JP2009510103A - Vla−4によって媒介される白血球粘着を阻害するカルバメート化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法119(e)の下、同時係属中の2005年9月29日に出願された米国仮特許出願第60/722,355号の利益を請求し、米国仮特許出願第60/722,355号は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
発明の分野
本発明は、白血球粘着を阻害する化合物に関する。詳しくは、本発明は、α4インテグリン類によって媒介される白血球粘着を阻害する化合物に関する。好ましくは、α4インテグリンはVLA‐4である。本発明は、そのような化合物を含む医薬品組成物、ならびに本発明の化合物または医薬品組成物のどちらかを用いて、例えば炎症を治療するための方法にも関する。
本願では、以下の刊行物を上添字として引用する。
VLA‐4(α4β1インテグリンとも、CD49d/CD29とも呼ばれる)はHemlerおよびTakada1によって初めて特定され、細胞表面受容体のβ1インテグリンファミリーの一員である。β1インテグリンファミリーのそれぞれは、α鎖とβ鎖との2つのサブユニットを含む。VLA‐4は、α4鎖とβ1鎖とを含む。少なくとも9つのβ1インテグリンがあり、β1鎖はすべて共通で、α鎖がそれぞれ異なる。これらの9つの受容体はどれも、フィブロネクチン、ラミニンおよびコラーゲンなど、さまざまな細胞マトリックス分子の異なる補体と結合する。例えば、VLA‐4はフィブロネクチンと結合する。VLA‐4は、内皮細胞および他の細胞によって発現される非マトリックス分子とも結合する。これらの非マトリックス分子は、VCAM‐1を含む。VCAM‐1は、培養液中のサイトカイン活性化ヒト臍帯内皮細胞上に発現する。フィブロネクチンおよびVCAM‐1との結合活性は、VLA‐4の別個のエピトープによるものであり、それぞれの活性は独立に阻害されることが示された2(非特許文献1)。
Elices, et al., Cell, 60:577 584 (1990) Springer, Nature, 346:425 434 (1990) Osborn, Cell, 62:3 6 (1990)
化合物、薬学的に許容し得る塩、エステル、プロドラッグ、組成物、それらの合成、およびVLA‐4によって媒介される疾患を治療するための方法が提供される。
Arは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選ばれ、
nは、1から4の整数であり、
Xは、SまたはOであり、
Tは、結合、‐O‐、‐S‐、‐S(O)‐、‐S(O)2‐および‐N(R9)‐からなる群から選ばれ、R9は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれるか、またはR1とR9とは、R1とR9とに結合している原子と一緒になって、複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール環を形成し、Tが‐O‐または‐S‐なら、R1はアルコキシでも置換アルコキシでもなく、
R1は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選ばれ、
R2は、水素、アシル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選ばれ、
または、R1、R2およびTは、R1、R2およびTに結合している原子と一緒になって、式
R3およびR4は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環およびヒドロキシからなる群から選ばれるか、または、R3とR4とは、R3とR4とに結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環環を形成し、
R3とR4との一方がヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシなら、R3とR4との他方は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール複素環、および置換複素環からなる群から選ばれ、
R5は、水素、C1からC4のアルキル、およびC1からC4の置換アルキルからなる群から選ばれ、
R6は、カルボキシおよびカルボキシエステルからなる群から選ばれ、
R7およびR8は、独立に、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれるか、またはR7とR8とは、R7とR8とに結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環環を形成し、
Yは、NまたはCHであるが、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(トリフルオロアセチル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(イソ‐プロピルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(t‐ブチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(フラン‐2‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(ピペリジン‐1‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(N‐エチル‐N‐イソ‐プロピルアミノカルボニル)アミノ}‐ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(チエン‐3‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(チエン‐2‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(フラン‐3‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、および
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(3‐チアピロリジン‐1‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
ならびにこれらの化合物の薬学的に許容し得る塩、エステルまたはプロドラッグを除いた、化合物または該化合物の薬学的に許容し得る塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(チエン‐2‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニンt‐ブチルエステル、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐トリフルオロメチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニンt‐ブチルエステル、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐t‐ブチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニンt‐ブチルエステルおよび
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐フラン‐3‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニンt‐ブチルエステル
を含む。
本発明は、化合物、薬学的に許容し得る塩、エステル、およびプロドラッグ、組成物、ならびに少なくとも部分的にVLA‐4によって媒介される疾患を治療するためのそれらの方法に関する。
本明細書で用いられる用語は、特定の実施態様を記載することだけを目的とし、本発明の範囲を限定するものではないことを理解するべきである。本明細書中および請求項中で用いられる単数形「a」、「and」および「the」は、明らかに状況が異ならないかぎり、複数の被参照物を包含することに注意しなければならない。本明細書中および添付の請求項では、以下の意味を有すると定義する複数の用語を参照する。
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選ばれた1から3、好ましくは1から2の置換基を有するアルキル基を指す。
(1)疾患を予防すること、すなわち、疾患にさらされることがあるかまたは疾患にかかりやすいが、疾患の臨床症状をまだ経験しないかまたは提示しない哺乳類において疾患の症状を進行させないようにすること、
(2)疾患を抑制すること、すなわち、疾患のまたはその臨床症状進行を停止させるかまたは遅くすること、または
(3)疾患を軽減すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の退行を引き起こすこと、
を含む。
Arは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選ばれ、
nは、1から4の整数であり、
Xは、SまたはOであり、
Tは、結合、‐O‐、‐S‐、‐S(O)‐、‐S(O)2‐および‐N(R9)‐からなる群から選ばれ、R9は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれるか、またはR1とR9とは、R1とR9とに結合している原子と一緒になって、複素環、置換複素環、ヘテロアリール環または置換へテロアリール環を形成し、Tが‐O‐または‐S‐なら、R1はアルコキシでも置換アルコキシでもなく、
R1は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選ばれ、
R2は、水素、アシル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選ばれ、
または、R1、R2およびTは、R1、R2およびTに結合している原子と一緒になって、式
R3およびR4は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環およびヒドロキシからなる群から選ばれるか、またはR3とR4とは、R3とR4とに結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環環を形成し、
R3とR4との一方がヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシなら、R3とR4との他方は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選ばれ、
R5は、水素、C1からC4のアルキル、およびC1からC4の置換アルキルからなる群から選ばれ、
R6は、カルボキシおよびカルボキシエステルからなる群から選ばれ、
R7およびR8は、独立に、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれるか、またはR7とR8とは、R7とR8とに結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環環を形成し、
Yは、NまたはCHであるが、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(トリフルオロアセチル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(イソ‐プロピルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(t‐ブチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(フラン‐2‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(ピペリジン‐1‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(N‐エチル‐N‐イソ‐プロピルアミノカルボニル)アミノ}‐ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(チエン‐3‐イルカルボニル)アミノ{ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(チエン‐2‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(フラン‐3‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンおよび
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(3‐チアピロリジン‐1‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
ならびにこれらの化合物の薬学的に許容し得る塩、エステルまたはプロドラッグを除いた、化合物または該化合物の薬学的に許容し得る塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(チエン‐2‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニンt‐ブチルエステル、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐(N‐エチル‐N‐トリフルオロメチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニンt‐ブチルエステル、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐t‐ブチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニンt‐ブチルエステルおよび
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐フラン‐3‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニンt‐ブチルエステル
を含む。
Xは、SまたはOであり、
