TWI379832B

TWI379832B - 8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists

Info

Publication number: TWI379832B
Application number: TW096106339A
Authority: TW
Inventors: Daniel D Long; Lan Jiang; Timothy J Church; John R Jacobsen; Daisuke Roland Saito; Ioanna Stergiades; Dyke Priscilla M Van
Original assignee: Theravance Inc
Priority date: 2006-03-01
Filing date: 2007-02-26
Publication date: 2012-12-21
Also published as: JP2012211193A; EP2001876B1; RU2008138875A; US20140288112A1; US20170349578A1; US20130158060A1; JP5086280B2; US11548887B2; US20230183232A1; IL193690A0; AU2007224213B2; MY145633A; US7622508B2; SI2001876T1; CA2646409C; US10745394B2; PL2001876T3; KR101376479B1; HK1125935A1; JP2009528371A

Description

1379832 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係有關可作為μ(πηι)類鸦片受體拮抗劑之8_氣雜雙環[3.2.1]辛烧化合物。本發明亦有關包括該化合物之醫藥組合物、使用該化合物治療或逆轉受#類鴉片受體活性介導之醫學病症之方法、及製備該化合物之方法及所用之中間物。【先前技術】

如今已普遍了解内生性類鴉片在胃腸生理上扮演著複雜角色。類鸦片受體之表現遍佈全身’包含中樞神經系統及包含胃腸（GI)道之末梢區域。功能如同類鸦片受體之激動劑之化合物（其中嗎啡為典型之實例）為治療中度至嚴重疼痛之止痛療法之主要方法。不幸的，使用類鴉片止痛劑經常伴隨對GI道之不良影響，統稱為類鴉片引發之腸功能不良（OBD)。〇BD包含如便秘、降低胃排空、腹痛及不適、脹氣"區吐及胃食道逆流之病徵。_樞及末梢類鴉片受體很可能涉及使用類鴉片後之月腸輸送減緩。然而，證據提示GI道之末_鶴片受體為類搗片對GI功能不良影響之主要反應。由於類鵪片之副作用主要係由末梢受體介導，而止; 源為中樞性’因此末梢選擇性之拮抗劑可能潛在阻斷 :之仞-相關副作帛’而不會干擾止痛之有利中抵作) 參與中樞神經系統之戒毒過程病徵。 H8495.doc C S')' 1379832 二種主要之類鴉片受體亞型（以μ、δ及ic表示）中，大部刀臨床上使用之類鹤片止痛劑被認為係經由ρ類鹆片受體活化之作用’以發揮其止痛及改變GI能動性。據此預期末梢選擇性μ類鴉片拮抗劑可用於治療類鴉片弓丨發之腸功能不良。較佳之藥劑將於體外證明與口類鴉片受體明顯結合且於GI動物模型之活體内活化。手術後之腸腸（Ρ0Ι)為腹部或其他部#手術後發道能動性降低。P0I之病徵與嶋類似。再者，因為手術之病患通常在手術期間及之後以類鴉片止痛劑治療，因此 PO!持續期間可能因使用類鸦片使卬能動性降低而更增長。因此亦期望可用以治療0BD之幽鸦片減劑對於治療POI亦有利。【發明内容】本發明提供-種具有_鸦片受體拮抗活性之新顆化合物。據此，本發明提供一種下式⑴化合物：

(I) 其中： R1係選自-〇Ra、-c(〇)NRaRb、·ΝΗδ(〇)2Μ、_NRaRb、 118495.doc 1379832 -C(0)0Ra及.CH2〇H ; A為Ci_4伸炫基； R為匸3^2環烷基或〇6·10芳基’其中Cm環烷基與(^6-1〇芳基各視情況經下列取代：一個-0Ra ; —或二個鹵基；一或二個經二或三個鹵基取代之C丨·3烷基；或一、二、三或四個CN3烷基； G為Cw伸烷基； r3係選自氫、-C(0)R4、-C(0)NHR5、-S(0)2Rc及 ® -S(0)2NRaRb ； R4為C3-6環烷基或cN6烷基，其中 C3-6環炫基係視情況經一個-〇Ra取代，且匸1-6烷基係視情況經一或二個選自_〇1^、_(^(〇)〇1<3、 -S(0)2R6、-C(0)NRaRb、-NRaRb、-NHC(0)NRaRb、-CN、C3-6 環烷基及苯基之取代基取代；或經一個_D-(CH2)j-R7取

代，其中D為

j為1、2或3，η為1或2，且p為1或2， R6為視情況經R7取代之Cw烷基， R7 為-C(0)0Ra、-C(0)NRaRb、-NRaRb或-NHC(0)NRaRb，烷基、苯并[1.3]二氧雜環戊烯基或_(CH2)q-苯基，其中笨基視情況經一或二個選自鹵基、-0Ra、CK3 -8 - 118495.doc 1379832 烧基及Cw烷氧基之取代基取代’其中Cw烷基及Cl_3烧氧基係視情況經2或3個鹵基取代，且 q為〇、1或2 ;

Ra&Rb各獨立為氫或Cl_4烷基，且 r<^Ck3烷基；但條件為若R2為在4位置經取代之苯基，則R3不為 -C(0)R4 ’其中R4為經_c(〇)〇Ra取代之Ci 4烷基；或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物。本發明亦提供一種包括本發明化合物及醫藥可接受性載劑之醫藥組合物。本發明亦提供一種治療與μ類鸦片受體活性有關之疾病或病症例如腸胃道能動性降低障礙症之方法，該方法包括對哺礼動物投予治療有效量之本發明化合物或醫藥組合物。

本發明化合物亦可用做研究工具，亦即研究生物系統至樣品，或研究其他化學化合物之活性。據此，依另―該; 法之目的’本發明提供一種使用式⑴化合物或其醫藥可去受性鹽或溶劑化物之方法，作為研究生物系統或樣品或月於發現具有μ類鴉片受體活性之化合物之研究工且，該2 ::括使生物系統或樣品與本發明化合物接觸，且測定… &物對該生物系統或樣品造成之影響。及Μ之目I本發明料供—種發明化合物之合成方法及本文所述之中間物。製㈣本發明亦提供一種用於醫學療法之本文所述本發明化洽 II8495.doc 1379832 物’以及本發明化合物在盥诰用製&用於治療與μ類鸦片受體活性有關之疾病或病症例如哺乳動物腸胃道能動性降低障礙症用之調配物或醫藥之用途。【實施方式】本發明提供-種式⑴之8•氮雜雙環[321]辛心類鳩片受體拮抗劑或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物。下列取代基及值將提供本發明各目的之代表性實例。此等代表性值將進一步定義該目的且將不欲排除其他值或限制本發明之範圍。依本發明之特定目的，R1係選自_〇Ra、_c(〇)NRaRb、 -NHS(0)2Rc、-NRaRb、-c(〇)〇Ra及。依另一特定目的，R1係選自_〇Ra、_c(〇)NRH -NHS(0)2RC’ 或 R1 為 _0Ra 或 _C⑼NRaRb，或 R、〇H 或 -C(0)NRaRb。依又另一待定目的’ R1為_〇H或-C(0)NH2。依另一特定目的，R1為_C(0)NH2。依特定目的，A為Cw-伸烷基。依另一特定目的’A為-(CH2)2-、CH(CH3)-或-CH2-;或 A為-(CH2)2-或-CH2-;或 A為-CH2-。依特定目的，〇為Cw伸烷基。依另'一特疋目的 ’ G為-(CH2)3_、_(CH2)2或-CH2-;或 G 為-(CH2)2-或-CH2-;或 G為-CH2-。依特定目的，R2為（：3.12環烷基或C6-10芳基，其中（：3.12環烧基與Ce· 1 〇方基各視情況經下列取代：一個-〇Ra ; —或二 118495.doc -10- 1379832 個齒基；一或二個經二或三個鹵基取代之Cl_3烷基；或一、二、三或四個C丨.3烷基。依另一特定目的，R2為（：3_12環烷基或C6-10芳基，其中c3 12 環烷基與Cno芳基各視情況經下列取代：一個_〇Ra ; 一或二個自基；一或二個視情況經二或三個齒基取代之3烷基。依另一特定目的，R2為(：3_12環烷基或C6-10芳基，其中c3 12 環烷基與（：6.10芳基各視情況經下列取代：一或二個鹵基；或一或二個視情況經2或3個齒基取代之C〖.3烷基。該目的中之代表性R2基包含（但不限於）環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、苯基及萘基，其中環己基、苯基及萘基各視情況經一或二個齒基或經二或三個經函基取代之ci 3院基取代。依另一特定目的’ R2為環丁基、環戊基、環己基、金剛烷基或苯基，其中環己基及苯基各視情況經一或二個鹵基或經被二或三個齒基取代之C1-3烷基取代。依另一特定目的’ R2為環己基或苯基，其中環己基及笨基各視情況經一或一個画基或以經二或三個產基取代之 Ci_3烷基取代；或R2為環己基或苯基，其中環己基及苯基各視情況經一或二個齒基取代。依另一特定目的，R2為視情況經一或二個鹵基取代之環己基。依又另一特定目的，R·2為環己基。依又另一特定目的，R2為視情況經一或二個鹵基取代之 118495.doc -11 · 苯基。依又另一特定目的，R2為苯基。依特定目的’ R3係選自氫、-C(〇)R4、-C(0)NHR5、 -S(0)2m-S(0)2NRaRb » 依另一特定目的’ R3係選自氫、-C(〇)R4、_s(〇)2rc及 -S(0)2NRaRb。依另一特定目的，R3係選自氫、-C(0)R4及-C(0)NHR5。依另一特定目的，R3為-C(0)R4或_c(0)NHR5 ;或R3為 -C(0)R4 〇依另一特定目的，R3為-C(0)R4，其中r4為c3 6環烷基或 C ! _6烧基’且其中C ! _6烧基係視情況經一或二個_〇Ra，或經一個選自-C(0)0Ra、-S(0)2R6、-C(〇)NRaRb、-NRHc3.6 環烷基之取代基取代，且R6為視情況經R7取代之Ci_3烷基，其中R7為-C(0)0Ra。依另一特定目的，R3為-C(0)R4,其中R4為匕^環烷基或 Cl-6烷基’其中C3_6環烷基係視情況經一個_〇Ra取代，且 C|-6烧基係視情況經一或二個選自〇Ra、c(〇)〇Ra、 -S(0)2R6、-C(0)NRaRb、_NRaRb、_CN、c3 6環烷基及苯基之取代基取代，其中R6為視情況經R7取代之c U烷基，其中 R7為-C(0)ORa。依另一特定目的，R3為_C(0)R4，其中R4為視情況經一個-0H取代之C5_6環烷基。依另一特定目的，R3為-C(0)R4,其中R4為Ci4烷基，其中CU4烷基係視情況經—或二個選自_〇Ra、-S(〇)2R6、 118495.doc -12- 1379832 R6為-CH(CH3)2或苯并π 3]二氧雜環戊烯基；或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物。本發明又提供一種下式（Γ)之化合物：

Η (I') 其中： R為環己基或苯基，其中環己基或笨基各視情況經一或二個卣基取代；且 R為[3-6¾烧基或Ci_4院基，〇3-6環烷基係視情況經一個_〇Ra取代，且〇1-4烷基係視情況經一或二個選自-〇尺3、-8(〇)2116、 -NRaRb、-CN及C3_6環烷基之取代基取代；

Ra&Rb各獨立為氫或CN3烷基；且 R為Ci.3炫基；或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物。該目的中之本發明係提供一種式（I，）之化合物，其中R4 為視情況經一或二個選自-OH、-OCH3、-S(0)2CH3、 -NH2、-NHCH3及-NH(CH3)2i取代基取代之Cw烷基。另外該目的中之本發明係提供一種式（I·)之化合物，其中R2為環己基或4,4-二氟環己基，且R4為經一或二個-0Η 取代之（：丨_4烷基。本發明又提供本文實例1-204之化合物。 118495.doc •15- C S ：)' 1379832 本文使用之化學命名協定係針對實例丨之化合物說明：

該化合物為N-节基-2-羥基-N-{2-[3-橋（3-羥基苯基）_8_氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]乙基}乙醯胺。或者，使用如

AutoNom軟體中執行之IUPAC協定，（德國法蘭克福GmbH φ之MDL資訊系統），該化合物稱為N_节基_2羥基_Ν]2· [(lR，3R，5S)-3-(3-羥基苯基）-8 -氮雜雙環[3 2」]辛_8•基]乙基}乙醯胺。本文所用名稱因此相當於與明確指出8•氮雜雙環[3.2.1]辛烷基有關之具有經取代苯基之橋定向之 IUPAC標示。本發明之所有化合物均為橋定向。為方便起見，本文所用之名詞"8-氮雜雙環辛烷，，意指8氮雜雙環 [3.2.1]辛烷。除與雙環基有關之橋立體化學性以外，本發明之化合物籲可含有在取代基R4、R5或A中之對掌中心'。據此本發明包含消旋混合物、純的立體異構物及該異構物之富含立體異構物之混合物，除非另有說明。若化合物之立體化學性被特定’則包含與8-氮雜雙環辛炫基有關之定向及任何取代基R4、R5或A之對掌性兩者’熟悉本技藝者了解除非另有說明，否則本發明組合物中可存在微量之其他立體物，但條件為整體組合物之任何利用性不會因含有該其他異構物而被消除。定義 118495.doc -16- C S' 1379832 畲敘述本發明之化合物、組合物及方法時，下列名詞之意義如下’除非另有說明。名詞"院基••意指可為直鏈或支鏈或其組合之單價飽和烴基。除非另有定義’否則該烷基通常含有1至1〇個碳原子。代表性院基包含舉例如甲基、乙基、正丙基（w_pr)、異丙基（z-Pr)、正丁基（„_bu)、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。 '

名詞"伸烷基"意指可為直鏈或支鏈或其組合之二價飽和烴基。除非另有定義，否則該伸烷基通常含有丨至1〇個碳原子。代表性之伸烷基包含舉例如亞曱基、伸乙基、正_ 伸丙基、正-伸丁基、丙烷二基（1_甲基伸乙基广2·曱基丙烷-1,2-二基（1，1_二曱基伸乙基）等。名詞"烷氡基，，意指單價基_〇_烷基’其中烷基定義如

上。代表性烷氧基包含舉例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。名岡|，環烧基••意指可為單環或多環之單價飽和碳環基除非另有定義’否則該環貌基通常含有3至1G個碳原子 :表性㈣基包含舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環土、環庚基、環辛基、金剛烷基等。美、名芳基"意指具有單環（亦即苯基）或稠合環（亦即 i碳之:：'。除非\有說明，否則該芳基通常含有6至 2_基：:、子。代表性芳基包含舉例如苯基及萘-1-基、. 118495.doc 名詞••鹵基”意指氟、氯、溴或碘基。代谢名詞"化合物"意指經合成製備或依任何其他方式如所製備之化合物。名詞"治療上有效量"意指對需要治療執行治療之量。之病患投藥時足以，於本文所用之名詞"治療"意指治療病患如哺㈣物_ 別是人類）之疾病、障礙症或醫學症狀，包含： U)避免疾病、障礙症或醫學症狀發生，亦即病患之預防性治療； (b) 舒緩疾病、障礙症或醫學症狀，亦即消除或引起病患之疾病、障礙症或醫學症狀之復原； (c) 壓制疾病、障礙症或醫學症狀，亦即減緩或遏止病患之疾病、障礙症或醫學症狀發展； (d) 減輕病患之疾病、障礙症或醫學症狀之病徵。名詞"醫藥可接受性鹽"意指自對病患如哺乳動物投藥時為可接受之酸或鹼所製備之鹽。該鹽可由醫藥可接受性無機或有機酸及由醫藥可接受性鹼衍生。通常，本發明化合物之醫藥可接受性鹽係自酸製備。自醫藥可接受性酸衍生之鹽包含（但不限於）乙酸、己二酸、苯磺酸'笨甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡糖酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、曱烷磺酸、黏康酸、硝酸、泛酸、磷酸、’丁一酸、硫酸、酒石酸、對-曱苯項酸、金納法酸 (xinafoic acid) (1•羥基 _2-萘曱酸）、萘-1，5-二磺酸等。 118495.doc 1379832 名詞"溶劑化物"意指由一或多個溶質分子（亦即本發明化合物或其醫藥可接受性鹽）與一或多種溶劑分子形成之錯合物或凝聚物《該溶劑化物通常為具有實質上固定之溶質與溶劑莫耳比之結晶固體。代表性溶劑包含舉例如水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸等。若溶劑為水，則形成之溶劑化物為水合物。需了解名同"或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物"將包含鹽及溶劑化物之所有變化，如式w化合物之醫藥可接受性鹽之溶劑化物。名詞"胺基-保護基"意指適用於避免對胺基氮之不期望反應之保護基。代表性胺基保護基包含（但不限於）曱醯基；醯基例如烧醯基如乙醯基及三氟乙醯基；烷氧基羰基如第三丁氧基羰基（Boc);芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基（Cbz) 及9-芴基甲軋基羰基（Fm〇c);芳基曱基如苄基（Bn)、三曱苯基（Tr)及1，1-二_(4··甲氧基苯基）甲基；矽烷基如三甲基矽烷基（TMS)及第三丁基二甲基矽烷基（TBDMS);等。通用之合成程序本發明之化合物可使用下列通用之方法及程序，自可輕易取得之起始物質製備。雖然本發明之特殊目的已經說明於下列反應圖中，但熟悉本技藝者應了解本發明之所有目的均可使用本文所述之方法或使用熟悉本技藝者已知之其他方法、試剤及起始物質製備。亦應了解當提供典型或較佳之製程條件（亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、 /会劑、壓力等）時，除非另有說明否則亦可使用其他製程 118495.doc 丄 379832 條件。最適之反應條件可隨著使用之特定反應物及溶劑而變’但該條件可由熟悉本技藝者以例行最佳化程序決定。另外，熟悉本技藝者應了解，可能需要習知保護基以避免某些官能基經歷不期望之反應。特定官能基用之適宜保護基以及保護與去保護之適宜條件之選擇為技藝中所習知。例如’許多保護基及其導入與移除敘述於τ w Greene 及 G. M. Wilts，有機合成之保護機 GVowps ζ·« ⑴c 办，第三版，wiley，New York， 1999及其中所列之參考文獻中。依一合成方法，本發明之化合物係如反應圖A中之說明般製備。（下列反應圖中所示之取代基及可變基之定義如上’除非另有說明）。

反應圖A

反應圖A中，R4a代表R4或R4之保護形式，且L代表離去基如氣基或溴基，或R4aC(0)-L代表羧酸或羧酸鹽。例如為製備其中R4為-CHzOH之化合物，可用之試劑.為乙醢氧基 118495.doc -20- c S )· 1379832 乙酿氯，其十r4Kh2oc(o)ch3且L為氯基。若尺“為尺4 之經保護形式，則反應⑴亦包含未示出之去保護步驟。為製備其中R1代表胺基之化合物，較好，對中間物（π)中之 R1使用經保護之胺基且反應順序包含最後之去保護步驟。反應圖Α之反應⑴中之製備式（Ia)化合物之最適反應條件可隨試劑R4aC(0)-L之化學性質而變，如熟悉本技藝者所習知。例如，若L為鹵基離去基如氣基，則反應⑴通常係經由使中間物（II)與約1至約2當量之間之式R4ac(〇)-L化合物在惰性稀釋劑如二氣甲烷中，在過量鹼例如約3至約6 當量之驗如N，N-二異丙基乙胺或三乙胺存在下接觸進行。適且之’隋性稀釋劑亦包含1，1，2,2 -四氣乙烧、四氫η夫嗔、二甲基乙醯胺等。反應通常在約_50。(：至約30 °C間之溫度下進行約四分之一小時至約1 6小時，或直到反應實質完全為止。若試劑R4aC(0)-L為羧酸或羧酸鹽，則反應⑴通常係藉由使中間物（II)與約1至約5當量之間之酸R4ac(0)0H或羧酸鹽例如R4aC(0)〇Li，在惰性稀釋劑中，在過量驗如上述二者存在下，且在約2至約6當量之間之活化劑如N，N_羰基二味唾（CDI)、N，N，N'，Ni-四甲基-〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基）脲鑌六II磷醆鹽（HATU)或1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺（EDC)存在下接觸進行。該反應通常在約25〇c至約1〇〇 °C間之溫度下進行約2小時至約16小時，或直到反應實質完全為止。如下列實例中所述’特定之式（Ia)化合物可經由使式（Π) ll8495.doc -21 - 1379832 之中間物與另一種試劑如環狀酸酐或二氧雜環戊烷羧酸偶合而製備。式（lb)之脲化合物之製備說明於反應圖a之反應中。該反應通常係經由使中間物（11)與約1至約2當量之間之異氰酸酯化合物R5-N=C=〇 ’在約3至約6當量之間之鹼如 N，N-二異丙基乙胺存在下接觸而進行。該反應通常在周圍溫度下進仃約-小時至約16小時，或直到反應實質完全為止。製備式（II)中間物之一通用程序說明於反應圖B1中’其中P1代表胺基-保護基。反應圖B 1

^Θ"Ν^ΑγΗ ρΊ Ο (IV)

式（III)之中間物（本文中稱為"苯基貧菪烷"）係經由與式（ιν) 之醛反應還原性Ν-烷化，獲得經保護之中間物（V)，其係經由習知程序去保護，獲得中間物（Η)。最初反應通常係藉由使中間物（111)與約i至約2當量之間之式（IV)醛在適宜之稀釋劑，通常為惰性稀釋劑中，在約 118495.doc -22- 1379832 〇·9至約2备里之還原劑存在下接觸而進行。該反應通常在約吖至周圍溫度間之溫度下進行約半小時至約3小時，或直到反應實質完全為止。適宜之惰性稀釋劑包含二氯甲烷及上面所列。料，醇如甲醇或乙醇亦可用作稀釋劑。典型之還原社含三乙_基㈣仙、㈣㈣及氛基蝴

^化鈉。產物（m以習知方法分離。（ν)之去保護係使用心準程序W如，若保護基ρι為Β。。，則（v)通常以酸如三氟乙酸處理，以獲得中間物（„)。反應圖以反應中，中間物（III)可以游離驗或以鹽形式提供。後者情況t，可視情況於反應中使用約1當量之鹼。製備式（II)中間物之另—通用程序說明於反應圖82中。反應圖B2

其中L'代表續酸酯離去基如甲烷績酸酯基或甲苯磺酸醋基。該反應通常係經由使中間物（IIa)在惰性稀釋劑如二甲基曱醯胺或醇中，於約1至2當量之鹼如n，N-二異丙基乙胺等存在下與約1至約2當量之胺R2a_NH2接觸進行。該反應通常在約25°C至約8(TC間之溫度下進行約半小時至約2小時，或直到反應實質完全為止。式（Ila)之中間物可以標準方法製備。例如其中L，為曱烷續酸酯基之式（Ila)中間物可如實例130中所述般製備。形 118495.doc •23· c sy 1379832 式為HO-A-CHz-X之鹵基取代之醇（其中x為鹵基）係與苯基貧菪鹼（III)反應，獲得其中ho-a-ch2-與莨菪鹼氮偶合之醇中間物’其接著與甲烷磺醯氯反應，獲得中間物（IIa)。製備中間物（II)之第三種方法說明於反應圖B3中。反應圖B 3

其中Ga定義為使得Ga_CH2為變數G，亦即（}3為（：1_3伸烷基或G為共價鍵。中間物（nb)係與醛R2_Ga_c(〇)H反應進行還原性烷化，獲得中間物（11)。該反應通常在上述反應圖 B1中對（III)之N-烷化反應所述條件下進行。中間物（nb)可經由之經保護形式胺基醛使苯基莨菪鹼 (ΠΙ)還原性Ν-烷化，接著進行去保護步驟而製備。製備中間物（II)之另-種方法中，係使賴試劑在酿胺偶合S式劑存在下與苯基莨菪鹼（ΠΙ)偶合，形成醯胺中間物，其接著還原獲得下列製備例22中所述之中間物（ιι)。另方法中，其中變數Α為亞甲基之式（η)中間物係以反應圖C之方法製備。 118495.doc

-24- CS

反應圖c

义如反應圖c所示’使中間物（III)與二甲氧基乙搭反應在月’J文所述之N-烧化條件下進行還原性N烷化，獲得中間物 (VI)接著’使乙縮醛中間物（VI)在強酸水溶液，例如3N 或6N HC1中水解，獲得醛中間物（νπ)之鹽酸鹽。該反應通*在約20至約4〇°c之溫度下進行約3至約72小時，或直到反應實質完全為止。最後’以式R2-G-NH2使中間物（VII)還原性胺化，獲得式（ιγ)之中間物。通常，使醛（νπ)在惰性稀釋劑中在約丄至約2 §里之還原劑及約一當量之鹼存在下與約丨至約2當量之胺接觸。該反應通常在周圍溫度下進行約15分鐘至約 2小時’或直到反應實質完全為止。中間物（III)及（IV)可由易取得之起始物質製備。例如，製備苯基莨宕鹼（ΙΙΓ)(其中R1為羥基）之一方法說明於反應 ll8495.doc •25· C S' 1379832 圖D中。

反應圖D

其中Bn代表胺基保護基苄基。經保護之托品銅

(tropanone)(VIII)可藉由在酸性水溶液中’於如US 2005/0228014(亦參見US 5,753,673)中所述之緩衝劑存在 # 下，使2,5-二曱氧基四氫呋喃與苄基胺及1,3-丙酮二甲酸反應而製備。首先，將托品酮（VIII)添加於含約1至約2當量之格林納 (Grignard)試劑3-甲氧基苯基溴化鎂之惰性稀釋劑溶液中。該反應通常在約〇。(：至約1〇它間之溫度下進行約1至約 3小時，或直到反應實質完全為止。格林納試劑在使用之刖經由與等莖之氯化亞鈽反應由鎂變成鈽之轉金屬化作用 118495.doc -26. CS' 1379832 對於獲得良好之中間物（ιχ)之產率有利。羥基取代基係經由以6N HC1水溶液處理中間物（IX)而除去，以獲得中間物 (X)之鹽酸鹽。該反應通常在約5〇°C至約l〇(rc間之溫度下進行約1至約3小時’或直到反應實質完全為止。中間物（X)之氫化作用使烯類基團之雙鍵飽和且移除苄基保護基，獲得中間物（XI)。通常，該反應係經由使溶於乙醇中之（X)之HC1鹽在過渡金屬觸媒存在下暴露於氫氣中 ®進行。最後，經由使惰性稀釋劑中之中間物（XI)之冰冷溶液與約1至約2當量之三溴化硼、溴化氫或三氣化硼接觸而自中間物〇(1)移除甲基。該反應通常在約_8〇。(：至約〇它間之溫度下進行約12至約36小時，或直到反應實質完全為止。中間物（ΙΙΓ)可經由習知程序分離成游離鹼或氫溴酸鹽。氫溴酸鹽之結晶作用獲得高立體特異性之橋結構（橋與挂之比大於99.1:〇.8)之中間物（111，）。 # 如下列實例中所述，上述方法中之某些變數可交互用於製備中間物（III’）。例如可使用不同試劑以自（Ιχ)去除經基，獲得中間物（X)，其可分離成游離驗而非鹽形式。依另-不同製程順序，以三漠化棚或HBr處理中間物（ΙΧ)可移除甲基因其去除了羥基取代基。製備其中變數R1為-C⑼ΝΗ2之中間物（ΙΙΓ)之一種方法係如反應圖Ε中所示般使用（ΙΙΓ)作為起始物質。 118495.doc -27· 1379832

反應圖E

其中-OTf代表三氟曱烷磺酸酯基（通稱為三氟曱烷續酸酯）。首先，通常使苯酚莨菪鹼（ΙΙΓ)與約1當量之二碳酸二第三丁酯（通常為BoC2〇)反應，獲得Boc-保護之中間物 (XII) 。該反應物通常冷卻至約〇°C，接著使之在約12至約 24小時之期間内升溫至周圍溫度。接著，使惰性稀釋劑中之經保護中間物（XII)在約1至約2當量之鹼存在下與務過量例如約1.1當量之三氟曱烷磺醯氣接觸，獲得中間物 (XIII) ，其可經由習知程序分離。使（5(111)在過渡金屬觸媒存在下與氰化辞反應，獲得中間物（XIV)。該反應通常在約60 C至l〇〇°c之溫度下，於惰性氣體中進行約2至約12小時，或直到反應實質完全為止。最後，使腈中間物（XIV)同時水解且去保護，獲得羧醯 118495.doc •28· c sy 1379832 胺中間物⑽）。通常，該反應中係使在酸性溶劑例如三氣乙酸中之中間物（XIV)與約4至約6當量之濃硫常該反應在約5〇t至約80t之溫度下進行約8至約^小時’或直到反應實質完全為止。該產物通常分離成游離驗形式》或者，使（XIV)轉換成（ΙΙΓ)係以二步驟進行其中先使中間物（XIV)之腈取代基經由與碳酸鉀及過氧化氫反應而水解成羧醯胺，接著以酸例如三氟乙酸處理移除Boc 保護基。 Μ

雖然反應圖Ε之方法中使用B〇c保護基，但須了解可配合製程之適宜改良使用另一種胺基保護基。例如，若使用三氟乙醯基保護基，則先使腈中間物在酸性溶劑中水解成羧醯胺。添加臉終止水解反應亦可移除保護基。可使用經保護之氰基苯基莨菪鹼中間物之另一種反應順序敘述於下列實例中。其中R1為-NHS(0)2Rc之式（111)中間物可由反應圖E之中間物（XIII)製備。如實例中所述，下列製備例23中’其中 R1代表-NHS(0)2CH3之式（ΠΙ)中間物可經由使中間物（xm) 在纪觸媒存在下與二苯甲酮亞胺反應，獲得3_胺基苯基取代之Boo保護之8-氮雜雙環辛烷中間物，其接著與曱烷磺醯氣反應以製備其中Ri為·ΝΗ8(〇)2(：Η3之經保護中間物。接著藉由酸之習知處理移除Boc保護基，獲得式（ΙΠ)之中間物。亦可使用經三氟曱烷磺酸酯取代之中間物（χπι)作為製備本發明化合物之其他主要中間物之起始物質。其中Ri為 118495.doc -29- 1379832 酿-C(0)ORa(其令Ra為Ci 3院基）之式（ΙΠ)中間物可在醇溶劑 Ra〇H存在下使（χΙΠ)經把催化之幾基化作肖再經去保護步驟而製備。其中RI為酸<(〇)〇11之中間物（ΙΠ)可在無機鹼存在下使其中R1為酯之中間物（111)之經保護形式水解，接著去保護而獲得。使用例如還原劑如硼氫化鈉使經保護之酸中間物還原可在去保護之後獲得其中尺丨為CH2〇H2 式（III)中間物。反應圖B令所用之中間物（IV)可如反應圖F之方法中所說 _明般自式（XV)之醇製備：

反應圖F

,G

(i) r2^、L Η- H2N ά-^οη 0 ⑻ H2N'a〜 r2，GYN、A-八 oh 0 R2 H (XV)

R2’G、N,Av〇H (XV) R2" VA^0H P1 (XVI) R2, ,G. 其中G疋義為使得G-CH2為G且L為離去基。醇（xv)可以反應⑴之方法製備，其中使式KUN-A-CHyOH之醇在類似反應圖B2之反應所述之條件下與式R2-G-L之經取代貌基幽反應。醇（又乂）亦可在如先前所述之典型酸偶合條件下，以反應（ii)之方法製備，形成中間物醯胺，其係經由例如硼烷還原製程還原，獲得式（XV)之醇中間物。接著，以習知 118495.doc -30- 1379832 其經氧化獲得程序加入胺基-保護基，形成t間物（χνι)，式（ιν)之中間物。種方法中，係使苯基物在與反應圖B之起製備本發明之式（la)化合物之另_ 莨菪鹼中間物（III)與式（XVII)之中間始反應所述類似之條件下反應。

反應圖G

當尺43為尺4之經保護形式時，則進行最終獲得化合物㈣。中間物（則）可經由使醇（==劑 R4aC(〇)-L反應，將_C(0)R4a加於（χν)之氮上，接著使所得，氧化成駿類（χνπ)而製備，式（Ib)之本發明腺化合物可藉由與反應圖G所示類似之方法製備。製備本發明化合物或其中間物之其他詳細相關之特定反應條件及其他程序敛述於下列實例中。據此，本發明之方法目標係提供一種製備式⑴化合物或其鹽或其經保護衍生物之方法，該方法包括（a)使式（π)之化合物與⑴式R4aC(0)-L或（ii)式r5-N=C = 〇之化合物反應；或（b)使式（III)之化合物與式（χνπ)之化合物反應；且視情況移除保護基或來自之基，獲得式⑴化合物或其鹽或其經保護衍生物。本發明又提供一種式（ΠΙ)化合物，其包 118495.doc ,, 1379832 含其中為傭或-C(0)NRaRb之式（πι)化合物。醫樂組合物本發明之8-氮雜雙環辛院化合物通常以醫藥組合物或調配物之形式對病患投藥。該醫藥組合物可經由任何可接受之投藥路捏對病患投藥，包含(但不限於)口服、經直腸、陰道&鼻、吸人、局部（包含經皮）及非經腸胃模式之投藥。奸據此，本發明組合物目的之—係有關—種醫藥組合物醫藥Α α物#包括醫藥可接受性載劑或賦型劑及治療有效里之式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽。視情況，該醫藥組合物若需要可含有其他治療及/或調配劑。本發明之醫藥組合物通常含有治療有效量之本發明化合物或其醫藥可接受性鹽。通常’該醫藥組合物將含有約〇. 1至約95重量％之該活性劑，較好約5至約7〇重量％，且更好約10至約60重量％之該活性劑。任何適宜之載劑或賦型劑均可用於本發明之醫藥組合物中。特疋載劑或賦型劑或載劑或賦型劑之組合之選擇取決於用於治療特定病患之投藥模式或醫學症狀或病症類型。因此’製備供特定投藥模式用之適宜醫藥組合物為熟悉醫藥技藝者之範圍所習知。本發明之醫藥組合物中所用之載劑或賦型劑為外購。該物質可購自例如 Sigma, P.O: Box 14508，St. Louis, ΜΟ 63178 〇經由進—步說明’適宜之調配技術敘述於hw/«以〇«··譬痹科干及實務（The Science and Practice of Pharmacy), 1 lS495.doc •32- CS· 1379832 版，Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000);及H.C. Ansel等人，醫藥劑型及藥物輸送系統 {Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems), 7th 版，Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999) 中0 可用作醫藥可接受性載劑之物質之代表性實例包含（但不限於）下列：（1)糖例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；（2)澱粉如

玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；（3)纖維素如微結晶纖維素及其衍生物，如羧基甲基纖維素鈉、乙基纖維素及纖維素乙酸醋；（4)粉末狀黄耆膠；（5)麥芽；（6)明膠；（7)滑石；（8)賦型劑如可可亞奶油及栓劑用蠟；（9)油例如花生油、棉花籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；（10)二醇類如丙二醇；（11)多元醇如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙—醇，（1 2)酯例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；（1 3)瓊膠，U4)緩衝劑如氫氧化鎂及氫氧化鋁；（15)褐藻酸；（16)

無熱源水；（17)等滲壓鹽水；（18)林格氏（Ringeris)溶液；〇9)乙醇；（2〇)磷酸鹽緩衝溶液；及（21)醫藥組合物中使用之其他無毒可相容物質。 <明之醫藥組合物通常經由使本發明化合物與醫藥 A ,载劑及—或多種選用之成分充分且均勻的混合或 :=備。若需要或所需’所得均勻掺合混合物接著可程序及叹備成型或充填成鍵劑、膠囊、藥丸等。劑型”係1 之广樂組合物較好以單位劑型包裝。名詞"單、曰用於對病患投藥之物理上不連續之單位， 118495.doc 即各單位含有經計算以 ^ 却一兄興一或多種額外夕單〆Wi£田可產生所U療㈣頸卜之早位併用預疋置活性劑。例如，該單位劑型包裝。帛丸4，或適用於非經腸胃投藥之單位較佳具體例中，本發明之 α Ββ 4n m 醫樂*.且5物適用於口服投藥。口服技樂適宜之醫藥組合物铉、越μ ^ 物了為膠囊、錠劑、藥丸、藥錢、藥片、糖衣鍵、粉劍 . A 4顆粒；或水性或非水性液體之^谷液或懸淨液；戋水句、占或油包水液體乳液；或酉丁劑或糖漿，專，各均含有賴定旦找里之本發明化合物作為活性成分。當欲作為口服投藥用之固態㈣（亦即膠囊、錠劑、藥丸等:，本發明之醫藥組合物通常將包括本發明之化合物乍為活f生成”以及—或多種醫藥可接受性載劑如彳寧樣酸納或鱗文！弓視情況或者，該固態劑型亦可包括：⑴填充 d或L展劑’如澱粉、微結晶纖維素、乳糖、蔬糖、葡萄糖:甘露糖醇及/或碎酸；⑺結合劑如缓基甲基纖維素、褐藻馱鹽、明膠、《乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠，（3)保濕劑如甘油；（4)崩解劑如洋菜、碳酸鈣、馬鈐薯或樹薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及/或碳酸鈉；（5)溶液阻滯劑如鍵現；（6)吸收加速劑如四級敍化合物·，（？）潤濕劑如十四烷醇及/或甘油單硬脂酸酯；（8)吸附劑如高嶺土及/或膨潤土；（9)潤滑劑如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及/或其混合物；（1〇)著色劑；及（11)緩衝劑。 118495.doc •34- 1379832 本發明之醫藥組合物中亦可含離型劑、潤濕劑、包衣劑、增甜劑、調味劑及香料劑、保存劑及抗氧化劑。醫藥可接受性抗氡化劑之實例包含：（1)水溶性抗氧化劑如抗壞血酸、半胱氦酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏硫酸氫鈉、亞硫酸鈉等；（2)油溶性抗氧化劑如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯曱醚（BHA)、丁基化羥基曱苯（BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α·生育酚等；及（3)金屬·螯合劑如擰檬酸、乙一胺四乙酸（EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。鍵劑、膠囊、丸劑等之包衣劑包含用於腸包衣者，如纖維素乙酸酯苯二曱酸酯（CAP)、聚乙酸乙烯酯笨一甲酸酯（pVAp)、羥基丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、甲基丙烯酸、甲基丙稀酸酯共聚物、偏苯三酸纖維素乙酸酯（CAT)、羧基甲基乙基纖維素（CMEC)、羥基丙基曱基纖維素乙酸酯丁二酸酿 (HPMCAS)等》若需要，本發明之醫藥組合物亦可經由使用例如各種比例之羥基丙基甲基纖維素；或其他聚合物基質、微脂體及/ 或微球體調配為提供緩慢或可控釋出之活性成分。此外，本發明之醫藥組合物可視情況含有霧濁劑且可調配使得活性成分僅在或較好在腸胃道之某些部位釋出，視情況以延遲之方式釋出。可使用之包埋組合物之實例包含聚合物物質及蠟。活性成分若適宜亦可為含有一或多種上述賦型劑之微包囊形式。口服投藥之適宜液態劑型，就舉例說明而言，包含醫藥可接受性礼液、微乳液、溶液、懸浮液、㈣及g了劑。該 118495.doc 35· 1379832 液態劑型通常包括活性成分及惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、溶解劑及乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙

酸乙醋、节基醇、苯甲酸节醋、丙二醇、U· 丁二醇、油 (尤其是棉花籽油、花生油、玉米油、庇芽油、橄欖油、 ί麻油及芝麻油)、甘油、四氫咬读基醇、聚乙二醇及山 4糖㈣之脂肪酸醋、及其混合物。懸浮液除了活性成分以外可含有懸浮劑例如乙氧化異硬脂基醇、聚氧伸乙基山梨糖酵及山梨糖醇針醋、微結晶纖維素、偏氫氧化銘、膨潤土、洋菜及黃耆膠、及其混合物。本發明之化合物亦可非鄉賜_ g 4凡越 J并A腸月投樂，亦即靜脈内、皮下或肌肉内。就非經腸胃投藥而言，式工化合物通常與包含 :如無菌水溶液、植物油組合物等之非經腸胃投藥用之適宜載劑預混合。舉例說明，靜脈内組合物通常包括幻化合物之無菌水溶液，其中溶液之阳在約4至約7之間。或者，本發明之醫藥組合物係調配為吸入投藥藥之適且醫藥組合物通常為氣溶膠或粉劑形式。通常使用習知之輸送裝置投藥，如計量吸入器、器、喷霧器或類似之輸送裝置。。吸入投該組合物乾粉吸入若使用加壓容器吸入投藥，則本發明之醫藥組合物通常包括活性成分以及適宜之推進劑，如二氣二氟Μ、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適宜氣體7此二’醫藥組合物可為包括本發明化合物及適用於粉劑吸入裔中之粉劑之膠囊或藥匣（由例如明膠製成卜適基質包含心乳糖或澱粉。 ^劑 •18495.doc • 36 ·

本發明之化合物亦·^ Y击爾p m 之經皮輪送系統及賦形劑醇1:，’本發明之化合物可與渗透促進劑如丙二於貼片：一醇早月桂酸酯、氮雜環烷-2_酮等預混合，且加於貝占片或類似之輸送梦署Φ。4 " 匕3膠凝劑、乳化劑及緩衝劑之額外朗劑若需要均可用於該經皮組合物中。要’本發明之化合物可與—或多種其他治療劑併用 =。該具體例中，本發明化合物係與其他治療劑物理性 “ ’形成含二種藥劑之組合物；或者各藥劑存在於分開且^隔之好物中供同時或依序相患投藥。例如，式I之化合物可使用習知程序及設備與第二種治療劑組合’形成包括式!化合物及第二種治療劑之組合物。此外，洽療劑可與醫藥可接受性載劑組合，形成包括式I化合物、第二種治療劑及醫藥可接受性制之醫藥組合物。該具體例中，組合物之成分通常經混合或掺合，產生物理混合物。該物理混合物再使用本文所述任—路徑，又療有效量投藥。或者’治療劑可在投與病患之前保持為分離且區隔。此具體例令，本發明提供一種醫藥製劑，其中式(I)化合物及第二種治療劑係以例如套組形式各分開調配且一起提供。任何與本發明之化合物相容之治療劑均可料第二種治療劑。尤其，經由非以"類鴉片受體拮抗機制作用之促腸胃螺動藥劑可與本化合物併用。例如，5·ΗΤ4受體激動劑如替加色羅（tegaSer〇d)、倫札利（renzapride)、摩莎莉 (mosapride)、普卡羅莉（prucal〇pride)、1 異丙基_ih 吲唑- 118495.doc •37· 1379832 3-曱酸{(lS，3R，5R)-8-[2-(4-乙醯基哌嗪-1-基）乙基]-8-氡雜雙環[3.2.1]辛-3-基}醯胺、1-異丙基_2_氧代-i，2-二氫喹啉_ 3-曱酸{(lS，3R，5R)-8-[(R)-2-羥基-3-(曱烷磺醯基-甲基-胺基）丙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_3-基}醯胺，或4-(4-{[(2-異丙基-1H-苯并咪唑_4·鶚基）胺基]曱基}_哌啶-卜基曱基）哌咬-1 -曱酸曱酯均可作為第二種治療劑。額外可用之促腸胃蠕動藥劑包含（但不限於）5_Ht3受體激動劑（例如普摩騰（pumosetrag))、5_HTia受體拮抗劑（例如 AGI 〇〇1)、α-2-δ配位體（例如PD_217〇14)、氯化物通道開啟劑（例如盧必普酮（lubiprostone))、多巴胺拮抗劑（例如依托I利（itopride)、甲氧氣普胺（metaci〇pramide)、多潘利_ (domperidone))、GABA_B激動劑（例如貝羅菲（bacl〇fen)、 AGI 006)、κ-類鴉片激動劑（例如阿希馬哚啉（asimad〇丨&))、毒簟吣及Μ,拮抗劑（例如阿可替醯胺（ac〇tiamide))、能動素激動劑（例如米恬析（mitemcinal))、鳥苷酸環酶活化劑 (例如MD-1100)及生長素激動劑（例如Tzp i〇i，rc ιΐ39)。另外，本發明《化合物可與類鸦片治療劑組合。該類搗片藥劑包含（但不限於）嗎啡、配西丁（pethidine)、可待因 (deine) 一氯可待因（dihydrocodeine)、經可待因 (〇X=C〇ntin)、經考酮（0xyc〇d〇ne)、氫考酮（hydr〇c〇d〇ne)、舒芬妮（sufentanil)、恭 p 为土—尼（fentanyl)、雷米芬坦尼 (remifentanil)、丁基咖啡因（bUprenorphine)、美沙酮 (methadone)及海洛因。該治療劑之許多額外實存丨盔貝例為本技藝已知且該已知之治療 118495.doc •38- 1379832 劑可與本發明化合物併用。與本發明之化合物併用投藥之其他治療劑之適宜劑量通常在'約〇〇5微克/天至約1〇〇毫克/ 天之間。據此，本發明《醫藥組合&可視情況包含上述之第二種治療劑。下列實例說明本發明之代表性醫藥組合# 調配例A :硬明膠膠囊本發明化合物⑼克）、喷霧乾燥之乳糖（200克）及硬脂酸鎮（10克）充分摻合。所得組合物填人硬明膠膠囊中（每膠囊 260毫克組合物）。調配例B :硬明膠膠囊本發明化合物（20毫克）、殿粉（89毫克）、微晶纖維素（89 毫克）及硬脂酸鎂（2毫克）充分摻合且接著通過45號網目之美國網筛。所得組合物填入硬明膠膠囊中（每膠囊毫克組合物）。調配例C :明膠膠囊

本發明化合物（1〇毫克）、聚氧伸乙基山梨糖醇肝單油酸 W50毫幻及澱粉粉末⑽毫克）充分摻合且接著填入明膠膠囊中（每膠囊3 10毫克組合物）。調配例D : 口服投藥錠劑晶纖維素（35 聚乙稀》比洛本發明化合物（5毫克）、澱粉（5〇亳克）及微毫克）通過45號網目之美國網篩並充分尾人且此混啶酮（10 wt%於水中，4毫克）與該所得粉末昆人合物接著通過14號網目之美國網餘。所產生之細粒在50- 118495.doc •39- C S3 1379832 6〇°C乾燥且通過18號網目之美國網韩。加預先通過60號網目之美國網筛之緩克）、硬脂酸鎂（0.5毫克）及滑石（1毫克）調配例Ε : 口服投藥之錠劑本發明化合物（25毫克）、微晶纖維素（4〇〇毫克）、發煙二氧化石夕⑽毫克)及硬脂酸(5毫克)充分摻合且接著壓縮形成旋劑（每錠440毫克）。

在製錠機上壓縮，獲得重100毫克之鍵劑接著於該細粒中添甲基澱粉鈉（4.5毫。混合後，混合物調配例F : 口服投藥之單一刻痕錠劑本發明化合物（15毫克）、玉米澱粉（5〇毫克）、交聯羧甲基纖維素鈉（25毫克）、乳糖（120毫克）及硬脂酸鎂（5毫克）充分摻合且接著壓縮形成單一刻痕錠劑（每錠215毫克）。調配例G:口服投藥之懸浮液使下列成分充分混合形成口服投藥之懸浮液，每1〇毫升懸浮液含100毫克活性成分： .成分 _量 — 本發明化合物 0.1克畐馬酸〇·5克氯化鈉 2.0克對羥基苯曱酸甲酯〇·ΐ5克對羥基苯甲酸丙酯〇.〇5克粒化糖 25.5克山梨糖醇(70%溶液） 12.85克維膠(Veegum) k(Vanderbilt公司） 1.0 克調味劑 0.035毫升 ^色劑〇·5毫克 ---- 118495.doc -40 - C S')' 1379832 調配例Η :乾粉組合物本發明之微米化化合物（1毫克）與乳糖（25毫克）摻合且接著填充入明膠吸入匣内。匣内容物使用粉劑吸入器投藥。調配例J :可注射調配物本發明化合物（0.2克）與0.4 Μ乙酸鈉緩衝溶液（4毫升）捧合。所得溶液之ΡΗ使用0.5Ν鹽酸水溶液或0.5Ν氫氧化鈉水溶液調整至ΡΗ4。接著添加無菌水以獲得總體積2〇毫升。將了解適用於特定投藥模式之任何形式之本發明化合物 (即游離鹼、醫藥鹽或溶劑化物）可用於上述之醫藥組合物中。利用性明之8_氮雜雙環辛烷化合物為μ類鴉片受體之拮$ 劑且因此預期可用於治療受_鸦片受體介導之醫學病^ 或與_鴉月受體活性有關之醫學病纟’如可藉μ類鴉心體抬抗劑治療獲得舒緩之醫學病症。尤其，本發明化合夺 #預期可用於治療與使用類鴉片止痛劑有關之不良作用：β 例如便秘、降低胃排空、腹痛、脹氣、嗯心及胃食道逆„ 之病徵，統稱為類鴣片引發之腸 ^受：抗劑亦預期可用於治療手術後腸=二外，、已=手：後發生之胃腸道能動性降低之障礙症。此 …-吐。再者，展現有些中樞滲透性==發之受體结抗劑可用於治療對於麻醉 f之該等幽鴒片賴性或上癌、或用於㈣精或赌博之倚席久/或減緩肥胖症。 US495.doc CS' 41 1379832 由於本發明化合物可於動物模型中增加胃性，因此預朗該化合物可用於治療哺乳類包含人 = 性降低所引起之⑴道障礙症。㈣能動= 如慢性便秘、顯著便秘之刺激性腸症候群（cibs)、: 病性及原發性胃輕癱及功能性消化不良症。

因此，-方面’本發明提供一種於哺乳類中增加能動性之方法，該方法包括對該哺乳類投與治療有效包括醫樂可揍受性載劑及本發明化合物之醫藥組合物。

當用以治療GI道之能動性降低之障礙症或受_鸦片受體介導之其他病況時，本發明化合物-般以單-日劑量或每天：劑量口服投藥，但亦可使用其他形式投藥。例：，尤其是當用以治療手術後腸腸時，本發明化合物可非經腸道投藥。每次投藥之活性劑量或每天投藥之總劑量—炉由醫師鑒於相關狀況加以決定，包含欲治療之病況、選擇又之投藥路徑、投與的確實化合物以及其相對活性、個別病患之年齡、體重及反應、並患病徵之嚴重性等。心用以治療GI道之能動性降低之障礙症或受_鸦片受體介導之其他病況之適宜劑量將自約〇〇〇〇7至約毫克/公斤/ 天之活性劑之範圍，較好自約0.0007至約丨.4毫克斤/ 天。對平均體重70公斤人類而言，此量將為每天約二至約100毫克活性劑之範圍。本發明-目的中，本發明化合物係用於治療類鴉片引發之腸功能不良°當用以治療類鸦片引發之腸功能不良時，本發明化合物-般以單—日劑量或每天多劑量α服投藥。 118495.doc •42- 丄379832 較好用以治療類鴉片引發之腸功能不良之劑量將自〇·〇5至約1〇〇毫克之範圍。、-' /發明另-目的中，本發明化合物係用以治療手術後腸膈。當用以治療手術後腸膈時，本發明化合物一般以„ — 曰劑量或每天多劑量口服投藥或靜脈内投藥。較好用Ι·、Λ =術後腸膈之劑量將自每天約㈣至約丨。。毫克之‘ ►本發明亦提供—種治療患有與_鸦片受體活性有關之病況之哺乳類之方法’該方法包括對該哺乳類投盘二:有效量之本發明化合物或包括本發明化合物之醫藥組如上述’本發明化合物為_鴉片受體拮抗劑。因此， :發明進而提供-種於哺乳類中结抗μ類鴉片受體之方法，該方法包括對哺乳類投與本發明化合物。諸Ϊ ^明2 類鴆片受體持抗劑係視情況與其他治療劑或 s# /口療劑組合投荦，女'盆县 1促·類鴉片機制作用之促腸月蝶動樂劑組合投藥。據此，另一目的，本發明之方法及組合物進而包括治療有效量之其他促腸胃螺動藥劑。 ::辨本發明之化合物亦可用作為檢驗或研究具有_ & t生㈣統或樣品之研究卫具或作為用以發現可適且生物系統或樣品可於此研究中使用，二在體外或活體内進行。適用於此研究之代表性生物系、’或樣品包含（但不限於）細胞、細胞萃取物、胞漿膜、組 J18495.doc •43· 1379832 織樣品、哺乳類（如小鼠、大鼠、天竺鼠、兔子、狗、豬等）等。使包括μ類鴉片受體之生物系統或樣品與本發明化合物之效果係使用習知程序及設備決定，如放射活配位體結合分析及本文所述之功能分析或本技藝已知之其他功能分析。此功能分析包含（但不限於）細胞内環狀腺苷單磷酸酯（cAMP)中之配位體介導變化、酵素腺苷環酶活性中之配位體介導變化、經由受體催化交換GTp類似物為GDp類似物而將烏苷二填酸鹽（GTP)類似物如[35s]GTPyS(鳥苷5'-〇_ (γ·硫）二填酸鹽）或GTP-Eu併入單離細胞膜中之配位體介導變化、以及細胞内游離鈣離子之配位體介導變化。此等研就中本發明化合物之適宜濃度一般在約丨奈莫耳濃度至約 500奈莫耳濃度之間。當使用本發明化合物作為發現具有μ類塢片受體活性之新賴化合物之研究工具時，對試驗化合物或試驗化合物群之結合或功能數據與本發明化合物類鴉片受體結合或功能數據加以比較，以鑑定具有優異結合或功能活性之試 ::合物(若有)。本發明此目的包含產生比較數據(使用適當分析）並分析該試驗數據以鑑定相g試驗化合物兩者，作為另一具體例。其他性質中’本發明化合物已被發現對μ類鸦片受瓶現強效結合且於μ類鴉片功能分析中極少或無激動機制因此，本發明化合物為橋效之μ類鸦片受體拮抗劑。再者’於動物模型中已證明相較於中樞神經系統本發明化。物具有顯著之末梢活性。因此’該等化合物預期可逆轉 118495.doc -44- C S')' 1379832 GI之類鴉片引發之能動性減低而不干擾止痛劑之有利中樞效果。本發明化合物之該等性質以及利用性可使用熟知本技藝者已知之體外及活體内分析而證明。代表性分析更詳述於下列實例。實例提供下列合成及生物實例以說明本發明，但並不意圖以任何方式限制本發明之範圍。下列實例中之下列簡寫之意如下，除非另有說明。下列簡寫及定義具有其通常接受之鲁意義。

Boc = 第三丁氧基羰基 (Boc)2〇 = 二碳酸二第三丁酯 DABCO = 1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷三伸乙二胺 DCM = 二氣曱烷 DIPEA = N，N-二異丙基乙胺 DMA = 二曱基乙醯胺 DMAP = 二曱胺基吡啶 ® DMF = Ν,Ν-二甲基甲醯胺 DMSO = 二曱基亞砜

EtOAc = 乙酸乙西旨

EtOH = 乙醇 HATU = N，N，N'，N'-四曱基-0-(7-氮雜苯并三唑-1-基) 脲鑌六氟磷酸鹽 MeCN = 乙腈

MeOH = 曱醇 118495.doc -45 - 1379832 MTBE = 第三丁基甲基醚 TFA = 三氟乙酸 THF = 四氫呋喃試劑（包含二級胺）及溶劑均購自商業供應商（Aldrich、

Fluka、Sigma等）且未經進一步純化使用。反應係在氮氣中進行，除非另有說明。反應混合物之過程係以薄膜層析 (TLC)、分析用高性能液體層析（anal. HPLC)及質譜儀進行，且其細節列於下文且於反應之特定實例中分別說明。 ® 反應混合物係如各反應中之特定說明般進行反應後操作；通常係以萃取及其他純化方法如溫度-及溶劑相關之結晶、及沉澱而純化。另外，反應混合物例行上係以製備性 HPLC純化；通用之方法敘述於下。反應產物之特性化通常以質譜及1H-NMR光譜進行。針對NMR之測量，係將樣品溶於氘化溶劑（CD3OD、CDC13或DMSO-d6)中，且以 Varian Gemini 2000儀器（300 MHz)在標準觀察條件下獲取 1H-NMR光譜。化合物之質譜鑑定係以電噴霧離子化法籲（ESMS)配合 Applied Biosystems (Foster City，CA)型號 API 150 EX 儀器或 Agilent (Palo Alto, CA)型號 1100 LC/MSD 儀器進行。製備例1 : 3-橋-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-苯酚之合成 a. 8-苄基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-酮之製備使含2,5-二曱氧基四氫呋喃（20.5克，155.1毫莫耳）、水 (42.5毫升）及濃HC1(30毫升）之混合物在室溫下攪拌約30分鐘。於該攪拌混合物中依序添加水（62.5毫升）、含苄基胺 118495.doc -46- C S) 1379832 (17.9毫升，162.9毫莫耳）、水（87.5毫升）及濃11(：1(23毫升）之預混合溶液、含丨，3·丙酮二甲酸（25克）及水（100毫升）之預混合溶液、及含Ν&2Ρ〇4(16.5克）之水（50毫升）溶液。以 40% Na0H水溶液將所得溶液之pH調整為4至5，且在室溫

下檀拌隔夜。以濃HC1將混合物調整為PH3且加熱至85°C 歷時3小時。冷卻至室溫後，以20% NaOH水溶液使混合物驗化’以固體氯化鈉飽和且以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗務，以硫酸鈉脫水，經過濾且濃縮，獲得深色油，且使之經快速管枉層析純化。產物以2〇%乙酸乙酯/己烷溶離。合併所需之溶離份且濃縮，獲得標題中間物之黃色油 (16.17克）。 b. 8-苄基-3-挂-(3-甲氧基_苯基）_8_氮雜雙環[3 2⑴辛^醇之製備使含8-苄基_8_氮雜雙環[3.2」]辛_3_酮（7 28克，33 8毫莫耳）之無水THF( 113毫升）溶液在氮氣中冷卻至-78。經滴加漏斗於該冷卻之溶液中添加含1〇 M 3甲氧基苯基溴化鎂之THF(44毫升）溶液。使所得混合物升溫至室溫且攪拌約20分鐘》使反應冷卻至〇〇c，且添加含3甲氧基苯基溴化鎂（30毫升，30.0毫莫耳）iTHFe添加後使反應再度升溫至室溫，且攪拌30分鐘。以飽和氯化銨終止反應且以乙酸乙S旨萃取產物。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水、經過濾且濃縮》使殘留物經管柱層析，且以5%(2〇〇毫升）、 10%(20G毫升）、i5%(2〇G毫升）、鳩(⑽毫升）、鳩( 毫升）及⑽％乙酸乙自旨/己燒溶離純化。合併所需溶離份且 118495.doc •47- CS)·

-氮雜雙環【3.2.1】辛_ 濃縮，獲得淡黃色油狀標題化中間物(4 〇克）。回收起始物質（3.87 克）。（w/z): [M+H]+C2iH25N02之計算值324.20 ;實測值，324.5。 c· 3-(8-苄基_8_氮雜-雙環[321】辛_2烯_3基）苯酚之製備在〇°C下於含8-苄基-3·橋-(3-曱氧基-苯基）-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-醇（4.65克，14.4毫莫耳）之二氯甲烷（70毫升）溶液中添加含1.0M三溴化硼之二氯曱烷（28毫升）。使所得混合物在0°C下攪拌一小時，接著使之升溫至室溫且在該溫度下攪拌隔夜。濃縮反應混合物且與甲醇共蒸發三次。將所得殘留物溶於50%乙酸之水（2〇毫升）中，經過濾且以逆相HPLC純化，獲得標題化合物之τρΑ鹽（4 j克卜 [M+H]+ C2〇H21NO計算值 292 17 ;實測值，292 3。 d· 3·橋-(8_氮雜-雙環基）苯酚之合成在室溫下於含3-(8-节基_8_氮雜_雙環[3 2 m_2•稀· 基）苯盼之TFA鹽（2.0克）之乙醇（2〇〇毫升）溶液中添加氣氧化纪/碳（50 Wt%水，20 wt%於碳上，8〇〇毫克）。使所得懸浮液除氣且在氫氣中處置隔h使反歧合物㈣藻土過遽且以乙醇洗m慮液獲得標題化合物之取 2 克）。（雨[Μ+ΗΓ 計算值⑽」4 ;風· 204.3 » 製備例2: 3_橋-[8-(2_苄胺基乙基）_8 3·基】-苯酚之製備 a. 3-橋-[8·(2,2·二甲氧基乙基）_8_氮雜雙環以苯酚之製備在至/皿下於含3 -橋·（§_氮雜-雙環 118495.doc

•3-基 J

[3.2.1]辛-3-基）_苯酚 -48- 1379832 (2.0克，6.3毫莫耳）之〇：112〇：12(25毫升）攪拌懸浮液中依序添加N，N-二異丙基乙胺（814毫克，6.3毫莫耳）、2,2-二甲氧基乙藤（1.31克’ 12.6宅莫耳）及三乙酿氧基棚氫化鈉（丨73 克’ 8.19毫莫耳）。使所得混合物經超音波以協助溶解且在室溫下攪拌30分鐘。反應以二氯甲烷稀釋。有機層以飽和碳酸氫鈉洗滌，接著以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，經過渡且濃縮’獲得黃色油，其可未經純化直接用於下一步驟中°(/^):[河+11]+(：171125：^03計算值 292.19;實測值， ® 292.3。 b. [3_橋-(3-羥基苯基）-8_氮雜雙環[3.21】辛_8_基卜乙醛之製備在室溫下以6N HC1水溶液（30毫升）處理前一步驟之油狀產物歷時兩天。真空移除溶劑。接著使殘留物溶於水中，且冷凍乾燥，獲得標題化合物之HC丨鹽（1 3克）。（w/z): [M+H]+ C15H19N02計算值 246_15 ;實測值，246 1。 Φ c. 3·橋-[8_(2_苄胺基乙基）·8_氮雜雙環[m!辛3基]苯酚之合成在室溫下於含[3-橋-(3-羥基苯基）-8-氮雜雙環[3 2.1]辛_ 8-基]-乙醛之HC1(384毫克，1.36毫莫耳）之二氣甲烷（45毫升）授拌溶液中添加三乙醯氧基硼氩化鈉（374毫克，176毫莫耳）’接著添加N，N-二異丙基乙胺（176毫克，丨36毫莫耳）及 >基知（175毫克，1.63毫莫耳）。使溶液在室溫下授拌30分鐘，且以飽和碳酸氫鈉終止反應。水層以二氣曱烷萃取。所得有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，經過滅且 H8495.doc -49- c sy 1379832 》辰縮’獲得油狀殘留物。使殘留物再溶於50%乙酸之水中’經過濾且以逆相製備性HPLC純化，獲得標題化合物之雙TFA 鹽（191 毫克）。（w/z): [M+H]+C22H28N20計算值 337.23 ;實測值，337.3.。製備例3 : 依循製備例2步驟c之方法，且以適宜之胺試劑取代节基胺，製備下列化合物之雙TFA鹽： 3-橋-{8-[2-(環己基甲基胺基）乙基]-8-氮雜-雙環[3.2.1] ® 辛-3-基}-苯酚；（m/z): [M+H]+C22H34N20計算值 343.28 ; 實測值，343.5。 3-橋-{8-[2-(3-氟苄基胺基）乙基]-8·氮雜雙環[3·2·1]辛-3-基}-苯酚；（w/z): [M+H]+C22H27FN20 計算值 355.22;實測值，355.5。 3-橋-{8-[2-(2,6-二氟节基胺基）乙基]-8 -氮雜雙環[3.2.1] 辛-3-基}-苯紛；（m/z): [M+H]+C22H26F2N20 計算值 373.21 ;實測值，373.3。 ® 3-橋-{8-[2-(4-氟苄基胺基）乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3- 基}-苯酴；（w/z): [M+H]+ C22H27FN20計算值 355.22 ;實測值，355.3。 3-橋-{8-[2-(4-氯苄基胺基）乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}-苯酚；〇々）：[]^1+11]+(：221127(：旧20計算值371.19;實測值，371.4 » 製備例4 : 3-橋-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3·基）-苯酚之合成 a.三氟-甲烷磺酸8-苄基-8-氮雜-雙環[3.2.1】辛-2-烯-3-酯 118495.doc -50· C s ) 1379832 之製備在-78°C下於含8-苄基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3·酮（12 8 克，59.5毫莫耳）之無水四氫呋喃（2〇〇毫升）溶液中滴加含 1.0Μ六曱基二矽胺烷鈉（77毫升，77·4毫莫耳）之THF溶液。使所得混合物在-78°C下攪拌三十分鐘，接著添加含 N·苯基三氟甲烷磺醯亞胺（PhNHTf2)(25克，69.9毫莫耳）之 THF溶液（100毫升）。約四十分鐘後，薄層層析顯示反應並未完全。添加含額外PhNTf2(2.0克）之THF。3〇分鐘後，以飽和氣化錄終止反應。使層分離且以飽和氯化錢洗膝有機層二次’接著以鹽水洗蘇，以硫酸納脫水，經過濾、且濃縮。使殘留物經快速層析且以〇%(5〇〇毫升）至5%(5〇〇毫升）至10°/。（500毫升）至15%(500毫升）至20%(1〇〇毫升）之乙酸乙醋/己烷溶離純化。合併所需溶離份且濃縮獲得黃色油 (25.6克’受N-苯基三氟甲烷磺醯胺（phNHTf)之污染）。〇/z): [M+H]+Ci5H16F3N03S 計算值 348.09 ;實測值， 348.0 ° b· 8-苄基-3-(3-苄氧基苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1】辛_2_稀之製備在至溫下於含前一步驟之產物（24.6克，受phNHTf污染）之THF(120毫升）及DMA(120毫升）溶液中添加3_苄氧基苯基麵酸（16.46克）、碳酸鉀（19.9克）及肆（三苯基膦）鈀（〇)(5 〇克）。使所得混合物除氣’以氮氣沖洗且接著在氣氣中授拌隔夜。使反應混合物經矽藻土墊過濾且濃縮濾液，獲得 /木色/農祠之油’使之經快速層析純化（且以4 〇 %乙酸乙醋之 118495.doc 51 ^ s > 1379832 己烷）溶離，獲得標題中間物α 古〜T u 初（6.9 克）。（w/z): [μ+η^ C27H27NO計算值 382.22 ;實測值 382 5。 c· 3_橋-(8-氮雜-雙環[^丨辛·3·基）苯酚之製備於氫氧化把（3.5克，20% w/w於碳上）中添加含前一步驟產物（6.9克）之乙醇（50毫升）。使漿料在氯氣中劇烈授摔η 小時。使反應混合物經碎藻土栓柱過瀘且濃縮遽液，獲得標題中間物（5.6克）。（w/z): [M+H]+Ci3Hi7N〇計算值 204.14 ;實測值204.3。 d. 3-橋-(3-羥基苯基）·8_氮雜雙環[3 21】辛烷_8•甲酸第三丁酯之製備將前一步驟產物（5.6克）溶於四氫呋喃（75毫升）中，接著添加Ν，Ν-二異丙基乙胺（3.6毫升）。於該攪拌溶液中添加溶於THF(20毫升）中之二碳酸二第三丁酯（5 4克）且使反應攪拌1小時。以甲醇終止反應，真空濃縮，以二氣甲烷（1〇〇毫升）稀釋且以1.0 N HC1(100毫升）洗滌，接著以飽和氯化鈉水溶液（100毫升）洗滌。有機層以無水硫酸鈉脫水且且使溶劑真空乾燥。粗產物經快速層析純化（且以2〇%乙酸乙酯之已烧溶離），獲得粗製標題中間物（3.4克）。使所得固體溶於乙酸乙酯（10毫升）中且加熱至5〇〇c，接著添加庚烷（5〇毫升）。使溶液冷卻至室溫歷時2小時。過濾所得結晶，獲得標題中間物（2.2克）。 e· 3_橋_(8-氮雜-雙環[3.2.1】辛基）-苯酚之合成在室溫下以二氯曱烷（1〇毫升）及TFA(10毫升）處理3-橋-(3_經基苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯（2.5 118495.doc -52- 1379832 克歷時ίο分鐘。濃縮反應混合物，與乙酸乙酯共蒸發四次，獲得白色固體，且真空乾燥’獲得標題化合物之TFA 鹽（3.5克）。（所4):[^[+«：]+(：131117>1〇計算值204.14;實測值 204.3。製備例5 : 3-橋-(8-氮雜雙環[3.2.1】辛-3-基）苄醯胺之合成 a. 8-苄基-3-桂-(3-溴苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1】辛_3_醇之製備在- 78C下及氣氣中’將含1.6 Μ正丁基鐘之己烧溶液（2〇毫升，31‘4毫莫耳）滴加於含1，3_二溴苯（74克，31.3毫莫耳）之無水THF(80毫升）溶液中。使所得混合物在_78<>c下攪拌30分鐘，之後滴加含8-苄基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-酮 (4.5克，20.9毫莫耳）之無水THF(20毫升）溶液。使反應混合物於一小時内緩慢升溫至_4(TC，接著於30分鐘内升溫至室溫。以餘和NH4C1水溶液終止反應且以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗務’以硫酸納脫水，經過遽、濃縮且以快速層析進一步純化。產物以2〇%(3〇〇毫升）至30%(600 毫升）乙酸乙酯/己烷溶離。合併所需溶離份且濃縮，獲得標題中間物之黃色油（6.1克）。（w/2): [M+H]+ C2〇H22BrN〇計算值372.10 ;實測值372 3, 374 2 (同位素）。 b. 3-挂-(8-f基-3_羥基_8_氮雜雙環[3 21】辛_3基）苄腈之製備於含前一步驟產物⑼丨克’ 16.4毫莫耳）之無水£^17(82 毫升）溶液中添加氰化鋅（2.89克，24·6毫莫耳）。將懸浮液除氣且以氮氣沖洗，接著添加肆（三苯基膦）叙（0)(2.84克， 2.5毫莫耳）。接著使所得反應混合物在氮氣中加熱至85。〇 118495.doc -53 - c s y 1379832 隔夜。使反應混合物冷卻至室溫’經矽藻土過遽且以乙酸乙酷洗滌。接耆以水洗條有機層三次。水層以乙酸乙酿反萃取。合併有機層且濃縮至約25毫升，且接著以in HC1水溶液萃取四次。合併之水層以乙謎反萃取二次，且接著以 NaOH(顆粒）驗化至pH 10。驗性溶液以乙酸乙醋萃取三次。合併有機層且以鹽水洗滌，以Na2S04脫水，經過遽且濃縮’獲得標題中間物之黃色油（4.0克）。（w/z): [m+H] + C21H22N20計算值 319.18 ;實測值 319.3。 c. 3-挂-(8-苄基-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1】辛-3-基）-苄醯胺之製備在室溫下於含3-挂-(8-苄基-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-苄腈（3.74克，11.76毫莫耳）之〇]^〇(80毫升）溶液中添加碳酸鉀（243毫克），接著滴加30%過氧化氫水溶液（6毫升）。反應過程以質譜儀監控。約2.5 hr後，反應達到完全。以水（140毫升）終止反應。水層以乙酸乙酯萃取三次。合併有機層，且以半飽和之鹽水（5x40毫升）洗滌或直到峨澱粉試驗條顯示沒有剩餘之過氧化物為止。有機層以鹽水洗滌，以硫睃鈉脫水，經過濾且濃縮，獲得標題中間物之白色固體（3.15 克）。（w/z): [M+H] + C21H24N202 計算值 337.19 ;實测值 337.3。 d· 3-(8-苄基-8-氮雜雙環[3.2.1】辛_2·烯基）苄醯胺之製備在75°(：下以丁？八(30毫升）處理前一步驟之產物（3.15克）歷時四小時。濃縮後，將殘留物溶於50。/。乙酸之水（15毫升） •54- 118495.doc 1379832 中’經過濾且以逆相製備性HPLC純化，獲得標題中間物之TFA鹽之白色固體。（w/z): [M+H]+C2iH22N2〇計算值 319.18 ;實測值 319.3。 e. 3-橋-(8-氮雜雙環[3·2·ι]辛_3_基）_苄醢胺之合成在室溫下將3-橋-(8·苄基_8_氮雜雙環[3.2.1]辛_2•烯-3· 基）苄醯胺之TFA鹽（3.0克）溶於乙醇（50毫升）中且以氫氧化鈀/碳（50 wt%水，20% Pd以乾重計，300毫克）處理。所得懸浮液經除氣且以氮氣沖洗三次，且接著暴露於氫氣中隔夜。使反應混合物經矽藻土過濾且以乙醇洗滌。濃縮據液’獲得淡黃色油’其於真空中乾燥後變成發泡體，獲得標題化合物之TFA鹽（2.2克（m/z): [M+H]+C14HuN2〇計算值 231.15 ;實測值 231.3。製備例6 : 3-橋-[8_(2_苄胺基乙基）-8_氮雜-雙環[3·2…辛· 3-基】苄醮胺之製備 a. 3_橋-[8-(2,2·二甲氧基乙基）-8-氮雜雙[3.2.1】辛_3_基]_苄醯胺之製備在室溫下於含以製備例5之方法製備之3-橋-(8-氮雜雙環 [3·2.1]辛·3_基）-苄醯胺（1.03克，2.98毫莫耳）之二氣曱烷 (15_〇毫升）溶液中添加NN_二異丙基乙胺（385毫克，2 98毫莫耳），接著添加2,2-二甲氧基乙醛（621毫克，5.96毫莫耳）及三乙醯氧基硼氫化鈉（821毫克’ 3.87毫莫耳）。使所得混合物經超音波以協助溶解。約30分鐘後，濃縮反應。使所得殘留物與甲醇共蒸發二次，接著溶於5〇%乙酸之水（1〇毫升）中，經過濾且以逆相HPLC純化，獲得標題中間物之 118495.doc -55- CS)· 1379832 TFA 鹽（577 毫克）。（w/2): [M+H]+Ci8H26N2〇3 計算值 319.20 ;實測值319.3 » b. 3-橋-[8-(2-氧代-乙基）-8-氮雜雙環[3 2^辛_3·基】苄醯胺之製備在室溫下以6Ν HC1(20毫升）處理前一步驟之產物（577毫克）隔仪。濃縮反應混合物且以水稀釋殘留物並凍乾，獲得標題中間物之HC1鹽（554毫克）。（所々)：[M+H]+ Ci6H2〇N2〇2 計算值273.16 ;實測值273.1 » c. 3_橋-[8-(2-苄胺基乙基）_8·氮雜雙環卩丄^辛」基】苄醯胺之製備在至溫下於含3-橋-[8-(2-氧代-乙基）_8_氮雜雙環[3 21] 辛-3-基]> 酿胺之HC1鹽（220毫克’ 〇·7ΐ毫莫耳）之二氯甲烷（3毫升）及DMF(1毫升）漿料中添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (196毫克，0.92毫莫耳），接著添加苄基胺（9丨毫克，〇85毫莫耳）及N，N-二異丙基乙胺（92毫克，0.71毫莫耳）。三十分鐘後，質譜（電子噴佈）顯示反應已完全❶反應混合物以二氯甲烷稀釋。有機層以飽和碳酸氫鈉洗滌且接著以鹽水洗務’經過濾且濃縮。使殘留物再溶於5〇%檸檬酸之水（1〇毫升）中’經過濾且以逆相製備性HPLC純化，獲得標題化合物之雙 TFA 鹽（27 毫克）》(w/z): [m+H]+C23H29N3〇計算值 364.24 ;實測值364.3。製備例7 · 3-橋-{8-【2-(環己基甲基胺基）乙基卜8_氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基}苄醯胺之合成在〇 C下於含3-橋-[8-(2 -氧代-乙基）-8-氮雜雙環[3.2.1] 118495.doc -56 - cs 1379832 辛-3-基]苄醯胺（554毫克，1_80毫莫耳）之二氯甲烷（9.〇毫升）溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（496毫克，2.34毫莫耳），接著添加環己基甲基胺（244毫克，2.16毫莫耳）及 Ν，Ν-二異丙基乙胺（233毫克，1.80毫莫耳）。添加後移開冰-水冷卻浴且使反應升溫至室溫，且在該溫度下檀拌一小時。接著激縮反應混合物。使殘留物再溶於5〇%乙酸之水（10毫升）中，經過濾且以逆相製備性HPLC純化，獲得標題化合物之雙TFA 鹽（400 毫克）。（w/z): [M+H]+C23H35N30 計算值370.29 ;實測值370.5。製備例8 :環己基甲基-(2-氧代-乙基）胺基甲酸第三丁酯之合成 a. 2-(環己基曱基胺基）乙醇之製備使含環己基甲基溴（23.2克，131毫莫耳）及乙醇胺（47.9 克，786毫莫耳）之EtOH(131毫升）混合物在75。(：下加熱2小時。NMR分析整份樣品顯示反應已完全。接著使反應濃縮移除乙醇且以DCM稀釋所得殘留物。有機層連續以水 (3x100毫升）及鹽水（100毫升）洗滌，接著以硫酸鈉脫水，經過濾且濃縮，獲得標題中間物之淡黃色油（10.57克）。 (w/z): [M+H]+C9H19NO計算值 158,16;實測值 158.2· 4 NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ (ppm): 3.59 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.42 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.6-1.77 (m, 6H), 1.36-1.6 (m, 1H), 1.10-1.28 (m, 2H), 0.82-0.95 (m, 2H)。 b. 環己基甲基-(2-羥基乙基）胺基甲酸第三丁酯之製備 118495.doc •57- 1379832 在〇°C下於含前一步驟之產物（1〇57克，67.3毫莫耳）之 DCM(200毫升）溶液中滴加含二碳酸二第三丁酯（132克， 60.57毫莫耳）之DCM(l〇〇毫升）溶液。使所得混合物緩慢升溫至室溫隔夜》混合物依序以IN HC1水溶液（3 X 100毫升）、飽和碳酸氫鈉（100毫升）及鹽水（100毫升）洗滌。以硫酸納脫水後，過濾有機層且濃縮，獲得標題化合物之淡黃色油（16.5 克）。1HN^IR(CDCl3,300 MHz)δ(ppm):3.71- 3.73 (m, 2H), 3.37 (brs, 2H), 3.03-3.05 (m, 2H), 1.61-1.72 (m, 6H), 1.3-1.5 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.14-1.21(m, 2H), 0.86-0.91 (m，2H)。 c·環己基甲基-(2-氧代-乙基）胺基甲酸第三丁酯之合成在〇°C下於含前一步驟之產物（16.5克，64.2毫莫耳）之 DCM(256毫升）令依序添加二甲基亞礙（7.52克，96_3毫莫耳）、N，N-二異丙基乙胺（20.74克，160.5毫莫耳）及吡啶-三氧化硫錯合物（25.5克，160.5毫莫耳）。三十分鐘後，NMR 分析整份樣品顯示反應已完全。接著以IN HC1水溶液 (3x100毫升）、飽和碳酸氫鈉及鹽水依序洗條混合物，經石夕膠墊過濾且以DCM溶離。濃縮後，獲得標題化合物之淡黃色油（10.46克）。4 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ (ppm): 9.55 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.07-3.15 (m, 2H), 1.56-1.72 (m, 6H), 1.3-1.5 (m, 1H), 1.4 (s, 9H), 1.1-1.25 (m, 2H)，0.87-0.98 (m, 2H)。製備例9 : 3-橋-{8-[2-(環己基曱基胺基）己基】_8_氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基}苄醯胺之合成 118495.doc -58- C S')' 1379832 a. {2-【3-橋-(3_胺甲酿基苯基）·8•氮雜雙環[321】辛_8_基卜乙基}環己基甲基-胺基甲酸第三丁酯之製備在〇°C下於含依據製備例13之製程順序製備之3-橋-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛_3·基）节醯胺（1 16克，5 〇毫莫耳）之 DCM(2〇毫升）授拌溶液中添加含環己基甲基_(2·氧代乙基）·胺基甲酸第三丁醋（1.53克，6.〇毫莫耳）之dcm(5毫升） /谷液接者添加二乙醯乳基硼氫化鈉（ι_27克，6.0毫莫耳）。添加後使所得混合物升溫至室溫，且在該溫度下攪拌30分鐘，直到以質譜測定之反應完全為止。接著以dcm 稀釋混合物’以飽和碳酸氫鈉洗滌二次，接著以鹽水洗滌，以硫酸納脫水，經過濾且濃縮，獲得黃色油，其可未經進一步純化用於下一步驟中。（w々）： [m+h]+C28H43n3〇3 計算值470.34 ;實測值470.6。 b. 3-橋-{8-[2-(環己基甲基胺基）乙基]氮雜雙環卩丄工】辛-3-基}苄醢胺之合成將前一步驟之油狀殘留物溶於DCM(12毫升）中且在室溫下以TFA(12毫升）處理約40分鐘。以質譜儀判斷反應已完全。接著濃缩混合物且與乙酸乙酯共蒸發三次，以Dcm稀釋且以飽和碳酸氫鈉鹼化至pH 8.0。使層分離且以DCM再次萃取水層。合併之有機層再以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水’經過濾且濃縮’獲得棕色油。進一步真空乾燥，獲得淡椋色發泡體（I.34克）。（w/z): [M+H；]+C23H35N3〇計算值 370.29 ;實測值 370.4。4 NMR (CDC13，300 MHz) δ (ppm): 7.89 (s, 1H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 118495.doc •59· C S' 1379832 7.39-7.44 (m，lH)，3.43(brs，2H),3.16-3_21(m，lH)，3.06- 3.10 (m，2H)，2.91 (d，J=7 2 HZ，2H)，2.65-2.69 (m，2H)， 2.05-2.51 (m5 2H), 2.01-2.05 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 8H)1.60-1.63 (m3 2H), 1.27-1.42 (m, 3H), 1.09-1.17 (m, 2H)。製備例10 : (2、氧代-乙基）-(4-三氟甲基苄基）-胺基曱酸第三丁酯之合成 a. 2-(4-三氟甲基苄基胺基）乙醇之製備依循製備例8步驟a之方法，使三氟甲基苄基溴（664毫克，2.78毫莫耳）與乙醇胺（丨〇2克，16 7毫莫耳）在乙醇（3 毫升）中於75 °C下加熱隔夜。分離產物獲得標題中間物之黃色油（585毫克）。（所/外[M+H] + Ci〇Hi2F3N〇計算值 220.10 ;實測值 22〇 3。iH nmr (CDC13，300 ΜΗζ) δ (ppm): 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H)，3.66-3.70 (m, 2H)，2.80-2.83 (m，2H)。 b· (2-羥基乙基)-(4_三氟甲基苄基）胺基曱酸第三丁酯之製備依循製備例8步驟b之方法，以二碳酸二第三丁酯（525毫克’ 2·41毫莫耳）處理前一步驟之產物（585毫克，2 65毫莫耳）’獲得標題中間物之淡黃色油（796毫克）。iH NMR (CDC13s 300 MHz) δ (ppm): 7.57 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7-8 Hz, 2H), 4.52 (brs, 2H)} 3.71 (brs, 2H), 3.40 (brs, 2H)，1.44 (brs，9H)。 c· (2-氧代-乙基）-(4-三氟甲基苄基）胺基甲酸第三丁酯之合成依循製備例8步驟c之方法，以三氧化硫_吡啶錯合物（990 118495.doc -60- c s y 1379832 毫克’ 6.22亳莫耳）使前一步驟之產物（796毫克，2.49毫莫耳）氧化’獲得標題化合物之淡黃色油（538毫克）。製備例11 : 3-橋-{8_[2_(4_三氟甲基苄基胺基）乙基】·8•氮雜雙環[3.2.1】辛_3_基}苯酚之合成 a· {2-【3-橋-(3-羥基苯基氮雜雙環[3211辛_8_基丨乙基}_ (4-三氟曱基苄基）胺基甲酸第三丁酯之製備依循製備例9步驟a之方法，使（2-氧代-乙基）_(4_三氟曱基-苄基）胺基曱酸第三丁酯（253毫克，1.84毫莫耳）與以製備例4製備之3-橋-(8_氮雜-雙環[^^辛^基卜苯酚之丁从鹽（126毫克，0.92毫莫耳）反應，獲得標題中間物之黃色油’其可直接用於下一步驟中。 b. 3-橋-{8-[2-(4-三氟甲基苄基胺基）乙基】_8_氮雜雙環【32 J】辛-3-基}苯齡之合成

