JP2008517983A5 - - Google Patents
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Claims (30)
- プロテインキナーゼAおよびプロテインキナーゼBにより媒介される病状または症状の予防または治療用の医薬組成物であって、該医薬組成物が下記式(I)の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのN‐オキシドを含んでなるものである、医薬組成物:
Tは、Nまたは基CR5であり、
J1‐J2は、N=C(R6)、(R7)C=N、(R8)N‐C(O)、(R8)2C‐C(O)、N=N、および(R7)C=C(R6)から選択される基を表し、
Aは、1〜7の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はR1とNR2R3との間において5原子の最大鎖長、およびEとNR2R3との間において4原子の最大鎖長を有し、ここで前記リンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、リンカー基Aの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選択される1以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基が存在する場合にはNR2R3基に対してα位の炭素原子には位置せず、オキソ基が存在する場合にはNR2R3基に対してα位の炭素原子に位置し、
Eは、単環、二環炭素環式、ヘテロ環式基、または非環式基X‐Gであり、ここでXはCH2、O、S、およびNHから選択され、GはC1‐4アルキレン鎖であり、ここで炭素原子の一つは場合によりO、S、またはNHにより置き換えられ、
R1は、水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、
R2およびR3は、独立して水素、C1‐4ヒドロカルビル、およびC1‐4アシルから選択され、ここでヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、および単環式もしくは二環式アリール、またはヘテロアリール基とから選択される1以上の置換基によって場合により置換され、
またはR2およびR3は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、イミダゾール基と、4〜7環員を有して場合によりOおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基とから選択される環式基を形成し、
またはR2およびR3のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、リンカー基Aからの1以上の原子とが一緒になって、4〜7環員を有して場合によりOおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し(前記単環ヘテロ環式基は1以上のC1‐4アルキル基により場合により置換される)、
またはNR2R3と、それが結合されているリンカー基Aの炭素原子とが、一緒になってシアノ基を形成し、または
R1、A、およびNR2R3は、一緒になってシアノ基を形成し、および
R4、R5、R6、R7、およびR8は、各々独立して、水素、ハロゲン、C1‐6ヒドロカルビル(ハロゲン、ヒドロキシ、またはC1‐2アルコキシによって場合により置換されていてもよい)、シアノ、CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9、およびNHCONHR9から選択され、
R9は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジC1‐4ヒドロカルビルアミノ、基Ra‐Rbから選択される1以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり、ここでRaは結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc、またはNRcSO2であり、およびRbは水素、3〜12環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジC1‐4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択され、C1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1、またはX1C(X2)X1によって場合により置き換えられ、
Rcは、水素およびC1‐4ヒドロカルビルから選択され、および
X1はO、S、またはNRcであり、X2は=O、=S、または=NRcである〕。 - プロテインキナーゼAおよびプロテインキナーゼBにより媒介される病状または症状の予防または治療用の医薬組成物であって、該医薬組成物が下記式(Ia)の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのN‐オキシドを含んでなるものである、医薬組成物:
Tは、Nまたは基CR5であり、
J1‐J2は、N=C(R6)、(R7)C=N、(R8)N‐C(O)、(R8)2C‐C(O)、N=N、および(R7)C=C(R6)から選択される基を表し、
Aは、1〜7の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はR1とNR2R3との間において5原子の最大鎖長、およびEとNR2R3との間において4原子の最大鎖長を有し、ここで前記リンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、リンカー基Aの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選択される1以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基が存在する場合にはNR2R3基に対してα位の炭素原子には位置せず、オキソ基が存在する場合にはNR2R3基に対してα位の炭素原子に位置し、
