn, 2H).
실시예 21: N-시클로헥실메틸-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}말론아믹 산(malonamic acid)의 합성
디메틸아세트아미드(1.0 mL)에 넣은 말론산 모노-터트-부틸 에스테르(84 mg, 0.53 mmol)의 용액에, 1,1'-카르보닐디이미다졸(114 mg, 0.7 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 두 시간 후에, 얻은 교반된 혼합물을, 제조예 1과 3의 방법에 의해 제조된 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)-에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-페놀의 TFA 염(100 mg, 0.175 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(91 mg, 0.7 mmol)을 디메틸아세트아미드(1 mL)에 넣은 용액에 첨가하였다. 그 결과 얻은 반응 혼합물을 65℃까지 3시간 동안 가열하였고, 그런 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 얻은 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였고, 물과 브라인으로 연속적으로 수세하였다. 얻은 반응 혼합물에서 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하여, 노란색 오일을 얻었으며, 이것을 진공 하에서 30분 동안 추가로 건조시켰다. 얻은 잔여물을 트리플루오로아세트산(5 mL)으로 실온에서 10분 동안 처리하였다. 얻은 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하였고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(51.5 mg)을 흰색 고체로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C25H36N2O4, 계산값, 429.28; 측정값, 429.2. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm):7.11-7.17 (m, 1H), 6.87-6.94 (m, 2H), 6.63-6.66 (m, 1H), 4.08 (brs, 2H), 3.77-3.81 (m, 2H), 3.58 (dformed s, IH), 3.24 (d, J=6.9Hz, obscure 2H), 3.14-3.18 (m, 3H), 2.51-2.54 (m, 4H), 2.05-2.09 (m, 2H), 1.69-1.89 (m, 8H), 1.24-1.31 (m, 3H), 0.98-1.03 (m, 2H).
실시예 22: 3-sec-부틸-1-시클로헥실메틸-1-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}-우레아의 합성
제조예 1과 3의 방법에 의해 제조된 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)-에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-페놀의 TFA 염(30 mg, 0.053 mmol)을 디메틸포름아미드(0.2 mL)에 넣은 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(27 mg, 0.21 mmol)을 실온에서 첨가하였고, 그 다음에 sec-부틸 이소시아네이트(0.079 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰고, 농축하였고, 물에 넣은 50% 아세트산(1.5 mL)에서 용해시켰고, 여과하였고, 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(17.8 mg)을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C27H43N3O2, 계산값, 442.35; 측정값, 442.4.
실시예 23-28
실시예 22의 방법에서 sec-부틸 이소시아네이트를 열거된 이소시아네이트 0.079 mmol로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 22의 방법과 유사한 방법을 사용하여, 실시예 23 내지 28의 화합물의 TFA 염을 제조하였다.
실시예 23 3-벤질-1-시클로헥실메틸-1-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}우레아 (17.8 mg); 반응물: 벤질이소시아네이트 (m/z): [M+H]+ C30H41N3O2, 계산값, 476.33; 측정값, 476.2.
실시예 24 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시클로헥실메틸-1-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}우레아 (12.0 mg); 반응물: 3,4-메틸렌디옥시페닐 이소시아네이트 (m/z): [M+H]+ C30H39N3O4, 계산값, 506.30; 측정 값, 506.2.
실시예 25 1-시클로헥실메틸-3-(3-플루오로페닐)-1-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에틸}우레아 (14.3 mg); 반응물: 3-플루오로페닐 이소시아네이트 (m/z): [M+H]+ C29H38FN3O2, 계산값, 480.30; 측정값, 480.2.
실시예 26 1-시클로헥실메틸-1-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}-3-펜틸우레아 (14.6 mg); 반응물: 펜틸이소시아네이트 (m/z): [M+H]+ C28H45N3O2, 계산값, 456.36; 측정값, 456.4.
실시예 27 1-시클로헥실메틸-3-(4-플루오로벤질)-1-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}우레아 (13.6 mg); 반응물: 4-플루오로벤질 이소시아네이트 (m/z): [M+H]+ C30H40FN3O2, 계산값, 494.34; 측정값, 494.2.
실시예 28 1-시클로헥실메틸-3-(4-디플루오로메톡시페닐-1-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}우레아 (21.8 mg); 반응물: 4-디플루오로메톡시페닐 이소시아네이트 (m/z): [M+H]+ C30H39F2N3O3, 계산값, 528.31; 측정값, 528.2.
실시예 29A: N-시클로헥실메틸-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}숙신아믹산 메틸 에스테르의 합성
제조예 1과 3의 방법에 의해 제조된 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)- 에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-페놀(114 mg, 0.20 mmol)을 디클로로메탄(1 mL)에 넣은 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(103 mg, 0.80 mmol)을 실온에서 첨가하였고, 그 다음에 디클로로메탄(0.3 mL)에 넣은 3-카보메톡시프로피오닐 클로라이드(0.20 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 약 10분 동안 교반하였고, 농축하였고, 물에 넣은 50% 아세트산(5 mL)에서 다시 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(46.4 mg)을 흰색 염으로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C27H40N2O4, 계산값, 457.31; 측정값, 457.3.
실시예 29B: N-시클로헥실메틸-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}숙신아믹산 메틸 에스테르의 합성
제조예 4의 방법과 제조예 11의 방법과 유사하게 제조된 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}페놀의 비스 TFA 염(88 mg, 0.15 mmol)을 디클로로메탄(0.4 mL)에 넣은 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(80 mg, 0.62 mmol)을 실온에서 첨가하였고, 그 다음에 3-카보메톡시프로피오닐 클로라이드(0.18 mmol)의 DCM 용액(0.15 mL)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 약 10분 동안 교반하였다. 질량 분광계(전자 분무)는 출발 물질이 여전히 존재하고 있음을 보여주었다. 3-카보메톡시프로피오닐 클로라이드 추가 분량(0.05 mmol)을 첨가하였다. 분석용 HPLC에 의할 때 반응이 완료되었을 때, 얻은 반응 혼합물을 농축하였고, 물에 넣은 50% 아세트산(10 ml)에서 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(44.7 mg)을 흰색 고체로 얻었 다. (m/z): [M+H]+ C27H40N2O4, 계산값, 457.31 ; 측정값, 457.5. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm): 7.10-7.15 (m, 1H), 6.90 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.63 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.02 (brs, 2H), 3.70-3.71 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.26-3.28 (m, obscure 2H), 3.08-3.11 (m, 3H), 2.67-2.71 (m, 4H), 2.47-2.49 (m, 4H), 2.04-2.1 (m, 2H), 1.708-1.878 (m, 8H), 1.21-1.38 (m, 3H), 0.95-1.03(m, 2H).
실시예 30: N-시클로헥실메틸-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}-2-메탄술포닐아세트아미드의 합성
디메틸포름아미드(0.2 mL)에 넣은 메탄술포닐아세트산(0.10 mmol)의 용액에, 1,1'-카르보닐디이미다졸(21 mg, 0.13 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 약 1시간 동안 교반하였고, 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)-에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-페놀의 TFA 염(제조예 1과 3의 방법에 의해 제조됨)(30 mg, 0.053 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.10 mmol)을 디메틸포름아미드(0.3 mL)에 넣은 용액에 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 농축하였고, 물에 넣은 50% 아세트산(8 mL)으로 희석하였고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(7.5 mg)을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C25H38N2O4S, 계산값, 463.27; 측정값, 463.5.
실시예 31: N-시클로헥실메틸-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}숙신아미드의 합성
실시예 18의 생성물인 N-시클로헥실메틸-N-{2-[3-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}숙신아믹산(95 mg, 0.17 mmol)을 디메틸아세트아미드(0.2 mL)에 넣은 용액에, 실온에서, 1,1'-카르보닐디이미다졸(165 mg, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후에, 암모늄 아세테이트(79 mg, 1.02 mmol)를 첨가하였고, 그 다음에 N,N-디이소프로필에틸아민(132 mg, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 물에 넣은 50% 아세트산(10 mL)에서 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(5.6 mg)을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C26H39N3O3, 계산값, 442.31; 측정값, 442.5.
실시예 32: 1-시클로헥실메틸-3-(3,4-디메톡시페닐)-1-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}우레아의 합성
제조예 1과 3의 방법에 의해 제조된 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)-에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일-페놀의 TFA 염(30 mg, 0.05 mmol)을 디메틸포름아미드(0.2 mL)에 넣은 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(27 mg, 0.21 mmol)을 실온에서 첨가하였고, 그 다음에 3,4-디메톡시페닐 이소시아네이트(14 mg, 0.078 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 정치시켰고, 회전식 증발에 의해 농축하였고, 물에 넣은 50% 아세트산(1.5 mL)에서 다시 용해시켰고, 여과하였고, 제조용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(13.5 mg)을 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C31H43N3O4, 계산값, 522.34; 측정값, 522.2.
실시예 33-38
실시예 7의 일반적인 방법을 사용하되, 시클로헥실아민 중간체를 제조예 3에서 제조된 적절한 치환된 벤질아민으로 대체하고, 제조예 1에서 제조된 3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페놀 중간체를 사용하고, 아세틸클로라이드를 적절한 아실 클로라이드로 대체하여, 실시예 33-38의 화합물의 TFA 염을 제조하였다.
실시예 33 N-(3-플루오로벤질)-2-히드록시-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}아세트아미드 (9.6 mg) (m/z): [M+H]+ C24H29FN2O3, 계산값, 413.23; 측정값, 413.2.
실시예 34 N-(3-플루오로벤질)-2-히드록시-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}숙신아믹산 (12.0 mg) (m/z): [M+H]+ C26H31FN2O4, 계산값, 455.24; 측정값, 455.2.
실시예 35 N-(3-플루오로벤질)-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}-3-메틸부티르아미드 (9.9 mg) (m/z): [M+H]+ C27H35FN2O2, 계산값, 439.28; 측정값, 439.2.
실시예 36 N-(2,6-디플루오로벤질)-2-히드록시-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}아세트아미드 (9.0 mg) (m/z): [M+H]+ C24H28F2N2O3, 계산값, 431.22; 측정값, 431.2.
실시예 37 N-(2,6-디플루오로벤질)-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}-3-메틸부티르아미드 (13.1 mg) (m/z): [M+H]+ C27H34F2N2O2, 계산값, 457.27; 측정값, 457.2.
실시예 38 N-(2,6-디플루오로벤질)-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}아세트아미드 (11.7 mg) (m/z): [M+H]+ C24H28F2N2O2, 계산값, 415.22; 측정값, 415.2.
실시예 39-42
실시예 21의 일반적인 방법을 사용하고, 시클로헥실아민 중간체를 제조예 3에서와 같이 제조된 적절한 치환된 벤질아민으로 대체하고, 제조예 1에서와 같이 제조된 3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페놀 중간체를 사용하고, 실시예 40과 42에서는 말론산 모노 터트-부틸 에스테르를 메탄술포닐 아세트산으로 대체하여, 실시예 39-42의 화합물의 TFA 염을 제조하였다.
실시예 39 N-(3-플루오로벤질)-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}말론아믹산 (11.4 mg) (m/z): [M+H]+ C25H29FN2O4, 계산값, 441.22; 측정값, 441.2.
실시예 40 N-(3-플루오로벤질)-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클 로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}-2-메탄술포닐-아세트아미드 (25.0 mg) (m/z): [M+H]+ C25H31FN2O4S, 계산값, 475.21; 측정값, 475.2.
실시예 41 N-(2,6-디플루오로벤질)-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}말론아믹산 (11.1 mg) (m/z): [M+H]+ C25H28F2N2O4, 계산값, 459.21; 측정값, 459.2.
실시예 42 N-(2,6-디플루오로벤질)-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}-2-메탄술포닐-아세트아미드 (11.1 mg) (m/z): [M+H]+ C25H30F2N2O4S, 계산값, 493.20; 측정값, 493.2.
실시예 43: N-(4-플루오로벤질)-2-히드록시-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}아세트아미드의 합성
제조예 4와 3의 방법에 의해 제조된 3-엔도-{8-[2-(4-플루오로벤질아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-페놀의 비스 TFA 염(30 mg, 0.05 mmol)을 디클로로메탄(0.2 mL)에 넣은 용액에, 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민(26 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였고, 그 다음에 아세톡시아세틸 클로라이드(0.075 mmol)를 첨가하였다. 질량 분광계 분석에 의해 나타난 바와 같이 반응이 완료되었을 때, 얻은 혼합물을 회전식 증발에 의해 농축하였고, 얻은 잔여물을 EtOH (0.2 mL)에서 용해시켰고, 물(0.2 mL)에 넣은 리튬 히드록시드 일수화물(17 mg)로 실온에서 30분 동안 가수분해하였다. 회전식 증발에 의해 용매를 제거하였고, 그 결과 얻은 잔여물 을 물에 넣은 50% 아세트산(1.5 mL)에서 용해시켰고, 여과하였고, 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(16.6 mg)을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C24H29FN2O3, 계산값, 413.23; 측정값, 413.2.
실시예 44: N-(4-클로로벤질)-2-히드록시-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}아세트아미드의 합성
제조예 3의 적절한 치환된 벤질아민을 사용하고, 실시예 43의 방법에 따라, 표제 화합물의 TFA 염(19.1 mg)을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C24H29ClN2O3, 계산값, 429.20; 측정값, 429.2.
실시예 45: 2-히드록시-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}-N-(4-트리플루오로메틸벤질)아세트아미드의 합성
제조예 11에 따라 제조된 치환된 벤질아민을 사용하고, 실시예 43의 방법에 따라, 표제 화합물의 TFA 염(19.5 mg)을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C25H29F3N2O3, 계산값, 463.22; 측정값, 463.2.
실시예 46A: 3-엔도-(8-{2-[벤질-(2-히드록시아세틸)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드의 합성
제조예 5와 6의 방법에 의해 제조된 3-엔도-[8-(2-벤질아미노에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]벤즈아미드의 비스 TFA 염(111 mg, 0.188 mmol)을 디클로로메탄(0.94 mL)에 넣은 용액에, -20℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민(97 mg, 0.75 mmol)을 첨가하였고, 그 다음에 디클로로메탄(0.5 mL)에 넣은 아세톡시아세틸클로라이드(27 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 -20℃ 내지 -10℃에서 약 30분 동안 교반하였고, 포화된 탄산수소 나트륨으로 반응을 중지시켰고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하여 노란색 오일을 얻었으며, 이것을 EtOH (1.0 mL)에 용해시켰고, 물(0.5 mL)에 넣은 리튬 히드록시드 일수화물(24 mg, 0.56 mmol)로 실온에서 30분 동안 처리하였다. 회전식 증발에 의해 용매를 제거하였고, 그 결과 얻은 잔여물을 물에 넣은 50% 아세트산(10 mL)에서 용해시켰고, 여과하였고, 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(58.7 mg)을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C25H31N3O3, 계산값, 422.25; 측정값, 422.3.
실시예 46B: 3-엔도-(8-{2-[벤질-(2-히드록시아세틸)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드의 합성
제조예 13의 방법에 의해 제조된 3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드(102 mg, 0.44 mmol)를 디클로로메탄(2 mL)에 넣은 용액에, 실온에서, 디클로로메탄(2 mL)에 넣은 아세트산 [벤질-(2-옥소-에틸)카바모일]메틸 에스테르(164 mg, 0.66 mmol)의 용액을 첨가하였고, 그 다음에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(131 mg)를 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 교반하였고, 질량 분광 분석으로 반응 완료를 판단하였다. 그런 다음, 반응물을 농축하였고, EtOH (6 mL)에서 다시 용해시켰고, 물(4 mL)에 넣은 리튬 히드록시드 일수화 물(111 mg)로 약 30분 동안 처리하였다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 농축하였고, 물에 넣은 50% 아세트산(10 mL)에서 다시 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(115.7 mg)을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C25H31N3O3, 계산값, 422.25; 측정값, 422.4; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm) 8.0 (s, IH), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.26-7.47(m, 6H), 4.57(s, 2H), 437(8, 2H), 4.08(brs, 2H), 3.72(t, J=5.7Hz, 2H), 3.05(t, J=5.4Hz, 2H), 2.59-2.62(m, 4H), 1.99-2.03(m, 2H), 1.74-1.81(m, 2H).
실시예 47: N-{2-[3-엔도-(3-카바모일페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}-N-시클로헥실메틸-숙신아믹산의 합성
제조예 5와 7의 방법에 의해 제조된 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}벤즈아미드의 비스 TFA 염(114 mg, 0.19 mmol)을 디클로로메탄(0.95 mL)에 넣은 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(98 mg, 0.76 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 그런 다음, 그 결과 얻은 혼합물을 -30℃까지 냉각시켰고, DCM(0.5 mL)에 넣은 3-카보메톡시프로피오닐 클로라이드(30 mg, 0.20 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응이 완료된 후에, 얻은 혼합물을 농축하였다. 얻은 잔여물을 EtOH (2 mL)에서 다시 용해시켰고, 물(1 mL)에 넣은 리튬 히드록시드 일수화물(32 mg)로 약 30분 동안 처리하였다. 얻은 혼합물을 농축하였고, 물에 넣은 50% 아세트산(10 mL)에서 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(63.2 mg)을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C27H39N3O4, 계산값, 470.30; 측정값, 470.5.
실시예 48: 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-(2-히드록시아세틸)-아미노]-에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드의 합성
제조예 13과 9의 방법에 의해 제조된 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}벤즈아미드의 비스 TFA 염(734 mg, 1.23 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 넣은 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(635 mg, 4.9 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 -20℃까지 냉각시켰고, DCM(2 mL)에 넣은 아세톡시아세틸 클로라이드(184 mg, 1.35 mmol) 용액을 첨가하였다. 5분 후에, 질량 분광 분석에 의해 반응이 완료되었음을 확인하였다. 얻은 반응 혼합물을 농축하였고, EtOH (15 mL)에서 용해시켰고, 물(5 mL)에 넣은 리튬 히드록시드 일수화물(309 mg)로 약 30분 동안 처리하였다. 그런 다음, 얻은 반응 혼합물을 농축하였고, 물에 넣은 50% 아세트산(5 mL)에서 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(585.9 mg)을 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C25H37N3O3, 계산값, 428.29; 측정값, 428.2. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm): 8.0 (s, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.42-7.47 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.09 (brs, 2H), 3.72 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.2-3.35 (m, obscure IH), 3.09-3.14 (m, 4H), 2.59-2.62 (m, 4H), 2.07-2.12 (m, 2H), 1.62-1.83 (m, 8H), 1.15- 1.35 (m, 3H), 0.87-1.16 (m, 2H).
실시예 49: 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸-페닐아세틸아미노)-에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}벤즈아미드의 합성
제조예 5와 7의 방법에 의해 제조된 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)-에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}벤즈아미드의 비스 TFA 염(112 mg, 0.19 mmol)을 디클로로메탄(1 mL)에 넣은 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(97 mg, 0.75 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 그런 다음, 그 결과 얻은 혼합물을 -40℃까지 냉각시켰고, DCM(0.1 mL) 에 넣은 페닐아세틸 클로라이드(32 mg, 0.21 mmol) 용액을 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 -40℃ 내지 -20℃ 온도에서 약 30분 동안 교반하였다. 질량 분광 분석에 따라, 반응이 완료되었음을 판정하였다. 농축한 후에, 얻은 잔여물을 물에 넣은 50% 아세트산(10 mL)에서 다시 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(27.5 mg)을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C31H41N3O2, 계산값, 488.33; 측정값, 488.8.
실시예 50: N-{2-[3-엔도-(3-카바모일-페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}-N-시클로헥실메틸-숙신아믹산 메틸 에스테르의 합성
제조예 5와 7의 방법에 의해 제조된 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}벤즈아미드의 비스 TFA 염(97 mg, 0.16 mmol)을 디클로로메탄(0.8 mL)에 넣은 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(83 mg, 0.64 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 -20℃까지 냉각시켰고, DCM(0.1 mL)에 넣은 3-카보메톡시프로피오닐 클로라이드(29 mg, 0.19 mmol) 용액을 첨가하였고, DCM(0.3 mL)에 넣은 3-카보메톡시프로피오닐 클로라이드(0.20 mmol) 또 다른 분량을 첨가하였다. 30분 후에, 분취액의 LC-MS 분석은 목표로 하는 분자량을 보여주었다. 그런 다음, 얻은 반응 혼합물을 농축하였고, 물에 넣은 50% 아세트산(8 mL)에서 다시 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(46.4 mg)을 흰색 고체로 얻었다.(m/z): [M+H]+ C28H41N3O4, 계산값, 484.32; 측정값, 484.5.
실시예 51: 3-엔도-{8-[2-(3-sec-부틸-1-시클로헥실메틸유레이도)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}벤즈아미드의 합성
실시예 32의 방법에 따라, 제조예 5와 9에서 제조된 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}벤즈아미드의 비스 TFA 염(30 mg, 0.05 mmol)을 sec-부틸이소시아네이트(0.075 mmol)와 반응시켰다. 정제는 표제 화합물의 TFA 염(24.2 mg)을 생성하였다. (m/z): [M+H]+ C28H44N4O2, 계산값, 469.35; 측정값, 469.4.