依循製備例9步驟b之方法，以TFA( 1.5毫升）及二氯甲院 (1.5毫升）處理前一步驟之產物’且以逆相製備性hplc純化’獲得標題化合物之雙TFA鹽（142毫克）。（w/z): M+H] + C23H27F3N20 計算值 405.22 ;實測值 4〇5 2。lH NMR (CD3OH, 300 MHz) δ (ppm): 7.75 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.68 (d，J=7.8 Hz，2H)，7.11-7.16 (m，1H)，6.91-6.94 (m，1H)， 6.87 (s, 1H), 6.62-6.65 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.04 (brs, 2H), 3.52 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.13-3.20 (m, 1H, 2.52-2.59 (m, 4H), 2.02-2.06 (m, 2H) \ 87-1.90 (m，2H) 〇製備例U : 3-橋-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛_3_基）节酿胺之 118495.doc -61 - cs> 1379832 合成 a. 8-苄基-3-(3_甲氧基苯基）_8_氮雜雙環[3·2 j】辛_2烯之製備於裝置機械攪拌棒之500毫升反應瓶中添加8_苄基_3桂_ (3-甲氧基-苯基）-8-氮雜雙環[3 2·ι]辛_3·醇（21.44克，66.2 毫莫耳）’接著添加乙酸酐（15〇毫升）。添加固體三氟甲烷磺酸镱（20.51克，33.1毫莫耳），且使反應固化。添加額外 ^之乙酸酐（100毫升）使固體懸浮。接著使反應加熱至60°C歷

時4小時。停止攪拌且以乙酸乙酯稀釋反應且以1N Na〇H 終止反應。有機層以鹽水洗滌接著以硫酸鎂脫水。真空移除溶劑’獲得標題中間物之粘狀黃色油（9·9克，產率 48%)。（w/z): [μ+η]+(：2ιΗ23Ν〇計算值 3〇6 19 ;實測值 306.3 〇 b· 3-橋-(3-甲氧基苯基）_8_氮雜雙環[3.21】辛烷之製備於含前一步驟之產物（9.9克，32.5毫莫耳）之小Parr瓶中 •添加乙醇（70毫升）。使混合物在室溫下攪拌直到反應物完全溶解為止。於溶液中小心逐次添加固體氫氧化鈀（4.45 克’〜50 wt%)。反應容器中充入無水氮氣且置於氫氣（55 Psi)中隔夜。當反應以HpLC確認完全時，反應充入氮氣且經矽藻土過濾。真空移除溶劑，獲得標題中間物之黃色油 (6.9 克，產率 98%)。（m/z): [M+H]+C14H19NO 計算值 21 8·16 ;實測值218.3。 c· 3_橋-(8-氣雜雙環[3.2.1】辛-3-基）-苯酚之製備於裂置磁石攪拌棒之1_升圓底瓶中添加前一步驟之產物 H8495.doc -62- C .5' (6_9克’ 31.79毫莫耳）及二氯甲烷（2〇〇毫升）。使反應於乾冰/丙酮浴中冷卻至_78t歷時15分鐘。於冷卻之反應中快逮添加含1M三溴化硼之二氣甲烷溶液（64毫升，〇 59毫莫耳）。使反應於20小時内緩慢升溫至室溫。小心添加甲醇终止反應。移開攪拌棒且真空移除溶劑，獲得粉碎棕色固體。使該固體溶於甲醇中。真空移除溶劑，獲得粉碎棕色固體。使固體再度溶於甲醇中》真空移除溶劑，獲得粉碎棕色固體，接著使之真空乾燥。接著使乾燥固體溶於二氣甲烷中，且以IN NaOH及飽和氯化鈉溶液洗滌溶液。分離有機層且以無水硫酸鈉脫水。真空移除溶劑，獲得標題中間物之黃色油。（m"): [M+H]+C13H17NO計算值204.14 ;實測值204.3。 d. 3-橋-(3-羥基苯基）_8_氮雜雙環[321】辛烷_8-甲酸第三丁酯之製備在無水氮氣中於含3-橋-(8-氮雜-雙環[3·2丨]辛_3基）苯酚（2.5克，丨2.3毫莫耳）之500毫升瓶中添加二氣甲烷（1〇〇毫升），接著添加四氫呋喃（70毫升）。接著於漿料中一次添加 Ν，Ν-二異丙基乙胺（3毫升）及二碳酸二第三丁酯（3毫升， 12.3毫莫耳）之熔融液體。使反應在室溫下攪拌歷時丨石小時。反應以HPLC確認完全後，將反應混合物移到較大之反應瓶中，且移除大部分溶劑。將剩餘殘留物溶於乙酸乙酯中且以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氣化鈉水溶液洗滌有機層。有機層以無水硫酸鎂脫水且真空移除溶劑，獲得粗製標題中間物。使該粗製物質於矽膠上使用2〇_25% =酸乙 118495.doc -63- 1379832 酯/己烷作為移動相進行層析。合併溶離份且真空移除溶劑，獲得2.4克之純化產物。將純化之物質溶於二氯曱烷 (〜10毫升）中且添加己烷（15〇毫升）。以旋轉蒸發移除二氯甲烷。將溶液移到三角瓶中且添加以相同方法自先前之製備例製備之部分晶種結晶。使溶液靜置結晶隔夜。以過濾分離結晶且以己烷洗滌。真空乾燥獲得標題中間物之白色針晶（1.01克，產率27%)。母液開始生長結晶，收取結晶’收集，以己烷洗滌且真空乾燥，獲得標題中間物之白色針晶（850毫克，產率 23%)。（w/2): [M+H]+Ci8H25N〇4 鼻值304.19 ;實測值304.3, 248.3 (母峰-第三丁基）。 e. 3_橋-(3-二氟甲燒續醯基氧基_苯基）_8氮雜-雙環丨3 21】辛烷甲酸第三丁酯之製備於裝置磁石攪拌棒且充以無水氮氣之5〇毫升反應瓶中添加3-橋-(3-羥基苯基）_8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷·8_曱酸第三丁酯（587毫克，1.94毫莫耳）及二甲基甲醯胺（1〇毫升攪拌反應直到形成溶液為止，接著一次一起添加碳酸鉀（〇4〇克，2.90毫莫耳）及Ν_苯基三氟甲烷磺醯亞胺（1 〇3克，2·9〇毫莫耳）固體。使反應加熱至5〇。〇隔夜。反應以1:1乙酸乙酯：己烷及水稀釋，且以鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水。真空移除溶劑，獲得標題中間物之無色油（8%毫克，產率 >100%)。（w/z): [M+HrC19H24F3N05S 計算值 436.14 ;實測值436.2, 380.3 (母峰-第三丁基）。 13-橋_(3-氣基苯基）_8_氮雜雙環【3.2.1】辛烧_8_甲酸第三丁酯之製備 I18495.doc •64- 於裝置磁石授拌棒且充以無水氮氣之1升圓底瓶中添加 3·橋-(3-三氟甲烷磺醯基氧基_苯基）_8_氮雜-雙環[3 2⑴辛烷-8-甲酸第三丁酯（38 4克，88·3毫莫耳）及二甲基甲醯胺 (320宅升）^使溶液攪拌5分鐘以溶解所有起始物質，接著真空除氣。再度導入無水氮氣。於除氣之溶液中一次一起添加氫化鋅（15.5克，132毫莫耳），及肆（三苯基膦）鈀 (0)(5.1克，4.41毫莫耳）固體。反應再度真空除氣以移除伴隨之氧，且導入無水氮氣。使反應加熱至8〇艽歷時4小時使反應冷卻至室溫且以乙酸異丙酯（5〇〇毫升）稀釋。所待霧濁溶液經矽藻土（1〇克）過濾。將所得有機溶液移到分液漏斗中且以飽和碳酸氫鈉水溶液（4〇〇毫升）及飽和氯化鈉水溶液（400毫升）洗滌。分離有機層且以無水硫酸鈉（30克）脫水過;慮移除乾燥劑且真空移除溶劑，獲得粗製標題中間物之躐狀棕色結晶（29 9克，產率>1〇〇%)。…句: [^[+11](：丨911241^202計算值313.19;實測值 3 13.3,257.3 (母峰-第三丁基）。 g· 3-橋-(8-氮雜雙環基）·苄醢胺之合成將3-橋-(3-氰基笨基）_8•氮雜雙環[3 2丨]辛烷_8_曱酸第三丁酯（4.8克，15.36毫莫耳）稱重於5〇〇毫升圓底瓶中且以 DMSO(105毫升）稀釋。添加碳酸鉀固體（3 18克，23〇4毫莫耳），接著在吹氣保護之下小心的添加含3〇%過氧化氫之水（8毫升）。使反應在室溫下於空氣中攪拌隔夜。反應以 HPLC確認完全後，加水〇6〇毫升）且反應萃取至乙酸乙酯 (3x150毫升）中。合併之有機層以亞硫酸鈉（所有水層均以 118495.doc 1379832 硫酸氫鈉對過氧化物終止反應）及鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水。真空移除溶劑，獲得精保護之中間物3_(3_胺甲醯基笨基）-8-氮雜-雙環[3 _2.1]辛烧-8-甲酸第三丁酯之無色油狀物（4.8 克，產率 95%)。（m/z): [M+H]+C19H26N2〇3 計算值 3 31.20 ;實測值331.4, 275_0(母峰-第三丁基）。經保護之中間物依據製備例4步驟e以二氣曱烷及三氟乙酸處理，獲得標題化合物之TFA鹽。製備例13 : 3_橋-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺之合成 a· 8·苄基-3-挂-(3-甲氧基苯基）_8_氮雜雙環[3·2.η辛_3_醇之製備於裝置上方攪拌器且經無水氮氣沖洗過之3_升_3_頸瓶中添加氯化亞鈽粉末（88.2克，〇·35莫耳）。固體以無水四氫呋喃（500毫升）稀釋且冷卻至〇它。於懸浮液中滴加含ιμ % 甲氧基苯基溴化鎂之THF(360毫升，〇.36毫莫耳）同時使溫度維持在低於10。(：。使所得溶液在〇〇c下攪拌15小時。接著滴加含8-苄基_8-氮雜_雙環[3.2.1]辛_3-_(54_5克，〇25 莫耳）之四氫。夫喃（50毫升）溶液，且使内溫維持在低於5 °C °使所得溶液在下攪拌2小時。以1〇%乙酸水溶液 (400毫升）終止反應且在室溫下攪拌3〇分鐘。接著添加飽和氯化鈉溶液（400毫升）且使所得懸浮液在室溫下攪拌2〇小時，使產物完全結晶成乙酸鹽。過濾結晶且以冷水（2〇〇亳升）洗滌，接著以乙酸異丙酯（200毫升）洗滌且真空乾燥，獲得標題中間物之白色結晶粉末（91丨克，產率93%)。 (m/z): [M+H]+ C21H25N02計算值 324·20 ;實測值，324 5。 118495.doc -66 - 1379832

b. 8_苄基_3·(3_曱氧基苯基）-8-氮雜雙環【3.2.1]辛-2-烯之製備於裝置磁石攪拌棒之1升反應瓶中添加8-苄基-3-挂-(3-甲氧基-苯基）_8·氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇之乙酸鹽（80.4克， 0.209莫耳）’接者添加6 μ鹽酸水溶液（3〇〇毫升）。使反應加熱至7〇°C歷時2小時。停止攪拌且以二氣甲烷（200毫升）將反應稀釋。將混合物移到分液漏斗中且使層混合，接著使之沉降°移出有機層且儲存。以二氯甲烧（2x200毫升）萃取水層。合併之有機層以飽和氣化鈉水溶液（4〇〇毫升）洗滌且以無水硫酸鈉（30克）脫水。真空移除溶劑，獲得標題中間物之鹽酸鹽之黏稠黃色油狀物（65.4克，產率91%)。〇/z). [M+H] C2lH23NO計算值 306.19 ;實測值306.3。 c· 3_橋-(3·甲氧基苯基）8氣雜雙環[321】辛烷之製備於含前一步驟之產物（65_4克，〇191莫耳）心升圓底瓶 :添加乙醇(3GG毫升）。使混合物在室溫下授拌直到中間物完全溶解為止。於溶液中逐次小心添加氫氧化把（6.7克， ^ t /。）之g]體。反應容器巾充人無水氮氣且經由氣球及針崎J V·»導入氫氣。使氫氣以氣泡通入溶液中分鐘，且 ^液在氫氣中擾拌隔夜。反應以確認完全後，自，應混合物移開氫氣且以無水氮氣沖洗該容器10分鐘。接，使反應經石夕藥土（5克）過濾，且以乙醇（100毫升）洗滌石夕 4 土餅。真空蒸發合併之乙料液，且使所得殘留物溶於 :氯甲烧(4〇°毫升)中。有機層以3N氫氧化納(300毫升)洗 ”、。使層分離且以二氣甲燒（2χ2崎升）萃取水相。合併之 H8495.doc

-67- KS 有機層以氯化鈉水溶液（3〇〇毫升）洗滌且以碳酸鉀（3ο克）脫水。過滤移除乾燥劑且真空移除溶劑，獲得標題中間物之更色油（27.6克’產率 66%) » (w/z): [m+H]+CmH19NO計算值 218.16 ;實測值 218.3。 d. 3-橋_(8_氮雜雙環丨辛_3基）苯酚之製備於裝置磁石攪拌棒及添加漏斗之升圓底瓶中添加前一步驟之產物（27.6克，0.127莫耳）及二氣曱烷（3〇〇毫升）《»使反應在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78«c。於冷卻之反應中快速滴加三溴化硼（1M於二氯甲烷之溶液，152毫升，〇.152莫耳）。使反應緩慢升溫至室溫歷時20小時。將反應置於冰浴上且小心添加甲醇（1 〇〇毫升）以终止反應。真空移除溶液獲得粉碎之灰褐色固體。使固體再溶於甲醇（1〇〇毫升）中。真空移除溶劑’獲得粉碎之灰褐色固體。使固體再度溶於甲醇（100毫升）中《真空移除溶劑，獲得粉碎之灰褐色固體，接著使之真空乾燥2小時。接著使乾燥之固體懸浮於乙醇（11 0毫升）中且使溶液於油浴上加熱至80。〇。於熱溶液中添加剛好足夠之曱醇’使所有固態物質溶解（72毫升）。使溶液緩慢冷卻至室溫，且使之形成標題中間物之氫溴酸鹽之白色結晶。接者使反應於冷；東庫中進一步冷卻至_2〇 °C歷時一小時。使結晶作用升溫至室溫且以過濾收集結晶。以冷卻乙醇（35毫升）洗滌白色結晶且真空乾燥，獲得標題化合物之氫溴酸鹽之白色粉末（19.5克，產率54%)。使母液蒸發獲得粉碎灰褐色固體。使固體再溶解於乙醇 (30毫升）中i加熱至80°C。形成澄清之棕色溶液^使溶液 118495.doc -68- u/9832 ::至室溫接著冷卻至_2(rc歷時一小時。再以過遽收集，〜晶，以冷卻之乙醇（10毫升）洗滌且真空乾燥獲得第二 ^ 之結晶（5.5克，產率 15%Ww/z): [m+h]+c"h”n(^ 算值204.14 ;實測值204.4。 β· 3·橋_(3_羥基苯基）·8·氮雜雙環[3.2.1]辛烷_8_甲酸第三丁酯之製備一在無水氮氣中，於含3·橋-(8_氮雜雙環[3 2丨]辛·3基）_ 鲁苯酚之氫溴酸鹽（24.8克，0.087莫耳）之500毫升反應瓶中添加二氣甲烷（200毫升）。使漿料冷卻至〇。〇。接著於該漿料中添加N，N-二異丙基乙胺（22.75毫升，〇13莫耳）及一次添加固態二碳酸二第三丁酯（19.〇3克，〇〇S7莫耳）。使反應升溫至室溫歷時16小時。反應以HPLC確認完全後，將反應混合物（如今為透明淡棕色溶液）移到分液漏斗中且以乙酸異丙酯（200毫升）稀釋。有機混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液（3 00毫升）洗滌。移除有機層且以乙酸異丙酯（2〇〇毫 φ 升）萃取水層。合併之有機層以氣化鈉水溶液（300毫升）洗務’使層分離’且有機層以無水硫酸鈉（2〇克）脫水。真空移除溶劑’獲得標題中間物之白色固體（27.1克，產率 >100%)。（/w/z): [M+H]+C18H25N03計算值 304.19;實測值 304.3, 248.3(母峰-第三丁基）。 f. 3-橋-(3-三氟甲烧磺醯基氧基-苯基）_8_氮雜雙環[3.21】辛烷-8·甲酸第三丁酯之製備於裝置磁石攪拌棒且以無水氮氣沖洗之5〇〇毫升反應瓶中添加前一步驟之產物（27.1克，0.089莫耳）及二氣曱烷 118495.doc -69- C S' 1379832 (250笔升）。使溶液於冰浴中冷卻至。於冷卻之溶液中滴加一乙胺（12.4宅升，〇〇97莫耳）及三敗甲烧續酿氯（943 毫升，0.097莫耳）且使内溫維持在低於i〇t>c。於該反應中久添加4_N，N-二甲胺基吡啶（0.544克，4.46毫莫耳）。使反應升脈至室溫且攪拌3〇分鐘。將最终溶液移到分液漏斗中。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇〇毫升）及飽和氯化鈉水溶液（200毫升）洗滌。分離有機層且以無水硫酸鈉（2〇克）脫水。以過瀘移除乾燥劑且真空移除溶劑，獲得標題中間物之透明油狀化合物（38 4克，產率Μ。〆。）。（所[m+h] + C^HmFWOsS計算值436.14;實測值436 2, 38〇3(母峰第三丁基）。 g· 3-橋-(3-氣基苯基）_8_氮雜雙環[3.21】辛烷甲酸第三丁酯之製備於裴置磁石攪拌棒且以無水氮氣沖洗之丨升圓底瓶中添加前一步驟之產物（38.4克’ 88.3毫莫耳）及二罕基甲醯胺 (320毫升）。使溶液授拌5分鐘以溶解所有起始物質，接著抽真空除氣。再度導入無水氮氣。於除氣溶液中一次一起添加氰化鋅（15_5克，132毫莫耳）及肆（三苯基膦）鈀（〇)(5 Λ 克，4.41毫莫耳）固體》再度使反應抽真空除氣且導入無水氮氣。使反應加熱至80。(：歷時4小時。使反應冷卻至室溫且以乙酸異丙酯（500毫升）稀釋。所得渾濁溶液經石夕藻土 (1 〇克）過濾。所付有機溶液以飽和碳酸氫納水溶液（4〇〇毫升）及飽和氣化鈉水溶液（400毫升）洗滌。分離有機層且以無水硫酸鈉（30克）脫水。以過濾移除乾燥劑且真空移除溶 118495.doc -70- 1379832 劑’獲得粗製標題中間物之蠟狀棕色結晶（29 9克，產率 >100°/。）。(w/2): [M+H]+Ci9H24N2〇2計算值 313 19;實測值 313.3, 257.3 (母峰·第三丁基）。 h· 3_橋气8-氮雜雙環[3·2·1]辛-3-基）-苄醢胺之合成於裝置磁石攪拌棒及回流冷凝器之15毫升圓底瓶中添加固態3·橋-(3-氰基笨基）_8_氮雜雙環[3·2 a]辛烷_8_甲酸第三丁醋（500毫克，丨.6〇毫莫耳），接著添加三氟乙酸（4毫升）°於溶液中添加濃硫酸（44〇微升，5 〇當量）。使反應加熱至65 C歷時1 〇小時。將反應倒入飽和氣化納水溶液（7〇毫升）中’且移到分液漏斗中。水層以乙酸異丙酯（5〇毫升）洗務’以移除得自前一步驟之殘留三苯基膦氧化物。於水層中添加3 N氫氧化鈉水溶液（15毫升）以調整pH至14。水層以四氫吱喃（2X5〇毫升）萃取。合併之有機層以無水硫酸鈉（3克）脫水。過濾移除乾燥劑且真空移除溶劑，獲得標題化合物之粉碎、部分結晶之發泡體（3〇〇毫克，產率79%)。〇/z): [M+H]+ C14H18N20計算值 23 1.15 ;實測值 231.2。製備例14:曱氧基羰基甲烷續醯基_乙酸之合成 a•曱氧基幾基甲琉基-乙酸第三丁醋之製備在室溫下於含氫硫基-乙酸甲酯（1〇克，9 42毫莫耳）之二曱基甲醯胺（10毫升）溶液中添加碳酸鉀（1 69克），接著添加溴-乙酸第三丁酯（1.84克，9.42毫莫耳）β使所得懸浮液在周圍溫度下攪拌隔夜且接著以己烷稀釋。有機層以水洗滌二次且以鹽水洗滌一次，以硫酸鈉脫水、經過濾且濃縮，獲得無色油狀物，其可未經進一度純化直接用於下一 118495.doc -71 · 1379832 步驟中。1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 3_72 (s，3H)， 3·37 (s，2H)，3.27 (s，2H)，1.45 (s，9H)。 b·甲氧基羰基甲烷磺醯基-乙酸第三丁酯之製備在〇°C下於含前一步驟之產物（83〇毫克，3.75毫莫耳）之二氯甲烷（25毫升）溶液中添加3-氯過氧苯曱酸（1.94克，

11 ‘25毫莫耳）。添加後使所得混合物升溫至室溫且在周圍溫度下攪拌2.5小時。反應以飽和亞硫酸鈉（3〇毫升）终止反應且使混合物在周圍溫度下攪拌15分鐘。使層分離且依序以IN NaOH水溶液、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌有機層。有機層以硫酸鈉脫水，經過濾且濃縮，獲得標題中間物之無色油狀物（683毫克），其可直接用於下一步驟。iH NMR (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 4.32 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.48 (s, 9H) 〇 c.甲氧基羰基甲烷磺醯基乙酸之合成在周圍溫度下以三氟乙酸（1〇毫升）處理前一步驟之產物 (683毫克）。濃縮混合物，再溶於乙酸乙酯中且以水接著以鹽水洗滌有機層》有機層以硫酸鈉脫水，經過濾且濃縮，獲得標題化合物之無色油狀物’其在真空乾燥後變成蠟狀 (345毫克）。4 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ (ppm): 4.39 (s， 2H)，4.33 (s，2H), 3.83 (s，3H)。製備例15 : (S)-2,2-二甲基-[1.3】二氧雜環戊烷_4_甲酸之合成在周圍溫度下，於含α，β-亞異丙基甘油酸甲酯（2 2 克，13.7毫莫耳）之^^〇11(20毫升）溶液中添加含氫氧化鋰 H8495.doc •72· C 5')' 1379832 單水合物（1.15克，27.4毫莫耳）之水（5〇毫升）。使所得混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。濃縮後，以丨〇% HC1水溶液 (20毫升）使殘留物酸化且接著以二氯甲烷萃取三次。合併之有機層以鹽水洗滌二次，以硫酸鈉脫水，經過濾且濃縮，獲得標題化合物之無色油狀物（819毫克iH NMr (CDC13, 300 MHz) δ (ppm)： 4.60 (dd, J=4.5, 7.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=7.2, 8.7 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=4.5, 8.7 Hz, 1H), 1.51 (s，3H)，1.40 (s，3H)。製備例16:乙酸[苄基氧代-乙基）胺甲醯基】-曱酯之合成 a. 乙酸[苄基-(2-羥基乙基）胺甲醯基】甲酯之合成將苄基乙醇胺（1.78克，11.8毫莫耳）稱入25毫升圓底瓶中且以二氯甲烧稀釋。以針筒快速添加N，N_二異丙基乙胺 (2.60毫升’15.3毫莫耳）且使反應冷卻至〇«^。在〇«^下攪拌10分鐘後’經針筒滴加乙醯氧基乙醯氣（126毫升，118 毫莫耳）。使反應攪拌隔夜且使之升溫至室溫。反應混合物以乙酸乙醋稀釋且以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽合氯化鈉水溶液洗條。分離有機層且以無水硫酸鎂脫水。以過濾移除乾燥劑且真空移除溶劑，獲得粗製標題中間物之黃色油狀物。使該粗製物質於矽膠上使用乙酸乙酯作為移動相層析。合併溶離份且真空移除溶劑，獲得純標題中間物之透明油狀物（1.75克’產率 59%)。〇△): [M+H]+C13H17N〇4計算值252.13，實測值252.3。 b. 乙酸[苄基-(2-氧代·乙基）胺甲醯基】甲酯之合成 118495.doc •73- 1379832 將乙酸[节基-(2-羥基乙基）胺甲醯基]甲酯（128克’ 5 毫莫耳）稱入200毫升圓底瓶中並充入氮氣。添加二氯曱烷 (50毫升）且使反應冷卻至_15<^歷時1〇分鐘。接著在下依序添加一甲基亞硬（3.61毫升’ 51.0毫莫耳）、nn _ 異丙基乙胺（4·43毫升，25.5毫莫耳）及吡啶-三氧化硫錯合物（4.06克’25.5毫莫耳使反應緩慢升溫至室溫且搜拌隔夜。反應經薄層層析確認完全，且以乙酸乙醋稀釋。有機溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌。分離有機層且以無水硫酸鈉脫水。以過濾移除乾燥劑且真空移除溶劑，獲得粗製標題化合物之黃色油狀物。使粗製物質在矽膠上使用1:1乙酸乙酯：二氯甲烷作為移動相進行層析。合併溶離份且真空移除溶劑，獲得純標題化合物之無色油狀物（0.72克，產率57%)。（/τζ/ζ): [M+H]+C13H15N〇4 計算值250.11，實測值250.0。製備例17 : 3-橋-[8-(2-苯乙基胺基乙基）-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基】苄醯胺之合成 a. 2-苯乙基胺基乙醇之製備使含2-溴乙基苯（2.0克，10.8毫莫耳）及乙醇胺（3.96克， 64.8毫莫耳）之乙醇（11毫升）混合物在75〇C下加熱16 5小時，此時LC/MS顯示反應已完全❶接著濃縮反應混合物移除乙醇且以DCM(100毫升）稀釋所得殘留物。有機層分溶於水（100毫升）中且以DCM(50毫升）萃取水層。合併之有機層以水（2x5毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水，經過濾且濃縮，獲得標題中間物之淡黃色油狀物（1.5克）。（w/z): [M+H] + 118495.doc •74- 1379832

Ci〇H15NO ’ 計算值 166.13 ;實測值，166.2)。4麵11(^/6-DMSO, 300 MHz) δ (ppm)： 7.13-7.29 (m, 5H), 4.4 (br, 1H), 3.42 (t, J=5.7 Hz, 2H)，2.61-2.76 (m，4H)，2.55-2.59 (t, J = 5.7 Hz，2H)，1.55 (br，1H)。 b. (2-羥基乙基）苯乙基胺基甲酸第三丁酯之製備依循製備例8步驟b之程序，使前一步驟之產物（1·5克， 9.09毫莫耳）於DCM(14毫升）中與二碳酸二第三丁酯（1.78 克，8·2毫莫耳）反應，獲得標題中間物（2.26克）之淡黃色油譬狀物。 c. (2-氧代-乙基）苯乙基胺基甲酸第三丁酯之製備依循製備例8步驟c之程序，使前一步驟之產物（2 26克， 8.5毫莫耳）轉化成標題中間物，獲得黃色油狀物（127克）。 H NMR (ί/6-DMSO, 300 MHz) δ (ppm): 9.37 (s, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.74 (t，2H), 1.30 (s, 9H)。 φ d· 橋-(3-胺甲醯基苯基）-8-氮雜-雙環[3.2.1】辛-8-基卜乙基}本乙基胺基甲酸第三丁醋之製備依循製備例9步驟a之程序，使製備例13製備之3_橋_(8_ 氮雜雙％[3.2.1]辛_3-基）苄醯胺（6〇毫克，〇28毫莫耳）與（2· 氧代-乙基）苯乙基胺基曱酸第三丁酯（87毫克，〇 34毫莫耳）反應，獲得標題中間物之黃色油狀物。（m/z): [Μ+ϊί] + C29H39N303計算值 478 3〇 ;實測值，478 4。 e. 3-橋-[8-(2-苯乙基胺基乙基）·8氮雜雙環【3 21]辛·3基]· 苄醯胺之製備 118495.doc •75· c sy 1379832 依循製備例9步驟b之程序，以TFA處理前一步驟之產物，獲得標題中間物之深色油狀物。（w/z): [M+H] + C24H31N3O δ十算值 378.25 ;實測值，378.2。製備例18 : 3-橋-【8-(2_(3_笨基丙基胺基）乙基）_8_氮雜_ 雙環[3.2.1]辛-3-基]苄醯胺之合成依循製備例17之程序’以丨_溴_3_苯基丙烷取代2_溴乙基苯，製備下列中間物： a. 2-(3-苯基丙基胺基）乙醇iH nMR (A-DMSO，300 MHz) δ (ppm): 7.14-7.28 (m, 5H), 4.4 (br, 1H), 3.42 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.46-2.58 (m, 6H), 1.61-1.71 (p, 2H), 1.65 (br, 1H)。 b. (2-羥基乙基）-(3-苯基丙基）胺基曱酸第三丁酯 c. (2-氧代-乙基）-(3-苯基丙基）胺基甲酸第三丁酯*11 NMR (i/6-DMSO, 300 MHz) δ (ppm): 9.44 (s, 1H), 7.24-7.39 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.49 (t，2H)，1.69-1.74 (m，2H)，1.34 (s，9H)。 d. {2-[3-橋-(3-胺基曱醯基苯基）-8-氮雜-雙環[3.2· 1]辛_ 8-基]-乙基}-(3-苯基丙基）胺基甲酸第三丁酯〇Λ): [M+H] + (：30114以3〇3計算值492.31;實測值，492.4。 e· 3-橋-{8-[2-(3-苯基丙基胺基）乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1] 辛-3-基}•苄醯胺〇/z): [M+H]+ C25H33N3〇計算值 392.26 ; 實測值，392.4。製備例19 : 3-橋-{8-(2-(2-環己基乙基胺基）6基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}苄醯胺之合成 118495.doc -76- < sy 1379832 依循製借例17之程序，以1-溴-2-環己基乙烧取代2-漠乙基苯，製備下列中間物： a· 2_(2-環己基乙基胺基）乙醇A NMR (A-DMSO, 300 MHz) δ (ppm): 4.4 (br, 1H), 3.38-3.42 (t5 J = 5.7 Hz, 2H), 2.46-2.54 (m, 4H), 1.58-1.65 (m, 5H), 1.06-1.29 (m, 6H), 0.82-0.89 (m5 2H) 〇 b_ (2-環己基乙基）_(2_羥基乙基）胺基曱酸第三丁酯 c. (2-環己基乙基）_(2-氧代-乙基）胺基甲酸第三丁酯咕丽R ⑷-DMSO, 300 MHz) δ (ppm): 9.43 (s，1H)，3.93 (s, 2H), 3.20 (t, 2H), 1.64-1.68 (m, 4H), 1.38 (s, 9H)S 1.30-137 (m，4H)，^4-1.27 (m，3H)’ 0.83-0.87 (m，2H)。 d· {2·[3-橋-(3_胺基曱醯基苯基）_8_氮雜雙環[3 21]辛_8_ 基]-乙基}-(2-環己基乙基）胺基曱酸第三丁酯（w/z): [M+H]+ C29H45N303計算值 484.35 ;實測值，484.4。 e· 3-橋-{8_[2_(2_環己基乙基胺基）乙基]·8_氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基卜苄醯胺…/z): [M+H]+ C24H37N3〇計算值 384.29 ;實測值，384.4。製備例20 : 3_橋_{8_(2_(3_環己基丙基胺基）乙基）8氮雜雙環[3.2.1]辛_3-基}节酿胺之合成 a. 3_環己基丙醛之製備在〇°C下將3-環己基-1-丙醇（3.96克，27.8毫莫耳）溶於 DCM(90毫升）中’且依序以二甲基亞颯（3.25克，41.7毫莫耳）、N，N-二異丙基乙胺（8.98克，69.6毫莫耳）及三氧化硫 °比咬錯合物（11克，69.6毫莫耳）處理。一小時後，以 I18495.doc -77- 1379832 DCM(100^升）稀釋反應混合物且以m Hc丨水溶液毫升）、飽和碳酸氫鈉（3 x50毫升）及鹽水洗滌。有機層以 MgS〇4脫水，經過濾且濃縮，獲得標題中間物之淡黃色油 (3.8克）。A NMR (A-DMSO, 300 ΜΗζ) δ (ppm): 9.72 (s’ 1H), 3.65-3.72 (m, 2H), 2.46 (t, 2H), 1.65-1.73 (m, 3H), 1.51-1.56 (m, 2H)，1.14-1.48 (m，4H)，0.85-0.96 (m，2H)。 b. 2-(3-環己基丙基胺基）乙醇之製備在〇°C下於含乙醇胺（0·44克，7」毫莫耳）2DCM(15毫升）溶液中添加含3-環己基丙醛（1〇克，7丨毫莫耳）之DCM(1〇毫升）溶液，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉（167克，7 86 毫莫耳）。使所得混合物升溫至室溫。2 5小時後，以質譜分析觀察所需之產物。使反應混合物攪拌隔夜，接著以 DCM(50毫升）稀釋’以飽和碳酸氫鈉（2χ5〇毫升）及鹽水（5〇毫升）洗務’以硫酸鈉脫水，經過濾且濃縮，獲得透明油狀物（1.0克），其可未經進一步純化用於下一步驟中。 ((w/zj: [M+H]+C丨!Η23ΝΟ ’ 計算值 186.20 ;實測值，186.0) » 依循製備例17步驟b至e之程序，以2-(3-環己基丙基胺基）乙醇取代製備例17步驟b之2-苯乙基胺基乙醇，製備下列中間物： c_ (3-環己基丙基）_(2-羥基乙基）胺基曱酸第三丁酯 d. (3-環己基丙基）-(2-氧代-乙基）胺基甲酸第三丁酯ιΗ NMR (ί/6-DMSO, 300 MHz) δ (ppm): 9.43 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.14 (t, 2H), 1.621 (m, 4H), 1.41-1.46 (m, 5H), 1.38 (s, 9H)，1.34-1.36 (m, 4H), 0.86-0.88 (m，2H)。 118495.doc •78- 1379832 e. {2-[3-橋-(3-胺基甲醯基苯基）_8•氮雜雙環[3 2 ”辛^ 基]-乙基}-(3-環己基丙基）胺基曱酸第三丁酯（所△): [M+H]+ C3〇H47N303計算值498.36 ;實測值，498.6。 f. 3-橋-{8-[2-(3-環己基丙基胺基）乙基]·8_氮雜雙環 [3.2.1]辛 _3-基}-苄醯胺（w/z): [M+H] + C25H39N3〇計算值 398.31 ;實測值，398.4。製備例21 : 3-橋-(8-{2-[(4,4-二氟環己基甲基）_胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1】辛-3-基）苄酿胺之合成 a· (4,4-二氟環己基甲基）胺基甲酸第三丁輯之製備在〇C下及氮氣中，於含（4-氧代環己基甲基）胺基甲酸第三丁酯（2.0克，8.81毫莫耳）之二氯曱烷（5〇毫升）溶液中滴加雙-(2-曱氡基乙基）胺基三氟化硫（De〇x〇Flu〇r®)(39〇克，17.62毫莫耳）。添加後使反應升溫至室溫且在該溫度下攪拌隔夜。接著以飽和碳酸氫鈉緩慢終止反應。添加額外之二氣曱烷（3 0 0毫升）且使所得混合物經矽藻土墊過濾。刀離?慮液層且以飽和碳酸風納洗務三次接著以鹽水洗條。殘留物以硫酸鈉脫水’經過濾且濃縮，獲得棕色油且以快速層析進一步純化。該化合物以25%(400毫升）至3〇%(2〇〇毫升）及40%(200毫升）乙酸乙酯/己烷溶離。合併所需溶離份且濃縮，獲得黃色油狀物，該油在真空中乾燥後固化 (694毫克）。 b. (4,心二氟環己基）甲基胺之製備在至溫下以一氣甲烧及二氟乙酸之U混合物（6毫升）處理前一步驟之產物（694毫克）三十分鐘，濃縮反應混合物且 118495.doc -79- 1379832 與乙酸乙酯共蒸發三次。使所得殘留物真空乾燥，獲得找題中間物之TFA鹽之棕色油狀物。 c· 3-橋·(8_{2-[(4,4-二氟環己基甲基）-胺基】乙基卜8•氣雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醢胺之合成在至溫下於含3 -橋-[8-(2-氧代-乙基）-8_氮雜雙環[3 2 1] 辛-3-基]-苄醯胺（185毫克，0.6毫莫耳）之二氯甲烷（3毫升）中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（165毫克，1.8毫莫耳），接著添加含（4,4-二氟環己基）甲基胺之TFA鹽（315毫克，j 2毫莫耳）之二氯曱院（2毫升）。使反應混合物在室溫下授掉約一個半小時’再經濃縮。將所得殘留物溶於5〇%乙酸之水 (1〇毫升）中’經過濾且以逆相製備性HPLC純化，獲得標題化合物之雙TFA鹽（73毫克）。（m/z): [M+H] + C23H33F2N3〇計算值406.27 ;實測值，406.2。製備例22 : 3·橋-[8-(2-苄基胺基-丙基）_8_氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基]-苯酚之合成 a· N-{2-[3_橋-(3-羥基苯基）-8-氮雜雙環【3 2 ^辛^基]^ 甲基-2-氧代-乙基}苄醯胺之製備

