SA05260338B1 - مشتقات البيورين والديزابيورين ذات النشاط المثبط لإنزيم الكيناز - Google Patents

مشتقات البيورين والديزابيورين ذات النشاط المثبط لإنزيم الكيناز Download PDF

Info

Publication number
SA05260338B1
SA05260338B1 SA5260338A SA05260338A SA05260338B1 SA 05260338 B1 SA05260338 B1 SA 05260338B1 SA 5260338 A SA5260338 A SA 5260338A SA 05260338 A SA05260338 A SA 05260338A SA 05260338 B1 SA05260338 B1 SA 05260338B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
group
groups
atoms
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
SA5260338A
Other languages
English (en)
Inventor
الاستير دونالد
ايان كولينز
بول جراهام ويات
تاتيانا فاريا دا فونسيكا
جوردون ساكستي
جون كالدويل
روبرت جورج بويلي
ستيفين جون وودهيد
فاليريو بيرديني
مارينوس لينديرت فيردونك
ماناه فيونا سوري
Original Assignee
كانسر ريسيرش تيكنولوجي ليمتد
استكس ثيرابيوتكس ليمتد
ذي انستييتيوت اوف كانسر ريسيرش : رويال كانسر هوسبيتال
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0423684A external-priority patent/GB0423684D0/en
Application filed by كانسر ريسيرش تيكنولوجي ليمتد, استكس ثيرابيوتكس ليمتد, ذي انستييتيوت اوف كانسر ريسيرش : رويال كانسر هوسبيتال filed Critical كانسر ريسيرش تيكنولوجي ليمتد
Publication of SA05260338B1 publication Critical patent/SA05260338B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

مشتقات البيورين والديزابيورين ذات النشاط المثبط لإنزيم الكيناز Purine and Deazapurine Derivatives Having Kinase Inhibiting Activity الملخـــص يقدم الاختراع مركباً للاستخدام في الوقاية أو العلاج من مرض أو حالة مرضية يدخل فيها إنزيم kinase B البروتيني كعامل وسيط. وبأخذ المركب الصيغة العامة (I):(I) أو أملاحه أو ذواباته أو أشكاله الصنوية tautomers tautomers أو N-oxides ، حيث T عبارة عن N أو CR5؛ وJ1 - J2 عبارة عن N=C(R6)، أو (R7)C=N، أو (R8)N-C(O)، أو (R8)2C‑C(O)، أو N=N، أو (R7)C=C(R6)؛ وA عبارة عن مجموعة هيدروكربونية رابطة مشبعة وبها استبدال اختياري وتحتوي على C1-7 بطول أقصى للسلسلة قدرة 5 ذرات تمتد بين R1 وNR2R3 وبطول أقصى للسلسلة قدره 4 ذرات تمتد بين E وNR2R3، وتكون واحدة من ذرات الكربون في المجموعة الرابطة مستبدلة اختيارياً بواسطة oxygen أو nitrogen ؛ وE عبارة عن مجموعة حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة، أو عبارة عن مجموعة غير حلقية X-G حيث X عبارة عن CH2 أو O أو S أو NH، وحيث G عبارة عن سلسلة C1-4 alkylene ، وفيها تكون واحدة من ذرات الكربون مستبدلة اختيارياً بواسطة O أو S أو NH؛ وR1 عبارة عن hydrogen أو مجموعة aryl أو مجموعة aryl غير متجانسة؛ وR2 وR3 كل تمثل hydrogen ، أو C1-4 hydrocarbyl به استبدال اختياري، أو C1-4 acyl به استبدال اختياري؛ أو NR2R3 قد تكوّن مجموعة imidazole أو مجموعة حلقية أحادية مشبعة وغير متجانسة بها 4-7 ذرات في الحلقة؛ أو NR2R3 تكوّن مع "A" مجموعة حلقية أحادية مشبعة وغير متجانسة بها 4-7 ذرات في الحلقة ويكون بها استبدال اختياري بواسطة C1-4 alkyl ؛ أو NR2R3 تكوّن مع ذرة الكربون المجاورة في مجموعة "A" الرابطة مجموعة cyano؛ أو أن R1 وA و NR2R3 يكوّنون معاً مجموعة cyano ؛ وحيث R4 وR5 وR6 وR7 وR8 تختار بشكل مستقل من hydrogen ومن مجموعات استبدال مختلفة كما جاء التعريف بها في عناصر الحماية.

Description

ب ‎Y‏ — مشتقات البيورين والديزابيورين ذات النشاط المثبط لإنزيم الكيناز ‎Purine and deazapurine derivatives having kinase inhibiting activity‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع بمركبات ‎ deazapurinone 5 deazapurine y purinone s purine‏ التي تثبط أو تعدل فعالية إنزيم ‎kinase B‏ البروتيني ‎(PKB)‏ وإنزيم ‎kinase A‏ البروتيني ‎(PKA)‏ ‏لاستخدام المركبات في العلاج أو الوقاية من حالات وأوضاع مرضية تحدث عن طريق ‎SPKB‏ ‎٠‏ .م16 كوسيط؛ وبمركبات جديدة لها فعالية تثبيطية أو تعديلية لإنتزيمات ‎PKB‏ و ‎PKA‏ . ويتم ‎Lad‏ توفير تركيبات صيدلانية تحتوي على المركبات والمركبات الوسيطة الكيميائية الجديدة. تشكل إنزيمات ‎kinase‏ البروتينية عائلة كبيرة للإنزيمات المرتبطة بنائياً؛ التي تكون مسئولة عن التحكم في مجموعة كبيرة من عمليات التحول العبري للإشارة داخل الخلية : ‎(Hardie, 6. and Hanks, 5. (1995) The Protein Kinase Facts Book.
I and II, Academic‏ ‎Press, San Diego, CA) ٠‏ ويمكن تصنيف إنزيمات ‎kinase‏ إلى عائلات بالركائز التي تقوم بفسفرتها (مثل التيروسين البروتيني؛ 5 ‎threonine / serine‏ البروتيني؛ والدهون ... إلخ). ولقد حددت الدوافع المتتالية أنها تتطابق بشكل عام مع كل تلك العائلات لإنزيم ‎Jie kinase‏ : ‎Knighton, ef al., Science,‏ ;)1995( 9:576-596 ل ‎Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB‏ ‎Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, ef al, Cell, 73:585-‏ ;)1991( 253407-414 ‎EMBO 7, 13:2352-2361 (1994)) .‏ .له ‎Garcia-Bustos, ef‏ )28 ¢ 596
دس ويمكن تميز إنزيمات ‎kinase‏ البروتينية بآلياتها التنظيمية. وتشتمل تلك الآليات على سبيل المثال على الفسفرة الذاتية والفسفرة العبرية بإنزيمات ‎Kinase‏ أخرى وتداخلات البروتين مع البروتين وتداخلات البروتين مع الدهون وتداخلات البروتين مع ‎polynucleotide‏ . ويمكن تنظيم إنزيم ‎(sibs kinase‏ أحادي بأكثر من آلية واحدة.
‎٠‏ وتنظم إنزيمات ‎kinase‏ عمليات كثيرة مختلفة بالخلية تشمل على سبيل المثال لا الحصر التكاثر والتمايز وتلاشي الخلايا والحركية والإنتساخ والترجمة وعمليات أخرى لنقل الإشارة؛ بإضافة مجموعات ‎phosphated)‏ إلى البروتينات المستهدفة. وتعمل حالات الفسفرة كمفاتيح فتح/ قفل جزيئية يمكنها تعديل أو تنظيم الوظيفة البيولوجية البروتينية المستهدفة. وتحدث فسفرة البروتينات المستهدفة استجابة لمجموعة إشارات متنوعة من خارج الخلية (هرمونات ومرسلات
‎... ‏عصبية وعوامل نمو وتمايزء ... إلخ)؛ ولحالات دورة الخلية أو إجهادات بيئية أو غذائية؛‎ ٠ ‏البروتيني المناسب في مسارات إنتقال الإشارة لتنشيط أو عدم تنشيط‎ Kinase ‏إلخ. ويعمل إنزيم‎ ‏(إما بشكل مباشر أو غير مباشر) إنزيم أيضي على سبيل المثال أو بروتين تنظيمي أو مستقبل‎ ‏أو بروتين هيكل الخلية أو قناة أو مضخة أيونية أو عامل إنتساخ. ولقد تم تضمين إنتقال الإشارة‎ ‏غير المقنن بسبب التحكم الناقص لفسفرة البروتين في عدة أمراض تشمل على سبيل المثال‎
‎ve‏ الإلتهابات ‎inflammation‏ والسرطان ‎cancer‏ والحساسية ‎allergy‏ / الربو ‎asthma‏ ¢ وأمراض وحالات الجهاز المناعي؛ وأمراض وحالات الجهاز العصبي المركزي؛ وتكّون الأوعية. ويعتبر تلاشي الخلايا أو الموت المبرمج للخلية عملية فسيولوجية هامة تزيل الخلايا التي لم تعد مطلوبة بواسطة العضو. وتكون العملية هامة في النمو والتطور الجنيني المبكر الذي يسمح بالانحلال المقئن غير النخري؛ وإزالة واستخلاص المكونات الخلوية. وتعتبر أيضاً إزالة الخلايا © بالتلاشي هامة جداً في الحفاظ على التكامل الصبغي والعوامل الوراثية لنمو مجموعات الخلايا.
_ os ‏وهناك نقاط فحص عديدة معروفة في دورة نمو الخلية تتم عندها بعناية مراقبة تكاملية لتلف‎ ‏والعوامل الوراثية. وتتمثل الاستجابة في الكشف عن عدم انتظام نقاط‎ DNA ‏الحمض النووي‎ ‏الفحص في إيقاف نمو تلك الخلايا وبدء عمليات الإصلاح. وإذا كان لا يمكن إصلاح التلف أو‎ ‏الشذوذ؛ فعندئذ يتم بدء تلاشي الخلايا بالخلية التالفة لمنع انتشار العيوب والأخطاء. وتحتوي‎ ‏الخلايا السرطائية بثبات على طفرات عديدة أو أخطاء أو إعادة تنظيم في أحماضها النووية‎ © ‏الصبغية. ويعتقد على نطاق واسع أن ذلك يحدث جزئيا لأن معظم الأورام يشوبها نقص‎ DNA ‏واحد أو أكثر من العمليات المسئولة عن بدء عملية تلاشي الخلايا. ولا يمكن لآليات التحكم‎ ‏في‎ DNA ‏العادية قتل الخلايا السرطانية وتستمر الأخطاء الصبغية والمشفرة للحمض النووي‎ ‏يكون إسترجاع تلك الإشارات السابقة على تلاشي الخلايا أو تخميد‎ ll ‏الانتشار. وكنتيجة‎ . cancer ‏الإشارات الحية غير المنظمة وسيلة ملفتة للنظر في علاج السرطان‎ ٠ : ‏ولقد كان مسار التحول العابر للإشارة الذي يحتوي على إنزيمات‎ ‏من بين غيرها معروفاً منذ فقرة‎ PKB ‏و‎ 010121 sphosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) ‏طويلة في إحداث مقاومة زائدة لتلاشي الخلايا أو الاستجابات الحية في خلايا عديدة. وهناك‎ ‏مقدار كبير من البيانات التي تشير إلى أن هذا المسار يعتبر مساراً هاماً للبقاء يتم استخدامه‎ ‏بواسطة عوامل نمو عديدة لتخميد تلاشي الخلايا. ويتم تنشيط إنزيمات العائلة 12131 بمدى للنمو‎ vo polyphosphatidylinositols ‏ومن خلال إنتاج مركبات‎ PDGF ‏و‎ BGF Jie ‏عوامل البقاء‎ fan ‏وإنزيم‎ PDK1 kinase ‏في تنشيط حالات إرسال الإشارات اللاحقة التي تشمل فعالية إنزيمات‎ ‏المعروف أيضاً بالإنزيم »له . ويكون ذلك حقيقياً أيضاً في أنسجة‎ (PKB) ‏البروتيني‎ Kinase 8 ‏عبارة عن‎ PKB ‏عائلة؛ مثل الخلايا البطانية الوعائية وخلايا تكون الأورام أيضاً. ويكون إنزيم‎
N - ‏للطرف‎ PH ‏مع مجال‎ kinase ‏بروتيني يتكون من مجال إنزيم‎ Ser/thr kinase ‏إنزيم‎ ٠ ‏اد‎
ده -
ومجال تنظيمي للطرف = © . وتتم ‎Lad‏ فسفرة الإنزيم ‎PKBupna (aktl)‏ 433 على 308 ‎Thr‏ ‏بواسطة 00161 وعلى 473 ‎Ser‏ بواسطة إنزيم ‎kinase‏ الذي يشار إليه ك ‎PDK2‏ ؛ حيث تتم فسفرة ‎PKBpeia (akt2)‏ على 309 ‎Thr‏ وعلى 474 ‎Sig Ser‏ فسفرة ‎PKBgamma (akt3)‏ على ‎Thr‏ ‎Ser472 Je 5305‏
‎oo‏ ولقد تم إقتراح ‎٠١‏ إنزيمات ‎kinase‏ على الأقل لتعمل كإنزيم ‎Ser 473 kinase‏ الذي يشتمل على إنزيم ‎kinase‏ -؟ البروتيني ‎(MK2)‏ المنشط لإنزيم ‎kinase‏ البروتيني المنتشط لمسبب الإنقسام الفتيلي ‎MAP‏ ؛ وإنزيم ‎kinase‏ المرتبط بالإنتجرين ‎(ILK)‏ ؛ وإنزيم ‎p38 kinase‏ ‎MAP‏ « وإنزيم ‎Calpha kinase‏ البروتيني ‎«PKCbeta 5 «(PKCalpha)‏ وإنزيم ‎kinase‏ —1 المرتبط ‎(NEK6) NIMAL‏ ؛ والمستهدف )33 ‎(mTOR) rapamycin‏ ¢ وإنزيم ‎kinase‏
‎٠‏ البروتيني المعتمد على الحمض النووي ‎DNA‏ المزدوج الفتيلة ‎((DNK-PK)‏ وناتج الجين المطفر لإتساع الأوعية الشعرية غير المنتظم ‎(ATM)‏ وتقترح البيانات المتاحة أن يتم استخدام نظم متعددة في الخلايا لتنظيم تنشيط الإنزيم ‎PKB‏ . ويتطلب التنشيط الكامل للإنزيم ‎PKB‏ فسفرة عند كل من الموضعين في حين يكون الارتباط مطلوباً بين ‎PIP‏ والمجال ‎PH‏ لتثبيت الإنزيم بالسطح السيتوبلازمي للغشاء الدهني الذي يوفر وصول أمثل للركائز.
‎١‏ ويفسفر ‎PKB ay iY)‏ المنتشط بدوره لمجموعة من الركائز التي تسهم في الاستجابة الكلية للبقاء. وفي حين لا يمكننا التأكد من أننا نفهم كل العوامل المسئولة عن إحداث إستجابة البقاء المعتمدة على الإنزيم ‎PRB‏ ء ألا أنه يعتقد أن هناك بعض من الإجراءات الهامة التي تتمثل في الفسفرة وعدم التنشيط لعامل تلاشي الخلايا المسبق ‎BAD‏ وإنزيم 9 ‎caspase‏ وفسفرة ‎Jd se‏ إنتساخ رأس الشوكة؛ أي ‎FKHR‏ التي تؤدي إلى إستبعادها من النواة؛ وتتشيط المسار ‎NfkappaB‏
‎٠‏ - بغسفرة إنزيمات ‎kinase‏ السابقة في السلسلة.
+ - وبالإضافة إلى الإجراءات المضادة للتلاشي والبقاء المسبق لمسار الإنزيم ‎PKB‏ ؛ فإن الإنزيم يلعب أيضاً دوراً هاماً في تعزيز تكاثر الخلايا. ويتم بشكل محتمل ‎Lind‏ إحداث هذا الإجراء عن طريق إجراءات متعددة؛ يعتقد أن بعضها يتمثل في فسفرة وعدم تنشيط مثبط إنزيم ‎kinase‏ ‏المعتمد على السيكلين ل 2191/05 وفسفرة وتنشيط ‎mTOR‏ ؛ وإنزيم ‎kinase‏ الذي يتحكم © في مظاهر عديدة لحجم الخلية ونموها وترجمة البروتين. ويعتبر إنزيم ‎phosphatase PTEN‏ الذي يزيل الفسفرة ويمنع تنشيط مركبات ‎polyphosphatidylinositols‏ هو البروتين الرئيسي الكابت للورم الذي يعمل عادة على تنظيم مسار البقاء ‎PIBK/PKB‏ . ويمكن تقرير أهمية المسار ‎PIBK/PKB‏ في نشأة الأورام من ملاحظة أن الإنزيم ‎PTEN‏ يعتبر واحداً من أكثر أهداف الطفرة شيوعاً في الأورام البشرية؛ وبطفرات في ‎٠‏ إنزيم ‎phosphate!‏ يز هذا وجدت في حوالي ‎AR‏ أو أكثر من الورم الأسود ‎melanomas‏ : ‎(Guldberg et al 1997, Cancer Research 57, 3660-3663)‏ وسرطانات البروستاتا المتقدمة ‎(Cairns et al 1997 Cancer Research 57, 4997)‏ . وتقترح تلك الملاحظات وغيرها أن يتم اعتماد نطاق واسع لأنواع الورم على فعالية ‎PKB‏ المعززة للنمو والبقاء ويستجيب علاجياً لمثبطات مناسبة لإنزيم ‎PKB‏ ‎Vo‏ وتوجد ¥ صور ‎Able‏ لإنزيم ‎PKB‏ مرتبطة بشكل وثيق تسمى ألفا وبيتا وجاماء وتقفقرح دراسات الوراثة أن لها وظائف متمايزة ولكنها متداخلة. وتشير الشواهد إلى أنه يمكن لكل منها على حدة أن يلعب دوراً في السرطان ‎cancer‏ ولقد وجد على سبيل المثال أن إنزيم ‎PKB‏ بيتا يُعبر عنه بشكل زائد أو يُنشط في ‎-٠١‏ 740 من سرطانات المبايض ‎ovarian‏ والسرطانات البنكرياسية ‎pancreatic cancers‏ :
ع ‎(Bellacosa et al 1995, Int.
J.
Cancer 64, 280- 285; Cheng et al 1996, PNAS 93, 3636-‏ ‎Yuan et al 2000, Oncogene 19, 2324 — 2330).‏ ;3641 ويتم تضخيم الإنزيم ‎PKB‏ ألفا في سرطان المعدة والبروستاتا والثدي البشري ‎human gastric,‏ ‎(Staal 1987, PNAS 84, 5034 - 5037; Sun et al 2001, Am.
J. « prostate and breast cancer‏ ‎Pathol. 159, 431 -437(‏ ولقد تمت ملاحظة فعالية زائدة لإنزيم ‎PKB‏ جاما في سلالات خلايا للثدي والبروستاتا تعتمد على ‎steroid‏
‎(Nakatani et al 1999, J.
Biol.
Chem. 274, 21528 — 21532)‏ . ويعمل ‎Lind‏ مسار إنزيم ال ‎PKB‏ على نمو وبقاء الأنسجة العادية ويمكن تنظيمه خلال الأنشطة العادية للتحكم في وظيفة الخلية والنسيج. وبالتالي يمكن ‎Lad‏ للاضطرابات المرتبطة بالتكاثر ‎٠‏ والبقاء غير المرغوب فيه للخلايا والأنسجة العادية أن تستفيد ‎Ladle‏ من المداوة باستخدام مثبط ‎PKB‏ وتتمثل نماذج لتلك الاضطرابات في اضطرابات الخلايا المناعية المرتبطة بالامتداد والبقاء الطويل لمجموعة الخلايا والذي يؤدي إلى استجابة مناعية مطولة أو إلى زيادة متحكم فيها. فعلى سبيل المثال؛ تنشط استجابة الخلية الليمفاوية 7 و 3 لمولدات ضد أو عوامل نمو متشابهة مثل إنترفيرون ‎Lala‏ المسار ‎PIBK/PKB‏ وتكون مسئولة عن الحفاظ على بقاء ‎Jw‏ ‎vo‏ خلايا ليمفاوية معينة لمولد الضد أثناء الاستجابة المناعية. وتحت الظروف التي تستجيب فيها الخلايا ‎dy liad)‏ والخلايا المناعية الأخرى لمولدات ضد ذاتية أو غريبة غير مناسبة أو التي تؤدي ‎Led‏ مظاهر شذوذ أخرى إلى تنشيط طويل؛ يسهم مسار الإنزيم ‎PKB‏ في إشارة بقاء هامة تمنع الآليات العادية التي يتم بها إنها الاستجابة المناعية عن طريق تلاشي مجموعة الخلايا المنشطة. وهناك مقدار كبير من الشواهد التي تصف تمدد مجموعات الخلايا الليمفاوية المستجيبة المولدات ضد ذاتية في حالات المناعة الذاتية مثل التصلبات المتعددة ‎multiple sclerosis‏
سم -
وإلتهاب المفاصل ‎arthritis‏ . ويعتبر إمتداد مجموعات الخلايا الليمفاوية التي تستجيب بشكل غير مناسب لمولدات ضد غريبة خاصية لمجموعة أخرى من الحالات مثقل إستجابات الحساسية ‎allergy‏ والربو ‎asthma‏ وباختصار ‎٠‏ يمكن لتثبيط ‎PKB‏ توفير علاج مفيد لاضطرابات المناعة ‎.immune disorders‏
‎oo |‏ وتشتمل نماذج أخرى للتمدد غير المناسب والنمو والتكاثر وفرط التنسج وبقاء الخلايا العادية التي يمكن أن يلعب فيها ‎PKB‏ دوراً على سبيل المثال لا الحصسر على التصلب العصيدي واعتلال عضلة القلب ‎cardiac myopathy‏ وإلتهاب كبيبات الكلى ‎glomerulonephritis‏ . ويعمل مسار الإنزيم ‎PRB‏ بالإضافة إلى دورة في نمو وبقاء الخلية على التحكم في التمثيل
‎٠‏ الغذائي للجلوكوز بواسطة الأنسولين. وتشير الشواهد المتاحة لنقص الصور المتماثلة ألفا وبيتّا لإنزيم ‎PKB‏ في الفئران أنه يتم حدوث ذلك الإجراء بواسطة الصورة ‎Lig A Bla‏ بشكل أساسي. وكنتيجة لذلك؛ يمكن أيضاً لمعدلات نشاط ‎PKB‏ أن تجد فائدة في الأمراض التي يوجد فيها خلل في وظيفة التمثيل الغذائي للجلوكوز وتخزين الطاقة ‎(ie‏ مرض السكر ‎diabetes‏ ‏والمرض المتعلق بالتمثيل الغذائي ‎metabolic disease‏ والسمنة ‎obesity‏ .
‎١‏ ويعتبر إنزيم ‎kinase‏ البروتيني ‎(PKA)‏ المعتمد على ‎AMP‏ حلقي إنزيم ‎kinase‏ بروتيني ‎serine/threonine‏ الذي يفسفر مجموعة كبيرة من الركائز ويتم تضمينه في تتنظيم كثير من العمليات الخلوية التي تشمل نمو الخلية وتمايز الخلية وموصلية قناة الأيون والإنتساخ الجيني والتحرر التشابكي للمرسلات العصبية. ويكون الإنزيم الكامل ‎PKA‏ رباعي القسيم في صورته غير الفعالة ويتضمن وحدتين تنظيميتين فرعيتين ووحدتين محفزتين فرعيتين.
