JP2009051823A

JP2009051823A - 両性イオン化合物およびその使用

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Publication number: JP2009051823A
Application number: JP2008188293A
Authority: JP
Inventors: Sascha Herrwerth; ヘルヴェルトサシャ; Hans Henning Wenk; ヘニングヴェンクハンス; Burghard Gruening; グルーニングブルグハルト; Petra Allef; アレフペトラ; Uwe Begoihn; ベゴインウーヴェ
Original assignee: Evonik Goldschmidt GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 2007-08-23
Filing date: 2008-07-22
Publication date: 2009-03-12
Anticipated expiration: 2028-07-22
Also published as: US20090054521A1; JP5436807B2; PL2036882T3; CA2639780A1; EP2036882B1; CA2639780C; EP2036882A1; CN101372459A; US8138372B2; DE102007040000A1

Abstract

【課題】界面活性剤のような細胞損傷作用を有さない新規な両性イオン化合物、その使用、およびその大量生産を可能にする製造方法を提供する。
【解決手段】カルボキシメチル化された短鎖ジアルキルアミノアルキルアミドの形での両性イオン構造を有する非界面活性化合物、炎症性皮膚疾患などの治療薬としてのその使用、およびカルボン酸と短鎖ジアルキルアミノアルキルアミンより短鎖ジアルキルアミノアルキルアミドに転換した後、ハロゲンカルボン酸またはその塩で両性イオン構造を有する非界面活性化合物に転換する方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、短鎖ジアルキルアミノアルキルアミドのカルボキシアルキル化によって得られうる両性イオン化合物およびその製造に関する。

脂肪酸のジメチルアミノプロピルアミドのカルボキシメチル化によって得られるようなグリシナート化合物はかなり前から周知である。それらは「アミドプロピルベタイン」の名称で界面活性剤として普及している（例えば、ＰａｒｆｕｅｍｅｒｉｅｕｎｄＫｏｓｍｅｔｉｋ、１９９６年、７７（４）、２４４−２４８頁を参照）。

この物質クラスの周知の化合物は、例えば、ヤシ油脂肪酸、水素化ヤシ油脂肪酸、またはヤシ油脂肪酸フラクションによって誘導されている（例えば、ココアミドプロピルベタイン）。それらは、例えば、香粧品製剤（例えば、シャワー用ジェル、シャンプー、液体せっけん）および食器用洗剤における二次界面活性剤として広く使用されている。

周知のアミドプロピルベタインの特徴はその界面活性作用、すなわち、水性系の表面張力を削減する特徴である。この特徴は分子構造によって、すなわち、一方では疎水性長鎖脂肪酸残基、および他方では親水性両性イオンジメチルアンモニウムグリシン酸基によってもたらされる。通常の脂肪酸残基は、特に、天然脂肪、特に、ヤシ油脂肪または水素化ヤシ油脂肪に存在するもの、すなわち飽和および不飽和Ｃ_８−Ｃ_１８脂肪酸を含んでなる。カプロン酸のアミドプロピルベタイン（Ｃ６）も記載されている。

例えば、アミンオキシド、プロリン、エクトイン、またはトリメチルグリシンなど両性イオン物質の多くは、いわゆる両親媒性であり、すなわち、それらは水性系の構造もしくは秩序を増大させる。この物質の多くは周知のようにオスモライトであり、すなわち、それらは細胞の水分を制御し、かつそれによって安定化をもたらす。

多くの界面活性剤の不利な作用は皮膚および眼の刺激である。アミドプロピルジメチルグリシナートの刺激ポテンシャルは、例えばアルキル硫酸またはアルキルエーテル硫酸のものより小さいが、それらも可能な刺激作用が全くないわけではない。
ＰａｒｆｕｅｍｅｒｉｅｕｎｄＫｏｓｍｅｔｉｋ、１９９６年、７７（４）、２４４−２４８頁

したがって、本発明の課題は、両性イオン、親水性頭基を有するが、従来技術に記載されている界面活性剤のような細胞損傷作用を有さず、したがって界面活性構造を有さず、かつ好ましくは、皮膚および眼を刺激しない新しい化合物を提供することであった。好ましくは、これらの両性イオン化合物は、大量生産を可能にする方法で製造されるべきである。

意外にも、周知の、長鎖脂肪酸に基づく上述したアミドプロピルジメチルグリシナートとは逆に、本発明による化合物は細胞損傷作用を有さず、刺激性ではないことが見出されたが、このことは界面活性の特徴を欠いていることに起因すると思われる。