Tは、結合、‐O‐、‐S‐、‐S(O)‐、‐S(O)2‐および‐N(R9)‐からなる群から選ばれ、R9は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれるか、またはR1とR9とは、R1とR9とに結合している原子と一緒になって、複素環、置換複素環、ヘテロアリール環または置換ヘテロアリール環を形成し、Tが‐O‐または‐S‐ならR1はアルコキシでも置換アルコキシでもなく、
R1は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシシクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選ばれ、
R2は、水素、アシル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選ばれ、
またはR1、R2およびTは、R1、R2およびTに結合している原子と一緒になって、式
R3およびR4は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環およびヒドロキシからなる群から選ばれるか、またはR3とR4とは、R3とR4とに結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環環を形成し、
R3とR4との一方がヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシなら、R3とR4との他方は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選ばれ、
R5は、水素、C1からC4のアルキル、およびC1からC4の置換アルキルからなる群から選ばれ、
R6は、カルボキシおよびカルボキシエステルからなる群から選ばれ、
R7およびR8は、独立に、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれるか、またはR7とR8とは、R7とR8とに結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し、
Yは、NまたはCHであるが、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(トリフルオロアセチル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(イソ‐プロピルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(t‐ブチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(フラン‐2‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(ピペリジン‐1‐イルカルボニル)アミノ)ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(N‐エチル‐N‐イソ‐プロピルアミノカルボニル)アミノ}‐ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(チエン‐3‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(チエン‐2‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐(N‐エチル‐N‐(フラン‐3‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンおよび
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(3‐チアピロリジン‐1‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
ならびにこれらの化合物の薬学的に許容し得る塩、エステルまたはプロドラッグを除いた、化合物または該化合物の薬学的に許容し得る塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(チエン‐2‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニンt‐ブチルエステル、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐トリフルオロメチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニンt‐ブチルエステル、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐t‐ブチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニンt‐ブチルエステルおよび
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐フラン‐3‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニンt‐ブチルエステル
を含む。
Xは、SまたはOであり、
Tは、結合、‐O‐、‐S‐、‐S(O)‐、‐S(O)2‐および‐N(R9)‐からなる群から選ばれ、R9は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれるか、またはR1とR9とは、R1とR9とに結合している原子と一緒になって、複素環、置換複素環、ヘテロアリール環または置換へテロアリールを形成し、Tが‐O‐または‐S‐ならR1はアルコキシでも置換アルコキシでもなく、
R1は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選ばれ、
R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選ばれ、
またはR1、R2およびTは、R1、R2およびTに結合している原子と一緒になって、式
R5は、水素、C1からC4のアルキル、およびC1からC4の置換アルキルからなる群から選ばれ、
R6は、カルボキシおよびカルボキシエステルからなる群から選ばれ、
R7およびR8は、独立に、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれるか、またはR7とR8とは、R7とR8とに結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環環を形成し、
Yは、NまたはCHであるが、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(トリフルオロアセチル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(イソ‐プロピルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(t‐ブチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(フラン‐2‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(ピペリジン‐1‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(N‐エチル‐N‐イソ‐プロピルアミノカルボニル)アミノ}‐ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(チエン‐3‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ)フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(チエン‐2‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(フラン‐3‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンおよび
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(3‐チアピロリジン‐1‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
ならびにこれらの化合物の薬学的に許容し得る塩、エステルまたはプロドラッグを除いた、化合物または該化合物の薬学的に許容し得る塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(チエン‐2‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニンt‐ブチルエステル、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐トリフルオロメチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニンt‐ブチルエステル、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐t‐ブチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニンt‐ブチルエステルおよび
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐フラン‐3‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニンt‐ブチルエステル
を含む。
Wは、アルキレンおよび置換アルキレンからなる群から選ばれ、アルキレン鎖中の炭素原子の1つ以上を‐C(O)‐、‐C(S)‐、‐O‐または‐N(R10)‐で置換してよく、R10は、水素、C1からC4のアルキル、またはC1からC4の置換アルキルである。態様によっては、R1とR2とは、2,5‐ジオキソピロリジニル、2‐オキソピロリジニル、1,3‐ジオキソイソインドリニル、1‐オキソインドリニルおよび5,6‐ジクロロ‐1、3‐ジオキソインドリニルからなる群から選ばれた複素環基を形成する。
本発明の化合物は、以下の一般的な方法および手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から合成することができる。通常のプロセス条件または好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力等)を示す場合、特に明記しない限り、他のプロセス条件も用いてよいことは自明である。最適な反応条件は、用いる特定の反応体または溶媒によって変化することがあるが、当業者なら普通の最適化手順によってそのような条件を定めることができる。
医薬品として使用するとき、本発明の化合物を、通常、医薬品組成物の形で投与する。経口投与、直腸投与、経皮投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与および鼻腔内投与を含むさまざまな経路によってこれらの化合物を投与してよい。これらの化合物は、注射用組成物および経口用組成物として有効である。そのような組成物は、医薬品分野の公知の方法で調製され、少なくとも1つの活性化合物を含む。
以下の成分を含む硬質ゼラチンカプセルを調製する。
下記の成分を用いて錠剤処方物を調製する。
以下の成分を含む乾燥粉体吸入器処方物を調製する。
それぞれ30mgの活性成分を含む錠剤を以下のように調製する。
それぞれ40mgの薬物を含むカプセルを以下のように作る。
それぞれが25mgの活性成分を含む坐薬を以下のように作る。
それぞれが5.0mL用量あたり50mgの薬物を含む懸濁液を以下のように作る。
皮下処方物を以下のように調製してよい。
静脈内処方物を以下のように調製してよい。
最も普通の脱髄疾患は、多発性硬化症であるが、多数の他の代謝性疾患および炎症性疾患の結果として髄鞘形成不全または異常髄鞘形成が起る。MSは、慢性神経疾患であり、成人早期に表れ、ほとんどの場合、重大な障害へ進行する。米国だけで約35,000のMSの症例がある。外傷を除くと、MSは、成人早期から成人中期の神経病学的障害の最頻原因である。
先天性代謝異常は、フェニルケトン尿症(PKU)および他のアミノ酸尿症、テイ‐サックス病、ニーマン‐ピック病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、クラッベ病および下記にさらに多く記載する、鞘膜の発達に影響を及ぼすその他の白質萎縮症を含む。
患者の脱髄の原因となるさまざまな慢性免疫多発性神経障害が存在する。これらの状態の発症年令は、状態によって変化する。これらの疾患には標準的な治療法が存在し、本明細書に開示する組成物および化合物と組み合わせることができると考えられる。あるいは、開示する組成物および化合物を単独で用いてよい。既存の標準的な治療法は、以下を含む。
特定の薬物および放射線が被験体に脱髄を誘導することがある。脱髄の原因となる薬物は、クロロキン、FK506、ペルヘキシリン、プロカインアミドおよびジメルジンを含むがそれらに限定されない。
結果として脱髄が起る別の遺伝性症候群/疾患は、コケイン症候群、先天性低髄鞘形成、ファーバー病、異染性白質萎縮症、ペリスザエウス‐メルツバッハー病、レフスム、プリオン関連状態およびサラ病を含む。
DMAP = 4‐ジメチルアミノピリジン
eq. = 当量
Et3N = トリエチルアミン
EtOAc = 酢酸エチル
g = グラム
HPLC = 高性能液体クロマトグラフィー
M = モル濃度
mg = ミリグラム
mL = ミリリットル
mm = ミリメートル
mmol = ミリモル
N = 規定
nm = ナノメートル
NMR = 核磁気共鳴
psi = 平方インチ当たりポンド
rt = 室温
sat. = 飽和
TEA = トリエチルアミン
TFA = トリフルオロ酢酸
TLC = 薄層クロマトグラフィー
μL = マイクロリットル
MS = 質量分光法
CDCl3 = 重水素化クロロホルム
CD3OD = 重水素化メタノール
AcCl = 塩化アセチル
CH2Cl2= 塩化メチレン
NaHCO3= 炭酸水素ナトリウム
MgSO4 = 硫酸マグネシウム
KOtBU = カリウムtert‐ブトキシド
THF = テトラヒドロフラン
EtI = ヨウ化エチル
N2 = 窒素
H2O = 水
MeI = ヨウ化メチル
Cat. = 触媒量
μ = ミクロン
NaCNBH3 = ナトリウムシアノボロハイドライド