실시예 52: 3-엔도-{8-[2-(1-시클로헥실메틸-3-펜틸유레이도)-에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}벤즈아미드의 합성
제조예 5와 9에서 제조된 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}벤즈아미드의 비스 TFA 염(30 mg, 0.05 mmol)을 DMF(0.4 mL)에 넣은 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(27 mg, 0.20 mmol)을 실온에서 첨가 하였고, 그 다음에 펜틸이소시아네이트(0.075 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 농축하였고, 물에 넣은 50% 아세트산(1.5 mL)에서 용해시켰고, 여과하였고, 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(23.3 mg)을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C29H46N4O2, 계산값, 483.37; 측정값, 483.4.
실시예 53-55
실시예 52에서 펜틸이소시아네이트를 적절한 이소시아네이트로 대체하고, 실시예 52의 일반적인 방법을 사용하여, 실시예 53-55의 화합물의 TFA 염을 제조하였다.
실시예 53 3-엔도-(8-{2-[1-시클로헥실메틸-3-(4-플루오로벤질)-유레이도)-에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 (30.3 mg) (m/z): [M+H]+ C31H41FN4O2, 계산값, 521.33; 측정값, 521.2.
실시예 54 3-엔도-{8-[2-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시클로헥실메틸유레이도)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}벤즈아미드 (24.5 mg) (m/z): [M+H]+ C31H40N4O4, 계산값, 533.31; 측정값, 533.2; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm) 7.97(s, 1H), 7.71(d, J=7.8Hz, IH), 7.66(d, J=8.1Hz, 1H), 7.42(dd, J=7.8Hz, 1H), 3.90-3.99(m, 3H), 3.60(t, J=4.8Hz, 2H), 3.25-3.29(m, 1H, 용매와 겹쳐짐), 3.02-3.09(m, 4H), 2.55-2.58(m, 4H), 2.03-2.07(m, 2H), 1.63-1.78(m, 8H), 1.07- 1.25(m, 9H), 0.92-1.01(m, 2H).
실시예 55 3-엔도-{8-[2-(1-시클로헥실메틸-3-이소프로필유레이도)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}벤즈아미드 (24.5 mg) (m/z): [M+H]+ C27H42N4O2, 계산값, 455.33; 측정값, 455.4; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm) 7.97(s, 1H), 7.71 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.66(d, J=8.1Hz, 1H), 7.42(dd, J=7.8Hz, 1H), 3.90-3.99(m, 3H), 3.60(t, J=4.8Hz, 2H), 3.25-3.29(m, 1H, 용매와 겹쳐짐), 3.02-3.09(m, 4H), 2.55-2.58(m, 4H), 2.03-2.07(m, 2H), 1.63- 1.78(m, 8H), 1.07-1.25(m, 9H), 0.92-1.01 (m, 2H).
실시예 56: 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-(2-메탄술포닐-아세틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드의 합성
DMF(0.2 mL)에 넣은 메탄술포닐아세트산(90 mg, 0.65 mmol)의 용액에, 1,1'-카르보닐디이미다졸(105 mg, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후에, 제조예 12와 9의 방법에 의해 제조된 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}벤즈아미드(60 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였고, 그 다음에 N,N-디이소프로필에틸아민(84 mg, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 2시간 동안 60℃까지 가열하였고, 그런 다음 60시간 동안 실온까지 냉각시켰다. 그런 다음, 농축하였고, 물에 넣은 50% 아세트산(3 mL)에서 용해시켰고, 여과하였고, 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(35.1 mg)을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C26H39N3O4S, 계산값, 490.27; 측정값, 490.2. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm): 7.98 (s, 1H), 7.66-7.74 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.38 (bra, 2H), 3.78-3.82 (m, 2H), 3.04-3.33 (m, obscure 5H), 3.21 (s, 3H), 2.57-2.61 (m, 4H), 2.07-2.10 (m, 2H), 1.66-1.79 (m, 8H), 1.22-1.29 (m, 3H), 0.94-1.01 (m, 2H).
실시예 57: 3-엔도-(8-{2-[(2-아미노아세틸)-시클로헥실메틸-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드의 합성
DMF (0.2 mL)에 넣은 n-터트-부톡시카르보닐글리신(34 mg, 0.20 mmol)의 용액에, 1,1'-카르보닐디이미다졸(32 mg, 0.2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 얻은 혼합물을, 제조예 12와 9의 방법에 의해 제조된 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}벤즈아미드의 비스 TFA 염(30 mg, 0.05 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(26 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축한 후에, 얻은 잔여물을 DCM (1 mL)에 넣은 50% TFA로 처리하였다. 얻은 반응 혼합물을 농축하였고, 얻은 잔여물을 물에 넣은 50% 아세트산(1.5 mL)에서 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 비스 TFA 염(15.9 mg)을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C25H38N4O2, 계산값, 427.31; 측정값, 427.2.
실시예 58A: 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-((S)-2,3-디히드록시-프로피오 닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드의 합성
DMF(0.2 mL)에 넣은 (S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-카르복시산(98 mg, 0.67 mmol)의 용액에, 1,1'-카르보닐디이미다졸(109 mg, 0.67 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 얻은 혼합물을, 제조예 12와 9의 방법에 의해 제조된 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}벤즈아미드의 비스 TFA 염(100 mg, 0.167 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(87 mg, 0.67 mmol)을 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였고, 그런 다음 이 온도에서 72시간 동안 가열하였다. 얻은 혼합물을 물로 희석하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물(2 x 2 mL), 1N NaOH(2 mL), 브라인(2 mL)으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하였다. 그 결과 얻은 잔여물을 아세트산(1.5 mL)과 물(0.5 mL)에서 용해시켰고, 밤새 65℃까지 가열하였다. 얻은 혼합물을 회전식 증발에 의해 농축하였고, 물에 넣은 50% 아세트산(3.0 mL)에서 다시 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(15.5 mg)을 얻었다.(m/z): [M+H]+ C26H39N3O2, 계산값, 458.30; 측정값, 458.2. 1H NMR (CD3OD, 300M Hz) δ (ppm): 7.98(s, 1H), 7.67-7.73(m, 2H), 7.40-7.45(m, 1H), 4.57(t, J=5.4Hz, 1H), 3.94-4.12(m, 3H), 3.69-3.72(m, 2H), 3.50-3.58(m, 1H), 3.35-3.43(m, 1H), 3.20-3.27(obscure 2H, 부분적으로 용매와 겹침), 3.12-3.15(m, 2H), 2.52(brs, 4H), 1.98-2.02(m, 2H), 1.61-1.70(m, 8H), 1.09-1.22(m, 3H), 0.88-0.95(m, 2H).
제조예 13과 9의 방법에 의해 제조된 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}벤즈아미드와 리튬 (4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트를 반응 물질로 사용하여 상기에서 기술한 방법에 의해 제조된, 표제 화합물의 TFA 염(4.45 g, 7.78 mmol)을 메탄올(10 mL 미만)에서 용해시켰고, DCM(400 mL)으로 희석하였다. 얻은 유기 용액을 1M NaOH (500 mL)로 수세하였다. 염기성인 수용액층을 DCM (2 x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화된 소듐 클로라이드 수용액(500 mL)으로 수세하였다. 포타슘 카보네이트로 유기층에서 물을 제거하였다. 얻은 용액을 여과하였고, 진공 하에서 용매를 제거하여, 표제 화합물(3.09 g, 수득률 87%)을 유리 모양의 고체로 얻었다.(m/z): [M+H]+ C26H39N3O2, 계산값, 458.30; 측정값, 458.5. 1H NMR (300 mHz, d6-DMSO): 7.81-7.83 (s, 1H), 7.61-7.65 (br s, IH), 7.55-7.60 (d, 1H), 7.30-7.35 (d, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 4.80-4.82 (d, 0.8 H), 4.62-4.65 (d, 0.64 H), 4.50-4.60 (m, 1.1 H), 4.22-4.38 (m, 0.83 H), 4.10-4.20 (m, 0.65 H), 3.00-3.50 (m, 8H), 2.70-2.99 (m, 2H), 2.00-2.30 (m, 4H), 1.60-1.80 (m, 2H), 1.43-1.60 (m, 4H), 1.22-1.40 (m, 3H), 0.93-1.19 (m, 3H), 0.82-0.94 (m, 2H).
실시예 58B: 결정형 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-((S)-2,3-디히드록시-프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 술페이트의 합성
a. N-시클로헥실메틸-(2-옥소에틸)-카르밤산 벤질 에스테르의 제조
100 mL 플라스크에, N-시클로헥실메틸-(2-옥소에틸)-카르밤산 벤질 에스테르 비술피트 부가물(3.94 g, 1 mmol)과 MeTHF(35 mL)를 첨가하였고, 그 다음에 물(25 mL)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 슬러리를 실온에서 5분 동안 교반하였고, 1 M NaOH (8 mL)를 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 층 분리를 하였고, 유기 층의 부피를 ~8 mL까지 줄여, 정제되지 않은 표제 중간체를 얻었다.
b. 2-[3-엔도-(3-카바모일페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에틸}시클로헥실메틸-카르밤산 벤질 에스테르의 제조
이전 단계의 생성물에, DMF (15 mL)를 첨가하였고, 제조예 25의 방법에 의해 제조된 3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 히드로클로라이드(2.67 g, 1 mmol)를 첨가하였고, 그 다음에 DMF (10 mL)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였고, 10℃까지 냉각시켰고, 그런 다음 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(4.25 g, 2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였고, 10℃까지 냉각시켰다. 이소프로필 아세테이트(100 mL)를 첨가하였고, 그 다음에 1 M NaOH (50 mL)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 15분 동안 교반하였고, 층 분리를 하였다. 유기층을 물에 넣은 브라인(1:1, 2 x 50 mL)으로 수세하였고, 유기층의 부피를 ~10 mL로 줄여, 정제되지 않은 표제 중간체를 얻었다.
c.3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}벤즈아미드의 제조
이전 단계의 생성물을 EtOH (30 mL)를 첨가하였고, 농축 HCl (1.5 mL)을 첨 가하였다. 얻은 용액에 질소를 충전하였고, 탄소상 10% 팔라듐(470 mg)을 첨가하였고, 얻은 혼합물에 5분 동안 질소를 충전하였고, 그런 다음 30 psi에서 밤새 수소화반응시켰다. 2분 동안 질소로 충전한 후에, 얻은 용액을 셀라이트를 통해 여과하였고, 용매를 ~10 mL까지 제거하였다. 이소프로필 아세테이트(40 mL)와 1 M NaOH (20 mL)를 첨가하였다. 층 분리를 하였고, 유기층을 브라인(20 mL)으로 수세하였고, 층 분리를 하였고, 유기 용매를 5-10 mL까지 줄였다. 이소프로필 아세테이트(20 mL)를 첨가하였고, 부피를 ~8 mL까지 줄였고, 이소프로필 아세테이트(20 mL)를 첨가하였다. 그 결과 생성되는 슬러리를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 분리하였고, 반응 플라스크와 필터된 고체를 이소프로필 아세테이트(10 mL)로 수세하여, 표제 중간체(2.4 g, 98% 순도)를 회백색 고체로 얻었다.
d. 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-((S)-2,3-디히드록시-프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 술페이트(수화물 형태)의 제조
500 mL 플라스크에, 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}벤즈아미드(31 g, 83.9 mmol)와 DMF(150 mL)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 10분 동안 교반하였고, 그런 다음, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로-포스페이트(56.8 g, 109 mmol)와 리튬 (4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트(15.6 g, 92.3 mmol)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(600 mL)와 0.5 M NaOH(300 mL)를 첨가하였고, 층 분리를 하였다. 유기층은 정제되지 않은 (S)-2,2- 디메틸-[1,3]디옥솔란-4-카르복시산 {2-[3-(3-카바모일-페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}시클로헥실메틸-아미드(~84 mmol)를 포함하고 있으며, 이를 분리하지는 않았다.
유기층을 물에 넣은 브라인(1:1, 2 x 300 mL)으로 수세하였고, 층 분리를 하였다. 유기층에 2M H2SO4 (42 mL)를 첨가하였고, 얻은 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 아세토니트릴(300 mL)을 첨가하였고, 그 결과 얻은 슬러리를 2-6 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 분리하였고, 필터로 생성된 고체를 아세토니트릴(200 mL)로 수세하였고, 공기 중에서 2시간 동안 건조시켰고, 진공 하에서 실온에서 20시간 동안 건조시켜, 표제 화합물(40 g, HPLC에 의할 때 97% 순도)을 흰색 분말로 얻었다.
e. 결정형 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-((S)-2,3-디히드록시-프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 술페이트의 합성
100 mL 플라스크에, 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-((S)-2,3-디히드록시-프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 술페이트 수화물 형태(2 g)와 MeOH (40 mL)를 첨가하였다. 그 결과 얻은 슬러리를 질소 하에서 20분 동안 65℃까지 가열하여, 완전히 용해되도록 하였다. 얻은 용액을 교반시키면서 실온까지 냉각시켰다. 용매 약 20 mL를 약한 감압 하에서 제거하였고, 그 결과 얻은 슬러리를 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 분리하였고, 플라스크와 필터에 의해 생성된 고체를 아세토니트릴(2 x 5 mL)로 수세하였다. 필터에 의해 생성된 고체를 공기 중에서 2시간 동안 건조시켰고, 진공 하에서 실온에서 밤새 건조시켜, 표제 화합물(1.71 g, HPLC에 의할 때 99% 초과 순도, ~85% 수득률)을 흰색 분말로 얻었다.
상기 방법에 따라 제조된 시료를 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ (ppm) 9.08 & 8.94 (brs 두 세트, 1H), 7.99-8.04 (m, 2H), 7.74-7.76 (m, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 4.81, 5.00 and 5.30 (brs 3 세트, 2H), 4.34 (변형된 m, 1H), 4.00 & 4.05 (변형된 m, 2H), 3.01-3.25 및 3.47-3.55 및 3.75-3.82 (m 3 세트, 10H), 2.50-2.55 (m, 2H), 1.99 (변형된 m, 2H), 1.56-1.70(m, 8H), 1.15-1.19 (m, 3H), 0.89-0.99 (m, 2H)로 확인하였다.
실시예 58C: 결정형 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-((S)-2,3-디히드록시-프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 글리콜레이트의 합성
3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-((S)-2,3-디히드록시-프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드(35 mg)를 아세톤 수용액(2 % 물, 98 % 아세톤, 0.46 mL)에 용해시켰다. 이 용액에, 아세토니트릴에 넣은 0.78 M 글리콜산(0.10 mL)을 첨가하였다. 침전물이 빨리 형성되었고, 2시간 후에 복굴절성(birefringent) 물질로 변환되었다. 모액에서 윗물을 따르고, 남아있는 고체를 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다. 결정형 물질의 x-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도 1에 나타낸다. 회절 피크는 8.00±0.2, 12.50±0.2. 16.19±0.2, 16.91±0.2, 18.41±0.2, 20.69±0.2, 22.04±0.2, 23.03±0.2, 25.44±0.2, 25.85±0.2, 및28.76±0.2의 2θ 값에서 관찰되었다.
본 명세서에서 나타낸 모든 XRPD 결과는 0.03°의 단계 크기로 1분 당 3°의 연속성-스캔 모드로 작동하며 Cu Kα (30.0 kV, 15.0 mA) 조사를 사용하는 리가쿠 회절계(Rigaku diffractometer)로 관찰되었다.
실시예 58D: 결정형 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-((S)-2,3-디히드록시-프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 옥살레이트의 합성
3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-((S)-2,3-디히드록시-프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드(25.4 mg)를 아세톤(0.34 mL)에 용해시켰다. 얻은 용액에, 아세토니트릴에 넣은 0.4M 옥살산(0.14 mL) 을 첨가하였고, 물(0.24 mL)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 분산액을 30초 동안 소니케이션시켰고, 그런 다음 물(0.045 mL)과 DCM(0.015 mL)을 첨가하였다. 4일 후에, 표제 화합물을 진공 여과(vacuum filtration)에 의해 결정형 고체(19.8 mg)로 회수하였다. 결정형 물질의 XRPD를 도 2에 나타낸다. 회절 피크는 5.84±0.2, 13.80±0.2, 17.03±0.2, 23.00±0.2, 및 28.85±0.2의 2θ 값에서 관찰되었다.
실시예 59: 3-엔도-(8-{2-[(2-히드록시아세틸)페네틸아미노]-에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드의 합성
제조예 17의 생성물(~ 0.26 mmol)을 DCM(0.5 mL)에 용해시켰고, 0℃까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민(100 mg, 0.78 mmol)으로 처리 하였고, 아세톡시 아세틸 클로라이드(39 mg, 0.29 mmol)로 처리하였다. 얻은 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였고, 포화된 탄산수소 나트륨과 브라인으로 수세하였다. 소듐 술페이트로 유기층에서 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하였다. 얻은 정제되지 않은 오일을 에탄올(1 mL)에 용해시켰고, 물(0.5 mL)에 넣은 리튬 히드록시드 일수화물(66 mg, 1.2 mmol)로 처리하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 농축하였고, 얻은 잔여물을 물에 넣은 50% 아세트산(1.2 mL)에서 용해시켰고, 여과하였고, 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(38.7 mg)을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C26H33N3O3, 계산값, 436.25; 측정값, 436.4.
실시예 60-62
실시예 59의 방법에서, 제조예 18,19 및 20의 생성물을 각각 제조예 17의 생성물로 대체하고, 실시예 59의 방법에 따라, 실시예 60-62의 화합물의 TFA 염을 제조하였다.
실시예 60 3-엔도-(8-{2-[(2-히드록시아세틸)-(3-페닐프로필)아미노]-에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 (66.7 mg) (m/z): [M+H]+ C27H35N3O3, 계산값, 450.27; 측정값, 450.4.
실시예 61 3-엔도-(8-{2-[(2-시클로헥실에틸)-(2-히드록시아세틸)아미노]-에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 (68.6 mg) (m/z): [M+H]+ C26H39N3O3, 계산값, 442.30; 측정값, 442.6.
실시예 62 3-엔도-(8-{2-[(3-시클로헥실프로필)-(2-히드록시아세틸)아미노]-에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 (37.1 mg) (m/z): [M+H]+ C27H41N3O3, 계산값, 456.31; 측정값, 456.4.
실시예 63A: 3-엔도-(8-{2-[(4,4-디플루오로시클로헥실메틸)-(2-히드록시아세틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드의 합성
실시예 48의 방법에 따라, 제조예 21의 생성물인 3-엔도-(8-{2-[(4,4-디플루오로시클로헥실메틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드(72.5 mg, 1 당량)를 아세톡시아세틸 클로라이드(1.3 당량)로 처리하였고, 가수분해하였고, HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(14.4 mg)을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C25H35F2N3O3, 계산값, 464.27; 측정값, 464.2.
실시예 63B: 3-엔도-(8-{2-[(4,4-디플루오로시클로헥실메틸)-(2-히드록시아세틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드의 합성
제조예 13의 방법에 의해 제조된 3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드(2.15 g, 9.34 mmol)를 DCM(45.0 mL)에 넣은 용액에, 0℃에서 아세트산(0.56 g, 9.34 mmol)을 첨가하였고, 그 다음에, DCM (10.0 mL)에 넣은 아세트산 [(4,4-디플루오로시클로헥실메틸)-(2-옥소-에틸)-카바모일]-메틸 에스테르(2.59 g, 8.9 mmol)를 첨가하였고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(2.26 g, 10.7 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였고, 그런 다음 DCM (40.0 mL)으로 희석하였다. 유기층을 포화된 탄산수소 나트륨(20.0 mL)과 브라인(20.0 mL)으로 연속적으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하여, 아세트산 [{2-[3-엔도-(3-카바모일-페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에틸}-(4,4-디플루오로-시클로헥실메틸)카바모일]메틸 에스테르를 밝은 노란색 포말로 얻었다.
이전 단계의 생성물을 실온에서 메탄올(20.0 mL)에서 용해시켰고, 물(5.0 mL)에 넣은 리튬 히드록시드 일수화물(0.56 g, 13.4 mmol)로 30분 동안 처리하였다. 얻은 반응 혼합물을 농축하였다. 얻은 잔여물을 물에 넣은 25% 아세트산(48.0 mL)에서 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하였다. 목표로 하는 분획을 합하였고, 동결 건조시켜, 표제 화합물(2.1 g)을 그의 TFA 염으로 얻었다. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm) 8.07 (s, 1H), 7.75-7.81(m, 2H), 7.48-(dd, J=7.8Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.17(brs, 2H), 3.81(t, J=6.0Hz, 2H), 3.35-3.38(obscure, 1H, 용매와 겹침), 3.25(d, J=6.9Hz, 2H), 3.20(t, J=5.4Hz, 2H), 2.66-2.72(m, 4H), 2.10-2.19(m, 4H), 1.77-1.90(m, 7H), 1.33-1.41(m, 2H).