在至狐下及氮1氣中將2 -本曱醯基胺基-丙酸（3 Η毫克， 1.65毫莫耳）及（苯并三唑_1_基氧基）叁（二甲胺基）鱗六氟磷 I鹽（BOP)(731毫克，1.65毫莫耳）添加於含3_橋_(8氮雜雙環[3_2.1]辛，3-基）苯盼之TFA鹽（以製備例4之方法製備）（524毫克，L65毫莫耳）及N，N_二異丙基乙胺（〇86毫升，4.96毫莫耳）之THF(14毫升）溶液中^ 9〇分鐘後，加水 Ο毫升）終止反應且以乙酸乙S旨（60毫升）稀釋，並以1 M 118495.doc -80- C S ； 1379832 HC1(20毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇毫升）、鹽水（2〇毫升）、水（20毫升）及鹽水（2〇毫升）洗滌。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。使殘留物經快速層析己烷7:3至4:1)純化，獲得標題中間物（597毫克）之白色固體。 b· 3-橋-[8-(2-苄基胺基-丙基）_8_氮雜_雙環丨3 21】辛_3_ 基]-苯紛之合成在-20°C下及氮氣中，將硼烷二甲基硫醚錯合物1〇1〇2 M (2.16毫升，21.6毫莫耳）滴加於含前一步驟之產物（544毫克，1.44毫莫耳）之THF(15毫升）攪拌溶液中。添加後使反應混合物升溫至回流^ 3小時後，使反應混合物冷卻至_2〇 °C，且小心添加甲醇（30毫升）並攪拌隔夜。真空濃縮反應混合物且以4M HC1之二噁烷（1〇毫升）稀釋並攪拌2小時。反應混合物再度經真空濃縮且接著以甲醇稀釋且添加氫氧化鉀（10當量2小時後’真空濃縮反應混合物，以水（1〇毫升）稀釋且以二氯曱烷：THF 3:1混合物（2x20毫升）萃取。t合併有機層’以硫睃鎂脫水，經過濾且真空濃縮，獲得標題化合物（509毫克）之白色固體，其可未經進一步純化使用。（w/汁 [M+H]+ C23H30N2O計算值351.25 ;實測值， 351.5 〇製備例23 : N-[3_橋-(8_氮雜雙環卩丄^辛-^基广苯基】· 曱燒績醯胺之合成 a. 3-橋-(3-胺基苯基）-8-氮雜雙環丨3.2.1】辛燒-8·甲酸第= 丁酯之製備於含以製備例13之方法製備之3_橋·（3·三氟甲烷磺醯基 118495.doc -81 - < S ')' 1379832 氧基苯基）冬氮雜雙環[山]辛甲酸第三丁攀〇毫克’ 0.92毫莫耳）之四氫吱喃（9〇毫升）溶液中添加二苯甲嗣亞胺⑽.7毫克，h2毫莫耳）、第三丁氧化卸（154 8毫克， 1.38毫莫耳）及消旋_2,2，·雙（二苯基膦基^丨丨，聯萘 (ΒΙΝΑΡ)(51·5毫克’ 〇·()8毫莫耳）。將所得混合物除氣且以氮氣沖洗後，添加乙酸鈀（11)(19_3毫克，〇〇8毫莫耳）。接著使混合物加熱至78C歷時二小時。冷卻至室溫後，以2Ν HC1(5.0毫升）處理反應混合物歷時三小時，且接著以5%氫氧化鈉水溶液鹼化至pH 8。水層以乙酸乙酯萃取。所得有機層以飽和破酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，經過濾且濃縮’且以逆相製備性HPLC純化，獲得標題中間物之 TFA 鹽。（m/2): [M+H]+C18H26N202:計算值 303.41 ;實測值：303.2 ° b. 3-橋-(3-甲烧績酿基胺基-苯基）_8_氣雜-雙環【3.2.1】辛烷_8·曱酸第三丁酯之製備在〇°C下於含3-橋-(3-胺基苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯之TFA鹽（114毫克，0.37毫莫耳）、N，N-二異丙基乙胺（146毫克，1.13毫莫耳）及4 -二甲胺基吼咬 (DMAP)(9毫克，0.075毫莫耳）之DCM(0.2毫升）之攪拌混合物中添加含曱烷磺醢氣（45毫克，0.39毫莫耳）之DCM(0.2 毫升）溶液。三十分鐘後，分析用HPLC顯示反應並未完全。添加額外之甲烷磺醯氣（17毫克，0.15毫莫耳）且使混合物在o°c下再攪拌三十分鐘，接著以飽和碳酸氫鈉終止反應。水層以DCM萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 118495.doc -82 - C S')' 1379832 水，經過濾且濃縮，獲得標題中間物之黃色油（140毫克）。 C. N-[3-橋-(8-氮雜雙環[3.2.1】辛-3-基）-苯基]-甲烷磺醯胺之合成在室溫下以DCM(2毫升）及TFA(20毫升）處理前一步驟之油狀產物歷時三十分鐘，此時分析用HPLC顯示反應已完全。反應混合物經濃縮且使所得殘留物與乙酸乙酯共蒸發三次且進一步真空乾燥，獲得標題中間物之TFA鹽之黃色油狀物’其可未經進一步純化使用。實例1 : N-节基-2-羥基-N-{2-[3-橋-(3-經基苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基】乙基}乙醯胺之合成在室溫下使以製備例1及2製備之3·橋-[8_(2_苄基胺基乙基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]苯紛（246毫克，0.73毫莫耳）溶於二氯曱烧（3.6毫升）及N，N-二異丙基乙胺（123毫克， 0.95毫莫耳）中。使所得混合物冷卻至〇。〇。添加乙醯氧基乙醯氣（119毫克，0.87毫莫耳）且使混合物在下攪拌約 30分鐘。以飽和碳酸氫鈉終止反應且以二氣甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌’以硫酸鈉脫水，經過濾且濃縮，獲得黃色油狀物。接著使油狀混合物溶於5〇%乙酸/水（1 〇毫升）中’經過濾且以製備性HPLC純化，獲得單-醯化產物之 TFA鹽（62毫克）及雙醯化副產物之tFa鹽（160.9毫克）。在室溫下使雙醯化副產物之TFA鹽（160.9毫克）溶於乙醇（2毫升）中且以1N氫氧化鈉水溶液（1.〇毫升）處理約3〇分鐘。濃縮後，使殘留物溶於50%乙酸之水（1〇毫升）中，經過渡且以逆相製備性HPLC純化，獲得標題化合物之tfa鹽之白色

118495.doc 1379832 固體（46.5毫克）。（/„/2):[]^+11]+(：241130]^2〇3計算值395 24; 實測值，395.3。實例2 : N-苄基·N_{2_[3_橋-(3_羥基苯基）_8_氮雜雙環 [3.2.1]辛-8-基]乙基丨乙醯胺之合成在室溫下於含以製備例丨及2之方法製備之3_橋·[8 (2_苄基胺基乙基）-8-氮雜-雙環[^^辛」·基]苯酚之tfa鹽（25 毫克，0.044毫莫耳）之二氯甲烷（〇2毫升）溶液中添加νν· 二異丙基乙胺(23毫克’ 〇_177毫莫耳），接著添加乙醯氣 (0.044毫莫耳）。約10分鐘後，濃縮反應混合物。使殘留物再溶於50%己酸/水（1.5毫升）中，經過濾，以逆相製備性 HPLC純化，獲得標題化合物之TFA鹽（1〇毫克）。 [M+H]+C24H3〇N202計算值 379 23 ;實測值，379 2。實例3-5 使用與實例2類似之方法，但以〇〇44毫莫耳之適宜酿氣代替乙酿氯，製備實例3_5之化合物之TFA鹽。鲁實例3環戊烷甲酸苄基_{2_[3_橋_(3_經基苯基Μ氣雜雙環[3·2+·1]辛I基]-乙基}-醯胺（18.3毫克）(w/z): [M+H] C28H36N2〇2，計算值433 29 ;實測值433 2。實例4 N-辛基-2-乙基七_{2_[3_橋_(3·經基苯基）8-氮雜雙壞[3.2.1]辛基]-乙基} 丁酿胺（15·1毫克）(m/z): [M+H]+C28H38N2〇2，計算值 435 3〇 ;實測值 435 2。實例5 N-苄基·Ν-{2-[3-橋-(3_羥基苯基）_8_氮雜雙環 [3.2.1]辛-8-基]-乙基} 丁二醯胺酸甲酯（19 6毫克） (m/作 [Μ+ΗΓ C27H34N2〇2，計算值 451.26 ;實測值 118495.doc -84 - c s)' 451.2。實例6 : N-苄基-Ν-{2·[3-橋-(3_羥基苯基）_8_氮雜雙環 [3.2.1]辛-8-基]«乙基} 丁二酿胺酸之合成在室溫下於含以製備例1及2之方法製備之3_橋_[8_(2苄基胺基乙基）-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3·基]苯酚之TFA鹽（11〇毫克，0.195毫莫耳）之二氯甲烷（1.0毫升）溶液中添加二異丙基乙胺（101毫克，0.78毫莫耳），接著添加3_碳曱氧基丙醯氯（44毫克，0.29毫莫耳）。約3〇分鐘後，濃縮反應混合物。使殘留物再溶於乙醇（2毫升）中，以氫氧化鋰單水合物（33毫克，0.78毫莫耳）之水（1毫升）處理約三十分鐘，再經濃縮。使殘留物再溶於50〇/〇乙酸之水（1〇毫升）中，經過滤且以逆相製備性HPLC純化，獲得標題化合物之tfa鹽 (46.5毫克）。（m/z): [M+H]+ C26H32N2〇2,計算值437 25; 實測值437.12。

1日久應’成合物。使殘留物再溶於乙醇（0.2毫升）中且在室溫

留物溶於50%乙酸之水（1.5毫升）中 ia〇H水溶使所得殘經過濾且以製備性 118495.doc -85- 1379832 HPLC純化’獲得標題化合物之TFA鹽（12毫克）。（m/z): [M+H] C24H36N202 ’ 計算值 385.29 ;實測值385.2。實例8-14 使用與實例7類似之方法，但以0.044毫莫耳之適宜醯氯代替乙酿氣’製借實例8-14之化合物之TFA鹽》實例8 N-環己基曱基_；^_{2_[3_橋_(3_羥基苯基）8_氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]乙基}丙醯敍（7.1毫克）（w/2): [M+H]+C25H38N202，計算值 399.30 ;實測值 399.2。實例9環戍烷甲酸環己基甲基-{2-[3-橋-(3-羥基苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛·8-基]乙基}醯銨（16.4毫克） (m/z): [M+H]+ C28H42N2〇2，計算值 439.34 ;實測值 439.2。實例10環己烷甲酸環己基甲基-{2_[3_橋_(3_羥基苯基）·8_ 氮雜雙環[3.2_1]辛-8-基]乙基}醯銨（14毫克）(m/z): |>1+11]+(：2911441^202’計算值453.35;實測值453.4。實例Π N-環己基甲基-3-環戊基-N-{2-[3-橋-(3-羥基苯基）-8-氮雜雙環[3.2 _1]辛-8-基]乙基}丙醯胺（11.4 毫克）（《^):%+11]+0：3()1146]^2〇2，計算值467.37; 實測值4 6 7.4。實例12 N-環己基甲基-N-{2-[3_橋-(3-羥基苯基）-8-氮雜雙環[3·2·1]辛-8·基]乙基}-3-甲基丁醢胺（14.1毫克）〇々）：1^+11]+(：271142>^2〇2，計算值 427.33;實測值 427.4。 118495.doc -86 - c s'). 1379832 實例13 N-壞己基甲基-2-經基-N- {2-[3-橋- (3 -經基苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]乙基}醯胺（ίο』毫克） (w/z): [M+H] C24H36N2〇3 ’ 計算值 401.28 ;實測值 401.2。實例14 N-環己基甲基-N-{2-[3-橋-(3-羥基苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-2-苯基乙酿胺（16.8毫克） (w/z): [M+H]+ C3〇H4〇N202 計算值 461.32;實測值 461_2。實例15 : 1-[(環己基甲基-{2-[3-橋-(3-經基苯基）_8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基】乙基}胺基甲醢基）甲基】環己基卜乙酸在室溫下於含以製備例1及3之方法製備之3·橋-{8-[2-(環己基甲基胺基）-乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}-苯紛之 TFA鹽（24毫克，0.042毫莫耳）之二氣曱烷（〇.4毫升）溶液中添加N，N-二異丙基乙胺（22毫克’ 0.17毫莫耳），接著添加 1,1-環己烷二乙酸酐（0.042毫莫耳）。20分鐘後反應到達完全且濃縮反應混合物。使殘留物溶於甲醇中且在室溫下以 IN NaOH水溶液（0·1毫升）水解30分鐘。移除溶劑且使所得殘留物溶於50°/。乙酸之水（1.5毫升）中，經過濾且以製備性 HPLC純化，獲得標題化合物之TFA鹽。（w/z): [μ+Η] + C32H48N204，計算值 525.37 ;實測值 525.2。實例16-17 使用類似實例15之方法，但以0.042毫莫耳所列之酸奸代替1,1-環己烷二乙酸酐，製備實例16及17之化合物之 118495.doc -87 -

S 1379832 TFA 鹽。實例16 {H(環己基甲基_{2_[3_(3_經基苯基）8_氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基]-乙基}胺基甲醯基）甲基]環戊基^乙酸試劑：3,3_四亞曱基戊二酸酐（w/z): [M+H]+C31H46N204，計算值5丨丨·36 ;實測值5丨丨h 實例17 2-(環己基曱基-{2_[3_(3_經基苯基）_8_氮雜雙環 [3.2.1] 辛_8_基]-乙基}胺基甲醯基）環己烷曱酸試劑：1，2-環己烷二甲酸酐（w/z): [m+h]+C3qH44N2C^，計算值497.34;實測值497.2。實例18Α : Ν-環己基甲基_Ν_{2_[3-(3_羥基苯基）8氮雜_ 雙環[3.2.1】辛-8-基】乙基} 丁二酿胺酸在至溫下於含以製備例丨及3之方法製備且轉化成游離鹼形式之3-橋-{8·[2-(環己基甲基胺基）_乙基]_8_氮雜雙環 [3.2.1]辛基-苯酚（83毫克，〇·24毫莫耳）之二氣甲烷（25 毫升）溶液中添加Ν，Ν-二異丙基乙胺（124毫克，〇·96毫莫耳），接著添加3-碳曱氧基丙醯氯（72毫克，0.48毫莫耳）。使所得混合物在室溫下攪拌約1〇分鐘且接著經濃縮，溶於乙醇（2毫升）中且以氫氧化鋰單水合物（61毫克）之水毫升）水解約30分鐘。反應混合物再經濃縮，溶於5〇%乙酸之水 (ίο毫升）中，經過濾且以逆相製備性HPLC純化獲得標題化合物之 TFA 鹽。（Wz): [M+H]+ 計算值 C26h38N2〇4, 443·29 ;實測值443.2。實例18B : N-環己基甲基_心{2_[3-(3_羥基苯基）·8_氮雜· 雙環[3.2.1】辛-8-基]乙基} 丁二酿胺酸 118495.doc -88-

< S 1379832 在至/服下於含以製備例4及類似製備例η之方法製備之 3-橋-{8-[2-(環己基甲基胺基）乙基]_8_氮雜雙環[3 2丨]辛-3· 基}苯酚之雙TFA鹽（70毫克，0.12毫莫耳）之二氯甲烷（〇4 毫升）溶液中添加Ν，Ν-二異丙基乙胺（62毫克，〇·48毫莫耳），接著添加丁二酸酐（0.16毫莫耳）β使所得混合物在室狐下攪拌約1 〇分鐘，再使之濃縮。接著使殘留物再溶於 50%乙酸之水（1〇毫升）中，經過濾且以逆相製備性HpLc純化。殘留物經凍乾，接著使固體溶於Me〇H(1 〇毫升）及水 (2.0毫升）之混合物中，且在周圍溫度下以氫氧化鋰單水合物（30毫克）處理三十分鐘。產物經濃縮，溶於5〇%乙酸之水（10毫升）中’經過濾且以逆相製備性HPLC純化，獲得標題化合物之丁卩八鹽（28.9毫克）。（/«々)：[^1+11]+€261138叫〇4，計算值443.29;實測值443.5。1HNMR(CD3OD，300 MHz)δ (ppm): 7.10-7.155 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.63 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.01 (brs, 2H), 3.71-3.79 (m, 2H)，3.26-3.28 (m，隱蔽 2H), 3.10-3.12 (m，3H)，2.67 (s， 4H), 2.48-2.52 (m, 4H), 2.04-2.08 (m, 2H), 1.706-1.875 (m, 8H), 1.238-1.30 〇, 3H), 0.98-1.03 (m, 2H)。實例19 : 4-(環己基甲基羥基苯基）_8_氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]乙基}胺基甲醯基）_3,3_二曱基丁酸之合成在室溫下於含以製備例1及3之方法製備之3-橋-{8-[2-(環己基甲基胺基）-乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}-苯酚之 TFA鹽（25毫克，0.044毫莫耳）之二氯曱烷（〇·4毫升）溶液中 118495.doc •89- 1379832 添加N，N-二異丙基乙胺（23毫克，0.18毫莫耳），接著添加 3,3-二甲基戊二酸酐（9毫克，0.07毫莫耳）。使反應在室溫下攪拌隔夜。反應混合物以旋轉蒸發濃縮，溶於5〇%乙酸之水（1.5毫升）中’經過濾且以製備性HPLC純化，獲得標題化合物之丁卩八鹽（13.3毫克）。（饥/2):|>1+郎(：2911441^204，計算值 485.34 ;實測值 485.4。實例20 :[(環己基甲基-{2_[3_橋_(3_羥基苯基）8氮雜雙環[3.2.1】辛-8-基】乙基}胺基甲醯基）甲烷磺醯基】乙酸之合成在至溫下於含甲氧基羰基曱院續醯基乙酸（1〇毫克 0.525毫莫耳）之二氯曱烷（1毫升）溶液中添加u，羰基二唑（114毫克，0.7毫莫耳ρ二小時後，於該攪拌混合物添加含以製備例1及3之方法製備之3_橋_{8_[2_(環己基曱胺基）-乙基]冬氮雜雙環苯酚之tfa鹽⑴ 窀克’ 0.175毫莫耳）及N，N•二異丙基乙胺（91毫克，莫耳）之二甲基乙酿胺（1毫升）溶液。使反應混合物加熱 651歷時3小時，接著在室溫下㈣隔夜。反應混合物』乙醇（2.0毫升）稀釋且以氫氧化鐘單水合物（150毫克卜 (1·5毫升）溶液處理約30分鐘。移除溶劑且使殘留物溶力 50%乙酸之水（1〇毫升）中 Ψ 紅過濾且以逆相製備性HPLC私化，獲得標題化合物之TFA鹽之白色固體（M3毫幻。 (咐[M_ C26H38N2〇6S，計算值飢％ ;實測僅 507.2 » 4 NMR (CD，rm ，300 ΜΗζ) δ (ppm): 7.1-7.17 (m 1H)9 6.87-6.94 fju 2W、〔尤 ’ λ 6.63-6.72 (m，iH)，4.63 (s，2H)， 118495.doc -90- 1379832 4.44 (s, 2H), 4.07 (brs, 2H), 3.80 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.34 (d, J=7.2 Hz，隱蔽2H)，3.13-3.2 (m，3H)，2.51-2.53 (m，4H), 1.69-1.88 (m, 8H)，1.19-1.33 (m，3H)，0.92-1.06 (m，2H)。實例21 : N-環己基甲基-1{2_[3_橋_(3_羥基苯基）_8_氮雜雙環[3.2.1】辛-8-基】乙基}丙二醯胺酸之合成在室溫下於含丙二酸單·第三丁酯（84毫克，〇 53毫莫耳）之一甲基乙酿胺（1.0毫升）溶液中添加丨广羰基二咪唑（114 毫克，0.7毫莫耳）。二小時後，於該攪拌混合物中添加含以製備例1及3之方法製備之3_橋_{8_[2_(環己基甲基胺基乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基卜苯酚之TFA鹽（100毫克， 0.175毫莫耳）及n，N-二異丙基乙胺（91毫克，〇7毫莫耳）之二甲基乙醯胺（1毫升）溶液。使反應混合物加熱至65<3(：歷時 3小時且在室溫下攪拌隔夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，且依序以水及鹽水洗滌。反應混合物以硫酸鈉脫水，經過;慮且漢縮，獲得黃色油狀物，且真空下進一步乾燥3 〇釦鐘。在室溫下以三氟乙酸（5毫升）處理殘留物歷時1〇分鐘。反應混合物以水（5毫升）稀釋，經過濾且以逆相製備性 HPLC純化，獲得標題化合物之TFA鹽之白色固體（515毫克）。（m/z): [M+H]+C2sH36N204，計算值 429.28 ;實測值 429.2 〇 »H NMR (CD3〇D, 300 MHz) δ (ppm):7.11-7.17 (m, 1H)，6.87-6.94 (m，2H)，6.63-6.66 (m，1H)，4.08 (brs，2H)， 3.77-3.81 (m, 2H), 3.58 (dformed s, 1H), 3.24 (d, J=6.9 Hz, 隱蔽 2H)，3.14-3.18 (m，3H)，2 51_2 54 (m，4H)，2 〇5 2 〇9 (m, 2H), 1.69-1.89 (m, gH)} 1.24-1.31 (m, 3H), 0.98-1.03 118495.doc •91- 1379832 (m，2H) 〇實例22 : 3-第二丁基-1-環己基甲基-ΐ·{2-[3-橋-(3-羥基苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基】乙基卜脲之合成在室溫下於含以製備例1及3之方法製備之3-橋-{8-[2-(環己基甲基胺基）-乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}-苯酚之 TFA鹽（3〇毫克，0 053毫莫耳）之二曱基甲醯胺（〇2毫升）溶液中添加N，N-二異丙基乙胺（27毫克，0.21毫莫耳），接著添加異氰酸第二丁酯（0.079毫莫耳）。使所得混合物在室溫下搖晃隔夜’經濃縮’溶於50%乙酸之水（1.5毫升）中，經過濾且以製備性HPLC純化，獲得標題化合物之TFA鹽 (17.8毫克）。[m+h疒C27h43n302，計算值442.35 ;實測值442.4。實例23-28 使用類似實例22之方法，但以0.079毫莫耳所列之異氰酸醋代替異氰酸第二丁酯，製備實例23至28之化合物之 TFA 鹽。實例23 3-苄基_1_環己基曱基_1_{2_[3_橋_(3羥基苯基氮雜雙環[3.2.1]辛.8-基]乙基}-脲（13.2毫克）；試劑：異氰酸苄酯（w/z): [M+H]+C3QH41N302，計算值 476.33 ;實測值 476.2。實例24 3_笨并[丨，3]二氧雜環戊烯-5-基-1-環己基甲基 {2-[3-橋-(3·羥基苯基）_8_氮雜雙環[3 21]辛_8基] 乙基}-腺（12.0毫克）；試劑：異氰酸3,4·亞甲二氧基笨基酯（m/z):[M+H]+C3〇H39N3〇4，計算值 118495.doc •92- < S. 3. 1379832 506·30 ;實測值 506.2。實例25 1-¾己基甲基-3-(3 -敦苯基）-1-{2-[3 -橋- (3 -經基苯基）-8-氮雜雙環[3.2· 1]辛-8-基]乙基}脲（14.3毫克）’試劑：異氰酸3_氟苯基輯（w/z):[M+h] + C29H38FN3〇2，計算值480.30 ;實測值 480.2 » 實例26 1-環己基曱基-i-{2-[3-橋-(3-羥基苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-3 -戍基腺（14.6毫克）；試劑：異氰酸戊酯（/τζ/ζ): [M+H] + C28H45N3〇2，計算值 456·36 ;實測值 456.4。實例27 1-環己基曱基-3·(4-氟苄基）-1-{2-[3-橋-(3-羥基苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]乙基}脲（13.6毫克）；試劑：異氰酸4-氟苄酯（w/z): [M+H] + C3〇H4〇FN3〇2，計算值 494.34 ;實測值 494.2。實例28 1-環己基甲基-3-(4-二氟甲氧基苯基） (3-羥基苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]乙基}脲 (21·8毫克）；試劑：異氰酸4-二氟甲氧基苯酯 (tw/z). [M+H] C30H39F2N3O3 ’ 計算值 528.31 ;實測值 528.2。實例29Α. Ν-環己基甲基-Ν-{2·【3-橋-(3-經基苯基）_8-氣雜雙環[3.2.1]辛-8-基]乙基}丁二醯胺酸曱輯之合成在室溫下於含以製備例1及3之方法製備之3·橋·{8_[2·(環己基曱基胺基）-乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基卜笨紛（114 毫克’ 0.20毫莫耳）之一氯甲烧（1毫升）溶液中添加νν -二異丙基乙胺（103毫克，0.80毫莫耳），接著添加含3碳甲氧 118495.doc •93· c S > 1379832 基丙醯氯（0.20毫莫耳）之二氯甲烷（〇 3毫升）溶液。使所得混合物在室溫下攪拌約丨〇分鐘，經濃縮再溶於5〇%乙酸之水（5毫升）中，經過濾且以逆相製備性HpLC純化，獲得標題化合物之TFA鹽之白色鹽（46.4毫克）。（w/;〇: [M+H] + C27H4〇N204，計算值 457.31 ;實測值 457.3。實例29B : N-環己基甲基_1^_{2_[3_橋_(3·羥基苯基）_8_氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基】乙基}丁二醯胺酸甲酯之合成在室溫下於含以製備例4及類似製備例丨丨之方法製備之 3-橋-{8-[2-(環己基甲基胺基）乙基]_8_氮雜雙環[3 2丨]辛_3_ 基}苯酚之雙TFA鹽（88毫克，〇.15毫莫耳）之二氣甲烷（〇4 毫升）溶液中添加N，N-二異丙基乙胺（8〇毫克，〇 62毫莫耳），接著添加3-碳甲氧基丙酿氯（ο」8毫莫耳）之dCM溶液 (0.15毫升）^使所得混合物在室溫下攪拌約丨〇分鐘。質譜 (電子喷佈）顯示仍存在起始物質。添加額外之3_碳甲氧基丙醯氣（0.05毫莫耳）。以分析用HPLC判斷反應已完全後，濃縮反應混合物，溶於50%乙酸之水（10毫升）中，經過濾且以逆相製備性HPLC純化，獲得標題化合物之TFA鹽之白色固體（44.7 毫克）。（w/z): [m+H]+ C27H40N2〇4，計算值 457.31 ;實測值 457.5。iH NMR (CD3〇D, 300 MHz) δ (ppm): 7.10-7.15 (m, 1H), 6.90 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.85 (s, IH), 6.63 (d, J=7.8 Hz, 1H)} 4.02 (brs, 2H), 3.70-3.71 (m, 2H)，3.63 (s，3H)，3.26-3.28 (m，隱蔽2H)，3.08-3.11 (m, 3H), 2-67-2.71 (m, 4H), 2.47-2.49 (m, 4H), 2.04-2.1 (m, 2H), 1.708-1.878 (m, 8H), 1.21-1.38 (m, 3H), 〇.95-l.〇3(m, 2H) 〇 118495.doc -94- \ S'7 1379832 實例30 : N-環己基甲基·Ν_{2-[3-橋-(3-羥基-苯基）_8•氮雜雙環[3.2.1】辛-8-基]乙基}-2 -甲烧確酿基乙酿胺之合成在室溫下於含甲烷磺醯基乙酸（〇.1〇毫莫耳）之二曱基甲酿胺（0.2毫升）溶液中添加ι，ι'-羰基二咪唑（21毫克，〇13毫莫耳）。使反應混合物搖晃約一小時後，添加含之3_橋_《 [2-(¾己基甲基胺基）-乙基]_8_氮雜雙環[3.2,1]辛_3_基}_苯酚之TFA鹽（以製備例1及3之方法製備）（30毫克，〇.〇53毫莫耳）及N，N-二異丙基乙胺（〇.1〇毫莫耳）之二甲基乙醯胺（〇3 毫升）溶液。使反應混合物在室溫下攪拌隔夜，經濃縮且以50。/。乙酸之水（8毫升）稀釋，經過濾且以逆相製備性 HPLC純化’獲得標題化合物之TFA鹽（7.5毫克）。（w/z): [M+H]+ C25H38N2〇4S，計算值463.27 ;實測值463.5 » 實例31 : N-環己基甲基·Ν_{2-[3-橋-(3-經基-苯基）_8_氮雜雙環【3.2.1】辛-8-基]乙基}丁二醯胺之合成在室溫下於含N-環己基曱基_ν· {2-[3-(3-羥基苯基）-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基]乙基} 丁二醯胺酸（實例18之產物）(95毫克’ 0.1 7毫莫耳）之二曱基乙醯胺（〇 2毫升）溶液中添加1，Γ-碳基二咪唑（165毫克，1.02毫莫耳p 1小時後，天加乙酸銨（79毫克，1.02毫莫耳）接著添加沐沁二異丙基乙胺（132毫克’ 1.02毫莫耳）。使所得混合物在室溫下搖晃隔仪，溶於5 0 %乙酸之水（1 〇毫升）中，經過遽且以逆相製備性HPLC純化，獲得標題化合物之TFA鹽（5.6毫克）。 (w/z): [M+H]+ C26H39N303，計算值442.31 ;實測值442.5。實例32 : 1-環己基甲基-3-(3,4-二甲氧基苯基）-1-{2-【3- H8495.doc -95- C S. 1379832 橋-(3·羥基-笨基）-8-氮雜雙環【3.2.1]辛-8-基】乙基}脲之合成在室溫下於含以製備例1及3之方法製備之3_橋_{8_[2_(環己基甲基胺基）-乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛·3-基卜苯酚之 TFA鹽（30毫克，0.05毫莫耳）之二甲基甲醯胺（〇2毫升）溶液中添加Ν，Ν-二異丙基乙胺（27毫克，0.21毫莫耳），接著添加異氰酸3,4-二甲氧基苯酯（14毫克，〇〇78毫莫耳）^使所得混合物在室溫下靜置隔夜，以旋轉蒸發濃縮，再溶於 50%乙酸之水（1.5毫升）中’經過濾且以製備性hplc純化’獲得標題化合物之TFA鹽（13.5毫克）》(m/z): [Μ+Η] + 匚3丨1143]^3〇4’計算值522.34;實測值522.2。實例33-38 使用實例7之通用方法，但以如製備例3般製備之適宜經取代苄基胺代替環己基胺中間物，使用製備例1中製備之 3-橋-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-苯酌·中間物，且以適宜之醯氯代替乙醯氯，製備實例33-38之化合物之TFA鹽。實例33 Ν-(3-氟苄基）-2-羥基-Ν·{2-[3·橋-(3-羥基笨基）-8- 氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]乙基}乙醯胺（9.6毫克） (/«/2):[]^+11]+(：241129?1^203，計算值413.23;實測值 413.2。實例34 N-(3-氟苄基）-2-羥基-N-{2-[3-橋-(3-羥基苯基 ΐ雜雙環 [3.2.1]辛-8-基]乙基}丁二醯胺酸（12.〇毫克）（所々)：[1^+扣+(：261^丨？>1204，計算值455.24; 實測值455_2 » 118495.doc -96 - < s y 1379832 實例35 N-(3-氟苄基）-N-{2-[3-橋-(3·羥基苯基）_8_氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]乙基}·3-甲基丁醯胺（9 9毫克） (所々）：[^1+11]+(：271135?1^202，計算值439.28;實測值 439.2.。實例36 Ν-(2,6-二氟苄基）_2_羥基·ν]2-[3-橋-(3-羥基苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]乙基}乙醯胺（9.0毫克）（/«/2):[河+11]+(：24112山：^2〇3，計算值431.22; 實測值43 1.2。實例37 N-(2,6-二氟苄基）-N-{2-[3-橋-(3-羥基苯基）-8-氮雜雙壤[3.2.1]辛-8-基]乙基}-3 -曱基丁醯胺（13.1毫克）〇/z): [M+H]+ C27H34F2N202，計算值457.27 ; 實測值457.2。實例38 Ν-(2,6-二氟苄基）-Ν-{2-[3-橋-(3·羥基苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]乙基}乙醯胺（11.7毫克） (m/z): [M+H]+ C24H28F2N202，計算值415.22;實測值415.2。實例39-42 使用實例2 1之通用方法，但以如製備例3般製備之適宜經取代苄基胺代替環己基胺中間物，使用製備例1中製備之3_橋-(8-氮雜-雙環[3_2.1]辛-3-基）-苯酚中間物，且於實例40及42中以甲烷磺醯基乙酸代替丙二酸單第三丁酯，製備實例39-42之化合物之TFA鹽》實例39 N-(3-|L苄基）-N-{2-[3-橋- (3 -經基苯基）-8 -氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]乙基}丙二醯胺酸（114毫克） 118495.doc -97- C S )' 1379832 (历々）：[1^+11]+(：25]«29?1^204，計算值441.22;實測值 441.2。實例40 N-(3-氟苄基）-Ν-{2·[3-橋-(3-羥基苯基）_8_氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]乙基卜2_甲烷磺醯基乙醯胺 (25.0 毫克）(w/z): [M+HJ+C25H3iFN2〇4S，計算值 475.21 ;實測值475.2。實例41 N-(2,6-二氟f基）_队{2_[3_橋_(3羥基苯基）8氮雜雙環[3.2.1]辛_8-基]乙基}丙二醯胺酸（U1毫克） (/«△):[河+11]+(：251128?2〜04，計算值 459.21;實測值459.2。實例42 N-(2,6-二氟苄基）·Ν·{2_[3^ _(3_羥基苯基）8氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-2-甲烷磺醯基-乙醯胺 (11」毫克）（m/z): [M+H]+ C25H3〇F2N204S，計算值 493.20 ;實測值 493.2。實例43 : N-(4_氟苄基）-2-羥基-N-{2-[3-橋-(3-羥基苯基）_ 8-氛雜雙環[3.2.1】辛-8-基]乙基}乙酿胺之合成在至溫下於含以製備例4及3之方法製備之3-橋-{8-[2-(4_ 氟苄基胺基）乙基]-8_氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基卜苯酚之TFA 鹽（3〇毫克’ 0·05毫莫耳）之二氯甲烷（〇2毫升）溶液中添加 Ν，Ν-二異丙基乙胺（26毫克，〇2毫莫耳），接著添加乙醯氧基乙醯氣（0.075毫莫耳卜以質譜分析顯示反應達到完全後，以旋轉蒸發濃縮反應混合物，且使殘留物溶於 EtOH(0.2亳升）中’且在室溫下以氫氧化鐘單水合物⑴毫克）之水（0.2毫升）水解3〇分鐘。旋轉蒸發移除溶劑且使所 118495.doc