HCl = 塩酸
Ac2O = 無水酢酸
K2CO3 = 炭酸カリウム
KI = ヨウ化カリウム
Na2SO4= 硫酸ナトリウム
DMF = ジメチルホルムアミド
DIEA = ジイソプロピルエチルアミン
Cs2CO3 = 炭酸セシウム
CH3CN = アセトニトリル
CDI = N,N’‐カルボニルジイミダゾール
Na2CO3 = 炭酸ナトリウム
can = アセトニトリル
MeOH = メタノール
Rf = 保持因子(物質が移動した距離/溶媒が移動した距離の比)
RPC = 逆相クロマトグラフィー
HCOOH = ギ酸
(CF3CO)2O = トリフルオロ酢酸無水物
h = 時間
ng = ナノグラム
kg = キログラム
mol = モル
Pd/C = 炭素担持パラジウム
Wt/wt = 重量に対する重量の比
m/z = 電荷に対する質量の比
L = リットル
μg = マイクログラム
μM = マイクロモル濃度
NaOH = 水酸化ナトリウム
CO2 = 二酸化炭素
CH3OH = メタノール
rpm = 1分あたり回転数
s = シングレット
d = ダブレット
dd = ダブレットのダブレット
m = 多重線
bsまたはbr s = 幅の広いシングレット
br = 幅広い
t = トリプレット
q = カルテット
以下の化合物1〜8は、その後に続く実施例のための出発原料として用いられる。実施例1〜9にこれらの化合物の合成を記載する。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐トリフルオロアセチルアミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンtert‐ブチルエステル、化合物2の合成。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐トリフルオロアセチルアミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンtert‐ブチルエステル、化合物Bの合成
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ,ppm:7.80(外見上 d,1H),7.18(外見上 d,AA’XX’,2H),7.03(外見上 dd,AA’XX’,2H),5.00(外見上 d,1H),4.80(外見上 dq,1H),3.95(外見上 d 六重線,1H),3.4−3.7(m,8.5H),3.0−3.3(m,3H),2.78(六重線,0.7H),1.93(AA’BB’, 4H),1.38(外見上 d,9H),1.24−1.05(m,9H)。1H NMRは、ほとんどのピークのダブレット化によって明らかになる回転異性体の存在を示す。
13CNMR(CDCl3,75MHz)δ,ppm:166.5,166.3,155.6,152.7,150.9,146.0,145.9,128.7,128.3,125.44,125.39,117.18,77.66,(72.82,72.28,71.97−CDCl3),50.23,49.74,41.72,41.64,40.16,39.90,37.28,32.60,32.44,23.24,23.17,21.05,20.23,8.50,8.47,7.32。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチルアミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンtert‐ブチルエステル、化合物3の合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐イソプロピルアミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンtert‐ブチルエステル、化合物4の合成
N‐(2‐[N’,N’‐ジエチルアミノ]‐5‐ニトロピリミジン‐4‐イル)‐L‐チロシンtert‐ブチルエステル、化合物5の合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐(N’,N’‐ジメチルカルバミルオキシ}フェニルアラニンtert‐ブチルエステル、化合物6の合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐イソプロピルアミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐(N’,N’‐ジメチルカルバミルオキシ}フェニルアラニンtert‐ブチルエステル、化合物7の合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチルアミノ‐N‐クロロカルボニル}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンtert‐ブチルエステル、化合物8の合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(3‐メチルフラン‐2‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐(5‐クロロチエン‐2‐イルカルボニル)‐N‐エチルアミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(5‐メチルチエン‐2‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(5‐(ピリジン‐2‐イル)チエン‐2‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐(ベンゾ[b]チエン‐2‐イルカルボニル)‐N‐エチルアミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(3‐メチルチエン‐2‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(4‐フルオロフェニルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(3‐フルオロフェニルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(2‐フルオロフェニルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(4‐クロロフェニルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(3‐クロロフェニルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(2‐クロロフェニルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(2,6‐ジクロロフェニルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(ピリジン‐2‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(ピリジン‐4‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(メチルオキシメチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(フェニルメチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
1HNMR(CDCl3)δ8.79(0.7H,s),8.75(0.3H,s),7.15(2H,m),7.05(2H,m),6.85(0.7H,s),6.35(0.3H,s),5.37(0.7H,d),5.25(0.3H,d),4.82(1H,m),3.70-3.40(8H,m),3.25-3.00(2H,m),2.10(1.5H,s),2.05(1.5H,s),1.95(4H,m),1.40(9H,s),1.20(6H,m);および
HPLC/MS:MH+=541。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.03(3H,m),1.21(6H,m),1.73(0.9H,s),1.88(2.1H,s),1.95(4H,m),2.78−3.10(1H,m),3.17(1H,m),3.35(1H,m),3.40−3.70(8H,m),3.89(1H,m),4.93(1H,m),6.91(0.3H,d,J=8.1Hz),7.03(2H,m),7.17(0.7H,d,J=8.1Hz),7.24(1.4H,d,J=6.8Hz),7.55(0.6H,d,J=6.3Hz),7.78(0.7H,s),7.81(0.3H,s),8.78(1H,br);および
HPLC/MS:MH+=513.
実施例31
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐メチル‐N‐(メチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐メチル‐N‐(メチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{カルボニルオキシ(ピロリジン‐1‐イル)}フェニルアラニンは、MeIを用いて実施例30と同じに合成した。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐メチルカルボニル‐N‐(プロパ‐2‐イニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐メチルカルボニル‐N‐(プロパ‐2‐イニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンは、塩化プロパルギルを用いて実施例30と同じに合成した。
HPLC/MS:MH+=523
実施例33
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐メチルカルボニル‐N‐(プロパ‐2‐イニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ジメチルアミノ)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
工程1 化合物6の合成
化合物6は、実施例7に示したように合成した。
工程2 化合物10の合成
HPLC/MS:MH+=515。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.25(6H,m),1.75(0.9H,s),1.92(2.1H,s),2.20(0.7H,s),2.31(0.3H,s),2.98(3H,s),3.09(3H,s),3.15(1H,m),3.36(1H,m),3.57(4H,bs),3.94(1H,m),4.50(1H,m),4.95(1H,m),6.99(2H,m),7.18(1H,m),7.28−8.19(4H,m);および
HPLC/MS:MH+=497。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(メチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ジメチルアミノ)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(メチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ジメチルアミノ)カルボニルオキシ}フェニルアラニンは、EtIを用いて実施例33と同じに合成した。
合成N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐メチル‐N‐メチルカルボニルアミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ジメチルアミノ)カルボニルオキシ}フェニルアラニン
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐メチル‐N‐メチルカルボニルアミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ジメチルアミノ)カルボニルオキシ}フェニルアラニンは、MeIを用いて実施例33と同じに合成した。
HPLC/MS:MH+=473。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐トリフルオロメチルカルボニル‐N‐イソプロピルアミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
工程1 化合物4の合成
化合物4は、実施例5に示したように合成した。
1HNMR(CDCl3)δ7.61(1H,app s),7.15(2H,d),7.05(2H,m),5.15(0.5H,d),5.05(0.5,d),4.80(1H,m),4.60(0.5H,m),4.45(0.5H,m),3.70-3.40(8H,m),3.30-2.95(2H,m),1.95(4H,m),1.41(9H,app d),1.25-1.05(10H,m),1.90(2H,app d)。
1H NMRは、いくつかのピークのダブレット化によって示される回転異性体の証拠を示す。
HPLC/MS:MH+=637。
1HNMR(CD3OD)δ7.59(1H,app d),7.25(2H,app t),7.02(2H,d),4.90(1H,m),4.61(0.5H,m),4.45(0.5H,m),3.70-3.50(6H,m),3.42(2H,m),3.30−3.10(2H,m),1.95(4H,m),1.30−1.15(6H,m),1.15-1.00(4H,m),1.75(2H,app d)。
1HNMRは、いくつかのダブレット化によって示される回転異性体の証拠を示す。
13CNMR(CD3OD)δ176.7,176.4,162.4,162.1,160.6,160.5,156.1,155.6,152.6,137.2,137.0,132.0,131.9,123.8,123.7,120.5,120.4,116.6,107.7,107.4,57.7,57.4,53.3,49.1,49.0,48.4,48.3,44.3,38.2,37.9,27.5,26.7,21.3,21.2,19.5,19.4,14.2;