실시에 63C: 결정형 3-엔도-(8-{2-[(4,4-디플루오로시클로헥실메틸)-(2-히드록시아세틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 포스페이트의 합성
4 mL 유리 바이알에서, 실온에서, 3-엔도-(8-{2-[(4,4-디플루오로시클로헥실메틸)-(2-히드록시아세틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미 드(20 mg)를 메탄올(0.172 mL)에서 용해시켰다. 얻은 용액에, 메탄올(0.043 mL)과 아세톤(0.228 mL)에 넣은 1.0 M 인산을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 16시간 동안 약하게 교반하였다. 진공 여과에 의하여 표제 화합물(13.4 mg)을 결정형 분말로 회수하였다. 결정형 물질의 XRDP는 도 3에서 보여진다. 회절 피크들은 5.51±0.20, 7.27±0.20, 17.30±0.20, 18.05±0.20, 19.94±0.20, 20.39±0.20, 21.89±0.20, 24.62±0.20, 26.66±0.20, 27.38±0.20, 28.52±0.20, 29.21±0.20, 및32.87±0.20의 2θ 값에서 관찰되었다.
실시예 64 내지 74
제조예 22의 생성물인 3-엔도-[8-(2-벤질아미노-프로필)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-페놀(509 mg, 1.45 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.76 mL)을 디클로로메탄(12 mL)에 넣은 용액을 12개의 동일한 분량으로, 적절한 산 염화물(0.16 mmol)을 포함하고 있는 바이알로 나누었다. 바이알들을 실온에서 45분 동안 교반하였고, 그런 다음 진공 하에서 농축하였다. 각각의 잔여물을 에탄올(1 mL)에서 농축하였고, 물(0.2 mL)에 넣은 리튬 히드록시드(6 당량) 용액을 첨가하였고, 바이알을 40℃에서 30분 동안 교반시켰다. 바이알의 내용물을 진공 하에서 농축시켰고, 아세트산:물 1:1(1 mL)로 희석하였고, 여과하였고, 제조용 HPLC로 정제하여, 실시예 64 내지 74의 TFA 염을 얻었다.
실시예 64 시클로프로판카르복시산 (R)-벤질-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-메틸에틸}아미드 (7.9 mg) (m/z): [M+H]+ C27H34N2O2, 계산값, 419.26; 측정값, 419.2.
실시예 65 N-벤질-3-시클로펜틸-N-{(R)-2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-메틸에틸}프로피온아미드 (1.9 mg) (m/z): [M+H]+ C31H42N2O2, 계산값, 475.32; 측정값, 475.2.
실시예 66 N-벤질-N-{(R)-2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-메틸-에틸}-2-페닐아세트아미드 (3.9 mg) (m/z): [M+H]+ C31H36N2O2, 계산값, 469.28; 측정값, 469.2.
실시예 67 N-벤질-N-{(R)-2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-메틸-에틸}-3-메틸부티르아미드 (6.5 mg) {m/z): [M+H]+ C28H38N2O2, 계산값, 435.29; 측정값, 435.2.
실시예 68 N-벤질-N-{(R)-2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-메틸-에틸}-3-메틸부티르아미드 (3.5 mg) (m/z): [M+H]+ C25H32N2O3, 계산값, 409.24; 측정값, 409.2.
실시예 69 N-벤질-2-시클로펜틸-N-{(R)-2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-메틸에틸}아세트아미드 (2.6 mg) (m/z):[M+H]+ C30H40N2O2, 계산값, 461.31; 측정값, 461.2.
실시예 70 시클로헥산카르복시산 (R)-벤질-{2-[3-엔도-(3-히드록시-페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-메틸-에틸}-아미드 (3.8 mg) (m/z): [M+H]+ C30H40N2O2, 계산값, 461.31; 측정값, 461.2.
실시에 71 N-벤질-2-에틸-N-{(R)-2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-메틸에틸}부티르아미드 (3.8 mg) (m/z):[M+H]+ C29H40N2O2, 계산값, 449.31; 측정값, 449.2.
실시예 72 N-벤질-N-{(R)-2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-메틸에틸}숙신아믹산 (5.7 mg) (m/z): [M+H]+ C27H34N2O4, 계산값, 451.25; 측정값, 451.2.
실시예 73 시클로펜탄카르복시산 (R)-벤질-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-메틸에틸}아미드 (5.2 mg) (m/z): [M+H]+ C29H38N2O2, 계산값, 447.29; 측정값, 447.2.
실시예 74 N-벤질-N-{(R)-2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-메틸에틸}아세트아미드 (4.6 mg) (m/z): [M+H]+ C25H32N2O2, 계산값, 393.25; 측정값, 393.2.
실시에 75: N-시클로헥실메틸-2-히드록시-N-{2-[3-엔도-(3-메탄술포닐아미노-페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에틸}아세트아미드의 합성
a. 시클로헥실메틸-{2-[3-엔도-(3-메탄술포닐아미노-페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에틸}-카르밤산 터트-부틸 에스테르의 제조
제조예 23의 생성물인 N-[3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-페닐]-메탄술폰아미드의 TFA 염(140 mg, 0.35 mmol)을 DCM(2 mL)에 넣은 용액에, 실온에서, 시클로헥실메틸-(2-옥소-에틸)카르밤산 터트-부틸 에스테르(116 mg, 0.455 mmol)의 용액을 첨가하였고, 그 다음 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(96 mg, 0.455 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, DCM으로 희석하였다. 유기층을 포화된 탄산수소 나트륨과 브라인으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하여, 표제 화합물을 오일성 잔여물로 얻었으며, 이것은 다음 단계에서 바로 사용하였다.(m/z): [M+H]+ C28H45N3O4S, 계산값, 520.31;측정값, 520.4.
b. N-(3-엔도-{8-[2-시클로헥실메틸아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-페닐)-메탄술폰아미드의 제조
이전 단계의 오일성 생성물을 DCM (1.5 mL)과 TFA (1.5 mL)로 실온에서 30분 동안 처리하였다. 그런 다음, 농축하였고, 아세트산과 물의 1:1 혼합물(6 mL)에서 다시 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 중간체를 그의 비스 TFA 염(38.9 mg)으로 얻었다.(m/z): [M+H]+ C23H37N3O2S, 계산값, 420.26; 측정값, 420.4
c. N-시클로헥실메틸-2-히드록시-N-{2-[3-엔도-(3-메탄술포닐아미노-페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에틸}아세트아미드의 합성
이전 단계의 생성물(39 mg, 0.06 mmol)을 DCM(0.2 mL)에 넣은 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(31 mg, 0.24 mmol)을 실온에서 첨가하였고, 그 다음에 아세톡시 아세틸 클로라이드(12 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 5분 후에, 반응물을 농축시켰고, 에탄올(0.2 mL)에서 다시 용해시켰고, 물(0.2 mL)에 넣은 리튬 히드록시드 일수화물(15 mg, 0.36 mmol)로 실온에서 30분 동안 처리하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 다시 농축시켰고, 그 결과 얻은 잔여물을 아세트산과 물의 1:1 혼합물(1.5 mL)에 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 그의 TFA 염(16.9 mg)으로 얻었다.(m/z): [M+H]+ C25H39N3O4S: 계산값, 478.27; 측정값, 478.2.
실시예 76-204
하기 실시예에서는, 제조예 13의 방법에 따르되, 하기: 제조예 1: 실시예 137; 제조예 12, 단계 a 내지 c: 실시예 106-108 및 112; 제조예 12: 실시에 91, 109-111, 및 131을 예외로 하여, 8-아자비시클로옥탄 페놀 또는 8-아자비시클로옥탄벤즈아미드 중간체를 제조하였다.
실시예 76: N-시클로헥실메틸-2-히드록시-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}-2-(S)-페닐아세트아미드의 합성
3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3- 일}페놀(30 mg, 0.087 mmol)을 DMF(0.4 mL)에 넣은 용액에, HATU(39.6 mg, 0.10 mmol)와 (S)-히드록시페닐 아세트산(15.2 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발에 의해 농축하였고, 얻은 잔여물을 물에 넣은 50% 아세트산(1.2 mL)에서 용해시켰고, 여과하였고, 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 생성물(8.6 mg)을 TFA 염으로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C30H40N2O3 계산값, 477.30; 측정값, 477.4.
실시예 77-84
실시예 76의 방법에서 (S)-히드록시-페닐-아세트산을 적절한 카르복시산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 76과 유사한 방법을 사용하여, 실시예 77-84의 화합물의 TFA 염을 제조하였다.
실시예 77: (S)-N-시클로헥실메틸-2-히드록시-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}-3-페닐-프로피온아미드 (15.9 mg). (m/z): [M+H]+ C31H42N2O3, 계산값, 491.68; 측정값, 491.4.
실시예 78: (R)-N-시클로헥실메틸-2-히드록시-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}-4-페닐-부티르아미드 (17.8 mg). (m/z): [M+H]+ C32H44N2O3, 계산값, 505.34; 측정값, 505.4.
실시예 79: 1-히드록시-시클로프로판카르복시산 시클로헥실메틸-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}아미드 (5.7 mg). (m/z): [M+H]+ C26H38N2O3, 계산값, 427.29; 측정값, 427.4.
실시예 80: (S)-2-히드록시-4-메틸-펜타논 산 시클로헥실메틸-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}아미드 (12.7 mg). (m/z):[M+H]+ C28H44N2O3, 계산값, 457.34; 측정값, 457.4.
실시예 81: (S)-N-시클로헥실메틸-2-디메틸아미노-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시-페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}-3-페닐프로피온아미드 (9.4 mg). (m/z): [M+H]+ C33H47N3O2, 계산값, 518.37; 측정값, 518.6.
실시예 82: 2-히드록시-헥산산 시클로헥실메틸-{2-[3-엔도-(3-히드록시-페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}아미드 (10.6 mg). (m/z): [M+H]+ C28H44N2O3, 계산값, 457.34; 측정값, 457.5.
실시예 83: (R)-2-시클로헥실-N-시클로헥실메틸-2-히드록시-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시-페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에틸}아세트아미드 (9.8 mg). (m/z): [M+H]+ C30H46N2O3, 계산값, 483.35; 측정값, 483.2.
실시예 84: (S)-2-시클로헥실-N-시클로헥실메틸-2-히드록시-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시-페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에틸}아세트아미드 (14.5 mg). (m/z): [M+H]+ C30H46N2O3, 계산값, 483.35; 측정값, 483.4.
실시예 85-89
실시예 76의 방법에서 아자비시클로옥탄 페놀을 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}벤즈아미드로 대체하고, 적절한 카르복시산을 사용하고 실시예 76의 방법과 유사한 방법으로 사용하여, 실시예 85-89의 화합물의 TFA 염을 제조하였다.
실시예 85: 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-((S)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 (15.2 mg). (m/z):[M+H]+ C32H43N3O3 계산값, 518.33; 측정값, 518.4.
실시예 86: 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-((S)-2-히드록시-4-메틸펜타노일)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 (19 mg). (m/z): [M+H]+ C29H45N3O3 계산값, 484.35;측정값, 484.4.
실시예 87: 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-(1-히드록시-시클로프로판카르보닐)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 (15.5 mg). (m/z): [M+H]+ C27H39N3O3 계산값, 454.30; 측정값, 454.4.
실시예 88: 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-((S)-2-디메틸아미노-3-페닐-프로피오닐)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 (17.4 mg). (m/z): [M+H]+ C34H48N4O2 계산값, 545.38; 측정값, 545.4.
실시예 89: 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로피오닐)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 (5.3 mg). (m/z): [M+H]+ C28H43N3O3 계산값, 470.33; 측정값, 470.4.
실시예 90: 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-(4-디메틸아미노-부티릴)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드의 합성
4-디메틸아미노-부티르산 HCl 염(19.7 mg, 0.15 mmol)이 충전된 바이알에, DMF(0.3 mL)를 첨가하였고, HATU(57.0 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 1시간 교반 후에, 얻은 반응 혼합물을 DIPEA(25.8 mg, 0.2 mmol)와 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}벤즈아미드 비스 TFA 염(30.0 mg, 0.05 mmol)으로 처리하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였고 65℃에서 밤새 가열하였다. 농축한 후에, 그 결과 얻은 잔여물을 물에 넣은 50% 아세트산(1.5 mL)에서 용해시켰고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 그의 비스 TFA 염(4.9 mg)으로 얻었다.(m/z): [M+H]+ C29H46N4O2 계산값, 483.36; 측정값, 483.4.
실시예 91-92
실시예 90의 방법에서 4-디메틸아미노-부티르산을 적절한 카르복시산으로 대체하고, 실시예 90의 방법과 유사한 방법을 사용하여, 실시예 91-92의 화합물을 제조하였다.
실시예 91: 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 TFA 염 (18.8 mg). (m/z): [M+H]+ C27H39N3O3 계산값, 454.30; 측정값, 454.2
실시예 92: 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-((S)-3-히드록시-2-메틸아미노-프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 비스 TFA 염 (24. mg). (m/z): [M+H]+ C27H42N4O3 계산값, 471.33; 측정값, 471.4.
실시예 93: 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-(3-히드록시-2-히드록시메틸-2-메틸프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드의 합성
a. 5-메틸-2-페닐-1,3-디옥솔란-5-카르복시산의 제조
둥근 바닥 플라스크에, 3-히드록시-2-히드록시메틸-2-메틸-프로피온산(10.0 g, 74.5 mmol), 아세톤(75.0 mL), 벤즈알데히드 디메틸 아세탈(17.02 g, 111.0 mmol) 및 파라-톨루엔술폰산 일수화물(0.71 g, 3.7 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였고, 그런 다음 여과하였다. 필터로 생성된 고체를 차가운 아세톤으로 수세하였고, 진공에서 건조시켜, 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm): 7.46-7.48 (m, 2H), 7.34-7.36 (m, 3H), 5.49 (s, 1H), 4.65 (d, J=10.8Hz, 2H), 3.70 (d, J=1 1.4Hz, 2H), 1.11 (s, 3H).
b. 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-(3-히드록시-2-히드록시메틸-2-메틸프로피 오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드의 합성
이전 단계의 생성물(55.7 mg, 0.25 mmol) 을 DMF(0.5 mL)에 넣은 용액에, 실온에서 HATU(95.0 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 반응물을 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}벤즈아미드 비스 TFA 염(75.0 mg, 0.13 mmol)으로 처리하였고, 그 다음에 DIPEA(64.9 mg, 0.50 mmol)로 처리하였다. 얻은 반응물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 농축한 후에, 얻은 잔여물을 아세트산(2.1 mL)과 물(0.7 mL)의 혼합물로 70℃에서 2시간 동안 처리하였고, 다시 농축하였다. 그 결과 얻은 잔여물을 물에 넣은 50% 아세트산(1.5 mL)에서 용해시켰고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(24.6 mg)을 얻었다.(m/z): [M+H]+ C28H43N3O4 계산값, 486.33; 측정값, 486.4.
실시예 94: 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-((S)-4-디메틸아미노-2-히드록시-부티릴)아미노]-에틸}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드의 합성
a. 리튬 (S)-4-터트-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시부티레이트의 제조
(S)-4-터트-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시부티르산 메틸 에스테르(1.52 g, 6.52 mmol)를 메탄올(20.0 mL)에 넣은 용액을 리튬 히드록시드 일수화물(273.8 mg, 6.52 mmol)과 물(2.0 mL)로 30분 동안 처리하였고, 농축하였고, 진공 하에서 건조시켜, 흰색 고체(1.26 g)를 얻었다.
b. 3-엔도-(8-{2-[((S)-4-아미노-2-히드록시부티릴)시클로헥실메틸-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드의 제조
이전 단계의 생성물(150.0 mg, 0.67 mmol)을 DMF(1.5 mL)에서 실온에서 용해시켰다. 얻은 용액에, 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}벤즈아미드 비스 TFA 염(200.0 mg, 0.335 mmol), HATU(253.3 mg, 0.67 mmol) 및 DIPEA(173.2 mg, 1.34 mmol)를 순서대로 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 얻은 반응 혼합물을 EtOAc (100.0 mL)로 희석하였고, 반 정도 포화된 탄산수소 나트륨(20.0 mL), 포화된 탄산수소 나트륨(15.0 mL), 및 브라인(15.0 mL)으로 연속적으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하여, 중간체 [(S)-3-(2-[3-(3-엔도-카바모일페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}-시클로헥실메틸-카바모일)-3-히드록시-프로필]-카르밤산 털-부틸 에스테르를 노란색 오일로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C32H50N4O5 계산값, 571.4; 측정값, 571.6.
그런 다음, 중간체를 실온에서 30분 동안 DCM (1.5 mL)과 TFA (2.5 mL)로 처리하였다. 농축한 후에, 얻은 잔여물을 물에 넣은 25% 아세트산(8.0 mL)에서 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(194.4mg)을 비스 TFA 염으로 얻었다.(m/z): [M+H]+ C27H42N4O3 계산값, 471.3; 측정값, 471.6.
c. 3-엔도-(8-{2-[((S)-4-디메틸아미노-2-히드록시-부티릴)시클로헥실메틸-아미노]-에틸}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드의 합성
이전 단계의 생성물(65.3 mg, 0.09 mmol)을 메탄올(0.3 mL)에 넣은 용액에, 37% 포름알데히드 수용액(0.02 mL, 0.27 mmol)을 첨가하였고, 그 다음에 소듐 시아노보로히드라이드(14.0 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였고, 농축하였다. 얻은 잔여물을 물에 넣은 25% 아세트산(6.0 mL)에서 다시 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 비스 TFA 염(33.0mg)을 얻었다. 1H NMR (CD3OD, 400M Hz) δ (ppm): 8.06(s, 1H), 7.74-7.81(m, 2H), 7.49-7.51(m, 1H), 4.66-4.69(m, 1H), 4.14-4.18(m, 2H), 3.84-3.89(m, 1H), 3.73-3.78(m, 1H), 3.37-3.44(obscure, 3H, 용매와 부분적으로 겹침), 3.28-3.30(obscure 2H, 용매와 부분적으로 겹침), 3.20-3.22(m, 2H), 2.96(s, 6H), 2.61-2.70(m, 4H), 2.09-2.18(m, 4H), 1.74-1.88(m, 8H), 1.25-1.36(m, 3H), 1.04-1.12(m, 2H). (m/z): [M+H]+ C29H46N4O3 계산값, 499.36; 측정값, 499.6.
실시예 95: 3-엔도-(8-{2-[((S)-4-터트-부틸아미노-2-히드록시-부티릴)-시클로헥실메틸-아미노]-에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드의 합성
3-엔도-(8-{2-[((S)-4-아미노-2-히드록시부티릴)시클로헥실메틸-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 비스 TFA 염(29.0 mg, 0.04 mmol)을 DMF(0.5 mL)에 넣은 용액에, DIPEA(20.7 mg, 0.16 mmol)와 터트-부틸 요오디드(14. 7 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 가열하였다. 농축한 후에, 얻은 잔여물을 물에 넣은 25% 아세트산에서 용해시켰 고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 비스 TFA 염(4.5 mg)을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C31H50N4O3 계산값, 526.38; 측정값, 526.6.
실시예 96: 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-((S)-4-디에틸아미노-2-히드록시부티릴)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드의 합성
실시예 95의 방법에서 터트-부틸 요오디드를 에틸 요오디드로 대체하고, 실시예 95의 방법과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물의 비스 TFA 염을 제조하엿다(m/z): [M+H]+ C31H50N4O3 계산값, 527.39; 측정값, 527.2.