-98· < S 1379832 得殘留物再溶於5〇%乙酸之水(1.5毫升)中，Μ過濾且以逆相製備H HPLC純化，獲得標題化合物之TFA鹽（i 6 6毫克）（所/2)_[1^+11](：241^29?1^203，計算值413.23;實測值 413.2。 ’ 實例44 : N_(4-氣节基)_2_幾基-Ν-{2·[3-橋-(3-經基苯基)· 8-氮雜雙環【3.2J丨辛_8_基】乙基}乙醢胺之合成依循實例43之程序，使用製備例3之適宜經取代苄基胺，製備標題化合物之皿鹽（191毫幻。（w/z): [μ+η] + C24H29C1N203 ’ 計算值429 2〇 ;實測值429 2。實例45 ·· 2-羥基-Ν·{2_[3_橋_(3·羥基苯基）_8氮雜雙環 [3·2·1]辛_8_基]乙基}例4_三氟甲基苄基）乙醯胺之合成依循實例43之程序，使用製備例u製備之適宜經取代苄基胺，製備標題化合物之ττΑ·(19.5毫克）e (w/z): [m+h]+ C25H29F3N203，計算值463.22 ;實測值463.2。實例46A : 3-橋-(8-{2-[苄基-(2-羥基乙醯基）·胺基】乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1】辛-3-基）苄醯胺之合成在-20°C下於含製備例5及6之方法製備之3_橋_[8 (2苄基 fe基乙基）-8 -氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]节酿胺之tfa踏（111 毫克，0.188毫莫耳）之二氣曱烷（0.94毫升）溶液中添加n，… 二異丙基乙胺（97毫克，0.75毫莫耳），接著添加含乙醯氡基乙酿氯（27毫克’ 0.29毫莫耳）之二氣曱烧（0.5毫升）使反應混合物在-2(TC至-10°C下攪拌約30分鐘，隨後以飽和碳酸氫鈉終止反應，再以DCM萃取。有機層以鹽水洗條，以硫酸鈉脫水，經過濾且濃縮，獲得黃色油，々便之 >容於 -99- 118495.doc 1379832

Et〇H〇.G毫升）令且在室溫下以氫氧化料水合物（24毫克0.56毫莫耳）之水（〇5毫升）處理3〇分鐘。以旋轉蒸發移除溶劑且使所得殘留物溶於5G%乙酸之水（1()毫升）中，經過濾且以製備性HPLC純化，獲得標題化合物之τρΑ鹽 (58.7 毫克）。（w/z): [M+H]+ c”H”N3〇3，計算值似 η ; 實測值422.3。實例46B ·· 3_橋_(8_(2•[节基_(2_羥基乙醯基）胺基】乙基}-8-氮雜雙環[^丨辛-:^基）苄醯胺之合成在周圍溫度下於含以製備例13之方法製備之3橋_(8·氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）节醯胺（1〇2毫克，〇44毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）溶液中添加含乙酸[苄基_(2_氧代乙基）胺基曱醯基]曱酯（164毫克，0.66毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）溶液，接著添加三乙醯氧基硼氰化鈉毫克）。使反應混合物在周圍溫度下攪拌約三十分鐘’且以質譜分析判斷反應已完全。接著濃縮反應且再溶於Et〇H(6毫升）中，並以氫氧化經單水合物（111毫克）之水（4毫升）處理約三十分鐘。接著’濃縮混合物，再溶於50%乙酸之水（1 〇毫升）中，經過濾且以逆相製備性HPLC純化，獲得標題化合物之TFA鹽 (115.7毫克）。（讲/^):[河+11]+(：251131]^303，計算值422.25; 實測值422.4;1HNMR(CD3OD，300 MHz)δ(ppm)8.0(s， 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.26-7.47(m, 6H), 4.57(s, 2H), 4.37(s, 2H), 4.08(brs, 2H), 3.72(t, J=5.7 Hz, 2H), 3.05(t, J=5.4 Hz, 2H), 2.59-2.62(m, 4H), 1.99-2.03(m, 2H), 1.74-1.81(m，2H)。 118495.doc -100- < S')' 1379832 實例47 : N-{2-[3-(3-胺基甲醯基笨基）_8_氮雜雙環 [3.2.1】辛·8-基]乙基}-N-環己基甲基-丁二醯胺酸之合成在室溫下於含以製備例5及7之方法製備之3-橋-{8_[2-(環己基甲基胺基）乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}苄醯胺之雙TFA鹽（114毫克，0.19毫莫耳）之二氯甲烷（0.95毫升）溶液中添加N’N-二異丙基乙胺（98毫克，0.76毫莫耳）。接著使所得混合物冷卻至_30。(：，隨後添加含3-碳曱氧基丙醯氯 (30毫克’ 0.20毫莫耳）之DCM(0.5毫升）溶液。反應完全後’濃縮混合物。使殘留物再溶於EtOH(2毫升）中且以氫氧化鐘單水合物（32毫克）之水（1毫升）處理約3〇分鐘◊濃縮混合物，溶於50%乙酸之水（1 〇毫升）中，經過濾且以逆相製備性HPLC純化，獲得標題化合物之TFA鹽（63.2毫克 (m/z): [M+H] C27H39N3〇4 ’ 計算值 470.30 ;實測值 470.5 〇實例48 : 3-橋-(8-{2-【環己基甲基_(2_羥基乙醯基）_胺基] 乙基}-8-氮雜雙環丨3.2.1】辛-3-基）苄醯胺之合成在室溫下於含以製備例13及9之方法製備之3-橋-{8·[2· (環己基甲基胺基）乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}苄醯胺之雙TFA鹽（734毫克，1.23毫莫耳）之二氣甲烷（5毫升）溶液中添加Ν，Ν-一異丙基乙胺（635毫克，4.9毫莫耳）。使所得混合物冷卻至-2 0 °C，接著添加含乙醯氧基乙醯氯（丨84毫克’ 1.35毫莫耳）之DCM(2毫升）溶液。五分鐘後，以質譜分析確定反應已完全。濃縮反應混合物，溶於扮〇11(15毫升）中且以氫氧化經單水合物（3〇9毫克）之水（5毫升）處理約 30分鐘。接著濃縮反應混合物，溶於5〇%乙酸之水$毫 I18495.doc -101 - CS )* 1379832 升）十’經過濾且以逆相製備性HPLC純化，獲得標題化合物之 TFA 鹽（585.9毫克）》(m/z): [M+H]+C25H37N303，計算值428.29;實測值428.2。1HNMR(CD3OD，300 MHz)δ (ppm): 8.0 (s, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.42-7.47 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.09 (brs, 2H), 3.72 (t, J=5.7 Hz, 2H)，3.2-3.35 (m,隱蔽 1H)，3.09-3.14 (m，4H)，2.59-2.62 (m, 4H), 2.07-2.12 (m, 2H), 1.62-1.83 (m, 8H), 1.15-1.35 (m, 3H)，0,87-1.16 (m, 2H)。實例49 : 3-橋-{8-[2-(環己基甲基-苯基乙醯基胺基）-乙基】-8-氮雜雙環[3.2.1】辛-3-基}苄醯胺之合成在室溫下於含以製備例5及7之方法製備之3-橋-{8-[2-(環己基曱基胺基）乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}苄醯胺之雙TFA鹽（112毫克，0.19毫莫耳）之二氯曱烷（1毫升）溶液中添加N，N-二異丙基乙胺（97毫克，〇·75毫莫耳）。再使所得混合物冷卻至-40 °C ’隨後添加含苯基乙醯氯（32毫克， 0.21毫莫耳）之DCM(0.1毫升）溶液。使反應混合物在至-20 C間之溫度授拌約30分鐘。以質譜分析判斷反應已完全。濃縮後，使殘留物再溶於1〇毫升50%乙酸之水（1〇毫升）中，經過濾且以逆相製備性HPLC純化，獲得標題化合物之TFA鹽（27.5毫克）。(w/z): [M+H]+C31H4iN3〇2,計算值 488·33 ;實测值488.8。實例SO : Ν-{2-[3-橋-(3-胺基甲醯基苯基）_8_氮雜雙環 [3.2.1】辛_8·基】乙基卜Ν_環己基甲基-丁二醯胺酸曱酯之合成 118495.doc -102- c s)_ 1379832 在室溫下於含以製備例5及7之方法製備之3_橋_{8 [2•(環己基甲基胺基）乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}苄醯胺之雙TFA鹽（97毫克，0.16毫莫耳）之二氯甲烷（〇8毫升）溶液中添加N，N-二異丙基乙胺（83毫克，0.64毫莫耳）。再使所得混合物冷卻至-20°C，接著添加含3·碳甲氧基丙醯氯（29 毫克，0.19毫莫耳）之DCM(0.1毫升）溶液，再添加另一部份之含3-碳f氧基丙醯氯（0.20毫莫耳）之DCM(〇 3毫升）。 30分鐘後’母液之LC-MS分析顯示所需之分子量。接著濃縮反應混合物，再溶於50%乙酸之水（8毫升）中，經過濾且以逆相製備性HPLC純化，獲得標題化合物之TFA鹽之白色固體（46.4 毫克）。（m/z): [M+H] + C28H41N3〇4，計算值 484.32 ;實測值484.5。實例51 : 3-橋-{8-[2-(3-第二丁基-1環己基甲基-脲基）乙基】-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_3-基}苄醯胺之合成依循實例32之方法，使以製備例5及9之方法製備之3_ 橋-{8-[2-(環己基曱基胺基）乙基]_8_氮雜雙環[3 2⑴辛冬基}苄醯胺之雙TFA鹽（30毫克，〇〇5毫莫耳）與異氰酸第二丁酯（0.075毫莫耳）反應。經純化獲得標題化合物之TFA鹽 (24.2毫克）。（_):阶扣义成眞仏，計算值469.35 ;實測值469.4。實例52 : 3-橋-{8-[2-(1_環己基甲基3戍基脲基）乙基】_ 8-氣雜雙環[3.2.1】辛-3_基}节醯胺之合成在室溫下於含以製備例5及9之方法製備之3_橋_{8_[2_(環己基甲基胺基）乙基]-8-氮雜雙環[32. 醯胺之 118495.doc -103 - c S). 雙TFA鹽（30毫克，0.05毫莫耳）2DMF(〇4毫升）溶液中添加N’N-二異丙基乙胺（27毫克，0·20毫莫耳），接著添加異氰酸戊酯（0.075毫莫耳）β使所得混合物在室溫下搖晃隔夜，經濃縮，溶於50〇/。乙酸之水（1.5毫升）中，經過濾且以逆相製備性HPLC純化，獲得標題化合物之TFA鹽（23 3毫克）。（m/z): [M+H]+C29H46N4〇2，計算值 Mm ;實測值 483·4 〇實例53-55 使用實例52之通用方法’以適宜之異氰酸酯代替異氰酸戊酯，製備實例53-55之化合物之TFA鹽。實例53 3-橋-(8-{2-[1-環己基甲基-3-(4-氟苄基）-腺基]乙基}-8 -氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺（30.3毫克） (w/z): [M+H]+C3iH41FN402，計算值521_33 ;實測值 521.2。實例54 3-橋-{8-[2-(3-苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-1-環己基曱基脲基）乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}苄醢胺（24.5毫克）（m/z): [M+H]+ C31H4〇N404，計算值 5 33.3 1 ;實測值 533.2; !Η NMR (CD3OD，300 MHz) δ (ppm) 7.97(s, 1H), 7.71(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.66(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.42(dd, J=7.8 Hz, 1H), 3.90-3.99(m, 3H), 3.60(t, J=4.8 Hz, 2H), 3.25-3.29(m, 1H，與溶劑重疊），3.02-3.09(111，411)，2.55-2.58(m, 4H), 2.03-2.07(m, 2H), 1.63-1.78(m, 8H), 1.07-1.25(m，9H)，0.92-1.01(m, 2H)。 118495.doc -104- 1379832 實例55 3-橋-{8:[2-(1-環己基甲基-3-異丙基腺基）乙基]_8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}苄醯胺（24.5毫克） (/«々）：[]^+11]+€271^42仏〇2，計算值 455.33;實測值 455·4; 4 NMR (CD3OD，300 ΜΗζ) δ (ppm) 7.97(s, 1H), 7.71(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.66(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.42(dd, J=7.8 Hz, 1H), 3.90-3.99(m, 3H), 3.60(t，J=4.8 Hz，2H)，3.25-3.29(m, 1H,與溶劑重疊），3.02-3.09(〇1，411)，2.55-2.58(111，411)，2.03- 2.07(m, 2H), 1.63-1.78(m, 8H), 1.07-1.25(m, 9H), 0.92_1.01(m，2H)。實例56 : 3-橋-(8-{2-[環己基甲基_(2_甲燒續醯基-乙醢基）胺基】乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1】辛-3-基）苄醯胺之合成於含曱烧確醯基乙酸（90毫克，0.65毫莫耳）之DMF(0.2 毫升）溶液中添加1，1'_羰基二咪唑U〇5毫克，〇 65毫莫耳）。一小時後’添加以製備例12及9之方法製備之3-橋-{8-[2-(環己基甲基胺基）乙基]_8_氮雜雙環[3 2⑴辛_3基）苄醢胺（60毫克’ 0.16亳莫耳），接著添加NN_二異丙基乙胺（84毫克’ 〇·65毫莫耳）。使所得混合物在6〇<>(：下加熱二小時，接著冷卻至室溫歷時6〇 h。再經濃縮，溶於5〇%乙齔之水（3毫升）中，經過濾且以逆相製備性HpLc純化，獲得標題化合物之TFA鹽（3 5.丨毫克）。（w/z): [M+H]+ C26H39N3O4S 5 。十算值 490.27，實測值 490.2。咕 NMR (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm). 7.98 (s, 1H), 7.66-7.74 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.38 (brs，2H)，3.78-3.82 (m，2H)，3.04-3.33 (m,隱蔽5H)， C 5) 118495.doc -105- 1379832 3.21 (s，3H)，2.57-2.61 (m，4H)，2.07-2.10 (m，2H)，1.66-1.79 (m， 8H)，1.22-1.29 (m，3H), 0.94-1.01 (m，2H)。實例57 : 3-橋-(8-{2-【(2-胺基乙醯基）_環己基甲基_胺基】乙基}-8-氮雜雙環【3.2.1]辛-3-基）苄醯胺之合成在室溫下於含η-第三丁氧基羰基甘胺酸（34毫克，〇2〇毫莫耳）之DMF(0_2毫升）溶液中添加丨，丨，·羰基二咪唑（32毫克’ 0.2毫莫耳）。在室溫搖晃2小時後，於該混合物中添加以製備例12及9之方法製備之3-橋-{8-[2-(環己基甲基胺基）乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}苄醯胺之雙TFA鹽（30毫克’ 0.〇5毫莫耳）及N，N-二異丙基乙胺（26毫克，〇2毫莫耳）。使所得反應混合物在室溫下搖晃隔夜。濃縮後，以 50% TFA之DCM(1毫升）處理殘留物。濃縮混合物且使殘留物溶於50〇/〇乙酸之水（1.5毫升）中’經過濾且以逆相製備性 HPLC純化’獲得標題化合物之雙TFA鹽（15.9毫克）。 (w/外[M+H]+ C25H38N402，計算值427.31 ;實測值427.2。實例58 : 3·橋-(8-{2-[環己基甲基-((S)_2,3_二羥基_丙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環卩丄^辛^•基）苄醯胺之合成在室溫下於含（S)-2,2-二甲基_[1，3]二氧雜環戊烷_4_甲酸 (98毫克，0.67毫莫耳）之DMF(0_2亳升）溶液中添加丨广羰基二咪吐（109毫克’ 0.67毫莫耳在室溫下攪拌一小時後’於混合物中添加以製備例12及9之方法製備之3·橋-[2-(環己基甲基胺基）乙基]-8-氮雜雙環[3,2.1]辛_3_基}苄醯胺之雙TFA鹽（100毫克，〇_167毫莫耳）及';^•二異丙基乙胺（87毫克，0_67毫莫耳）。使反應混合物在6〇它下加熱二 118495.doc -106- C S' 1379832 小時，接著在室溫下加熱72小時。以水稀釋混合物且以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水（2x2毫升）、in NaOH(2毫升）、鹽水（2毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水’經過濾且濃縮。再使所得殘留物溶於乙酸（1.5毫升）及水（0.5毫升）中，且加熱至65 °C隔夜。混合物以旋轉蒸發濃縮，再溶於5〇 %乙酸之水（3.0毫升）中，經過濾且以逆相製備性jjpLC純化，獲得標題化合物之TFA鹽（15.5毫克）。（w/2): [m+h] + C26H39N302 ’ 計算值 458.30 ;實測值 458.2。^ NMR (CD3OD, 300M Hz) δ (ppm): 7.98(s, 1H), 7.67-7.73(m, 2H), 7.40-7.45(m, 1H), 4.57(t, J=5.4 Hz, 1H), 3.94-4.12(m, 3H), 3.69-3.72(m，2H)，3.50-3.58(m，1H), 3.35-3.43(m, 1H)， 3.20-3.27(隱蔽 2H，部分與溶劑重疊），3,12_315(m，2H)， 2.52(brs，4H)，1.98-2.02(m，2H)，1.61-1.70(m，8H)，1.09· 1.22(m，3H)，0.88-0.95(m，2H)。使用以製備例13及9之方法製備之3-橋_{8-[2-(環己基曱基胺基）乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}苄醯胺及（4S)-2，2-—甲基-1,3-一氧雜環戊烧-4-甲酸鐘作為試劑製備之標題化合物之丁？八鹽（4.45克，7.78毫莫耳）溶於甲醇（<1〇毫升）中且以DCM(400毫升）稀釋。有機溶液以1M Na〇H(5〇〇毫升）洗務。驗性水層以DCM(2x 150毫升）萃取β合併之有機層以飽和氣化納水溶液（500毫升）洗滌。有機層以碳酸鉀脫水《過濾溶液且真空移除溶劑，獲得標題化合物（3 〇9 克’產率87%)之玻璃狀固體。（w/2): [M+H]+ c“H”N3〇2，計算值 458.30 ;實測值 458.5。丨H NMR (300 mHz，心 118495.doc •107· C 5 ) 1379832 DMSO): 7.81-7.83 (s，1H)，7.61-7.65 (br s，1H)，7.55-7 60 (d，1H)，7.30-7.35 (d，1H)，7.18-7.22 (m，2H)，4·8(Μ〇82 (d 0·8 H)，4.62-4.65 (d，0.64 H)，4.50-4.60 (m，l.l H)，4 22, 4.38 (m，0.83 H)，4.10-4.20 (m，0.65 H)，3.00-3.50 (m 8h) 2.70-2.99 (m, 2H), 2.00-2.30 (m, 4H), 1.60^1.80 1.43-1.60 (m，4H), 1.22-1.40 (m，3H)，0.93-1.19 (m，3h)’ 0.82-0.94 (m，2H)。 ’ 實例59 : 3-橋-(8-{2·[(2-羥基乙醯基）苯乙基胺基】乙基） 8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺之合成漿製備例17之產物（〜0.26毫莫耳）溶於DCM(0,5毫升）中且冷卻至0°C。反應混合物以N，N-二異丙基乙胺（1〇〇毫克’ 0.78毫莫耳）處理’接著以乙醯氧基乙醯氯（39毫克， 0.29毫莫耳）處理。反應混合物以二氯甲烷稀釋且以飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。有機層以硫酸鈉脫水，經過濾且濃縮。使粗製油溶於乙醇（1毫升）中，且以氫氧化鋰單水合物 (66毫克，1.2毫莫耳）之水（0_5毫升）處理。一小時後，濃縮反應混合物且使殘留物溶於5〇%乙酸之水（丨2毫升）中，經過濾且以製備性HPLC純化，獲得標題化合物之TFA鹽 (38.7 毫克）。（w/z): [M+H]+C26H33N3〇3，計算值心 25 ;實測值436.4。實例60-62 依循實例59之程序，分別以製備例18、19及20之產物取代製備例17之產物，製備實例之化合物之τρΑ鹽。實例6〇 3_(8_{2·[(2·經基乙醯基）-(3-苯基丙基）胺基]乙 118495.doc 1379832 基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_3_基）苄醯胺（66 7毫克） (讲/^).[^4+11] + €271^35〜〇3,計算值45〇.27;實測值 450.4。實例61 3-(8-{2-[(2_環己基乙基）_(2_羥基乙醯基）胺基]乙基}-8-氤雜雙環[3.2.1]辛-3·基）苄醯胺（68 6毫克） (m/z)\ [M+H]+C26H39N303 > >(1.442.30 ； ^ M'J ΊΜ. 442.6。實例62 3-(8-{2-[(3-環己基丙基）-(2-羥基乙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺（37.1毫克） (m/z): [M+H] + C27H4iN3〇3 ’ 計算值456 31 ;實測值 456.4。實例63A : 3-橋-(8-{2-[(4,4-二氣環己基甲基）_(2_幾基乙醢基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環【3.2,1】辛_3_基）苄醯胺之合成依循實例48之程序’以乙醯氧基乙醯氣（丨.3當量）處理製備例2 1之產物3-橋-(8- {2-[(4，4 -二氟環己基甲基）_胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3·基）苄醯胺（72.5毫克，1當量），經水解且以HPLC純化，獲得標題化合物之TFA鹽（14.4毫克）。（w/z): [M+H] + C25H35F2N303，計算值464.27 ;實測值 464.2 ° 實例63B : 3-橋-(8·{2-[(4,4-二氟環己基甲基）-(2-羥基乙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺之合成在〇°C下於含以製備例13之方法製備之3-橋-(8·氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基）_苄醯胺（2.15克，9.34毫莫耳）之1)〇]^(45.0 毫升）溶液中添加乙酸（0.56克，9.34毫莫耳），接著添加乙 Π 8495 .doc -109- c sy 1379832 酸[(4,4-一氟-環己基甲基）_(2_氧代乙基）胺基曱醯基]甲酯（2.59克，8.9毫莫耳）之DCM(1〇.〇毫升）溶液及三乙醯氧基硼氫化鈉（2.26克，10.7毫莫耳）。使所得混合物在〇〇c下攪拌30分鐘，再以DCM(40.0毫升）稀釋。有機層依序以飽和碳酸氫鈉（20.0毫升）及鹽水（20·0毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水，經過濾且濃縮，獲得乙酸[{2_[3·橋_(3_胺基甲醯基_苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-(4,4-二氣-環己基甲基）胺基曱醢基]甲醋之淡黃色發泡體。在周圍溫度下使前一步驟之產物溶於甲醇（20.0毫升）中且以氫氧化鋰單水合物（0.56克，13.4毫莫耳）之水（5.0毫升）處理30分鐘。反應混合物經濃縮。使殘留物溶於25〇/〇乙酸之水（48.0毫升）中，經過滤且以逆相製備性hplC純化。合併所需溶離份且凍乾，獲得標題化合物之TFA鹽（2.1 克）。咕 NMR (CD3OD，300 ΜΗζ) δ (ppm) 8.07 (s，1Η)， 7.75-7.81(m, 2H), 7.48-(dd, J=7.8 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.17(1^，2扣，3_81(1，】=6_0沿，211)，3.35-3.38(隱蔽，111，與溶劑重疊），3.25(d，J = 6.9 Hz，2H)，3.20(t，J=5.4 Hz， 2H)，2.66-2.72(m，4H)，2.10-2.19(m，4H)，1.77-1.90(m，7H)， 1.33_1.41(m，2H)。實例63C :結晶3-橋-(8-{2-[(4,4-二氟環己基甲基）-(2-羥基乙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1】辛-3-基）苄醯胺磷酸鹽之合成在室溫下於4毫升玻璃藥瓶中，使3-橋-(8-{2-[(4,4-二氟環己基甲基）-(2-羥基乙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1] -110- 118495.doc C S'7 1379832 辛-3-基）苄醯胺（20毫克）溶於甲醇（0.172毫升）中。於該溶液中添加1.0 Μ磷酸之甲醇（0.043毫升）及丙酮（0.228毫升）。使混合物在室溫緩慢攪拌16 h。真空過濾回收標題化合物之結晶粉末（13.4毫克）。以理學繞射儀使用以每分鐘3。且步階大小為0.03。之連續掃描模式操作之Cu Κα (30.0 kV， 15.0 mA)輻射所得之結晶物質之x_射線粉末繞射圖案示於圖中。繞射峰係在 5·51±0.2、7.27±0·2、17.30±0.2、18.05±0.2、 19.94±0.2、20.39±0_2、21·89±0·2、24.62±0.2、26.66±0.2、 27·38±0.2、28·52±0.2、29.21±0.2 及 32·87±0·2 之 2Θ 值處出現。實例64至74 使含製備例22之產物3 -橋-[8-(2-节基胺基-丙基）_8_氮雜· 雙環[3.2.1]辛-3-基]-苯盼（509毫克，1.45毫莫耳）及ν,Ν-二異丙基乙胺（0.76毫升）之二氯甲烷（12毫升）溶液以12等分分配於各含有適宜醯氯（0.16毫莫耳）之藥瓶中。使藥瓶在室溫下搖晃45分鐘’再經真空濃縮。使各殘留物溶於乙醇 (1毫升）中’且添加含氫氧化鋰（6當量）之水（〇.2毫升）溶液，且使藥瓶在40°C下搖晃30分鐘。真空濃縮藥瓶之内容物’以乙酸：水1:1 (1毫升）稀釋’經過渡且以製備性Hplc 純化，獲得實例64至74之化合物之TFA鹽。實例64環丙烷曱酸（R)-苄基-{2-[3-橋-(3-羥基苯基）_8•氮雜雙環[3.2.1]辛_8_基]-1-曱基乙基}醯胺（7_9毫克） (7^):[厘+11]+(：271134>1202’計算值419.26;實測值 419_2。 118495.doc -111 - < S :)’ 1379832 實例65 N-节基-3-環戊基-N-{(R)-2-[3-橋-(3-羥基苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基乙基}丙醯胺（1.9 毫克）（w/z): [M+H]+C31H42N202，計算值 475.32; 實測值475.2。實例66 N-f基-N-{(R)-2-[3-橋-(3-羥基苯基）-8-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基]-1-曱基乙基}-2 -苯基乙酿胺（3.9毫克）（；7^):[^1+11] + (：311136乂02，計算值 469.28;實測值4 6 9.2。實例67 N-苄基-N- {(R)-2-[3-橋-(3-羥基苯基）-8-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基]-1-甲基乙基}-3-甲基丁醯胺（6.5毫克）（所/2):[]^+11]+€28^81^2〇2，計算值435.29;實測值435.2。實例68 N-f基-N-{(R)-2-[3-橋-(3-羥基苯基）-8·氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基]-1-甲基乙基}-3 -甲基丁酿胺（3.5毫克）（讲/2):[]^+11]+(：2511321^2〇3，計算值409.24;實測值409.2。實例69 N- f基-2-環戊基-N-{(R)-2-[3-(3-羥基苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基乙基}乙醯胺（2.6毫克）（讲々)：|>1+11] + (：3。114()>1202，計算值461.31;實測值461.2。實例70環己烷甲酸（R)-苄基-{2-[3-(3-羥基苯基）-8_氮雜雙環[3.2.1]辛-8 -基]-1-甲基乙基}_酿胺（3·8毫克） (m/z): [M+H] + C30H40N2O2，計算值461.31 ;實測值 461.2。 118495.doc -112- CS)· 1379832 實例71 N-苄基_2_乙基-N-{(R)-2_[3_(3-羥基苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-1·曱基乙基}丁醯胺（3.8毫克） (w/z): [M+H]+C29H40N2O2，計算值449.31 ;實測值 449.2 ° 實例72 N-苄基-N-{(R)-2-[3-(3-羥基苯基）-8-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基]-1-甲基乙基}丁二醯胺酸（5 7毫克） (讲/2):[1^+11]+(：2711341^204，計算值 45 1.25;實測值 451.2。 # 實例73環戊烷曱酸（R)_苄基-{2-[3-(3-羥基苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-i_甲基乙基}醯胺（5 2毫克）〇/〇:[^[+11] + (：291138>}202’計算值447.29;實測值 447.2 ° 實例74 N-苄基-N-{(R)-2-[3-(3-羥基苯基）-8-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基]-1-甲基乙基}乙醯胺（4 6毫克） (讲/〇:[厘+11]+(：2511321^202’計算值 393.25;實測值 393.2。 ® 實例75 : N-環己基曱基-2·羥基-]V-{2-[3-橋-(3-甲烷磺醯基胺基·苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基】乙基}乙醯胺之合成 a•環己基甲基-{2-[3-(3-甲烷磺醯基胺基-苯基）_8_氣雜雙環[3.2.1]辛-8-基]乙基}•胺基甲酸第三丁酯之製備在室溫下於含N-[3-橋-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛_3_基）_苯基]-曱烷磺醯胺（製備例23之產物）（140毫克，0.35毫莫耳）之DCM(2毫升）溶液中添加含環己基甲基_(2_氧代-乙基）胺基甲酸第三丁酯（116毫克，0.455毫莫耳）溶液，接著添加 I18495.doc -113· 1379832 三乙趨氧基硼氫化鈉（96毫克，〇·455毫莫耳使所得淚合物在室溫下攪拌隔夜且接著以DCM稀釋。有機層以飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，經過濾且濃縮，獲得標題中間物之油狀殘留物，其可直接用於下—步驟中。 (m/z): [M+H]+C28H45N304S :計算值 520.31 ;實測值：52〇 4。 b· N-(3-橋-{8-[2-(環己基甲基胺基）乙基卜8_氮雜雙環 [3.2.1】辛-3-基}-苯基）_甲烷磺醯胺之製備在室溫下以DCM(1,5毫升）及TFA(1.5毫升）處理前一步驟之油狀產物三十分鐘。接著使之濃縮，再溶於乙酸及水之 1:1混合物（6毫升）中，經過濾且以逆相製備性HpLC純化，獲得標題中間物之雙TFA鹽（38.9毫克）。[M+H] + C23H37N302S 計算值：420.26 ;實測值：420.4。 c· N-環己基曱基-2-羥基_N-{2-[3-橋-(3-甲烷磺醯基胺基_ 苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基卜乙基}乙醯胺之合成

在室溫下於含前一步驟之產物（39毫克，〇〇6毫莫耳）之 DCM(0·2毫升）溶液中添加Ν,Ν-二異丙基乙鞍（31毫克，〇·24毫莫耳）’接著添加乙醯氧基乙醯氯（12毫克，〇.〇9毫莫耳）°五分鐘後’濃縮反應混合物，再溶於乙醇（〇.2毫升）中且在室溫下以氫氧化鋰單水合物（15毫克，0.36毫莫耳）之水（0.2毫升）處理三十分鐘。接著再濃縮反應混合物且使所得殘留物溶於乙酸及水之1:丨混合物（1 5毫升）中，經過遽且以逆相製備性HPLC純化，獲得標題化合物之TFA 鹽（16·9毫克）。（w/z): [M+H]+C25H39N304S 計算值：478.27 ;實測值：478.2。

118495.doc -114- C 1379832 實例76-204 下列實例令係依序製備例13之方法製備8-氮雜雙環辛烷苯酚或8-氮雜雙環辛烷苄醯胺中間物，但下列除外：製備例1 ··實例137 ;製備例12，步驟a至c ··實例106-108及 112 ;製備例 12 :實例91、101、109-111及 131。實例76 : N-環己基甲基-2-羥基-Ν-{2-[3·橋-(3-羥基苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基】-乙基}-2-(S)-苯基乙醯胺之合成於含3-橋-{8-[2-(環己基甲基胺基）乙基]氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基}苯酚（30毫克，0.087毫莫耳）之DMF(0.4毫升）溶液中添加HATU(39.6毫克，0.10毫莫耳）及（s)_經基苯基乙酸（1 5.2毫克，〇. 1毫莫耳）。反應混合物以旋轉蒸發濃縮且使殘留物溶於50%乙酸之水（1.2毫升）中，經過遽且以製備性HPLC純化，獲得標題產物之TFA鹽（8.6毫克）。〇/:):[1^+11]+€301140]^2〇3計算值477.30;實測值，477_4。實例77-84 使用類似實例76之方法，但以適宜之緩酸代替（s)-經基一苯基-乙酸，製備實例77-84之化合物之TFA鹽。實例77:(8)->1-環己基曱基-2-經基-]^-{2-[3-橋-(3-經基苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-3-苯基-丙醯胺（15.9 毫克）。（m/z): [M+H] + C3丨H42N2〇3，計算值491.68 ;實測值491.4。實例78 : (R)-N-環己基甲基-2-經基-N-{2-[3-橋-(3-經基苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-乙基卜4-苯基-丁醢胺（17.8毫克）。（m/z): [M+H]+C32H44N203，計 118495.doc -115- < S' 1379832 算值505.34 ;實測值505.4 » 實例79 : 1-羥基-環丙烷甲酸環己基曱基-{2-[3-橋-(3-羥基苯基）-8-氮雜雙環[3·2·1]辛-8·基]-乙基}醯胺（5.7 毫克）。（m/z): [m+h]+c26h38n2o3，計算值 427.29 ;實測值427.4 ° 實例80 : (S)-2-羥基-4-甲基-戊酸環己基甲基-{2-[3-橋-(3-羥基苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}醯胺 (12.7毫克）。（m/z): [M+H]+C28H44N203，計算值 457.34 ;實測值457.4 ° 實例81 : (S)-N-環己基甲基_2_二曱胺基·Ν-{2-[3·橋-(3-羥基-苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-3-苯基丙醯胺（9.4毫克）。（m/z): [M+H]+C33H47N3〇2，計算值518.37 ;實測值518.6。實例82 : 2-羥基-己酸環己基甲基-{2-[3-橋-(3-羥基-苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]乙基}醯胺（10.6毫克）。（讲/2):[：\1+11]+(：281144]^203，計算值457.34; 實測值457.5。實例83 : (R)-2-環己基-N-環己基曱基-2·羥基-N-{2-[3-橋-(3-羥基-苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]乙基}乙醢胺（9.8毫克）。（w/z): [M+H]+C30H46N2O3，計算值 483.35 ;實測值 483.2 » 實例84: (S)-2-環己基-N-環己基曱基-2 -經基_N-{2-[3-橋_ (3-羥基-苯基）-8氮雜雙環[3.2.1]辛-8·基]乙基}乙醯胺（14.5 毫克）。（w/z): [M+H] + C30H46N2〇3，計 118495.doc •116· >· 1379832 算值483.35 ;實測值483.4。實例85-89 使用類似實例76之方法，以3-橋-{8-[2-(環己基曱基胺基）乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}苄醯胺代替氮雜雙環辛烷苯鹼’且使用適宜之羧酸，製備實例85-89之化合物之 TFA· ° 實例85 : 3-橋-(8-{2-[環己基甲基-((S)-2-羥基-3-苯基丙醯基）-胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺（15.2 毫克）。（m/z): [M+H]+C32H43N303計算值 518.33 ;實測值，518.4。實例86 : 3-橋-(8-{2·[環己基甲基-((S)-2 -經基-4-曱基戊醯基）-胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺（19 毫克）。〇/z): [M+H]+C29H45N303 計算值 484.35 ;實測值，484.4。實例87 : 3-橋-(8-{2-[環己基甲基-(卜羥基-環丙烷羰基）·胺基]乙基}-8_氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-苄醯胺（15.5 毫克）。（m/z): [M+H]+C27H39N303 計算值 454_30; 實測值，454.4。實例88 : 3-橋-(8-{2-[環己基甲基-((S)-2-二甲胺基-3-苯基_ 丙酿基）·胺基]乙基}-8-氣雜雙壤[3.2.1]辛-3 -基）苄醯胺（17.4 毫克）。（m/z): [M+H]+C34H48N402 計算值545.38 ;實測值，545.4。實例89 : 3-橋-(8-{2-[環己基甲基- (3-經基-2,2-二甲基-丙酿基）-胺基]乙基}-8-氣雜雙根[3.2.1]辛-3-基）爷酿 118495.doc -117- c 5 1379832 胺（5.3 毫克）。⑽)：[M+H]+C28H43N3〇3 計算值 470.33 ;實測值，47〇 4。實例90:3-橋-(8-{2_[環已基甲基_(4_二？胺基丁酿基卜胺基】乙基}-8_氮雜雙環基）节醯胺之合成於饋入有[二甲胺基_丁酸Ηα鹽(19 7毫克，〇 Η毫莫耳) 之藥瓶中添加DMF(0·3毫升），接著添加ΗΑΤυ(57·0毫克， 0.15毫莫耳）。撥拌i峨，以〇1脱(25 8毫克，〇2毫莫耳）及3_橋-{8_[2-(環己基甲基胺基）乙基]_8氣雜雙環[3 2 辛-3-基}节醯胺雙TFA鹽（3〇〇毫克’ 〇〇5毫莫耳）處理反應混合物。使所得混合物在周圍溫度下攪拌4 h且接著在Η C加熱隔夜。濃縮後，使所得殘留物溶於5〇%乙酸之水 (1.5毫升）中且以逆相製備性Ηριχ純化，獲得標題化合物之雙 TFA 鹽（4.9 毫克）。（m/z): [M+H]+C29H46N4〇2 計算值 483.36 ;實測值483.4 » 實例91-92 使用類似實例90之程序，但以適宜羧酸代替4二甲胺基-丁酸’製備實例91-92之化合物。實例91 : 3-橋-(8-{2-[環己基曱基_(1•羥基環丙烷羰基）·胺基]乙基卜8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）节醯胺TFA 鹽（18_8毫克（m/z): [M+h] + C27H39N3〇3計算值 454.30 ;實測值454.2。實例92:3-橋-(8-{2-[環己基曱基_((3)-3-羥基-2-甲基胺基-丙酼基）-胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺TFA鹽（24毫克）。（m/z):[M+H]+ C27H42N403計 118495.doc -118- c s> 1379832 算值471.33 ;實測值471.4。實例93 : 3-橋-(8-{2-【環己基甲基-(3-羥基-2-羥基甲基_2_ 甲基丙醢基）-胺基】乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1】辛-3-基）-节酿胺之合成 a. 5-甲基-2-苯基-l，3-二氧雜環己燒（dioxinane)-5-甲酸之製備依序將3-經基-2-經基甲基-2-甲基-丙酸（1〇.〇克，74.5毫莫耳）、丙酮（75.0毫升）、苯曱醛二甲基乙縮醛（17 〇2克， 111.0毫莫耳）及對-甲苯磺酸單水合物（0 71克，3 7毫莫耳）添加於圓底瓶中。使所得混合物在周圍溫度攪拌4h且接著過濾。濾餅以冷卻之丙酮洗滌且真空乾燥，獲得標題化合物之白色固體。1HNMR(CDCl3, 300 MHz)δ(ppm):7.46-7.48 (m, 2H), 7.34-7.36 (m, 3H), 5.49 (s, 1H)} 4.65(d, J=l〇.8 Hz，2H)，3.70 (d，J=11.4 Hz，2H), 1.11 (s，3H)。 b· 3-橋-(8-{2·[環己基甲基_(3•羥基_2_羥基甲基_2•甲基丙醯基）-胺基】乙基卜8-氮雜雙環[3.2.1】辛-3-基）-苄醯胺之合成在周圍溫度下於含前一步驟之產物（55 7毫克，〇 25毫莫耳）之DMF(0.5毫升）溶液中添加jjaTU(95.0毫克，0.25毫莫耳）。攪拌2 h後，以3-橋-{8-[2-(環己基甲基胺基）乙基]·8· 氮雜雙環[3.2·1]辛-3-基}苄酿胺雙TFA鹽（75.0毫克，0.13 毫莫耳）處理該反應’接著以DIPEA(64 9毫克，〇5〇毫莫耳）處理。使反應在4〇°c下加熱隔夜。濃縮後，在70«c以乙酸（2.1毫升）及水（〇7毫升）之混合物處理殘留物2 h且接著濃縮。使所得殘留物溶於5〇%乙酸之水（15毫升）中且以 118495.doc -119· 延相製備性HPLC純化，獲得標題化合物之TFA鹽（24 6毫克）°(«1/2):[]^+11]+(：28114办304計算值486.33;實測值486.4。實例94 : 3-橋-(8-{2-[環己基甲基_((S)_4-二甲胺基羥基_ 丁醯基）-胺基】乙基卜8_氮雜雙環卩丄”辛—^基）·苄醯胺之合成 a. (S)-4-第三丁氧基羰基胺基_2_羥基丁酸链之製備以氫氧化鋰單水合物（273.8毫克，6·52毫莫耳）及水（2.0 毫升）處理含（S)-4-第三丁氧基羰基胺基_2-羥基丁酸甲酯 (1.52克’ 6.52¾莫耳）之曱醇（2〇.〇毫升）溶液3〇分鐘，經濃縮且真空乾燥，獲得白色固體（1.26克）。 b· 3-橋-(8-{2-[((S)_4-胺基-2-羥基丁醯基）環己基甲基_胺基】乙基}-8·氮雜雙環[3.2.1】辛-3-基）-苄醯胺之製備在室溫下使前一步驟之產物（150.0毫克，〇·67毫莫耳）溶於DMF(1.5毫升）中。於該溶液中依序添加3_橋_{8_[2_(環己基甲基胺基）乙基]-8 -氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}苄醯胺雙 TFA鹽（200.0 毫克 ’ 0.335 毫莫耳）、HATU(253.3毫克，0_67 毫莫耳）及DIPEA(173.2毫克，1.34毫莫耳）》攪拌2h後，以 EtOAc( 100.0毫升）稀釋反應混合物，依序以半飽和碳酸氫鈉（20.0毫升）、飽和碳酸氫鈉（15.0毫升）及鹽水（15.0毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水，經過濾且濃縮，獲得中間物[(S)-3-(2-[3-(3-橋-胺基甲醯基苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]乙基）-環己基甲基-胺基曱醯基]-3-羥基·丙基]-胺基曱酸第三丁酯之黃色油。（111/2):[]^+11]+(：32^15〇]^405計算值571.4; 實測值5 7 1.6。 118495.doc •120- C Bj