- a
ويعمل ‎PKA‏ كوصلة بين حالات التحول العبري لإشارة تحدث بالبروتين = 6 والعمليات الخلوية التي تنظمها. وينشط ربط ‎de sane‏ ترابطية لهرمون ‎glucagon Jie‏ مع مستقبل عبر غشائي للبروتين - 6 المقترن بالمستقبل (ارتباط 077 والبروتين المتحلل بالماء). وعند التتشيط؛ تتفرق الوحدة الفرعية ألفا للبروتين - ‎G‏ وترتبط بإنزيم ‎adenylate cyclase‏ وتنشطه؛ ‎٠‏ والذي يحول بدوره ‎ATP‏ إلى ‎AMP‏ حلقي ‎(cAMP)‏ وبعدئذ يرتبط ‎cAMP‏ الناتج بتلك الطريقة بالوحدات الفرعية التنظيمية لإنزيم ‎PRA‏ التي تؤدي إلى تفرق الوحدات الفرعية الحفزية المرتبطة. وتصبح الوحدات الفرعية الحفزية ل ‎PKA‏ ؛ التي تكون غير فعالة عند ارتباطها بالوحدات الفرعية التنظيمية؛ فعالة عن التفرق وتأخذ دوراً في فسفرة البروتينات التنظيمية
الأخرى.
phosphorylates the ‏إنزيم‎ PKA ‏فعلى سبيل المثال « تفسفر الوحدة الفرعية الحفزية لإنزيم‎ ٠ glycogen Jed ‏؛ كإنزيم مسئول عن‎ phosphorylates ‏الذي يتم تضمينه في فسفرة‎ 6 ‏في تنظيم مستويات الجلوكوز بفسفرة وإزالة فعالية‎ PKA ‏تضمين‎ Lind ‏لتحرير الجلوكوز. ويتم‎ ‏المعدلات زيادة أو‎ elt ‏(يمكن‎ PKA ‏ويمكن بالتالي لمعدلات فعالية‎ . glycogen synthase ‏إنزيم‎ ‏أن تكون مفيدة في العلاج أو التحكم في الأمراض التي يوجد فيها خلل‎ (PKA ‏خفض فعالية‎
‎ve‏ وظيفي للتمثيل الغذائي للجلوكوز وتخزين الطاقة ‎Jie‏ مرض السكر ‎diabetes‏ والمرض المتعلق بالتمثيل الغذائي ‎metabolic disease‏ والسمنة ‎obesity‏ . ولقد تم أيضاً إثبات ‎PRA‏ كمثبط حاد لتنشيط الخلية - 7. ولقد بحث إنداهل وأخرين في الدور المحتمل للنوع 1 لإنزيم ‎PKA‏ في الخلل الوظيفي للخلية - 7 الذي يحدث بسبب ‎HIV‏ على أساس أن الخلايا - 1 في المرضى المصابين ب ‎HIV‏ يكون لها مستويات زائدة ل ‎cAMP‏ وتكون
‏© حساسة للتثبيط بمماثلات ‎cAMP‏ أكثر من الخلايا - 7 العادية. ولقد استنتجوا من دراساتهم أنه اد
و١‏ - يمكن للتنشيط الزائد للنوع 1 للإنزيم ‎PKA‏ الإسهام في خلل وظيفي تدريجي للخلية ‎T=‏ في الإصابة ب ‎HIV‏ وأنه يمكن بالتالي للنوع 1 لإنزيم ‎PRA‏ أن يكون ‎lian‏ محتملاً لعلاج التعديل المناعي . ‎B.
S., Miiller, F., Froland, S.
S., Hansson, V.,‏ موععطلف-ا5 ‎-Aandahl, E.
M., Aukrust, P.,‏ ‎Taskén, K.
Protein kinase A type I antagonist restores immune responses of T cells from °‏ ‎HIV-infected patients.
FASEB J. 12, 855--862 (1998)‏ ولقد تم أيضاً إدراك أنه يمكن للطفرات في الوحدة الفرعية التنظيمية لإنزيم ‎PKA‏ أن تؤدي إلى تنشيط زائد لنسيج الغدد الصماء ‎-hyperactivation in endocrine tissue‏ وبسبب تنوع وأهمية ‎PKA‏ كرسول في تنظيم الخلية؛ فإنه يمكن للاستجابات الضاذة ل ‎cAMP‏ ‎٠‏ أن تؤدي إلى مجموعة مختلفة من الأمراض البشرية المشتقة من ذلك؛ مثل نمو وتكاثر الخلية غير المنتظم : ‎(Stratakis, C.A.; Cho-Chung, Y.S.; Protein Kinase A and human diseases.
Trends‏ ‎Endrocri.
Metab. 2002, 13, 50-52)‏ ولقد تمت ملاحظة التعبير الز ائد لإنزيم ‎PKA‏ في ‎de gana‏ مختلفة من الخلايا السرطائية ‎١‏ _ البشرية التي تشمل خلايا مأخوذة من مرضى بالمبايض ‎ovarian‏ والشدي ‎breast‏ والقولون ‎colon‏ ويمكن بالتالي لتثبيط ‎PKA‏ أن يكون طريقة لعلاج السرطان ‎cancer‏ . ‎(Li, Q.; Zhu, G-D.; Current Topics in Medicinal Chemistry, 2002, 2, 939-971)‏ ولمراجعة دور إنزيم ‎PKA‏ في الأمراض البشرية؛ أنظر على سبيل المثال: ا
Protein Kinase A and Human Disease, Edited by Constantine A. Stratakis, Annals of the New York Academy of Sciences, Volume 968, 2002, ISBN 1-57331 -412-9 ‏الفن السابق:‎
PKB ‏وإنزيم‎ PKA ‏يتم الكشف عن فئات لمركبات عديدة لها فعالية تثبيطية لإنزيم‎ ‏الكشف عن فئة لمركبات‎ (Yissum) ١1/919784 ‏ويتم على سبيل المثال في الطلب الدولي رقم‎ ٠
PKB ‏لها فعالية تثبيطية لإنزيم‎ isoquinolinyl-sulphonamido-diamines bis-sulphonamido ‏عن فئة لمركبات‎ (Italfarmaco) 457/17 09/7 ‏ويكشف الطلب الدولي رقم‎ ‏بروتيني.‎ kinase ‏كمشطات لإنزيم‎ 5 indolyl-deazapurines ‏عن فئة مركبات‎ (Eisai) «Y/+oV14T ‏ويكشف الطلب الدولي رقم‎
Gg pall ‏ا لعلاح الامراض الالتهابية او ذاتية المناعة او الامراض‎ ٠ pyrrole[2,3-d pyrimidine ‏عن 438 مركبات‎ (Pfizer) 9 104.4 ‏ويكشف الطلب الدولي رقم‎ ‏وقد‎ Janus kinase 3 ‏البروتيني على سبيل المثال‎ kinase ‏التي تستخدم باعتبارها مثبطات لانزيم‎ . ‏تم وصف هذه المركبات بانها ذات مدى من الاستخدامات العلاجية‎ 6- ‏عن مشتقات‎ Semonsky et al. Czech. Chem. Comm. (1960), 25, 1091-1099 ‏ويكشف‎ ‎. ‏للاستخدام كعوامل مضادة للسرطان‎ carboxyalkylthiopurine ٠٠ : ‏عن مركبات‎ Noell etal, J. Org. Chem. (1958), 23, 1547-1550 ‏يكشف‎
‎ 4-(substituted amino)pyrazole[3,4-d]pyrimidines‏ باعتبارها ‏ عوامل ‎Ald‏ للاورام السرطانية. وتكشف البراءة الأمريكية رقم 4717 ‎٠0١7/0079‏ (ل-051) عن مركبات ‎purine‏ بها استبدال في ‎piperidine‏ ومماثلات لل ‎Ll purine‏ فعالية الرابطة لمستقبل ‎adenosine‏ . ‏0 ويكشف الطلب الدولي رقم ‎Harvard College ) ٠٠4 [EVYA‏ وأخرين) عن عوامل تصوير مرقمة ‎technetium‏ ولد تحتوي على مجموعات ترابطية مخلبية لأيون معدن ‎piperidine‏ ‏به استبدال ثنائي. ويكشف الطلب الدولي 37/785765 ‎(Merck)‏ عن مشتقات ‎piperidine‏ بها ‎Jail‏ ثشائي مزدوج لها فعالية تشيطية لإنزيم ‎farnesyl transferase‏ . ‎[,3- ‏عن مركبات حلقة مندمجة‎ (Eisai) 191854594 ‏وتكشف البراءة الأوروبية رقم‎ ٠ . DPPIV ‏لها فعالية لتبيط‎ dihydroimidazole . cancer ‏ويتم وصف المركبات بأن لها مدى استخدامات محتملة يشمل علاج السرطان‎
Yoo 9 .0 7 ‏ورقم‎ Yoo 9 . VYYY ‏كل من | لبر اعتين الأمري يكيتين رقم أ‎ ais ‏وب‎ ‎05 ) oY / covYyYyY ‏وأآخرين) 3 والطلب الدولي رقم‎ Castelhano ‏(وكليهما بأسم‎ ‎(Cadus Pharmaceutical Corporation) 43/776014 ‏والطلب الدولي رقم‎ (Pharmaceuticals 3 o . 4-aminodeazapurines ‏عن فئة كمركبات‎ pyrrolidine 5 azetidine ‏أن تشكل جزءا من أمين حلقي مثل‎ 4-amino ‏يمكن فيها لمجموعة‎ . adenosine ‏؛ ويتم وصف المركبات بأن لها فعالية مضادة لمستقبل‎ piperidine
الوصف العام ‎AAO‏ اع يقدم هذا الاختراع مركبات ذات نشاط مثبط أو منظم لإنزيم ‎kinase B‏ البروتيني ‎(PKB)‏ و/أو ‎kinase A‏ البروتيني ‎(PKA)‏ وهو نشاط يتوقع أن يكون مفيداً في العلاج أو الوقاية من حالات مرضية يتوسطها ‎PKB‏ و/أو ‎PKA‏ ‎٠‏ _وبناء على ذلك؛ وفي جانب أول يقدم الاختراع؛ بغرض الاستخدام في الوقاية أو العلاج من مرض أو ‎Alla‏ مرضية يتوسطها إنزيم 1008563 البروتيني» مركب الصيغة العامة (1): 2 ‎R‏ ‏/ 1 ‎R—A—N‏ ‎OR‏ ‎R‏ ‎E‏ ‏1 ‎TN‏ ‎Ms | / ’‏ ‎NS‏ ‏4 ‎R NTN‏ 0 أو أملاح هذا المركب أو ذواباته أو أشكاله الصنوية ‎N-oxides § tautomers tautomers‏ « حيث: ‎٠١‏ - 7 عبارة عن ‎JN‏ مجموعة ‎(CR’‏ ‎J' - JF -‏ تمثل مجموعة مختارة من ‎N=C(R®)‏ بحرت 5 ‎(RHN-C(O)‏ ‎{(RNC=C(R®)5 « N=N 5 ((R%),C-C(0) 5‏
‎١4 —‏ - ‎A -‏ عبارة عن مجموعة هيدروكربونية رابطة مشبعة تحتوي على ‎7-١‏ ذرات كربون بطول أقصى للسلسلة قدره © ذرات تمتد بين 8 و 008283 وبطول أقصى للسلسلة قدره ؛ ذرات تمتد بين ‎٠ NRIR? SE‏ حيث تكون واحدة من ذرات الكربون الموجودة في المجموعة الرابطة مستبدلة اختيارياً بواسطة ذرة ‎oxygen‏ أو ذرة ‎nitrogen‏ ؛ وحيث ° تحمل ذرات الكربون في المجموعة الرابطة ‎A‏ وبشكل اختياري واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة من ‎oxo‏ ؛ ‎hydroxy s « fluorine s‏ ¢ شريطة أنه عند وجود مجموعة ‎hydroxy‏ فإنها لا تكون واقعة عند ذرة الكربون » نسبة إلى مجموعة تبفيري؛ ‎EB‏ عبارة عن مجموعة حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة أحادية الحلقة أو ثنائية ‎٠١‏ الحلقة؛ أو عبارة عن مجموعة غير حلقية ‎X Cus X-G‏ عبارة عن ‎CH,‏ أو © أو 8 أو ‎(NH‏ وحيث ‎G‏ عبارة عن سلسلة ‎alkylene Cg‏ ¢ وفيها تكون واحدة من ذرات الكربون مستبدلة اختيارياً بواسطة © أو 5 أو ‎NH‏ ‏- لي عبارة عن ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎aryl Ac gana aryl‏ غير متجانس؛ ‎RPyR* -‏ تختار بشكل مستقل من ‎hydrogen‏ ء رب ‎heteroaryl‏ ¢ وبر ‎acyl‏ حيث ‎Vo‏ يكون في مجموعات ‎acyl heteroaryl‏ استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة من ‎«methyl amino s « amino s ¢ fluorine‏ و ‎dimethyl‏ ‎amino‏ + و ‎aryl s « methoxy‏ أحادي الحلقة أو ثنائي ‎aryl Adal‏ غير المتجانس؛ أو - 182 و83 يكونان ‎be‏ ومع ذرة ‎nitrogen‏ المتصلة بهما مجموعة حلقية مختارة من مجموعة ‎imidazole‏ ؛ ومجموعة حلقية أحادية غير متجانسة تحتوي على ؛-7 ذرات
‎١ o —‏ _ في ‎dala)‏ وبشكل اختياري تحتوي على ذرة حلقية ثانية غير متجانسة تختار من 0 ‎‘Ng‏ أو - تكون واحدة من مجموعتى ‎R?‏ وتع مع ذرة ‎nitrogen‏ المتصلة بها ومع واحدة أو أكثر من ذرات المجموعة الرابطة ‎A‏ مجموعة حلقية أحادية غير متجانسة بها ؛ -7 ذرات في الحلقة وتحتوي اختيارياً على ذرة حلقية ثانية غير متجانسة تختار 0 و07 وتكون المجموعة الحلقية الأحادية غير المتجانسة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات ب :© ‎alkyl‏ ؛ أو ‎NR’R® -‏ تكون مع ذرة الكربون في المجموعة ‎"A"‏ الرابطة المتصلة بها ‎cyano ic gene‏ ؛ أو 0 - ل 5 ‎(A‏ و108283 يكونون ‎bee‏ مجموعة ‎cyano‏ ؛ و - 84و85 و85 و87 و85 تختار بشكل مستقل من ‎Cis ¢ halogen s ¢ hydrogen‏ ‎heteroaryl‏ 4 استبدال اختياري بواسطة ‎halogen‏ ؛ أو ‎hydroxy‏ » أو ‎alkoxy Ci.‏ ؛ ‎cyanos‏ ؛ ‎¢CONH,s5‏ رتعتلامه؛ رمته ‎¢NHCOR’s ¢NH,s‏ ‎NHCONHR’ ,‏ ؛ ‎Vo‏ - 89 عبارة عن ‎phenyl‏ أو ‎JS benzyl‏ منهما به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة من ‎hydroxy s « halogen‏ «¢ و ‎trifluoromethyl‏ ‎carboxy s « nitro 5 » cyano s ¢‏ «¢ ومصتصة « ‎hydrocarbylaminos‏ مرحلل ‎mono- or‏ ؛ ومجموعة ‎R?- RP‏ حيث 78 عبارة عن رابطة أو 0 أو ‎«CO‏ أو ‎CX?‏ لين أو عرض ‎J‏ للضم علس ‎J‏ ي أب ‎J SO‏ ,80 4 عل أو ‎SONR®‏ أو
«50؟118؛ وحيث "18 تختار من ‎hydrogen‏ ؛ ومجموعات حلقية غير متجانسة تحتوي على ‎١-١‏ ذرات في الحلقة؛ ‎heteroaryl Cg‏ بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة من ‎cyano s « halogen 5 « 0x0_s « hydroxy‏ ‎hydrocarbylaminos « amino + carboxy s ¢ nitro s‏ براحت ‎mono- or‏ « 0 والمجموعات الحلقية الكربونية؛ والمجموعات التي تحتوي على ‎١-٠”‏ ذرات في الحلقة؛ حيث تكون واحدة أو أكثر من ذرات الكربون في مجموعة ‎heteroaryl Cig‏ بها استبدال بواسطة 0 أروي أر وي أر يوي أرب كع ‎J‏ ضمعاين ‎J‏ اعضو أر ‎XexHx!‏ ‏- “18 تختار من ‎heteroaryl Cj4 5 hydrogen‏ ¢ و ‎X' - ve‏ عبارة عن ‎JO‏ 8 أو ‎X25 NR®‏ عبارة عن 0= أو 8-, أو ‎=NR®‏ ‏وفي جانب ‎AT‏ يقدم الاختراع» لغرض الوقاية أو العلاج من مرض أو حالة مرضية يتوسطها إنزيم ‎kinase B‏ البروتيني؛ مركب الصيغة العامة (ه]): 2 ‎A‏ 1 ‎R—A—N‏ ‎Re‏ ‎E‏ ‎J!‏ ‏و“ 2 ‎T‏ ‏3 ض جل ‎N‏ 4 ‎R N H‏ ‎(Ia)‏ ‏أو أملاح هذا المركب أو ذواباته أو أشكاله الصنوية ‎tautomers tautomers‏ أو ‎N-oxides‏ « ‎ve‏ حيث:
- 7 عبارة عن ‎JN‏ مجموعة ‎(CR‏
- > - !ز تمقل مجموعة مختارة من ‎N=C(R®)‏ والجصرتع 5 ‎«(R¥N-C(0)‏ ‎N=N 5 «((R*),C-C(0) 5‏ « روقعاعصوى”تع)؛
‎A -‏ عبارة عن مجموعة هيدروكربونية رابطة مشبعة تحتوي على ١-/ا‏ ذرات كربون
‏° بطول أقصى للسلسلة قدره © ذرات تمتد بين 1 و2078283؛ وبطول أقصى للسلسلة قدره 6 ذرات تمتد بين 5 و118283 « حيث تكون واحدة من ذرات الكربون الموجودة في المجموعة الرابطة مستبدلة اختياريا بواسطة ذرة ‎oxygen‏ أو ذرة ‎nitrogen‏ ؛ وحيث تحمل ذرات الكربون في المجموعة الرابطة ‎A‏ وبشكل اختياري واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة من ‎0x0‏ ؟ 5 ‎hydroxy s « fluorine‏ » شريطة أنه عند
‎٠٠١‏ وجود ‎lela hydroxy ic gana‏ لا تكون واقعة عند ذرة ‎Os Sl‏ 0 نسبة إلى مجموعة ‎{NR’R’‏
‏- 8 عبارة عن مجموعة حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة أحادية الحلقة أو ‎Ald‏ ‎(dial)‏ أو عبارة عن ‎de gana‏ غير حلقية ‎X-G‏ حيث ‎X‏ عبارة عن ‎CH‏ أو 0 أو 5 أو ‎NH‏ وحيث ‎G‏ عبارة عن سلسلة © ‎«alkylene‏ وفيها تكون واحدة من ذرات
‎‘NH ‏الكربون مستبدلة اختيارياً بواسطة 0 أو 5 أو‎ \o
‏- أ عبارة عن ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎aryl‏ أو مجموعة ‎aryl‏ غير متجانس؛
‎rR? R> -‏ تختار بشكل مستقل من ‎heteroaryl Crys « hydrogen‏ » وبر ‎acyl‏ حيث يكون في مجموعات ‎acyl heteroaryl‏ استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من
مجموعات الاستبدال المختارة من ‎methyl amino « amino s « fluorine‏ و ‎dimethyl‏ ‎methoxy s « amino‏ ؛ ‎aryl‏ أحادي الحلقة أو ثنائي الحلقة؛ ‎aryly‏ غير المتجانس؛ أو - 82 و83 يكوّنان معا ومع ذرة ‎nitrogen‏ المتصلة ‎de gene Legs‏ حلقية مختارة من ‎imidazole ic gana‏ «¢ ومجموعة حلقية أحادية غير متجانسة تحتوي على لا ذرات ‎o‏ في الحلقة وبشكل اختياري تحتوي على ذرة حلقية ‎aul‏ غير متجانسة تختار من 0 - تكون واحدة من مجموعتى 182 و1883 مع ذرة ‎nitrogen‏ المتصلة بها ومع واحدة أو أكثر من ذرات المجموعة الرابطة ‎de gene A‏ حلقية أحادية غير متجانسة بها ؛-7 ذرات في الحلقة وتحتوي اختياريا على ذرة حلقية ثانية غير متجانسة تختار 0 ‎«Ns‏ وتكون ‎١‏ المجموعة الحلقية الأحادية غير المتجانسة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من ‎alkyl Cia Ole gana‏ ¢ أو ‎NRR® -‏ تكون مع ذرة الكربون في المجموعة "لم" الرابطة المتصلة بها مجموعة ‎cyano‏ ‏أو ‏- ل ‎A‏ و 110283 يكونون معاً مجموعة ‎cyano‏ ؛ و ‎RGR, RY - ١‏ وتتررئج تختار بشكل مستل من ‎halogen ¢ hydrogen‏ ؛ ‎Ci‏ ‎heteroaryl‏ به استبدال اختياري بواسطة ‎halogen‏ « أو ‎hydroxy‏ ؛ أو مر ‎alkoxy‏ ؛ ‎(CONH,; ¢ cyano s‏ رثعتتام؛ ‎¢NHCOR’s; «NH,s ¢CF3s‏ ‎NHCONHR 5‏ ¢ ‎ARAN‏
- 187 عبارة عن ‎phenyl‏ أو ‎JS benzyl‏ منهما به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة من ‎trifluoromethyl s « hydroxy s « halogen‏ ؛ ‎carboxy » nitros » cyano y‏ « و ‎mono- or di-C.4 hydrocarbylaminos « amino‏ ؛ ومجموعة ‎R*-R®‏ حيث ‎R*‏ عبارة عن رابحة أر ف أر مه 4 علي أو ‎J «cxAX! 0‏ الارضوعائن ‎J‏ ىأب ‎(NR® 4 SO; 4 SO‏ أو ‎SONR®‏ أو ‎¢NR SO,‏ وحيث فج تختار من ‎hydrogen‏ ¢ ومجموعات حلقية غير متجانسة تحتوي على ‎١7-١‏ ذرات في الحلقة؛ ‎Ler heteroaryl Cig‏ استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة من ‎cyano s « halogen s « 0x0 ¢ hydroxy‏ ‎mono- or di-Ci4 hydrocarbylaminos « amino « carboxy s « nitro s‏ ء ‎٠١‏ والمجموعات الحلقية ‎dg SI‏ والمجموعات التي تحتوي على ‎١-٠“‏ ذرات في الحلقة؛ حيث تكون واحدة أو أكثر من ذرات الكربون في مجموعة ‎heteroaryl Cys‏ بها ‎Jan‏ بواسطة © أو 8» أو ‎«SO‏ أو ,80» أو 001 أو ‎Xe?‏ أ لض ‎J‏ الرضجعالي. - 85 تختار من ‎hydrogen‏ وبر ‎heteroaryl‏ ¢ و - 3 عبارة عن © أو 5 أو 008 و2 عبارة عن مت أر قت أى ‎=NR®‏ ‏وفي جانب آخر يقدم الاختراع مركب الصيغة (5): ‎R2‏ ‎N‏ مم 3 ‎E R‏ ‎J!‏ 2 ‎LI‏ ‎N‏ 4 ‎(Ib)‏ 1