特に意外にも、本発明による化合物は皮膚モデルにおいて抗炎症作用を誘発することが見出された。

したがって、本発明の対象は、請求項１０〜１２に記載されているさまざまな治療として使用するための、請求項１〜９に記載されている両性イオン化合物、および請求項１３に記載されているその製造方法である。

本発明による化合物の別の利点が、従来使用されている化合物と比べその小さな分子量にあるが、それによって高濃度のイオンもしくは両性イオンの構造が達成されうる。

本発明による方法の利点が、本発明による化合物をゲルの形成なしに、したがって粘性の問題なしに高濃度で製造する可能性にある。

本発明による化合物およびこれを製造するための方法を以下に例示的に述べるが、本発明をこれらの例示的な実施形態に限定してはならない。以下に範囲、一般式、または化合物クラスが挙げられている場合、これらは明示的に述べられている対応する範囲または化合物のグループだけではなく、個々の値（範囲）または化合物の除去によって得られうる、すべての部分範囲およびすべての化合物の部分グループも含んでなる。本明細書の範囲内で文書が引用される場合、その内容は完全に本発明の開示内容に属するものとする。「短鎖」、両性イオン、非界面活性化合物としては以下、式Ｉによれば、６個以上の炭素原子のＸを有するものと理解される。「長鎖」両性イオン、非界面活性化合物としては、炭素原子が５個より多いＸを有するものと理解すべきである。挙げられているすべてのパーセント（％）は、別の指示がない場合、質量パーセントである。

本発明は、一般式Ｉ

［式中、
ｎは１〜６、好ましくは、１〜３、好ましくは、３であり、かつｍは１〜４、好ましくは、１または２であり、かつＲ^１およびＲ^２は互いに独立して同一か、または異なる、１〜６個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素残基、好ましくは、Ｃ_１〜Ｃ_３炭化水素残基、かつ好ましくはＣＨ_３残基であり、かつＹは、２価の炭化水素残基、好ましくは、−ＣＨ_２−であり、かつＸは、ｍ価の残基または共有結合であるとともに、ｍが１である場合のＸは、Ｈ、エチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシプロピルであり、かつｍが２である場合にＸは、直接共有結合、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）−、または−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）−であり、かつｍが２である場合にＸは、直接結合、または少なくとも１つのＯＨ基で置換され、もしくは置換されていない、２価のＣ_１〜Ｃ_５炭化水素残基であり、かつｍ＞２である場合にＸは、少なくとも１つのＯＨ基で置換され、もしくは置換されていない、ｍ価のＣ_１〜Ｃ_５炭化水素残基である］の化合物を含む。

式Ｉの本発明による化合物の好ましい実施形態において、ｍは２であり、かつＸは直接共有結合、ＣＨ_２、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）、またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）、好ましくは、ＸはＣＨ_２である。特に好ましい化合物が、式Ｉの実施形態であり、ここでｎは３であり、ｍは２であり、Ｒ^１＝Ｒ^２＝ＣＨ_３であり、ＹはＣＨ_２であり、かつＸはＣＨ_２である。

式Ｉの本発明による化合物の別の好ましい実施形態において、ｍは１であり、かつＸはＨである。特に好ましい化合物が、式Ｉの実施形態であり、ここでｎは３であり、ｍは１であり、Ｒ^１＝Ｒ^２＝ＣＨ_３であり、ＹはＣＨ_２であり、かつＸはＨである。

本発明の別の対象が、本発明による化合物の少なくとも１つの有効量からなる薬剤、および薬剤としての本発明による化合物の使用である。

実施例３．１〜３．４に示されているように、本発明による化合物は、再構成ヒト表皮に対して作用するほか、細胞保護的および抗炎症的に作用する。したがって、治療作用物質として使用するための本発明による化合物は、本発明の対象である。

細胞保護および抗アポトーシス効果は特に皮膚細胞に対してよく示されうるため、本発明による化合物の好ましい使用が、皮膚科疾患の治療、特に好ましくは、炎症性皮膚疾患の治療のための使用である。