실시예 97: 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-(3-디메틸아미노-2-히드록시프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드의 합성
a. [2-({2-[3-엔도-(3-카바모일페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에틸}-시클로헥실메틸-카바모일)-2-히드록시-에틸]-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
실시예 94(b)의 방법에서 리튬 (S)-4-터트-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-부티레이트를 3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-2-히드록시-프로피온산(163.7 mg, 0.5 mmol, 2.0 당량)으로 대체하고, 실시예 94(b)의 방법과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다.(m/z): [M+H]+ C41H50N4O5 계산값, 679.4; 측정값, 679.6.
b. 3-엔도-(8-{2-[(3-아미노-2-히드록시프로피오닐)-시클로헥실메틸아미노] 에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드의 제조
이전 단계의 생성물을 DMF(2.0 mL)와 피페리딘(0.4 mL)으로 실온에서 5분 동안 처리하였고, 그런 다음 농축하였다. 얻은 잔여물을 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 비스 TFA 염(93.7 mg)을 얻었다.(m/z): [M+H]+ C26H40N4O3 계산값, 457.3; 측정값, 457.4.
c. 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-(3-디메틸아미노-2-히드록시프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드의 합성
실시예 94 c의 방법에 따라, 표제 화합물의 비스 TFA 염을 제조하였다. (m/z): [M+H]+ C28H44N4O3 계산값, 485.34; 측정값, 485.4
실시예 98: 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-(4-히드록시-부티릴)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드의 합성
γ-부티로락톤(170.0 mg, 1.98 mmol)을 메탄올(0.5 mL)에 넣은 용액에, 물(0.2 mL)과 리튬 히드록시드 일수화물(83 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축한 후에, 얻은 잔여물을 진공 하에서 건조시켜, 중간체 리튬 4-히드록시부티레이트를 흰색 고체로 얻었다. 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일 벤즈아미드 비스 TFA 염(50 mg, 0.083 mmol)과 DIPEA(58.3 ㎕, 0.33 mmol)를 DMF(0.4 mL)에 넣은 혼합물에, 상기 얻은 중간체(18.3 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, HATU(63.1 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였고, 그 결과 얻은 반응 혼합물을 실온에서 밤 새 교반하였다. 농축한 후에, 얻은 잔여물을 물에 넣은 50% 아세트산에서 다시 용해시켰고, 여과하였고, 제조용 HPLC로 정제하였다. 목표로 하는 분획들을 합하였고, 동결 건조시켜 흰색 고체를 얻었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.05(s, 1H), 7.79(d, J=8.0Hz, 1H), 7.74(d, J=7.6Hz, 1H), 7.51(dd, J=7.6, 8.0Hz, 1H), 4.13(brs, 2H), 3.78(t, J=5.6Hz, 2H), 3.69(t, J=6.0Hz, 2H), 3.31-3.35(obscure 3H, 용매와 겹침), 3.17(t, J=5.6Hz, 2H), 2.43-2.53(m, 6H), 2.01-2.05(m, 2H), 1.61-1.84(m, 10H), 1.12-1.26(m, 3H), 0.89-0.98(m, 2H). (m/z): [M+H]+ C27H41N3O3 계산값, 456.31; 측정값, 456.4.
실시예 99-100
실시예 98의 방법에서, γ-부티로락톤을 적절한 락톤으로 대체하고, 실시예 98의 방법과 유사한 방법을 사용하여, 실시예 99-100의 화합물을 제조하였다.
실시예 99: 3-엔도-(8-2-[시클로헥실메틸-((S)-2,4-디히드록시부티릴)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 TFA 염, (m/z): [M+H]+ C27H41N3O4 계산값, 472.31; 측정값, 472.4.
실시예 100: 3-엔도-(8-2-[시클로헥실메틸-((S)-3,4-디히드록시부티릴아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 TFA 염, (m/z): [M+H]+ C27H41N3O4 계산값, 472.31; 측정값, 472.4
실시예 101: 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-(2-디메틸아미노-아세틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드의 합성
a. 3-엔도-{(8-[2-(시클로헥실메틸-아미노)-에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}벤즈아미드의 제조
제조예 9와 12의 방법에 따라, 3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드(1.18 g)를 시클로헥실메틸-(2-옥소-에틸)-카르밤산 터트-부틸에스테르(1.57 g)와 반응시켜, {2-[3-엔도-(3-카바모일페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에틸}시클로헥실메틸-카르밤산 터트-부틸 에스테르를 얻었고, 이것을 DCM과 TFA로 추가로 처리하였다. 그 결과 얻은 정제되지 않은 생성물을 물에 넣은 50% 아세트산(15.0 mL)에서 용해시켰고, 역상 제조용 HPLC로 정제하였다. 목표로 하는 분획들을 합하였고, 동결 건조시켜, 표제 화합물의 비스 TFA 염(1.65 g)을 얻었다. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm): 8.03(s, 1H), 7.71-7.77(m, 2H), 7.44-7.50(m, 1H), 4.11(brs, 2H), 3.52(t, J=6.0Hz, 2H), 3.33-3.40(obscure, 3H, 용매와 겹침), 2.96(d, J=6.6Hz, 2H), 2.67-2.67(m, 4H), 2.05-2.12(m, 2H), 1.70-1.84(m, 8H), 1.20-1.39(m, 3H), 1.03-1.10(m, 2H). (m/z): [M+H]+ C23H35N3O 계산값, 370.28; 측정값, 370.2.
b. 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-(2-디메틸아미노-아세틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드의 합성
이전 단계의 생성물(33.0 mg, 0.055 mmol)을 DCM(0.3 mL)에 넣은 용액에, 실온에서 DIPEA(28.4 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였고, 그 다음에 디메틸아미노-아세틸 클로라이드 HCl 염(12.6 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 10분 동안 교반시켰고, 농축하였다. 그 결과 얻은 잔여물을 물에 넣은 50% 아세트산(1.5 mL)에서 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 비스 TFA 염(16.1mg)을 얻었다.(m/z): [M+H]+ C27H42N4O2 계산값, 455.33; 측정값, 455.2.
실시예 102-103
실시예 101의 방법에서, 디메틸아미노-아세틸 클로라이드를 적절한 클로라이드로 대체하고, 실시예 101의 방법과 유사한 방법을 사용하여, 실시예 102-103의 화합물을 제조하였다.
실시예 102: 3-엔도-(8-(2-((시클로헥실메틸)(N,N-디메틸술파모일)아미노)에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 TFA 염(21.2 mg). (m/z): [M+H]+ C25H40N4O3S 계산값, 477.28; 측정값, 477.2.
실시예 103: 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-(2-메톡시아세틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C26H39N3O3 계산값, 442.30; 측정값, 442.4.
실시예 104:3-엔도-(8-{2-[((S)-2,3-디히드록시프로피오닐)-(3-히드록시-아 다만탄-1-일메틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드의 합성
a. 3-아미노메틸-아다만탄-1-올의 제조
농축된 황산(22.7 mL)과 65% 질산(2.3 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물에, C-아다만탄-1-일-메틸아민(2.0 g, 12.12 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 얻은 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였고, 실온까지 가온하였고, 이 온도에서 24시간 동안 교반하였고, 0℃까지 냉각시켰고, 얼음(10.8 g)으로 천천히 반응을 중지시켰다. 얼음이 밤새 녹음에 따라 혼합물은 실온까지 가온되었고, 다시 0℃까지 냉각시켰고, 작은 분량으로 소듐 히드록시드(50 g)로 처리하였다. 그 결과 얻은 갈색의 페이스트를 여과하였고, 여과로 형성된 고체를 DCM(200 mL)으로 수세하였다. 유기층을 분리한 후에, 유기 층을 브라인(2 x 20 mL)으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하여, 흰색 고체(1.09 g)를 얻었다. (m/z): [M+H]+ C11H19N 계산값, 182.2; 측정값, 182.2.
b. 3-엔도-(8-{2-[(3-히드록시-아다만탄-1-일메틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드의 제조
3-엔도-[8-(2-옥소에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 HCl 염(108.6 mg, 0.60 mmol)을 DCM(5.0 mL)에 넣은 용액에, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(137.8 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였고, 그 다음에 이전 단계의 생성물(190.0 mg, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였고, 농축하였다. 얻은 잔여물을 물에 넣은 25% 아세트산(6.0 mL)에서 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 비스 TFA 염(91.0 mg)을 얻었다.(m/z): [M+H]+ C27H39N3O2 계산값, 438.3; 측정값, 438.4.
c. 3-엔도-(8-{2-[((S)-2,3-디히드록시프로피오닐)-(3-히드록시-아다만탄-1-일메틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드의 합성
리튬 (4S)--2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트(28.0 mg, 0.17 mmol)를 DMF(0.5 mL)에 넣은 용액에 HATU(62.5 mg, 0.164 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 얻은 혼합물을 소니케이션시켜, 용해를 도왔다. 1시간 후에, DIPEA (87.9 mg, 0.68 mmol)를 첨가하였고, 그 다음에 이전 단계의 생성물(60.0 mg, 0.085 mmol)을 첨가하였다. 그 결과로 얻은 혼합물을 2시간 동안 교반하였고, 그런 다음 농축하였다. 얻은 잔여물을 아세트산(2.1 mL)과 물(0.7 mL)의 혼합물로 70℃에서 1시간 동안 처리하였다. 농축한 후에, 얻은 오일성 잔여물을 물에 넣은 50% 아세트산(3.0 mL)에서 용해시켰고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(6.2 mg)을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C30H43N3O5 계산값, 526.32; 측정값, 526.4.
실시예 105: 3-엔도-(8-{2-[(2-히드록시아세틸)-(3-히드록시-아다만탄-1-일메틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 염의 합성
3-엔도-(8-{2-[(3-히드록시-아다만탄-1-일메틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 비스 TFA 염(132.2 mg, 0.20 mmol)을 DCM(1.0 mL)에 넣은 용액에, DIPEA (0.14 mL, 0.79 mmol)를 실온에서 첨가하였고, 그 다음에 아세톡시아세탈 클로라이드(54.6 mg, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였고, 그런 다음 농축하였다. 그 결과 얻은 잔여물을 메탄올(2.0 mL)에서 다시 용해시켰고, 리튬 히드록시드 일수화물(50.0 mg, 1.2 mmol)로 30분 동안 처리하였고, 다시 농축하였다. 얻은 잔여물을 물에 넣은 50% 아세트산(1.5 mL)에서 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(23.4 mg)을 얻었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.16(s, 1H), 7.88(d, J=7.6Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60(dd, J=7.6, 8.0Hz, 1H), 4.46 & 4.44 (s 두 세트, 2H 전체), 4.25 & 4.20 (brs 두 세트, 2H 전체), 3.92 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.44-3.46(m, 1H), 3.31(t, J=5.6Hz, 2H), 3.25(s, 2H), 2.75-2.82(m, 4H), 2.36(brs, 2H), 2.24-2.30(m, 2H), 1.92-1.98(m, 2H), 1.62-1.85(m, 12H). (m/z): [M+H]+ C29H41N3O4 계산값, 496.31; 측정값, 496.4.
실시예 106-112
적절한 옥소에틸-8-아자비시클로옥탄과 적절한 클로라이드를 사용하고, 실시예 104b와 실시예 105의 방법과 유사한 방법을 사용하여, 실시예 106-112의 화합물을 제조하였다.
실시예 106:N-아다만단-1-일메틸-2-히드록시-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에틸}아세트아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C28H40N2O3 계산값, 453.31; 측정값, 453.2.
실시예 107: N-아다만탄-1-일메틸-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비 시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에틸}아세트아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C28H40N2O2 계산값, 437.31; 측정값, 437.2.
실시예 108: N-아다만탄-1-일메틸-N-{2-[3-엔도-3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에틸}숙신아믹산 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C30H42N2O4 계산값, 495.31;측정값, 495.2.
실시예 109: 3-엔도-(8-{2-[아다만탄-1-일메틸-(2-히드록시아세틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에틸}-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C29H41N3O3 계산값, 480.31; 측정값, 480.2.
실시예 110: N-아다만탄-1-일메틸-N-{2-[3-엔도-(3-카바모일-페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에틸}숙신아믹산 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C31H43N3O4 계산값, 522.33; 측정값, 522.2.
실시예 111: 3-엔도-{8-[2-(아세틸-아다만탄-1-일메틸-아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C29H41N3O2 계산값, 464.32; 측정값, 464.2
실시예 112: N-(2,6-디플루오로벤질)-N-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에틸}숙신아믹산 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C26H30F2N2O4 계산 값, 473.22; 측정값, 473.2.
실시예 113: N-(2,6-디플루오로-벤질)-N-{2-[3-(3-히드록시-페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에틸}-숙신아믹산 3-엔도(8-{2-[(2,6-디플루오로벤질)-(2-히드록시-아세틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드의 합성
a.2-(2,6-디플루오로벤질아미노)에탄올의 제조
2,6-디플루오로벤질 브로마이드(3.7 g, 17.8 mmol)와 에탄올아민(6.46 mL, 107 mmol)을 에탄올(18 mL)에 넣은 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였고, 그 결과 얻은 잔여물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하였다. 유기층을 물(75 mL)로 분배하였고, 수용액층을 디클로로메탄(50 mL)으로 추출하였다. 마그네슘 술페이트로 합한 유기층에 있는 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하여, 표제 화합물(3.25 g)을 노란색 고체로 얻었다.(m/z): [M+H]+ C9H11F2NO, 계산값, 188.08; 측정값, 188.1. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ (ppm): 7.37-7.34 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 4.47 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.75 (S, 2H), 3.42 (q, J=5.5 Hz, 2H), 2.25 (t, J=5.7 Hz, 2H), 1.82 (br s, 1H).
b.(2,6-디플루오로벤질)-(2-히드록시에틸)-카르밤산 터트-부틸 에스테르의 제조
이전 단계의 생성물(3.25 g, 17.4 mmol)을 디클로로메탄(20 mL)에 넣은 용 액에, 디-터트-부틸 디카보네이트 용액(3.40 g, 15.6 mmol)을 0℃에서 시린지를 통해 5분 동안 적가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온까지 천천히 가온하였고, 질소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 얻은 정제되지 않은 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하였고, 1N HCl 수용액(2 x 50 mL), 포화된 NaHCO3 (3 x 50 mL) 및 브라인 (50 mL)으로 연속적으로 수세하였다. 마그네슘 술페이트로 유기층에 있는 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하여, 표제 화합물(4.46 g)을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C14H19F2NO3, 계산값, 288.13; 측정값, 288.2.
c. (2,6-디플루오로-벤질)-(2-옥소-에틸)-카르밤산 터트-부틸 에스테르의 제조
이전 단계의 생성물(4.46 g, 15.5 mmol)을 DCM(50 mL)에 넣은 용액에, 디메틸 술폭시드(1.79 g, 23 mmol), DIPEA (5.01 g, 38.9 mmol) 및 황 트리옥시드 피리딘 복합체(6.20 g, 38.9 mmol)를 0℃에서 순서대로 첨가하였다. 30분 후에, 반응물을 1N HCl 수용액(3 x 100 mL), 포화된 NaHCO3 (100 mL) 및 브라인 (100 mL)로 연속적으로 수세하였고, 여과하였고, DCM으로 용리하였다. 농축한 후에, 표제 화합물(2.31 g)을 노란색 오일로 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ (ppm): 9.42 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.00 (d, J=24.6, 2H), 1.31 (s, 9H).
d. {2-[3-엔도-(3-카바모일페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-에틸}- (2,6-디플루오로벤질)-카르밤산 터트-부틸 에스테르의 제조
3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드(120 mg, 0.56 mmol)를 DCM(2 mL)에 넣은 용액에, 이전 단계의 생성물(193 mg, 0.68 mmol)을 DCM(1 mL)에 넣은 용액을 0℃에서 첨가하였고, 그 다음에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(144 mg, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온까지 가온하였고, 1 시간 동안 반응시켰다. 얻은 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였고, 포화된 탄산수소 나트륨 및 브라인으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하여, 노란색 오일을 얻었고, 이것은 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.(m/z): [M+H]+ C28H35F2N3O3, 계산값, 500.26; 측정값, 500.1.
e.3-엔도-{8-[2-(2,6-디플루오로벤질아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-벤즈아미드의 제조
이전 단계로부터의 오일상의 잔여물을 DCM (2 mL)에서 용해시켰고, TFA (2 mL)을 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 얻은 혼합물을 농축하였고, 에틸 아세테이트로 3회 동시-용매증발시켰고, DCM으로 희석하였고, 포화된 탄산수소 나트륨으로 pH=8.0까지 염기성으로 만들었다. 층 분리를 하였고, 수용액층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 브라인으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하여, 어두운 색 오일(200 mg)을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C23H27F2N30, 계산값, 400.21; 측정값, 400.4.
f. 3-엔도-(8-{2-[(2,6-디플루오로벤질)-(2-히드록시-아세틸)아미노]에틸}- 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드의 합성
3-엔도-{8-[2-(2,6-디플루오로벤질아미노)-에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}벤즈아미드의 모노-TFA 염(132 mg, 0.26 mmol)을 DCM(1 mL)에 넣은 용액에, 0℃에서 DIPEA(132 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 아세톡시 아세틸 클로라이드(46 mg, 0.34 mmol)로 30분 동안 처리하였다. 얻은 반응 혼합물을 농축하였고, 얻은 정제되지 않은 오일을 에탄올(0.5 mL)에서 용해시켰고, 물(0.2 mL)에 넣은 리튬 히드록시드 일수화물(66 mg, 1.65 mmol)로 처리하였다. 용매를 농축하였고, 얻은 잔여물을 물에 넣은 50% 아세트산(5 mL)에서 용해시켰고, 여과하였고, 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(30.8 mg)을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C25H29F2N3O3, 계산값, 458.22; 측정값, 458.2. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.025 (s, 1H), 7.75 (d, 3=7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.103 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.10 (br s, 2H), 3.71 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.4-3.3 (obscure, 1H, 용매와 겹침), 3.08 (t, J=5.6, 2H), 2.63-2.61 (m, 4H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 2H).
실시예 114-118
실시예 113 (f)의 방법과 유사한 방법을 사용하고, 적절한 클로라이드를 사용하여, 실시예 114-118의 화합물을 제조하였다.
실시예 114: 3-엔도-(8-(2-((2,6-디플루오로벤질)(N,N-디메틸술파모일)아미노)에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C25H32F2N4O3S, 계산값, 507.22; 측정값, 507.4.
실시예 115: 3-엔도-(8-{2-[(2,6-디플루오로벤질)-(2-히드록시-2-메틸프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C27H33F2N3O3, 계산값, 486.25; 측정값, 486.4.
실시예 116: 3-엔도-(8-{2-[(2,6-디플루오로벤질)-(2-메톡시아세틸)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C26H31F2N3O3, 계산값, 472.23; 측정값, 472.4. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.023 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H) 7.49-7.45 (m, 2H), 7.103 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.08 (br s, 2H), 3.71 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.4-3.3 (obscure, 1H, 용매와 겹침), 3.05 (t, J=5.6, 2H), 2.62-2.59 (m, 4H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.81-11.79 (m, 2H).
실시예 117: 3-엔도-(8-{2-[(2,6-디플루오로벤질)-(2,2-디메틸프로피오닐)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C28H35F2N3O2, 계산값, 484.27; 측정값, 484.4.
실시예 118: 3-엔도-(8-{2-[(2,6-디플루오로벤질)-메탄술포닐아미노]에틸}- 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C24H29F2N3O2S, 계산값, 478.19; 측정값, 478.2; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.00 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H) 7.49-7.45 (m, 2H), 7.10 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.10 (br s, 2H), 3.65 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.4-3.3 (obscure, 1H, 용매와 겹침), 3.10 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.62-2.59 (m, 4H), 2.04-2.02 (m, 2H), 1.83-1.81 (m, 2H).
실시예 119: 3-엔도-(8-{2-[(2,6-디플루오로벤질)-(2-메탄술포닐아세틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드의 합성
메탄술포닐-아세트산(80.8 mg, 0.58 mmol)을 DMF(1.0 mL)에 넣은 용액에 HATU (220 mg, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 얻은 반응 혼합물을 3-엔도-{8-[2-(2,6-디플루오로벤질아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1[옥트-3-일}벤즈아미드의 모노-TFA 염(150 mg, 0.29 mmol)과 DIPEA(74.8 mg, 0.58 mmol)를 45℃에서 6시간 동안 처리하였다. 용매를 농축시켰고, 얻은 잔여물을 물에 넣은 50% 아세트산(5 mL)에서 용해시켰고, 여과하였고, 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(52.4 mg)을 얻었다.(m/z): [M+H]+ C26H31F2N3O4S, 계산값, 520.20; 측정값, 520.4; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H) 7.51-7.45 (m, 2H), 7.11 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.10 (br s, 2H), 3.78 (t, J=6.O Hz, 2H), 3.4-3.3 (obscure, 1H, 용매와 겹침), 3.26 (s, 3H), 3.15 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.63-2.60 (m, 4H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H).
실시예 120-129
적절한 카르복시산 또는 카르복실레이트를 사용하고, 실시예 119의 방법과 유사한 방법을 사용하여, 실시예 120-129의 화합물을 제조하였다.
실시예 120: 3-엔도-(8-{2-[(2,6-디플루오로벤질)-((S)-2-히드록시-3-페닐프로피오닐)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C32H35F2N3O3, 계산값, 548.26; 측정값, 548.4.
실시예 121: 3-엔도-(8-{2-[(2,6-디플루오로벤질)-((S)-2-히드록시-4-메틸펜타노일)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C29H37F2N3O3 계산값, 514.28; 측정값, 514.4.
실시예 122: 3-엔도-(8-{2-[(2,6-디플루오로벤질)-((R)-2,3-디히드록시프로피오닐)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C26H31F2N3O4, 계산값, 488.23; 측정값, 488.4.
실시예 123: 3-엔도-(8-{2-[(2,6-디플루오로벤질)-((S)-2,3-디히드록시프로피오닐)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C26H31F2N3O4, 계산값, 488.23; 측정값, 488.2.