ا ‎Y‏ _— أو أملاح هذا المركب أو ذواباته أو أشكاله الصنوية ‎N-oxides § tautomers tautomers‏ « حيث: - 17 عبارة عن ‎N‏ أو مجموعة ‎¢CR®‏ ‏- 13 - أ[ تمقثل مجموعة مختارة من ‎«N=C(R®)‏ ولنجمتع) 5 ‎(RYN-C(0)‏
‎N=N 3 «(R),C-C(O) 5 o‏ « وفتادحور؛ ‎A -‏ عبارة عن مجموعة هيدروكربونية رابطة مشبعة تحتوي على ١-/ا‏ ذرات كربون ‎J shay‏ أقصى للسلسلة قدره © ذرات تمتد بين 8 و008283» وبطول أقصى للسلسلة قدره ؛ ذرات تمتد بين ‎SE‏ 108282 ؛ حيث تكون واحدة من ذرات الكربون الموجودة في المجموعة الرابطة مستبدلة اختيارياً بواسطة ‎oxygen bd‏ أو ذرة ‎nitrogen‏ ؛ وحيث ‎١‏ تحمل ذرات الكربون في المجموعة الرابطة ‎A‏ وبشكل اختياري واحدة أو أكثر من ‎Cle sens‏ الاستبدال المختارة من ‎hydroxy s ¢ fluorine s « oxo‏ + شريطة أنه عند وجود ‎hydroxy de sexe‏ فإنها لا تكون واقعة عند ذرة الكربون » نسبة إلى مجموعة
‏توقبري؛ ‏- 7 عبارة عن مجموعة حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة أحادية الحلقة أو ثنائية ‎(dala Vo‏ أو عبارة عن مجموعة غير حلقية ‎X-G‏ حيث ‎X‏ عبارة عن ‎CH,‏ أو © أو 8 أو ‎«NH‏ وحيث ‎G‏ عبارة عن سلسلة مر ‎alkylene‏ « وفيها تكون ‎3a al,‏ من ذرات الكربون مستبدلة اختيارياً بواسطة 0 أو 8 أو ‎NH‏ ‎R' -‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎aryl‏ أو مجموعة ‎aryl‏ غير متجانس؛
‎Y \ —‏ ب - باوث تختار بشكل مستقل من ‎hydrogen‏ ¢ رب ‎«acyl Cia ¢ heteroaryl‏ حيث يكون في مجموعات ‎acyls heteroaryl‏ استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستيدال المختارة من ؛ ‎amino s » fluorine‏ » و ‎dimethyl amino s «methyl amino‏ « و ‎methoxy‏ « ‎aryl 0‏ أحادي الحلقة أو ثنائي الحلقة؛ ‎aryl‏ غير المتجانس؛ أو ‎RE -‏ و83 يكونان ‎le‏ ومع ذرة ‎nitrogen‏ المتصلة بهما مجموعة حلقية مختارة من ‎imidazole dc sane‏ ؛ ومجموعة حلقية أحادية غير متجانسة تحتوي على ؛-7 ذرات في ‎dala)‏ وبشكل اختياري تحتوي على ذرة حلقية ‎an‏ غير متجانسة تختار من 0 \ — تكون واحدة من مجموعتى 2 وتع مع ‎nitrogen 5d‏ المتصلة بها ومع واحدة أو أكثر من ذرات المجموعة الرابطة ‎A‏ مجموعة حلقية أحادية غير متجانسة بها 7-4 ذرات في الحلقة وتحتوي اختيارياً على ذرة حلقية ثانية غير متجانسة تختار ‎NO‏ وتكون المجموعة الحلقية الأحادية غير المتجانسة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من ‎alkyl C 1-4 Sle gana‏ ¢ أو ‎Vo‏ - 1018283 تكوّن مع ذرة الكربون في المجموعة ".م" الرابطة المتصلة بها مجموعة ‎cyano‏ ‏؛ أو - الي 5 ‎OS 1018283 5 cA‏ معا مجموعة ‎cyano‏ ؛ و
‎vy —‏ — ‎ROH RY -‏ و85 و87 و85 تختار بشكل ‎Ji we‏ من ‎Cres ¢ halogens ¢ hydrogen‏ ‎heteroaryl‏ به استبدال اختياري بواسطة ‎halogen‏ « أو ‎alkoxy Ci. 3 ¢ hydroxy‏ ¢ يممص ¢ ريتتلاه؟ 5 ‎¢CONHR’‏ رمتتى؛ ريتل؟ ‎NHCONHR® 5 tNHCOR’‏ ¢ - 83 عبارة عن ‎phenyl‏ أو ‎benzyl‏ وكل منهما به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو ° أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة من ‎hydroxy s « halogen‏ © و ‎trifluoromethyl‏ ‏؛ ‎nitro s ¢« cyano‏ ¢ و ‎mono- or di-C;4 hydrocarbylamino s « amino s ¢ carboxy‏ ؛ ومجموعة 185-18 حيث 88 عبارة عن رابطة؛ أو 0 أو 0 أو 608ل أو لضو أ ‎X'cedHX'‏ أي ‎SO J‏ 4 رفي أر كعد ‎SO,NR® J‏ أو ‎(NR SO,‏ وحيث "18 تختار من ‎hydrogen‏ ومجموعات حلقية غير متجانسة تحتوي ‎Ve‏ على ‎١-١‏ ذرات في الحلقة؛ ‎heteroaryl Cry‏ بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة من ‎cyano s « halogen 5 « 0x0 s « hydroxy‏ ‎nitro ¢‏ ¢ و ‎mono- or di-Cj4 hydrocarbylaminos ¢ amino + carboxy‏ «¢ والمجموعات الحلقية الكربونية؛ والمجموعات التي تحتوي على ‎١-٠“‏ ذرات في الحلقة؛ حيث تكون واحدة أو أكثر من ذرات الكربون في مجموعة ‎heteroaryl Cg Vo‏ بها ‎Jas ul‏ بواسطة ©؛ أو 8؛ أو ‎SO‏ أو ‎«SO;‏ أو ل أو ‎xed)‏ أى لض أى ‎X'eexHx!'‏ ‏- 5 تختار من ‎hydrogen‏ وبر ‎heteroaryl‏ ؛ و - 30 عبارة عن 0 أو 58 أو “008 و82 عبارة عن 0= أو 8-؛ أو ‎=NR®‏ ‏شريطة أن:
‎yy —‏ — ‎(V =)‏ - عندما تكون “ل - !ل عبارة عن 0-0089( وتكون ‎E‏ عبارة عن مجموعة حلقية أحادية أو ثنائية تتصل من خلال ذرة ‎nitrogen‏ مع حلقة تحتوي على ‎oT‏ فإن ‎A‏ سوف لا تحتوي على أي من مجموعات ه*ه_الاستبدالية؛ ‎HOE - (Y - f)‏ عبارة عن مجموعة أخرى غير مجموعة ‎indole‏ المستدلة أو غير 0 المستبدلة ¢ ‎(V - 0‏ - عندما تكون 1# - ![ عبارة عن ‎N=CH‏ فإن ‎B-EARD-NRIR?‏ تكون مجموعة أخرى غير مجموعة ‎ -S-(CHy)3-CONH;‏ مجموعة 017-:(012)-58-. ) - 4؛) - عندما تكون 1 - ![ عبارة عن 17 - 11© تكون و(و1)011:011ل011:(,2)-1111- حيث 0 تساوي ‎Y‏ أو ؛ و ‎١( ٠‏ - 0( - عندما تكون ‎J‏ - ![ عبارة عن ‎N=CH‏ تكون 00:(:21115)-1111- أو مجموعة ‎.-NH-(CH,),.N(CH;),‏ ‏وفي جانب ‎AT‏ يقدم الاختراع مركب الصيغة العامة ‎(lc)‏ ‏2ج ‏/ 1 ‎R—A—N‏ ‎Rr‏ ‎E‏ ‎J!‏ = ‎T \‏ ‎Ms | 0‏ ‎N‏ 4 ‎R N 8‏ )06 ‎١‏ أو أملاح هذا المركب أو ذواباته أو ‎Ala‏ الصنوية ‎tautomers tautomers‏ أرى ‎N-oxides‏ « حيث: 771
- 1 عبارة عن 17 أو ‎«CR® ic jana‏ - 12 - !ز تمل مجموعة مختارة من ‎N=C(R®)‏ رونضرتع 5 ‎(RYN-C(0)‏ ‎«(R,C-C(0) 5‏ رنحلا رفتاد-ور(ن؛ ‎A -‏ عبارة عن مجموعة هيدروكربونية رابطة مشبعة تحتوي على ‎7-١‏ ذرات كربون بطول أقصى للسلسلة قدره © ذرات تمتد بين !8 ‎NRIR?‏ وبطول أقصى للسلسلة قدره ؛ ذرات تمتد بين ‎NRIR3 5 E‏ حيث تكون واحدة من ذرات الكربون الموجودة في المجموعة الرابطة مستبدلة اختياريا بواسطة ذرة ‎oxygen‏ أو ذرة ‎nitrogen‏ ؛ وحيث تحمل ذرات الكربون في المجموعة الرابطة ‎A‏ وبشكل اختياري واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة من ‎fluorine s « 0x0‏ « و170:0<7 « شريطة أنه عند ‎١‏ وجود مجموعة ‎hydroxy‏ فإنها لا تكون واقعة عند ذرة الكربون » نسبة إلى مجموعة ‎¢{NR’R’‏ ‏- © عبارة عن مجموعة كربونية حلقية أحادية؛ أو مجموعة حلقية غير متجانسة؛ - لع عبارة عن ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎aryl‏ أو مجموعة ‎aryl‏ غير متجانس؛ ‎RY -‏ و83 تختار بشكل مستقل من ‎hydrogen‏ « وبر ‎heteroaryl‏ » رب ‎«acyl‏ حيث ‎Vo‏ يكون في ‎acyls heteroaryl cle sans‏ استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من ‎Cle gana‏ الاستبدال المختارة من ‎dimethyl 5 «methyl amino « amino s « fluorine‏ ‎aryls « methoxy s « amino‏ أحادي الحلقة أو ثنائي الحلقة؛ ‎aryl‏ غير المتجانس؛ أو ‎RE -‏ و83 يكونان معا ومع ذرة ‎nitrogen‏ المتصلة بهما مجموعة حلقية مختارة من مجموعة ‎imidazole‏ ؛ ومجموعة حلقية أحادية غير متجانسة تحتوي على ‎SAYRE‏
‎Y o —‏ — في الحلقة وبشكل اختياري تحتوي على ذرة حلقية ثانية غير متجانسة تختار من 0 ‎‘Ns‏ أو - تكون واحدة من مجموعتى 182 ‎R75‏ مع ذرة ‎nitrogen‏ المتصلة بها ومع واحدة أو أكثر من ذرات المجموعة الرابطة ‎A‏ مجموعة حلقية أحادية غير متجانسة بها 7-4 ذرات 0 في الحلقة وتحتوي اختياريا على ذرة حلقية ثانية غير متجانسة تختار 0 وال وتكون المجموعة الحلقية الأحادية غير المتجانسة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من ‎alkyl Cig Sle gana‏ ¢ 0 -< 118287 تكوّن مع ذرة الكربون في المجموعة ‎"A"‏ الرابطة المتصلة بها مجموعة ‎cyano‏ ‏أو ‎NRPR 5 A (RD - ٠١‏ يكوّنون معا مجموعة ‎cyano‏ ؛ و ‎RES R7 RéGRP GRY -‏ تختار بشكل مستقل من ‎Cis ¢ halogens ¢ hydrogen‏ ‎heteroaryl‏ 4 استبدال اختياري بواسطة ‎halogen‏ ؛ أو ‎hydroxy‏ ¢ أر من ‎alkoxy‏ ¢ ‎cyano s‏ ¢ :00111 ؛ 5 ‎¢CONHR’‏ رمتلى؛ 5 ‎NHCONHR’ 5 {NHCOR’ 5 ¢NH,‏ ¢ - 87 عبارة عن ‎phenyl‏ أو ‎benzyl‏ وكل منهما به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو ‎Vo‏ أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة من ‎hydroxy s « halogen‏ « و ‎trifluoromethyl‏ ‎amino 5 ¢ carboxy s ¢ nitro s ¢ cyano y «‏ « و ‎mono- or di-Cy.4 hydrocarbylamino‏ ¢ ومجموعة ‎R?- RP‏ حيث ‎R?‏ عبارة عن رابطة أو ‎O‏ أو ‎«CO‏ أو ‎X'C(X%‏ أو لضو ‎J‏ لضو عن ‎SO Js J‏ أرب يوي 4 ‎SONR® J (NR‏ أو ‎¢INRSO,‏ وحيث ‎R®‏ تختار من ‎hydrogen‏ ؛ ومجموعات حلقية غير متجانسة تحتوي
‎vy -‏ - على ‎YY-Y‏ ذرات في الحلقة؛ ‎heteroaryl Crys‏ بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة من ‎cyano s « halogen 5 ¢ 0x0 5 « hydroxy‏ ‎hydrocarbylaminos » amino « carboxy s » nitro‏ مرا -تة ‎mono- or‏ « والمجموعات الحلقية الكربونية؛ والمجموعات التي تحتوي على ‎١7-٠“‏ ذرات في ° الحلقة؛ حيث تكون واحدة أو أكثر من ذرات الكربون في مجموعة ‎heteroaryl Cig‏ بها استبدال بواسطة ف ‎J‏ يأر وي أر روي ‎J X'exD) J (NRC J‏ ل«ض. أر ‎X'exhx!‏ ‏— “8 تختار من ‎heteroaryl Ci4 hydrogen‏ ؛ و - لآ عبارة عن 0 أو 8 أو ‎NRC‏ و22 عبارة عن 0= أو ‎=S‏ أو ‎ANRC‏ ‎٠‏ وفي ‎cals‏ آخر يقدم الاختراع ما يلي: ‎R‏ تكون ‎phenyl‏ أو ‎2a sy benzyl‏ في كل منهما استبدال بشكل اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎nitro 3 cyano y trifluoromethyl s hydroxy s halogen‏ ‎aminos carboxy s‏ و من ‎amino heteroaryl‏ أحادية أو ثنائية؛ ومجموعة "1852-8 حيث ‎R®‏ ‏تكون رابطة ‎Cod 0 J‏ أروضجمهاءل أرمارضمن لصوا أر؟ ‎SO‏ أبء0هة ‎NR J‏ ‎١‏ أو “8008 أو,118*50 ؛ و ‎R®‏ يتم اختيارها من ‎hydrogen‏ ومجموعات حلقية غير متجانسة تحتوي على ؟ إلى ‎١١‏ ذرة في الحلقة ومجموعة ...© ‎heteroaryl‏ بها استبدال بشكل اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها مسن ‎cyanoy halogens oxo hydroxy‏ ‎amino carboxy s nitro s‏ و بر ‎amino heteroaryl‏ أحادية أو ثنائية ومجموعات حلقية كربونية وحلقية غير متجانسة تحتوي على © إلى ‎١١‏ ذرة في الحلقة وحيث يمكن أن يوجد
- الال - استبدال بشكل اختياري في ذرة كربون واحدة أو أكثر من مجموعة ‎heteroaryl Cig‏ ب 0 أو قار 0 أب ‎NRCS SO,‏ أوضموعاة أى تون ا اوها ؛ ‎RE‏ يتم اختيارها من ‎heteroaryl C14 3 hydrogen‏ ¢ و ا تكون © أو 5 أو “118و 782 تكون 0= أو ‎=NR®J=8‏ . ° ويوفر الاختراع أيضاً: ‎٠‏ مركباً بذاته له الصيغة )1( أو )11( أو ‎(IV)‏ أو ‎(V)‏ أو أي مجموعة فرعية أخرى أو نموذج له الصيغة ‎(I)‏ كما يتم تحديد ذلك في هذه الوثيقة. . مركباً له الصيغة 0 0 ‎(Ia)‏ أو ‎(Ib)‏ أُو ‎(Ic)‏ أو ‎(1d)‏ 0 )11( أو ‎(Ila)‏ )111( أو ‎(Iv)‏ أو (7) أو ‎(VI)‏ أو أي مجموعة فرعية منه كما يتم تحديدها في هذه الوثيقة للاستخدام في ‎٠١‏ الوقاية أو العلاج من حالة أو وضع مرضى يحدث بواسطة إنزيم ‎kinase B‏ البروتيني . ه استخدام لمركب له الصيغة )1( ‎(la) of‏ أى ‎(Ic) of (1b)‏ أى ‎of (1d)‏ )11( أى ‎(Ta)‏ ‏أو ‎(11D)‏ أو ‎(V) (IV)‏ أو ‎(VI)‏ أو أي مجموعة فرعية منه كما يتم تحديدها في هذه الوثيقة لإنتاج دواء للوقاية أو العلاج من حالة أو وضع مرضى يحدث بواسطة إنزيم 3 البروتيني. ‎yo‏ ه طريقة للوقاية أو العلاج من حالة أو وضع مرضى يحدث بواسطة إنزيم ‎kinase B‏ البروتيني؛ وتتضمن الطريقة إعطاء الحالة المحتاحة لذلك مركباً له الصيغة )1( أو ‎(Ta)‏ ‎Sv) (Vv) Sv) Sm) Sa) Sm) Sd) Se) (ib) J‏ أي مجموعة فرعية منه كما يتم تحديدها في هذه الوثيقة.
م - ه طريقة لعلاج مرض أو ‎Alls‏ تتضمن أو ‎Lan‏ عن نمو الخلايا الشاذة أو موت الخلايا المتوقفة بشكل شاذ في كائن ثديي؛ وتتضمن الطريقة إعطاء الكائن الشديي مركباً له الصيغة )1( ‎Sf (La) Sf‏ (ط1) ‎(1d) SF (1c) SF‏ أى (10) أى ‎(vV) Sv) S (1) J (a)‏ أو ‎(VI)‏ أو أي مجموعة فرعية منه كما يتم تحديدها في هذه الوثيقة بمقدار فعال لتثبيط ° فعالية إنزيم ‎kinase B‏ البروتيني. ‎oe‏ طريقة لتثبيط إنزيم ‎kinase B‏ البروتيني؛ وتتضمن الطريقة تلامس إنزيم ‎kinase‏ مع مركب مثبط لإنزيم ‎Kinase‏ له الصيغة (1) أو ‎(1a)‏ أو (ط1) أو ‎(Lc)‏ (10) أو (10) أو ‎(11a)‏ ‏أو )110( أو ‎(IV)‏ أو ‎(V)‏ أو ‎(VI)‏ أو أي مجموعة فرعية منه كما يتم تحديدها في هذه ‎٠١‏ الوثيقة. طريقة لتعديل عملية خلوية ‎Jia)‏ إنقسام الخلية) بتثبيط فعالية إنزيم ‎kinase‏ البروتيني باستدام مركب له الصيغة )1( أو ‎(Ta)‏ أو ‎(tm) (a) of (11) of (1d) of (1c) (1b)‏ أو ‎(V) (IV)‏ أو (71) أو أي مجموعة فرعية منه كما يتم تحديدها في هذه الوثيقة. ‎٠»‏ مركباً له الصيغة )1( ‎(1c) of (Ib) of (Ta) of‏ أى ‎(1a) Sf (10) of (1d)‏ أ ‎(m0)‏ (11) أو ‎(V)‏ أو ‎(VI)‏ أو أي مجموعة فرعية ‎die‏ كما يتم تحديدها في هذه الوثيقة للاستخدام في الوقاية أو العلاج من ‎Alla‏ مرضية أو وضع يحدث بواسطة إنزيم ‎kinase A‏ البروتيني. ه استخداماً لمركب له الصيغة )1( أن ‎(11a) Sf (1) Sf (1d) Sf (1c) of (1b) of (la)‏ أو ‎(0D)‏ أو ‎(IV)‏ أو ‎(V)‏ أو ‎(VI)‏ أو أي مجموعة فرعية أو نموذج منه كما يتم تحديد
و" - ذلك في هذه الوثيقة لإنتاج دواء للوقاية أو العلاج من حالة مرضية أو وضع يحدث بواسطة إنزيم م ‎kinase‏ البروتيني.
طريقة للوقاية أو العلاج من ‎Alla‏ مرضية أو وضع يحدث بواسطة إنزيم ‎kinase A‏
البروتيني؛ وتتضمن الطريقة إعطاء الحالة التي تحتاج لذلك مركباً له الصيغة () أو ‎(Ta) o‏ أو ‎(1d) Sf (1c) Sf (1b)‏ أو (10) أو ‎(ma)‏ أو ‎(VD) SV) Sv) Sf)‏ أي مجموعة فرعية أو نموذج منه كما يتم تحديد ذلك في هذه الوثيقة.
ه طريقة لعلاج مرض أو حالة تتضمن أو تنش عن نمو خلايا شاذة أو موت الخلايا المتوقفة بشكل شاذ في كائن ثديي؛ وتتضمن الطريقة إعطاء الكائن الشقديي مركباً له الصيغة )1( أو ‎(Ta)‏ أو ‎(1b)‏ أو ‎(ic)‏ أو ‎(1d)‏ أو )1( أ ‎(ma)‏ أو (101) أو ‎(Vv) Sv)‏ أو
‎Ve‏ (71) أو أي مجموعة فرعية أو نموذج منه كما يتم تحديد ذلك في هذه الوثيقة.
‏ه طريقة لتثبيط إنزيم ‎kinase A‏ البروتيني؛ وتتضمن الطريقة تلامس إنزيم ‎kinase‏ مع مركب مثبط لإنزيم ‎kinase‏ له الصيغة ‎(I)‏ أو ‎(1a)‏ أو ‎(1b)‏ أو ‎(le)‏ (10) أو (1) أو ‎(11a)‏ ‏أو ‎(1m)‏ أو ‎(1V)‏ أو ‎(V)‏ أو ‎(VI)‏ أو أي مجموعة فرعية أو نموذج ‎die‏ كما يتم تحديد
‎yo‏ ذلك في هذه الوثيقة.
‎٠‏ طريقة لتعديل عملية خلوية (مثل إنقسام الخلية) بتثبيط فعالية إنزيم ‎kinase A‏ البروتيني باستخدام مركب له الصيغة )1( ‎(1a) of‏ أى ‎(1d) of (1c) sf (1b)‏ أى )11( ‎(tn) of (a) of‏ أو ‎(V) (IV)‏ أو ‎(VI)‏ أو أي مجموعة فرعية أو نموذج منه كما يتم تحديد ذلك في هذه الوثيقة.