Eは、単環、二環炭素環式、ヘテロ環式基、または非環式基X‐Gであり、ここでXはCH2、O、S、およびNHから選択され、GはC1‐4アルキレン鎖であり、ここで炭素原子の一つは場合によりO、S、またはNHにより置き換えられ、
R1は、水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、
R2およびR3は、独立して水素、C1‐4ヒドロカルビル、およびC1‐4アシルから選択され、
またはR2およびR3は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、4〜7環員を有して場合によりOおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し(前記単環ヘテロ環式基は1以上のC1‐4アルキル基によって場合により置換される)、
またはR2およびR3のうち一方は、それらが結合されている窒素原子とリンカー基Aからの1以上の原子とが一緒になって、4〜7環員を有して場合によりOおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し(前記単環ヘテロ環式基は1以上のC1‐4アルキル基によって場合により置換される)、
またはNR2R3と、それが結合されているリンカー基Aの炭素原子とが、一緒になってシアノ基を形成し、または
R1、A、およびNR2R3は、一緒になってシアノ基を形成し、および
R4、R5、R6、R7、およびR8は、各々独立して水素、ハロゲン、C1‐6ヒドロカルビル(ハロゲン、ヒドロキシ、またはC1‐2アルコキシによって場合により置換されていてもよい)、シアノ、CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9、およびNHCONHR9から選択され、
R9は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジC1‐4ヒドロカルビルアミノ、基Ra‐Rbから選択される1以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり、ここでRaは結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり、およびRbは水素、3〜12環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジC1‐4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択され、C1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1によって場合により置き換えられ、
Rcは、水素およびC1‐4ヒドロカルビルから選択され、および
X1はO、S、またはNRcであり、X2は=O、=S、または=NRcである〕。 - 下記式(Ib)の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのN‐オキシド:
Tは、Nまたは基CR5であり、
J1‐J2は、N=C(R6)、(R7)C=N、(R8)N‐C(O)、(R8)2C‐C(O)、N=N、および(R7)C=C(R6)から選択される基を表し、
Aは、1〜7の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はR1とNR2R3との間において5原子の最大鎖長、およびEとNR2R3との間において4原子の最大鎖長を有し、ここで前記リンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、リンカー基Aの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選択される1以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基が存在する場合にはNR2R3基に対してα位の炭素原子には位置せず、オキソ基が存在する場合にはNR2R3基に対してα位の炭素原子に位置し、
Eは、単環、二環炭素環式、ヘテロ環式基、または非環式基X‐Gであり、ここでXはCH2、O、S、およびNHから選択され、GはC1‐4アルキレン鎖であり、ここで炭素原子の一つは場合によりO、S、またはNHにより置き換えられ、
R1は、水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、
R2およびR3は、独立して水素、C1‐4ヒドロカルビル、およびC1‐4アシルから選択され、ここでヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、および単環式もしくは二環式アリール、またはヘテロアリール基から選択される1以上の置換基によって場合により置換され、
またはR2およびR3は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、イミダゾール基と、4〜7環員を有して場合によりOおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基とから選択される環式基を形成し、
またはR2およびR3のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、リンカー基Aからの1以上の原子とが一緒になって、4〜7環員を有して場合によりOおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し(前記単環ヘテロ環式基は1以上のC1‐4アルキル基によって場合により置換される)、
またはNR2R3と、それが結合されているリンカー基Aの炭素原子とが、一緒になってシアノ基を形成し、または
R1、A、およびNR2R3は、一緒になってシアノ基を形成し、および
R4、R5、R6、R7、およびR8は、各々独立して水素、ハロゲン、C1‐6ヒドロカルビル(ハロゲン、ヒドロキシ、またはC1‐2アルコキシによって場合により置換されていてもよい)、シアノ、CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9、およびNHCONHR9から選択され、