실시예 124: 3-엔도-(8-{2-[(2,6-디플루오로벤질)-((S)-2-히드록시프로피오닐)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C26H31F2N3O3, 계산값, 472.23; 측정값, 472.4; 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ (ppm): 8.02 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.10 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.61- 3.60 (m, 1H), 3.01 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.63-2.61 (m, 4H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.81-1.79 (m, 2H), 1.40 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 125: 3-엔도-(8-{2-[(2,6-디플루오로벤질)-(3-히드록시-2,2-디메틸프로피오닐)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C28H35F2N3O3, 계산값, 500.26; 측정값,, 500.4; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.09 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.04 (br s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.66 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.4-3.3 (obscure, 1H, 용매와 겹침), 2.98 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.66-2.54 (m, 4H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.41 (s, 6H). 반응 시약: 3-히드록시-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르를 메탄올(45 mL)에서 리튬 히드록시드 일수화물(1.6 g, 37.8 mmol)로 처리함으로써 제조된 리튬-3-히드록시-2,2-디메틸-프로피온산 카르복실레이트(5.0 g, 37.7 mmol)
실시예 126: 3-엔도-(8-{2-[(2-시아노아세틸)-(2,6-디플루오로벤질)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C26H28F2N4O2 계산값, 467.22; 측정값, 467.2; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.02 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.12 (t, J=8.4 Hz, 2H),4.72 (s, 2H), 4.11 (br s, 2H), 3.70 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.4-3.3 (obscure, IH, 용매와 겹침), 3.09 (t, J=6Hz, 2H), 2.65-2.59 (m, 4H), 2.06-2.05 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H).
실시예 127: 3-엔도-(8-{2-[(2,6-디플루오로벤질)-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 TFA 염 (m/z) [M+H]+ C27H31F2N3O3 계산값, 484.23; 측정값, 484.4.
실시예 128: 3-엔도-(8-{2-[(2-터트-부톡시아세틸)-(2,6-디플루오로벤질)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C29H37F2N3O3 계산값, 514.28; 측정값, 514.4.
실시예 129: 3-엔도-(8-{2-[(2,6-디플루오로벤질)-(트란스-4-히드록시-시클로헥산카르보닐)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C30H37F2N3O3 계산값, 526.28; 측정값, 526.4.
실시예 130: 3-엔도-(8-{3-[시클로헥실메틸-(2-히드록시-아세틸)아미노]프로 필}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드의 합성
a. 3-엔도-[8-(3-히드록시프로필)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-벤즈아미드의 제조
3-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드(326.7 mg, 1.42 mmol)와 3-브로모-1-프로판올(217.1 mg, 1.56 mmol)을 EtOH (1.0 mL)에 넣은 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 농축한 후에, 얻은 잔류물을 DCM으로 3회 동시-용매증발시켰고, 진공 하에서 건조시켜, 표제 화합물을 밝은 노란색 포말로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C17H24N2O2 계산값, 289.2; 측정값, 289.0.
b. 메탄술폰산 3-엔도-[3-(3-카바모일-페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]프로필 에스테르의 제조
이전 단계의 생성물을 DCM(7.0 mL)에 용해시켰다. 그 결과 얻은 용액에, DIPEA (367. lmg, 2.84 mmol)를 첨가하였고, 그 다음에 메탄술포닐 클로라이드(275.2mg, 2.41 mmol)와 DMAP (24.2mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰고, 그런 다음 4℃에서 밤새 보관하였다. 반응 혼합물을 농축하였고, 얻은 오일상 잔여물을 진공 하에서 건조시켜, 오렌지색의 오일을 얻었고, 이것은 다음 단계에서 바로 사용되었다.
c. 3-엔도-{8-[3-(시클로헥실메틸아미노)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-벤즈아미드
이전 단계의 정제되지 않은 생성물 중 반을 DMF(0.8 mL)에서 용해시켰고, DIPEA (183.2 mg, 1.42 mmol)와 시클로헥실메틸 아민(200.6 mg, 1.77 mmol)을 75℃에서 1시간 동안 처리하였다. 농축한 후에, 얻은 잔여물을 물에 넣은 50% 아세트산(8.0 mL)에서 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 그의 비스 TFA 염(103.9 mg)으로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C24H37N3O 계산값, 384.3; 측정값, 384.4.
d. 3-엔도-(8-{3-[시클로헥실메틸-(2-히드록시-아세틸)아미노]프로필}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드의 합성
이전 단계의 생성물(100.0 mg, 0.164 mmol)을 DCM(0.6 mL)에 넣은 용액에, DIPEA (84.4 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였고, 그 다음에 아세톡시아세틸 클로라이드(24.5 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 5분 후에, 반응물을 농축하였다. 얻은 잔여물을 메탄올(0.6 mL)에서 다시 용해δ시켰고, 물(0.6 mL)에 넣은 리튬 히드록시드 일수화물(41.32 mg, 0.984 mmol)로 30분 동안 처리하였다. 얻은 반응 혼합물을 농축하였고, 그 결과 얻은 잔여물을 물에 넣은 50% 아세트산(6.0 mL)과 물(2.0 mL)의 혼합물에서 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 그의 TFA 염(22.1 mg)으로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C26H39N3O3 계산값, 442.30; 측정값, 442.6; 1H NMR (CD3OD, 400M Hz) (ppm): 8.08(s, 1H), 7.76-7.80(m, 2H), 7.48-7.55(m, 6H), 4.28(s, 2H), 4.08(brs, 2H), 3.36-3.38(obscure 1H, 용매와 부분적으로 겹침), 3.20(t, J=7.2Hz, 2H), 3.12(t, J=8.4Hz, 2H), 2.62-2.78(m, 4H), 2.21-2.29(m, 2H), 2.09-2.12(m, 2H), 1.78-1.84(m, 2H).
실시예 131: 3-엔도-{8-[3-(아세틸시클로헥실메틸아미노)-프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}벤즈아미드의 합성
3-엔도-{8-[3-(시클로헥실메틸아미노)-프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}벤즈아미드 비스 TFA 염(30.0 mg, 0.05 mmol)을 DCM(0.2 mL)에 넣은 용액에, DIPEA (25.8 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였고, 그 다음에 아세트산 무수물(7.65 mg, 0.075 mmol)을 첨가하였다. 30분 후에, 반응물을 농축하였다. 얻은 잔여물을 에탄올(0.4 mL)에서 용해시켰고, 물(0.4 mL)에 넣은 리튬 히드록시드 일수화물(12.6 mg, 0.30 mmol)로 30분 동안 처리하였다. 얻은 반응 혼합물을 농축하였고, 그 결과 얻은 잔여물을 물에 넣은 50% 아세트산(1.5 mL)에서 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염(26.7 mg)으로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C26H39N3O2 계산값, 426.30; 측정값, 426.2.
실시예 132 3-엔도-(8-{3-[시클로헥실메틸-(2-메탄술포닐-아세틸)아미노]프로필}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드의 합성
메탄술포닐 아세트산(20.7 mg, 0.15 mmol)을 DMF(0.2 mL)에 넣은 용액에, N,N-카르보닐 디이미다졸(24.3mg, 0.15 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 30분 후에, 교반된 혼합물에 DIPEA (25.8 mg, 0.20 mmol)와 3-엔도-{8-[3-(시클로헥실메틸아미노-프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-벤즈아미드 비스 TFA 염(30.0mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 반응 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 가열 하였고, 농축하였고, 물에 넣은 50% 아세트산(1.5 mL)에서 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 그의 TFA 염(16.0mg)으로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C27H4IN3O4S 계산값, 504.28; 측정값, 504.2.
실시예 133: 3-엔도-(8-{3-[벤질-(2-히드록시아세틸)아미노]-프로필}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드의 합성
실시예 130의 방법을 사용하여, 3-엔도-[8-(3-벤질아미노프로필)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-벤즈아미드 비스 TFA 염(100 mg, 0.165 mmol)을 아세톡시아세틸 클로라이드(24.5 mg, 0.18 mmol)와 반응시켜, 표제 화합물의 TFA 염(22.6mg)을 얻었다. 1H NMR (CD3OD, 400M Hz) δ (ppm): 8.08(s, 1H), 7.77-7.8 1(m, 2H), 7.51(t, J=7.6, 8.0Hz, 1H), 7.31-7.46(m, 5H), (m/z): [M+H]+ C26H33N3O3 계산값, 436.25; 측정값, 436.4.
실시예 134: 3-엔도-(8-{3-[벤질-((S)-2-히드록시프로피오닐)-아미노]프로필}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드의 합성
a. 벤질-(3-히드록시프로필)-카르밤산 터트-부틸 에스테르의 제조
3-벤질아미노-1-프로판올 HCl 염(2.0 g, 9.9 mmol)을 DCM(49.0 mL)에 넣은 혼합물에, DIPEA (1.72 mL, 9.9 mmol)를 0℃에서 첨가하였고, 그 다음에 DCM(20.0 mL)에 넣은 디-터트-부틸 디카보네이트(1.94 g, 8.91 mmol) 용액을 첨가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 얻은 반응 혼합물을 1N HCl (2 x 10.0 mL), 포화 된 탄산수소 나트륨(10.0 mL) 및 브라인(10.0 mL)으로 연속적으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하여, 노란색 오일(2.22 g)을 얻었다.1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm): 7.20-7.39(m, 5H), 4.40(s, 2H), 3.55(brs, 2H), 3.38(brs, 2H), 1.61(brs, 2H), 1.44(s, 9H).
b. 벤질-(3-옥소-프로필)-카르밤산 터트-부틸 에스테르의 제조
이전 단계의 생성물(2.22 g, 7.38 mmol)을 DCM(37.0 mL)에 넣은 용액에, 0℃에서 DIPEA (2.38 g, 18.45 mmol)를 첨가하였고, 그 다음에 DMSO (0.86 g, 11.07 mmol)과 피리딘 황 트리옥시드 복합체(2.93 g, 18.45 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 0℃에서 교반한 후에, 얻은 반응 혼합물을 DCM (20.0 mL)으로 희석하였고, 1N HCl (10.0 mL), 포화된 탄산수소 나트륨(10.0 mL) 및 브라인(10.0 mL)으로 연속적으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하여, 노란색 오일을 얻었고, 이것을 정상 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 표제 화합물을 무색의 오일(1.54 g)로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300M Hz) δ (ppm): 9.73(s, 1H), 7.24-7.36(m, 5H), 4.45(s, 2H), 3.51(brs, 2H), 2.65(brs, 2H), 1.46(s, 9H).
c. 3-엔도-[8-(3-벤질아미노-프로필)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-벤즈아미드의 제조
이전 단계의 생성물(972.6 mg, 3.25 mmol)을 DCM(16.0 mL)에 넣은 용액에, 3-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드(747.5 mg, 3.25 mmol)를 실온에서 첨가하였고, 그 다음에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(826.6 mg, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였고, DCM (40.0 mL)으로 희석하였다. 유기층을 포화된 탄산수소 나트륨(20.0 mL)으로 수세하였고, 그 다음 브라인(20.0 mL)으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 농축하여, 노란색 오일을 얻었다. 얻은 오일 잔여물을 TFA (5.0 mL)와 DCM (5.0 mL)의 혼합물로 실온에서 30분 동안 처리하였다. 그런 다음, 농축하였고, 그 결과 얻은 잔여물을 물(4.0 mL)과 아세토니트릴(3.0 mL)의 혼합물에서 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 그의 비스 TFA 염(1.22 g)으로 얻었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.06(s, 1H), 7.74-7.78(m, 2H), 7.46-7.53(m, 6H), 4.27(6, 2H), 4.08(br s, 2H), 3.35-3.38 (obscure 1H, 부분적으로 용매와 겹침), 3.20(t, J=8.0 Hz, 2H), 3.12(t, J=8.4Hz, 2H), 2.62- 2.78(m, 4H), 2.21-2.29(m, 2H), 2.09-2.12(m, 2H), 1.79-1.84(m, 2H). (m/z): [M+H]+ C24H31N3O 계산값, 378.25; 측정값, 378.4 .
d. 3-엔도-(8-{3-[벤질-((S)-2-히드록시프로피오닐)-아미노]프로필}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드의 합성
이전 단계의 생성물(30.0 mg, 0.06 mmol) 을 DCM (0.5 mL)에 넣은 용액에 DIPEA (32.4 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였고, 아세톡시아세틸 클로라이드(9.8 mg, 0.072 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응은 즉시 완료되었다. 농축한 후에, 그 결과 얻은 잔여물을 메탄올(0.5 mL)에서 다시 용해시켰고, 리튬 히드록시드 일수화물(15.1 mg, 0.36 mmol)로 밤새 처리하였다. 반응물을 농축시켰고, 얻은 잔여물을 물에 넣은 50% 아세트산(1.5 mL)에서 용해시켰고, 여과하였고, 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 그의 TFA 염(23.4 mg)으로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C27H35N3O3 계산값, 450.27; 측정값, 450.4.
실시예 135-199
상기 실시예에서 기술된 방법을 사용하여, 반응식 A(i)에서 도시된 바와 같이 상응하는 식 (II)의 중간체와 적절한 산염화물, 카르복시산 또는 카르복실레이트 반응 시약과 반응시키고, 특정 경우에는 N-알킬화 단계를 거쳐, 하기의 추가적인 화합물을 제조하였다. 식 (II)의 중간체는 반응식 B에서 도시된 바와 같이, 실시예 134(c)의 방법에 따라 식 (IV)의 알데히드와 아바지시클로옥틸 벤즈아미드의 반응에 의해 제조되었다. 식 (IV)의 알데히드는 예를 들면, 실시예 134 (a)와 (b)에서 기술된 바와 같이, 반응식 F에서 도시된 일반적인 방법을 사용하여 제조되었다.
실시예 135: 3-엔도-(8-{2-[((S)-2,3-디히드록시프로피오닐)페네틸아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C27H35N3O4 계산값, 466.27; 측정값, 466.4.
실시예 136: 3-엔도-(8-{2-[(2-메탄술포닐아세틸)페네틸아미노]에틸}-8-아자 비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C27H35N3O4S 계산값, 498.23; 측정값, 498.4.
실시예 137: 아세트산 (벤질-{2-[3-엔도-(3-히드록시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일-에틸}카바모일)메틸 에스테르 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C26H32N2O4 계산값, 437.24; 측정값, 437.4
실시예 138: 3-엔도-(8-{2-[벤질-((S)-2,3-디히드록시프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.05(s, 1H), 7.79(d, J=7.6Hz, 1H), 7.74(d, J=8.0Hz, 1H), 7.37- 7.52(m, 6H), 4.90-4.95(m, 1H), 4.77-4.83(m, 1H), 4.72(t, J=5.2Hz, 1H), 4.10(brs, 2H), 3.85-3.91(m, 3H), 3.63~3.69(m, 1H), 3.31-3.34(obscure IH, 용매와 부분적으로 겹침), 3.09-3.12(m, 2H), 2.64(brs, 4H), 2.04-2.07(m, 2H), 1.8O-1.83(m, 2H); (m/z): [M+H]+ C26H33N3O4 계산값, 452.25; 측정값, 452.2.
실시예 139: 3-엔도-(8-{3-[벤질-((S)-2,3-디히드록시프로피오닐)아미노]프로필}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C27H35N3O4 계산값, 466.26; 측정값, 466.4.
실시예 140: 3-엔도-(8-{3-[벤질-((R)-2,3-디히드록시프로피오닐)아미노]프로필}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C27H35N3O4 계산값, 466.26; 측정값, 466.4.
실시예 141: 3-엔도-(8-{3-[벤질-(2,3-디히드록시부티릴)아미노]프로필}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C28H37N3O4 계산값, 480.28; 측정값, 480.4.
실시예 142: 3-엔도-(8-{3-[벤질-(2-메탄술포닐아세틸)아미노]프로필}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.04(s, IH), 7.72-7.77(m, 2H), 7.48(t, J=7.6Hz, 1H), 7.31-7.37(m, 5H), 4.79(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.99 &3.92(brs 두 세트, 2H), 3.61(t, J=6.4Hz, 2H), 3.34-3.38(m, 1H), 3.22(s, 3H), 2.98(t, J=8.0Hz, 2H), 2.53-2.72(m, 4H), 1.96-2.11(m, 4H), 1.74-1.80(m, 2H). (m/z): [M+H]+ C27H35N3O4S 계산값, 498.23; 측정값, 498.2.
실시예 143: 3-엔도-(8-{3-[벤질-(2-히드록시-2-메틸프로피오닐)아미노]프로필}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C28H37N3O3 계산값, 464.28; 측정값, 464.4.
실시예 144: 3-엔도-(8-{3-[벤질-(2,2-디메틸프로피오닐)아미노]프로필}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C29H39N3O2 계산값, 462.30; 측정값, 462.4.
실시예 145: 3-엔도-(8-{2-[(4,4-디플루오로-시클로헥실메틸)-(3-히드록시-2-히드록시메틸-2-메톡시프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C28H41F2N3O4 계산값, 522.31; 측정값, 522.2.
실시예 146: 3-엔도-(8-{2-[(4,4-디플루오로시클로헥실메틸)-((S)-2,3-디히드록시-프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C26H37F2N3O4 계산값, 494.28; 측정값, 494.4.
실시예 147: 3-엔도-(8-{2-[(4,4-디플루오로시클로헥실메틸)-((R)-2,3-디히드록시-프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C26H37F2N3O4 계산값, 494.28; 측정값, 494.4.
실시예 148: 3-엔도-(8-{2-[(4,4-디플루오로시클로헥실메틸)-(2-메탄술포닐아세틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.06(s, 1H), 7.79(d, J=7.6Hz, 1H), 7.75(d, J=8.8Hz, 1H), 7.51(dd, J=7.6, 8.0Hz, 1H), 4.51(s, 2H), 4.18(변형된 m, 2H), 3.89(t, J=6.0Hz, 2H), 3.48(d, J=7.2Hz, 2H), 3.28(s, 3H), 3.24(t, J=6.0Hz, 2H), 2.65-2.68(m, 4H), 2.10-2.19(m, 4H), 1.75-1.90(m, 7H), 1.36-1.45(m, 2H). (m/z): [M+H]+ C26H37F2N3O4S 계산값, 526.25; 측정값, 526.4.
실시예 149: 3-엔도-(8-{2-[(4,4-디플루오로시클로헥실메틸)-((S)-4-디메틸아미노-2-히드록시부티릴)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 비스 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C29H44F2N4O3 계산값, 535.34; 측정값, 535.4.
실시예 150: 3-엔도-(8-{2-[(4,4-디플루오로시클로헥실메틸)-((S)-2-히드록시프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.05(s, 1H), 7.78(d, J=7.6Hz, 1H), 7.74(d, J=7.6Hz, 1H), 7.49(dd, J=7.6Hz, 1H), 4.64(q, J=6.0Hz, 1H), 4.10-4.14(m, 2H), 3.72-3.86(m, 1H), 3.32-3.46(obscure m, 3H, 용매와 부분적으로 겹쳐짐), 3.18(t, J=5.6Hz, 2H), 2.64-2.67(m, 4H), 2.11-2.16(m, 4H), 1.78-1.88(m, 7H), 1.37-1.43(m, 5H); (m/z): [M+H]+ C26H37F2N3O3 계산값, 478.28; 측정값, 478.4.
실시예 151: 3-엔도-(8-{2-[(4-플루오로시클로헥실메틸)-((S)-2,3-디히드록시-프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C26H38FN3O4 계산값, 476.28;측정값, 476.4.
실시예 152: 3-엔도-(8-{2-[(4-플루오로시클로헥실메틸)-(2-히드록시아세틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C25H3OFN3O3 계산값, 446.27; 측정값, 446.4
실시예 153: 3-엔도-(8-{2-[시클로펜틸메틸-(3-히드록시-2-히드록시메틸-2-메틸프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C27H4IN3O4 계산값, 472.31; 측정값, 472.4.
실시예 154: 3-엔도-(8-{2-[시클로펜틸메틸-((S)-2,3-디히드록시프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C25H37N3O4 계산값, 444.28; 측정값, 444.4.
실시예 155: 3-엔도-(8-{2-[시클로펜틸메틸-((R)-2,3-디히드록시프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C25H37N3O4 계산값, 444.28; 측정값, 444.4.
실시예 156: 3-엔도-(8-{2-[시클로펜틸메틸-(2-메탄술포닐아세틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C25H37N3O4S 계산값, 476.25; 측정값, 476.2.
실시예 157: 3-엔도-(8-{2-[시클로펜틸메틸-(2-히드록시아세틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드(m/z): [M+H]+ C24H35N3O3 계산값, 414.27; 측정값, 414.4.
실시예 158: 3-엔도-(8-{2-[시클로부틸메틸-(3-히드록시-2-히드록시메틸-2-메틸프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C26H39N3O4 계산값, 458.29; 측정값, 458.4.
실시예 159: 3-엔도-(8-{2-[시클로부틸메틸-((S)-2,3-디히드록시프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C24H35N3O4 계산값, 430.26; 측정값, 430.4.