الس ه استخداماً لمركب له الصيغة )1( أو ‎(1b) of (a)‏ أن ‎(1c)‏ أن ‎(1d)‏ أن )11( ‎(Ia) Jf‏ أو ‎(11D)‏ أو (17) أو (7) أو ‎(VI)‏ أو أي مجموعة فرعية منه كما يتم تحديدها في هذه الوثيقة لإنتاج دواء للوقاية أو العلاج من ‎Alla‏ مرضية أو وضع ‎Lay‏ عن نمو الخلايا الشاذ وموت الخلايا المتوقفة بشكل شاذ.
‎e °‏ طريقة لعلاج مرض أو ‎Alls‏ تتضمن أو تنشأ عن نمو لخلايا شاذ في كائن ثدي؛ وتشتمل الطريقة على إعطاء الكائن الشديي مركب له الصيغة )1( أو ‎(1a)‏ أو ‎(1b)‏ ‏أو ‎(Ic)‏ أو ‎(1d)‏ أو (10) أو ‎(1a)‏ أو )0( أو ‎SV)‏ (77) أو ‎(VI)‏ أي مجموعة فرعية منه كما يتم تحديدها في هذه الوثيقة بمقدار فعال لتثبيط نمو الخلايا الشاذ أو موت الخلايا المتوقفة بشكل شاذ.
‎٠ ١‏ طريقة لتسكين أو تقليل حدوث مرض أو حالة تتضمن أو ‎Wan‏ عن نمو الخلايا الشاذ أو موت الخلايا المتوقفة بشكل شاذء وتتضمن الطريقة إعطاء الكائن الثديي مركباً له ‎dal‏ () أى ‎(1a)‏ أى ‎(1b)‏ أى ‎(1c)‏ أى ‎(1d)‏ أى )1( ‎Sv) (mn) (ma)‏ ‎(V)‏ أو ‎(VI)‏ أي مجموعة فرعية ‎die‏ كما يتم تحديدها في هذه الوثيقة بمقدار فعال في تثبيط نمو الخلايا الشاذ. ‎٠ Vo‏ تركيبة صيدلانية تتضمن مركباً جديداً له الصيغة )1( أو ‎(1a)‏ أو ‎(1b)‏ أو ‎(1c)‏ أو (10) أو )10( أو ‎(11a)‏ أو ‎(m0)‏ أو ‎(IV)‏ أو ‎(V)‏ أو ‎(VI)‏ أو أي مجموعة فرعية منه كما يتم تحديدها في هذه الوثيقة ومادة حالّة مقبولة صيدلانياً. ‎٠‏ مركباً له الصيغة )1( ‎(1b) Sf (Ta) of‏ أن ‎of (1d) Sf (1c)‏ )11( أى ‎(IV) Sf (m) § (a)‏ أو ‎(V)‏ أو ‎(VI)‏ أو أي مجموعة فرعية منه كما يتم تحديدها في هذه الوثيقة للاستخدام ‎Y.‏ في الطب. ‎YY‏
اسم ه استخدام لمركب له الصيغة )1( أو ‎(Ta)‏ أو ‎(1b)‏ أو ‎(ic)‏ أو ‎(1d)‏ أو )11( ‎(Ifa)‏ ‏أو ‎(11D)‏ أو ‎(IV)‏ أو (7) أو ‎(VI)‏ أو أي مجموعة فرعية منه كما يتم تحديدها في هذه الوثيقة لإنتاج دواء للوقاية أو العلاج لأي من الحالات أو الأوضاع المرضية التي يتم الكشف عنها في هذه الوثيقة. ° طريقة للعلاج أو الوقاية من أي حالة أو وضع مرضي يتم الكشف عنه في هذه الوثيقة؛ وتتضمن الطريقة إعطاء المريض (مثل مريض يحتاج لذلك) ‎Fie) US pa‏ مقدار فعال ‎(Ladle‏ له الصيغة )1( أن ‎(fa)‏ أو )16( أن )10( أن (18) أن ‎J(u) (12) Sm)‏ ‎(VI) Sv) Sv)‏ أو أي مجموعة فرعية منه كما يتم تحديدها في هذه الوثيقة. ‎٠‏ طريقة لتسكين أو تقليل حدوث الحالة أو الوضع المرضي الذي يتم الكشف عنه في هذه ‎١‏ الوثيقة. وتتضمن الطريقة إعطاء المريض ‎Jie)‏ مريض يحتاج لذلك) مركباً ‎Jia)‏ مقدار فعال ‎(Ladle‏ له الصيغة )1( أن ‎(1a)‏ أو )16( أن ‎(1c)‏ أ ‎(1d)‏ أ )1( ‎(11a) J‏ أ )1( أو ‎(Vv) Sv)‏ أو ‎(VI)‏ أو أي مجموعة فرعية منه كما يتم تحديدها في هذه الوثيقة. طريقة لتشخيص وعلاج ‎Als‏ أو وضع مرضى يحدث بواسطة ‎Kinase B aid‏ البروتيني؛ وتتضمن الطريقة ‎)١(‏ فحص المريض لتحديد ما إذا كان المرض أو الحالة ‎vo‏ التي يعاني منها أو يمكن أن يعاني المريض هي مما يمكن أن يكون قابلاً العلاج باستخدام مركب له فعالية ضد إنزيم ‎kinase B‏ البروتيني؛ و ‎Laie (Y)‏ يتم البيان أن المرض أو الحالة التي يعاني منها من المرض هي مما هو قابل لذلك؛ يتم بعدئذ إعطاء المريض مركباً له الصيغة )1( أو ‎(Ta)‏ أن ‎(1b)‏ أن ‎(1c)‏ أن ‎Sf (1d)‏ )1( أن ‎(i) S(T)‏ ‎(IV) 0‏ أو ‎(V)‏ أو (71) أو أي مجموعة فرعية ‎Ake‏ كما يتم تحديدها في هذه الوثيقة.
م -
ه استخداماً لمركب له الصيفغة )1( أن ‎(Ta)‏ أن ‎(Ib)‏ أن ‎(1c)‏ أو (10) أو )1( ‎(11a) o‏ أو ‎(1m)‏ أو ‎(IV)‏ أو (7) أو ‎(VI)‏ أو أي مجموعة فرعية منه كما يتم تحديدها في هذه الوثيقة لإنتاج دواء للعلاج أو الوقاية من ‎Alls‏ أو وضع مرضي لدى مريض تم فححصه وتحديد أنه يعاني أو عرضة لخطر المعاناة من المرض أو الحالة التي يمكن أن تكون
قابلة للعلاج بمركب له فعالية ضد إنزيم ‎kinase B‏ البروتيني.
kinase A mj ‏أو وضع مرضى يحدث بواسطة‎ Ala ‏طريقة لتشخيص وعلاج‎ ٠ ‏فحص المريض لتحديد ما إذا كان المرض أو الحالة‎ (V) ‏البروتيني؛ وتتضمن الطريقة‎ ‏التي يعاني منها أو يمكن أن يعاني المريض هي مما يمكن أن يكون قابلاً العلاج‎ ‏البروتيني؛ و (7) عندما يتم البيان أن‎ Kinase A ‏باستخدام مركب له فعالية ضد إنزيم‎
‎١‏ المرض أو الحالة التي يعاني منها من المرض هي مما هو قابل لذلك؛ يتم بعدئذ إعطاء المريض مركباً له الصيغة )1( أن ‎(1b) of (1a)‏ أن ‎(1c)‏ أن ‎J )10( Sf (1d)‏ )2( أر ‎(I)‏ ‏أو ‎(V) (IV)‏ أو ‎(VI)‏ أو أي مجموعة فرعية منه كما يتم تحديدها في هذه الوثيقة. ه استخداماً لمركب له ‎Aral‏ )1( أو ‎(1a)‏ أو ‎(1c) of (1b)‏ أو ‎(1d)‏ أو (10) أو ‎(a)‏ أو ‎(V) (IV) (10)‏ أو (171) أو أي مجموعة فرعية منه كما يتم تحديدها في هذه ‎\o‏ الوثيقة لإنتاج دواء للعلاج أو الوقاية من ‎Alla‏ أو وضع مرضي لدى مريض تم فحصسه وتحديد أنه يعاني أو عرضة لخطر المعاناة من المرض أو الحالة التي يمكن أن تكون قابلة للعلاج بمركب له فعالية ضد إنزيم ‎kinase A‏ البروتيني. وقد تنطبق واحدة أو أكثر من الصور الضوئية في أي من تجميعاتها على أي واحدة أو أكثر من الصيغ 1 أو 18 أو 15 أو ع1 أو ]1 أو ‎Tia‏ أو طل1 أو ]11 أو أية مجموعة فرعية أو نموذج منها كما
— vy —
جاء تعريفها في هذا النص؛ ولأي واحد أو أكثر من الجوانب التي يعرضها هذا الاختراع
والمذكورة عاليه أو في أي موضع آخر منه.
‎:)١٠ =)‏ عندما تكون ‎IP‏ - !1 عبارة عن 870-0089 وتكون ‎E‏ عبارة عن مجموعة أحادية أو
‏ثنائية الحلقة تتصل من خلال ذرة ‎nitrogen‏ مع حلقة تحتوي على ‎BT‏ م لا تحتوي على © مجموعة ه«ه_الاستبدالية؛
‏(أ - ‎(Y‏ تكون ‎E‏ عبارة عن مجموعة أخرى خلاف مجموعة ‎indole‏ غير المستبدلة أو التي بها
‏استبدال؛
‏ل - ‎)٠‏ عندما تكون “1 - '[ عبارة عن 011 ‎N=‏ فإن ‎-S-(CH,);-CONH,‏ أر 01-و(ت)-5-.
‏)7 - 4؛) ‎Lexie‏ تكون ‎I?‏ - !1 عبارة عن ‎CH = N‏ فإن 2-8078 تكون مجموعة ‎Al‏
‎٠‏ غير مجموعة ‎NH(CH)nN(CHoCH),‏ والتي فيها ‎n‏ عبارة عن ؟ أو ؟؛ )= ©( عندما تكون “1 - !1 عبارة عن ‎N= ON‏ تكون 28-40807308283 مجموعة أخرى غير ‎-NH-(CH,),N(CHs); | -NH-(CH),.NH,‏ (ب - ‎)١‏ قد تكون ‎BE‏ عبارة عن مجموعة أخرى غير ‎indole‏ المستبدل أو الذي ليس به استبدال ‎٠‏ حيث م تكون متصلة بحلقة ‎benzene‏ في مجموعة ‎indole‏ .
‎٠‏ (ب - ‎)١‏ عندما تكون © عبارة عن حلقة أحادية أو ثنائية متصلة من خلال ذرة ‎nitrogen‏ مع حلقة تحتوي على ‎oT‏ وعندما تكوّن 82 و13 معاً ومع ذرة 08 المتصلة بهما ومع واحدة أو أكثر من الذرات من مجموعة أحادية الحلقة وغير متجانسة ومشبعة وتحتوي اختياريا على ذرة ثانية غير متجانسة؛ فإن ‎FF‏ - '[ قد تكون مجموعة أخرى غير ‎(R)C=CR®)‏
اس ‎EE “ 1 203 + < . 7 —‏ . . 0 . (ب - ) قد يكون الشق ‎E-AR)-NRR‏ عبارة عن شق غير ‎aminoalkylamino‏ « أو غير مجموعة ‎alkylaminoalkylamino‏ ¢ (ب - 4؛) عندما تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ فإن ‎SE‏ تكون غير مجموعة 6 - ‎2X‏ ‏الحلقية. ‏هه إشارات عامة وتعريفات: تنطبق الإشارات العامة والتعريفات الآتية على كل من الشقوق ‎A‏ وب و ‎J‏ ول ‎«Ts‏ واج إلى 87 وأي تعريف فرعي أو مجموعة فرعية أو نموذج منهاء مالم يشير النص إلى غير ذلك. وأي إشارات إلى الصيغة (1) سوف تستخدم هنا كإشارات للصيغ ‎IIs Tbs Mas Is Tes Tbs Ta‏ وأي مجموعة فرعية من المركبات ضمن الصيغة ]1 أو نموذج منهاء؛ مالم يتطلب سياق النص ‎٠‏ غير ذلك. وفي هذه المواصفة فإن الإشارة إلى ‎A de gene’‏ الحلقة" التي تستخدم للدلالة على نقطة لاتصال بالمجمو ‎E ac‏ تعني هنا - ما لم يشير النص إلى غير ذلك - | لإشارة إلى المجموعة التالية: = J]
T \
Tr J 4 N
R N H
‏يشير النص إلى غير ذلك؛ فإن الإشارات إلى '"مجموعة‎ alles ‏وكما هو مستخدم في هذا النصء‎ vo حلقية كربونية" أو ‎de pana’‏ حلقية غير متجانسة" تضم هنا ‎SIS‏ من النظم الحلقية العطرية وغير العطرية. وبصفة عامة فإن تلك المجموعات تكون إما أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة؛ وقد تحتوي - مثلاً - على ؟ - ‎١١‏ ذرات ‎dla‏ وغالباً 0 - ‎٠١‏ ذرات حلقية. ومن الأمقكة قلى
دوم - المجموعات أحادية الحلقة تلك المجموعات التي تحتوي على ء 4؛ ‎CYA Vo‏ حلقية؛ والأغلب ‎Vor‏ ذرات؛ ويفضل © أو 6 ذرات حلقية. ومن الأمثلة على المجموعات ثنائية الحلقة تلك التي تحتوي على ‎١١ ١١ ٠١ dA‏ ذرة حلقية؛ والأغلب 9 أو ‎٠١‏ ذرات. ويمكن أن تكون المجموعات الكربونية الحلقية أو المجموعات الحلقية غير المتجانسة عبارة عن © مجموعات ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس وتحتوي على ‎١7-5‏ ذرات حلقية؛ وغالباً من 0 - ‎٠١‏ ‏ذرات حلقية. ويشير الاصطلاح "1«نه " المستخدم هنا إلى مجموعة كربونية حلقية ذات خصائص عطرية؛ بينما يشير الإصطلاح ‎aryl’‏ غير متجانس" إلى ‎Als de gene‏ غير متجانسة ذات خصائص عطرية. وتضم الاصطلاحات ‎aryl'y "aryl‏ غير متجانس” النظم الحلقية المعقدة (مثل النظم ثنائية الحلقة) والتي تكون فيها واحدة أو أكثر من الحلقات عبارة عن حلقات غير ‎٠‏ عطرية؛ شريطة أن تكون هناك حلقة عطرية واحدة على الأقل. وفي مثل تلك النظم متعددة الحلقات قد تكون المجموعة متصلة بواسطة حلقة عطريبة أو حلقة غير عطرية. وقد تكون مجموعات ‎aryl aryl‏ غير المتجانس عبارة عن مجموعات أحادية الحلقة أو ‎dala) dan‏ ويمكن أن تكون غير مستبدلة أو بها استبدال بواسطة مجموعة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎RY Jie‏ كما جاء تعريفها في هذا النص. ‎No‏ ويضم الاصطلاح "مجموعة غير عطرية تلك النظم الحلقية غير المشبعة والتي لا تتميز بالخصائص العطرية؛ وأيضاً النظم الحلقية الكربونية والنظم الحلقية غير المتجانسة والمشبعة جزئياً أو كلياً . ويشير الاصطلاح "غير ‎"anda‏ و'مشبعة ‎Lia‏ إلى تلك الحلقات التي تحتوي هياكلها على ذرات تشارك في أكثر من رابطة واحدة من روابط التكافؤ؛ أي الحلقات التي تحتوي على رابطة عديدة واحدة على الأقل مثل رابطة ‎«C=C‏ أو ‎«C=C‏ أو ‎N=C‏ ويشير © الاصطلاح "مشبعة كلياً" إلى تلك الحلقات التي لا توجد بين ذراتها المتعددة أية روابط متعددة.
وس
وتشتمل المجموعات الكربونية الحلقية المشبعة على مجموعات ‎cycloalkyl‏ كما جاء تعريفها
أدناه. وتشتمل المجموعات الكربونية الحلقية المشبعة ‎Uda‏ على مجموعات ‎LS cycloalkenyl‏
سيأتي تعريفها أدناه مثل ‎cyclooctenyl 5 « cycloheptenyls « cyclopentenyl‏ .
ومن الأمثلة على مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانسة المجموعات الأحادية الحلقة أو المجموعات ‎AGE ٠‏ الحلقة والتي تحتوي على © - ‎١١‏ ذرات حلقية؛ وغالباً من 0 = ‎٠١‏ ذرات. ويمكن -
على سبيل المثال أن تكون مجموعة ‎aryl‏ المتجانس عبارة عن حلقة أحادية بها ه أو +
ذرات؛ أو عبارة عن هيكل لحلقة ثنائية؛ أي هيكل ثائي الحلقة يتشكل عند إندماج حلقات بها 0
- > ذرات؛ أو إندماج اثنتين من الحلقات المحتوية على 76 ذرات مندمجة. وقد تحتوي كل حلقة
على حوالي ؛ ذرات غير متجانسة تختار نمطياً من ‎nitrogen‏ والكبريت ‎oxygens sulphur‏ . ‎٠‏ وبشكل نمطي تحتوي حلقة ‎aryl‏ غير المتجانس على “ ذرات غير متجنسة؛ وغالباً ‎of‏ أي مثلاً
ذرة واحدة غير متجانسة. وفي أحد النماذج تحتوي حلقة ‎aryl‏ غير المتجانسة على ذرة ‎nitrogen‏
‎dls‏ واحدة على الأقل. ويمكن أن تكون ذرة ‎nitrogen‏ في حلقات ‎aryl‏ غير المتجانس عبارة
‏عن ذرات قاعدية كما في حالة ‎imidazole‏ أو ‎pyridine‏ « أو غير قاعدة بشكل أساسي كما في
‎indole Ala‏ أو ‎pyrrole nitrogen‏ . وبصفة عامة فإن ‎axe‏ ذرات ‎nitrogen‏ القاعدية الموجودة ‎Vo‏ في مجموعة ‎aryl‏ غير المتجانسة؛ بما في ذلك أي من مستبدلات مجموعة ‎amino‏ في الحلقة؛
‏تكون أقل من خمسة.
‏وهناك أمثلة على مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانسء والمحتوية على © ذرات؛ وهذه تشتمل - دون
‎« furazan s « imidazole s « thiophene s ¢ furan ¢ pyrrole ‏حصر - على مجموعات‎
‎« isothiazole s + thiazole ys ¢ isoxazoles ¢ oxatriazole sy » oxadiazoles +» oxazole s . tetrazole y « triazole 5 ¢ pyrazoley ٠
‎vv —_‏ _ ومن الأمثلة على مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانس؛ والمحتوية على + ذرات تلك التي تضم - دون حصر - ‎pyridazine 5 « pyrazine 5 » pyridine‏ ¢ و ‎triazine y « pyrimidine‏ . ويمكن - على سبيل المثال - أن تكون مجموعة ‎aryl‏ غير المتجانسة ثنائية الحلقة عبارة عن مجمو ‎ic‏ مختارة من: ‎o‏ أ حلقة ‎benzene‏ مندمجة مع حلقة بها 5 أو 4 ذرات وتحتوي على ‎١‏ أو ‎Y‏ أو ذرات حلقية غير متجانسة؛ ب- حلقة ‎pyridine‏ مندمجة مع حلقة بها © أو 7 ذرات وتحتوي على ‎١‏ أو ؟أو “ ذرات حلقية غير متجانسة؛ ج- حلقة ‎pyrimidine‏ مندمجة مع حلقة بها © أو ‎١‏ ذرات وتحتوي على ‎١‏ أو ‎Y‏ ذرة ‎٠١‏ حلقية غير متجانسة؛ د- - حلقة ‎pyrrole‏ مندمجة مع حلقة بها © أو ‎١‏ ذرات وتحتوي على ‎١‏ أو ؟ أو ؟ ذرات 19 حلقية غير متجانسة؛ — حلقة ‎pyrazole‏ مندمجة مع حلقة بها © أو + ذرات وتحتوي على ‎١‏ أو ‎Y‏ ذرة حلقية غير متجانسة؛ و- . حلقة بيرازين مندمجة مع حلقة بها © أو 7 ذرات وتحتوي على ‎١‏ أو ‎Y‏ ذرة حلقية غير متجانسة؛ ز- حلقة ‎imidazole‏ مندمجة مع حلقة بها © أو 1 ذرات وتحتوي على ‎١‏ أو ؟ ذرة حلقية غير متجانسة؛ ا
‎a YA _‏ 2 حلقة ‎oxazole‏ مندمجة مع حلقة بها © أو 7 ذرات وتحتوي على ‎١‏ أو ‎Y‏ ذرة حلقية غير متجانسة؛ ‎—h‏ حلقة ‎oxazole‏ مندمجة مع حلقة بها © أو + ذرات وتحتوي على ‎١‏ أو ‎Y‏ ذرة حلقية غير متجانسة؛ هه يي حلقة ‎thiazole‏ مندمجة مع حلقة بها 2 أو 1 ذرات وتحتوي على ‎١‏ أو ذرة حلقية غير متجانسة؛ ك- .| حلقة ‎isothiazole‏ مندمجة مع حلقة بها © أو ‎١‏ ذرات وتحتوي على ١أو ‎AY‏ ‏ف حلقبة غير متجانسة؛ = حلقة ‎thiophene‏ مندمجة مع حلقة بها © أو 7 ذرات وتحتوي على ١أو‏ أو ؟ ‎١‏ ذرات حلقية غير متجانسة؛ م- ‏ حلقة ‎furan‏ مندمجة مع حلقة بها © أو 7 ذرات وتحتوي على ‎١‏ أو ‎JY‏ ؟ ذرات حلقية غير متجانسة؛ ن- ‏ حلقة ‎cyclohexyl‏ مندمجة مع حلقة بها © أو ‎١‏ ذرات وتحتوي على ‎١‏ أو ‎Y‏ أو 7 ذرات حلقية غير متجاتسة؛ ‎Vo‏ س- حلقة ‎cyclopentyl‏ مندمجة مع حلقة بها © أو ‎١‏ ذرات وتحتوي على ١أو ‎YY‏ ‏ذرات حلقية غير متجانسة. وهناك أمثلة محددة على مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانسة وثنائية الحلقة ‎A‏ تحتوي على حلقات بها © ذرات مندمجة مع حلقة بها 5 ذرات؛ ومن هذه الأمثلة - دون حصر - مجموعات : اد
‎ve —_‏ — ‎benzfuran, benzthiophene, benzimidazole, benzoxazole, benzisoxazole, benzthiazole,‏ ‎benzisothiazole, isobenzofuran, indole, isoindole, indolizine, indoline, isoindoline,‏ ‎purine;‏ ‎adenine Jia)‏ و ‎pyrazole s « benzodioxole 5 « indazole of guanine‏ و ‎pyridine‏ . م وهناك أمثلة محددة على مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانسة وثنائية الحلقة ‎Allg‏ تحتوي على اثنين من الحلقات المندمجة التي بها 1 ذرات ‘ وهذه تشتمل - دون ‎pan‏ - على مجموعات : ‎quinoline, isoquinoline, chroman, thiochroman, chromene, isochromene, chroman,‏ ‎isochroman, benzodioxan, quinolizine, benzoxazine, benzodiazine, pyridopyridine,‏ ‎quinoxaline, quinazoline, cinnoline, phthalazine, naphthyridine and pteridine .‏ ‎Ne‏ ومن الأمثلة على مجموعات ‎aryl‏ متعدد الحلقات ‎aryl y‏ غير المتجانس والتي تحتوي على حلقة عطرية وحلقة غير عطرية ‘ تلك التى تضم مجموعات : ‎tetrahydronaphthalene, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroquinoline, dihydrobenzthiene,‏ ‎dihydrobenzfuran, 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxine, benzo[1,3]dioxole, 4,5,6,7 -‏ ‎tetrahydrobenzofuran, indoline and indane.‏ ‎ey ١‏ الأمثلة على مجموعات ‎aryl‏ الكربونية الحلقية تلك التي تضم مجموعات : ‎phenyl, naphthyl, indenyl, and tetrahydronaphthyl‏ . ومن الأمثلة على المجموعات الحلقية غير المتجانسة وغير العطرية تلك التي تضم مجموعات غير مستبدلة أو بها استبدال (بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعان لج وتحتوي على ‎١١ - ١‏ الت
PE
‏ذرات. ومثل تلك المجموعات يمكن أن تكون‎ ٠١ - 0 ‏ذرة؛ وغالباً‎ ١١ - ‏ذرة؛ ونمطياً ؛‎ ‏ذرات حلقية غير متجانسة‎ © - ١ ‏أحادية أو ثنائية الحلقة وتحتوي مثلاً بشكل نمطي على‎ nitrogen ‏أو ؟ أو © أو ؛ ذرات حلقية غير متجانسة)؛ وهذه تختار نمطياً من‎ ١ ‏(والأغلب‎ ‎. sulphur ‏والكبريت‎ oxygens
S(O) 5 -8(0)- ‏موجودة فإنها تأخذ الشسكل -5- أو‎ sulphur ‏وعندما تكون ذرة الكبريت‎ 0 ‏ويعتمد ذلك على طبيعة الذرات والمجموعات المجاورة لها.‎ cyclic Ala ether ‏ويمكن للمجموعات الحلقية غير المتجانسة أن تحتوي - مثلاً - على شقوق‎
Ja) ‏الحلقية‎ thioether ‏)؛ وشقوق‎ dioxane tetrahydrofuran ‏تلك الموجودة في‎ Ju) ether ‏الحلقية (مثل‎ amine ‏وعمعنطانة )؛ وشضقوق‎ tetrahydrothiophene ‏تلك الموجودة في‎ ‏الحلقية (مثل‎ urea ‏وشقوق‎ ¢ pyrrolidone ‏الحلقية (مثل‎ amide ‏وشقوق‎ «(pyrrolidine ٠ ‏الحلقية؛ و106516:5 الحلقية؛‎ thioamides s ‏الحلقية؛‎ thiourea ‏وشقوق‎ «(imidazolidin-2-one sulpholane ‏الحلقية (مثل‎ sulphones 5 «(butyrolactone ‏الحلقية (مثل‎ ester ‏وشقوق‎ ‎ia ‏الحلقية؛ وتجميعة من ذلك (أي‎ sulphonamides ‏الحلقية؛ و‎ sulphoxides s ‏)؛‎ sulpholene sulphur ‏وثاني أكسيد الكبريت‎ sulphur ‏مع أكسيد الكبريت‎ + thiomorpholine 3 morpholine ‏الموجودان بهما).‎ _ ٠ ‏وتشتمل أمثلة المجموعات الحلقية غير المتجانسة أحادية الحلقة وغير العطرية على مجموعات‎ : ‏حلقية غير متجانسة أحادية الحلقة بها © و76 و7 ذرات. ومن الأمثلة المحددة على ذلك‎ morpholine, thiomorpholine and its S-oxide and S,S-dioxide (particularly thiomorpholine), piperidine (e.g. 1-piperidinyl, 2-piperidinyl 3-piperidinyl and 4- pipenidiny)), N-alky! piperidines such as N-methyl piperidine, piperidone, pyrrolidine Y.