A 接著在室溫下以DCM(1.5毫升）及TEA(2.5毫升）處理此中間物二十分鐘。濃縮後，使殘留物溶於25%乙酸之水（8 〇毫升）中’經過濾且以逆相製備性HPLC純化，獲得標題化合物之 TFA 鹽（194.4 毫克）。（m/2): [M+H] + C27H42N4〇3計算值47 1.3 ;實測值47 1.6。 c· 3-橋-(8-{2-[((S)-4-二甲胺基-2-羥基丁醯基）環己基甲基-胺基】乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-苄醢胺之合成於含前一步驟之產物（65.3毫克，0.09毫莫耳）之甲醇（0.3 毫升）溶液中添加37%甲醛溶液（0.02毫升，0.27毫莫耳），接著添加氰基硼氫化鈉（14.0毫克，0.27毫莫耳）。使所得混合物在室溫下攪拌二十分鐘，接著濃縮。使殘留物再溶於25%乙酸之水（6.0毫升）中，經過濾且以逆相製備性 HPLC純化，獲得標題化合物之雙TFA鹽（33.0毫克）。 JH NMR (CD3OD, 400M Hz) δ (ppm): 8.06(s, 1H), 7.74- 7.81(m, 2H), 7.49-7.51(m, 1H), 4.66-4.69(m, 1H), 4.14- 4.18(m, 2H), 3.84-3.89(m, 1H), 3.73-3.78(m, 1H), 3.37- 3.44(隱敝，3H，部分與溶劑重疊），3.28-3.30(隱敝2H，部分與溶劑重疊），3.20-3.22(111，211)，2.96(3，611)，2.61-2.70(m, 4H), 2.09-2.18(m, 4H), 1.74-1.88(m, 8H), 1.25- l_36(m，3H)，1.04-1.12(m，2H). (m/z): [M+H]+ C29H46N4〇3 計算值499.36 ;實測值499.6 » 實例95 : 3-橋-(8-{2-[((S)-4-第三丁基胺基·2-羥基-丁醯基) 環己基甲基-胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-苄醯胺之合成 118495.doc -121 - 1379832 於含3-橋-(8-{2-[((S)-4-胺基-2-羥基-丁醯基）環己基甲基-胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-苄醯胺雙丁？八鹽 (29.0毫克，〇_〇4毫莫耳）之DMF(0.5毫升）溶液中添加 DIPEA(20·7毫克，0·16毫莫耳）及第三丁基碘（14.7毫克， 0.08毫莫耳）。使所得混合物在75 °C下加熱2 h。濃縮後，使殘留物溶於25 %乙酸之水（10毫升）中，且以逆相製備性 HPLC純化，獲得標題化合物之雙TFA鹽（4.5毫克）。（m/z): [M+H]+ C31H5〇N403計算值 526.38 ;實測值 526.6。實例96 : 3-橋-(8-{2-[環己基甲基-((S)-4-二乙胺基-2-羥基丁醯基）胺基]乙基卜8-氮雜雙環[3.2.1】辛-3-基）-苄醯胺之合成使用類似實例95之方法，以乙基碘（3 ·〇當量）代替第三丁基蛾’製借標題化合物之TFA鹽。（m/z): [M+H]+C31H5qN403 計算值527.39 ;實測值527.2。實例97 : 3-橋-(8-{2-[環己基甲基-(3_二甲胺基_2_羥基丙酿基）胺基]6基}-8-氮雜雙環【3.2.1】辛-3-基）·苄醯胺之合成 a· [2-({2-[3-橋-(3-胺基甲醯基苯基）·8·氮雜雙環【3.2.1】辛-8- 基】-乙基}-環己基甲基-胺基甲醢基）_2_經基-乙基]-胺基甲酸 9Η-芴-9·基甲酯之製備使用類似實例94(b)之方法，以3-(9Η-芴-9-基甲氧基幾基胺基）-2-羥基-丙酸（163.7毫克，0.5毫莫耳，2.0當量）代替（S)-4-第二丁氧基羰基胺基_2_羥基-丁酸經，獲得標題化合物之黃色油狀物。（m/z): [m+h]+C41h5()N4〇5計算值679 4; 實測值679.6。 •122· 118495.doc 1379832 b. 3-橋-(8-{2-【(3-胺基-2·羥基丙醯基環己基曱基胺基】乙基}-8-氣雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-节醢胺之製備在周圍溫度下以DMF(2.0毫升）及哌啶（〇4毫升）處理前一步驟之產物5分鐘且接著濃縮。使殘留物經逆相製備性 HPLC純化，獲得標題化合物之雙TFA鹽（93 7毫克）。 (m/z): [M+H]+ C26H4〇N4〇3計算值 457.3 ;實測值457.4。 c. 3-橋-(8·{2·[環己基甲基_(3_二甲胺基_2_羥基丙醯基）胺基】乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1】辛基）_苄醯胺之合成依循實例94c之方法，製備標題化合物之雙tfa鹽。 (m/z). [M+H] C28H44N403計算值485.34 ;實測值485.4。實例98 : 3-橋-(8-{2-[環已基甲基_(4_羥基_丁醯基）胺基】乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1】辛-3-基）-苄醯胺之合成在周圍溫度下於含γ-丁内酯（17〇〇毫克，i 98毫莫耳）之甲醇（0.5毫升）溶液中添加水（〇 2毫升）及氫氧化鋰單水合物 (83毫克，2.0毫莫耳p使所得混合物在室溫攪拌隔夜。濃縮後，以真空管線使殘留物乾燥，獲得中間物4羥基丁酸鋰之白色固體。將此中間物（183毫克，〇.17毫莫耳）添加於含3-橋-{8-[2_(環己基甲基胺基）乙基]_8_氮雜雙環口 2 ^ 辛_3_基}节醯胺雙TFA鹽（5〇毫克，〇〇83毫莫耳）之 DIPEA(58.3微升，〇·33毫莫耳）之dmf(〇 4毫升）混合物中。接著添加贿州」毫克，〇·17毫莫耳）且使所得反應混合物在至溫攪拌隔夜。濃縮後，使殘留物溶於观乙酸之水（6毫升）中，經過濾且以製備性HPLC純化。合併所需溶離份且經涞乾’獲得白色固體。1H NMR (CD3〇D，400 118495.doc •123- C Sj 1379832 MHz) δ (ppm): 8.05(s, 1H), 7.79(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.51(dd, J=7.6, 8.0 Hz, 1H), 4.13(brs, 2H), 3.78〇，】=5.6 1^，211)，3.69(^，1=6.0 1^，211)，3.31-3.35(隱蔽 3H，與溶劑重疊），3.17(t，J=5.6 Hz，2H)，2.43-2_53(m， 6H), 2.01-2.05(m, 2H), 1.61-1.84(m, 10H), 1.12-1.26(m, 3H), 0_89-0.98(m，2H). (m/z): [M+H] + C27H41N303 計算值 456.31 ；實測值456.4。實例99-100 使用類似實例98之方法，以適宜之内酯代替7 -丁内酯，製備實例99-100之化合物。實例99 : 3-橋-(8-{2-[環己基甲基-((S)-2,4-二羥基丁醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-苄醯胺 TFA 鹽 ’（m/z): [M+H]+C27H41N304計算值 472.31 ;實測值472.4。實例100 : 3-橋-(8-{2-[環己基甲基-((S)-3,4-二羥基丁醯基）胺基]乙基}-8·氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺 TFA鹽 ’（m/z):[M+H]+C27H4iN3〇4計算值 472.31 ; 實測值472.4。實例101 : 3-橋-(8-{2-[環己基甲基-(2-二甲胺基_乙醢基）胺基】乙基}-8-氮雜雙環【3.2.1]辛-3-基）苄酿胺之合成 a. 3-橋-{8-[2-(環己基甲基胺基）乙基卜8_氮雜雙環[3 2 辛-3-基}苄酿胺之製備依循製備例9及12之程序，使3_橋-(8-氮雜·雙環[3 2 ^ 辛-3-基）苄醯胺（1.18克）與環己基曱基-(2-氧代_乙基）胺基 118495.doc -124· C S' )· 1379832

曱酸第三丁酯（1.57克）反應’獲得{2-[3-橋_(3_胺基甲酿基苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}環己基曱基胺基曱酸第三丁酯，其以DCM及TFA進一步處理。使所得粗產物溶於50%乙酸之水（15.0毫升）中且以逆相製備性hplC純化。合併所需溶離份且經凍乾，獲得標題化合物之雙TFA 鹽（1.65 克）。4 NMR (CD3OD，300 MHz) δ (ppm): 8.03(s， 1H)，7.71-7.77 (m，2H)，7.44-7.50 (m，1H), 4.11 (brs，2H)， 3.52 (t，J=6.0 Hz，2H)，3.33-3.40 (隱蔽，3H，與溶劑重疊），2·96 (d，J=6.6 Hz，2H)，2.67-2.67 (m，4H)，2.05-2.12 (m, 2H), 1.70-1.84 (m, 8H), 1.20-1.39 (m, 3H), 1.03-1.10 (m，2H)· (m/z): [M+H]+ C23H35N3〇計算值 370.28 ;實測值 370·2 ° b. 3-橋-(8-{2-[環己基甲基-(2-二甲胺基-乙酿基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1】辛-3-基）苄醯胺之合成在周圍溫度下於含前一步驟之產物（33.0毫克，0.055毫莫耳）之DCM(0.3毫升）溶液中添加DIPEA(28.4毫克，0.22 毫莫耳）’接著添加二甲胺基-乙醯氯HC1鹽（12.6毫克，〇.〇8毫莫耳）。使反應混合物攪拌1 〇分鐘且再經濃縮。使所得殘留物溶於50°/。乙酸之水（1.5毫升）中，經過濾且以逆相製備性HPLC純化，獲得標題化合物之雙TFa鹽（16.1毫克）。（m/z): [M+H]+C27H42N402 計算值 455.33 ;實測值 455.2。實例 102-103 使用類似實例1 〇 1之方法，以適宜之氯化物代替二甲胺 118495.doc -125-

CSJ 基-乙醯氯，製備實例102-1〇3之化合物。實例102 . 3-橋-(8-(2-((環己基甲基）(ν，Ν-二甲基胺績酿基）胺基]乙基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺 TFA鹽（21.2 毫克）。（m/z): [M+H]+C25H4〇N403S計算值477.28 ;實測值477.2 » 實例103 : 3-橋-(8-{2-[環己基曱基-(2-甲氧基乙醯基）胺基]乙基}-8 -氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄酿胺TFA 鹽。（111/2):[]^+11]+(：261139]^3〇3計算值442.30; 實測值442.4。實例104 : 3-橋-(8-{2-[((S)-2,3-二羥基丙醯基）_(3·羥基-金剛烷-1-基甲基）胺基]乙基}-8·氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）节醯胺之合成 a. 3-胺基甲基-金剛烷-1-醇之製備在〇°C下於含濃硫酸（22.7毫升）及65%硝酸（2.3毫升）之劇烈攪拌混合物中滴加C-金剛烷-1-基-甲基胺（2.0克，12.12 毫莫耳）。使反應混合物在〇°C下攪拌2 h，升溫至室溫且在該溫度下攪拌24 h，冷卻至0°C且以冰（10.8克）緩慢終止反應。使混合物升溫至週圍溫度成為冰融熔物隔夜，再度冷卻至0°C且以分小部份的氫氧化鈉（50克）處理。過濾所得棕色糊料，且以DCM(200毫升）洗滌濾餅。分離後，以鹽水 (2x20毫升）洗滌有機層，以硫酸鈉脫水，經過濾且濃縮，獲得白色固體（1.09克）。（m/z): [M+H]+CnH19N計算值 182.2 ;實測值 182.2。 b· 3-橋-(8-{2-[(3-羥基-金剛烷-1-基甲基）胺基]乙基}-8-氮 118495.doc -126- CS· 1379832 雜雙環[3.2.1】辛-3-基）苄醯胺之製備於含3-橋-[8-(2-氧代乙基）_8_氮雜雙環[3 2·ι]辛·3_基]•苄醯胺HC1鹽（108.6毫克，〇.60毫莫耳）之DCM(5 〇毫升）溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（1378毫克，〇65毫莫耳），接著添加前一步驟之產物（190 0毫克，050毫莫耳）。使所得混合物在周圍溫度下攪拌2 h，接著濃縮。使殘留物溶於 25。/。乙酸之水（6.0毫升）中，經過濾且以逆相製備性hPLc 純化，獲得標題化合物之雙TFA鹽（91.0毫克）。 [M+H]+ C27H39N302計算值438.3 ;實測值438.4。 c· 3-橋-(8-{2-[((S)-2,3-二經基丙酿基）-(3-經基-金剛烧小基甲基）胺基】乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1】辛-3-基）苄醯胺之合成在室溫下於含（4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷·4-甲酸鋰（28_0毫克，0.17毫莫耳）之DMF(0.5毫升）懸浮液中添加 HATU(62.5毫克’ 0.164毫莫耳）。使混合物經超音波以助於溶解》1 h後，添加DIPEA(87.9毫克，0.68毫莫耳），接著添加前一步驟之產物（60.0毫克，0.085毫莫耳）。使所得混合物攪伴2 h且再經濃縮。在70°C下以乙酸（2.1毫升）及水（0.7毫升）之混合物處理殘留物1 h »濃縮後，使油狀殘留物溶於50%乙酸之水（3·0毫升）中且以逆相製備性HPLC 純化’獲得標題化合物之TFA鹽（6.2毫克）。（m/z): [M+H]+C30H43N3O5計算值 526.32 ;實測值 526.4。實例105 : 3-橋-(8-{2-[(2-經基乙酿基）-(3-經基-金剛燒_ι_ 基甲基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）节醯胺鹽之合成 118495.doc -127- < S) 1379832 於含3-橋-(8-{2-[(3-羥基-金剛烷―丨―基甲基）胺基]乙基卜 8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺雙TFA鹽（132.2毫克， 0.20毫莫耳）之DCM(1.0毫升）溶液中添加Dipea(0.14毫升，0.79毫莫耳），接著在室溫下添加乙醯氧基乙醯氯 (54.6毫克，0.40毫莫耳）。使反應混合物攪拌5分鐘且經濃縮。使所得殘留物再溶於甲醇（2_0毫升）中並以氫氧化鋰單水合物（50.0毫克’ 1.2毫莫耳）處理30分鐘且再濃縮。使殘留物溶於5 0°/〇乙酸之水（1 ·5毫升）中，經過濾且以逆相製備性HPLC純化，獲得標題化合物之TFA鹽（23·4毫克）》4 NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.16(s, 1H), 7.88(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60(dd, J = 7.6, 8.0 Hz, 1H)，4.46 & 4.44 (二組s，總計2H), 4.25及4.20 (二組 brs ’ 總計2H)，3.92 (t，J=5.6 Hz，2H)，3.44-3.46 (m，1H)， 3.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.25(s, 2H), 2.75-2.82(m, 4H), 2.36 (brs, 2H), 2.24-2.30 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 2H), 1.62-1.85 (m，12H). (m/z): [M+H]+ C29H41N304計算值496.31 ;實測值 496.4。實例 106-112 使用類似實例104b及105之方法，使用適宜之氧代乙基-8-氮雜雙環辛烷及適宜之氯化物，製備實例ι〇6·112之化合物。實例106 : Ν-金剛烷-1-基曱基-2-羥基-Ν·{2-[3-橋-(3-羥基苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]乙基}乙醯胺 TFA鹽，（m/z): [M+H]+C28H4〇N203計算值453.31 ;實 118495.doc •128· 1379832 測值453.2 » 實例1〇7: Ν•金剛院·1·基甲基-Ν·{2-[3务㈣基苯基）_8· 氮雜雙環[3·2_1]辛_8_基]乙基}乙醯胺TFA鹽， (m/z): [m+H]+C28H4〇N2〇2計算值 437 31 ;實測值 437.2。實例108 : 沁金剛烷基曱基旧_{2_[3_橋_(3羥基苯基）8_ 氮雜雙環[3_2.1]辛-8-基]乙基} 丁二醯胺酸TFA 鹽，（m/Z): [M+H]+C30H42N2〇4計算值 495.31 ;實測值495.2。實例109 : 3-橋-(8-{2-[金剛烷基曱基_(2_羥基乙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_3_基）苄醯胺TFA 鹽’（111/2):[^4+11]+〇291141]^3〇3計算值480.31;實測值480,2。實例110 : N-金剛烷-1-基曱基_：^_{2_[3_橋_(3胺基曱醯基_ 苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_8_基]乙基}丁二醯胺酸 TFA 鹽 ’（m/z): [M+H]+C31H43N304 計算值 522.33 ;實測值 522.2。實例111 : 3-橋-{8-[2-(乙醯基-金剛燒-i_基甲基_胺基）乙基]-8-氮雜雙環[3_2·1]辛-3 -基]节酿胺tfA鹽， (111/2):[]'4+11]+(：2911411^302計算值464.32;實測值 464.2 ° 實例112 : Ν-(2,6-二氟苄基）-Ν-{2-[3-橋-(3-經基苯基）_8_氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]乙基} 丁二酿胺酸tfA鹽， (m/z): [M+H]+C26H3〇F2N2〇4計算值 473.22;實測 118495.doc -129- c s; 1379832 值 473.2 〇實例U3 :义㈣-二氟-节基叫吵㈣基苯基^氣雜雙環【3_2·!】辛_8_基】乙基}_ 丁三醢胺酸3橋仰彩_ 二氣节基H2-經基-乙醢基）胺基】乙基卜8氮雜雙環[321】辛-3-基）节醯胺之合成 a· 2-(2,6-二氟苄基胺基）乙醇之製備

使含2’6-二氟节基溴（3·7克’ 178毫莫耳）及乙醇胺（646 毫升，107毫莫耳)之乙醇(18毫升)混合物在听下加熱Μ。反應混合物經濃縮且以二氯甲烧（5〇毫升）稀釋所得殘留物。將有機層分溶於水（75毫升）中且以二氣甲院（5〇毫升）萃取水層。合併之有機層以硫酸鈉脫水，經過濾且濃縮，獲得標題化合物之黃色固體（3.25克）。[m+h] + C9H"F2NO ’ 計算值 188·08 ;實測值，188 丨。lH NMR ⑷ DMSO, 300 MHz) δ (ppm): 7.37-7.34 (m, 1H), 7.10-7.05

(m, 2H), 4.47 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.42 (q, J=5 Hz, 2H), 2.25 (t, J=5.7 Hz, 2H)} 1.82 (br s, 1H) ° b. (2,6-一氟苄基）_(2-幾基乙基）_胺基甲酸第三丁酯之製備在〇°C下以針筒將二碳酸二第三丁酯溶液（3 4〇克，15 6 毫莫耳）滴加於含前一步驟之產物（3.25克，17.4毫莫耳）之二氣曱烷（20毫升）溶液中歷時5分鐘。使所得混合物緩慢升溫至室溫且在氮氣中檀拌隔夜。以DCM(50毫升）稀釋粗_製反應混合物且以IN HC1水溶液（2 X 50毫升）、飽和

NaHC〇3(3x50毫升）及鹽水（50毫升）依序洗滌，有機層以硫酸鎮脫水，經過濾且濃縮，獲得標題化合物（4.46克）。

118495.doc •130- c S 1379832 (/«/^[M+HPCmHwFzNC^，計算值 288.13 ;實測值，288.2。 c. (2,6-二氟-苄基H2-氧代·乙基）_胺基甲酸第三丁酯之製備在0°C下於含前一步驟之產物（4.46克，15.5毫莫耳）之 DCM(50毫升）溶液中依序添加二甲基亞礙（1.79克，23毫莫耳）、DIPEA(5.01克，38.9毫莫耳）及三氧化硫吡啶錯合物 (6.20克’38.9毫莫耳）。30分鐘後，反應依序以11^11(：1水溶液（3乂100毫升）、飽和1^11(：03(10〇毫升）及鹽水（1〇〇毫升）洗滌，經過濾且以DCM溶離。濃縮後，獲得標題化合物之黃色油（2.31克）。4 NMR (A-DMSO，300 ΜΗζ) δ (ppm): 9.42 (s，1H)，7.40 (m，1H)，7.09 (m，2H)，4.49 (s，2H)，4.00 (d，J=24.6, 2H)，1.31 (s，9H)。 d· {2-[3-橋-(3-胺基甲醯基苯基）_8_氮雜雙環【3.21】辛_3_ 基]-6基}-(2,6-二氟苄基）_胺基甲酸第三丁酯之製備在〇°C下於含3-橋-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺〇2〇毫克，0.56毫莫耳kDCM(2毫升）溶液中添加含前一步驟之產物（193毫克，〇·68毫莫耳）2DCM(1毫升）溶液，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉（144毫克，〇·68毫升）。使所知此合物升溫至室溫且使之反應1 h。反應混合物以DCM 稀釋’以飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌’以硫酸鈉脫水，經過濾且濃縮’獲得黃色油狀物且未經進一步純化用於下一步驟 ° [M+H]+C28H35F2N3〇3，計算值 500.26 ;實測值，500.1 〇 e· 3_橋·ί8-[2-(2,6-二氟苄基胺基）乙基]-8·氮雜雙環丨3.2.1】辛-节醯胺之製備 H8495.doc • 131 - CS' 1379832 使前一步驟之油狀殘留物溶於DCM(2毫升）中且在室溫下以TFA(2毫升）處理2小時。濃縮混合物且以乙酸乙酯共蒸發二次，以DCM稀釋且以飽和碳酸氫鈉鹼化至pH=8〇〇使層分離且以DCM萃取水層。合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，經過濾且濃縮，獲得深色油狀物（2〇〇毫克）。（/«勿：[M+H]+C23H27F2N30，計算值 400.21 ;實測值， 400.4 〇 f· 3-橋-(8-{2-[(2,6-二氟苄基）_(2_羥基乙醯基）胺基】乙基卜 8-氮雜雙環丨3.2.1】辛-3-基）苄醯胺之合成在〇°C下於含3-橋-{8-[2-(2,6-二氟苄基胺基）乙基]_8_氮雜雙環[3_2.1]辛-3-基}-苄醯胺（132毫克，0.26毫莫耳）之 DCM(1毫升）溶液中添加DIPEA(132毫克，1.0毫莫耳）。接著以乙酿氧基乙醯氣（46毫克’ 0.34毫莫耳）處理反應混合物30分鐘。濃縮反應混合物且使粗製油狀物溶於乙醇（〇 5 毫升）中並以氫氧化鋰單水合物（66毫克，丨.65毫莫耳）之水 (0.2毫升）處理。濃縮溶劑且使殘留物溶於5〇%乙酸之水（5 毫升）中’經過濾且以製備性HPLC純化，獲得標題化合物之TFA 鹽（30.8毫克）。[M+H]+C25H29F2N303，計算值 458.22 ;實測值，458.2。4 NMR (CD3OD，400 ΜΗζ) δ (ppm): 8.025 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.103 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.10 (br s, 2H), 3.71 (t, J=6.0 Hz, 2H)，3.4-3.3 (隱蔽，1H，與溶劑重疊），3.08 (t，J=5.6, 2H), 2.63-2.61 (m, 4H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 118495.doc -132· 〈s·)- 1379832 2H)。實例 114-118 使用類似實例113⑴之方法’利用適宜之氣化物製備實例114-118之化合物。實例i : 3-橋-(8·(2-((2,6_二氟节基）(N N二甲基胺續酿基）胺基）乙基）-8·氮雜雙環[3 2 基）节酿胺 TFA 鹽…[Μ+ΗΓ c25H32F2N4〇3S，計算值 507.22 ;實測值，507.4。實例115 : 3·橋-(8-{2-[(2,6-二氟苄基）_(2_羥基_2甲基丙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3 2 ”辛」基）苄醯胺 TFA 鹽（m/zj. [M+H] C27H33F2N303，計算值 486.25 ;實測值，486.4。實例116 : 3-橋-(8-{2-[(2,6-二氟节基）-(2-曱氧基乙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺TFA ^.(m/z): [M+H]+ C26H31F2N3O3 > tf # >H.472.23 ；實測值 ’ 472.4。4 NMR (CD3OD，400 MHz) δ (ppm): 8.023 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H) 7.49-7.45 (m, 2H), 7.103 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.08 (br s, 2H), 3.71 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.4-3.3 (隱蔽，1H,與溶劑重疊），3.05 (t， J=5.6, 2H), 2.62-2.59 (m, 4H), 2.05-2.02 (m, 2H)，1.81-1.79 (m，2H)。實例117 : 3-橋-(8-{2-[(2,6·二氟节基）-(2,2-二曱基丙醯基） 118495.doc -133- c s.》· 1379832 胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺丁卩八鹽（/«/^:|>1+11]+〇281135?21^302，計算值484.27; 實測值，484.4。實例118 : 3-橋-(8-{2-[(2,6-二氟节基）-曱院續酿基胺基]乙基}-8·氮雜雙環[3_2·1]辛-3-基）苄醯胺TFA鹽〇/之)：[厘+11]+(：241129?21^3028，計算值478.19; 實測值，478.2; 4 NMR (CD3〇D，400 ΜΗζ) δ (ppm): 8.00 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.70 (d，J=8.4 Hz，1H) 7.49-7.45 (m，2H)，7.10 (t， J=8.4 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.10 (br s, 2H), 3.65 (t，J=6.0 Hz, 2H)，3.4-3.3 (隱蔽，1H，與溶劑重疊），3.10 (t，J=5.6 Hz，2H)，2.99 (s，3H)， 2.62-2.59 (m, 4H), 2.04-2.02 (m, 2H), 1.83-1.81 (m，2H)。實例119 : 3-橋-(8-{2-[(2,6-二氟苄基）-(2-甲烷磺醢基乙醯基）胺基】乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1】辛-3_基）苄醯胺之合成於含甲烷磺醯基-乙酸（80.8毫克，0.58毫莫耳）之 DMF(1.0毫升）溶液中添加HATU(220毫克，0.58毫莫耳）。在室溫下攪捧1 h後，在45°C下以3-橋-{8-[2-(2,6-二氟苄基胺基）乙基]-8-氮雜雙環[3_2·1]辛-3-基}苄醯胺單-TFA鹽 (150毫克，0.29毫莫耳）及DIPEA(74.8亳克，0.58毫莫耳）處理反應混合物歷時16 h。濃縮溶劑且使殘留物溶於5〇%乙酸之水（5毫升）中，經過濾且以製備性hplC純化，獲得標題化合物之TFA鹽（52.4毫克）。（m/z上[M+H]+ C26H31F2N304S， 118495.doc • 134· c s.y 1379832 計算值 520.20 ;實測值 ’ 520.4; 1h NMR (CD3OD，400 MHz) δ (ppm): 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H) 7.51-7.45 (m, 2H), 7.11 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.89 (s，2H)，4.68 (s，2H)，4.10 (br s，2H), 3.78 (t，J=6.0 Hz，2H)，3.4-3.3 (隱蔽，1H，與溶劑重疊），3 26 (s，3H)， 3.15 (t, J-5.6 Hz, 2H), 2.63-2.60 (m, 4H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H)。實例 120-129 使用類似實例119之方法’利用適宜之羧酸或羧酸酯，製備實例120-129之化合物。實例 120 : 3-橋-(8-{2-[(2,6-二氟苄基）_((s)-2-經基 _3_ 苯基丙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺TFA鹽（tw/z): [M+H]+ C32H35F2N3〇3，計算值 548.26 ;實測值，548.4 ° 實例 121 : 3-橋-(8-{2-[(2,6-二氟苄基）-((S)-2-羥基 _4-曱基戊醯基）-胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺 TFA鹽（m/z): [M+H]+ C29H37F2N3〇3計算值 514.28 ;實測值，514.4 » 實例 122 : 3-橋-(8·{2-[(2,6-二氟苄基）-((R)-2,3-二羥基丙醯基）-胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基）苄醯胺 TFA 鹽[M+H]+ C26H31F2N3〇4，計算值 488.23 ;實測值，488.4。實例 123 : 3-橋-(8-{2-[(2,6-二氟节基）-((S)-2,3-二羥基丙醯基）-胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_3-基）苄 118495.doc -135· < 5*)" 1379832 醯胺 TFA 鹽（m/z): [M+H]+ C26H3iF2N304，計算值 488.23 ;實測值，488.2。實例124 :3-橋-(8-{2-[(2,6-二氟苄基）-((S)-2-羥基丙醯基）-胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺 TFA 鹽（m/z，[M+H] + C26H31F2N303，計算值 472_23 ;實測值，472.4; NMR (CD3OD，400 MHz) δ (ppm): 8.02 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.10 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.61-3.60 (m, 1H), 3.01 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.63-2.61 (m, 4H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.81-1.79 (m, 2H), 1.40 (d，J=6.4 Hz，3H)。實例125 :3-橋-(8-{2·[(2,6-二氟苄基）-(3-羥基-2,2-二甲基丙醯基）-胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3_2.1]辛-3-基）苄醯胺TFA 鹽（w~: [M+H]+ C28H35F2N303，計算值 500.26 ;實測值 ’ 500.4; 4 NMR (CD3OD， 400 MHz) δ (ppm): 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.6 Hz，1H)，7.70 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.49 (m，2H)， 7.09 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.04 (br s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.66 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.4-3.3 (隱蔽 ’ 1H，與溶劑重疊），2.98 (t，J=6.0 Hz， 2H), 2.66-2.54 (m, 4H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.80- 1.76 (m，2H)，1_41 (s，6H)。試劑 3_ 羥基 _2,2·二甲基-丙酸鋰係以氫氧化鋰單水合物（16克， 118495.doc -136- 〈5 1379832 37.8毫莫耳）處理3-羥基-2,2-二甲基_丙酸曱酯 (5.0克’37.7毫莫耳）之甲醇（45毫升）而製備。實例126

3-橋-(8·{2·[(2-氰基乙酿基）_(2 6_二氟苄基）胺基]乙基}冬氮雜雙環。。."辛一女苄醯胺糧鹽（讲/名）：[]\4+11]€26^12#2队02計算值467.22;實測值，467.2; 4 NMR (CD3〇D，400 ΜΗζ) δ (ppm): 8.02 (s, 1H), 7.76 (d} J=8.0 Hz, 1H), 7.72 (d，J=7.6 Hz’ 1H)，7.50-7.48 (m，2H)，7.12 (t， J-8.4 Hz, 2H),4.72 (s, 2H), 4.11 (br s, 2H), 3.70 (t, J-6.4Hz，2H), 3·4-3·3 (隱蔽，ih，與溶劑重疊）’ 3.09 (t，J=6 Hz, 2H)，2.65-2.59 (m, 4H)， 2.06-2.05 (m，2H)，1.82-1.79 (m，2H).。實例127 : 3 -橋-(8_{2_[(2,6_二氟节基）-(1-經基環丙烧羰基）-胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2_1]辛-3-基）苄醯胺 TFA 鹽〇n/z) [M+H] + C27H31F2N3〇3 計算值

484.23 ;實測值，484.4 » 實例128 : 3-橋-(8-{2-[(2-第三丁基乙醯基）-(2,6_二氟苄基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺 TFA鹽（m/z):[M+H]+ C29H37F2N3〇3計算值 5 14.28 ;實測值，5 14.4。實例129 : 3-橋-(8-{2-[(2,6_二氟节基）-(反式-4-羥基-環己烷羰基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺TFA鹽（m/z): [M+H]+ C30H37F2N3O3計算值 526.28 ;實測值，526.4。 c S' )' 118495.doc •137· 1379832 實例130 : 3-橋-(8-{3-【環己基甲基羥基_乙醯基）胺基】丙基}-8-氮雜雙環丨^丨辛^·基）苄醢胺之合成 a. 3-橋-[8-(3-羥基丙基）_8•氮雜雙環[3.21】辛·3•基】·苄醯胺之製備使含3-(8-氮雜雙環[3.2.!]辛_3_基）苄醯胺（326 7毫克， 1.42毫莫耳）及3-溴·1·丙醇（2171毫克，156毫莫耳）之