ここでは例示的に述べることにする。すなわち、尋常性乾癬、壊疽性膿皮症、角層下膿疱症（スネド・ウィルキンソン病）、アトピー性皮膚炎、環状肉芽腫、尋常性天疱瘡、尋常性白斑、アトピー性湿疹、乾癬、神経性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性血管炎、アレルギー性肺胞炎、接触性湿疹、脂漏性湿疹、異発汗性湿疹、薬疹（湿疹）、一般のアレルギー性皮膚疾患、円形脱毛症、完全脱毛症、完全に近い脱毛症、全身性脱毛症、びまん性脱毛症、皮膚ループス・エリテマトーデス、扁平苔癬、皮膚筋炎、限局性強皮症、強皮症、頭部乾癬、滴状乾癬、異型乾癬、蛇行型円形脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、アレルギー性接触性湿疹、刺激性接触性湿疹、接触性湿疹、落葉状天疱瘡、増殖性天疱瘡、瘢痕性粘膜天疱瘡、水疱性天疱瘡、粘膜天疱瘡、皮膚炎、ジューリング疱疹瘡状皮膚炎、リポイド類壊死症、結節性紅斑、ビダール苔癬、単純性痒疹、結節性痒疹、急性痒疹、線状ＩｇＡ皮膚症、多形光線性皮膚病、日光紅斑、硬化性苔癬、口囲皮膚炎、皮膚の発疹、薬疹（発疹）、進行性慢性紫斑、異発汗性（ｄｉｈｉｄｒｏｔｉｓｃｈｅｓ）湿疹、湿疹、固定薬疹（発疹）、光アレルギー性皮膚反応、単純性苔癬、または移植片対宿主病である。

本発明による薬剤は、例えば、鼻内、静脈内、筋内、局所および局部など、各々当業者に周知の投与経路によって投与されうるが、ここで皮膚疾患においては局所および局部投与が好ましい。皮膚疾患の治療は、従来の方法、例えば、本発明による化合物を含有する、包帯、硬膏、圧迫包帯、再構成式凍結乾燥品によって、硬膏もしくは泥膏またはジェルとして行われうるが、本発明による化合物はリポソーム錯体もしくは金粒子錯体の形でも疾患皮膚表面の領域において局所および局部に投与されうる。別の局所投与は、例えば、溶液、乳剤、クリーム、軟膏、泡、エアロゾル・スプレー、ゲルマトリックス、再構成式凍結乾燥品として、硬膏または泥膏としての海綿、滴、または洗浄剤の形で行われうる。

式Ｉによる本発明による化合物は、例えば、以下に記載される本発明による方法により製造されうる。

この方法は、第１の方法のステップＡにおいて、式ＩＩ

によるカルボン酸が、式ＩＩＩ

のアミンで、式ＩＶ

によるアミドアミンに転換されることを特徴とするが、式中、ｎは、１〜６であり、かつ
ｍは、１〜４であり、かつＲ^１およびＲ^２は、互いに独立して同一か、または異なる、１〜６個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素残基であり、かつＸは、ｍ価の残基または共有結合であるとともに、ｍが１である場合のＸは、Ｈ、エチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシプロピル、およびｍが２である場合にＸは、直接共有結合、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）−、または−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）−であり、かつｍが２である場合にＸは、直接結合、または少なくとも１つのＯＨ基で置換され、または置換されていない、２価のＣ_１〜Ｃ_５炭化水素残基であり、かつｍ＞２である場合にＸは、少なくとも１つのＯＨ基で置換され、または置換されていない、ｍ価のＣ_１〜Ｃ_５炭化水素残基であり、かつその後に方法のステップＢにおいて、Ａにおいて得られた式ＩＶのアミドアミンを、ω−ハロゲンカルボン酸またはその塩、好ましくは、金属塩、具体的には、式Ｖ

による酸残基を有するナトリウム塩で式Ｉの化合物に転換するが、式中、Ｚはハロゲンであり、かつＹは２価の炭化水素残基である。方法のステップＡにおけるカルボン酸としては、式ＩＩについて挙げられた条件を満たすすべてのモノカルボン酸、ジカルボン酸、もしくはポリカルボン酸、またはこれらの混合物も使用されうる。ｍが２である式Ｉのジ両性イオン化合物の製造ために、方法のステップＡにおけるカルボン酸として、好ましくは、オキサル酸（ＨＯＯＣ−ＣＯＯＨ）、タルトロン酸（ＨＯＯＣ−ＣＨ_２（ＯＨ）−ＣＯＯＨ）、リンゴ酸（ＨＯＯＣ−ＣＨ_２（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ）および酒石酸（ＨＯＯＣ−ＣＨ_２（ＯＨ）−ＣＨ_２（ＯＨ）−ＣＯＯＨ）、特に好ましくはマロン酸（ＨＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ）が使用される。好ましくは、ｍが１である式Ｉによる本発明による物質の製造方法のステップＡにおける好ましいカルボン酸は、乳酸、プロピオン酸、およびグリコール酸であり、特に好ましくは、蟻酸（ＨＣＯＯＨ）である。