— \ $ — ‎(e.g. 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl and 3-pyrrolidinyl), pyrrolidone, azetidine, pyran (2H-‏ ‎pyran or 4H-pyran), dihydrothiophene, dihydropyran, dihydrofuran, dihydrothiazole,‏ ‎tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, dioxane, tetrahydropyran (e.g. 4-tetrahydro‏ ‎pyranyl), imidazoline, imidazolidinone, oxazoline, thiazoline, 2-pyrazoline, pyrazolidine,‏ ‎piperazone, piperazine, and N-alkyl piperazines such as N-methyl piperazine, N-ethyl °‏ ‎piperazine and N-isopropylpiperazine.‏ وبصفة ‎dale‏ فإن المجموعات الحلقية غير المتجانسة وغير العطرية المفضلة تضم مجموعات ‎pyridine‏ ؟ 5 ‎.N-alkyl piperazines « piperazine « morpholine s « azetidine « pyrrolidine‏ ومن الأمثلة على المجموعات الكربونية الحلقية غير العطرية تلك التي تضم مجموعات السيكلو ‎٠‏ ألكان ‎Jia‏ مجموعات ‎cycloalkenyl s « cyclopentyl s cyclohexyl‏ مثل مجموعات ‎Lad « cyclooctenyl gs « cycloheptenyl s « cyclohexenyl 3 cyclopentenyl‏ : ‎cyclooctatetraene 5 « cyclohexadienyl‏ « و ‎decalinyl ¢ « tetrahydronaphthenyl‏ . والمجموعات الكربونية الحلقية غير العطرية المفضلة هي عبارة عن مجموعات بها حلقات أحادية؛. ويفضل أكثر تلك التي تحتوي على حلقات أحادية مشبعة. ‎١‏ وهناك أمثلة نمطية عبارة عن حلقات كربونية مشبعة بها ‎oF‏ 4؛ 00 = ذرات؛ مثل حلقات ‎cyclohexyl s cyclopentyl‏ التي بها استبدال اختياري. وهناك مجموعة فرعية من المجموعات الحلقية الكربونية غير العطرية؛ وهذه تشضتمل على مجموعات أحادية الحلقة غير مستبدلة أو بها استبدال (بواسطة مجموعة أو أكثر من مجموعات
الع وتحديداً المجموعات المشبعة أحادية الحلقة مثل مجموعات ‎cycloalkyl‏ . ومن الأمثلة على تلك المجموعات: ‎cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and‏ ‎cycloheptyl; more typically cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl,‏ ‎particularly cyclohexyl. °‏ وهناك أمثلة أخرى على المجموعات الحلقية غير العطرية؛ وهذه تشتمل على النظم الحلقية المحتوية على قنطرة ‎(Jia‏ نظم ‎bicycloalkanes and azabicycloalkanes‏ « رغم أن تلك النظم الحلقية المقنطرة تعد بصفة عامة أقل تفضيلاً. ويقصد ب "النظم الحلقية المقنطرة تلك النظم التي تتشارك فيها حلقتان في أكثر من ذرتين؛ راجع على سبيل المثال : ‎Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4" Edition, Wiley Interscience, pages ٠١‏ .1992 ,131-133 ومن الأمثلة على النظم الحلقية المقنطرة: ‎bicyclo[2.2.1]heptane, aza-bicyclo[2.2.1]heptane, bicyclo[2.2.2]octane, aza-‏ ‎bicyclo[2.2.2]octane, bicyclo[3.2.1]octane and aza-bicyclo[3.2.1]octane.‏ ‎١‏ وعند الإشارة إلى المجموعات الكربونية الحلقية والمجموعات الحلقية غير المتجانسة؛ فإن الحلقة الكربونية أو الحلقة غير المتجانسة في تلك المجموعات تكون - ما لم يشار في النص إلى غير ذلك - عبارة عن حلقة ليس بها استبدال أو بها استبدال بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎R'‏ المختارة من ‎nitro s « cyano s « trifluoromethyl s « hydroxy s « halogen‏ ¢ ‎carboxy s‏ » و ‎amino‏ ¢ وموتو أو داى - بر ‎١ amino heteroaryl‏ ومجموعات حلفي كربونية
‎$Y —‏ — ومجموعات حلقية غير متجانسة بها ‎١7-7‏ 5,0 حلقية؛ ومجموعة ‎RP‏ - 18 حيث ‎R*‏ عبارة عن ‎ida‏ أو 0 ‎«CO‏ أو ‎X'C(X?‏ أو اللررطنّج. 0 ‎X'cxHx!‏ أو 5 أو ‎«SO‏ أو ‎«SO,‏ أو ‎(NR‏ أو ‎«SO,NR®‏ أو ,008580 5 ‎RP‏ تختار من ‎hydrogen‏ ؛ ومجموعات حلقية كربونية ومجموعات حلقية غير متجانسة بها ‎١7-7‏ ذرة حلقية؛ وتكون مجموعة ‎heteroaryl Cig‏ بها م استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة من : مرناحتل ‎halogen, hydroxy, trifluoromethyl , cyano, nitro, carboxy, amino, mono- or‏ ‎hydrocarbylamino;‏ ‏ومجموعات حلقية كربونية ومجموعات حلقية غير متجانسة بها ؟ - ‎١١‏ ذرة حلقية؛ وهنا تكون واحدة أو أكثر من ذرات الكربون في مجموعة ,© ‎heteroaryl‏ مستبدلة اختيارياً بواسطة 0؛ ‎JS J.‏ وي أب ‎J XOX?) NRE J SO,‏ لضو ‎J‏ الارتضوعلير؛ ‎RC‏ تختار من ‎hydrogen‏ وير ‎heteroaryl‏ ¢ و
‏ل عبارة عن © أو 8؛ أو ‎X25 (NRC‏ عبارة عن 0= أو 8-» أو ‎=NR®‏ ‏وفي الحالات التي تشتمل فيها مجموعة الاستبدال "!8 على مجموعة حلقية كربونية أو حلقية غير ‎dilate‏ فإن تلك المجموعة الحلقية الكربونية أو المجموعة الحلقية غير المتجانسة ‎١‏ المذكورة قد تكون غير مستبدلة أو يكون بها استبدال بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات ‎RO‏ ‏الاستبدالية. وفى إحدى المجموعات الفرعية لمركبات الصيغة (1) فإن مجموعات الاستدال الإضافية ‎RO‏ قد تشتمل على مجموعات كربونية حلقية أو حلقية غير ‎culate‏ وهذه تكون نمطياً غير مستبدلة. وفي مجموعة أخرى فرعية لمركبات الصيغة () فإن المستبدلات الإضافية
م4 المذكورة لا تحتوي على مجموعات كربونية حلقية أو مجموعات حلقية غير متجانسة وإنما تختار من المجموعات المدرجة عاليه في تعريف ‎RY‏ ‏وقد لا تختار مجموعات الاستبدال ‎RY‏ بحيث لا تحتوي على أكثر من ‎7١0‏ ذرة غير ‎hydrogen‏ « وعلى سبيل المثال لا يزيد عدد الذرات غير ‎hydrogen‏ فيها عن ‎V0‏ ذرة؛ بمعنى أن تحتوي م على عدد من تلك الذرات لا يزيد عن ‎٠١ IY‏ أو 9 أو + أو 7 أو ‎J‏ © ذرات غير ‎hydrogen‏ . وهناك واحدة من المجموعات الفرعية للمستبدلات ‎RY‏ تمثلها المجموعة ‎R'®‏ التي تتكون من ‎Cal a‏ تختار من ‎trifluoromethyl s ¢ hydroxy s « halogen‏ « وممدن « ‎nitro s‏ ¢ ‎mono- or di-Cj4 hydrocarbylamino 5 « amino g « carboxy s‏ ¢ ومجموعات ‎carboxy‏ وحلقية ‎٠‏ غير متجائسة تحتوي على 7-7 ذرات حلقية؛ ومجموعة ‎RAR‏ التي فيها ‎R?‏ عبارة عن رابطة؛ ‎J‏ ف أ ‎«CO‏ أ ‎OC(O)‏ أ ‎(NR°C(O)‏ أ جمسمعه؛ أر ‎«C(0)0‏ أر ‎J «CONR®‏ ‎«OC(0)0‏ أ ‎(NRC(0)0O‏ أ ‎OC(ONR®‏ أر ‎(NRCONR®‏ أو 5 ‎١‏ أو ‎SO‏ أو 80؛ أو ‎«NR®‏ أو ‎«<SONR®‏ أو ‎¢NRSO;‏ وتكون "8 مختارة من ‎hydrogen‏ ومجموعات كربونية حلقية ومجموعات حلقية غير متجانسة بها ‎7-١‏ ذرات حلقية؛ ومجموعة .© ‎heteroaryl‏ بها استبدال ‎٠‏ اختياري ‎dad‏ واحد أو أكثر من المستبدلات المختارة من ‎halogens « oxo « hydroxy‏ ¢ ‎carboxy s + nitro s ¢« cyano‏ » و ‎mono- or di-C,4 hydrocarbylaminos « amino‏ ء ومجموعات ‎carboxy‏ وحلقية غير متجانسة بها 7-7 ذرات حلقية؛ وفيها تكون واحدة أو أكثر من ذرات الكربون في مجموعة ,© ‎heteroaryl‏ مستبدلة اختيارياً بواسطة 0؛ أو 6 أو ‎«SO‏ ‏أى ‎«SO,‏ أ ‎«(NR®‏ أر ‎«OC(O)‏ أر ‎(NR°C(O)‏ أ جعتمعة؛ أر عرف أر ‎(C(ONR®‏ أر > ورمع أر ‎«OC(O)NR® J (NR°C(O)O‏ أر ‎¢{NRC(O)NR®‏
— $ o —
. heteroaryl ‏مين‎ hydrogen ‏تختار من‎ R® ‏وهذه تتكون من مستبدلات‎ (RP ‏وهناك مجموعة أخرى فرعية للمستبدلات "!1 تمثلها مجموعة‎ mono- or ‏والإطاعص«م00ا + ومصدن ومصتصة ¢ وحتك‎ « hydroxy s « halogen ‏تختار من‎ ‏ومجموعات‎ oils ‏ومجموعات كربونية‎ ¢ cyclopropylaminoy ¢ ‏بن‎ hydrocarbylamino
0 حلقية غير متجانسة بها 7-7 ذرات حلقية؛ ومجموعة ‎RR‏ التي فيها ‎R®‏ عبارة عن رابطة؛ أو ه.ا ‎«CO‏ أ ‎«OC(0)‏ أ ‎(NR°C(0)‏ أر ‎<OCNRY)‏ أر ‎«C(0)0‏ أر ‎JS J CONR®‏ ‎«SO‏ أو ;50 أو ‎(NR®‏ أو ‎«SONR®‏ أو ,11880 وتكون ‎R®‏ مختارة من ‎hydrogen‏ ؛ ومجموعات كربونية حلقية؛ ومجموعات حلقية غير متجانسة بها ‎VF‏ ذرات حلقية؛ وتكون مجموعة ‎heteroaryl Cg‏ بها استبدال اختياري بواسطة واحد أو أكثر من المستبدلات المختارة
‎٠‏ من ‎halogens ¢ oxo « hydroxy‏ « ومصع ¢ ‎amino_s‏ ؛ و ‎mono- or di-Cj4 hydrocarbylamino‏ ؛ ومجموعات ‎carboxy‏ أو حلقية غير متجانسة بها ؟+- لا ذرات حلقية؛ وفيها تكون واحدة أو أكثر من ذرات الكربون في مجموعة بر ‎heteroaryl‏ ‏مستبدلة بواسطة 0 أو 5 أو ‎SO, «SO‏ شريطة أن 8 لا تمثل ‎day‏ عندما تكون ‎R®‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ ‎١٠‏ 85 تختار من ‎hydrogen‏ وبر ‎alkyl‏ . وهناك مجموعة أخرى فرعية من مستبدلات "18 تمثلها المجموعة “"ل8 التي تتكون من مجموعات استبدال تختار من: ‎halogen -‏ ¢ ‎vive « hydroxy -‏
¢ trifluoromethyl - ¢ cyano - ¢« amino, mono- or di-Cj.4 alkylamino - ¢ cyclopropylamino -
0 - مجموعات كربونية أحادية الحلقة ومجموعات حلقية غير متجانسة بها ‎CVF‏ ‏حلقية؛ ومن هذه الذرات تختار صفر أو ‎١‏ أو 7 ذرة من ‎N50‏ و5؛ ويختار الباقي من ذرات الكربون؛ وحيث تكون المجموعات الكربونية أحادية الحلقة والمجموعات الحلقية غير المتجانسة بها استبدال اختياري بواسطة مجموعات استبدال تختار من ‎trifluoromethyl s طيناتم«إلو » halogen‏ »+ ومصد ¢ و لإ«مطاء”” ؛ ومجموعة 12
¢R® ٠١
- قم عبارة عن ‎J ital,‏ فار ‎«CO‏ أ ‎«OC(0)‏ أر ‎ (NRSC(O)‏ قعت0م0؛ أر ورف أ ‎J «C(ONR®‏ يأر في أرب يوي § ‎«NR®‏ أر ‎<SO,NR®‏ أر 112550 - "8 تختار من ‎hydrogen‏ ؛ ومجموعات كربونية أحادية الحلقة ومجموعات حلقية غير متجانسة بها ‎VEY‏ ذرات حلقية؛ ومن هذه الذرات نختار صفر أو ‎١‏ أو ؟ ذرة من ‎O‏ ‎Vo‏ و8 و5؛ ويختار الباقي من ذرات الكربون؛ وحيث تكون المجموعات الكربونية أحادية الحلقة والمجموعات الحلقية غير المتجانسة بها استبدال اختياري بواسطة واحد أو أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة من ‎trifluoromethyl s « hydroxy s » halogen‏ ¢ ‎cyano g‏ + و ‎methoxy‏ ¢ - "8 تختار بشكل إضافي من مجموعة ‎All heteroaryl Crs‏ بها استبدال اختياري ‎YL‏ بواسطة واحد أو أكثر من المستبدلات المختارة من ‎halogen s « 0x05 ¢ hydroxy‏ «
ا ‎cyano‏ + وممتصة ؛ ‎hydrocarbylaminos‏ مرت حنة ‎mono- or‏ ¢ ومجموعات كربونية أحادية ‎Alla)‏ ومجموعات حلقية غير متجانسة بها ‎7-١‏ ذرات حلقية منها صفر أو ‎١‏ ‏أو ' ذرة تختار من ©0؛ و81 ‎Ss‏ ويختار الباقي من ذرات الكربون» وحيث تكون المجموعات الحلقية غير المتجانسة بها استبدال اختياري بواسطة واحد أو أكثر من ° المستبدلات المختارة من ‎cyano s + trifluoromethyl s طيتلعم«لو « halogen‏ ¢ ‎methoxy‏ ؛ وحيث تكون ذرة واحدة أو ذرتين من ذرات الكربون في مجموعة ‎Cig‏ ‏الإتا:ة0:06:_مستبدلة اختيارياً بواسطة ©0؛ أو 58؛ أو ‎INR®‏ شريطة ألا تكون *8 عبارة ‎¢ hydrogen R® ‏تمثل‎ Lexie ‏عن رابطة‎ ‏- 167 تختثار من ‎hydrogen‏ وبر ‎alkyl‏ . ‎٠‏ وعندما تحتوي المجموعات الحلقية الكربونية أو المجموعات الحلقية غير المتجانسة على زوج من المستبدلات في ذرات حلقة مجاورة فإن تلك المستبدلات قد تكون مرتبطة مع بعضها لتكوين مجموعة حلقية. وعلى سبيل المثال فإن زوج من المستبدلات المتجاورة على ذرات كربون متجاورة في حلقة قد يكون مرتبط عن طريق واحد أو أكثر من الذرات غير المتجانسة؛ ويكون به استبدال اختياري بواسطة مجموعة ‎alkyl‏ لتكوين مجموعة مندمجة من مجموعات : ‎dioxa-, aza-, diaza- or oxa-aza-cycloalkyl ~~ Vo‏ -ة«ه. ومن الأمشظة على تلك المجموعات الاستبدالية المرتبطة ما يلي: ‎0 0
Bon ‏وا‎ ‎0 0 0
OF 1 ‏ب‎ I< 27
‎A —‏ $ — ومن الأمثلة على مستبدلات ‎jodine s « bromine « chlorine 5 « fluorine halogen‏ ¢ ويفضل ‎Lie‏ تحديدا ‎chlorine s fluorine‏ . وفي تعريف مركبات الصيغة 1 أعلاى وكما هو مستخدم فيما بعد؛ فإن الاصطلاح ‎heteroaryl’‏ " هو اصطلاح عام يضم المجموعات الأليفاتية والمجموعات غير الحلقية والمجموعات العطرية ‎٠‏ التي يتكون هيكلها أساسا من الكربون وتتكون من ذرات الكربون ‎«hydrogens‏ ما لم يذكر خلاف ذلك. وفي حالات معينة؛ وكما جاء تعريف ذلك في ‎call‏ فإن واحدة أو أكثر من ذرات الكربون المكونة للهيكل الكربوني قد تكون مستبدلة بواسطة ذرة معينة أو بمجموعة من الذرات. وهناك أمثلة على مجموعات ‎heteroaryl‏ ؛ وهذه تشتمل على مجموعات : ‎alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, carbocyclic aryl, alkenyl, alkynyl, cycloalkylalkyl, ٠١‏ ‎cycloalkenylalkyl, and carbocyclic aralkyl, aralkenyl and aralkynyl .‏ ومثل هذه المجموعات يمكن أن تكون غير مستبدلة؛ أو قد يكون بها استبدال بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي جاء تعريفها في هذا النص. وتنطبق الأمثلة والإشارات المذكورة أدناه على مجموعات ‎ANALY! heteroaryl‏ أو مجموعات استبدالية تحتوي على ‎heteroaryl ١‏ ¢ وذلك حسب الإشارات الواردة في تعريفات مجموعات الاستبدال الخاصة بمركبات الصيغة 1 ومجموعاتها الفرعية؛ ما لم يشير النص إلى غير ذلك. وبصفة ‎dale‏ وعلى سبيل المثال؛ فإن مجموعة ‎(Sa heteroaryl‏ أن تحتوي على + ذرات كربون؛ ما لم يتطلب سياق النص خلاف ذلك. وضمن المجموعة الفرعية لل1اصوةفن1616 المحتوي على ‎ge SAY‏ فإن الأمثلة المحددة على ذلك هي مجموعات ‎heterparyl, Cis‏
مثل من ‎heteroaryl‏ (أي ‎Sie‏ مجموعات :© ‎heteroaryl‏ « أو ‎heteroaryl Cp; Sle sane‏ ( . ومن الأمثلة المحددة على ذلك أية قيم فردية أو مجمعة من القيم المختارة من مجموعات ‎heteroaryl‏ المحتوية على ‎«Cy «Cg «Cs «Cy «C3 «Cy «Cy‏ و وعند استخدام الاصطلاح ‎heteroaryl’‏ مشبع" سواء جاء في النص بمفرده أو بالترافق مع ‎٠‏ المقطع الأخير ‎hydrocarbyloxy Ji) " oxy"‏ ( فإن ذلك يشير هنا إلى مجموعة هيدروكربونية غير عطرية لا تحتوي على روابط متعددة مثل ©0760 و0 03. ومن مجموعات ‎heteroaryl‏ الخاصة تلك المجموعات من ‎heteroaryl‏ المشبع مثل مجموعات ‎alkyl‏ واوللدمار» التي جاء التعريف بها في هذا النص. ويغطي الاصطلاح ‎IS" alkyl’‏ من مجموعات ‎alkyl‏ ذات السلسلة المستقيمة والسلسلة ‎٠‏ المتفرعة. وهناك أمثلة على مجموعات ‎alkyl‏ تضم : ‎methyl , ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-‏ ‎pentyl, 2-methyl butyl, 3-methyl butyl, and n-hexyl ;‏ وأيزومرات تلك المجموعات. وضمن مجموعات ‎alkyl‏ الفرعية التي تحتوي على ‎8-١‏ ذرات كربون فإن الأمثلة المحددة على ذلك تشتمل هنا على مجموعات ‎alkyl Crp‏ ¢ مثل ‎alkyl Cry‏ (أي ‎Sia‏ مجموعات ‎alkyl Cry‏ أو مجموعات ‎(alkyl Cr‏ ومن الأمثلة على مجموعات ‎cycloalkyl‏ تلك المجموعات المشتقة من : ا
— .0 اس ‎g cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane and cycloheptane‏ وضمن المجموعة الفرعية ‎cycloalkyl‏ فإن مجموعة ‎cycloalkyl‏ سوف تحتوي على ‎A-Y‏ ذرات كربون؛ ومن الأمثلة المحددة على ذلك مجموعات ‎cycloalkyl Cy‏ . وتشتمل أمثلة ‎alkenyl le gana‏ - دون ‎pan‏ - على: ‎ethenyl (vinyl), I-propenyl, 2-propenyl (allyl), isopropenyl, butenyl, buta-1,4-dienyl, °‏ ‎pentenyl, and hexenyl.‏ وصمن ‎alkyl Ole gona‏ الفرعية تحتوي ‎alkenyl ic gana‏ على احم ذرات كربون؛ ومن الأمثلة المحددة على ذلك مجموعات ‎Jie alkenyl Cog‏ مجموعات ‎Coy‏ ألكينيل. وتشتمل أمثلة مجموعات ‎cycloalkenyl‏ - دون حصر - على: ‎cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclopentadienyl and cyclohexenyl ٠‏ وضمن المجموعات الفرعية ‎cycloalkenyl‏ تحتوي مجموعات ‎cycloalkenyl‏ على ‎AY‏ ذرات كربون؛ ومن الأمثلة المحددة على ذلك مجموعات ير ‎cycloalkenyl‏ . وتشتمل أمثلة مجموعات ‎alkynyl‏ - دون حصر - على : ‎and 2-propynyl (propargyl)‏ الإدنيطا© وضمن مجموعات ‎alkynyl‏ الفرعية المحتوية على ‎A=Y‏ ‎\o‏ ذرات كربون هناك ‎ib‏ محددة على ذلك ومنها ‎alkynyl Coa Ole gana Jia alkynyl Cos‏ . وتشتمل أمثلة ‎aryl Ole sana‏ الكربونية الحلقية على مجموعات ‎naphthyl s ¢ phenyl‏ « ‎indene s » indane‏ ؛ المستبدلة وغير المستبدلة.