실시예 160: 3-엔도-(8-{2-[시클로부틸메틸-((R)-2,3-디히드록시프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z):[M+H]+ C24H35N3O 계산값, 4430.26; 측정값, 430.4.
실시예 161: 3-엔도-(8-{2-[시클로부틸메틸-(2-메탄술포닐아세틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C24H35N3O4S 계산값, 462.23; 측정값, 462.2.
실시예 162: 3-엔도-(8-{2-[시클로부틸메틸-(2-메탄술포닐-2-메틸-프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C26H39N3O4S 계산값, 490.27; 측정값 490.2.
실시예 163: 3-엔도-(8-{2-[시클로부틸메틸-(2-히드록시아세틸)아미노]에 틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C23H33N3O3 계산값, 400.25; 측정값, 400.4.
실시예 164: 3-엔도-(8-{2-[시클로부틸메틸-((S)-2-히드록시프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C24H35N3O3 계산값, 414.27; 측정값, 414.4.
실시예 165: 3-엔도-(8-{2-[벤질-(2-메탄술포닐아세틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C26H33N3O4S5 계산값, 484.22; 측정값, 484.2; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49-7.35 (m, 6H), 4.80 (s, 2H), 4.57 (s, 2H) 4.07 (br s, 2H), 3.80 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.4- 3.3 (obscure, 1H, 용매와 겹침), 3.25 (s, 3H), 3.08 (t, J=6 Hz, 2H), 2.61-2.60 (m, 4H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H).
실시예 166: 3-엔도-(8-{2-[벤질-(2-히드록시-2-메틸프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C27H35N3O3, 계산값, 450.27; 측정값, 450.2.
실시예 167: 3-엔도-(8-{2-[벤질-((S)-2-히드록시-1-옥소프로필)아미노]에 틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C26H33N3O3, 계산값, 436.25; 측정값, 436.5; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm):8.02 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.50-7.32 (m, 6H), 4.83-4.71 (m, 2H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.03 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.63-2.60 (m, 4H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 2H), 1.40 (d, JN6.4 Hz, 3H).
실시예 168: 3-엔도-(8-{2-[벤질-(2,2-디메틸프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C28H37N3O2, 계산값, 448.29; 측정값, 448.
실시예 169: 3-엔도-{8-[2-(벤질-메탄술포닐아미노)에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C24H31N3O3S, 계산값, 442.21; 측정값, 442.2.
실시예 170: 3-엔도-(8-{2-[벤질-(2-메톡시아세틸)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C26H33N3O3, 계산값, 436.25; 측정값, 436.5.
실시예 171: 3-엔도-(8-{2-[벤질-(3-히드록시-2,2-디메틸프로피오닐)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C28H37N3O3, 계산값, 464.28; 측정값, 464.2.
실시예 172: 3-엔도-(8-{2-[벤질-(1-히드록시-시클로프로판카르보닐)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C27H33N3O3, 계산값, 448.25; 측정값, 448.3.
실시예 173: 3-엔도-(8-{2-[벤질-(2-시아노아세틸)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C26H30N4O2, 계산값, 431.24; 측정값, 431.5.
실시예 174: 3-엔도-(8-{2-[벤질-((R)-3-히드록시-2-(S)-히드록시부티릴)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C27H35N3O4, 계산값, 466.26; 측정값, 466.4.
실시예 175: 3-엔도-(8-{2-[벤질-((R)-2,3-디히드록시프로피오닐)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C26H33N3O4, 계산값, 452.25; 측정값, 452.2.
실시예 176: 3-엔도-(8-{2-[시클로펜틸메틸-(3-히드록시프로피오닐)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C25H37N3O3, 계산값, 428.28; 측정값, 428.4.
실시예 177: 3-엔도-(8-{2-[시클로펜틸메틸-(3-히드록시-2,2-디메틸프로피오닐)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z):[M+H]+ C27H41N3O3, 계산값, 456.31; 측정값, 456.5.
실시예 178: 3-엔도-(8-{2-[시클로펜틸메틸-(트란스-4-히드록시시클로헥산카르보닐)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C29H43N3O3, 계산값, 482.33; 측정값, 482.5.
실시예 179: 3-엔도-(8-{2-[시클로펜틸메틸-(2,2-디메틸프로피오닐)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C27H41N30, 계산값, 440.32; 측정값, 440.4.
실시예 180: 3-엔도-{8-{2-(시클로펜틸메틸-메탄술포닐아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C23H35N3O3S, 계산값, 434.24; 측정값, 434.2.
실시예 181: 3-엔도-(8-{2-[(2-히드록시아세틸)-(4-트리플루오로메틸벤질)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C26H30F3N3O3, 계산값, 490.22; 측정값, 490.4.
실시예 182: 3-엔도-(8-{2-((4-트리플루오로메틸벤질)(N,N-디메틸술파모일) 아미노-에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C26H33F3N4O3S, 계산값, 539.22; 측정값, 539.5.
실시에 183: 3-엔도-(8-{2-[(2-메탄술포닐아세틸)-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C27H32F3N3O4S, 계산값, 552.21; 측정값, 552.4; 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ (ppm): 8.02 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 4H), 7.56-7.54 (m, 3H)) 4.94 (S5 2H), 4.56 (s, 2H), 4.12 (br s, 2H), 3.80 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.4- 3.3 (obscure, 1H, 용매와 겹침), 3.26 (s, 3H), 3.17 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.63-2.61 (m, 4H), 2.10-2.06 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H).
실시예 184: 3-엔도-(8-{2-[(4-플루오로벤질)-(2-메탄술포닐아세틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C26H32FN3O4S, 계산값, 502.21; 측정값, 502.4; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.01 (s, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.15 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H) 4.10 (br s, 2H), 3.78 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.4-3.3 (obscure, 1H, 용매와 겹쳐짐), 3.25 (s, 3H), 3.11 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.61-2.60 (m, 4H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.80-1.78 (m, 2H).
실시예 185: 3-엔도-(8-{2-[(4-플루오로벤질)-(2-히드록시아세틸)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 ((m/z): [M+H]+ C25H30FN3O3, 계산값, 440.23; 측정값, 440.4.
실시예 186: 3-엔도-(8-{2-[(4-플루오로벤질)-(N,N-디메틸술파모일)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C25H33FN4O3S, 계산값, 489.23; 측정값, 489.5.
실시예 187: 3-엔도-(8-{2-[[2-(3-플루오로페닐)에틸]-(2-히드록시아세틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C26H32FN3O3, 계산값, 454.24; 측정값, 454.2.
실시예 188: 3-엔도-(8-{2-[[2-(4-플루오로페닐)에틸]-(2-히드록시아세틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C26H32FN3O3, 계산값, 454.24; 측정값, 454.4; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.03 (S, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 2H), 4.13 (br s, 2H) 4.08 (s, 2H), 3.78 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.52 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.4-3.3 (obscure, 1H, 용매와 겹쳐짐), 3.17 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.65-2.61 (m, 4H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.85- 1.82 (m, 2H).
실시예 189: 3-엔도-(8-{2-[[2-(4-플루오로페닐)에틸]-(2-메탄술포닐-아세틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C27H34F2N3O4S, 계산값, 516.23; 측정값, 516.4; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H) 7.49-7.45 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.11 (br s, 2H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.4-3.3 (obscure, IH, 용매와 겹쳐짐), 3.19 (s, 3H), 3.16 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.63- 2.60 (m, 4H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H).
실시예 190: 3-엔도-[8-(2-{(2-히드록시아세틸)-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-아미노}에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C26H33N3O4, 계산값, 452.25; 측정값, 452.2.
실시예 191: 3-엔도-(8-{2-[[2-(4-히드록시페닐)에틸]-(2-메탄술포닐-아세틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C27H35N3O5S, 계산값, 514.23; 측정값, 514.3.
실시예 192: 3-엔도-(8-{2-[(3-플루오로벤질)-(2-히드록시아세틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C25H30FN3O3, 계산값, 440.23; 측정값, 440.4; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.03 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 3H), 4.62 (s, 2H), 4.37 (s, 2H) 4.12 (br s, 2H), 3.75 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.4-3.3 (obscure, IH, 용매와 겹쳐짐), 3.12 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.64-2.62 (m, 4H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H)
실시예 193: 3-엔도-(8-{2-[(3-플루오로벤질)-(2-메탄술포닐-아세틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C26H32FN3O4S, 계산값, 502.21; 측정값, 502.4; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.02 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 3H), 4.8-4.9 (obscure, 2H, 용매와 겹쳐짐), 4.56 (s, 2H) 4.10 (br s, 2H), 3.80 (t, J=5.6Hz, 2H), 3-4-3.3 (obscure, 1H, 용매와 겹쳐짐), 3.25 (s, 3H), 3.13 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.63-2.60 (m, 4H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H).
실시예 194: 3-엔도-(8-{2-[(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)-((S)-2,3-디히드록시-프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염(m/z): [M+H]+ C27H33F2N3O4, 계산값, 502.24; 측정값, 502.4.
실시예 195: 3-엔도-(8-{2-[(2-메탄술포닐아세틸)-(4-메틸-시클로헥실메틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C27H41N3O4S, 계산값, 504.28; 측정값, 504.4.
실시예 196: 3-엔도-(8-{2-[((S)-2,3-디히드록시프로피오닐)-(4-메틸-시클로 헥실-메틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C27H41N3O4, 계산값, 472.31; 측정값, 472.4.
실시예 197: 3-엔도-(8-{2-[(2-히드록시-아세틸)(4-트리플루오로메틸-시클로헥실-메틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C26H36F3N3O3, 계산값, 496.27; 측정값, 496.4.
실시예 198: 3-엔도-(8-{2-[(2-메탄술포닐아세틸)-(4-트리플루오로메틸-시클로헥실메틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C27H38F3N3O4S, 계산값, 558.25; 측정값, 558.4.
실시예 199: 3-엔도-(8-{2-[((S)-2,3-디히드록시-프로피오닐)-(4-트리플루오로메틸-시클로헥실메틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드 TFA 염 (m/z): [M+H]+ C27H38F3N3O4, 계산값, 526.28; 측정값, 526.4.
실시예 200: 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-((R)-2,3-디히드록시-프로피오닐)-아미노]-에틸}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드의 합성
a. 리튬 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트의 제조
(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복시산 메틸 에스테르(5.0 g, 31.25 mmol)를 MeOH (32.0 mL)에 넣은 용액에, 물(10.0 mL)에 넣은 리튬 히드록시드 일수화물(1.31 g, 31.25 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 30분 동안 교반하였고, 농축하였다. 그 결과 얻은 백색 고체를 진공 하에서 추가로 건조시켜, 표제 화합물(4.59 g)을 얻었다.
b. (R)-2,2-디메틸-[1.3]디옥솔란-4-카르복시산 {2-[3-엔도-(3-카바모일-페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}시클로헥실메틸-아미드의 제조
3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)-에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-벤즈아미드(600 mg, 1.6 mmol)를 DMF(5 mL)에서 용해시켰고, 리튬 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트(270 mg, 1.78 mmol)를 고체형으로 첨가하였다. 얻은 용액을 실온에서 교반하여 고체가 용해되도록 하였으며, HATU (687 mg, 1.78 mmol)를 고체로 첨가하였다. 밝은 노란색의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 유기 용액을 포화된 탄산수소 나트륨 수용액과 포화된 소듐 클로라이드 수용액으로 수세하였다. 유기 용액을 무수 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 용매를 진공에서 제거하여, 표제 화합물(781 mg)을 정제되지 않은 노란색 오일로 얻었다.
c. 3-엔도-(8-{2-[ 시클로헥실메틸 -(R)-2,3-디히드록시- 프로피오닐 )-아미노]-에틸}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드의 합성
이전 단계의 정제되지 않은 용액을 아세토니트릴(10 mL)에서 용해시켰고, IN HCl(수용액)(10 mL)을 첨가하였다. 노란색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였고: 그 다음에 반응물을 진공 하에서 농축하였다. 정제되지 않은 물질을 아세토니트릴/물/TFA에서 용해시켰고 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(386 mg, 99.4% 순도)을 흰색 분말로 얻었다.(m/s): [M+H]+ C26H39N3O4 계산값, 458.30; 측정값, 458.4.
실시예 201: 3-엔도-(8-{2-[(2-히드록시아세틸)-(2,2,3,3-테트라메틸-시클로프로필메틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드의 합성
a. (2,2,3,3-테트라메틸-시클로프로필)메탄올의 제조
2,2,3,3-테트라메틸시클로펜탄카르복시산(500 mg, 3.5 mmol)을 THF (25 mL)에 넣은 교반된 용액에, THF (1.8 mL, 3.5 mmol)에 넣은 2.0 M 보란 디메틸술피드 복합체를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 가온하였고, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얻은 용액을 실온까지 냉각시켰고, 메탄올을 조심스럽게 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 농축하였고 여과하였다. 여과액을 농축하여, 표제 중간체(250 mg, 56%)를 오일로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm): 4.16 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.39 (dd, J=4.5, 7.5 Hz, 2H), 1.03 (s, 6H), 0.93 (s, 6H), 0.38 (t, J=7.5 Hz, 1H).
b. 2,2,3,3- 테트라메틸 - 시클로프로판카르브알데히드의 제조
이전 단계의 생성물과 DIPEA (680 ㎕, 4.0 mmol)을 DCM (5 mL)에 넣은 교반된 용액에, DMSO (5 mL)에 넣은 황 트리옥시드-피리딘 복합체(620 mg, 3.9 mmol) 용액을 -20℃에서 첨가하였다. 2시간 후에, 반응물을 실온까지 가온하였고, DCM (20 mL)으로 희석하였고, 1.0 N HCl (25 mL)과 물(25 mL)로 수세하였다. 유기층을 분리하였고, 무수 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하였다. 정제되지 않은 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 중간체(45 mg, 18%)를 얻었다.
c. (2- 히드록시에틸 )- 카르밤산 벤질 에스테르의 제조
에탄올아민(4.0 g, 66 mmol)을 DCM (4 mL)에 넣은 교반된 용액에, 벤질 클로로포르메이트(4.6 mL, 33 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 실온까지 가온하였고, 1.0N HCl (40 mL)과 물(40 mL)로 수세하였다. 유기층을 분리하였고, 무수 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하였다. 정제되지 않은 생성물을 에틸 아세테이트(30 mL)에 넣은 용액에, 헥산(30 mL)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 결정을 여과하였고, 건조시켜, 표제 중간체(4.5 g, 70%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm): 7.4-7.29 (m, 5H), 5.00 (s, 2H). 4.64 (t, J=5.5 Hz, IH), 3.38 (q, J=6.0 Hz, 2H), 3.07 (t, J=6.0 Hz, 2H).
d. (2-옥소-에틸)- 카르밤산 벤질 에스테르의 제조
(2-히드록시에틸)카르밤산 벤질 에스테르(1.0 g, 5.1 mmol)와 DIPEA (1.78 mL, 10.2 mmol)를 DCM (15 mL)에 넣은 교반된 용액에, DMSO (15 mL)에 넣은 황 트리옥시드-피리딘 복합체(1.63 g, 10.2 mmol) 용액을 -20℃에서 첨가하였다. 1시간 후에, 반응물을 실온까지 가온하였고, 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하였고, 1.0 N HCl (50 mL)과 브라인으로 수세하였다. 유기층을 분리하였고, 무수 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하였고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하 여, 표제 중간체(810 mg, 82%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm): 9.5 (s, 1H) 7.4-7.2 (m, 5H), 5.1 (s, 2H), 3.9 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.9-3.3 (br, 1H).
e. {2-[3-엔도-(3- 카바모일페닐 )-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -8-일]에틸}-카르밤산 벤질 에스테르의 제조
3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드와 (2-옥소-에틸)카르밤산 벤질 에스테르(0.99 g, 6.2 mmol)를 DCM (20 mL)에 넣은 현탁액을 5분 동안 소니케이션 시켰다. 교반된 현탁액에, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(1.3 g, 6.1 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 얻은 반응 혼합물을 농축하였다. 정제되지 않은 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였고, 1.0N NaOH (50 mL)과 물(50 mL)로 수세하였다. 유기층을 분리하였고, 무수 소듐 술페이트로 건조시켰고, 여과하였고, 농축하였고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 중간체(1.4 g, 57%)를 얻었다. (m/z): [M+H]+ C24H29N3O3, 계산값, 408.22; 측정값, 408.5
f.3-엔도-[8-(2- 아미노에틸 )-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일]- 벤즈아미드의 제조
이전 단계의 생성물(1.4 g, 3.4 mmol)을 메탄올(20 mL)에 넣은 용액을 탄소상 팔라듐 히드록시드(50 wt% 물, 건조 기제에 대해 20%, 140 mg)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 얻은 용액을 셀라이트를 통해 여과하였고, 농축하여 오일(1.0 g)을 얻었으며, 이것은 다음 단계에서 바로 사용하였다. (m/z): [M+H]+ C16H23N30, 계산값, 274.19; 측정값, 274.5.
g. 3-엔도-(8-{2-[(2,2,3,3- 테트라메틸 - 시클로프로필메틸 )아미노]에틸}-8-아자비시클로[ 3.2.1]옥트 -3-일)- 벤즈아미드의 제조
이전 단계의 생성물(100 mg, 0.37 mmol)과 단계 b의 생성물(45 mg, 0.37 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)과 메탄올(0.2 mL)에 넣은 용액에, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(93 mg, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축하였다. 정제되지 않은 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하였고, 1.0 N NaOH (2OmL)로 수세하였다. 유기층을 분리하였고, 무수 소듐 술페이트로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축하였다. 정제되지 않은 생성물을 다음 단계에서 바로 사용하였다. (m/z): [M+H]+ C24H37N3O, 계산값, 384.30; 측정값, 384.3.
h.3-엔도-(8-{2-[(2- 히드록시아세틸 )-(2,2,3,3- 테트라메틸 - 시클로프로필메 틸)아미노]에틸}-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 벤즈아미드의 합성
이전 단계의 생성물(0.366 mmol)을 DCM(2 mL)에 넣은 용액에, 아세톡시아세틸 클로라이드(50 ㎕, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 농축하였고, 그 결과 얻은 정제되지 않은 오일을 메탄올(2.0 mL)과 6.0 N NaOH (35 ㎕) 에서 밤새 교반하였다. 얻은 반응 혼합물을 농축하였고, 제조용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(30.9 mg)을 얻었다. (m/z): [M+H]+ C26H39N3O3, 계산값, 442.30; 측정값, 442.4.
실시예 202-203
실시예 202와 203을 위한 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
시스와 트란스의 혼합물로서 4-히드록시시클로헥산카르복시산 에틸 에스테르(8.7 g, 50.51 mmol)를 THF (300 mL)에 넣은 용액에, 이미다졸(4.8 g, 70.72 mmol), DMAP (20 mol %, 1.23 g, 10.10 mmol,) 및 터트-부틸 디메틸클로로실란(9.1 g, 60.61 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온까지 가온하였고, 밤새 교반하였고, 에틸 아세테이트와 포화된 암모늄 클로라이드로 희석하였다. 수용액층을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 합한 유기층을 브라인으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였다. 용매를 제거하였고, 정제되지 않은 오일을 실리카 겔을 통해 여과하였고, 용매를 제거하여, 부분입체이성질체로서 4-(터트-부틸디메틸실라닐옥시)시클로헥산카르복시산 에틸 에스테르(11.1 g, 77%)를 얻었다.