アミン成分としては、式ＩＩＩの条件を満たすすべての適切なアミン化合物が使用されうる。好ましくは、３−（ジエチルアミノ）プロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）エチルアミンまたは２−（ジメチルアミノ）エチルアミンが使用されうる。特に好ましくは、アミン成分としてはジメチルアミノプロピルアミン（ＤＭＡＰＡ）である。

好ましくは、本発明による方法のステップＡにおいて、式ＩＩによる酸成分が、式ＩＩＩによるアミン成分により９０℃〜２２０℃の温度、特に好ましくは、約１８０℃の温度で式ＩＶによるアミドアミンに転換される。特に好ましくは、本発明による方法の方法のステップＡが適切な触媒を使用して実施される。好ましくは、適切な触媒として、例えば、アルコラートなどの強い塩基性触媒が使用されるが、特に好ましくは、ナトリウムエチラート、カリウムエチラート、ナトリウムメチラート、およびカリウムメチラートが使用される。

反応に際して発生する水は製品から除去されうる。好ましくは、水は反応条件下に蒸留され、かつ製品混合物から除去される。特に、約１３０℃以下で、水の除去を蒸留によって促進するために減圧をかけることが有利である。

次の反応スキームは、方法のステップＡの可能な反応経過を示す。

方法のステップＡにおいて発生する塩混合物は反応の初めに固形であるため、好ましくは、従来技術と比べ逆の順序で本発明による方法における式ＩＩによる酸成分は式ＩＩＩによる提供されたアミン成分に添加される。

式ＩＶによる短鎖アミドアミンの製造に際しては、従来技術から周知の長鎖脂肪酸のアミドアミンと比べ、式ＩＩＩによるアミンと式ＩＩによる酸との間の塩化に際してのきわめて高い発熱が考慮されなければならないが、これは低いモル重量およびそれによる高い質量濃度によって引き起こされる。そのために、本発明による方法の好ましい実施形態において、方法のステップＡでは、カルボン酸成分のアミン成分への添加が、添加中の反応混合物の温度が１３０℃、好ましくは、１００℃を超えないようにゆっくり行われる形で特別に適合した工程パラメータが使用されうる。高温では発生する水によって大量のアミン成分が排出されうるが、このことは使用成分の化学量論に対して好ましくない影響を及ぼしうる。好ましくは、上記の温度範囲の維持のために反冷却され、経済的に有意義な流量を達成する。

方法ステップＢは、反応混合物の攪拌およびポンピング可能性を方法の各時点で保証する量での適切な溶剤の存在下で行われうる。好ましくは、転換は溶剤として水の存在下で行われる。方法のステップＢは、好ましくは、約７０−１００℃の温度で実施される。副産物として存在するハロゲン化物Ｚは反応溶液から除去されるか、またはこの中に残留しうる。ハロゲン化物が除去される場合、例えば、適切な溶剤による沈殿または透析が使用されうる。沈殿に好ましい溶剤はエタノールである。

本発明による方法の好ましい実施形態において、ハロゲン化物Ｚは溶液中に残留する。

式Ｖによる酸残基を有するモノハロゲンカルボン酸またはモノハロゲンカルボン酸塩としては、その酸残基が式Ｖに対して挙げられた条件を満たすすべてのハロゲンカルボン酸が使用されうる。式Ｖによるモノハロゲンカルボン酸塩として特に好ましくは、モノクロルアセテートである。

すでに方法のステップＡにおけるように、方法のステップＢにおいても、従来技術の方法とは逆に、短鎖アミドアミン成分の少ないモル質量によって引き起こされるきわめて高い発熱が考慮されなければならない。したがって、本発明による方法のステップＢにおいて、反応は、好ましくは、ハロゲンカルボン酸成分のアミドアミン成分への完全な添加中および添加後に熱的変化の崩壊まで反応温度が最大約７０℃に維持される形で行われるが、場合により反冷却されうる。次の反応は、好ましくは、わずかに溶剤の沸点以下で行われるが、溶剤としての水の使用に際しては、好ましくは９５−９９℃の範囲で使用される。

次の反応スキームは方法のステップＢの可能な反応経過を示す。

式ＩＶによるアミドアミンの式Ｉによる対応する化合物への転換は、記載されているように、好ましくは、溶剤中で行われる。アミドアミンは、好ましくは、３〜７５％、好ましくは、５〜５０％の濃度で使用される。この方法のステップにおいて存在する式Ｉによる化合物の溶液は、例えば、香粧品製剤の製造のために、別の濃縮または脱塩ステップとともに、またはそれなしに使用されうる。本発明による方法の別の好ましい実施形態において、式Ｉの本発明による化合物は、適切な溶剤によるハロゲン化物成分の沈殿または透析によって脱塩されるか、または溶剤のすべてもしくは一部分の蒸留によって濃縮される。好ましくは、方法のステップＢにより存在する溶液はさらなる精製ステップなしに使用される。