R9は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジC1‐4ヒドロカルビルアミノ、基Ra‐Rbから選択される1以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり、ここでRaは結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc、またはNRcSO2であり、およびRbは水素、3〜12環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジC1‐4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択され、C1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1、またはX1C(X2)X1によって場合により置き換えられ、
Rcは、水素およびC1‐4ヒドロカルビルから選択され、および
X1はO、S、またはNRcであり、X2は=O、=S、または=NRcであり、
但し:
(a‐i)J1‐J2が、(R7)C=C(R6)であり、EがTを含有する環へ窒素原子により結合された単環式または二環式基である場合、Aはオキソ置換基を含有しない、(a‐ii)Eは、非置換または置換インドール基以外であり、
(a‐iii)J1‐J2が、N=CHである場合、E‐A(R1)‐NR2R3は基‐S‐(CH2)3‐CONH2または‐S‐(CH2)3‐CN以外であり、
(a‐iv)J1‐J2が、CH=Nである場合、E‐A(R1)‐NR2R3は基‐NH‐(CH2)n‐N(CH2CH3)2(nは、2または3である)以外であり、および(a‐v)J1‐J2が、N=CHである場合、E‐A(R1)‐NR2R3は基‐NH‐(CH2)2‐NH2または‐NH‐(CH2)2‐N(CH3)2以外である〕。 - Eが単環式基である、請求項3に記載の化合物。
- 下記式(Ic)を有する、請求項4に記載の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのN‐オキシド:
Tは、Nまたは基CR5であり、
J1‐J2は、N=C(R6)、(R7)C=N、(R8)N‐C(O)、(R8)2C‐C(O)、N=N、および(R7)C=C(R6)から選択される基を表し、
Aは、1〜7の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はR1とNR2R3との間において5原子の最大鎖長、およびEとNR2R3との間において4原子の最大鎖長を有し、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、リンカー基Aの炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される1以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基が存在する場合にはNR2R3基に対してα位の炭素原子には位置せず、
Eは、単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、
R1は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
R2およびR3は、独立して水素、C1‐4ヒドロカルビル、およびC1‐4アシルから選択され、ここでヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、および単環式もしくは二環式アリール、またはヘテロアリール基から選択される1以上の置換基によって場合により置換され、
またはR2およびR3は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、4〜7環員を有して場合によりOおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはR2およびR3のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、リンカー基Aからの1以上の原子とが一緒になって、4〜7環員を有して場合によりOおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し(前記単環ヘテロ環式基は1以上のC1‐4アルキル基によって場合により置換される)、
またはNR2R3と、それが結合されているリンカー基Aの炭素原子とが、一緒になってシアノ基を形成し、または
R1、A、およびNR2R3は、一緒になってシアノ基を形成し、および
R4、R5、R6、R7、およびR8は、各々独立して水素、ハロゲン、C1‐6ヒドロカルビル(ハロゲン、ヒドロキシ、またはC1‐2アルコキシによって場合により置換されていてもよい)、シアノ、CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9、およびNHCONHR9から選択され、
R9は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジC1‐4ヒドロカルビルアミノ、基Ra‐Rbから選択される1以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり、ここでRaは結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc、またはNRcSO2であり、およびRbは水素、3〜12環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジC1‐4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択され、C1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1、またはX1C(X2)X1によって場合により置き換えられ、
Rcは、水素およびC1‐4ヒドロカルビルから選択され、および
X1はO、S、またはNRcであり、X2は=O、=S、または=NRcである〕。 - 前記単環式基が、アリールおよびヘテロアリール基、例えばフェニル、チオフェン、フラン、ピリミジン、ピラジン、およびピリジンから選択され、好ましくはフェニルであり、請求項4または5に記載の化合物。