13CNMRは、多数のピークのダブレット化によって示される回転異性体の証拠を示す。
HPLC/MS:MH+=581。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐トリフルオロメチルカルボニル‐N‐イソプロピルアミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐((ジメチルアミノ)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
工程1 化合物7の合成
化合物7は、実施例8に示したように合成した。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ0.66−1.40(12H,m),2.97(3H,s),3.09(3H,s),3.15−3.50(2H,m),3.63(4H,m),4.55(1H,m),4.98(1H,CD3ODで重なる),7.00(2H,m),7.27(2H,m),7.71(1H,m);およびHPLC/MS: MH+=555。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐イソプロピル‐N‐(メチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(モルホリン‐4‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
工程1 化合物5の合成
化合物5は、実施例6に示したように合成した。
1HNMR(CDCl3)δ8.98(1H,s),8.70(1H,d),7.25−7.20(2H,d),7.06−7.01(2H,d),4.92−4.88(1H,m),3.74−3.45(12H,m),3.22−3.28(2H,m),1.40(9H,s),1.23−1.16(6H,m)。
1HNMR(CDCl3)δ7.61(1H,s),7.26−7.16(2H,d),7.03−6.93(2H,d),6.92(1H,m),4.85−4.78(1H,m),3.74(4H,m),3.70−3.45(9H,m),3.20−3.15(2H,d),3.10−2.98(1H,m),1.38(9H,s),1.19−1.14(6H,m),1.06−1.03(6H,m)。
1HNMR(CDCl3)δ7.60(1H,s),7.20−7.10(2H,m),7.03−6.98(2H,d),5.15−5.00(1H,dd),4.85−4.70(2H,m),3.75−3.72(4H,m),3.70−3.50(9H,m),3.25−3.00(3H,m),1.87(1H,s),1.41−1.39(9H,d),1.25−1.18(6H,m),1.13−1.05(3H,m),1.00−0.95(1.5H,d),0.74−0.68(1.5H,d);および
HPLC/MS:MH+=599。
1HNMR(CD3OD)δ7.60(1H,s),7.26(2H,m),7.02−6.99(2H,d),5.15−5.00(1H,m),4.75−4.60(1H,m),3.72−3.42(13H,m),3.31−3.20(1H,m),1.90(1H,s),1.67(1H,s),1.30−1.20(6H,m),1.13−1.06(3H,m),0.95−0.90(1.5H,d),0.70−0.65(1.5H,d);
13CNMR(CD3OD)δ174.1,173.9,173.6,163.0,155.6,152.5,151.6,143.3,143.0,136.3,131.3,131.2,123.3,123.2,112.1,67.6,57,56.9,36.5,35.3,22.9,21.4,21.3,19.0,12.9;および
HPLC/MS:MH+=543。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐イソプロピル‐N‐(メチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
工程1 化合物4の合成
化合物4は、実施例5に示したように合成した。
1HNMR(CDCl3)δ7.60(1H,s),7.18−7.00(4H,m),5.15−5.00(1H,dd),4.85−4.75(2H,m),3.68−3.42(8H,m),3.25−3.00(2H,m),1.98−1.87(7H,m),1.40−1.38(9H,d),1.25−1.17(6H,m),1.15−1.05(3H,m),1.00−0.95(1.5H,d),0.74−0.68(1.5H,d);および
HPLC/MS:MH+=583。
1HNMR(CD3OD)δ8.12(1H,s),7.52(1H,m),7.28−7.20(2H,t),7.01−6.96(2H,d),4.75−4.60(1H,m),3.54(6H,m),3.43−3.37(3H,m),3.30−3.15(2H,m),2.00−1.90(6H,m),1.62(1H,s),1.23−1.19(6H,t),1.15−1.05(3H,m),0.95−0.85(1.5H,d),0.75−0.65(1.5H,d);
13CNMR(CD3OD)δ174.7,174.5,165.4,155.3,151.7,136.5,136.4,131.2,131.1,123.0,110.6,56.9,56.7,37.1,36.8,26.7,25.9,22.9,22.7,21.6,21.4,19.3,13.3;および
HPLC/MS:MH+=527。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐(N‐メチルカルボニル‐N‐(フェニルメチル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐((ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
工程1 化合物1の合成
化合物1は、実施例1に示したように合成した。
HPLC/MS:MH+=589.3。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.12−1.17(6H,m),1.70(1.5H,s),1.89−1.97(5.5H,m),2.91−2.98(0.50H,m),3.06−3.14(1H,m),3.25−3.70(8.5H,m),4.12−4.18(0.5H,m),4.73(0.5H,m),4.92(1H,m),5.02−5.06(0.5H,m),5.41−5.46(1H,d,J=14.4Hz),6.08(0.5H,br),6.98−7.09(5H,m),7.14(2H,d,J=7.2Hz),7.27(2H,CDCl3で重なる),7.35(1H,s),8.17(1H,bs);および
HPLC/MS:MH+=575.2
実施例41
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐トリフルオロメチルカルボニル‐N‐(プロパ‐2‐イニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
工程1 化合物2の合成
化合物2は、実施例2に示したように合成した。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ1.18(6H,m),1.90(4H,m),2.38(1H,m),3.05−3.85(11H,m,CD3ODで重なる),4.48−4.70(1H,m),4.82−4.95(1H,bs),6.95(2H,m),7.10(2H,m),7.93(1H,s);および
HPLC/MS:MH+=577.2
実施例42
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐(フラン‐2‐イルカルボニル)‐N‐(プロパ‐2‐イニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
工程1 化合物18の合成
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ1.26(6H,t,J=7.0Hz),1.99(4H,m),2.68(0.5H,s),2.79(0.5H,s),3.18(1H,m),3.33−3.84(11H,m),4.78−4.99(1H,m,CD3ODで重なる),6.50(1H,m),6.85(0.5H,m),6.96(1H,m),7.04(1.5H,m),7.19(1H,d,J=8.4Hz,7.30(1H,d,J=8.4Hz),7.46(0.5H,s),7.60(0.5H,s),7.67(1H,s);および
HPLC/MS:MH+=575.2。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐プロパ‐2‐イニル‐N‐(チエン‐2‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ1.22(6H,m),1.98(4H,bs),2.65(0.5H,s),2.72(0.5H,s),3.06−3.50(5H,m),3.60(6.5H,m),3.80−3.90(0.5H,m),4.83−5.00(1H,CD3ODで重なる),6.87(1H,d,J=8.4Hz),7.02(2H,m),7.12(1H,d,J=8.4Hz),7.27(1H,bd),7.40(0.5H,bs),7.58(2H,m),7.68(0.5H,bs);および
HPLC/MS:MH+=591.2。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐トリフルオロメチルカルボニル‐N‐(2‐フェネチル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
工程1 化合物2の合成
化合物2は、実施例2に示したように合成した。
工程2 化合物21の合成
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.00−1.29(6H,m),1.94(4H,m),2.80−4.30(13H,m),4.44(0.3H,t,J=6.9Hz),4.88(0.7H,m),5.25(0.3H,m),6.08(0.35H,br),6.40(0.35H,br),6.82−7.34(9H,m),7.04−8.10(2H,m);および
HPLC/MS:MH+=643.2。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐2‐フェニルエチル‐N‐(チエン‐2‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐(4‐クロロフェニルカルボニルメチル)‐N‐(トリフルオロメチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
工程1 化合物2の合成
化合物2は、実施例2に示したように合成した。
工程2 化合物23の合成
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.16(6H,m),1.94(4H,bs),3.08−4.05(10H,m),4.51(1H,dd,J=18.0Hz,24.0Hz),4.68(0.5H,m),4.90(1H,m),5.28(0.5H,d,J=18.0Hz),6.77(1H,d,J=9.0Hz),7.00−7.07(2H,m),7.19(0.5H,d,J=6.0Hz),7.28(1H,m),7.45(2.5H,m),7.79(1H,d,J=9.0Hz),7.90(1H,d,J=9.0Hz),7.96(1H,d,J=9.0Hz),8.05−8.11(1H,HCOOHで重なる);および
HPLC/MS:MH+=691.2。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{2‐オキソピロリジン‐1‐イル}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
工程1 化合物1の合成
化合物1は、実施例1に示したように合成した。
工程2 化合物24の合成
HPLC/MS: MH+=603。
1HNMR(CDCl3)δ7.79(1H,s),7.17(2H,d),7.13(2H,d),5.19(2H,d),4.85(1H,m),3.70-3.40(10H,m),3,20(2H,t),2.55(2H,t),2.15(2H,t),1.95(4H,m),1.40(9H,s),1.20(6H,t);および
HPLC/MS:MH+=567。
1HNMR(CD3OD)δ7.79(1H,s),7.30(2H,d),7.02(2H,d),3.70-3.40(11H,m),3.20(1H,m),2.58(2H,t),2.25(2H,m),1.99(4H,m),1.25(6H,t);
13CNMR(CD3OD)δ180.8,174.5,161.6,156.1,153.2,152.7,143.2,136.8,132.2,124.0,112.5,57.9,52.1,50.8,48.3,45.3,37.5,32.3,27.5,26.7,19.8,13.7;および
HPLC/MS:MH+=511。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{2,5‐ジオキソピロリジン‐1‐イル}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
工程1 化合物1の合成
実施例1に示したように化合物1を合成した。
工程2 化合物26の合成
1HNMR(CDCl3)δ7.70(1H,s),7.10(2H,d),7.00(2H,d),4.95(2H,app br s),3.55-3.40(8H,m),3.19(2H.app br s),2.85(4H,br s),1.95(4H,m),1.40(9H,s),1.20(6H,t);および
HPLC/MS:MH+=581。
1HNMR(CD3OD)δ7.75(1H,s),7.25(2H,d),7.05(2H,d),3.60(6H,m),3.45(2H,m),3.15(1H,m),2.85(4H,s),2.00(4H,m),1.25(6H,t);
13CNMR(CD3OD)δ179.7,174.3,161.2,156.2,153.7,152.7,145.0,136.6,132.4,123.9,106.7,58.2,48.4,48.3,45.8,37.8,30.6,27.5,26.7,13.7;および
HPLC/MS:MH+=525.