‎oy -‏ - وتشتمل ‎Abid‏ على مجموعات: ‎cycloalkylalkyl, cycloalkenylalkyl, carbocyclic aralkyl, aralkenyl and aralkynyl‏ وهذه تشتمل على مجموعات : ‎phenethyl, benzyl, styryl, phenylethynyl, cyclohexylmethyl , cyclopentylmethyl |‏ ‎cyclobutylmethyl , cyclopropylmethyl and cyclopentenylmethyl . °‏ ويمكن أن يكون بمجموعة ‎heteroaryl‏ استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة من ‎alkoxy s « oxo » hydroxy‏ « و ‎cyano « halogen « carboxy‏ «¢ ‎nitro 5‏ ¢ و ‎mono- or di-Cy hydrocarbylamino s « amino‏ ¢ ومجموعات كربونية أحادية وثنائية الحلقة؛ ومجموعات حلقية غير متجانسة بها ‎١7-7‏ ذرة حلقية (نمطياً ‎٠١-٠‏ ذرات؛ ‎٠١‏ والأغلب ‎١.-‏ ذرات). وتشتمل مجموعات الاستبدال المفضلة على ‎fluorine Jie halogen‏ . لذلك فإن مجموعة ‎heteroaryl‏ المستبدلة يمكن ‎Sia‏ أن تكون معالجة جزئياً ب ‎fluorine‏ ‎perfluorinated‏ مثل ‎trifluoromethyl 0 difluoromethyl‏ + وفي أحد النماذج تشتمل مجموعات الاستبدال على مجموعات كربونية أحادية الحلقة ومجموعات حلقية غير متجانسة بها ‎VY‏ ذرات. ‎ve‏ وقد تكون واحدة أو أكثر من ذرات الكربون في مجموعة ‎heteroaryl‏ مستبدلة اختيارياً بواسطة هث؛ 4 يأر وي أب ‎SO;‏ أو كعد أرى ‎J XC?)‏ الرضيء. أو ‎X'CEOX!‏ (أو مجموعة فرعية من تلك المجموعات)؛ حيث © و72 هي كما جاء تعريفها سابقاً؛ وذلك شريطة أن تبقى ذرة كربون واحدة على الأقل في ‎heteroaryl de sana‏ . وعلى سبيل المثال؛ يمكن استبدال ‎١‏ أو " أو © أو ؛ ذرات كربون في مجموعة ‎hydrocarbyl‏ بواسطة واحدة من الذرات المجموعات © المدرجة؛ وتكون الذرات أو المجموعات الاستبدالية متشابهة أو مختلفة. وبصفة ‎EBT‏ عدد
لان ذرات الكربون الخطية أو الهيكلية المستبدلة يتناظر هنا مع عدد الذرات الخطية أو الهيكلية في المجموعة المستبدلة لتلك الذرات. ومن الأمثلة على تلك المجموعات : ‎ethers and thioethers ) replaced by 0 or S), amides, esters, thioamides and thioesters‏ ‎(C-C replaced by X'C(X?) or C(X*X"), sulphones and sulphoxides (C replaced by SO or‏ ‎SO,), amines (C replaced by NR"). °‏ وهناك أمثلة أخرى تشتمل على ‎ureas‏ والكربونات 5 ‎C-C- C) carbamates‏ مستبدلة بواسطة ‎(X'cxhx!‏ ‏وعندما تحتوي مجموعة ‎amino‏ على اثنين من مستبدلات ‎heteroaryl‏ فإنها قد ترتبط مع بعضهاء ومع ذرة ‎nitrogen‏ المتصلة بهماء واختيارياً مع ذرة أخرى غير متجانسة مثل ‎nitrogen ٠‏ أو الكبريت ‎sulphur‏ ¢ أو ‎oxygen‏ ¢ وذلك لتكوين هيكل حلقي به 7-4 ذرات حلقية. ويشير الاصطلاح ‎aza-cycloalkyl'‏ " المستخدم في هذا النص إلى مجموعة ‎cycloalkyl‏ ثم فيها استبدال واحدة من ذرات الكربون الحلقية بذرة ‎nitrogen‏ . وعلى ذلك فإن أمثلة مجموعات ‎aza-‏ ‎cycloalkyl‏ تضم هنا ‎pyrrolidine s piperidine‏ . ويشير الاصطلاح ‎oxa-cycloalkyl'‏ " المستخدم في هذا النص إلى مجموعة ‎cycloalkyl‏ مستبدل فيها واحدة من ذرات الكربون الحلقية ‎١‏ بذرة ‎ley. oxygen‏ ذلك فإن الأمظة على مجموعات ‎oxa-cycloalkyl‏ تضم هنا ‎tetrahydropyrans tetrahydrofuran‏ . وبطريقة مشابهة فإن الممصسطلحات ‎diaza-cycloalkyl'‏ ‎aza-oxa-cycloalkyl's " dioxa-cycloalkyl's »‏ " تشير على التوالي إلى مجموعات ‎Led Jats cycloalkyl‏ اثنتان من ذرات الكربون الحلقية بواسطة ذرتين من ذرات ‎nitrogen‏ ؛ أو بواسطة ذرتين من ذرات ‎oxygen‏ » أو بواسطة ذرة ‎nitrogen‏ واحدة مع ذرة ‎oxygen‏ ‎٠‏ واحدة. 7
- oy —
ويشتمل التعريف ‎"RY - RP‏ المستخدم هنا نسبة إلى المستبدلات الموجودة على شق كربوني
حلقي أو على شق حلقي غير متجانس؛ أو نسبة إلى مستبدلات أخرى موجودة في مواقع أخرى
على مركبات الصيغة ‎oT)‏ وذلك على مركبات تختار فيها 15 من رابطة؛ ‎CO‏ ,0؛ أر ‎«0C(0)‏
أ ‎sl «SC(O)‏ بفكع أ رقع أ رقي أر ‎ (NR°C(S)‏ مسوعه ‎SCINR®) J ١‏ ‎٠‏ لقعت كع أر ‎«C(0)O‏ أر قرف أ كتارم أر ‎«C(S)S J « C(S)O‏ أر ‎«C(S) NR‏
أ ‎(C(NRY)O‏ أر ‎«C(NRYS‏ أر تمجعتم. أر ‎١ OC(0)0‏ أ مم5 « أر ‎NR°C(0)O‏ «
‎ 0OCES)O 4‏ أ فى ‎ NRC(S)Os‏ أ ممستمعةه ءار ‎SCINR9)O‏ أر
‎NRC(NRY)O‏ أ ‎<OC(0)S‏ أر ‎«SC(0)S‏ أ ‎NR°C(0)S‏ « أ 006:5 ‎١‏ أ ‎SCS)S‏ أو
‏5ع § #جعامعه. ‎J‏ وجعمي 4 ‎(NRCINR®)S‏ أ ‎OCONR®‏ أر ‎(SC(O)NR® ٠‏ أر ‎«SC(S) NR® sf <OC(S)NR® J «(NR°C(O) NR®‏ أرى ‎(NREC(S)NR®‏ أر
‎J (NREC(NRNR® 4 «SC(NRNR® JOC(NR)NR®‏ ي أى ‎«SO‏ أو ,0ق أو ‎«NR®‏ أو
‏085 أو 2018550 حيث ‎RC‏ هي كما جاء تعريفها من قبل.
‏ويمكن أن يكون الشق “18 عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ أو قد يكون مجموعة مختارة من مجموعات
‏كربونية حلقية أو مجموعات حلقية غير متجانسة بها ‎TF‏ )53 حلقية (نمطياً “"-١٠؛‏ والأغلب ‎١‏ *-١٠)؛‏ ومجموعة ‎heteroaryl Cg‏ بها استبدال اختياري كما جاء التعريف بذلك من قبل.
‏وهناك أمثلة على مجموعات ‎heteroaryl‏ والمجموعات الكربونية الحلقية والمجموعات الحلقية
‏غير المتجانسة؛ وهذه تم ذكرها عاليه.
‎Laie‏ تكون ‎RY‏ عبارة عن 0 وتكون ”8 عبارة عن مجموعة ‎heteroaryl Cig‏ فإن ‎R*‏ رقع
‏يكونان ‎La‏ مجموعة ‎hydrocarbyloxy‏ . وتضم مجموعات ‎hydrocarbyloxy‏ المفضلة ‎hydrocarbyloxy | ٠‏ مشبع ‎Ju) alkoxy Jie‏ من ‎ethoxy, Je alkoxy C4 Lie « alkoxy‏
يم — ‎cycloalkoxy s ) methoxy la aig « methoxy s‏ (منثل من ‎cycloalkoxy‏ مقثشسل ‎alkoxy cycloalkyl s (cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy‏ (منثشسل ‎Css‏ ‎cycloalkyl‏ - من - ‎alkoxy‏ « أي مثلاً ‎-(cyclopropylmethoxy‏ ‏ويمكن أن تستبدل مجموعات ‎hydrocarbyloxy‏ بواسطة مجموعة استبدال مختلفة كما ‎ela‏ ‎oo‏ التعريف بها في هذا النص. وعلى سبيل المثال يمكن استبدال مجموعات ‎alkoxy‏ بواسطة ‎WS) halogen‏ في ‎hydroxy s «(difluoromethoxy and trifluoromethoxy alla‏ (كما في حالة ‎LS) alkoxy Ci, ¢(hydroxyethoxy‏ في حالة ‎alkyl C1, - hydroxy s «(methoxyethoxy‏ ‎LS)‏ في ‎«(hydroxyethoxyethoxy‏ أو مجموعة حلقية ‎cycloalkyl dc sane Jie)‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة وغير عطرية كما تم التعريف بها من قبل). ومن الأمثلة على مجموعات ‎alkoxy ٠‏ تحمل مجموعات حلقية غير متجانسة وغير عطرية كمادة للاستدال تلك المجموعات التي فيها تكون المجموعة الحلقية غير المتجانسة عبارة عن مجموعة أمين حلقي مشبعة مثل : ‎morpholine, piperidine, pyrrolidine, piperazine, Cy4-alkyl-piperazines, C;.7-cycloalkyl-‏ ‎piperazines, tetrahydropyran or tetrahydrofuran .‏ وتكون مجموعة ‎alkoxyd|‏ عبارة عن مجموعة ‎alkoxy Cry‏ ؛ وبتحديد أكثر مجموعة ‎Cis‏ ‎methoxy Jie alkoxy‏ « أو ‎ethoxy‏ ء أو ‎.N-propoxy‏ ‏وقد تكون مجموعات ‎alkoxy‏ مستبدلة - مثلاً - بواسطة مجموعة أحادية الحلقة مثل ‎pyrrolidine‏ ؛» ‎morpholine s » piperidine s‏ + وعصادهم1م » ومشتقات تلك المجموعات التي بها استبدال ب ‎nitrogen‏ مقل. ‎benzyl —=N‏ « روب ‎٠ N-Cy.4 alkoxycarbonyl « acyl N-‏
‎oo —‏ ب وتشتمل الأمثلة المحددة على ‎pyrrolidine‏ و ‎ethoxy piperidine s « ethoxy‏ « و ‎piperazine‏ و ‎ethoxy‏ . وعندما تكون ‎RY‏ عبارة عن رابطة؛ وتكون "1 عبارة عن مجموعة ‎heteroaryl Cig‏ « فإن الأمثلة على مجموعات ‎heteroaryl‏ 18 - 282 تكون تلك التي تم التعريف بها من قبل. وقد تكون هم مجموعات ‎heteroaryl‏ مشضبعة مثل ‎alkyls cycloalkyl‏ مقثل ‎ethyl 5 « Methyl‏ « ‎cyclopropyl s‏ . ويمكن أن تكون مجموعات ‎heteroaryl‏ (مثل ‎(alkyl‏ مستبدلة بواسطة مجموعات مختلفة وذرات مختلفة كما تم التعريف بها في هذا النص. ومن ‎LEN‏ على مجموعات ‎alkyl‏ التي بها استبدال تلك التي تضم مجموعات ‎alkyl‏ التي بها استبدال بواسطة واحدة أو أكثر من ذرات ‎chlorine ys fluorine Jie halogen‏ تشتمل الأملة المحددة على ‎GL © sana cbromoethyl, chloroethyl, difluoromethyl , 2,2,2-trifluoroethyl ٠١‏ ‎(trifluoromethyl J— a perfluoroalkyl‏ ؛ أو ‎hydroxy‏ (مقتسل ‎hydroxymethyl and‏ ‎amino s ) acetoxymethyl and benzyloxymethyl Ji) oxy acyl Cig «(hydroxyethyl‏ « ‎mono- and dialkylamino g‏ (مثفل ‎aminoethyl, methyl aminoethyl, dimethyl‏ ‎Cia Jia) alkoxy aminomethyl , dimethyl aminoethyl and ters-butylaminomethyl‏ ‎alkoxy Vo‏ أي ‎methoxy Sie‏ كما في ‎((methoxyethyl‏ ومجموعات حلقية مثل مجموعات ‎aryl Ole ganas «cycloalkyl‏ ¢ ومجموعات ‎aryl‏ غير المتجانس؛ والمجموعات الحلقية غير المتجانسة وغير العطرية ‎Allg‏ جاء تعريفها من قبل في هذا النص. وهناك أمثلة محددة على مجموعات ‎alkyl‏ التي بها استبدال بواسطة مجموعة حلقية؛ وهي مجموعات تكون فيها المجموعة الحلقية عبارة عن أمين حلقي مشبع مثل ‎morpholine‏ « أو ‎piperidine ٠‏ « أو ‎pyrrolidine‏ « أو ‎piperazine‏ ¢ أو ‎C4-alkyl-piperazines‏ ء أو : ‎YEvT‏
_ 4 خم ‎«Cy7-cycloalkyl-piperazines, tetrahydropyran or tetrahydrofuran‏ وتكون مجموعة ‎alkyl‏ ‏عبارة عن ‎alkyl Cry‏ ونمطياً ‎Methyl Jie alkyl Crs‏ أو ‎ethyl‏ أو ‎n-propyl‏ . ومن الأمثلة المحددة على مجموعات ‎alkyl‏ المستبدلة بمجموعة حلقية تلك التي تضم : ‎pyrrolidinomethyl , pyrrolidinopropyl, morpholinomethyl , morpholinoethyl,‏ ‎morpholinopropyl, piperidinylmethyl , piperazinomethyl ; °‏ وأشكال تلك المجموعات التي تستبدل فيها 1 كما جاء تعريفها في هذا النص. ومن الأمثلة المحددة على مجموعات ‎alkyl‏ المستبدلة بواسطة مجموعات ‎aryl‏ ومجموعات ‎aryl‏ غير متجائس: ‎benzyl, phenethyl and pyridylmethyl‏ . وعندما تكون ‎R®‏ عبارة عن ‎SOP NRC‏ فإن "18 يمكن أن تكون = مثلا - ‎hydrogen‏ مجموعة ‎٠٠١‏ من ‎heteroaryl‏ بها استبدال اختياري؛ أو مجموعة كربونية حلقية أو مجموعة حلقية غير متجانسة. ومن الأمثلة على ‎RY‏ - 82 التي فيها 5 عبارة عن “50718 تلك المجموعات التي تضم : ‎alkylaminosulphonyl and di-C, 4 alkylaminosulphonyl‏ بر© ‎caminosulphonyl,‏ ومركبات 5ل هماما #المتكونة من مجموعة ‎amino‏ حلقية مثل ‎piperidine‏ » أى ‎morpholine‏ « أو د ‎pyrrolidine‏ « أو ‎piperazine‏ الذي تكون فيها ‎N‏ مستبدلة ‎N-methyl piperazine Jie‏ . وهناك أمثلة على مجموعات "82-18 التي فيها ‎R?‏ عبارة عن ,50؛ وهذه تشتمل على : ‎calkylsulphonyl, heteroarylsulphonyl and arylsulphonyl‏ وتحديدا مجموعات :
‎ov —‏ _ ‎.monocyclic aryl and heteroaryl sulphonyl‏ ومن الأمثلة المحددة تلك التي تضم ‎methyl‏ ‎.sulphonyl, phenylsulphony! and toluenesulphonyl‏ وعندما تكون 88 عبارة عن ‎NRE‏ فإن ‎RY‏ تكون - مثلاً - عبارة عن ‎hydrogen‏ » أو ‎ic gana‏ ‎heteroaryl Cog‏ بها استبدال اختياري؛ أو مجموعة كربونية حلقية أو مجموعة حلقية غير ‎٠‏ متجانسة. ومن الأمثلة على ‎R®‏ - 188 التي فيها 188 عبارة عن ‎amino :NR®‏ رب ‎alkyl‏ ‎amino‏ (مثفل ‎methyl amino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, fert-‏ ‎¢(butylamino‏ وداى ‎amino alkyl Ci4‏ (مثل ‎«(dimethyl amino and diethylamino‏ ‎amino cycloalkyl s‏ (مثفل ‎cyclopropylamino‏ ء ‎cyclopentyl amino‏ و ‎cyclohexyl‏ ‎amino‏ (- 1 نماذج محددة وتفضيلات من ‎R's 17 , 11, TEA‏ إلى ‎RY‏ ‏في الصيغة (1), 1 يمكن أن تكون ‎nitrogen‏ مجموعة ‎CR‏ بينما تمثل ‎JJ?‏ مجموعة يتم اختيارها من ‎(RN-C(0) 5 (RNC=N3 N=C(R®)‏ ر(207:0-2)0 5 ‎RNC=CR®)‏ . بذلك, يمكن أن تتخذ المجموعة الحلقية الثنائية على سبيل المثال أي من التشكيل التالي: ‎T) purinc ٠‏ هي ‎\N‏ 111 هي ‎¢{(N=C(R%)‏ ‎T) 3H-imidazo[4,5-b]pyridine ٠ Vo‏ هي ‎,CR’‏ 11-1 هي ‎¢{(N=C(R®)‏ ‎T) 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine ٠‏ هي ‎\N‏ 1-1 هي ‎¢((R"YC=CR®)‏ ‎T) 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine‏ مي ‎J'-J* CR’‏ هي ‎{(RNHC=C(R®)‏ ‎T)3,7-dihydro-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-one ٠‏ هي ‎J'-I* \N‏ هي ‎((R%),C-C(0)‏
—- 0 A — ¢((N=N J'-I* \N ‏هي‎ T) 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine ٠ ((N=N ‏هي‎ J'-J* ,CR® ‏هي‎ T)3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine ٠ ((RHN-C(0) ‏هي‎ 1-1 \N ‏هي‎ T) 7.9-dihydro-purin-8-one ٠ ((RC=N ‏هي‎ J'-I* \N ‏هي‎ T) 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinc ٠ ‏الذي يحتوي على استدال‎ hydrocarbyl Cis halogen s hydrogen ‏من‎ R* ‏يتم اختيار‎ dus ©
CF; 5 CONHR® sCONH , 5 cyanos alkoxy Ci» s hydroxys halogen ‏بال‎ Lisl halogen s hydrogen ‏من‎ R* ‏بشكل نمطي, يتم اختيار‎ .NHCONHR’ ‏و‎ NHCOR® ‏و‎ NH, 5 hydrogen ‏من‎ R? ‏بشكل نمطي, يتم اختيار‎ .CF35 cyano ‏مشبع‎ hydrocarbyl Cis . hydrogen ‏هي‎ RY ‏و1171 , ويفضل أن تكون‎ fluorine 5 chlorine ‏الذي يحتوي على استبدال‎ hydrocarbyl © ‏وى‎ halogens hydrogen ‏ويتم اختيار 1 من‎ ٠ ‏و‎ CF35 CONHR’ sCONH, 5 cyano alkoxy Ci, ‏أر‎ hydroxys halogen ‏اختيار بال‎