本発明による方法の好ましい実施形態において、方法のステップＡにおいて過剰に使用されたアミンＩＩはハロゲンカルボン酸成分による転換前に方法のステップＢにおいて除去される。これは、例えば、減圧による蒸留によって行われうる。

以下の実施例において本発明は例示的に説明されるが、その使用範囲がすべての説明および特許請求の範囲から生じる本発明は、実施例において挙げられた実施形態に限定されることはない。

実施例１．１：化合物１．１の製造
還流冷却器および窒素導入部を備えた５００ｍｌの攪拌装置に蟻酸１００ｇを入れ、窒素で約１０分不活性化した。次いで、３−ジメチルアミノプロピルアミン２２５ｍｌを攪拌および窒素で連続不活性化しながら添加した。塩化は発熱性であり、混合物は約１７５℃に加熱され、かつ約４−５時間、この温度で維持した。この時間の間、反応に際して発生する水を蒸留塔を介して混合物から除去した。酸数によって約９８％の転換度が達成された場合、過剰のＤＭＡＰＡを真空蒸留によって除去した。第３級窒素の含量は精製された最終生成物において１０．４％であった。

実施例１．２：化合物１．２の製造
還流冷却器および窒素導入部を備えた５００ｍｌの攪拌装置に乳酸１３３ｇを入れ、窒素で約１０分不活性化した。次いで、３−ジメチルアミノプロピルアミン１８８ｍｌを攪拌および窒素で連続不活性化しながら添加した。塩化は発熱性であり、混合物は約１５０℃に加熱され、かつ約４−５時間、１７５℃の温度で維持した。この時間の間、反応に際して発生する水を蒸留塔を介して混合物から除去した。酸数によって約９８％の転換度が達成された場合、過剰のＤＭＡＰＡを真空蒸留によって除去した。第３級窒素の含量は精製された最終生成物において８．１４％であった。

実施例１．３：化合物１．３の製造
還流冷却器および窒素導入部を備えた５００ｍｌの攪拌装置にプロピオン酸１４８ｇを入れ、窒素で約１０分不活性化した。次いで、３−ジメチルアミノプロピルアミン２８０ｍｌを攪拌および窒素で連続不活性化しながら添加した。塩化は発熱性であり、混合物は約１５０℃に加熱され、かつ約４−５時間、１７５℃の温度で維持した。この時間の間、反応に際して発生する水を蒸留塔を介して混合物から除去した。酸数によって約９８％の転換度が達成された場合、過剰のＤＭＡＰＡを真空蒸留によって除去した。第３級窒素の含量は精製された最終生成物において８．９１％であった。

実施例１．４：化合物１．４の製造
還流冷却器および窒素導入部を備えた５００ｍｌの攪拌装置にオキサル酸９０ｇを入れた。次いで、３−ジメチルアミノプロピルアミン３２８ｍｌを攪拌および窒素で連続不活性化しながら添加した。発生した固形物の溶解の後、塩化は発熱性であり、混合物は約１５０℃に加熱され、かつ約４−５時間、窒素下に１７５℃の温度で維持した。この時間の間、反応に際して発生する水を蒸留塔を介して混合物から除去した。酸数によって約９８％の転換度が達成された場合、過剰のＤＭＡＰＡを真空蒸留によって除去した。第３級窒素の含量は精製された最終生成物において１２．５％であった。

実施例１．５：化合物１．５の製造
還流冷却器および窒素導入部を備えた５００ｍｌの攪拌装置にマロン酸１０４ｇを入れた。次いで、３−ジメチルアミノプロピルアミン２８０ｍｌを攪拌および窒素で連続不活性化しながら添加した。発生した固形物の溶解の後、塩化は発熱性であり、混合物は約１４０℃に加熱され、かつ約４−５時間、窒素下に１７５℃の温度で維持した。この時間の間、反応に際して発生する水を蒸留塔を介して混合物から除去した。酸数によって約９８％の転換度が達成された場合、過剰のＤＭＡＰＡを真空蒸留によって除去した。第３級窒素の含量は精製された最終生成物において９．８４％であった。