実施例9に示したように合成した化合物8から、通常の条件下で適当なアミンとの反応によって以下の実施例49〜72を合成した。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(モルホリン‐4‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(2H‐5H‐ピロール‐1‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(N‐メチル‐N‐シクロペンチルアミノカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(フェニルメチルアミノカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{カルボニルオキシ(ピロリジン‐1‐イル)}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(1,3‐ジメチルモルホリン‐4‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐(N‐シクロヘキシル‐N‐エチルアミノカルボニル)‐N‐エチルアミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(4‐メチルピペリジン‐1‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(N‐メチル‐N‐プロパ‐2‐イニルアミノカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(N‐メチル‐N‐フェニルメチルアミノカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン‐2‐イル)アミノカルボニル)‐N‐エチルアミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐(N‐エチル‐N‐(3,4‐ジヒドロキノリン‐1(2H)‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(N‐メチル‐N‐フェニルアミノカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(4‐チオモルホリノカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(N‐メチル‐N‐メトキシアミノカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ0.92−0.97(3H,m),1.10(6H,t,J=6.9Hz),1.81−1.89(4H,m),2.84(4H,m),3.03(1H,m),3.22−3.31(4H,m),3.42−3.76(9H,m),4.78(1H,m),6.88−7.06(3H,m),7.20−7.34(2H,m),7.66(1H,s),8.20−8.50(1H,br);および
HPLC/MS:MH+=557.9。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(N‐メチル‐N‐フェニルアミノカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.08−1.21(9H,m),1.88−1.96(4H,m),3.05−3.27(6H,m),3.41−3.50(9H,m),4.51(1H,bs),6.23(1H,bs),6.91(1H,bs),7.03(9H,m),7.53(1H,s);および
HPLC/MS:MH+=604.0。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(N‐メチル‐N‐イソインドリン‐1‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.06(3H,t,J=6.9Hz),1.19(6H,t,J=6.9Hz),1.89−1.98(4H,m),3.08−3.58(12H,m),4.74(4H,m),4.92(1H,q,J=4.8Hz),6.63(1H,d,J=7.2Hz),6.89(2H,d,J=8.4Hz),7.04−7.19(6H,m),7.76(1H,s),8.11(1H,bs);および
HPLC/MS:MH+=616.2。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐(N‐4‐クロロフェニル‐N‐メチルアミノカルボニル)‐N‐エチルアミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.09(3H,t,J=6.9Hz),1.22(6H,t,J=6.9Hz),1.88−1.96(4H,m),3.14−3.29(6H,m),3.40−3.53(9H,m),4.56(1H,bs),6.29(1H,d,J=6Hz),6.88−7.05(8H,m),7.55(1H,s),8.11(1H,bs);および
HPLC/MS:MH+=638.2。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐(N‐3‐クロロフェニル‐N‐メチルアミノカルボニル)‐N‐エチルアミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.09(3H,t,J=7.2Hz),1.19(6H,t,J=6.9Hz),1.88−1.96(4H,m),3.14−3.35(6H,m),3.41−3.51(9H,m),4.50(1H,bs),6.16(1H,m),6.91−7.01(8H,m),7.54(1H,s),8.19(1H,bs);および
HPLC/MS:MH+=638.2。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐(シクロヘキシルアミノカルボニル)‐N‐エチルアミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジンl‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(ピロリジン‐1‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐メチル‐N‐(ジメチルアミノカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
工程1 化合物1の合成
化合物1は、実施例1に示したように合成した。
工程2 化合物27の合成
1HNMR(CDCl3)δ7.25(1H,s),7.19(2H,d),7.05(2H,d),5.55(1H,s),5.50(1H,d),4.85(1H,m),3.70-3.40(8H,m),3.30-3.05(2H,m),2.99(3H,s),2.95(4H,m),1.39(9H,s),1.15(6H,t);
HPLC/MS:MH+=569。
1HNMR(CDCl3)δ7.61(1H,s),7.18(2H,d),7.05(2H,d),5.25(1H,brd),4.85(1H,m),3.55-3.40(8H,m),3.25(1H,dd),3.15(1H,dd),2.81(3H,s),2.61(6H,s),1.95(4H,m),1.41(9H,s),1.20(6H,t);および
HPLC/MS:MH+=584。
1HNMR(CD3OD)δ7.40(1H,s),7.30(2H,d),7.05(2H,d),3.60(6H,m),3.45(3H,m),3.30-3.20(1H,m),3.80(3H,s),3.70(6H,s),1.95(4H,m),1.21(6H,t);
13CNMR(CD3OD)δ177.0,165.4,160.5,157.0,156.1,152.5,146.4,137.5,132.1,123.8,123.7,118.9,58.2,48.3,44.7,39.7,39.0,38.3,27.5,26.7,14.1;および
HPLC/MS:MH+=528。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(ジメチルアミノカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル}‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン
工程1 化合物29の合成
1HNMR(CDCl3)δ7.58(1H,s),7.15(2H,d),7.05(2H,d),5.25(1H,d),4.85,(1H,m),3.70-3.40(8H,m),3.30-3.10(4H,m),2.60(6H,s),1.90(4H,m),1.41(9H,s),1,20(6H,t),1.05(3H,t);および
HPLC/MS:MH+=598。
1HNMR(CD3OD)δ7.39(1H,s),7.25(2H,d),7.01(2H,d),3.70−3.50(6H,m)3.45-3.40(3H,m),2.30-3.05(3H,m),2.65(6H,s),2.00(4H,m),1.25(6H,t),1.05(3H,t);
13CNMR(CD3OD)δ176.9,164.8,160.7,157.1,156.1,152.6,147.7,137.3,132.1,123.7,116.1,58.1,49.4,48.3,46.1,44.6,39.2,38.2,27.5,26.7,14.1,13.9;
HPLC/MS:MH+=542。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐イソプロピル‐N‐(ピロリジン‐1‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
工程1 化合物4の合成
化合物4は、実施例5と同じように合成した。
工程2 化合物30の合成
HPLC/MS: MH+=603.2。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(6H,t,J=7Hz),1.22(6H,t,J=7Hz),1.36(4H,m),1.49(2H,m),1.95(4H,m),3.10−3.66(16H,m),4.86−4.92(1H,m),6.75(1H,d,J=7.2Hz),7.25(2H,d,J=8.4Hz),7.14(2H,d,J=8.4Hz),7.64(1H,s),8.26(1H,bs);および
HPLC/MS:MH+=582.3。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐イソプロピル‐N‐(ジメチルアミノカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(3H,d,J=6.9Hz),1.06(3H,d,J=6.9Hz),1.23(6H,m),1.96(4H,m),2.70(6H,s),3.15(1H,m),3.32(1H,m),3.40−3.75(8H,m),3.97(1H,m),4.18(1H,br),4.86(1H,m),6.74(1H,d,J=7.2Hz),7.04(2H,d,J=8.1Hz),7.14(2H,d,J=8.1Hz),7.69(1H,s);および
HPLC/MS:MH+=556。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐プロパ‐2‐イニル‐N‐(ピロリジン‐1‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
工程1 化合物31の合成
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ1.19(6H,t,J=6.0Hz),1.78(4H,bs),1.99(4H,m),2.70(1H,s),3.01−3.70(16H,m),5.07(1H,m),7.06(2H,d,J=8.1Hz),7.30(2H,d,J=8.1Hz),7.56(1H,s);および
HPLC/MS:MH+=578.2。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐(ピペリジン‐1‐イルカルボニル)‐N‐(プロパ‐2‐イニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.22(6H,m),1.37(4H,bs),1.51(2H,bs),1.96(4H,bs),2.34(1H,s),3.00−4.00(16H,m),4.93(1H,m),6.86(1H,d,J=7.2Hz),7.03(2H,m),7.18(2H,m),7.75(1H,m);および
HPLC/MS:MH+=592.2。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐フェニルメチル‐N‐(ピペリジン‐1‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン
およびN‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐フェニルメチル‐N‐(ピロリジン‐1‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
工程1 化合物32の合成
HPLC/MS:MH+=651.2。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ0.83−0.88(6H,m),0.96−1.17(6H,m),1.89−1.98(4H,m),2.89−2.97(1H,m),3.09(4H,m),3.26−3.29(1H,m),3.43−3.52(8H,m),4.26(1H,d,J=14.4Hz),4.52(1H,d,J=14.7Hz),4.72(1H,m),6.09(1H,s),6.98−7.06(4H,m),7.19−7.28(5H,m),7.44(1H,s),7.61(1H,bs);および
HPLC/MS:MH+=644.3。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐フェニルメチル‐N‐(ピロリジン‐1‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンの合成
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐フェニルメチル‐N‐(ピロリジン‐1‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニンは、実施例79と同じようにピロリジンから合成した。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.18(6H,t,J=6.9Hz),1.71(4H,m),1.91−1.99(4H,m),2.98−3.13(5H,m),3.25−3.65(9H,m),4.35(1H,m),4.63(1H,d,J=14.7Hz),4.84(1H,bs),6.67(1H,d,J=7.0Hz),7.03(2H,d,J=8.4Hz),7.11(2H,d,J=8.4Hz),7.19−7.29(6H,CDCl3で重なる),8.13(1H,bs);および