EtOHd.O毫朴混合物在7(rc下加熱—小時。濃縮後使殘留物與DCM共蒸發三次且真空乾燥，獲得標題化合物之淡黃色發泡體。（m/z): [M+H]+C17H24N202計算值289·2 ;實測值289.0。 b. 甲烷磺酸3-橋-[3-(3-胺基甲醢基-苯基）_8氮雜雙環 [3.2.1】辛-8-基]丙輯胃之製備將前一步驟之產物溶於DCM(7.〇毫升）中。於所得溶液中添加毫克，2.84毫莫耳），接著添加曱烷磺醯氯（275.2毫克’ 2.41毫莫耳）及〇ΜΑΡ(24·2毫克，〇.2〇毫莫耳）。使反應在室溫下攪拌3 h且接著儲存於4<t下隔夜。濃縮反應混合物且使油狀殘留物在真空管線之下乾燥，獲得橘色透明油’其可直接用於下一步驟中。 c. 3-橋-{8_[3_(環己基甲基胺基）丙基】·8·氮雜雙環丨3 2⑴ 辛-3_基}-苄醯胺之製備使前一步驟粗製產物之一半溶於DMF(〇 8毫升）中且在75 。(：下以DIPEA(183.2毫克，1.42毫莫耳）及環己基曱基胺 (綱.6毫克’ L77毫莫耳)處理i he濃縮後，使殘留物：於 50〇/。乙酸之水（8.0毫升）中，經過濾且以逆相製備性HpLc 118495.doc -138- c sy 1379832 純化，獲得標題化合物之雙TFA鹽（103.9毫克）。（m/z): [M+H]+ C24H37N30計算值 384.3 ;實測值 384.4。 d. 3-橋-(8-{3-[環己基甲基·(2-羥基-乙醯基）胺基]丙基卜8-氣雜雙環[3.2.1】辛-3-基）节酿胺之合成於含前一步驟之產物（1〇〇_〇毫克，0.164毫莫耳）之 DCM(0.6毫升）溶液中添加DIPEA(84.4毫克，0.65毫莫耳）’接著添加乙醯氧基乙醯氯（24.5毫克，0.18毫莫耳）。五分鐘後’濃縮反應。使殘留物再溶於甲醇（0.6毫升）中且籲以氫氧化鋰單水合物（41.32毫克，0.984毫莫耳）之水（0.6毫升）處理三十分鐘。濃縮反應混合物且使所得殘留物溶於 5 0%乙酸之水（6.0毫升）與水（2.0毫升）之混合物中，經過濾且以逆相製備性HPLC純化，獲得標題化合物之TFA鹽 (22.1毫克（m/z): [M+H]+C26H39N303計算值 442.30;實測值 442.6 ; 4 NMR (CD3OD，400M Ηζ) δ (ppm): 8.08 (s， 1H), 7.76-7.80 (m, 2H), 7.48-7.55 (m, 6H), 4.28(s, 2H), 4.08 (brs，2H)，3.36-3.3 8 (隱蔽 1H ’ 與溶劑部份重疊），3 2〇籲(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.12 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.62-2.78 (m, 4H), 2.21-2.29 (m, 2H), 2.09-2.12 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 2H)。實例131 3-橋-{8-[3-(乙醯基環己基甲基胺基）_丙基]_8_氛雜雙環[3.2.1]辛-3-基}苄醯胺之合成於含3-橋-{8-[3-(環己基曱基胺基）-丙基]氮雜雙環 [3.2_1]辛-3-基}苄醯胺雙TFA鹽（30.0毫克，〇·〇5毫莫耳）之 DCM(0.2毫升）溶液中添加DIPEA(25.8毫克，〇 2〇毫莫 118495.doc -139- C S' ) 1379832 耳）’接著添加乙酸針（7 ·65毫克，0.075毫莫耳）。三十分鐘後，濃縮反應。使殘留物溶於乙醇（0.4毫升）中且以氣氧化鋰單水合物（12.6毫升，0,30毫莫耳）之水（〇·4毫升）處理三十分鐘。漢縮反應混合物且使所得殘留物溶於5〇%乙酸之水（1.5毫升）中’經過濾且以逆相製備性HPLC純化，獲得標題化合物之TFA鹽（26_7毫克）。（m/z): [M+H]+C26H39N302計算值426.30 ;實測值426.2 ^ 實例132 : 3-橋-(8-{3-[環己基甲基-(2-甲烷磺醯基-乙醯基）胺基]丙基}-8-氮雜雙環[3.2.1】辛-3-基）苄醯胺之合成在室溫下於含甲烷磺醯基乙酸（20.7毫克，0.15毫莫耳）之DMF(0.2毫升）溶液中添加N，N-羰基二咪唑（24.3毫克， 0.15毫莫耳）。三十分鐘後，於此攪拌混合物中添加 DIPEA(25.8毫克，0.20毫莫耳）及3-橋-{8-[3-環己基曱基胺基]•丙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3 -基}-苄醯胺雙TFA鹽 (30.0毫克，0.05毫莫耳）。使所得反應混合物在65°C下加熱3 h，經濃縮，溶於50%乙酸之水（1.5毫升）中，經過濾且以逆相製備性HPLC純化，獲得標題化合物之TFA鹽（16.0 毫克）。（m/z): [M+H]+C27H4iN304S計算值 504.28 ;實測值 504.2 ° 實例133 : 3-橋-(8-{3-[苄基-(2-羥基乙醯基）胺基]丙基卜8_ 氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺之合成使用實例130之方法，使3-橋-[8-(3-苄基胺基丙基）-8-氮雜雙環[3.2·1]辛-3-基]-苄醯胺雙TFA鹽（1〇〇毫克，0.165毫莫耳）與乙醯氧基乙醯氯（24.5毫克，0.18毫莫耳）反應，獲 118495.doc -140- c S· ). 得標題化合物之TFA鹽（22.6毫克）。4 NMR (CD3OD， 400M Hz) δ (ppm): 8.08 (s, 1H), 7.77-7.81 (m, 2H), 7.51 (t, J=7.6, 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.46 (m, 5H), (m/z): [M+H] + C26H33N303計算值436.25 ;實測值436.4。實例134 : 3-橋-(8-{3-[苄基-((S)-2-羥基丙醯基）胺基]丙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺之合成 a.苄基-(3-羥基丙基）-胺基甲酸第三丁酯之製備在〇°C下於含3-苄基胺基-1-丙醇HC1鹽（2.0克，9.9毫莫耳）之DCM(49.0毫升）混合物中添加DIPEA(1.72毫升，9.9 毫莫耳），接著添加含二碳酸二第三丁酯（1.94克，8.91毫莫耳）之DCM(20.0毫升）溶液。在0°C下攪拌3 h後，依序以 IN HCl(2xlO.O毫升）、飽和碳酸氫鈉（10.0毫升）及鹽水 (10.0毫升）洗滌反應混合物，以硫酸鈉脫水，經過濾且濃縮，獲得黃色油狀物（2.22克）。4 NMR (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 7.20-7.39 (m, 5H), 4.40 (s, 2H), 3.55(brs, 2H), 3.38 (brs，2H), 1.61 (brs, 2H)，1.44 (s，9H)。 b·苄基-(3-氡代-丙基）-胺基甲酸第三丁酯之製備在〇°C下於含前一步驟之產物（2.22克，7.38毫莫耳）之 DCM(37.0毫升）溶液中添加DIPEA(2.38克，18.45毫莫耳）’接著添加DMSO(0.86克，11.07毫莫耳）及吡啶三氧化硫錯合物（2.93克，18_45毫莫耳）。在〇°C下攪拌30分鐘後，以DCM(20.0毫升）稀釋反應混合物且依序以1N HC1( 10.0毫升）、飽和碳酸氫鈉（10.0毫升）及鹽水（1〇〇毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水，經過氣且濃縮，獲得黃色油，其可 118495.doc -141- <Sj 1379832 以正相層析純化’獲得標題化合物之無色油狀物（154 克）。H NMR (CDCI3, 300Μ Hz) δ (ppm): 9.73 (s, 1H), 7.24-7.36 (m, 5H), 4.45 (s, 2H), 3.51 (brs, 2H), 2.65 (brs, 2H)，1.46 (s, 9H) » c· 3-橋-[8-(3-苄基胺基-丙基）_8_氮雜雙環【3 2…辛_3_基]· 苄醢胺之製備在室溫下於含前一步驟之產物（972.6毫克，3.25毫莫耳）之DCM(16.0毫升）溶液中添加3_(8•氮雜雙環[3 2丨]辛·3_ 基）-节酿胺（747.5毫克’ 3.25毫莫耳），接著添加三乙醯氧基爛氫化鈉（826.6毫克’ 3.9毫莫耳）❶使所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著以DCM(40.0毫升）稀釋。有機層以飽和碳酸氫納（20.0毫升）洗滌，接著以鹽水（2〇〇毫升）洗滌’以硫酸鈉脫水，經過濾且濃縮，獲得黃色油狀物。在室溫下以TFA(5.0毫升）及DCM(5.0毫升）之混合物處理該油狀殘留物30分鐘。再經濃縮且使所得殘留物溶於水（4〇毫升）及乙腈（3.0毫升）之混合物中，經過濾且以逆相製備性 HPLC純化’獲得標題化合物之雙TFA鹽（1.22克）。4 NMR (CD3OD, 400M Hz) δ (ppm): 8.06 (s, 1H), 7.74-7.78 (m, 2H), 7.46-7.53 (m, 6H), 4.27 (s, 2H), 4.08 (br s, 2H), 3.35- * 3.38 (隱蔽 1H ’ 部分與溶劑重疊），3.20 (t，j=8.〇 Hz, 2H)， 3.12 (t5 J=8.4 Hz, 2H), 2.62-2.78 (m, 4H), 2.21-2.29(m, 2H), 2.09-2.12 (m，2H)，1.79-1.84 (m，2H)。（m/z): [M+H] + 對(：241131]^30計算值378.25;實測值378.4。 d. 3-橋-(8-{3-[苄基-((S)-2-羥基丙醯基）胺基】丙基卜8_氮雜 118495.doc -142· 雙環[3.2.1]辛-3-基）节酿胺之合成在室溫下於含前一步驟之產物（30.0毫克，0.06毫莫耳）之DCM(0.5毫升）溶液中添加mpEA(32 4毫克，〇 24毫莫耳）’接著添加乙醯氧基乙酿氯（98毫克，〇〇72毫莫耳）。反應立即完成。濃縮後，使所得殘留物再溶於甲醇（〇 5毫升）中，且以氫氧化鋰單水合物（15丨毫升，〇 36毫莫耳）處理隔仪。濃縮反應且使殘留物溶於5〇%乙酸之水（丨5毫升）中，經過濾且以逆相製備性HPLC純化，獲得標題化合物之 TFA 鹽（23·4 毫克）。（m/z): [M+H] + C27H35N303 計算值 450_27 ;實測值450.4。實例 135-199 使用上述實例所述之方法，經由使式之對應中間物與適宜醯氯、羧酸或羧酸酯試劑如反應圖八⑴所示般反應’接著在待定例中進行N-烷化步驟而製備下列額外化合物。式（II)之中間物係如反應圖B中所述般依據實例134(c) 之方法’經由使式（IV)之醛與氮雜雙環辛基苄醯胺反應而製備。式（1乂）之醛係如實例134(a)及（b)中所述般，使用反應圖F中所述之通用方法製備。實例135 : 3-橋-(8-{2-[((S)-2,3-二羥基丙醯基）苯乙基胺基] 乙基}·8·氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺TFA鹽 (m/z): [M+H]+C27H35N304計算值 466.27;實測值 466.4 ° 實例136 : 3-橋-(8-{2-[(2-甲烷磺醯基乙醯基）苯乙基胺基] 乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺TFA鹽 118495.doc -143- 1379832 (m/z): [M+H]+C27H35N304S計算值 498.23 ;實測值498.4。實例137 :乙酸（苄基-{2-[3-橋-(3-羥基苯基）_8_氮雜雙環 [3.2.1]辛-8-基]-乙基}胺基曱醯基）甲酯TFA鹽 (111/2):[1^+11]+(：2611321^204計算值437.24;實測值 437.4 。實例138 : 3-橋-(8-{2-[苄基-((S)-2,3-二經基丙酿基）胺基] 乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺TFA鹽 ^ NMR (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ (ppm): 8.05(s, 1H), 7.79 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37-7.52 (m, 6H), 4.90-4.95 (m, 1H), 4.77-4.83 (m, 1H), 4.72 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.10 (brs, 2H), 3.85-3.91 (m, 3H), 3.63-3.69 (m, 1H), 3.31-3.34(隱蔽111，部分與溶劑重疊），3.〇9_3_12(111， 2H), 2.64 (brs, 4H), 2.04-2.07 (m, 2H), 1.80-1.83 (m，2H); (m/z): [M+H]+ C26H33N304 計算值 452.25 ;實測值452.2。實例139 : 3-橋-(8-{3-[苄基-((S)-2,3-二羥基丙酿基）胺基] 丙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺TFA鹽 (m/z): [M+H] + C27H35N304計算值 466.26 ;實測值 466.4 〇實例140 : 3-橋-(8-{3-[苄基-((R)-2,3-二羥基丙醯基）胺基] 丙基}-8-氮雜雙環[3.2_1]辛-3-基）苄醯胺TFA鹽 (m/z): [M+H]+C27H35N304計算值 466.26;實測值 118495.doc -144- 1379832 實例141 實例142 : 實例143 ：實例144 實例145 466.4。 :3-橋-(8-{3-[苄基-(2,3-二羥基丁醯基）胺基]丙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺TFA鹽 (111仏)：[!^+抝+(：281137]^3〇4計算值 480.28;實測值 480.4。 3-橋-(8-{3-[苄基-(2-甲烷磺醯基乙醯基）胺基]丙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺TFA鹽1Η NMR(CD3OD，400 MHz)S(ppm):8.04(s,lH)，7.72-7.77 (m, 2H), 7.48 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 5H)，4.79(s，2H)，4.49 (s，2H)，3.99&3.92 (二組brs, 2H), 3.61 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.34-3.38 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.98 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.53-2.72 (m, 4H), 1.96-2.11 (m，4H), 1.74-1.80 (m, 2H)。（m/z): [M+H]+C27H35N304S 計算值 498.23 ;實測值 498.2 ° 3-橋-(8-{3-[苄基-(2-羥基-2-曱基丙醯基）胺基]丙基}'-8-氣雜雙极[3.2.1]辛-3 -基）节酿胺TFA鹽 (111/^):[^[+11]+02811371^303計算值464.28;實測值 464.4 ° :3-橋-(8-{3-[苄基-(2,2-二甲基丙醯基）胺基]丙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺丁？八鹽 (111/2):[1^+印 + 0：291139]^3〇2計算值462.30;實測值 462.4 ° .3-橋-(8-{2-[(4,4-二氟-¾ 己基甲基）_(3_ 經基-2- 118495.doc -145 - C S·) 1379832 羥基〒基-2-曱基丙醯基）胺基]乙基}_8_氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基）苄醯胺 TFA 鹽（m/z):[M+H] + C28H41F2N304計算值 522.31 ;實測值522.2。實例146 :3-橋-(8-{2-[(4,4-二氟·環己基曱基）_(⑻·2 3_ 二羥基-丙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_ 3-基）节醯胺 TFA鹽（m/z): [M+H]+C26H37F2N304計算值494.28 ;實測值494.4。實例147 ： 3-橋-(8-{2-[(4,4-二氟環己基甲基）·((幻-之』-二羥基-丙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄酿胺 TFA 鹽（m/z): [M+H]+C26H37F2N3〇4W 算值494.28 ;實測值494.4。實例148 :3-橋-(8-{2-[(4,4-二氟環己基甲基）-(2-甲烧確酿基乙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-. 基）苄醯胺 TFA 鹽1H NMR (CD3OD，400 ΜΗζ) δ (ppm): 8.06 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=7.6, 8.0 Hz, 1H), 4.51 (s，2H), 4.18 (變形之m，2H)，3.89 (t，J=6.0

Hz, 2H), 3.48 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.24 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.65-2.68(m, 4H), 2.10-2.19 (m, 4H), 1.75-1.90 (m, 7H), 1.36-1.45 (m, 2H). (m/z): [M+H]+ C26H37F2N304S 計算值 526.25 ;實測值 526.4。實例149 :3-橋-(8-{2-[(4,4-二氟環己基曱基）-((8)-4-二甲胺基-2-羥基丁醢基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環

118495.doc -146- C SJ 1379832 實例1 5 Ο 實例1 5 1 實例152 : 實例153 : [3.2.1]辛-3-基）苄醯胺雙 TFA 鹽（m/z)·· [Μ+Η] + C29H44F2N403計算值 535.34 ;實測值 535.4。 :3-橋-(8-{2-[(4,4-二氟環己基曱基）-((S)-2-羥基丙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺TFA 鹽1H NMR (CD3OD，400 ΜΗζ) δ (ppm): 8.05 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=7.6 Hz, 1H), 4.64 (q, J=6.0 Hz, 1H), 4.10-4.14 (m, 2H), 3.72-3.86 (m, 1H), 3.32-3.46(隱蔽m，3H，部分與溶劑重疊），3.18 (t，J=5.6 Hz，2H)，2.64-2.67 (m，4H)， 2.11-2.16 (m, 4H), 1.78-1.88 (m, 7H), 1.37-1.43 (m, 5H); (m/z): [M+H] + C26H37F2N303 計算值 478.28 ;實測值478.4。 :3-橋-(8-{2-[(4-氟環己基甲基）-((s)-2,3-二羥基丙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺TFA鹽（m/z): [M+H]+ C26H38FN304計算值 476.28 ;實測值476.4。 3-橋-(8-{2-[(4-氟環己基甲基）-(2_羥基乙酿基）胺基]乙基卜8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3_基）苄醯胺TFA 鹽（m/z): [M+H]+C25H36FN303計算值 446.27;實測值446.4。 3-橋-(8-{2-[環戊基甲基-(3-經基-2-羥基甲基-丙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄酿胺 TFA 鹽（m/z): [M+H] + C27H41N304 計算值 118495.doc -147- C S7 1379832 472.31 ;實測值472.4。實例154 : 3-橋-(8-{2-[環戊基曱基-((8)-2,3-二羥基丙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺 TFA鹽（m/z): [M+H]+ C25H37N304計算值 444.28 ; 實測值444.4。實例155: 3-橋-(8-{2-[環戊基甲基- ((R)-2,3 -二經基丙酿基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3_基）苄醯胺 TFA鹽（m/z): [M+H]+ C25H37N3〇4計算值 444.28 ; φ 實測值444.4。實例156 : 3-橋-(8-{2-[環戊基甲基-(2-甲烷磺醯基乙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醢胺 TFA鹽（m/z):[M+H]+C25H37N304S計算值 476.25 ; 實測值476.2。實例157 : 3-橋-(8-{2-[環戊基甲基-(2-羥基乙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺（m/z): [M+H]+C24H35N3〇3 計算值 4U.27 ;實測值 Φ 414.4 。實例158 : 3-橋-(8-{2-[環丁基甲基-(3-羥基-2-羥基曱基_2_ 曱基丙醯基）-胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛· 3-基）苄醯胺 TFA 鹽（m/z): [M+H]+C26H39N3〇4 計算值458.29 ;實測值458.4。實例159 : 3-橋-(8-{2-[環丁基甲基-((S)-2,3-二羥基丙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺 TFA鹽（m/z): [M+H]+C24H35N304計算值 430.26 ; 118495.doc -148- c sy 1379832 實例160 ：實例161 實例162 實例163 ：實例164 實例165 ：實測值430.4。 3-橋-(8-{2-[環丁基甲基-((幻-2,3-二羥基丙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）节醯胺 TFA鹽（m/z): [M+H] C24H35N3O4計算值 430.26 ; 實測值4 3 0.4。 3-橋-(8-{2·[環丁基曱基_(2_甲烷磺醯基乙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3·基）苄醯胺 TFA鹽（m/z):[M+H]+C24H35N304S計算值 462.23 ; 實測值4 6 2.2。 :3-橋-(8-{2-[環丁基甲基_(2_甲烷磺醯基_2_甲基丙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺 TFA 鹽（m/z): [M+H]+C26H39N304S計算值 490.27 ;實測值490.2。 3-橋-(8-{2-[環丁基甲基_(2·羥基乙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺TFA鹽 (111/2):[]^+只]+ (：231133>^3〇3計算值4〇〇.25;實測值 400.4。 :3-橋-(8-{2-[環丁基甲基_((8)_2_羥基丙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_3·基）苄醯胺tfa 鹽（111/2):1^+11]+(：241135>13〇3計算值414.27;實測值414.4。 3-橋-(8-{2-[苄基-(2·甲烷磺醯基乙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）节醯胺TFA鹽 (111/2):[1^+11]+(：261133>13〇48計算值 484.22;實測 118495.doc -149- \ S5 1379832 值 484.2，H NMR (CD3OD，400 ΜΗζ) δ (ppm): 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49-7.35 (m, 6H), 4.80 (s, 2H), 4.57 (s, 2H) 4.07 (br s, 2H), 3.80 (t, J=6.0 Hz, 2H)，3.4-3.3 (隱蔽 ’ 1H ’ 與溶劑重疊），3.25 (s, 3H), 3.08 (t, J=6 Hz, 2H), 2.61-2.60 (m, 4H), 2.03-2.00 (m, 2H)，1.82-1.79 (m，2H)。實例166 ： 3-橋-(8-{2-[节基- (2-經基-2-甲基丙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺丁卩八鹽 (111/2):%+11]+(：271135]^3〇3計算值450.27;實測值 450_2。實例167 3-橋-(8-{2-[苄基- ((S)-2-經基-1-氧代丙基）胺基] 乙基}-8 -氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺TFA鹽 (111/2):[14+11]+(：2611331^303計算值 436.25;實測值 436.5 ; NMR (CD3OD，400 ΜΗζ) δ (ppm): 8.02 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.50-7.32 (m, 6H)，4.83-4.71 (m，2H), 4.07-4.01 (m，2H), 3.81 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.03 (t, J=6.0 Hz, 2H)} 2.63-2.60 (m, 4H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 2H), 1.40 (d, J=6.4 Hz, 3H) 〇實例168 :3-橋-(8-{2_[苄基-(2,2-二甲基丙醯基）胺基]乙基}-8 -氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺TFA鹽 (m/z): [M+H]+C28H37N302計算值 448.29;實測值 448。 118495.doc -150- cs) 1379832 實例169 : 3-橋-{8-[2-(苄基-曱烷磺醯基胺基）乙基]_8_氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}节酿胺丁？八鹽（111/2):[^1+11] + 〇24私丨1^3038計算值442.21;實測值442.2。

實例170 : 3-橋-(8-{2-[苄基-(2-甲氧基乙醯基）胺基]乙基卜 8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺TFA鹽（m/z): 以+!1]+(：2611一3〇3計算值436.25;實測值 43 6.5 » 實例171 : 3-橋-(8-{2-[苄基-(3-羥基-2,2-二甲基丙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2_1]辛-3-基）苄醯胺TFA • 鹽（m/z): [M+H]+C28H37N303計算值 464.28 ;實測值464.2。實例172 : 3-橋-(8-{2-[苄基-(1-羥基-環丙烷羰基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺TFA鹽 (m/z): [M+H]+ C27H33N3〇3計算值扣8·25 ;實測值448.3。實例173 . 3-橋-(8-{2-[苄基-(2-氰基乙酿基）胺基]乙基卜8_ 氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）节醯胺TFA鹽（m/z): _ [M+H]+ C26H3〇N4〇2計算值 43 1.24 ;實測值 43 1 ·5。實例174 : 3·橋-(8-{2-[苄基-((R)-3-羥基_2_(s)_羥基丁醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2丨]辛_3_基）苄醯胺 TFA鹽（m/z): [M+H]+ C27H35N3〇4計算值 466.26 ; 實測值466.4。實例175 : 3·橋-(8-{2-[节基-((R)_2,3_二羥基丙醯基）胺基] 乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_3_基）苄醯胺TFA鹽 (m/z): [Μ+Η]+(：26Η33Ν3〇4計算值 452 25;實測值 118495.doc •151· CS) 452.2 〇實例176 : 3-橋-(8-{2-[環戊基甲基_(3_羥基丙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3 -基）苄醯胺TFA鹽 (111/2):[河+11]+(：251137>1303計算值428.28;實測值 428.4 。實例177:3-橋-(8-{2-[環戊基甲基_(3_羥基_2,2-二甲基丙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄酿胺 TFA 鹽（m/z): [M+H]+C27H41N303 計算值 4 5 6.3 1，實測值 4 5 6.5。實例178 : 3-橋-(8-{2-[環戊基甲基_(反式_4_經基環己烧幾基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺 TFA 鹽（m/z):[M+H]+C29H43N303 計算值 482.33 ;實測值482.5。實例179 : 3-橋-(8-{2-[環戊基甲基-(2,2_二甲基丙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺TFA 鹽（111/2):[1^+11]+(：2711411^3〇計算值440.32;實測值 440.4。實例180 : 3-橋-{8-[2-(環戊基甲基-曱烷磺醯基胺基）乙基]· 8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}苄醯胺丁？八鹽（111/2): [M+H]+C23H35N303S 計算值 434.24 ;實測值 434.2 。實例181 : 3-橋-(8-{2-[(2-羥基乙醯基）·(4-三氟甲基苄基）-胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺 TFA 鹽（m/z): [M+H]+C26H3〇F3N303 計算值 118495.doc -152· 1379832 實例182 實例183 實例184 ： 490.22 ;實測值490.4。 :3-橋-(8-(2-((4-三氟甲基苄基）(ν，Ν-二甲基胺橫酿基）胺基）乙基）-8 -氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）节酿胺 TFA 鹽（m/z): [M+H]+C26H33F3N4〇3S 計算值 539.22 ;實測值 539.5。 3-橋-(8-{2-[(2-甲烧績醯基乙酿基）_(4_三氟甲基苄基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）节醯胺 TFA 鹽（m/z): [M+H]+ C27H32F3N3〇4S 計算值 552.21 ;實測值 552.4 ; NMR (CD3OD， 400MHz) δ (ppm): 8.02 (s，1H)，7.77-7.70 (m， 4H), 7.56-7.54 (m, 3H)) 4.94 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.12 (br s, 2H), 3.80 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.4-3.3 (隱蔽’ 1H，與溶劑重疊），3.26 (s，3H)， 3.17 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.63-2.61 (m, 4H), 2.10-2_06 (m，2H), 1.84-1.81 (m，2H)。 3-橋-(8-{2-[(4-氟节基）-(2-甲烧績醯基乙酿基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺TFA 鹽（111/2):[]^+11]+(：261132?1^〇48計算值 502.21; 實測值 502.4 ; NMR (CD3OD，400 MHz) δ (ppm): 8.01 (s, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.15 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H) 4.10 (br s, 2H), 3.78 (t, J=6.0 Hz，2H)，3.4-3.3 (隱蔽，1H，與溶劑重疊），3.25 (s，3H)，3.11 (t，J=5.6 Hz，2H)，2.61- 118495.doc •153· \ Sj 1379832 實例18 5 實例186 實例18 7 實例18 8 2.60 (m, 4H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.80-1.78 (m, 2H)。 :3-橋-(8-{2-[(4-氟苄基）_(2_羥基乙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺TFA鹽 (m/z): [M+H]+ C25H3()FN303計算值 440.23 ;實測值 440·4。 3-橋-(8-(2-((4-氟苄基）(ν，Ν-二甲基胺磺醯基）胺基）乙基）-8-氮雜雙環[3.2 _1]辛-3-基）苄醯胺TFA 鹽（m/z): [M+H]+C25H33FN403S計算值 489.23;實測值489.5。 3-橋-(8-{2-[[2-(3_氟苯基）乙基]_(2_羥基乙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺 TFA 鹽（m/z): [M+H]+C26H32FN3〇3計算值 454.24;實測值454.2。 3-橋-(8-{2-[[2-(4·氟苯基）乙基]-(2-羥基乙酿基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺 TFA 鹽（m/z): [M+H]+C26H32FN3〇3 計算值 454.24 ;實測值 454.4 ; !H NMR (CD3OD，400 MHz) δ (ppm): 8.03 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 2H), 4.13 (br s, 2H) 4.08 (s, 2H), 3.78 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.52 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.4-3.3 (隱蔽 ’ 1H，與溶劑重疊），3.17 (t，J=5.6 Hz， 2H), 2.91 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.65-2.61 (m, 4H),

118495.doc •154· CS 1379832 2.14-2.11 (m，2H)，1.85-1.82 (m, 2H) » 實例189 : 3·橋-(8·{2-[[2-(4-氟苯基）乙基]-(2-曱烷磺醯基乙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺TFA 鹽（m/z): [M+H]+C27H34F2N304S 計算值516.23;實測值516.4;1HNMR(CD3OD,400 MHz) δ (ppm): 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H) 7.49-7.45 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.11 (br φ s，2H)，3.79-3.73 (m, 2H), 3.4-3.3(隱蔽，1H,與溶劑重疊），3.19 (s，3H)，3.16 (t，J=5_6 Hz，2H)， 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63-2.60 (m, 4H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.83-1.80 (m，2H)。實例190 : 3-橋-[8-(2-{(2-羥基乙醯基）-[2-(4-羥基苯基）乙基]胺基}乙基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]苄醯胺 TFA 鹽（m/z):[M+H]+C26H33N304 計算值 452.25 ;實測值452.2 ° • 實例191 : 3-橋-(8-{2-[[2-(4-羥基苯基）乙基]-(2-甲烷磺醯基乙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺 TFA 鹽（m/z): [M+H]+ C27H35N305S 計算值514.23 ;實測值514.3。實例I92 : 3-橋-(8-{2-[(3-氟苄基）-(2-羥基乙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3_2.1]辛-3-基）苄醯胺TFA鹽 (m/z): [M+H] + C25H3〇FN303計算值 440.23;實測值 440.4 ; NMR (CD3〇D，400 ΜΗζ) δ (ppm): 118495.doc -155- c S ：)· 1379832 實例193 實例194 實例195 8.03 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 3H), 4.62 (s, 2H), 4.37 (s, 2H) 4.12 (br s, 2H), 3.75 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.4- 3.3 (隱蔽，1H，與溶劑重疊），3.12 (t，J=5.6

Hz, 2H), 2.64-2.62 (m, 4H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.84-1.81 (m，2H)。 :3-橋-(8-{2-[(3-氟节基）-(2-甲烷磺醯基-乙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3·2.1]辛-3-基）苄酿胺 TFA 鹽（m/z):[M+H]+C26H32FN304S 計算值 502.21 ;實測值 502.4 ; iH NMR (CD3OD，400 MHz) δ (ppm): 8.02 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 2H)S 7.19-7.11 (m, 3H), 4.8-4.9 (隱蔽，2H ’ 與溶劑重疊），4.56 (s, 2H) 4.10 (br s，2H)，3.80 (t，J=5.6 Hz，2H)，3.4-3.3 (隱蔽， 1H，與溶劑重疊），3.25 (s，3H)，3.13 (t，J=6.0

Hz, 2H), 2.63-2.60 (m, 4H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.83-1.80 (m，2H)。 :3-橋-(8-{2-[(2,2-二氟-2-苯基乙基）-((S)-2,3-二羥基-丙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺 TFA 鹽（m/z): [M+H]+C27H33F2N3〇4 計算值502.24 ;實測值502.4。 :3-橋-(8-{2-[(2-曱烷磺醯基乙醯基）-(4-甲基-環己基曱基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺 TFA鹽（m/z): [M+H]+C27H41N3〇4S計算值 118495.doc -156- < Sj 1379832 504.28 ;實測值504.4。實例196 : 3-橋-(8-{2-[((S)-2,3-二羥基丙醯基）-(4-甲基-環己基甲基）胺基]乙基}-8_氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄臨胺 TFA 鹽（m/z): [M+H]+C27H4iN3〇df 算值472.31;實測值472.4。實例197 : 3-橋-(8-{2-[(2-羥基乙醯基）-(4-三氟甲基-環己基甲基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺 TFA 鹽（m/z): [M+H]+C26H36F3N303 計算值 496.27 ;實測值496.4。實例198 : 3-橋-(8-{2-[(2-甲烷磺醯基乙醯基）-(4-三氟甲基_ 環己基甲基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺 TFA鹽（m/z): [M+H]+C27H38F3N304S計算值558.25 ;實測值558.4。實例199 : 3-橋-(8-{2-[((S)-2,3-二羥基丙醯基）-(4-三氟甲基-環己基曱基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1] 辛-3 -基）苄醯胺 TFA 鹽（m/z):[M+H]+ C27H38F3N304 計算值526.28 ;實測值526.4。實例200 : 3-橋-(8-{2-[環己基甲基-((R)-2,3-二羥基丙醢基）胺基】乙基卜8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺之合成 a. (R)·2,2·二甲基_1，3_二氧雜環戊燒_4·甲酸链之製備在室溫下於（R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷·4·甲酸甲酯（5.0克，31.25毫莫耳）之1^〇11(32.0毫升）溶液中，添加氫氧化鋰單水合物（1.31克，31.25毫莫耳）之水（10.0毫升）溶液。所得混合物擾拌三十分鐘後濃縮。所得白色固體進 118495.doc •157· \ s y 1379832 一步在真空令乾燥獲得標題化合物（4.59克）》 b. (R)-2,2-二甲基-[1，3]-二氧雜環戊烷-4-甲酸{2-[3-橋-(3-胺基甲醯基-苯基氮雜雙環卩丄^辛·、基]乙基}環己基曱基·醯胺之製備將3-橋-{8-[2-(環己基甲基胺基）-乙基]-8·氮雜雙環 [3·2.1]辛-3-基卜苄醯胺（6〇〇毫克，ι_6毫莫耳）溶於dmF(5 毫升）並添加固體（r)-2,2-二甲基-i，3-二氧雜環戊烷_4-曱酸鐘（270毫克，1.78毫莫耳）。溶液在室溫攪拌直至固體溶解’接著添加固體HATU(687毫克，1.78毫莫耳）。淺黃色溶液在室溫攪拌隔夜。反應以乙酸乙酯（100毫升）稀釋》有機溶液以飽和碳酸氫納水溶液及飽和氣化鈉水溶液洗滌。有機溶液以無水硫酸鈉脫水且真空移除溶劑，獲得粗製黃色油之標題化合物（781毫克）。 c. 3-橋-(8-{2-【環己基甲基-((R)-2,3-二羥基丙醯基）胺基】乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1】辛-3-基）苄醯胺之合成前一步驟之粗產物溶於乙腈（10毫升）並添加1N HC1(水溶液）（1〇毫升）。黄色溶液在室溫攪拌2 h;接著反應真空濃縮。此粗物質溶於乙腈/水/TFA並藉製備性HPLC純化，獲得標題化合物之TFA鹽之白色粉末（386毫克；99.4%純度）° (m/z): [M+H]+C26H39N304 計算值 458.30 ;實測值 458.4 〇實例201 : 3_橋_(8-{2·[(2_羥基乙醯基）·(2,2,3,3_四甲基環丙基甲基)胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1】辛-3-基）节醯胺之合成

118495.doc -158- CS a. (2,2,3,3·四甲基環丙基）甲醇之製備在0 C於2,2,3,3-四甲基環丙烷甲酸（5〇〇毫克，3 5毫莫耳）之THF(25毫升）攪拌溶液中，添加2〇 M硼烷二甲基硫醚錯合物之THF(1.8毫升，3,5毫莫耳反應混合物升溫並在50 C攪拌3 h。溶液冷卻至室溫並小心添加曱醇（1〇毫升）。反應混合物經濃縮並過濾。濃縮濾液獲得標題中間物之油狀物（250毫克 ’ 56%)。NMR (CDC13，300 MHz) δ (ppm): 4.16 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.39 (dd, J=4.5, 7.5 Hz, 2H), 1.03 (s, 6H), 0.93 (s, 6H), 0.38 (t, J=7.5 Hz, 1H) 〇 b. 2,2,3,3-四甲基環丙烷甲醛之製備於含前一步驟之產物及DIPEA(680微升，4.0毫莫耳）之 DCM(5毫升）攪拌溶液中，在_2〇°C添加三氧化硫吡啶錯合物（620毫克，3.9毫莫耳）之DMSO(5毫升）溶液。2 h後，反應溫至室溫’以DCM(20毫升）稀釋並以1.〇 n HC1(25毫升）及水（25毫升）洗滌。分離有機層，以無水硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。粗物質藉矽膠層析純化獲得標題中間物毫克，18%)。 c. (2-羥基乙基）_胺基甲酸苄酯之製備於〇°C下’於乙醇胺（4.0克，66亳莫耳）之DCM(4毫升）授拌溶液中，添加氯甲酸苄酯（4.6毫升，33毫莫耳）《 1 h 後’反應混合物溫至室溫並以1.0 N HC1(40毫升）及水（40 毫升）洗滌。分離有機層，以無水硫酸鈉脫水，過濾並濃縮。於粗製產物之乙酸乙酯（30毫升）溶液中添加己烧（3〇毫升）。過濾所得結晶並乾燥獲得標題中間物之白色固體（4.5 118495.doc -159· 1379832 克，70%)。4 NMR (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 7.4-7.29 (m, 5H), 5.00 (s, 2H), 4.64 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.38 (q, J=6·0 Hz，2H), 3.07 (t, J=6.0 Hz, 2H)。 d· (2-氧代基）-胺基甲酸苄酯之製備在-20°C下’於（2-羥基乙基）_胺基甲酸苄酯（10克，5.1 毫莫耳）及DIPEA(1.78毫升，1〇.2毫莫耳）之〇01^1(15毫升）攪拌溶液中，添加三氧化硫-吡啶錯合物（163克，10.2毫莫耳）之DMSO(15毫升）溶液。1 h後，反應溫至室溫，以二氯甲烷（50毫升）稀釋並以1.0 N HC1(50毫升）及鹽水洗滌。分離有機層，以無水硫酸鈉脫水，過濾、濃縮並藉矽膠層析純化，獲得標題中間物（810毫克，82%)。4 NMR (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 9.5 (s, 1H) 7.4-7.2 (m, 5H), 5.1 (s，2H)，3.9 (d，J = 5.8 Hz，2H)，2.9-3.3 (br，1H)。 e. {2·[3-橋-(3-胺基甲醯基苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-胺基甲酸苄酯之製備 3-橋-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-苄醯胺及（2-氧代_乙基）-胺基曱酸苄酯（〇·99克’ 6.2毫莫耳）之DCM(20毫升）懸浮液經超音波5分鐘。於此攪拌懸浮液中添加三乙酿氧基硼氫化鈉（1.3克，6.1毫莫耳）。攪拌30分鐘後，濃縮反應混合物。粗反應混合物以乙酸乙酯（50毫升）稀釋並以丨〇 N NaOH(50毫升）及水（50毫升）洗滌。分離有機層，以無水硫酸鈉脫水，過濾、濃縮並藉矽膠層析純化，獲得標題中間物（1.4 克，57%)。（m/z): [M+H]+C24H29N303計算值 4〇8 22 ;實測值408.5。 118495.doc -160- (S.) 1379832 f· 3_橋-[8-(2-胺基乙基）-8-氮雜雙環[^^辛冬基】·苄醯胺之製備前—步驟之產物（1.4克，3.4毫莫耳）之甲醇（2〇毫升）溶液添加至氫氧化鈀/碳（50 wt%水，20% Pd以乾重計，140毫克）°反應混合物在氫氣下授拌隔夜。溶液經石夕藻土過滤並浪縮獲得油（1,0克）’其直接用於下一步驟。（m/z)· [M+H]+ Ci6h23N3〇計算值 274 19 ;實測值274 5。 S· 3-橋-(8_丨2-[(2,2,3,3-四甲基環丙基甲基）胺基】乙基}_8_ 氮雜雙環[3.2.1】辛-3-基）苄醯胺之製備於含前一步驟之產物（1〇〇毫克，0.37毫莫耳）及步驟b之產物（45毫克，0.37毫莫耳）之二氣甲烷（2毫升）及甲醇（〇2 毫升）溶液中，添加三乙醯氧基硼氫化鈉（93毫克，〇44毫莫耳）。攪拌1 h後，濃縮反應混合物。粗反應混合物以乙酸乙酯（20毫升）稀釋並以丨.0 N Na〇H(2〇毫升）洗滌。分離有機層，以無水硫酸鈉脫水，過濾並濃縮。粗產物直接用於下一步驟。（m/z): [Μ+Η]+(：24Η37Ν3〇計算值 384.30 ;實測值384.3。 h. 3-橋-(8-{2-[(2·羥基乙醯基）_(2,2,3,3_四甲基環丙基甲基）胺基】乙基卜8-氮雜雙環[3.21】辛_3_基）苄醮胺之合成於含刖一步驟之產物（〇 366毫莫耳）iDCM(2毫升）溶液中，添加乙醯氧基乙醯氣（5〇微升，〇 44毫莫耳）。i h後，濃縮反應混合物且所得粗製油於甲醇（2.0毫升）及6.0 n NaOH(3 5微升）中攪拌隔夜。濃縮反應混合物並藉製備性 HPLC純化’獲得標題化合物之tfa鹽⑽9毫克）。（m/作 118495.doc -161 · c s). 1379832 [M+H]+ C26H39N3〇3計算值442.3〇 ;實測值442 4。實例 202-203 如下製備實例202及203之中間物：在0C下，於順式及反式混合物形式之4_經基環己炫叛酸乙酯（8.7克，50.51毫莫耳）之THF(300毫升）溶液中，添加咪唑（4.8克，70.72毫莫耳）、DMAP(20莫耳％，丨.23克， 1〇.1〇毫莫耳）及第三丁基二甲基氯矽烷（91克，6〇61毫莫耳）。反應混合物溫至室溫，授拌隔夜並以乙酸乙酯及飽和氣化銨稀釋。水層以乙酸乙酯萃取且合併之有機層以鹽水洗滌並以琉酸鈉脫水《移除溶劑且過濾粗製油，以3〇0/〇乙酸乙酯/己烧溶離’且移除溶劑’獲得非對映異構物之混合物的4-(第三丁基二甲基矽烷氧基）環己烷甲酸乙酯 (11.1 克，77%)。於含前一步驟之產物（11.1克，38_7毫莫耳）之MTBE(150 毫升）及甲醇（2.35毫升’ 58·11毫莫耳）之溶液中，添加硼氫化鐘（1.27克’ 58.11毫莫耳）。反應混合物加熱至5〇。〇歷時 2 h，冷卻至室溫並以甲醇終止反應。溶液以乙酸乙酯稀釋’以飽和礙酸氫鈉水溶液及水洗務，並以硫酸鎮脫水。真空移除溶劑獲得非對映異構物之混合物的粗製[4 (第三丁基二甲基矽烷氧基）環己基]曱醇。粗物質經矽膠層析 (10-40%乙酸乙酯/己烷）純化，分離順式及反應非對映異構物。高點化合物（順式異構物”H NMR (300 mHz，CD3OD): 3.91-3.95 (m, 1H), 3.31-3.32 (d, 2H), 1.61-1.63 (m, 2H), 1.36-1.46 (m，7H)，0.85-0.86 (s，9H)，0.00 (s，6H)。低點化 118495.doc •162- 1379832 合物（反式異構物）iH NMR數據（3〇〇111112，（：〇3〇]〇):3 49· 3.53 (m, 1H), 3.27-3.28 (d, 2H), 1.81-1.84 (m, 2H), 1.71-1.74 (m, 2H), 1.28-1.36 (m, 1H), 1.18-1.26 (m, 2H), 0.93- 0.97 (m，2H), 0.82-0.84 (s，9H)，〇.〇〇 (s，6H)。實例202 : 3-橋_(8-{2-[(反式·4-羥基環己基甲基）_((8)_2,3_ 一羥基丙醯基）胺基】乙基卜8-氮雜雙環[3.2.1〗辛-3·基）苄醯胺之合成 a. 甲苯-4-磺酸反式_4_(第三丁基二甲基矽垸基氧基）環己 _基甲基酯之製備於含反式-[4-(第三丁基二甲基矽烷氧基）環己基]甲醇 (555毫克，2.24毫莫耳）之DCM(20毫升）溶液中，在〇*>c添加 DIPEA(0.59毫升 ’ 3.37 毫莫耳）、DMAP(20莫耳％，54 毫克）及對-曱笨磺醯氣（570毫克，2.68毫莫耳）。反應混合物在室溫攪拌2 h，添加DABCO(250毫克）。反應混合物攪拌隔夜。溶液以DCM稀釋，以飽和碳酸氫納水溶液及鹽水洗 _ 滌’並以硫睃鈉脫水。真空移除溶劑獲得標題中間物^ ιΗ NMR (300 mHz, CD3OD): 7.75-7.77 (d, 2H), 7.40-7.42 (d, 2H), 3.80-3.81 (d, 1H), 3.45-3.51 (m, 1H), 2.40 (s, 3H) 1.78-1.82 (m, 2H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.48-1.58 (m, 1H), 1-30-1.33 (m, 1H), 1.15-1.21 (m, 2H), 0.85-1.00 (m, 2H), 0.85-0.90 (s，9H)，0.00 (s，6H)。 b. 2·{【反式(第三丁基二曱基矽烷基氧基）環己基甲基】胺基卜乙醇之製備於含曱苯-4-磺酸反式-4-(第三丁基二曱基矽烷基氧基）_