実施例１．６：化合物１．６の製造
還流冷却器および窒素導入部を備えた５００ｍｌの攪拌装置にグリコール酸７６ｇを入れた。次いで、３−ジメチルアミノプロピルアミン１３５ｍｌを攪拌および窒素で連続不活性化しながら添加した。発生した固形物の溶解の後、塩化は発熱性であり、混合物は約１４０℃に加熱され、かつ約４−５時間、窒素下に１７５℃の温度で維持した。この時間の間、反応に際して発生する水を蒸留塔を介して混合物から除去した。酸数によって約９８％の転換度が達成された場合、過剰のＤＭＡＰＡを真空蒸留によって除去した。第３級窒素の含量は精製された最終生成物において８．９６％であった。

実施例２．１：化合物２．１の製造
攪拌器、サーモメーター、還流冷却器、および分液漏斗を備えた、５００ｍｌの４つ首フラスコに、Ｎａ−モノクロルアセテート９１ｇおよび水１９１ｇを入れて振盪し、４０℃に加熱した。実施例１．１からのアミドアミン１００ｇを添加し、反応混合物を熱的変化の崩壊まで７０℃の温度で維持した。次いで、９８℃に加熱した。約７時間後、残留アミドアミンの含量は０．５％未満であった。
次の組成の水溶液３８２ｇが得られた。すなわち、
化合物２．１３８．１％
ＮａＣｌ：１１．９％
水：５０％
外見：液状、透明

実施例２．２：化合物２．１の製造
攪拌器、サーモメーター、還流冷却器、および分液漏斗を備えた、５００ｍｌの４つ首フラスコに、Ｎａ−モノクロルアセテート７０ｇおよび水１７０ｇを入れて振盪し、４０℃に加熱した。実施例１．２からのアミドアミン１００ｇを添加した。次いで、反応混合物を７０℃に加熱し熱的変化の崩壊までこの温度を維持した。次いで、９８℃に加熱した。約７時間後、残留アミドアミンの含量は０．５％未満であった。
次の組成の水溶液３４０ｇが得られた。すなわち、
化合物２．２３９．７％
ＮａＣｌ：１０．３％
水：５０％
外見：液状、透明

実施例２．３：化合物２．３の製造
攪拌器、サーモメーター、還流冷却器、および分液漏斗を備えた、１０００ｍｌの４つ首フラスコに、Ｎａ−モノクロルアセテート１５３ｇおよび水３５３ｇを入れて振盪し、４０℃に加熱した。実施例１．３からのアミドアミン２００ｇを添加した。次いで、反応混合物を７０℃に加熱し熱的変化の崩壊までこの温度を維持した。次いで、９８℃に加熱した。約７時間後、残留アミドアミンの含量は０．５％未満であった。
次の組成の水溶液７０６ｇが得られた。すなわち、
化合物２．３３９．２％
ＮａＣｌ：１０．８％
水：５０％
外見：液状、透明

実施例２．４：化合物２．４の製造
攪拌器、サーモメーター、還流冷却器、および分液漏斗を備えた、５００ｍｌの４つ首フラスコに、Ｎａ−モノクロルアセテート１０７ｇおよび水２０７ｇを入れて振盪し、４０℃に加熱した。実施例１．４からのアミドアミン１００ｇを添加した。次いで、反応混合物を７０℃に加熱し熱的変化の崩壊までこの温度を維持した。その後、９８℃に加熱した。約７時間後、残留アミドアミンの含量は０．５％未満であった。
次の組成の水溶液４１４ｇが得られた。すなわち、
化合物２．４３５．９％
ＮａＣｌ：１４．１％
水：５０％
外見：液状、透明

実施例２．５：化合物２．５の製造
攪拌器、サーモメーター、還流冷却器、および分液漏斗を備えた、５００ｍｌの４つ首フラスコに、Ｎａ−モノクロルアセテート８５ｇおよび水１８５ｇを入れて振盪し、４０℃に加熱した。実施例１．５からのアミドアミン１００ｇを添加した。次いで、反応混合物を７０℃に加熱し、熱的変化の崩壊までこの温度を維持した。その後、９８℃に加熱した。約７時間後、残留アミドアミンの含量は０．５％未満であった。
次の組成の水溶液３７０ｇが得られた。すなわち、
化合物２．５３８．５％
ＮａＣｌ：１１．５％
水：５０％
外見：液状、透明

実施例２．６：化合物２．６の製造
攪拌器、サーモメーター、還流冷却器、および分液漏斗を備えた、１０００ｍｌの４つ首フラスコに、Ｎａ−モノクロルアセテート１１５ｇおよび水２６５ｇを入れて振盪し、４０℃に加熱した。実施例１．６からのアミドアミン１５０ｇを添加した。次いで、反応混合物を７０℃に加熱し、熱的変化の崩壊までこの温度を維持した。その後、９８℃に加熱した。約７時間後、残留アミドアミンの含量は０．５％以下であった。
次の組成の水溶液５３０ｇが得られた。すなわち、
化合物２．６３８．５％
ＮａＣｌ：１１．５％
水：５０％
外見：液状、透明