HPLC/MS:MH+=630.3。
上記本発明の詳細な説明と実施例との両方に示した手順に従って、以下の追加実施例を合成した。
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐(1‐オキソインドリン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ジメチルアミノ)‐カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐(5,6‐ジクロロ‐1,3‐ジオキソイソインドリン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ジメチルアミノ)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐(N‐エチルオキシ‐カルボニルメチル‐N‐メチルアミノカルボニル)‐N‐ホルミルアミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ジメチルアミノ)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐イソプロピル‐N‐(メチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ジメチルアミノ)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐イソプロピル‐N‐(フェニルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ジメチルアミノ)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐イソプロピル‐N‐(メトキシカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ジメチルアミノ)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐イソプロピル‐N‐(フェニルオキシカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ジメチルアミノ)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐フェニル‐N‐(トリフルオロメチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐フェニル‐N‐(メチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐(3‐フルオロフェニル)‐N‐(メチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐(4‐フルオロフェニル)‐N‐(メチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐(ピリド‐4‐イル)‐N‐(メチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐ビニル‐N‐(ピロリジン‐1‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐(ピリド‐3‐イル)‐N‐(メチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(ピペリジン‐1‐イルチオカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(ピリド‐4‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニンt‐ブチルエステルおよび
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(ピリド‐4‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン。
α4β1インテグリン粘着アッセイ ヒト血漿フィブロネクチンへのJurkat(商標)細胞粘着
手順
96ウェルプレート(Costar 3590 EIAプレート)に10μg/mLの濃度のヒトフィブロネクチン(Gibco/BRL、カタログ番号33016−023)を4℃で一夜塗布した。次に、プレートをウシ血清アルブミン(BSA、0.3%)の食塩水溶液でブロックした。製造業者の指定に従ってJurkat(商標)細胞(対数増殖期に保持される)をカルセインAMで標識化し、HEPES/食塩水/BSA中に2×106細胞/mlの濃度で懸濁させた。次に、これらの細胞を試験化合物および対照化合物に室温で30分間曝露した後、フィブロネクチンを塗布したプレートの個々のウェルに移した。37℃で35分間、粘着させた。次に、新しい食塩水を用いて、穏やかな吸引とピペット操作によってウェルを洗った。EX485/EM530の蛍光プレート読取器を用いて残っている粘着細胞による蛍光を定量した。
ヒト血漿フィブロネクチンへの細胞粘着 候補化合物のα4β1への結合を測定するためのインビトロ飽和アッセイ
以下に、ある化合物が実験的自己免疫性脳脊髄炎(「EAE」)モデルまたは他のインビボモデルにおいて活性であるために必要な血漿レベルを測定するインビトロアッセイを記載する。EAEモデルについて、次の実施例に記載する。
カセット投薬および生物学的利用能の測定のための血清分析
経口バイオアベイラビリティは、ラットにカセット、すなわち投薬溶液あたり6つの化合物の混合物を投与することによって選抜される。カセットは、5つの試験物品および標準化合物を合計10mg/kg含む。各化合物/試験物品を等モルの1N NaOHでナトリウム塩に変換し、水に溶かして2mg/mLとする。6つの溶液のそれぞれの等しい体積を混合してカセットを調製する。カセット投薬溶液をよく混合した後、pHを7.5〜9に調節した。測定の前日に投薬溶液を調製し、室温で一夜撹拌する。
喘息モデル
α4β1インテグリンによって媒介される炎症性条件は、例えば、慢性喘息によって起こる好酸球流入、気道過敏および閉塞を含む。以下に、喘息を治療する際に用いる本発明の化合物のインビボ効果を研究するために用いられる喘息の動物モデルを記載する。
Chapman et al, Am J. Resp. Crit. Care Med., 153−4, A219 (1996)およびChapman et al. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 155: 4, A881 (1997)によって記載されている手順に従う。これらの文献は、参照によってともに全体として組み込まれる。
Kung et al., Am J. Respir. Cell Mol. Biol. 13:360−365, (1995)およびSchneider et al., (1999). Am J. Respir. Cell Mol, Biol. 20:448−457, (1999)に記載されている手順に従って、急性肺炎症のマウスモデルにおいても化合物を評価する。これらの文献は、参照によってそれぞれ全体として組み込まれる。20μgのOVA(等級4、シグマ)と2mgインジェクトミョウバン(ピアース)とを含む0.2mLのOVA/ミョウバン混合物の腹腔内注射(i.p.)によって、メスブラック/6マウス(8〜12週齢)を第1日に感作させる。第14日にブースター注射を投与する。第28日および第29日に、エーロゾル化した1%ova(食塩水中0.9%)をマウスに20分間投与する。第30日の最初の投与の48時間後、マウスを安楽死させ、気管支洗浄試料(3mL)を回収する。FAC/FITC染色法によって好酸球を定量する。本発明の化合物を0.5%カルボキシメチルセルロースと2%ツイーン80と懸濁液に調合し、アレルゲンのオバルブミンに感作させたマウスに経口投与する。能動感作C57BL/6マウスの気道中のアレルゲン誘導白血球蓄積を抑制した化合物は、このモデルにおいて活性であるとみなされる。
このモデルは、Abraham, et al., J.Clin, Invest. 93:776−787 (1994)およびAbraham, et al., Am J. Respir. Crit. Care Med. 156: 696−703 (1997)によって記載されている手順を使用する。これらの文献はともに参照によって全体として組み込まれる。Ascaris swum抗原に過敏化したヒツジへの静脈内(塩水溶液)、経口(2%トゥイーン80、0.5%カルボキシメチルセルロース)、エーロゾル投与によって本発明の化合物を評価する。早期抗原誘導気管支応答を低下させ、および/または後期気道応答をブロックする、例えば、抗原誘導後期応答および気道応答(「AHR」)に対して防護効果を有する化合物は、このモデルにおいて活性であるとみなされる。
以下の手順を用いて0.5%炭酸水素ナトリウム/食塩水(w/v)中の候補化合物の溶液を30.0mg/mLの濃度で調製する。
1.10.0mLメスフラスコに0.300gの候補化合物を加える。
2.約9.7mLの0.5%炭酸水素ナトリウム/食塩水ストック溶液を加る。
3.候補化合物が完全に溶けるまで超音波照射する。
4.0.5%の炭酸水素ナトリウム/食塩水ストック溶液で10.0mLとし、十分に混合する。
C57B6マウスの10日間毒性測定
メスC57B6マウスに10日間研究を行って本発明の化合物の毒性を評価した。0(ビヒクル対照)、10、30、100、300および1000mg/kg(mpk)、各投薬量レベル5マウスの5段階投薬レベルの強制栄養によって化合物を投与する。すべてのレベルについて用量体積を10mL/kgとした。投与溶液または懸濁液を0.5%カルボキシメチルセルロース(CMC)中の2%トゥイーン80中に調製し、新しい投与溶液または懸濁液を2〜3日ごとに調製する。生存中の観測事項は、体重(第1、2、3、5、7、8および11日に測定)、毎日のケージ辺臨床観察(1〜2/日)および定期(第1、2および9日に観察)機能観察セットを含む。
ラットにおけるアジュバント誘導関節炎
アジュバント誘導関節炎(「AIA」)は、リウマチ性関節炎(RA)の研究において有用な動物モデルであり、結核菌をルイスラットの尾の基部へ注入することによって誘導される。注射後10日から15日間の間に、動物は、重篤な、進行性の関節炎を発症する。
Claims (42)
- 式I
Arは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選ばれ、
nは、1から4の整数であり、
Xは、SまたはOであり、
Tは、結合、‐O‐、‐S‐、‐S(O)‐、‐S(O)2‐および‐N(R9)‐からなる群から選ばれ、R9は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれるか、またはR1とR9とは、R1とR9とに結合している原子と一緒になって、複素環、置換複素環、ヘテロアリール環または置換ヘテロアリール環を形成し、Tが‐O‐または‐S‐ならR1はアルコキシでも置換アルコキシでもなく、
R1は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選ばれ、
R2は、水素、アシル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選ばれ、
または、R1、R2およびTは、R1、R2およびTに結合している原子と一緒になって、式
R3およびR4は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環およびヒドロキシからなる群から選ばれるか、またはR3とR4とは、R3とR4とに結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環環を形成し、
R3とR4のうちの一方がヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシなら、R3とR4の他方は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選ばれ、
R5は、水素、C1からC4アルキル、およびC1からC4置換アルキルからなる群から選ばれ、
R6は、カルボキシおよびカルボキシエステルからなる群から選ばれ、
R7およびR8は、独立に、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれるか、またはR7とR8とは、R7とR8とに結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し、
Yは、NまたはCHであるが、
但し、以下:
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐(N‐エチル‐N‐(トリフルオロアセチル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(イソ‐プロピルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(t‐ブチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(フラン‐2‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(ピペリジン‐1‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(N‐エチル‐N‐イソ‐プロピルアミノカルボニル)アミノ}‐ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(チエン‐3‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(チエン‐2‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(フラン‐3‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(3‐チアピロリジン‐1‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(チエン‐2‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニンt‐ブチルエステル、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐トリフルオロメチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニンt‐ブチルエステル、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐t‐ブチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニンt‐ブチルエステルおよび