Cis halogen s hydrogen ‏بشكل نمطي, يتم اختيار ع من‎ NHCONHR® 5 NHCOR® 5 NH; chlorine 5 hydrogen ‏يفضل أن يتم اختبيار يا من‎ .CF35 cyano ‏مشبع‎ hydrocarbyl ‏و‎ ‎. hydrogen ‏ويفضل أن تكون تع هي‎ , Methyl 5 fluorine 5 ‏الذي يحتوي على استبدال‎ hydrocarbyl Cres halogens hydrogen ‏من‎ R® ‏ويتم اختيار‎ Ve ‏و‎ CF35 CONHR’ CONH, cyano alkoxy Cj. ‏أو‎ hydroxy s halogen ‏اختيار بال‎ ‏و‎ halogen 5 hydrogen ‏من‎ R® ‏بشكل نمطي, يتم اختيار‎ NHCONHR® ; NHCOR® 5 NH, hydrogen ‏من‎ R® ‏بشكل نمطي, يتم اختبيار‎ .CF35 cyanos ‏مشبع‎ hydrocarbyl Cis 7 ٠ hydrogen ‏هي‎ RS ‏ويفضل أن تكون‎ , Methyl ‏و‎ fluorine s chlorine s
- 09 - يتم اختيار 17 من ‎hydrocarbyl Crs halogen s hydrogen‏ الذي يحتوي على استبدال اختيار بال ‎hydroxy s halogen‏ أو ‎CF3 CONHR’ CONH,s cyanoy alkoxy Cj,‏ وولآل و ‎.NHCONHR® NHCOR’‏ بشكل نمطي, يتم اختيار 17 من ‎Criss halogens hydrogen‏ ‎hydrocarbyl‏ مشبع ‎.CF35 cyano‏ يفضل اختيار 7 من ‎fluorine 5 chlorine s hydrogen‏ هه ‎methyl s‏ , ويفضل أن تكون 17 هي ‎٠ hydrogen‏ يتم اختيار ‎R®‏ من ‎hydrocarbyl Cs 5 halogens hydrogen‏ مشبع ‎CONH, 5 cyano‏ ‎NH, 5 CF; 5 CONHR®‏ و ‎NHCOR®‏ و2110010118. بشكل نمطي, يتم اختيار 18 من ‎hydrocarbyl Cis 3 halogens hydrogen‏ مشبع ‎LCF cyano‏ بشكل نمطي, يتم اختيار ‎R®‏ من ‎methyls fluorine s chlorine 5 hydrogen‏ , ويفضل أن تكون ‎Rr?‏ هي ‎٠ hydrogen‏ ‎٠‏ 82 تكون ‎phenyl‏ أو ‎benzyl‏ يوجد في ‎JS‏ منهما استبدال اختياري كما هو محدد في هذه الوثيقة. وتكون مجموعات ‎RY‏ المحددة عبارة عن مجموعات ‎benzyl 5 phenyl‏ التي لا يوجد بها استبدال أو يوجد بها استبدال بمجموعة إذابة مثل مجموعة ‎alkyl‏ أو ‎alkoxy‏ تحمل ‎amino‏ « أو ‎amino‏ 4 استبدال أو ‎carboxylic acid‏ أو مجموعة ‎sulphonic acid‏ . وتشتمل نماذج محددة لمجموعات الإذابة على : ‎amino-Cj.4-alkyl, mono-C 12-alkylamino-C 4-alkyl, di-C 12-alkylamino-C, 4-alkyl, yo‏ ‎amino-Cj4-alkoxy, mono-C.;-alkylamino-C, 4-alkoxy, di-C 12-alkylamino-C, _4-alkoxy,‏ ‎piperidinyl-C, 4-alkyl, piperazinyl-C,.4-alkyl, morpholinyl-C 14-alkyl, piperidinyl-C,.4-‏ ‎alkoxy, piperazinyl-C;.4-alkoxy and morpholinyl-C4-alkoxy.‏ ‎A‏ عبارة عن مجموعة هيدروكربونية رابطة مشبعة تحتوي على ‎7-١‏ ذرات كربون بطول © أقصى للسلسلة قدره © ذرات تمتد بين 1 208283 وبطول أقصى للسلسلة قدره ؛ لآلا ات تمتد
= .و1 - بين ‎SE‏ 1018282 . مع هذه القع«010م: , يمكن أن ترتبط الشقوق ‎RUSE‏ عند أي موقع على المجموعة ‎A‏ ويشير مصطلح "أقصى طول للسلسلة" كما يتم استخدامه في هذه الوثيقة إلى ‎ae‏ ‏من الذرات توجد مباشرة بين شقي المختلفين, ولا يؤخذ في الاعتبار أي تفرع في السلسلة أو أي ذرات ‎hydrogen‏ يمكن أن تتواجد. على سبيل المثال, في البينة ‎A‏ الموضحة فيما يلي: ‎CH, R?‏ ورا / ‎R™~CH—CH-CH—N‏ ‏م ‎a) E 0‏ حيث يبلغ أقصى طول بين 8 و83 ‎Y NR?‏ ذرات؛ بينما يبلغ أقصى طول بين 8 و83 ‎Y NR”‏ ذرة . بوجه عام, يفضل أن يكون الطول الأقصى للمجموعة الرابطة “؟ ذرات (ويفضل ١-؟ ‎G3‏ ‏والأكثر تفضيلاً ذرتين)؛ وهذه تمتد بين ‎R!‏ و83 1182. ‎E ‏ويفضل أن يكون الطول الأقصى للمجموعة الرابطة 7 ذرات, ونمطياً ؟ ذرات تمتد بين‎ ٠ .NR? rR? ‏أو ؟‎ ١ ‏في مجموعة واحدة مفضلة تحديداً من المركبات الطول الأقصى للمجموعة الرابطة هو‎ 85 ‏أو ؟ أو ؟ ذرات تمتد بين‎ ١ ‏ويكون طول السلسلة‎ (NRPRP GR! ‏ذرات تمتد بين‎ vf
NR*R’ ‎. nitrogen ‏يمكن استبدال إحدى ذرات الكربون في المجموعة الرابطة اختيارياً بذرة أكسجين أو‎ vo .8 ‏مباشرة بالمجموعة‎ nitrogen ‏فى حالة وجودها, يفضل أن تتصل ذرة الأكسجين أو‎ ‏أو أكسجين ومجموعة‎ nitrogen ‏أو أكسجين, يفضل تباعد ذرة‎ nitrogen ‏وجود ذرة‎ Alla ‏في‎ ‏بواسطة ذرتين كربون متداخلتين على الأقل. ات‎ 082 3
في إحدى المجموعات المحددة من المركبات ذات الصيغة )1( ,06( الذرة الرابطة المرتبطة مباشرة بالمجموعة ‎EB‏ عبارة عن ذرة كربون ويكون للمجموعة الرابطة ‎A‏ هيكل أساسي يتكون كليا من الكربون. حيث تحمل ذرات الكربون في المجموعة الرابطة ‎A‏ وبشكل اختياري واحدة أو أكثر من
© مجموعات الاستبدال المختارة من ف«م ‎hydroxy s ¢ fluorine s‏ « شريطة أنه عند وجود مجموعة ‎hydroxy‏ فإنها لا تكون واقعة عند ذرة الكربون » نسبة إلى مجموعة 018283 وشريطة أن تقع مجموعة ‎0x0‏ عند ذرة الكربون » نسبة إلى مجموعة 11018283. بشكل نمطي, في حالة وجود مجموعة ‎hydroxy‏ , فإنها تقع عن الموضع بيتا نسبة إلى مجموعة 118283. بشكل عام, لن يتواجد أكثر من مجموعة ‎hydroxy‏ واحدة. في حالة وجود ذرات ‎fluorine‏ ,
‎٠‏ يمكن أن تتواجد داخل مجموعة ‎difluoromethyl ene‏ أو ‎trifluoromethyl‏ على سبيل المثال. وسيدرك أنه في حالة وجود مجموعة 0*0 عند ذرة الكربون المجاورة لمجموعة ‎JNR?R?‏ ‏سيكون المركب ذا الصيغة ‎(I)‏ عبارة عن ‎.amide‏ ‏في أحد نماذج الاختراع, لا توجد ذرات ‎fluorine‏ في المجموعة الرابطة ‎A‏ ‏في نموذج آخر من الاختراع, لا توجد مجموعات ‎hydroxy‏ في المجموعة الرابطة ‎A‏
‎A ‏في المجموعة الرابطة‎ 0x0 ‏من الاختراع, لا توجد مجموعة‎ AT ‏في نموذج‎ ve ‏أو ذرات‎ hydroxy ‏لا توجد مجموعات‎ (I) ‏في إحدى مجموعات المركبات ذات الصيغة‎ ‏في في المجموعة الرابطة ه, بمعنى أن في المجموعة الرابطة م لا تحتوي على‎ fluorine ‏استبدال.‎
_ 7 4 _ يفضل عند استبدال ذرة الكربون في المجموعة الرابطة ‎A‏ بذرة ‎nitrogen‏ , أن تحمل المجموعة ‎A‏ ما لا يزيد عن مجموعة استبدال ‎hydroxy‏ واحدة ويفضل ألا تحمل مجموعات ‎Jan‏ ‎hydroxy‏ على الإطلاق. في مجموعة أخرى من مركبات الاختراع, يكون للمجموعة الرابطة ‎A‏ صورة متفرعة عند ذرة هه الكربون متصلة بمجموعة تي على سبيل المثال , يمكن اتصال ذرة الكربون المتصسلة بمجموعة 108287 بزوج من مجموعات ‎dimethyl‏ ثائية الاستبدال على نفس الذرة. في أحد المجموعات المحددة للمركبات ذات الصيغة (1), يتم تمثيل جزء ‎RSASNRIR?‏ من المركب بواسطة الصيغة 1م57 08)-.(2ل0)-أت,(ل0()0)-لثا, و6 هي ‎NMe § NH‏ أو 0؛ وترتبط ‎X‏ بمجموعة ‎E‏ ويتم اختيارها من 012(011) 5 ‎(NH); 5 O-CH 5 (CH,)-N‏ ‎CH ١‏ 1 ] في صفر أو ‎ks ١‏ هي صفر أو ‎my ١‏ هي صفر أو ‎ns ١‏ هي صفر أو ‎١‏ أو ‎Y‏ أو ‎Y‏ ‏و هي صفر أو ‎,١‏ بحيث لا يزيد ‎de sane‏ زو»! و« و« وم عن ؛؛ وتكون 85 و87 متطابقتين أو مختلفثين ويتم اختيارها من ‎ethyl s methyl‏ , أو تكون 08587 مجموعة ‎cyclopropyl‏ . وتكون مجموعة 018787 محددة عبارة عن 2(و0)011. يفضل أن تكون ‎X‏ هي 011-(01). ‎١‏ ومن التشكيلات المحددة: ‎k ٠‏ هي صفر ‎my‏ في صفر 0 \ ‎ng‏ هي صفر أو ‎١‏ أو أو ‎Ps Y‏ هي صفر ,1 ‎k ٠‏ هي صفر ‎my‏ هي صفر أو ‎١‏ و11 هي صفر أو ‎١‏ أو ‎Ps Y‏ هي ,
دسل ‎٠‏ لل هي 011-(112©) وعا .هي ‎١‏ وت هي صفر و« هي صفر أو ١أو‏ “أو “وترهي صفر, ‎Xo‏ هي ‎ks (CH)-CH‏ هي ‎١‏ وى« هي صفر و« هي صفر أو ‎١‏ أو 7 وم هي ‎.١‏ ‏في نموذج آخر, يتم تمثيل الجزء 8-208283-» من المركب بواسطة الصيغة -012(076)-8 © ل01(,20828), ‎x Cus‏ هي صفر أو ‎١‏ أو ‎ays, Y‏ صفر أو ‎١‏ أو ‎,١‏ شريطة ألا يتعدى ‎y 9X Ae gana‏ ؛؛ وترتبط ‎X'‏ بمجموعة ‎E‏ وتكون مجموعة ‎R* 0 Cus ,C(RY)‏ هي ‎hydrogen‏ ‏أو (ب) ‎RY‏ بالإضافة إلى ‎R?‏ يكونا سلسلة ‎Ada alkylene‏ تبلغ طولها * ذرات كربون بحيث يكون الشق 011:(/118283)-1 حلقة مشبعة غير متجانسة تحتوي من 4 إلى ‎١‏ ذرات. في ‎(ga)‏ مجموعات المركبات, يتم اختيار “8 و85 بشكل مستقل من ‎Cia « hydrogen‏ ‎heteroaryl ٠‏ ¢ وبر ‎«acyl‏ حيث يكون في مجموعات ‎acyl heteroaryl‏ استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة من ‎fluorine‏ « ومقتصة ء 5 ‎methyl‏ ‎camino‏ ومعتتصة ‎dimethyl‏ « و ‎aryl s « methoxy‏ أحادي الحلقة أو ثنائي الحلقة؛ ‎aryl‏ غير المتجانس. داخل ‎de pana‏ المركب, يتم اختيار 18 و1883 بشكل مستقل من ‎hydrogen‏ « وبر ‎heteroaryl‏ « ‎vo‏ وير ‎acyl‏ . بشكل نمطي, تكون مجموعة ‎heteroaryl‏ عبارة عن مجموعة ‎alkyl‏ , أو مجموعة © أو ب أو ‎alkyl C3‏ , على سبيل المثال مجموعة ‎Methyl‏ . في مجموعة فرعية محددة من المركب, يتم اختيار ‎R?‏ و83 بشكل مستقل من ‎hydrogen‏ و ‎methyl‏ وبذلك يمكن أن تصبح 3ج عبارة عن مجموعة ‎amino‏ أو ‎methylamino‏ أو ‎dimethyl amino‏ . في أحد النماذج, تكون 118283 هي مجموعة ‎amino‏ . في نموذج محدد, تكون 108287 هي مجموعة ‎methylamino ٠‏ . 77
- yg ‏المتصلة بهما مجموعة‎ nitrogen ‏و83 يكوّنان معاً ومع ذرة‎ RY ‏في مجموعة أخرى من المركب,‎ ‏ومجموعة حلقية أحادية غير متجانسة تحتوي على‎ ¢ imidazole dc sane ‏حلقية مختارة من‎ 0 ‏ذرات في الحلقة؛ وبشكل اختياري تحتوي على ذرة حلقية ثانية غير متجانسة تختار من‎ 7-4 ‏ول؛‎
م وتوجد داخل هذه المجموعة من المركب مجموعة فرعية حيث 182 و83 يكونان معاً ومع ذرة 00 المتصلة بهما مجموعة حلقية أحادية غير متجانسة مشبعة تحتوي على ؛-7 ذرات؛ وبشكل اختياري تحتوي على ذرة حلقية ثانية غير متجانسة يتم اختيارها من ‎NO‏ ‏عندما تكون 118283 مجموعة أحادية الحلقة مشبعة, يمكن استدالها بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها بشكل منفصل من مجموعة ‎RY‏ كما سبق تحديدها من قبل.
‎٠‏ بشكل أكثر تحديداً, يمكن استبدال المجموعة أحادية الحلقة غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات ‎alkyl Cry‏ . بشكل بديل, يمكن ألا تحتوي المجموعة أحادية الحلقة غير المتجانسة على استبدالات. يمكن أن تكون الحلقة أحادية الحلقة المشبعة هي ‎Jie azacycloalkyl de gene‏ حلقة ‎azetidine‏ ‏أو ‎pyrrolidine‏ أو ‎piperidine‏ أو عصومعته, ولا تحتوي هذه الحلقات على استبدال. بشكل
‎١‏ بديل, يمكن أن تحتوي الحلقة الأحادية المشبعة على ذرة غير متجانسة إضافية يتم اختيارها من ‎NO‏ وتشتمل أمثلة هذه المجموعات على ‎morpholine‏ و10©:82106م . عند وجود ذرة ‎N‏
‏إضافية في الحلقة, يمكن أن يكون ذلك جزء من مجموعة ‎NH‏ أو مجموعة 0-17 ‎Ju alkyl‏
‎N-isopropyl ‏أو‎ N-propyl ‏ان‎ N-ethyl ‏أو‎ N-methyl ‏مجموعة‎
‏في مجموعة أخرى من المركب, 18 و63 يكونان ‎laa‏ ومع ذرة ‎nitrogen‏ المتصلة بهما وواحدة © أو أكثر من ذرات المجموعة الرابطة ‎A‏ مجموعة أحادية الحلقة غير متجانسة مشضبعة اتوي
‎vo _‏ — على حلقة بها ؛-7 ذرات وتحتوي اختيارياً على ذرة حلقية غير متجانسة ثانية يتم اختيارما ن ‎N30‏ ‏تشتمل أمثلة هذه المركبات على مركبات حيث تكون كل من 111283 وم وحدة ذات صيغة: ‎5 (cH) p N—R®
E (CH,), ‏شريطة أن يقع مجموع + ون داخل مدى ؟‎ VY ‏أو‎ ١ ‏م حيث تكون كل من ؛ و هي صفر أو‎ ‏إلى ؛. وتشتمل الأمثلة الأخرى لهذه المركبات على مركبات تكوّن كل من 118283 ‎As‏ وحدة ذات صيغة : ‎(CH,), ‏بُح 8 تع ‎E 2‏ ‎(CH,),,‏ ‎٠‏ حيث تكون ‎wy v‏ بشكل منفصل عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو 7 أو * شريطة أن يقع مجموع ] ونا ‎sae Jal‏ 7 إلى ©. وتشتمل الأمثلة الأخرى لهذه المركبات على المركبات التي يكون مجموع » و بها هو ‎.١‏ ‎YY‏
8! ‏مع نقاط اتصالها بالمجموعات‎ A ‏التالي أمثلة محددة للمجموعة الرابطة‎ ١ ‏ويوضح الجدول‎ ‏و5 وتع2ع11.‎ 2 1 Rr Rr
RN hh RYN
T ‏ثم ع ثم ع قج<‎
E Al
A2 A3
Me Me Me Me R? 1 2 2
R _R _R
N R N R No ,
E NX E RK? "8 R
A4 AS E
A6 ‏أ‎ OH ‏تم‎ AN ‏م‎ | R! 1 8 YY
N ‏3ج ~ ب‎ ًْ 3 A9
E 88 5 Ag 7
R? _R?
R' N N he “RS R
E ‏10م‎ E All ‏و811. من المجموعات المفضلة‎ A105 A35 A25 Al ‏على‎ Ulla ‏وتشتمل المجموعات المفضلة‎
Alls ‏على وجه التحديد آله‎ ٠
في الصيغة ‎E (I)‏ هي مجموعة ‎carbocyclic‏ أحادية أو ثنائية الحلقة أو حلقية غير متجانسة أو مجموعة أكسيلية 72-0, حيث يم اختيار ‎X‏ من ‎OCH‏ و 8 ‎NHy‏ 5 6 هي سلسلة بن ‎alkylene‏ , حيث يتم استبدال إحدى ذرات الكربون اختيارياً 0 أو ‎NHS‏ ‏في حالة أن تكون ‎E‏ عبارة عن مجموعة ‎carbocyclic‏ أحادية أو ثنائية الحلقة أو حلقية غير م متجانسة, يمكن اختيارها من مجموعات الموضحة سابقاً تحت قسم تفضيلات عامة وتعريفات. ومن أمثلة مجموعات ‎E‏ الحلقية المحددة مجموعات ‎aryl‏ أحادي وثثائية الحلقات وريه غير المتجانس وتلك التي تحتوي على حلقة عطرية وحلقة عطرية غير عطرية بها ست ذرات؛ مثل حلقة ‎phenyl‏ أو ‎pyridine‏ أو ‎pyrazine‏ أو ‎pyridazine‏ , وبشكل أكثر تحديدا, حلقة ‎phenyl‏ أو ‎pyridine‏ أو ‎pyrazine‏ أو ‎pyrimidine‏ , ويفضل حلقة ‎pyridine‏ أو ‎phenyl‏ . ‎٠‏ وتشتمل أمثلة المجموعات ثنائية الحلقة على مجموعات المندمجة مع البنزو والبيريدو, حيث تتصل المجموعة ‎aa pyrazole dala A‏ البنزو أو البيبريدو . في أحد النماذج, 13 هي مجموعة أحادية الحلقة. وتشتمل الأمثلة المحددة للمجموعات أحادية الحلقة على مجموعات ‎aryl‏ أحادية الحلقة ‎aryl sg‏ غير متجاتس, مثل ‎pyridines pyrazine y pyrimidines furan thiophene 5 phenyl‏ مع ‎١‏ تفضيل ‎phenyl‏ . وتشمل أمثلة المجموعات أحادية الحلقة غير العطرية على مجموعات ‎Jus cycloalkanes‏ ‎cyclopentane 5 cylcohexane‏ والحلقات التي تحتوي على ‎nitrogen‏ مقثل ‎piperidine‏ ‎piperazone y piperazine s‏ .