本発明による化合物の有効性の例
化合物２．１〜２．６の治療薬および皮膚保護特性の特徴づけを可能にするために、皮膚モデルにおけるさまざまなインビトロ試験（再構成ヒト表皮、会社：スキンエチック（ＳｋｉｎＥｔｈｉｃ））を実施した。

実施例３．１ラクテートデヒドロゲナーゼ放出（ＬＤＨ放出）
細胞培養培地におけるＬＤＨの出現は、細胞の細胞質膜の損傷とともに上皮細胞層の損傷の確実な徴候である。さらに、この酵素の発現が細胞にとって「引き返し限界点（ｐｏｉｎｔｏｆｎｏｒｅｔｕｒｎ）」であること、すなわち損傷の不可逆性を示すことが周知である。

ＬＤＨ濃度の測定は、市販の試験キット（ＬＤＨ−試験キット、ロシュ・ダイアグノスティックス（ＲｏｃｈｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、独国マンハイム（Ｍａｎｎｈｅｉｍ））で行った。

試験製剤を２４時間の間隔で２回、皮膚モデルに投与した。図１は最後の投与後２４時間のＬＤＨ放出を示す。

試験製剤３．１：本発明による化合物の４％水溶液を投与した。それぞれ１％の活性物質の両性イオン、非界面活性化合物は約０．３％の食塩を含有しているため、さらに対応する食塩濃度を試験した。

両性イオン化合物の投与によって、細胞からのＬＤＨ放出は変化せず、しかも未処置皮膚モデルと比べわずかに少なかった。これは、本発明による化合物が細胞膜を攻撃せず、細胞損傷的には作用せず、それとは正反対に細胞およびその増殖を補助することを意味する。

実施例３．２ＳＤＳによる細胞の損傷後のＬＤＨ放出：
硫酸ドデシルナトリウム（ＳＤＳ）は、細胞膜を攻撃し、かつＬＤＨ放出の上昇をもたらすことが周知である。次に記載した実験により、どの程度まで化合物２．１がＳＤＳによる損傷後に細胞を保護しうるかを検査するのが適切である。
皮膚モデルに４０分、ＳＤＳで損傷を与えた。次いで、試験製剤として、１または４％の化合物２．１を有するＯ／Ｗクリームを塗布した。ＬＤＨ放出を試験製剤の投与後２４時間および４８時間に測定した。

試験製剤３．２：
ポリグリセリル−３メチルグルコースジステアレート３．０％
グリセリルステアレート２．０％
ステアリールアルコール１．０％
セテアリルエチルヘキサノアート５．０％
鉱油１４．０％
化合物２．１１．０／４．０％
水ａｄ１００．０％

図２は、２４時間および４８時間後のＬＤＨの総濃度を示す。

ＳＤＳによる損傷によって、ＬＤＨ放出は予想通り大幅に上昇した。この上昇は、損傷直後に試験製剤を投与すると明らかに減少した。有利な効果がすでに賦形剤において検出可能であったが、これは、製剤が化合物２．１を含有するとさらに明らかに増強した。

この場合、４％で効果の明らかな上昇が検出可能ではなかったため、本発明による化合物のすでに１％で十分であるように思われる。

実施例３．３ＳＤＳによる損傷後のＩ１−１α放出：
ＩＬ１−αは、炎症反応において体内で中心的な役割を果たす伝達物質（Ｂｏｔｅｎｓｔｏｆｆ）である。硫酸ドデシルナトリウム（ＳＤＳ）は、モデル刺激物質として対象試験で使用すると、ヒトにおいて刺激性の接触性皮膚炎を引き起こしうるとともに、とりわけＩＬ−１αの放出を誘発する皮膚刺激性の界面活性剤である。ＩＬ−１α濃度の測定は、市販の試験キット（ヒトＩＬ−１αイムノアッセイ、Ｒ＆Ｄシステムズ有限責任会社（ＳｙｓｔｅｍｓＧｍｂＨ）、独国ヴィースバーデン（Ｗｉｅｓｂａｄｅｎ））で行われた。

試験製剤として、短鎖、両性イオン化合物の４％水溶液を皮膚モデルに投与した。投与後２４時間に４０分、０．２５％のＳＤＳ溶液で損傷を与えた。次いで、試験製剤を２回投与した。さらに２４時間のインキュベーション後、放出されたサイトカインＩＬ−１αの測定を行った。