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐フラン‐3‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニンt‐ブチルエステル
ならびにこれらの化合物の薬学的に許容し得る塩、エステルまたはプロドラッグを除いた、
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、エステルまたはプロドラッグ。 - 式II
nは、1から4の整数であり、
Xは、SまたはOであり、
Tは、結合、‐O‐、‐S‐、‐S(O)‐、‐S(O)2‐および‐N(R9)‐からなる群から選ばれ、R9は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれるか、またはR1とR9とは、R1とR9とに結合している原子と一緒になって、複素環、置換複素環、ヘテロアリール環または置換ヘテロアリール環を形成し、Tが‐O‐または‐S‐ならR1はアルコキシでも置換アルコキシでもなく、
R1は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選ばれ、
R2は、水素、アシル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選ばれ、
または、R1、R2およびTは、R1、R2およびTに結合している原子と一緒になって、式
R3およびR4は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環およびヒドロキシからなる群から選ばれるか、またはR3とR4とは、R3とR4とに結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し、
R3とR4とのうちの一方がヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシなら、R3とR4の他方は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選ばれ、
R5は、水素、C1からC4アルキル、およびC1からC4置換アルキルからなる群から選ばれ、
R6は、カルボキシおよびカルボキシエステルからなる群から選ばれ、
R7およびR8は、独立に、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれるか、またはR7とR8とは、R7とR8とに結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し、
Yは、NまたはCHである、
化合物またはその薬学的に許容し得る塩、エステルまたはプロドラッグ。 - 式III
nは、1から4の整数であり、
Xは、SまたはOであり、
Tは、結合、‐O‐、‐S‐、‐S(O)‐、‐S(O)2‐および‐N(R9)‐からなる群から選ばれ、R9は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれるか、またはR1とR9とは、R1とR9とに結合している原子と一緒になって、複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール環を形成し、Tが‐O‐または‐S‐ならR1はアルコキシでも置換アルコキシでもなく、
R1は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシシクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選ばれ、
R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選ばれ、
または、R1、R2およびTは、R1、R2およびTに結合している原子と一緒になって、式
R5は、水素、C1からC4のアルキルおよびC1からC4の置換アルキルからなる群から選ばれ、
R6は、カルボキシおよびカルボキシエステルからなる群から選ばれ、
R7およびR8は、独立に、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選ばれるか、またはR7とR8とは、R7とR8とに結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し、
Yは、NまたはCHである、
化合物またはその薬学的に許容し得る塩、エステルまたはプロドラッグ。 - 前記‐OC(O)NR7R8基は、フェニル環のパラ位にある、請求項1から3の任意の1項に記載の化合物。
- YはNである、請求項1から4の任意の1項に記載の化合物。
- Xは酸素である、請求項1から5の任意の1項に記載の化合物。
- Tは、結合であり、R1は、メチル、トリフロロメチル、メトキシメチル、エチル、フェニル、4‐フルオロフェニル、3‐フルオロフェニル、2‐フルオロフェニル、4‐クロロフェニル、3‐クロロフェニル、2‐クロロフェニル、2,6‐ジクロロフェニル、ベンジル、ピリド‐2‐イル、ピリド‐4‐イル、フラン‐2‐イル、フラン‐3‐イル、3‐メチルフラン‐2‐イル、3‐メチルチエン‐2‐イル、5‐メチル‐チエン‐2‐イル、チエン‐2‐イル、5‐クロロチエン‐2‐イル、5‐(ピリド‐2‐イル)チエン‐2‐イル、チアゾール‐2‐イル、ベンゾ[h]チエン‐2‐イルおよびt‐ブチルからなる群から選ばれる、請求項6に記載の化合物。
- Tは‐N(R9)‐である、請求項6に記載の化合物。
- R1/R9の組み合わせは、メチル/メチル、エチル/エチル、シクロペンチル/メチル、ベンジル/水素、シクロヘキシル/エチル、プロパルギル/メチル、ベンジル/メチル、フェネチル/水素、フェネチル/メチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン‐2‐イル/水素、フェニル/水素、フェニル/メチル、4‐クロロフェニル/メチル、3‐クロロフェニル/メチル、シクロヘキシル/水素、メトキシ/メチルおよびエトキシカルボニルメチル/水素からなる群から選ばれる、請求項8に記載の化合物。
- R1とR9とは、R1とR9とに結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、2,6‐ジメチルモルホリノ、2,5‐ジヒドロピロリル、ピペリジニル、4‐メチルピペリジニル、1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4‐テトラヒドロキノリニルおよびイソインドリニルからなる群から選ばれる複素環部分を形成する、請求項9に記載の化合物。
- Tは酸素である、請求項6に記載の化合物。
- R1は、メチルとフェニルとからなる群から選ばれる、請求項11に記載の化合物。
- R2は、アルキルまたは置換アルキルである、請求項1から12の任意の1項に記載の化合物。
- R2は、メチル、エチル、イソ‐プロピル、n‐プロピル、ベンジル、フェネチルおよび4‐クロロフェニルカルボニルメチルからなる群から選ばれる、請求項13に記載の化合物。
- R2は、アルケニルとアルキニルとからなる群から選ばれる、請求項1から14の任意の1項に記載の化合物。
- R2は、アリル、ビニルおよびプロパルギルからなる群から選ばれる、請求項14に記載の化合物。
- R2はアシルである、請求項1から16の任意の1項に記載の化合物。
- R2はホルミルである、請求項17に記載の化合物。
- R2は、2,5‐ジオキソピロリジニル、2‐オキソピロリジニル、1,3‐ジオキソイソインドリニル、1‐オキソインドリニルおよび5,6‐ジクロロ‐1,3‐ジオキソインドリニルからなる群より選ばれる、請求項19に記載の化合物。
- R3およびR4は、独立に、アルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R3とR4とはともにエチルである、請求項21に記載の化合物。
- R5は水素である、請求項1から22に記載の化合物。
- nは1である、請求項1に記載の化合物。
- Arは、フェニル、ピリジルおよびピリミジルからなる群から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- Arはフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R7およびR8は、それぞれ独立に、アルキルである、請求項1から26の任意の1項に記載の化合物。
- R7/R8の組み合わせは、メチル/メチル、メチル/エチルおよびエチル/エチルからなる群から選ばれる、請求項27に記載の化合物。
- R7とR8とは、R7とR8とが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成する、請求項27に記載の化合物。
- 前記複素環は、好ましくは、ピロリジニル、モルホリノおよびピペリジニルからなる群から選ばれる、請求項29に記載の化合物。
- N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{2,5‐ジオキソピロリジン‐1‐イル}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{2‐オキソピロリジン‐1‐イル}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐メチル‐N‐メチルカルボニルアミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ジメチルアミノ)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐イソプロピル‐N‐(メチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(モルホリン‐4‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐イソプロピル‐N‐(メチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(メチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐メチル‐N‐(メチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐メチルカルボニル‐N‐(プロパ‐2‐イニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐メチルカルボニル‐N‐(プロパ‐2‐イニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ジメチルアミノ)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(メチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ジメチルアミノ)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(ジメチルアミノカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐メチル‐N‐(ジメチルアミノカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐トリフルオロメチルカルボニル‐N‐イソプロピルアミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐トリフルオロメチルカルボニル‐N‐イソプロピルアミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ジメチルアミノ)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐イソプロピル‐N‐(ジメチルアミノカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(エチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(メチルオキシメチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(ピロリジン‐1‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(フェニルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(フェニル‐メチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(モルホリン‐4‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(2H‐5H‐ピロール‐1‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(ジエチルアミノカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(N‐メチル‐N‐シクロペンチルアミノカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(4‐フルオロフェニルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(3‐フルオロフェニルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(2‐フルオロフェニルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(4‐クロロフェニルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(3‐クロロフェニルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(2‐クロロフェニルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(2,6‐ジクロロフェニルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐トリフルオロメチル‐カルボニル‐N‐(プロパ‐2‐イニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(ピリジン‐2‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(ピリジン‐4‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(3‐メチルフラン‐2‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐(フラン‐2‐イルカルボニル)‐N‐(プロパ‐2‐イニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐プロパ‐2‐イニル‐N‐(ピロリジン‐1‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐トリフルオロメチル‐カルボニル‐N‐(2‐フェネチル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐プロパ‐2‐イニル‐N‐(チエン‐2‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐(ピペリジン‐1‐イルカルボニル)‐N‐(プロパ‐2‐イニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐(5‐クロロチエン‐2‐イルカルボニル)‐N‐エチルアミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐2‐フェニルエチル‐N‐(チエン‐2‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐イソプロピル‐N‐(ピロリジン‐1‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐フェニルメチル‐N‐(ピペリジン‐1‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐メチルカルボニル‐N‐(フェニルメチル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐フェニルメチル‐N‐(ピロリジン‐1‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(5‐メチルチエン‐2‐イルカルボニル)アミノ}‐ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(5‐(ピリジン‐2‐イル)チエン‐2‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(チアゾール‐2‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐(4‐クロロフェニル‐カルボニルメチル)‐N‐(トリフルオロメチルカルボニル)‐アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(フェニルメチルアミノカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(1,3‐ジメチルモルホリン‐4‐イルカルボニル)アミノ}‐ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(3,4‐ジヒドロイソキノリン‐2(1H)‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐(N‐シクロヘキシル‐N‐エチルアミノカルボニル)‐N‐エチルアミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(4‐メチルピペリジン‐1‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(N‐メチル‐N‐プロパ‐2‐イニルアミノカルボニル)アミノ}‐ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(N‐メチル‐N‐フェニルメチルアミノカルボニル)アミノ}‐ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐(ベンゾ[b]チエン‐2‐イルカルボニル)‐N‐エチルアミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(フェネチルアミノカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン‐2‐イル)アミノカルボニル)‐N‐エチルアミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(3,4‐ジヒドロキノリン‐1(2H)‐イルカルボニル)アミノ}‐ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(N‐メチル‐N‐フェニルアミノカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(フェニルアミノカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(3‐メチルチエン‐2‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(4‐チオモルホリノカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(N‐メチル‐N‐メトキシアミノカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(N‐メチル‐N‐フェニルアミノカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(N‐メチル‐N‐イソインドリン‐1‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐(N‐4‐クロロフェニル‐N‐メチルアミノカルボニル)‐N‐エチルアミノ}‐ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐(N‐3‐クロロフェニル‐N‐メチルアミノカルボニル)‐N‐エチルアミノ}‐ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐(シクロヘキシル‐アミノカルボニル)‐N‐エチルアミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐(1,3‐ジオキソイソインドリン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ジメチルアミノ)‐カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐(1‐オキソインドリン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ジメチルアミノ)‐カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐(5,6‐ジクロロ‐1,3‐ジオキソイソインドリン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ジメチルアミノ)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐(N‐エチルオキシ‐カルボニルメチル‐N‐メチルアミノカルボニル)‐N‐ホルミルアミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ジメチルアミノ)カルボニルオキシ}フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐イソプロピル‐N‐(メチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ジメチルアミノ)‐カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐イソプロピル‐N‐(フェニルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ジメチルアミノ)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐イソプロピル‐N‐(メトキシカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ジメチルアミノ)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐イソプロピル‐N‐(フェニルオキシカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ジメチルアミノ)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐フェニル‐N‐(トリフルオロメチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐フェニル‐N‐(メチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐(3‐フルオロフェニル)‐N‐(メチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐(4‐フルオロフェニル)‐N‐(メチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐(ピリド‐4‐イル)‐N‐(メチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐ビニル‐N‐(ピロリジン‐1‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐(ピリド‐3‐イル)‐N‐(メチルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(ピペリジン‐1‐イルチオカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(ピリド‐4‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニンt‐ブチルエステル、
N‐[2‐ジエチルアミノ‐5‐{N‐エチル‐N‐(ピリド‐4‐イルカルボニル)アミノ}ピリミジン‐4‐イル]‐L‐4’‐{(ピロリジン‐1‐イル)カルボニルオキシ}‐フェニルアラニン、
からなる群から選ばれる化合物またはその薬学的に許容し得る塩、エステルまたはプロドラッグ。 - 薬学的に許容し得るキャリアと、請求項1から31の任意の1項に記載の化合物の一つ以上の治療有効量とを含む医薬品組成物。
- ヒトまたは動物被験体のα4インテグリン媒介疾患を治療するための方法であって、請求項32に記載の医薬品組成物を前記ヒトまたは動物被験体に投与することを含む方法。
- 前記α4インテグリンは、VLA‐4である、請求項33に記載の方法。
- 前記疾患は、喘息、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化、エイズ痴呆、糖尿病、急性若年発症糖尿病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、関節炎、リウマチ性関節炎、組織移植、腫瘍転移、髄膜炎、脳炎、脳梗塞、脳外傷、腎炎、網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾せん症、心筋虚血、急性白血球媒介肺外傷および成人呼吸窮迫症候群からなる群から選ばれる、請求項33に記載の方法。
- 前記疾患は、炎症性疾患である、請求項33に記載の方法。
- 前記炎症性疾患は、結節性紅斑、アレルギー性結膜炎、視神経炎、ブドウ膜炎、アレルギー性鼻炎、強直性脊椎炎、乾せん性関節炎、脈管炎、ライター症候群、全身性エリテマトーデス、進行性全身性硬化、多発性筋炎、皮膚筋炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、大動脈炎、サルコイドーシス、リンパ球減少症、側頭動脈炎、心膜炎、心筋炎、うっ血性心不全、結節性多発性動脈炎、過敏症症候群、アレルギー、好酸球増加症候群、チャーグ・ストラウス症候群、慢性閉塞性肺疾患、過敏性肺炎、慢性活動性肝炎、間質性膀胱炎、自己免疫性内分泌不良、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性再生不良性貧血、慢性遷延性肝炎および甲状腺炎からなる群から選ばれる、請求項36に記載の方法。
- α4インテグリン媒介疾患を治療するための薬物の製造のための、請求項32に記載の医薬品組成物の使用。
- 前記α4インテグリンは、VLA‐4である、請求項38に記載の使用。
- 前記疾患は、喘息、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化、エイズ痴呆、糖尿病、急性若年発症糖尿病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、関節炎、リウマチ性関節炎、組織移植、腫瘍転移、髄膜炎、脳炎、脳梗塞、脳外傷、腎炎、網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾せん症、心筋虚血、急性白血球媒介肺外傷および成人呼吸窮迫症候群からなる群から選ばれる、請求項38に記載の使用。
- 前記疾患は、炎症性疾患である、請求項38に記載の使用。
- 前記炎症性疾患は、結節性紅斑、アレルギー性結膜炎、視神経炎、ブドウ膜炎、アレルギー性鼻炎、強直性脊椎炎、乾せん性関節炎、脈管炎、ライター症候群、全身性エリテマトーデス、進行性全身性硬化、多発性筋炎、皮膚筋炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、大動脈炎、サルコイドーシス、リンパ球減少症、側頭動脈炎、心膜炎、心筋炎、うっ血性心不全、結節性多発性動脈炎、過敏症症候群、アレルギー、好酸球増加症候群、チャーグ・ストラウス症候群、慢性閉塞性肺疾患、過敏性肺炎、慢性活動性肝炎、間質性膀胱炎、自己免疫性内分泌不良、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性再生不良性貧血、慢性遷延性肝炎および甲状腺炎からなる群から選ばれる、請求項41に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
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US72235505P | 2005-09-29 | 2005-09-29 | |
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PCT/US2006/038113 WO2007041324A1 (en) | 2005-09-29 | 2006-09-28 | Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
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