이전 단계의 생성물(11.1 g, 38.7 mmol)을 MTBE (150 mL)와 메탄올(2.35 mL, 58.11 mmol)에 넣은 용액에 리튬 보로히드라이드(1.27 g, 58.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃까지 2시간 동안 가열하였고, 실온까지 냉각시켰고, 메탄올로 반응을 중지시켰다. 얻은 용액을 에틸 아세테이트로 희석하였고, 포화된 탄산수소 나트륨 수용액과 브라인으로 수세하였고, 마그네슘 술페이트로 물을 제거하였 다. 진공 하에서 용매를 제거하여, 정제되지 않은 [4-(터트-부틸디메틸실라닐옥시)시클로헥실]메탄올을 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다. 정제되지 않은 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(10-40% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여, 시스와 트란스 입체이성질체를 분리하였다. 위쪽 스팟(시스 이성질체) 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 3.91-3.95 (m, 1H), 3.31-3.32 (d, 2H), 1.61-1.63 (m, 2H), 1.36-1.46 (m, 7H), 0.85-0.86 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). 아래쪽 스팟 (트란스 이성질체) 1H NMR 결과 (300 MHz, CD3OD): 3.49- 3.53 (m, 1H), 3.27-3.28 (d, 2H), 1.81-1.84 (m, 2H), 1.71-1.74 (m, 2H), 1.28-1.36 (m, 1H), 1.18-1.26 (m, 2H), 0.93-0.97 (m, 2H), 0.82-0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
실시예 202: 3-엔도-(8-{2-[( 트란스 -4- 히드록시시클로헥실메틸 )-((S)-2,3-디히드록시프로피오닐)아미노]에틸}-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 벤즈아미드 의 합성
a. 톨루엔-4-술폰산 트란스-4-(터트-부틸디메틸실라닐옥시)-시클로헥실메틸 에스테르의 제조
트란스-[4-(터트-부틸디메틸실라닐옥시)시클로헥실]메탄올(555 mg, 2.24 mmol)을 DCM (20 mL)에 넣은 용액에, DIPEA (0.59 mL, 3.37 mmol), DMAP (20 mol%, 54 mg), 및 p-톨루엔-술포닐 클로라이드(570 mg, 2.68 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였고, DABCO (250 mg)를 첨가하였 다. 얻은 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 얻은 용액을 DCM으로 희석하였고, 포화된 탄산수소 나트륨 수용액과 브라인으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였다. 진공 하에서 용매를 제거하여 표제 중간체를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.75-7.77 (d, 2H), 7.40-7.42 (d, 2H), 3.80-3.81 (d, 1H), 3.45-3.51 (m, 1H), 2.40 (s, 3H) 1.78-1.82 (m, 2H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.48-1.58 (m, 1H), 1.30-1.33 (m, 1H), 1.15-1.21 (m, 2H), 0.85-1.00 (m, 2H), 0.85-0.90 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
b. 2-{[ 트란스 -4-( 터트 - 부틸디메틸실라닐옥시 ) 시클로헥실메틸 ]아미노}-에탄올의 제조
톨루엔-4-술폰산 트란스-4-(터트-부틸디메틸실라닐옥시)-시클로헥실메틸 에스테르(600 mg, 1.50 mmol)를 아세토니트릴(15 mL)에 넣은 용액에, 에탄올아민(2.0 mL, 25 당량)을 첨가하였다. 얻은 용액을 50℃까지 밤새 가열하였다. 얻은 반응물을 DCM (200 mL)으로 희석하였고, 포화된 탄산수소 나트륨 수용액과 브라인으로 수세하였고, 포타슘 카보네이트로 물을 제거하였다. 용매를 제거하여, 정제되지 않은 중간체(0.44 g)를 노란색 오일로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C15H33NSiO2, 계산값, 288.3; 측정값, 288.2.
c. [ 트란스 -4-( 터트 - 부틸디메틸실라닐옥시 )- 시클로헥실메틸 ]-(2- 히드록시 에틸)- 카르밤산 터트 -부틸 에스테르의 제조
이전 단계의 생성물(0.44 g, 1.50 mmol)을 DCM (30 mL)에 넣은 용액에 디-터 트-부틸 디카보네이트(324 mg, 1.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였고, DCM (100 mL)으로 희석하였고, 포화된 탄산수소 나트륨 수용액과 브라인으로 수세하였고, 포타슘 카보네이트로 물을 제거하였다. 용매를 제거하여, 표제 중간체(0.496 g)를 노란색 오일로 얻었다.
d. [ 트란스 -4-( 터트 - 부틸디메틸실라닐옥시 )- 시클로헥실메틸 ]-(2-옥소- 에틸 )- 카르밤산 터트 -부틸 에스테르의 제조
이전 단계의 생성물(496 mg, 1.27 mmol) 을 DCM (20 mL)에 넣은 용액에, DMSO (12.7 mmol, 0.905 mL)와 DIPEA (1.103 mL, 6.35 mmol)를 -15℃에서 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하였고, 피리딘-황 트리옥시드 복합체(1.01 g, 6.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였고, 실온까지 가온하였고, DCM (50 mL)으로 희석하였고, 포화된 탄산수소 나트륨 수용액과 브라인으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였다. 진공 하에서 용매를 제거하여, 표제 중간체(480 mg)를 노란색 오일로 얻었다.
e. [트란스-4-(터트-부틸디메틸실라닐옥시)시클로헥실메틸]-{2-[3-엔도-(3-카바모일페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에틸}카르밤산 터트-부틸 에스테르의 제조
이전 단계의 생성물(480 mg, 1.24 mmol)을 DCM (20 mL)에 넣은 용액에, 3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드(343 mg, 1.48 mmol)를 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였고, 그런 다음 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(525 mg, 2.48 mmol)를 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온에서 2시 간 동안 교반하였고, DCM (100 mL)으로 희석하였고, 포화된 탄산수소 나트륨 수용액과 브라인으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였다. 진공 하에서 용매를 제거하여, 정제되지 않은 표제 중간체(700 mg, 94%)를 무른 상태의 노란색 고체로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C34H58N3SiO4, 계산값, 600.4; 측정값, 600.6.
f. 3-엔도-(8-{2-[( 트란스 -4- 히드록시시클로헥실메틸 )아미노]-에틸}-8- 아 자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드의 제조
이전 단계의 생성물(700 mg, 1.16 mmol)을 DCM (15 mL)에서 용해시켰고, 트리플루오로아세트산(7 mL)을 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였고, 그런 다음 DCM (100 mL)과 1N NaOH (100 mL)로 희석하였다. 수용액 층을 디클로로메탄(2 x 25 mL)으로 추출하였고, 합한 유기층을 브라인으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였다. 진공 하에서 용매를 제거하여, 정제되지 않은 표제 중간체(425 mg, 94% 수득률)를 얻었다. (m/z): [M+H]+ C23H3ON3O2, 계산값, 386.3; 측정값, 386.5.
g. (S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-카르복시산 {2-[3-엔도-(3-카바모일-페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]에틸}-(트란스-4-히드록시-시클로헥실메틸)아미드의 제조
이전 단계의 생성물(425 mg, 1.10 mmol)을 DMF (15 mL)에 넣은 용액에, 리튬 (S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-카르복실레이트(0.19 g., 1.21 mmol)와 HATU (0.46 g, 1.21 mmol)를 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, DCM (100 mL)으로 희석하였고, 물, 1:1 물:포화된 탄화수소 나트륨 수용액, 및 브라인으로 수세하였고, 포타슘 카보네이트로 물을 제거하였다. 진공 하에서 용매를 제거하여, 정제되지 않은 표제 중간체를 노란색 오일로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C29H43N3O5, 계산값, 514.3; 측정값, 514.5.
h. 3-엔도-(8-{2-[( 트란스 -4- 히드록시시클로헥실메틸 )-((S)-2,3- 디히드록 시프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드의 합성
이전 단계의 생성물을 아세토니트릴(15 mL)과 1N HCl (15 mL)에서 용해시켰고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻은 반응 혼합물을 DCM (200 mL)과 1N NaOH (150 mL)로 희석하였다. 수용액 층을 디클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였고, 합한 유기층을 브라인으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였다. 진공 하에서 용매를 제거하였고, 정제되지 않은 물질을 제조용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물의 TFA 염(45 mg)을 흰색 분말로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C26H39N2O5, 계산값, 474.29; 측정값, 474.4. 1H NMR (300 mHz, CD3OD): 8.00-8.02 (s, 1H), 7.65-7.80 (m, 2H), 7.40- 7.45 (t, 1H), 4.59-4.62 (m, 1H), 3.95-4.20 (m, 3H) 3.65-3.79 (m, 2H), 3.40-3.60 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.05-2.19 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 2H), 1.40-1.85 (m, 4H), 1.20-1.35 (m, 2H), 1.01-1.20 (m, 2H).
실시예 203: 3-엔도-(8-{2-[(시스-4-히드록시시클로헥실메틸)-((S)-2,3-디히 드록시프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드의 합성
실시예 202의 방법에 따라, 상응하는 시스 이성질체를 사용하고, 단계 a에서 시스-[4-(터트-부틸디메틸실라닐옥시)시클로헥실]메탄올을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다.(m/z): [M+H]+ C26H39N2O5, 계산값, 474.29; 측정값, 474.4. 1H NMR (300 mHz, CD3OD): 8.00-8.02 (s, 1H), 7.65-7.80 (m, 2H), 7.40-7.50 (t, 1H), 4.60-4.62 (m, 1H), 3.95-4.20 (m, 3H) 3.65-3.79 (m, 2H), 3.40-3.60 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.05-2.19 (m, 2H), 1.40-1.85 (m, 6H), 1.20-1.30 (m, 4H).
실시예 204: 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-((S)-2,3-디히드록시프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤조산의 합성
a. 3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤조산 메틸 에스테르의 제조
3-엔도-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드(2.5 g, 9.36 mmol) 를 200 mL 플라스크에서 무게를 재었고, 질소로 충전하였다. 메탄올(100 mL)을 첨가하였고, 그 다음에 디옥산에 넣은 염화수소산(4.0 N 용액 7 mL, 28 mmol)을 첨가하였다. 얻은 용액을 환류 상태까지 가열하였고, 밤새 교반하였다. 용매 증발에 의해 메탄올을 제거하였고 얻은 반응 혼합물을 DCM (200 mL)과 1N NaOH (150 mL)으로 희석하였다. 수용액 층을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였고, 합한 유기 층을 브라인으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였다. 용매를 제거하였고, 정제되지 않은 잔여물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획들을 합하여, 표제 중간 체(1.66 g)를 흰색 분말로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C15H20NO2, 계산값, 246; 측정값, 246.3.
b. 3-엔도-{8-[2-(벤질옥시카르보닐-시클로헥실메틸아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}벤조산 메틸 에스테르의 제조
이전 단계의 생성물(1.66 g, 4.61 mmol)을 DCM (20 mL)과 메탄올 (20 mL)에 넣은 용액에, 시클로헥실메틸-(2-옥소에틸)-카르밤산 벤질 에스테르(1.27 g, 4.61 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였고, 그런 다음 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(1.95 g, 9.22 mmol)를 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였고, 그런 다음 DCM (100 mL)으로 희석하였고, 포화된 탄산수소 나트륨 수용액과 브라인으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였다. 진공 하에서 용매를 제거하여, 표제 화합물(2.65 g, 100% 초과 수득률)을 무른 상태의 노란색 고체로 얻었고, 이것은 다음 단계에서 바로 사용되었다.
c. 3-엔도-{8-[2-(시클로헥실메틸아미노)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}벤조산 메틸 에스테르의 제조
이전 단계의 생성물(2.65 g)을 에탄올(20 mL)과 1N HCl 수용액(10 mL)에 넣은 용액에 탄소상 팔라듐(10 wt. %, 270 mg)을 첨가하였다. 반응물에 수소 가스를 충전하였고, 수소 하에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하였고, 반응물을 DCM (200 mL)과 1N NaOH (150 mL)로 희석하였다. 수용액 층을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였고, 합한 유기층을 브라인으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였다. 용매를 제거하여, 표제 중간체를 왁스형의 노란색 오일로 얻었다. (m/z): [M+H]+ C24H36N2O2, 계산값, 385.3; 측정값, 385.5.
d. 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-카르보닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤조산 메틸 에스테르의 제조
이전 단계의 생성물(2.Og, 5.2 mmol)을 DMF (35 mL)에 넣은 용액에, 리튬 (S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-카르복실레이트(0.72 g, 5.7 mmol,)와 HATU (2.18 g, 5.7 mmol)를 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 그런 다음 DCM (100 mL)으로 희석하였고, 물, 1:1 물: 포화된 탄산수소 나트륨 수용액, 및 브라인으로 수세하였고, 그런 다음 포타슘 카보네이트로 물을 제거하였다. 용매를 진공에서 제거하여, 정제되지 않은 중간체를 갈색 오일로 얻었으며, 이것은 다음 단계에서 바교 사용되었다.
e. 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-((S)-2,3-디히드록시프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤조산 메틸 에스테르의 제조
이전 단계의 생성물을 아세토니트릴(15 mL)과 1N HCl (15 mL)에서 용해시켰고, 얻은 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 얻은 반응 혼합물을 DCM (200 mL)과 1N NaOH (150 mL)로 희석하였다. 수용액 층을 DCM (2 x 50 mL)으로 희석하였고, 합한 유기 층을 브라인으로 수세하였고, 소듐 술페이트로 물을 제거하였다. 용매를 진공에서 제거하여, 표제 중간체(2.2 g)를 노란색 오일로 얻었다. (m/z): [M- +H]+ C27H40N2O5, 계산값, 473.3; 측정값, 473.3.
f. 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-((S)-2,3-디히드록시프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤조산의 합성
이전 단계의 생성물(2.2 g, 5.2 mmol)을 THF (5 mL)에 넣은 용액에, 물(5 mL)에 넣은 리튬 히드록시드(1.31 g, 31.2 mmol) 용액을 첨가하였다. 얻은 용액을 실온에서 격렬하게 교반하였다. 에스테르 가수분해가 완료되었을 때, THF를 진공에서 제거하였고, 얻은 잔여물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획들을 합하여, 표제 화합물(0.32 g)을 백색 분말로 얻었다.(m/z): [M+H]+ C26H38N2O5, 계산값, 459.28; 측정값, 459.5.
분석 1: 인간 뮤, 인간 델타 및 리니아 피그 카파 오피오이드 수용체에서 방사성 리간드 결합 분석
a. 막의 제조
인간 뮤 오피오이드 또는 기니아 피그 카파 수용체 cDNA로 안정하게 트랜스펙션(transfection)된 CHO-K1(중국 햄스터 난소)세포를 10% FBS, 100 유닛/ml 페니실린-100 ㎍/mL 스트렙토마이신 및 800 ㎍/mL 제네티신(Geneticin)을 보충한 Ham's-F12 배지로 구성되는 배지에서, 5% CO2, 습윤화된 배양기에서, 37℃에서 길렀다. 수용체 발현 수준(각각, Bmax ~ 2.0 및 ~ 0.414 pmol/mg 단백질)을 막 방사성 리간드 결합 분석(membrane radioligand binding assay)에서 [3H]-디프레노르 핀(Diprenorphine) (비특이활성 ~ 50-55 Ci/mmol)을 사용하여 결정하였다.
세포들을 80-95% 합류도(confluency)까지 길렀다(25대 미만의 계대 패시징(passaging)). 패시징한 세포주에 대해서는, 세포 단일층(cell monolayer)을 실온에서 5분 동안 배양하였고, 5 mM EDTA를 보충한 PBS 10 mL에서 기계적 교반에 의해 수확하였다. 재현탁한 후에, 세포들을 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리하기 위한 40 mL의 새로운 성장 배지로 옮겼고, 적절한 분열 비율(split ratio)로 새로운 성장 배지에서 다시 현탁시켰다.
막 제조를 위해서는, 세포들을 PBS에서의 5 mM EDTA로 약한 기계적 교반에 의해 수확한 다음, 원심 분리(2500 g에서 5분 동안)하였다. 얻은 펠렛을 pH 7.4의 분석용 버퍼(Assay Buffer)(50 mM 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-에탄술폰산 N-(2-히드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄술폰산)(HEPES))에서 다시 현탁시켰고, 얼음에서 폴리트론 분쇄기(disrupter)로 균질화하였다. 그 결과 얻은 균질액을 원심분리(1200 g에서 5분 동안)하였고, 얻은 펠렛을 버렸고, 상층액을 원심분리(40,000 g에서 20분 동안)하였다. 얻은 펠렛을 분석용 버퍼에서 다시 현탁하여 1회 수세하였고, 그 다음에 추가로 원심분리(40,000 g에서 20분 동안)하였다. 얻은 최종 상태의 펠렛을 분석용 버퍼(동등한 1 T-225 플라스크/1 mL 분석용 버퍼)에서 다시 현탁시켰다. Bio-Rad Bradford Protein Assay 키트를 사용하여 단백질 농도를 결정하였고, 막은 필요할 때까지, -80℃에서 동결된 분취액으로 보관하였다.
인간 델타 오피오이드 수용체(Human delta opioid receptor, hDOP) 막을 Perkin Elmer로부터 구입하였다. [3H]-나트르인돌(Natrindole) 방사성 리간드 결합 분석에서 포화 분석(saturation analysis)에 의해 결정된 상기 막의 보고된 Kd와 Bmax는 각각 0.14 nM (pKd = 9.85) 및 2.2 pmol/mg 단백질이었다. 단백질 농도를 Bio-Rad Bradford Protein Assay 키트를 사용하여 결정하였다. 막은 필요할 때까지, -80℃에서 동결된 분취액으로 보관하였다.
b. 방사성 리간드 결합 분석
소 혈청 알부민(BSA) 0.025%를 보충한 분석용 버퍼에서 적절한 함량의 막 단백질(뮤, 델타, 및 카파에 대해 각각 ~3, ~2 및 ~20 ㎍)을 포함하는 200㎕의 전체 분석 용량으로, Axygen 1.1 mL 딥 웰 96-웰 폴리프로필렌 분석 플레이트에서, 방사성 리간드 결합 분석을 수행하였다. 방사성 리간드의 Kd 값 결정을 위한 포화 결합 연구는 0.001 nM - 5 nM 범위의 8개-12개 서로 다fms 농도에서 [3H]-디프레노르핀을 사용하여 수행되었다. 화합물의 pKi 값의 결정을 위한 치환 분석(Displacement assay)은 뮤, 델타, 및 카파를 위해 각각 0.5, 1.2, and 0.7 nM의 [3H]-디프레노르핀과 10 pM - 100 μM 범위의 11개 농도의 화합물로 수행되었다.
1-부위 경쟁(one-site competition)을 위해 3개의 파라미터 모델을 사용하는 GraphPad Prism Software package(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)로 비선형 회귀 분석에 의하여, 결합 데이타를 분석하였다. 10 μM 날옥손의 존재 하에서 결정된 바와 같이, 곡선 최소값은 비특이적 결합을 위한 값으로 고정시켰다. Prism에서 최적의 고정된 IC50 값과, 방사성 리간드의 Kd 값으로부터, 쳉-프루소프 식(Cheng-Prusoff equation), (Ki=IC50/(1+(L)/Kd), [L]=[3H]-디프레노르핀의 농도)을 사용하여, 테스트 화합물의 Ki 값을 결정하였다. 그 결과를 Ki 값의 음의 십진 로그 값인 pKi로 표현하였다.
이 분석에서 더 높은 pKi 값을 갖는 테스트 화합물은 뮤, 델타, 또는 카파 오피오이드 수용체에 대해 더 높은 결합 친화도를 갖는다. 실시예 1-204의 화합물을 이 분석에서 테스트하였다. 마이크로몰 수준에서 뮤 수용체에 대해 결합을 나타낸 실시예 204의 화합물만 예외로 하고, 모든 화합물들은 인간 뮤 오피오이드 수용체에서 약 8.0 내지 약 10.5의 pKi 값을 가졌다. 예를 들면, 실시예 1, 46B, 58, 59, 및 136의 화합물은 각각 pKi 값 10.1, 10.0, 9.9, 9.2, 및 9.8을 가졌다. 실시예 1-203의 화합물은 인간 델타 및 기니아 피그 카파 오피오이드 수용체에 대해 약 7.0 내지 약 10.5에서 pKi 값을 가졌다.
분석 2: 인간 뮤-오피오이드 수용체를 발현하는 CHO-K1 세포로부터 제조된 막에서 뮤-오피오이드 수용체의 아고니스트 매개된 활성화
이 분석에서는, 인간 뮤 오피오이드 수용체를 발현하는 CHO-K1 세포로부터 제조된 막에서 수용체 활성화 다음에 존재하는 결합된 GTP-Eu의 함량을 측정함으로써, 테스트 화합물의 역가(potency)와 고유 활성(intrinsic activity)를 결정하였다..
a. 뮤 오피오이드 수용체 막 제조
인간 뮤 오피오이드 수용체(hMOP) 막은 상기에서 기술한 바와 같이 제조하거 나, Perkin Elmer로부터 구입하였다. [3H]-디프레노르핀 방사성 리간드 결합 분석에서 포화 분석에 의해 결정된, 구입한 막의 보고된 pKd와 Bmax는 각각 10.06 및 2.4 pmol/mg 단백질이었다. Bio-Rad Bradford Protein Assay 키트를 사용하여, 단백질 농도를 결정하였다. 막은 필요할 때까지, -80℃에서 동결된 분취액으로 보관하였다. 동결건조된 GTP-Eu와 GDP를 이중으로 증류된 H2O에서 각각 10 μM 및 2 mM으로 희석하였고, 혼합하였고, 실온에서 30분 동안 정치시켰으며, -20℃에서 보관을 위해 각각의 분취액 시료로 옮겼다,
b. 인간 뮤 GTP-Eu 뉴클레오티드 교환 분석(nucleotide exchange assay)
제조자의 설명에 따라 Aero Well 96 웰 필터 플레이트에서 DELPHIA GTP-결합 키트(Perkin/Elmer)를 사용하여, GTP-Eu 뉴클레오티드 교환 분석을 수행하였다. 막을 상기에서 기술한 바와 같이 제조하였고, 분석을 시작하기 전에, 분취액을 분석용 버퍼(5OmM HEPES, 25℃에서 pH 7.4)에서 200 ㎍/mL의 농도로 희석하였고, 그런 다음 폴리트론 균질기(Polytron homogenizer)를 사용하여 10초 동안 균질화하였다. 테스트 화합물을 DMSO에서 10 mM 스톡 용액(stock solution)으로 받았고, 0.1% BSA를 함유하는 분석용 버퍼로 400 μM까지 희석하였고, 그런 다음, 일련의(1:5) 희석으로 40 pM - 80 μM 범위의 10개 농도의 화합물을 만들었고, GDP와 GTP-Eu를 각각 분석용 버퍼에서 4 μM과 40 nM로 희석하였다. 막 단백질 5 ㎍, 10 pM - 20 μM 범위의 테스트 화합물, 1 μM GDP, 및 10 mM MgCl2, 50 mM NaCl, 및 0.0125% BSA에서 희석된 10 nM GTP-Eu를 함유하는 전체 부피 100 ㎕에서 분석을 수행하였다(최종 분 석 농도 기준). 모든 플레이트에 DAMGO (Tyr-D-Ala-Gly-(methyl)Phe-Gly-ol))농도-반응 곡선(12.8 pM - 1 μM 범위)을 포함시켰다.