試験溶液は１％活性物質につき約０．３％のＮａＣｌを含有するため、対応する濃縮食塩溶液も検査した。

図３は、損傷後２４時間のＩＬ−１α濃度の測定値を示す。

試験されたすべての両性イオン、非界面活性化合物は、炎症マーカーＩＬ−１αの放出を削減した、すなわち、短鎖、両性イオン化合物が炎症抑制特性を有することから出発しうる。

実施例３．４化合物２．１を有するＯ／Ｗクレームの炎症抑制作用：
本発明による化合物の炎症抑制効果が香粧品製剤の使用に際しても示されるかどうか検査するのが適切である。そのために皮膚モデルにＳＤＳで損傷を与えた。次いで、試験製剤を投与した。投与後２４時間および４８時間にＩＬ−１α濃度を測定した。

試験製剤：
ポリグリセリル−３メチルグルコースジステアレート３．０％
グリセリルステアレート２．０％
ステアリールアルコール１．０％
セテアリルエチルヘキサノアート５．０％
鉱油１４．０％
化合物２．１１．０／４．０％
水ａｄ１００．０％

図４は、２４時間および４８時間後の累積ＩＬ−１α濃度を示す。

予想通り、ＳＤＳによる損傷によってサイトカインＩＬ−１αの形成は大きく上昇した。この上昇は化合物２．１の添加によって濃度依存的に大幅に削減されたため、Ｏ／Ｗ乳剤からの本発明による化合物の使用に際しても明らかに炎症抑制作用を示す。

実施例における、最後の投与後２４時間のＬＤＨ放出を示す。実施例における、２４時間および４８時間後のＬＤＨの総濃度を示す。実施例における、損傷後２４時間のＩＬ−１α濃度の測定値を示す。実施例における、２４時間および４８時間後の累積ＩＬ−１α濃度を示す。

Claims

一般式

［式中、
ｎは、１〜６であり、かつ
ｍは、１〜４であり、かつ
Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立して同一か、または異なる、１〜６個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素残基であり、かつ
Ｙは、２価の炭化水素残基であり、かつ
Ｘは、ｍ価の残基または共有結合であるとともに、
ｍが１である場合のＸは、Ｈ、エチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシプロピルであり、かつ
ｍが２である場合にＸは、直接共有結合、または少なくとも１つのＯＨ基で置換され、もしくは置換されていない、２価のＣ_１〜Ｃ_５炭化水素残基であり、かつ
ｍ＞２である場合にＸは、少なくとも１つのＯＨ基で置換され、もしくは置換されていない、ｍ価のＣ_１〜Ｃ_５炭化水素残基である］の化合物。
ｍが２であり、かつＸが直接共有結合、ＣＨ_２、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）、またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
ＸがＣＨ_２であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
ｍが１であり、かつＸがＨであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
ｎが３であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１＝Ｒ^２＝ＣＨ_３であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
ＹがＣＨ_２であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
ｎが３であり、ｍが２であり、Ｒ^１＝Ｒ^２＝ＣＨ_３であり、ＹがＣＨ_２であり、かつＸがＣＨ_２であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
ｎが３であり、ｍが１であり、Ｒ^１＝Ｒ^２＝ＣＨ_３であり、ＹがＣＨ_２であり、かつＸがＨであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
治療作用物質として使用するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
皮膚科疾患を治療するための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
炎症性皮膚疾患を治療するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、
Ａ．式ＩＩ

によるカルボン酸を、式ＩＩＩ

のアミンで、式ＩＶ

［式中、
ｎは、１〜６であり、かつ
ｍは、１〜４であり、かつ
Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立して同一か、または異なる、１〜６個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素であり、かつ
Ｘは、ｍ価の残基または共有結合であり、
ｍが１である場合のＸは、Ｈ、エチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシプロピルであり、かつ
ｍが２である場合にＸは、直接共有結合、または少なくとも１つのＯＨ基で置換され、もしくは置換されていない、２価のＣ_１〜Ｃ_５炭化水素残基であり、かつ
ｍ＞２である場合にＸは、少なくとも１つのＯＨ基で置換され、もしくは置換されていない、ｍ価のＣ_１〜Ｃ_５炭化水素残基である］によるアミドアミンに転換するステップと、
Ｂ．Ａにおいて得られた式ＩＶのアミドアミンを、式Ｖ

による酸残基を有するω−ハロゲンカルボン酸またはその塩で、式Ｉ

［式中、
Ｚは、ハロゲンであり、かつ
Ｙは、２価の炭化水素残基である］の化合物に転換するステップとを特徴とする方法。