118495.doc • 163· <S 環己基甲基酯（600毫克，1.50毫莫耳）之乙腈（15毫升）之溶液中，添加乙醇胺（2.0毫升’ 25當量溶液加熱至5〇七隔夜。反應以DCM(200毫升）稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌’並以碳酸鉀脫水。移除溶劑獲得粗製標題中間物（0_44克）之黃色油。（m/z): [m+H]+ C15H33NSi02計算值 288.3 ;實測值288.2 ° c.[反式-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）環己基甲基](2_ 羥基-乙基）-胺基甲酸第三丁酯之製備於含前一步驟之產物（0.44克，1.50毫莫耳）之DCM(30毫升）之溶液中，添加二碳酸二第三丁酯（324毫克，1.48毫莫耳）。反應混合物在室溫檀拌2 h，以DCM( 100毫升）稀釋，以飽和碳酸氩納水溶液及鹽水洗膝，並以碳酸斜脫水。移除溶劑獲得標題中間物（0.496克）之黃色油。 d·【反式-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）環己基甲基]·(2· 氧代-乙基）-胺基甲酸第三丁酯之製備在-15°C下，於含前一步驟之產物（496毫克，1.27毫莫耳）之DCM(20毫升）之溶液中，添加DMSO(12.7毫莫耳， 0.905毫升）及DIPEA(1.103毫升，6.35毫莫耳）。反應攪拌 10分鐘，並添加吡啶-三氧化硫錯合物（1.01克，6.35毫莫耳）。反應混合物攪拌1 h，溫至室溫，以DCM(50毫升）稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水。真空移除溶劑獲得標題中間物（480毫克）之黃色油。 e.[反式-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）環己基甲基】-{2-[3-橋-(3-胺基甲醯基苯基）-8·氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基】·乙 H8495.doc -164 - cs>. 1379832 基}-胺基甲酸第三丁酯之製備於含前一步驟之產物（480毫克，1.24毫莫耳）之DCM(20 毫升）溶液中，添加3-橋-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-苄醯胺（343毫克，1.48毫莫耳）。反應混合物攪拌30分鐘，接著添加三乙醯氡基硼氫化鈉（525毫克，2.48毫莫耳）。反應混合物在室溫攪拌2 h，以DCM( 100毫升）稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗滌，並以硫酸鈉脫水。真空移除溶劑獲得粗製標題中間物（7〇0毫克，94°/〇)之粉碎黃色固體（m/z): [M+H]+C34H58N3Si04計算值600.4;實測值600.6。。 f· 3-橋-(8-{2-[(反式·4·羥基環己基甲基）胺基】乙基卜8_氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-苄醯胺之製備前一步驟之產物（700毫克，1.16毫克）溶於DCM(15毫升）並添加三氟乙酸（7毫升）。反應混合物在室溫攪拌2 h且接著以DCM(100毫升）及1 N NaOH(100毫升）稀釋。水層以二氣甲烷（2x25毫升）萃取且合併之有機層以鹽水洗滌並以硫酸鈉脫水。真空移除溶劑，獲得粗製標題中間物（425毫克，產率94%)。（m/z): [M+H]+ C23H36N3〇2計算值 386.3 ; 實測值386.5。》 g.(S)-2,2-—1f 基-[1，3】二氧雜環戊燒甲酸{2-[3-橋-(3_ 胺基甲酿基-苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1】辛-8-基】乙基卜(反式_ 4-羥基環己基甲基）醯胺之製備於含前一步驟之產物（425毫克，M〇毫莫耳）之DMF(15 毫升）溶液中，添加（S)-2,2-二甲基-[L3]二氧雜環戊烷_4_ 甲酸鐘（0.19克’ 1.21毫莫耳）及hatu(〇.46克，1.21毫莫 118495.doc •165- (S·)’ 1379832 耳）。反應混合物在室溫攪拌隔夜，以DCM(100毫升）稀釋，以水、1:1水：飽和碳酸氫鈉水溶液、及鹽水洗滌，接著以碳酸鉀脱水。真空移除溶劑獲得粗製標題中間物之黃色油。（m/z): [M+H]+C29H43N305 計算值 514.3 ;實測值 514.5。 h. 3-橋-(8-{2-[(反式-4-羥基環己基甲基）-((S)-2,3-二羥基丙酿基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苄醯胺之合成前一步驟之產物溶於乙腈（15毫升）及IN HC1(15毫升）中且溶液在室溫攪拌2 h。反應混合物以DCM(200毫升)及1N NaOH(150毫升）稀釋。水層以二氯甲烷（2χ50毫升）萃取且合併之有機層以鹽水洗滌並以硫酸鈉脫水。真空移除溶劑且粗物質藉製備HPLC純化，獲得標題化合物之TFA鹽（45 毫克）之白色粉末。（m/z): [M+H]+C26H39N2〇5計算值 474.29 ;實測值 474 4。iH NMR (300 mHz, CD3OD): 8.00-8.02 (s, 1H), 7.65-7.80 (m, 2H), 7.40-7.45 (t, 1H), 4.59-4.62 (m, 1H), 3.95-4.20 (m, 3H) 3.65-3.79 (m, 2H), 3.40-3.60 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.05-2.19 (m, 2H), 1.95-2.00 (m5 2H), 1.40-1.85 (m, 4H), 1.20-1.35 (m, 2H), 1 ·01 -1.20 (m，2H) 〇實例2〇3 : 3-橋外…丨(順式_4羥基環已基甲基）((s)_2,3_ 二羥基丙醯基）胺基1乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_3_基）苄醯胺之合成依循實例202之程序，步驟a中使用對應之順式異構物，順式-[4-(第三丁基二曱基矽烷氧基）環己基]甲醇製備標 118495.doc 1379832 題化合物。（111/2):[]^+11]+(：261139]^205計算值474.29;實測值 474.4。NMR (300 mHz，CD3OD): 8.00-8.02 (s，1H)， 7.65-7.80 (m, 2H), 7.40-7.50 (t, 1H), 4.60-4.62 (m, 1H), 3.95-4.20 (m, 3H) 3.65-3.79 (m, 2H), 3.40-3.60 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.05-2.19 (m, 2H), 1.40-1.85 (m, 6H), 1.20-1.30 (m，4H)。實例204 : 3-橋-(8-{2-[環己基曱基-((S)-2,3-二羥基丙醯基) 胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1】辛-3-基）苯甲酸之合成 a. 3_橋_(8_氮雜雙環[3.2.1】辛-3-基）-苯甲酸曱酯之製備 3-橋-(8-氮雜雙環[3_2.1]辛-3-基）-苄醯胺（2.5克，9·36毫莫耳）稱入200毫升反應瓶中並充入氮氣。添加甲醇（丨〇〇毫升）接著添加鹽酸之二噁烷（7毫升之4.0 Ν溶液，28毫莫耳）。溶液加熱回流並攪拌隔夜。經蒸發移除甲醇且反應混合物以DCM(200毫升）及1 N NaOH(150毫升）稀釋。水層以DCM(2x50毫升）萃取且合併之有機層以鹽水洗滌並以硫酸納脫水。移除溶劑且粗殘留物藉製備性HPLC純化。合併純的溶離份獲得標題中間物（1.66克）之白色粉末。（m/z): [M+H]+ CbHzoNO2計算值246 ;實測值246.3。 b. 3-橋_{8-[2-(苄氧基羰基·環己基甲基胺基）乙基】_8_氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}-苯甲酸甲酯之製備於含前一步驟之產物（1.66克，4.61毫莫耳）之DCM(20毫升）及曱醇（2 0毫升）溶液中，添加環己基甲基_(2氧代乙基）-胺基甲酸苄酯（1.27克，4.61毫莫耳）。反應混合物攪拌 20分鐘，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉（1.%克，9·22毫莫 -167- 118495.doc C S. ). 1379832 耳）。反應混合物攪拌2 h且接著以DCM(100毫升）稀釋，以飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水。真空移除溶劑獲得標題中間物（2.65克，產率>100%)之粉碎黃色固體’其直接用於下一步驟。 c. 3-橋-{8-丨2-(環己基甲基胺基）乙基]_8_氮雜雙環[32 η 辛-3-基}-苯甲酸甲輯之製備於含前一步驟之產物（2.65克）之乙醇（20毫升）及IN HC1 水溶液（10毫升）之溶液中，添加鈀/碳（10 wt%，27〇毫克）》反應充入氫氣並在氫氣下攪拌隔夜。過濾移除觸媒且反應以DCM(200毫升）及1 N NaOH(150毫升）稀釋。水層以DCM(2x50毫升）萃取且合併之有機層以鹽水洗滌並以硫酸鈉脫水。移除溶劑獲得標題中間物（2.〇克）之蠟狀黃色油。（m/z):[M+H]+C24H36N202計算值 385.3 ;實測值 385.5。 d. 3-橋-(8-{2-[環己基甲基-((8)-2,2-二甲基-[1，3]二氧雜環戊烷-4-羰基）胺基]乙基卜8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苯甲酸曱酯之製備於含前一步驟之產物（2.0克，5.2毫莫耳）之DMF(35毫升）之溶液中’ '添加（S)-2,2-二甲基-[1，3]二氧雜環戊烷甲酸鋰（0.72克’ 5.7毫莫耳）及HATU(2.18克，5.7毫莫耳反應混合物在室溫攪拌隔夜，且接著以DCM(l〇〇毫升）稀釋，以水、1:1水：飽和碳酸氫鈉水溶液、及鹽水洗滌，接著以碳酸鉀脫水。真空移除溶劑獲得粗製標題中間物之黃色油，其直接用於下一步驟。 e. 3-橋-(8-{2-[環己基曱基_((8)-2,3-二經基丙酿基）胺基]乙 118495.doc -168- \ s' y 1379832 基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3_基）苯甲酸甲酯之製備前一步驟之產物溶於乙腈（15毫升）及丨N HC1(15毫升）中且溶液在室溫攪拌2 h。反應混合物以DCM(200毫升）及1N NaOH(150毫升）稀釋》水層以Dcm(2x50毫升）萃取且合併之有機層以鹽水洗滌並以硫酸鈉脫水。真空移除溶劑獲得標題中間物（2.2克）之黃色油。（m/z): [m+H]+ C27H40N2O5計算值473.3 ;實測值473.3。 f. 3·橋-(8-{2-[環己基甲基_((s)-2,3-二羥基丙醯基）胺基】乙 • 基}_8_氮雜雙環[3.2.1】辛-3-基）苯甲酸之合成於含前一步驟之產物（2.2克，5·2毫莫耳）之THF(5毫升）溶液中添加氫氡化鋰（1_31克’ 31.2毫莫耳）之水（5毫升）溶液。溶液在室溫激烈授拌。當酯水解完全時，真空移除 THF且殘留物藉製備性HPLC純化。合併純的溶離份獲得標題化合物（0_32克）之白色粉末。（m/z): [M+H]+ C26H38N205 計算值459_28 ;實測值459.5。分析1 :對人類μ、人類δ及天竺鼠κ類鴉片受體之放射配 • 位想結合分析 a·細胞膜製備以人類μ類鴉片或以天竺鼠κ受體cDNA穩定轉染之CHO-K1(中國田鼠卵巢）細胞在由補充有10% FBS之Ham，s-F12培養基、100單位/毫升青黴素_10〇微克/毫升鏈黴素及8〇〇微克/毫升基因黴素（Geneticin)所構成之培養基中，於5% C〇2、濕化恆溫箱中在37°C生長。於細胞膜放射配位體結合分析中使用[3H]-二丙諾_ (Diprenorphine)(比活性約50- 118495.doc -169· C S. )· 1379832 55ci/毫莫耳）測定受體表現量（Bmax分別約2.0及約0.414 pmol/毫克蛋白質）。細胞生長至80-95%融合（<25繼代培養）^就細胞株繼代而言’細胞單層在室溫培育5分鐘並於1〇毫升補充有5 EDTA之PBS中藉機械攪動收取。再懸浮後，細胞轉移至4〇毫升新鮮培養基中在1〇〇0 rpm再離心5分鐘且以適當分流比（split ratio)再懸浮於新鮮培養基中。就細胞膜製備而言，以5 mM EDTA之PBS藉溫和機械攪動收取細胞接著離心（25 00 g歷時5分鐘）。粒片再懸浮於分析緩衝液（50 mM 4-(2·羥基乙基）哌嗪_丨_乙烷磺酸^^^羥基乙基）哌嗪·Νΐ-(2-乙烷磺酸）（HEPES))、pH 7.4中並以多轉子破碎機在冰上均質化。所得均質物經離心（12〇〇 g歷時 5分鐘），丟棄粒片且上澄液經離心（4〇〇〇〇 g歷時2〇分鐘）。粒片藉再懸浮於分析緩衝液中洗滌一次接著再次離心 (40’00〇 g歷時20分鐘）。最終粒片再懸浮於分析緩衝液（相备1 T-255瓶/1毫升分析緩衝液）中。使用Bi〇 Rad 蛋白質分析套組測定蛋白質濃度且在使用前將細胞膜整份儲存在-80°C。 3人類δ類鴉片受體（hD〇p)細胞膜購自perkin 。於 [3h]-納崔吲哚（Natrindole)放射配位體結合分析中藉飽和分析對該等細胞膜所測定之經報導之⑽⑽分別為〇14 nM(PKd=9.85)及 2.2 毫克蛋白質。使用 Bi0_Rad

Bradford蛋白質分析套組測定蛋白質濃度。在使用前將細胞膜整份儲存在_80。(：。 118495.doc c S' y -170- 1379832 b.放射配位體結合分析在Axygen 1.1毫升深孔96_孔聚丙烯分析盤中以含適當量細胞膜蛋白質（對μ、δ及κ分別為約3、約2及約2〇微克）之總分析體積為200微升之分析緩衝液（其補充有〇〇25%胎牛血清白蛋白（BSA))中進行放射配位體結合分析。使用[3η]_ 一丙諾在範圍自0.001 nM-5 ηΜ之8-12個不同濃度下進行放射配位體之Kd值測定之飽和結合分析。以[3 η]-二丙諾啡以對μ、δ及κ分別為0.5、1.2及0.7 nM以及範圍自1〇 pM-100 μΜ之11個濃度之化合物進行化合物之pi值測定之置換分析。藉非線性回歸分析以GraphPad Prism軟體套件（聖地牙哥 CA之GraphPad軟體公司）使用用於單位點競爭之3_參數分析結合數據。以如在1 〇 μΜ納羅山（naloxone)存在下測定之非特異結合之值固定為曲線最小值。自最適（best_fit)I(：5Q 值於Prism中計算試驗化合物之κ,·值且使用Cheng_PruSQff 方程式（Ki=IC5〇/(l + [L]/Kd)，其中[L]為[3抝_二丙諾啡濃度）計算放射配位體之1^值。結果以Ki值之負的十對數pKi表示〇在該等分析中具有較高pKi值之試驗化合物對#、類鴉片受體具有較高之結合親和性。該等分析中試驗實例 1_2〇4之化合物。除了實例2〇4之化合物經證明以微莫耳舍量等級對μ受體結合以外，所有化合物對人類μ類鸦片受體之ΡΚ值在約8.0至約10.5之間。例如實例1、46Β、58、59 及136之化合物之pKi值分別為ι〇·ι、1〇.0 ' 9 q 0 Λ Λ •夕、y·2及 118495.doc -171- cs； 1379832 9.8。實例1-203之化合物對人類（5及天竺鼠/c類鴉片受體之pKi值亦在約7.0至約10_5之間。分析2:在自表現人類μ-類鴉片受體之CH〇_Kl細胞所製備之細胞膜中之μ-類鴉片受體之激動劑介導活性此分析中，藉由測量自表現人類μ-類鸦片受體之CH〇· κι細胞所製備之細胞膜中受體活化後存在之結合GTp Eu 量而測定試驗化合物之潛在及固有活性值。 a. μ類鴉片受體細胞膜製備：如上所述般製備人類μ類鴉片受體（hMOP)或購自Perkin Elmer。於[3H]-二丙諾啡放射配位體結合分析中藉飽和分析對所購得之細胞膜測定之經報導之pKd及Bmax分別為 1 0.06及2.4 pmol/毫克蛋白質。使用Bi〇_Ra(j Bradford蛋白質分析套組測定蛋白質濃度。在使用前將細胞膜整份冷凍儲存在-80°C。凍乾之GTP-Eu及GDP於雙次蒸餾之蒸餾水中分別稀釋至10 μΜ及2 mM接著混合並使其在室溫靜置3 〇分鐘後’轉移成個別整數份樣品供儲存於-2(TC。 b. 人類pGTP-Eu核苷酸交換分析使用 DELPHIA GTP-結合套組（perkin Elmer)於 AcroWell 96孔過遽盤_依據製造商之說明書進行gTP_Eu核苦酸交換分析。如上述製備細胞膜且開始分析之前，將整數份樣品於分析緩衝液（50 mM HEPES，pH 7.4在25。〇中稀釋至濃度200微克/毫升，接著使用多轉子均質機均質化1〇秒。試驗化合物接受時為於DMS〇中之1〇 mM原料溶液，於含〇.1% BSA之分析緩衝液中稀釋至400 μΜ，接著連續（1:5) 118495.doc -172- C S' ) 1379832 稀釋產生10個範圍自40 ρΜ-80 μΜ之化合物濃度，GDP及 GTP-Eu於分析緩衝液中稀釋至4 μΜ及40 nM。此分析以總體積為100微升進行，其含5微克細胞膜蛋白質、範圍自10 ρΜ-20 μΜ之試驗化合物、1 μΜ DGP及稀釋於10 mM MgCl2之 10 nM GTP-Eu、50 mM NaCl及 0.0125% BSA(最終分析濃度）。在每一盤中包含有DAMGO(Tyr-D-Ala-Gly-(曱基）Phe-Gly-醇）濃度·反應曲線（範圍自12.8 ρΜ-1 μΜ)。分析前立即製備分析盤接著添加25微升分析緩衝液、25 籲微升試驗化合物及25微升GDP及GTP-Eu。此分析藉添加25 微升細胞膜蛋白質而起始並使其培育30分鐘。接著以分歧連接至調節至10-12吋采柱之真空櫥之Waters抽真空過濾該分析盤並於室溫以GTP洗滌溶液（2x300毫升）洗滌。吸乾該盤底部以移除過量液體。接著立即讀取該等盤以在 Packard融合盤讀取機上藉測量時間解析之螢光（TRF)而測定結合之GTP-Eu量，載體：DMSO不超過1%最終分析濃度。 ® 結合之GTP-Eu量與μ類鴉片受體受試驗化合物之活化程度成正比。以藉試驗化合物活化所觀察之結合GTP-Eu量對於藉DAMGO(其假設為全激動劑（ia=100))活化所觀察之量的比值測定為固有活性（IA)，以百分比表示。實例1_2〇4 之化合物在此分析中證明固有活性小於約40，通常小於約 25。例如，實例1、46B、58、59及136之化合物之IA值分別為 6、-3、-3、-2及 14。分析3:活體内效率之小鼠模型 118495.doc • 173 · c s ^ 該等分析t，於胃腸運送模型中（其評估末梢活性）以及利用嗡齒類於熱板上之止痛偵測模型中（其評估中樞神經系統活性）評估試驗化合物之效率。自該兩種模型所獲得之結果計算試驗化合物之箱對末梢選擇性。該等研究由

Theravance公司之 institutional Animal Care and Use Committee 所認可且符合國立科學院公佈之實驗室動物照顧及使用準則（©1996) 〇 a. 小鼠内臟通行分析於小鼠内臟通行分析中評估試驗化合物以測定其逆轉嗎啡引發之延遲胃腸通行之能力。投藥前使小鼠禁食達24小時，之後藉靜脈内、皮下、肌肉内或口服路徑以自〇〇〇1 至約1 〇毫克/公斤（mg/kg)之劑量範圍投與試驗化合物或載體。投與試驗化合物後，以3毫克/公斤之劑量皮下投與嗎 °#或载體。嗎啡或載體投與後5分鐘，經口灌食非營養性、非可吸收之碳碎粉並使動物自由飲水實驗持續6〇分鐘。接著動物以二氧化碳窒息而安樂死接著切開喉嘯且小心切除胃至盲腸。在下食道括約肌及幽門括約肌對胃進行結紫以避免在進行測量期間額外排空至小腸。内臟通行定義為相對於總内臟長度（迴盲腸接合處）碳碎粉前進前端行經之距離。 b. 小鼠熱板分析於小鼠熱板模型（Letica科學儀器型號#74〇6 ; PanUb， S.L·，Barcelona，Spain)中調查化合物活性以測定其逆轉嗎 ’中樞介導活動之能力。評估化合物逆轉嗎啡引發之止痛 118495.doc •174· C S' 1379832 能力，以藉由相對於嗎啡對照組，舔爪減少加以證明。自 0.1至30毫克/公斤之劑量範圍，以靜脈内、皮下、肌肉内或口服投與試驗化合物或載體。接著在剩餘實驗之3〇分鐘使動物回到其飼養籠中》隨後將動物置放在熱板裝置（53 C)上且藉由觀察者在未知處置組之情況下紀錄小鼠舔其爪之時間。在3 5秒截止前未持續添爪行為之動物自動歸類為3 5秒之潛伏時間。 c·數據分析及結果使用GraphPad Prism軟體套件（聖地牙哥CA之Graphpad 軟體公司）分析數據。藉由非線性回歸分析使用8形劑量反應（可變斜率）模型架構逆轉百分比曲線且計算最適1〇5〇值。嗎啡對照組值（表示0%逆轉）及載體對照組（表示1〇〇% 逆轉）分別固定為曲線之最大及最小值。結果表示為1〇5〇，為嗎啡逆轉50。/。之效果所需之劑量，以毫克/公斤表示。此模型中試驗本發明所選擇之化合物。本發明化合物在内臟通行模型中皮下或口服投藥展現出^值介於約（M至約3毫克/公斤之間。基於熱板ID5〇值（中樞指標）除以内臟通行ID5〇值（末梢指標）而計算各化合物之末梢選擇性。該等分析中試驗之本發明化合物展現末梢選擇性在約2倍至約500倍之範圍。尤其’實例4佔，、58、59及63之化合物皮下投藥後展現末梢選擇性分別為15、後展現末梢選擇性分別為 30、300、43及22 ,且口服投藥 19、42、35、6及22。雖然本發明已參考其特定具體例加以說明，但熟知本技 H8495.doc •175· C S 5' π者應了解在不脫離本發不發月確實精神及:荈圍内可-作各種變匕且取代為各種均等離。从备， 1 'i - s ^ 7等態。此外，可對本發明之目的，精神範圍，達行各種改良過口将定狀況、材料、物質組 :二法、製程步驟或諸步驟。所有此等改良欲包含在本報：請專利範圍之範圍内。此外，上述引述之所有公專利及專利文件均以視為個別併入參考之方式，併入本文供參考。【圖式簡單說明】圖1顯示本發明之结曰3 ,r 。曰曰3-橋-(8_{2-[(4,4-二氟環己基曱基）-(2-羥基乙醯基）胺基]乙基}_8_氮雜雙環[32 ^辛」基）苄醯胺磷酸鹽之X-射線粉末繞射圖案。

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Claims

1379832 第096106339號專利申請案中文申請專利範園替換本(101年7月）十、申請專利範圍： l 一種式（I)之化合物， R2 Ν 一 R3

① 其中： R1係選自-〇Ra、-C(0)NRaRb、-NHS(0)2Rc、-NRaRb、 -C(0)〇Ra及-CH2OH ; A為Cl.4伸烧基； R2為(：3_12環烷基或C6-丨0芳基，其中c3-丨2環烷基與(：6.丨ο 芳基各視情況經下列取代：一個-0Ra ; —或二個鹵基；一或二個經二或三個鹵基取代之Ci.3烷基；或一、二、三或四個C丨_3烷基； G為C!.4伸院基； R3係選自氫、-C(0)R4、-C(0)NHR5、-S(0)2iH •S(0)2NRaRb ; R4為C3.6環烷基或CN6烷基，其中 C3·6環烧基係視情況經一個_〇Ra取代，且 Cb6烷基係視情況經一或二個選自_〇Ra、_c(〇)〇Ra、 -S(0)2R6、-C(0)NRaRb、-NRaRb、_NHC(0)NRaRb、-CN、C3.6 環烧基及苯基之取代基取代；或經一個_D_(CH2)j-li7 取代， 118495-1010724.doc 或 j為1、2或3，η為1或2，且p為1或2， R6為視情況經R7取代之C丨-3烷基， R 為-C(0)0Ra、-C(0)NRaRb、-NRaRb或-NHC(0)NRaRb，烷基、苯并[l.3]二氧雜環戊烯基或·((：Η2)<ι·笨基，其中苯基視情況經一或二個選自鹵基、-〇Ra、CU3 烧基及Cw烷氧基之取代基取代，其中Cl_3烷基及cU3 烧氧基係視情況經2或3個函基取代，且 q為0、1或2 ; Ra及Rb各獨立為氫或C,.4烷基，且 R為C 1.3烧基；但條件為若R2為在4位置經取代之苯基，則R3不為 -C(0)R4，其中R4為經_C(〇)〇Ra取代之^丨4烷基；或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物。 2.如請求項1之化合物，其中： R2為Cl丨2環烷基或c6.丨〇芳基，其中CW裒烷基與（：6.1() 芳基各視情況經下列取代：一個-〇Ra ; —或二個鹵基；或一或二個視情況經2或3個鹵基取代之Cu烷基； R3係選自氫、-C(0)R4及-C(0)NHR5 ;且 R4為C3-6環烧基或Ci-6炫基，其中 C 1 ·6烧基係視情況經一或二個_〇Ra取代、或經一個 118495-1010724.doc 1379832 選自-C(〇)〇Ra、_S(〇)2R6、c(〇)NRaRb、NRaRb、 -NHC(〇)NRaRb、c3.6環烷基、_D_(CH2)j_R7及苯基之取代基取代，且 Ra&Rb各獨立為氫或Cw烷基。 3. 如請求項1之化合物，其中Ri為_〇Ra或_c(〇)NRH 4. 如請求項1之化合物，其中R2係選自環丁基、環戊基、環己基、金剛烷基及笨基，其中環己基及苯基各視情況經一或二個鹵基或經被二或三個齒基取代之Cy烷基取 5. 如請求項1之化合物，其中a為_(CH2)2或chg為 _(CH2)2-或-CH2-。 6. 如請求項1之化合物，其中 r3係選自-C(0)R4、-S(0)2Rl-S(〇)2NRaRb ; 1^為〇3.6環院基或〇1.6烧基，其中 C3-6環烷基係視情況經一個-〇Ra取代，且 C 1 -6院基係視情況經一或二個選自_〇Ra、_c(〇)〇Ra、 -S(〇)2R6、-C(0)NRaRb、_NRaRb、-CN、C3 6環烧基及苯基之取代基取代，其中R6為視情況經R7取代之h-3烷基，其中R7為 -C(〇)〇Ra。 7. 如請求項1之化合物，其中 r3 為-C(0)NHR5，且 R為匸“烷基’苯并[1·3]二氧雜環戊烯基或_(CH2)q-笨 118495-1010724.doc 1379832 基，其中q為〇或1且苯基係視情況經一或二個選自氣、氟' -ΟΗ及-OCHF2之取代基取代。 8· —種下式（Γ)之化合物，

nh2 (I，）其中： R2為環己基或笨基，其中環己基或苯基各視情況經一或二個齒基取代；且 R4為c3_6環烷基或匚^烷基， C3·6環烧基係視情況經一個_〇Ra取代，且 C 1 _ 4貌基係視情況經一或二個選自_ 〇 R a、 •S(0)2R6 ' -NRaRb、_CN及c3.6環烷基之取代基取代，其中Ra&Rb各獨立為氫或（^·3烷基；且尺6為（：1.3烷基；或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物。 9.如請求項8之化合物，其中R4為視情況經一或二個選自〇H、-〇CH3、-S(0)2CH3、-NH2、-NHCH3及-N(CH3)2 之取代基取代之(:丨-4烷基。 10. 11. 如凊求項8之化合物’其中尺2為環己基或4,4二氟環己基，且R4為經一或二個_〇H取代之C丨2烷基。如請求項1之化合物，其中該化合物係選自：橋（8-{2-[壞己基曱基你經基乙醯基胺基卜乙基卜 8_氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）_苄醯胺； 118495-1010724.doc 雔严n ( (2 [苄基-(2’基乙醯基)·胺基]-乙基卜8_氮雜又衣[.2.1]辛·3·基）·苄醯胺；橋例2·[環己基甲基侧仏二經基丙醯基）·胺土]-乙基Μ·氮雜雙環基）_节酿胺； 3-橋仰·[環己基甲基_(2·甲㈣酿基乙酿基)_胺基]-乙基}_8j雜雙環[3.2 基B酿胺； %橋-(M2·經基乙酿基）·笨乙基胺基]•乙基}8氮雜雙環[3.2.1]辛_3_基）_苄醯胺；

%橋-(8-{2-[(4,4_二氟環己基甲基）(2·經基乙酿基）胺基]乙基}冬氮雜雙環[3.2.讲士基)·苄醯胺；橋{8[2(3-笨并[i，3]二氧雜環戊稀_5_基小環己基曱基腺基)-乙基]·8_1雜雙環[32 ]]辛_3_基Η酿胺； 3-橋-{8-[2-(1_環己基甲基_3_異丙基脲基）乙基]_8氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基卜苄醯胺；

橋_(8·{3·[環己基f基_(2·經基乙酿基）_胺基]•丙基卜 8-氮雜雙環[3.2.1]辛_3_基）·苄醯胺； 3-橋-(8-{2-[環己基甲基_(4_二甲胺基丁酿基卜胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3,2.1]辛-3-基）-节酿胺； 3-橋-(8-{ 2-[苄基-(2-甲烷磺醯基乙醯基）胺基]乙基卜8_ 氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-苄醯胺； 3-橋-(8-{2-[(2,6-二氟苄基）·(2-羥基-乙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-苄醯胺； 3-橋-(8-{2-[(2-曱烷磺醯基乙醯基Η4-三氟甲基-苄基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3·2·1]辛-3-基）-苄醯胺； 118495-10l0724.doc 3-橋-(8-{2-[(2,6·二氟苄基）-(2-曱烷磺醯基乙醯基）胺基]乙基卜8·氮雜雙環[3.2.1]辛-3·基）-苄醯胺； 3-橋_(8-{3-[苄基_(2_羥基乙醯基）胺基]丙基}_8_氮雜雙環[3.2.1]辛_3_基）_节醯胺； 3-橋-(8-{2-[(4,4-二氟環己基曱基）-(2-曱烷磺醯基乙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-苄醯胺； 3-橋-(8-{2-[[2-(4·氟苯基）乙基]-(2-羥基-乙醯基）胺基] 乙基}·8-氮雜雙環[32丨]辛_3_基）·苄醯胺； 3-橋-(8-{2-[(3·氟f基）_(2·曱烷磺醯基乙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_3-基）-苄醯胺； 3-橋-(8-{2-[〇(4-氟苯基）乙基]-(2-甲烷磺醯基-乙醯基）胺基]乙基}·8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-苄醯胺； 3-橋-(8-{2-[(4-氟環己基甲基）_(2·羥基乙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-苄酿胺； 3-橋-(8-{2-[(2-羥基乙醯基）_(5_羥基-三環[3_3.1.1(3,7)] 癸烷-2-基曱基）-胺基]_乙基}_8_氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-苄醢胺； 3-橋-(8-{2-[環己基曱基_((S)_3_羥基-2-甲基胺基-丙醯基）胺基]乙基}·8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-苄醯胺； 3-橋-(8-{2-[(2,6-二氟苄基）-(2-羥基-2-甲基丙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-苄醯胺； 3-橋-(8-{2-[(2,6-二氣节基）_(2-子基6醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-苄醯胺； 3-橋-(8-{2-[(2,6-二氟苄基羥基丙醯基）胺基] 118495-1010724.doc 1379832 乙基卜8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3_基）·苄醯胺； 3-橋-(8-{2-[(2-氰基乙酿基）_(2,6_二氟苄基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3_2.1]辛-3-基）_苄酿胺； 3-橋-(8-{2-[(2,6-二氟苄基）_(反式_4_羥基-環己烷羰基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-苄醯胺； 3-橋-(8·{2-[環戊基甲基-(2-甲烷磺醯基乙醯基）胺基] 乙基卜8-氮雜雙環[3.2_1]辛-3-基）-苄醯胺； 3·橋-(8-{2-[環戊基甲基-(2-羥基乙醯基）胺基]乙基}_8_ 氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-苄醯胺； 3-橋-(8-{2-[苄基-((R)-3-羥基-2-(S)-羥基丁醯基）胺基] 乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-苄醯胺； 3-橋-(8-{2-[苄基-(2,2-二甲基丙醯基）胺基]乙基}·8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）·苄醯胺； 3-橋-(8-(2-[苄基-(2-羥基-2-甲基丙醯基）胺基]乙基}_ 8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-苄醢胺； 3-橋-(8-{2-[苄基-((S)-2-羥基-1-氧代丙基）胺基]乙基 8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-苄醯胺； 3-橋-(8-{3-[苄基-((S)-2-羥基丙酿基）胺基]丙基}-8·氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-苄醯胺； 3-橋-(8-{2-[環己基甲基-((S)-4-二甲胺基_2_羥基丁醯基）胺基]乙基}-8 -氮雜雙環[3·2·1]辛-3-基）-苄酿胺； 3-橋-(8-{2-[環己基甲基-(3-二曱胺基-2-羥基丙醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-苄醯胺； 3-橋-(8-{2-[(4,4-二氟環己基曱基）-((S)-2-羥基丙醯基） 1I8495-1010724.doc 1379832 胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-苄醯胺； 3-橋-(8-{2-[環己基甲基-((8)-2,4-二羥基丁醯基）胺基] 乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-苄醯胺；及 3-橋-(8-{2-[環己基甲基-(4-羥基丁醯基）胺基]乙基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-苄醯胺；或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物。 12. —種醫藥組合物，包括治療有效量之如請求項1至^中任一項之化合物及醫藥可接受性載劑。 13. —種製備式（I)化合物之方法，

其中尺1、112、113、六及0如請求項1之定義，或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，該方法包括： (a)使式（II)之化合物：

與式R4aC(0)-L之化合物或與式R5-N=C=0之化合物反應，其中R4a為R4或為R4之經保護形式且L為離去基或 R4aC(0)-L為羧酸或羧酸鹽；或 (b)使式（III)之化合物： 118495-1010724.doc 1379832

與式（XVII)之化合物反應： R2 一 G、K,/A η 0=\ ο 及 R4a (0視情況自尺43移除保護基或諸保護基，以獲得式（ι) 化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物或其經保護物。 14. 一種式（II)之化合物，

r2』VA Η (Π)

其中R〗、R2、Α及G請求項1之定義；或其鹽。 —種式（III)之化合物，

(III) 立為氣或其中R1為-〇118或-〇:(〇州尺31^，其φ 丹肀R及Rb各獨 C 1.4院基。 16.如請求項1至11中任一項之化合物，係用於治療哺乳類 118495-1010724.doc 13 13 17. 18. 19. 症2類鸦片受體拮抗劑治療之疾病或獲得舒緩之醫學 :種如請求項1至11中任-項之化合物之用途，传用於製造供治療哺乳類中藉_鸦片受體拮抗劑治療之疾病或獲得舒緩之醫學症狀之醫藥。 …、如凊求項17之用it ’其中該疾病或症狀為類鴉片引發之腸功能不良或術後腸膈。一種研究包括有_鴉片受體之生物系統或樣品之體外方法’該方法包括： (a) 使該生物系統或樣品在體外與如請求項丨至11中任一項之化合物接觸；及 (b) 測定藉由該化合物對該生物系統或樣品引起之效果0 li8495-1010724.doc 10