분석하기 전에 즉시 분석 플레이트를 준비하였고, 그 다음에 분석용 버퍼 25 ㎕, 테스트 화합물 25 ㎕, 및 GDP와 GTP-Eu 25 ㎕를 첨가하였다. 막 단백질 25 ㎕를 첨가하여 분석을 시작하였고, 30분 동안 배양하였다. 그런 다음 분석 플레이트를 10-12 in. Hg로 조절되는 진공 공간(house vacuum)과 연결된 Waters 진공 매니폴드(vacuum manifold)로 여과하였고, 실온의 GTP Wash Solution (2 x 300 mL)으로 수세하였다. 플레이트의 하부를 블롯팅하여, 초과량의 액체를 제거하였다. 그런다음, 플레이트를 즉시 판독하여, Packard Fusion Plate Reader Vehicle에서 Time Resolved Fluorescence (TRF)를 측정함으로써 결합된 GTP-Eu의 함량을 결정하였다:DMSO는 최종 분석 농도에서 1%를 초과하지 않는다.
결합된 GTP-Eu의 함량은 테스트 화합물에 의한 뮤 오피오이드 수용체의 활성화 정도에 비례한다. 백분율로 나타낸 고유 활성(intrinsic activity, IA)은 테스트 화합물에 의해 활성화로 관찰된 결합된 GTP-Eu의 함량에 대해 완전한 아고니스트로 추정되는 DAMGO(IA=1OO)에 의한 활성화로 관찰된 함량의 비율로 결정되었다. 실시예 1 내지 204의 화합물은 이 분석에서 약 40 미만의 고유 활성, 통상적으로는 약 25 미만의 고유 활성을 나타내었다. 예를 들면, 실시예 1, 46B, 58, 59, 및 136의 화합물은 각각 6, -3, -3, -2, 및 14의 IA 값을 가졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 인간 뮤 오피오이드 수용체에서 안타고니스트로 작용하는 것으로 나타났다.
분석 3: 인 비보 효능의 마우스 모델
이 분석에서는, 테스트 화합물의 효능은 말초 활성을 평가하는 위장관 전이(gastrointestinal transit) 모델에서 뿐만 아니라, 중추 신경계 활성을 평가하는 설치류 핫 플레이트(rodent hot plate)를 사용하는 무통각 검출 모델(analgesia detection model)에서 평가되었다. 이러한 두 개의 모델로부터 얻은 결과는 테스트 화합물의 상대적인 말초 선택성의 추정을 가능하게 한다. 이러한 연구는 Theravance, Inc.의 Institutional Animal Care and Use Committee에 의해 승인되었고, National Academy of Sciences ((c)1996)에 의해 공개된 실험실 동물의 보호 및 사용에 대한 지침에 부합한다.
a. 마우스 장 전이 분석(Intestinal Transit Assay)
테스트 화합물을 마우스 장 전이 분석에서 평가하여, 이들 화합물의 모르핀-유도된 지연된 위장관 전이를 바꿔놓을 수 있는 능력을 결정하였다. 0.001 내지 약 10 밀리그램/킬로그램(mg/kg)의 투여량으로 정맥내, 피하, 근육내 또는 경구 투여 경로에 의해 테스트 화합물 또는 비히클을 투여하기 전에, 마우스를 24시간 동안 금식시켰다. 테스트 화합물을 투여한 다음, 3 mg/kg의 투여량으로 모르핀 또는 비히클을 피하 투여하였다. 모르핀 또는 비히클 투여 5분 후에, 달래기용으로 흡수될 수 없는 챠콜 먹이를 경구 위관 영양법(oral gavage)으로 투여하였고, 실험 60분의 기간 동안 동물들이 자유롭게 물에 접근할 수 있도록 하였다. 그런 다음, 동물들을 이산화탄소 기절을 통해 안락사시켰고, 개흉술에 의해 위에서 맹장까지 조심스럽게 절제하였다. 식도 하부 괄약근과 유문 괄약근에서 위를 결찰하여, 측정을 하는 기간 동안에 작은 소장이 추가로 비워지는 것을 막았다. 장 전이는 전체 장 길이에 대하여 음식이 진행하는 앞 부분(leading front of the meal)에 의해 이동되는 거리로 규정된다(돌막 창자 연결 지점).
b. 마우스 핫 플레이트 분석
모르핀의 중추 매개된 작용을 전환시킬 수 있는 화합물의 능력을 결정하기 위하여, 마우스 핫 플레이트 모델(Letica Scientific Instruments Model # 7406; Panlab, S.L., Barcelona, 스페인)에서 화합물의 활성을 조사하였다. 모르핀 대조군에 비해 발을 움직이기 위한 대기 시간(paw lick latency)에서의 감소의 의해 입증되는 바와 같이, 모르핀-유도된 무통각을 전환시킬 수 있는 화합물의 능력에 대해 평가하였다. 테스트 화합물을 0.1 내지 30 mg/kg의 투여량으로 정맥 내, 피하, 근육 내, 또는 경구로 투여하였고, 뒤이어 10 mg/kg의 투여량으로 모르핀 또는 비히클을 피하 투여하였다. 그런 다음 실험의 남아있는 30분 동안, 동물들을 우리로 돌려보냈다. 그 다음에, 동물들을 핫 플레이트 장치(53℃)에 두었고, 처리된 그룹에 대해 알지 못하는 관찰자가 마우스가 그의 발을 핥는 시간을 기록하도록 하였다. 35초 차단(cut-off) 이전에 발을 핥는 행동을 나타내지 않은 동물들은 자동적으로 35초의 대기 시간(latency time)으로 지정되었다.
c. 데이타 분석과 결과
GraphPad Prism Software package (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)를 사용하여, 데이타를 분석하였다. S자형의 투여 반응(가변 기울기) 모델을 사용하는 비-선형 회귀 분석에 의해 퍼센트 역전 곡선(percent reversal curve)을 만들었고, 최적의-적합한 ID50 값을 계산하였다. 곡선의 최소값과 최대값은 각각 모 르핀 대조군 값(0% 역전을 나타냄)과 비히클 대조군(100% 역전을 나타냄)으로 고정하였다. 모르핀 효과의 50% 역전을 위해 필요한 투여량인 ID50을 킬로그램당 밀리그램으로서 결과를 표현하였다. 본 발명의 선택된 화합물을 이 모델에서 테스트하였다. 피하 또는 경구로 투여된 본 발명의 화합물은 장 전이 모델에서 약 0.1 내지 약 3 mg/kg의 ID50 값을 나타내었다.
핫 플레이트 ID50 값(중추 측정)을 장 전이 ID50 값(말초 측정)으로 나눈 것에 기초하여, 각각의 화합물에 대한 말초 선택성을 계산하였다. 이 분석에서 테스트된 본 발명의 화합물은 약 2배 내지 약 500배 범위의 말초 선택성을 나타내었다. 구체적으로, 실시예 46B, 48B, 58, 59, 및 63의 화합물은 피하 투여 된 다음 각각 15, 30, 300, 43, 및 22의 말초 선택성을 나타내었고, 경구 투여된 다음 각각 19, 42, 35, 6, 및 22의 말초 선택성을 나타내었다.
본 발명은 특정 구체예를 참조로 하여 기술되어 있지만, 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않는다면, 다양한 변경이 있을 수 있고, 그 등가물이 치환될 수 있다는 것은 당해 분야의 당업자들에게 이해되어야 한다. 또한, 특정 조건, 물질, 중요한 조성물, 공정, 공정의 단계 또는 단계들을 본 발명의 목적, 정신 및 범위에 적합하도록 하기 위하여, 수개의 변형이 있을 수 있다. 이러한 모든 변형은 첨부된 청구범위의 범윙 내에 있다. 추가적으로, 상기 본 명세서에서 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 서류는 각각 참조로 통합되어 있는 바와 같이, 전문으로 본 명세서서에서 참조로 통합되어 있다.

Claims (26)

  1. 하기 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로-허용가능한 염 또는 그의 용매화물:
    Figure 112008068857174-PCT00014
    상기에서:
    R1은 -ORa, -C(O)NRaRb; -NHS(O)2Rc, -NRaRb, -C(O)ORa, 및 -CH2OH로부터 선택되고;
    A는 C1-4알킬레닐이고;
    R2는 각각 한 개의 -ORa, 한 개 또는 두 개의 할로, 두 개 또는 세 개의 할로로 치환된 한 개 또는 두 개의 C1-3알킬; 또는 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 C1-3알킬로 선택적으로 치환된, C3-12시클로알킬 또는 C6-10아릴이고;
    G는 C1-4알킬레닐이고;
    R3은 수소, -C(O)R4, -C(O)NHR5, -S(O)2Rc, 및 -S(O)2NRaRb로부터 선택되고;
    R4는 C3-6시클로알킬 또는 C1-6알킬이고,
    상기 C3-6시클로알킬은 한 개의 -0Ra로 선택적으로 치환되고, 및
    상기 C1-6알킬은 -ORa, -C(O)ORa, -S(O)2R6, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb, -CN, C3-6시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되는 한 개 또는 두 개의 치환기; 또는 한 개의 -D-(CH2)j-R7로 선택적으로 치환되고,
    상기 D는
    Figure 112008068857174-PCT00015
    이고,
    j는 1, 2, 또는 3이고, n은 1 또는 2이고, 및 p는 1 또는 2이고,
    R6은 R7로 선택적으로 치환된 C1-3알킬이고,
    R7은 -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, - NRaRb, 또는 -NHC(O)NRaRb이고,
    R5는 C1-6알킬, 벤조[1.3]디옥솔, 또는 -(CH2)q-페닐이고,
    상기 페닐은 할로, -ORa, C1-3알킬, 및 C1-3알콕시로부터 선택되는 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 C1-3알킬과 C1-3알콕시는 2개 또는 3개의 할로로 선택적으로 치환되고, 및
    q는 0, 1, 또는 2이고;
    Ra와 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고, 및;
    Rc는 C1-3알킬이고;
    R2가 4번 위치에서 치환된 페닐일 때, R3은 R4가 -C(O)ORa로 치환된 C1-4알킬인 -C(O)R4가 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R2는 각각 한 개의 -ORa, 한 개 또는 두 개의 할로, 또는 2개 또는 3개의 할로로 선택적으로 치환된 한 개 또는 두 개의 C1-3알킬로 선택적으로 치환된, C3-12시클로알킬 또는 C6-10아릴이고;
    상기 R3은 수소, -C(O)R4, 및 -C(O)NHR5로부터 선택되고; 및
    상기 R4는 C3-6시클로알킬 또는 C1-6알킬이고,
    상기 C1-6알킬은 한 개 또는 두 개의 -ORa, 또는 -C(O)ORa, -S(O)2R6, -C(O)NRaRb, - NRaRb, -NHC(O)NRaRb, C3-6시클로알킬, -D-(CH2)j-R7, 및 페닐로부터 선 택되는 한 개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 및
    상기 Ra와 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R1은 -ORa 또는 -C(O)NRaRb인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 R2는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸, 및 페닐로부터 선택되고, 상기 시클로헥실과 페닐은 각각 한 개 또는 두 개의 할로, 또는 두 개 또는 세 개의 할로로 치환된 C1-3알킬로 선택적으로 치환된 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 A는 -(CH2)2- 또는 -CH2-이고, 및 G는 -(CH2)2- 또는 -CH2-인 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 R3은 -C(O)R4, -S(O)2Rc, 및 -S(O)2NRaRb로부터 선택되고;
    상기 R4는 C3-6시클로알킬 또는 C1-6알킬이고,
    상기 C3-6시클로알킬은 한 개의 -ORa로 선택적으로 치환되고, 및
    상기 C1-6알킬은 -ORa, -C(O)ORa, -S(O)2R6, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -CN, C3-6시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되는 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 R6은 C(O)ORa인 R7로 선택적으로 치환된 C1-3알킬인 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 R3은 -C(O)NHR5이고, 및
    상기 R5는 C1-4알킬, 벤조[1.3]디옥솔, 또는 -(CH2)q-페닐이고, 상기 q는 0 또는 1이고, 상기 페닐은 클로로, 플루오로, -OH 및 -OCF2로부터 선택되는 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I')의 화합물, 또는 그의 약제학적으로-허용가능한 염 또는 그의 용매화물인 것인 화합물:
    Figure 112008068857174-PCT00016
    상기에서:
    R2는 각각 한 개 또는 두 개의 할로로 선택적으로 치환된 시클로헥실 또는 페닐이고; 및
    R4는 C3-6시클로알킬 또는 C1-4알킬이고,
    상기 C3-6시클로알킬은 한 개의 -ORa로 선택적으로 치환되고, 및
    상기 C1-4알킬은 -ORa, -S(O)2R6, - NRaRb, -CN, 및 C3-6시클로알킬로부터 선택되는 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 Ra와 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬이고 R6은 C1-3알킬이다.
  9. 제8항에 있어서, 상기 R4는 -OH, -OCH3, -S(O)2CH3, -NH2, -NHCH3, 및 -NH(CH3)2로부터 선택되는 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-4알킬인 것인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 R2는 시클로헥실 또는 4,4-디플루오로시클로헥실이고, 상기 R4는 한 개 또는 두 개의 -OH로 치환된 C1-2알킬인 것인 화합물
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-(2-히드록시아세틸)-아미노]-에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{2-[벤질-(2-히드록시아세틸)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-((S)-2,3-디히드록시-프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-(2-메탄술포닐-아세틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{2-[(2-히드록시아세틸)페네틸아미노]-에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{2-[(4,4-디플루오로시클로헥실메틸)-(2-히드록시아세틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-{8-[2-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시클로헥실메틸유레이도)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-벤즈아미드;
    3-엔도-{8-[2-(1-시클로헥실메틸-3-이소프로필유레이도)에틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{3-[시클로헥실메틸-(2-히드록시-아세틸)아미노]프로필}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-(4-디메틸아미노-부티릴)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{2-[벤질-(2-메탄술포닐아세틸)아미노]에틸}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{2-[(2,6-디플루오로벤질)-(2-히드록시-아세틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{2-[(2-메탄술포닐아세틸)-(4-트리플루오로메틸-벤질)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{2-[(2,6-디플루오로벤질)-(2-메탄술포닐아세틸)아미노]에틸}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{3-[벤질-(2-히드록시아세틸)아미노]-프로필}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{2-[(4,4-디플루오로시클로헥실메틸)-(2-메탄술포닐-아세틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{2-[[2-(4-플루오로페닐)에틸]-(2-히드록시아세틸)아미노]-에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{2-[(3-플루오로벤질)-(2-메탄술포닐-아세틸)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{2-[[2-(4-플루오로페닐)에틸]-(2-메탄술포닐-아세틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{2-[(4-플루오로시클로헥실메틸)-(2-히드록시아세틸)아미노]-에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{2-[(2-히드록시아세틸)-(5-히드록시-트리시클로[3.3.1.1(3,7)]데칸-2-일메틸)-아미노]-에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-((S)-3-히드록시-2-메틸아미노-프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{2-[(2,6-디플루오로벤질)-(2-히드록시-2-메틸프로피오닐)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{2-[(2,6-디플루오로벤질)-(2-메톡시아세틸)-아미노]에틸}-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{2-[(2,6-디플루오로벤질)-((S)-2-히드록시프로피오닐)아미노]-에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{2-[(2-시아노아세틸)-(2,6-디플루오로벤질)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{2-[(2,6-디플루오로벤질)-(트랜스-4-히드록시-시클로헥산카르보닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{2-[시클로펜틸메틸-(2-메탄술포닐아세틸)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{2-[시클로펜틸메틸-(2-히드록시아세틸)아미노]-에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{2-[벤질-((R)-3-히드록시-2-(S)-히드록시부티릴)아미노]-에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{2-[벤질-(2,2-디메틸프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{2-[벤질-(2-히드록시-2-메틸프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{2-[벤질-((S)-2-히드록시-1-옥소프로필)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{3-[벤질-((S)-2-히드록시프로피오닐)-아미노]프로필}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-((S)-4-디메틸아미노-2-히드록시-부티릴)-아미노]-에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-(3-디메틸아미노-2-히드록시프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-2-[(4,4-디플루오로시클로헥실메틸)-((S)-2-히드록시프로피오닐)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드;
    3-엔도-(8-2-[시클로헥실메틸-((S)-2,4-디히드록시부티릴)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드; 및
    3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-(4-히드록시-부티릴)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물인 것인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 화합물은
    3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-((S)-2,3-디히드록시-프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드;
    3-엔도-(8-{2-[(4,4-디플루오로시클로헥실메틸)-(2-히드록시아세틸)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드; 및
    3-엔도-(8-2-[(4,4-디플루오로시클로헥실메틸)-((S)-2-히드록시프로피오닐)-아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤즈아미드로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로-허용가능한 염 또는 그의 용매화물인 것인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 화합물은 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-((S)-2,3-디히드록시-프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 글리콜레이트인 것인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 화합물은 3-엔도-(8-{2-[시클로헥실메틸-((S)-2,3-디히드록시-프로피오닐)아미노]에틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤즈아미드 옥살레이트인 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  16. R1, R2, R3, A 및 G가 제1항에서 정의된 바와 같은 것인 하기 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물 또는 그의 보호된 유도체를 제조하는 방법으로서,
    Figure 112008068857174-PCT00017
    (a) 하기 식 (II)의 화합물을
    Figure 112008068857174-PCT00018
    R4a가 R4 또는 R4의 보호된 형태이고, L이 이탈기이거나 또는 R4aC(O)-L은 카르복시산 또는 카르복실레이트 염인 식 R4aC(O)-L의 화합물, 또는 식 R5-N=C=O의 화합물과 반응시키거나; 또는
    (b) 하기 식 (III)의 화합물을
    Figure 112008068857174-PCT00019
    하기 식 (XVII)의 화합물과 반응시키거나
    Figure 112008068857174-PCT00020
    ; 및
    (c) 선택적으로는 R4a로부터 보호기 또는 보호기들을 제거하여, 상기 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물 또는 그의 보호된 유도체를 얻는 단계를 포함하는 것인 방법.
  17. R1, R2, A 및 G가 제1항에서 정의된 바와 같은 하기 식 (II)의 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112008068857174-PCT00021
  18. 제17항에 있어서,
    상기 R1은 -C(O)NH2이고;
    상기 R2는 각각 한 개 또는 두 개의 할로로 선택적으로 치환된 시클로헥실 또는 페닐이고;
    상기 G는 -CH2-이고; 및
    상기 A는 -CH2-인 것인 화합물.
  19. R1이 -ORa 또는 -C(O)NRaRb인 것인 하기 식 (III)의 화합물:
    Figure 112008068857174-PCT00022
  20. 제19항에 있어서, 상기 R1은 -OH 또는 -C(O)NH2인 것인 화합물.
  21. 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 청구된 화합물.
  22. 뮤 오피오이드 수용체(mu opioid receptor) 활성과 관련된 포유 동물에서의 질환 또는 의학적 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  23. 제22항에 있어서, 상기 질환 또는 상태는 오피오이드-유도된 대장 기능 장애(opioid-induced bowel dysfunction) 또는 수술후 장폐색증(post-operative ileus)인 것인 용도.
  24. 뮤 오피오이드 수용체를 함유하는 생물학적 시스템 또는 시료를 연구하는 방법으로서, 상기 방법은
    (a) 상기 생물학적 시스템 또는 시료를 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계; 및
    (b) 상기 생물학적 시스템 또는 시료에서 상기 화합물에 의해 발생된 효과를 결정하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  25. 약제학적으로-허용가능한 담체와 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 뮤 오피오이드 수용체 활성과 관련된 의학적 상태를 갖는 포유 동물을 치료하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 의학적 상태는 오피오이드-유도된 대장 기능 장애와 수술 후 장폐색증인 것인 방법.
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