- 前記単環式基が、シクロヘキサンおよびシクロペンタンのようなシクロアルカンと、ピペリジン、ピペラジン、およびピペラジンのような窒素含有環とから選択される、請求項4または5に記載の化合物。
- Eがフェニルおよびピペリジン基から選択される、請求項4または5に記載の化合物。
- Eが非置換である、請求項8に記載の化合物。
- R4が水素、塩素、フッ素、およびメチルから選択され、好ましくは水素である、請求項3〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- TがNまたはCR 5 であり、R 5 が水素である、請求項3〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記リンカー基Aが、R1とNR2R3との間において3原子(更に好ましくは1または2原子、最も好ましくは2原子)の最大鎖長を有し、かつ前記リンカー基Aが、EとNR 2 R 3 との間において4原子、更に典型的には3原子の最大鎖長を有している、請求項3〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記リンカー基Aが、R1とNR2R3との間において1、2、または3原子の鎖長、およびEとNR2R3との間において1、2、または3原子の鎖長を有している、請求項3〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記リンカー基Aが全炭素骨格を有している、請求項3〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がアリールまたはヘテロアリール基、例えば単環式アリールまたはヘテロアリール基である、請求項3〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、非置換または置換フェニル、ナフチル、チエニル、フラン、ピリミジン、およびピリジン基から選択される、請求項3に記載の化合物。
- R1が、非置換であるか、あるいはヒドロキシ、C1‐4アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がC1‐2アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたC1‐4ヒドロカルビルオキシおよびC1‐4ヒドロカルビルから選択される5以下の置換基により置換される、請求項16に記載の化合物。
- R2およびR3が独立して水素、C1‐4ヒドロカルビル、およびC1‐4アシルから選択され、ここでヒドロカルビルおよびアシル基がフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、および単環式もしくは二環式アリール、またはヘテロアリール基から選択される1以上の置換基によって場合により置換される、請求項3〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR3が独立して水素、非置換C1‐4ヒドロカルビル、および非置換C1‐4アシルから選択される、請求項18に記載の化合物。
- R2およびR3が独立して水素およびメチルから選択され、例えばNR2R3がアミノ、メチルアミノ、またはジメチルアミノ基である、請求項19に記載の化合物。
- NR2R3がアミノ基またはメチルアミノ基である、請求項20に記載の化合物。
- J1‐J2が、N=CH、HC=N、HN‐C(O)、およびCH=CHから選択される、請求項3〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- 塩、溶媒和物、またはN‐オキシドの形態である、請求項3〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- プロテインキナーゼAおよびプロテインキナーゼBにより媒介される病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 異常細胞成長または異常阻止細胞死から生じる病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 請求項3〜25のいずれか一項に記載の化合物と、薬学上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
- 検査されて、プロテインキナーゼAおよびプロテインキナーゼBに対する活性を有した化合物による治療に感受性である、疾患または症状に罹患している、または罹患する危険があると判明した患者における、病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 請求項3〜25のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、下記を含んでなる方法:
(a)Eがアリールまたはヘテロアリール基である場合は、パラジウム触媒の存在下における式(X)の化合物と式(XI)の化合物との反応:
(b)還元剤の存在下における式HNR2R3のアミンでの下記式(XVI)のアルデヒド化合物の還元アミノ化:
(c)脱水剤の存在下でアルデヒド(XVI)とtert‐ブチルスルフィンアミドとの反応により中間体tert‐ブチルスルフィニルイミン(示さず)を得、次いでグリニャール試薬R1‐MgBrとの反応により、下記tert‐ブチルスルフィニルアミノ誘導体(XVII):
(d)ANR2R3がCHCH2CNまたはCHCH2CH2NR2R3である場合は、塩基の存在下においてアルデヒド(XVI)と、マロノニトリルまたはエチルシアノアセテートとの反応により中間体シアノアクリレート誘導体を得てから、シアノアクリレート誘導体とグリニャール試薬R1‐MgBrとの反応、次いで加水分解および脱カルボキシル化、
(e)Eが非芳香族環式基または非環式基であり、窒素原子により二環式基へ結合されている場合は、式(XXIX)の化合物とアミン化合物H2N‐Gまたは式(XXX)の化合物もしくはその保護誘導体との反応:
および場合により、その後で:
(f)式(I)のある化合物から式(I)の他の化合物への変換。
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