م - وتكون مجموعة أحادية الحلقة غير عطرية محددة هي مجموعة ‎piperidine‏ وبشكل أكثر تحديداً مجموعة ‎Cua piperidine‏ تتصل ذرة ‎nitrogen‏ من حلقة ‎piperidine‏ بمجموعة ثنائية الحلقة. في أحد المجموعات الفرعية المحددة من المركب, يتم اختيار ‎BE‏ من مجموعات ‎phenyl‏ ‎piperidine‏ . ويفضل أن يتم ربط المجموعة ‎A‏ والمجموعة ثنائية الحلقة مع المجموعة 1 في ‎٠‏ الموضع ميتا أو بارا بالنسبة لبعضهماء أي لا يتم ربط ‎A‏ والمجموعة مزدوجة الحلقة مع ذرات حلقة مجاورة للمجموعة ‎FE‏ وتشتمل أمثلة المجموعات ‎E‏ على ‎phenyl -4 ١‏ و ‎١‏ ؟- ‎phenyl‏ و ؟؛ *- بيريديلين و ‎oY‏ ؟- بيريديلين و ‎piperidine - 4 ١‏ يلو ١ء؛-‏ ببريندونيل و ١ء‏ 4- ‎piperazine‏ و )= ببرازونيل. ويمكن ألا يوجد استبدال في المجموعات 17 أو ‎(Sa‏ أن تحتوي على حوالي ؛ مجموعات استبدال "!18 التي يمكن اختيارها من المجموعة "18 كما تم تحديدها في هذه الوثيقة من قبل. ومع ذلك؛ يتم عادة أيضاً اختيار مجموعات الاستبدال !ل من ‎oxos hydroxy‏ (عندما 8 تكون غير عطرية) ‎halogens‏ (مثل ‎bromine s chlorine‏ ( وتراى ‎cyano Methyl fluorine‏ و ‎hydrocarbyloxy Cy‏ بها استبدال بشكل اختياري بمجموعة بر ‎alkoxy‏ أر ‎Ci. 5 hydroxy‏ ‎Lo heteroaryl 4‏ استبدال بشكل اختياري بمجموعة ‎alkoxy Cj;‏ أى ‎hydroxy‏ . ‎١5‏ وتوجد عادة مجموعات استبدال من صفر إلى ‎oF‏ وعادة أيضاً من صفر إلى ‎Y‏ مثل صفر أو مستبدل واحد. وفي أحد النماذج؛ لا توجد مجموعات استبدال في المجموعة 15. وتكون المجموعة ‎E‏ عبارة عن ‎aryl de gana‏ أو ‎aryl‏ غير متجانسة أحادية الحلقة بها © أو 6 ذرات وتحتوي ما يصل لثلاث ذرات غير متجانس يتم اختيارها من © و11 و5, وتمثل المجموعة ‎E‏ الصيغة:
_— 4 1 — ‎a‏ ‎V 10‏ حيث "*" تشير إلى نقطة الارتباط بالمجموعة الحلقية الثنائية, بينما تشير ‎a‏ الارتباط بالمجموعة م؛ ‎aR‏ صفر أو ‎١‏ أو ؟؛ ‎٠‏ ل يتم اختيارها من ‎(CRN‏ ‏7 يتم اختيارها من ‎CRP GN‏ ؛ حيث تكون ‎RPG R12‏ إما متطابقة أو مختلفة وتمثل إحداهما ‎hydrogen‏ أو مجموعة استبدال تحتوي ما يصل إلى ‎٠١‏ ذرات يتم اختيارها من © و11 و0 و"] ‎Cl‏ و5 شريطة أن لا يتجاوز العدد الكلي للذرات غير ‎hydrogen‏ 4 المتمثل في ‎R12‏ و1825 معاً ‎Ya‏ ذرات؛ أو تكون ‎RPGR‏ _بالإشتراك مع ذرات الكربون التي تتصل بهما حلقة مشبعة أو غير مشبعة لا يوجد بها استبدال وتحتوي على © أو + ذرات, حيث تشتمل على ما يصل إلى ؟ ذرة غير متجانسة يتم اختيارها من ‎NO‏ ‎RY‏ هي كما سبق تعريفها. فى أحد المجموعات المحددة من المركب, تكون ‎E‏ عبارة عن مجموعة: ‎a‏ م ‎va‏ ‎u Ng M‏ ‎Vo‏ ٌ 77
م حيث "*' تشير إلى نقطة الارتباط بمجموعة ‎pyrazole‏ , بينما تشير "8" إلى الارتباط بالمجموعة ‎tA‏ ‏تكون © و© ‎My‏ إما مختلفة أو متطابقة ويتم اختيارها من ‎NCR! 5 CH N‏ , شريطة أن ترتبط المجموعة ‎A‏ بذرة كربون؛ وتكون 17 و7 و89 كما سبق تعريفها. وتشتمل ‎RP abd‏ و1025 ‎hydrogen Je‏ ومجموعات استبدال ‎R'‏ كما سبق تحديدها لا تحتوي على ما يزيد عن ‎٠١‏ ذرات غير ‎hydrogen‏ . من الأمثلة المحددة : ‎methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, fluorine, chlorine,‏ ‎methoxy, trifluoromethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, methoxymethyl,‏ ‎difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethyl, cyano, amino, methylamino,‏ ‎dimethylamino, CONH,, CO.Et, CO,H, acetamido, azetidinyl, pyrrolidino, piperidine, ٠١‏ ‎piperazino, morpholino, methylsulphonyl, aminosulphonyl, mesylamino and‏ ‎trifluoroacetamido.‏ ‏عندما تكون ‎U‏ هي ‎CRP‏ و/أو ‎V‏ هي ‎CR‏ يفضل اختيار ذرات أو مجموعات ‎RP R‏ التي ترتبط مباشرة بذرة الكربون الحلقية © من 11 و0 (كما في ‎methoxy‏ ) و1111 ‎LS)‏ في ‎WS) CH, 5 (methyl aminos amino ‘eo‏ في ‎ethyl s methyl‏ ). في مجموعة أخرى محددة من مركبات الاختراع, تكون المجموعة ‎E‏ عبارة عن: ‎a‏ ‏ب ‏ ‏* ‏حيث 362 ‎Na‏ أو ‎.CH‏
يمكن أن تكون ‎B‏ عبارة عن ‎de gana‏ غير حلقية ‎X-G‏ حيث ‎X‏ عبارة عن ‎CH‏ أو © أو 5 أو ‎«NH‏ وحيث ‎G‏ عبارة عن سلسلة 6,4 ‎alkylene‏ ؛ وفيها تكون واحدة من ذرات الكربون مستبدلة اختيارياً بواسطة 0 أو 58 أو ‎NH‏ ‏وتشتمل أمثلة المجموعات غير الحلقية ‎X-G‏ على 11110111011 ‎NHCH,CH,CH,‏ ‎OCH,CH,CH, CH, s OCH,CH,CH, s OCH>CH, s NHCH,CH,CH,CHy 5 ٠‏ و ‎SCH,CH,‏ ‎SCH,CH,CH,‏ ريتان ‎-SCH,CH,CH,‏ ومن المجموعات غير الحلقية ‎X-G‏ المحددة ‎NHCH,CH,CH, s NHCH,CH,‏ . ويوضح الجدول ‏ التالي الأمثلة المحددة للمجموعة الرابطة ‎B‏ بالإضافة إلى نقاط ارتباطها بالمجموعة .م (*) والمجموعة الحلقية الثنائية (*). ‎١‏ جدول ‎١‏ ‎a a a a‏ مم م ‎Co‏ ‎nA‏ الا ‎NI‏ ‏ع * 3 * | 82 * ‎"BI‏ ‎a a | a a‏ 0 0 0 6 7 4 0 0 0 ‎B 8‏ ’ * * * ‎BS B B7‏ 6 ‎a a a a‏ ‎R13 oy‏ . * 3ج ‎MeO‏ ‏1 * و * و * ‎B12‏ ‏10 ‎YY‏ a a 0 ١ NH © 5
B13 B14 في الجدول, يتم اختيار مجموعة الاستدال ‎R"‏ من ‎fluorine 5 chlorine s methyl‏ . trifluoromethyl 4 وتكون ‎R!‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎aryl‏ أو مجموعة ‎aryl‏ غير متجانس؛ ويتم اختيار مجموعة ‎aryl‏ أو مجموعة ‎aryl‏ غير متجانس من القائمة المذكورة سابقاً في قسم تفضيلات ‎٠ َ‏ عامة وتعريفات. ‏في ‎de sana‏ فرعية من المركبات, ‎R'‏ هي 1701:0860 . ‏في مجموعة فرعية من المركبات , ‎R!‏ هي ‎aryl ic gana‏ أو مجموعة ‎aryl‏ غير متجانس . ‏في ‎Als‏ أن تكون !18 هي ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس, فيمكن أن تكون أحادية الحلقة أو ثنائية ‏الحلقة, في نموذج محدد تكون أحادية الحلقة. ومن الأمثلة المحددة على ‎aryl Ace gana‏ أحادية ‎Yo‏ الحلقة ‎aryl y‏ غير المتجانس هي مجموعات ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غي المتجانس التي تحتوي على سث ‏ذرات وما يصل ‎YJ‏ ذرة ‎nitrogen‏ حلقية, ومجموعات ‎aryl‏ غير المتجانس التي تحتوي على ‏خمس ذرات وما يصل إلى “ ذرات حلقة غير متجانسة يتم اختيارها من 0 و5 و37. ‎pyrimidine 5 « furan 5 « thienyl s » naphthyl » phenyl ‏وتشتمل أمثلة هذه المجموعات على‎ ‎. phenyl ‏مع تفضيل‎ , pyridine 5
اس يمكن أن تكون مجموعة ‎aryl‏ أو مجموعة ‎aryl‏ غير متجانس ‎RY‏ عبارة عن مجموعة غير مستبدلة أو بها استبدال بواسطة © مستبدلات, ومن أمثلة هذه الاستبدالات مع ذكر في المجموعة "لج السابقة. ويتم اختيار الاستبدالات المفضلة من ‎hydroxy‏ ؛ وبر ‎fluorine 5 ¢ oxy acyl‏ ¢ ‎bromine s ¢ chlorine g‏ ¢ و ‎cyano ¢ trifluoromethyl‏ ¢ وبر ‎Cia ¢ hydrocarbyloxy‏ ‎ie JS heteroaryl ©‏ استبدال اختياري بواسطة : ‎acylamino; benzoylamino; pyrrolidinocarbonyl;‏ ب ‎alkoxy or hydroxy;‏ يرن ‎piperidinocarbonyl; morpholinocarbonyl; piperazinocarbonyl;‏ ويتم اخيتار مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانسة التي تحتوي خمس أو ست ذرات وواحدة ‎Of‏ ‏من الذرات غير المتجانسة يتم اختيارها من ‎Ny S50‏ وتستبدل مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانس ‎ye‏ اختيارياً بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستدال ب ‎pyridyl phenyl, alkyl‏ و ‎phenoxy‏ ‎Cua‏ تستبدل كل من مجموعات ‎phenoxy s pyridyl s phenyl‏ اختيارياً با أو ‎Y‏ أو 7 مجموعات ‎Janu‏ يتم اختيارما من ‎bromine 3 chlorine s fluorine s oxy acyl Ci;‏ و ‎cyano. trifluoromethyl‏ وم ‎hydrocarbyloxy‏ ودر © ‎hydrocarbyl‏ حيث تستبدل كل واحدة اختيارياً ب ‎methoxy‏ أو ‎hydroxy‏ . ‎١‏ وعلى الرغم من إمكانية وجود © مجموعات استبدال, فبشكل تقليدي تتواجد صفر أو ‎١‏ أو ؟ أو أو ؛ مجموعات استبدال, يفضل صفر أو ‎١‏ أو ؟ أو “, والأفضل صفر أو ‎١‏ أو 7. في أحد النماذج, تكون ‎RY‏ عبارة عن مجموعة غير ‎Ahi we‏ أو بها ‎oda Wado wl‏ مستبدلات. يتم اختيارما من ‎chlorine 5 ¢ fluorine 5 ¢ oxy acyl Cia ¢ hydroxy‏ ؛ ‎cyano ¢ trifluoromethyl s ¢ bromine 5‏ ¢ وير ‎hydrocarbyloxy‏ ¢ وبر ‎heteroaryl‏ ‏© بكل منها استبدال اختياري بواسطة ‎EAR! . hydroxy alkoxy Ci‏
في نموذج آخر, يمكن أن تحتوي ‎RY‏ على واحدة أو اثنين من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها من ‎trifluoromethyl s ¢ chlorine s ¢ fluorine‏ ؛ 5 ‎methoxy methyl‏ . عندما تكون !1 عبارة عن ‎phenyl de gene‏ , تشتمل الأمثلة المحددة لتوليفات مجموعة الاستبدال على ‎mono-‏ ‎chlorophenyl‏ و ‎dichlorophenyl‏ . ه عندما تكون أ عبارة عن مجموعة ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس تحتوي على ست ذرات, يمكن : أن تقع مجموعة الاستبدال في الموضع ‎para‏ على الحلقة المحتوية على ست ذرات. عند وجود مجموعة الاستبدال في الموضع ‎para‏ تصبح أكبر حجما من ذرة ‎fluorine‏ . في الصيغة ‎(I)‏ يتم اختيار ‎R*‏ من ‎halogens hydrogen‏ و0 ‎heteroaryl‏ مشبع ‎cyano s‏ ‎CFs‏ . وتشتمل القيم المفضلة ‎R'_‏ على ‎methyl hydrogen‏ . ‎٠‏ في الصيغة (1), يتم اختيار 1 من ‎halogens hydrogen‏ وير ‎heteroaryl‏ مشيع ‎cyano s‏ و0117 و ‎NH, 5 CF; 5 CONHR®‏ و ‎NHCOR®‏ و11110011185, حيث “8 بها استبدال اختياري بال ‎phenyl‏ أو ‎benzyl‏ . يفضل, أن يتم ‎R® lial‏ من ‎halogens hydrogen‏ ري ‎heteroaryl‏ مشبع ‎CF35 cyanos‏ و ‎yNH,‏ 01717 و ‎NHCOR?‏ و ‎NHCONHR?‏ حيث ‎R®‏ بها استبدال اختياري بال ‎phenyl‏ أو ‎benzyl ٠‏ . ‎R®‏ لا تستبدل بال ‎benzyl phenyl‏ , أو تستبدل ‎phenyl‏ أى ‎benzyl‏ ب ١أو‏ “أو “من مجموعات الاستبدال المختارة من ‎cyano « trifluoromethyl s « hydroxy s « halogen‏ ¢ ‎carboxy s‏ «¢ وبر ‎mono- or di-Cy4 hydrocarbylamino s « amino s oxy acyl‏ ؛ وحيث تستبدل ب :© ‎alkyl‏ اختياريا بال ‎halogen‏ أى ‎hydroxy‏ أو ير ‎alkoxy‏ , وحيث تستبدل ‎Ci.‏ ‏ا
مج 7 — ‎alkoxy 4‏ اختيارياً بال ‎hydroxy 4 halogen‏ أو ور ‎phenyl sy, alkoxy‏ ومجموعات ‎aryl‏ ‏غير المتجانسة التي تحتوي على © أو + ذرات وما يصل إلى ‎AY‏ غير متجانسة والتي يتم اخيتارها من من 0 و5 و١2؛‏ ومجموعات ‎carboxy‏ مشبعة وحلقية غير متجانسة تحتوي ما يصل إلى ؟ ذرة غير متجانسة يتم اخيتارها من 0 و5 وآا. هه وشتمل الأمثلة المحددة لشق 8 على من ‎bromine s « fluorine 5 « chlorine s « hydrogen‏ و ‎hydroxyethyl y ethyl s methyl‏ و ‎NHCOR® NH, 5 CF35 cyano methoxymethyl‏ ‎NHCONHR?* 4‏ , حيث ‎R™‏ هي ‎phenyl‏ أو ‎benzyl‏ 44 استبدال اختياري ب ‎Ci. « hydroxy‏ ‎cyano + trifluoromethyl 5 bromine s « fluorine 5 « chlorines oxy acyl 4‏ ¢ ين ‎hydrocarbyloxy‏ (مثل ‎(alkoxy‏ وانصوهتاعطب© (مثل ‎(‘alkyl‏ حيث يستبدل اختيارياً بن ‎٠١‏ د ‎alkoxy‏ أو ‎hydroxy‏ . المجموعات الفرعية المحددة والمفضلة من الصيغة ‎(I)‏ ‏في أحد نماذج الصيغة (1), يمكن أن تمثل الصيغة العامة (1) المركبات: 2 1 ‎RNR‏ ‏ل ‎A—‏ ‏8 11 بال ‎J!‏ ‎T 2 | \ J‏ ‎AN N‏ ‎H‏ ‏حيث تكون المجموعة ‎A‏ متصلة بالموضع ‎meta‏ أو الموضع ‎Para‏ في حلقة البنزين» و عبارة ‎١‏ عن صفر - 4؛ وتكون كل من ‎RP R25 RY pA sd! - Py oT‏ و18 كما جاء تعريفها
بالنسبة للصيغة ‎(I)‏ والمجموعات الفرعية والأمثلة والتفضيلات منها؛ و حيث !"1 عبارة عن مجموعة استبدال كما جاء التعريف بذلك في هذا النص. في الصيغة (!1), يفضل أن تكون و هي صفر أو ‎١‏ أو 7, ويفضل أن تكون صفر أو ‎١‏ والأفضل أن تكون صفر. داخل الصيغة (11), يتم تمثيل الجزء ‎RI-A-NRIR?‏ من المركب بواسطة الصيغة -012(567)-8 ‎x Cus (CHR), NRR® ٠‏ هي صفر أو ‎١‏ أو ؟, ‎ays‏ صفر أو ‎١‏ أو 7, شريطة أن يكون مجموعة ‎X‏ ولر لا يتعدى ؛؛ وترتبط 70 بمجموعة ‎E‏ وتكون مجموعة 0)87, حيث (أ) "18 هي ‎hydrogen‏ أو (ب) ‎RY‏ بالإضافة إلى ‎R?‏ يكونا سلسلة ‎alkylene‏ رابطة تبلغ طولها ‎Gl NY‏ كربون بحيث يكون الشق 208287-,(0112)-16 حلقة مشبعة غير متجانسة تحتوي من 4 إلى 7 ذرات. ‎٠‏ على سبيل المثال, يمكن التعبير عن مجموعة فرعية من المركبات ذات الصيغة ‎(IT)‏ بواسطة الصيغة ‎:(Ila)‏ ‏2ج ‏/ 1 60(7)-7011(و01)- م ‎R‏ ‎J 1‏ ‎Tg‏ 77 ‎As N‏ ‎R NTN‏ ‎(Ila)‏ ‏في الصيغة ‎(Ia)‏ يفضل أن تكون * هي هي صفر أو ‎ays)‏ صفر أو ‎١‏ أو ‎BY‏ أحد النماذج, يكون مجموعة * ولاهو ‎.١‏ في نموذج آخر, تكون ‎ax‏ صفر ولا هي ‎.١‏ ‎YY‏
يمكن التعبير عن مجموعة فرعية أخرى من المركبات ذات الصيغة )11( بواسطة الصيغة ‎(Ila)‏ ‎(CH), T H,‏ 1 ‎R—(CH,);C— (CH) N,‏ 3 ‎J!‏ ‏و“ 177 ‎PN | ;‏ ب ‎RN"‏ ‎(IIb)‏
حيث ‎RY‏ و11-12 و17 و* ‎yg‏ كما سبق تعريفها في هذه الوثيقة, و7 هي صفر أو ‎YY‏ شريطة ° ألا يتعدى مجموعة * ور 4. في نموذج محدد, زهي ؟ و2 هي ‎.١‏
في كل من الصيغ )11( 5 ‎(TI) 5 (1a)‏ ونماذجها, يفضل أن تكون أن تكون ‎RY‏ عبارة عن
مجموعة ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس بها استبدال اختياري, وبشكل نمطي تكون ‎aryl‏ أحادي
الحلقة أو ‎aryl‏ غير متجانس يحتوي من © إلى + ذرات حلقية. وتشتمل مجموعات ‎aryl aryl‏
غير المتجانسة المحددة على مجموعات ‎furanyly » pyridyls « phenyl‏ « و1ردعتط_المستبدلة > اختيارياً. ويفضل على وجه التحديد مجموعات ‎phenyl‏ التي تحتوي على استبدال.
وتتكون مجموعات فرعية محددة للمركبات التي لها الصيغ )11( أو (ه11) أو (115) من المركبات
التي تكون فيها ‎phenyl RY‏ لا يوجد به استبدال أو بشكل مفضل جداً ‎phenyl‏ يحمل ‎١‏ إلى ‎VY‏
مجموعات استبدال (وبشكل مفضل جداً ‎١‏ أو 7) يتم اختيارها من مجموعات :
hydroxy; ‏من‎ acyloxy; fluorine; chlorine; bromine; trifluoromethyl; cyano; ‏ب‎ hydrgcathyloxy and ‏بن‎ hydrocarbyl Vo
حيث يوجد استبدال بشكل اختياري في كل من المجموعات ب ‎hydrocarbyloxy‏ رو بن ‎heteroaryl‏ بمجموعة واحدة أو أكثر من المجموعات :© ‎alkoxy‏ أو ‎halogen‏ أو ‎hydroxy‏ ‏أو ‎phenyl‏ أو ‎pyridyl‏ به استبدال بشكل اختياري؛ : ‎acylamino; benzoylamino; pyrrolidinocarbonyl; piperidinocarbonyl;‏ مه ‎morpholinocarbonyl; piperazinocarbonyl °‏ ومجموعات ‎aryl‏ غير متجانسة من © أو + ذرات تحتوي على ذرة أو ذرتين غير متجانستين يتم اختيارها من ‎N‏ و 0 و 5 4 ويوجد في ‎aryl Sle gana‏ غير المتجانسة استبدال بشكل اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر من ‎phenyl alkyl Cia‏ به استبدال بشكل اختياري ‎pyridyl‏ ‏به استبدال بشكل اختياري 5 ‎phenoxy‏ به استبدال بشكل اختياري» حيث تكون مجموعة ‎٠‏ الاستبدال الاختياري لمجموعات ‎phenoxy pyridyls phenyl‏ عبارة عن مجموعة استبدال أو مجموعتين أو ثلاثة يتم اختيارها من مجموعات : ‎alkoxy‏ بر ‎acyloxy; fluorine; chlorine; bromine; trifluoromethyl; cyano;‏ مره ‎hydroxy;‏ ‎or C4 alkyl‏ حيث يوجد استبدال بشكل اختياري في كل من المجموعتين ‎hydrocarbyloxy Ci;‏ و ‎C12‏ ‏م ‎heteroaryl‏ بمجموعة ‎methoxy‏ أى ‎hydroxy‏ . وتتكون مجموعات ‎de jb‏ محددة أيضاً للمركبات التي لها الصيغ )11( أو ‎(Ila)‏ أو ‎(Ib)‏ من المركبات التي تكون فيها أ18 ‎phenyl‏ لا يوجد به استبدال أو بشكل مفضل جدا ‎phenyl‏ يحمل ‎١‏ ‏إلى ' مجموعات استبدال (وبشكل مفضل جداً ‎١‏ أو ‎)١‏ يتم ‎La last‏ كل على حدة من مجموعات :
cyano y trifluoromethyl s ‏وعمتصماط‎ chlorine 5 fluorines oxy acyl ‏و ب‎ hydroxy ‏حيث يوجد استبدال بشكل اختياري في كلمن‎ alkyl ‏أو بر‎ hydrocarbyloxy C4 ‏و‎ ‎0 fluorine ‏بمجموعة واحدة أو أكثر من ذرات‎ alkyl Cry ‏و‎ alkoxy Cig ‏المجموعات‎ ‏به استبدال بشكل اختياري:‎ phenyl ‏أو‎ hydroxy ‏أو‎ alkoxy Ci, ‏بالمجموعات‎ ‏من‎ acylamino; benzoylamino; pyrrolidinocarbonyl; piperidinocarbonyl; ° morpholinocarbonyl; piperazinocarbonyl; phenoxy 5 ‏به استبدال بشكل اختياري‎ pyridyl s ‏بها استبدال بشكل اختياري‎ phenyl ‏ومجموعات‎ ‎phenyl ‏الاختياري لمجموعات‎ Jan WY ‏به استبدال بشكل اختياري؛ حيث تكون مجموعة‎ ‏استبدال أو مجموعتين أو ثلاثة يتم اختيارما من‎ de gana ‏عبارة عن‎ phenoxy s pyridyl s : ‏مجموعات‎ ١ ‏يرن‎ acyloxy, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, cyano, ‏د‎ hydrocarbyloxy and C; hydrocarbyl . hydroxy ‏أو‎ methoxy ‏حيث يوجد استبدال بشكل اختياري في كل من المجموعتين بمجموعة‎ ‏وبالرغم من أنه يمكن وجود ما قد يصل إلى © مجموعات استبدالء ألا أنه توجد بصفة نمطية‎ ‏أو‎ Y ‏أو‎ ١ ‏أو 7 أو ًً وبشكل مفضل صفر أو‎ Y ‏أو‎ ١ ‏أيضاً مجموعات استبد ال بعدد صفر أو‎ yo
Y ‏أو‎ ١ ‏وبشكل مفضل جداً صفر أو‎ 0 ‏تكون مجموعة‎ 18 (IIb) 5 ‏و(ه11)‎ (IT) ‏وفي إحدى النماذج الموجودة ضمن كل من الصيغ‎ ‏يوجد بها استبدال بمجموعة استبدال واحدة أو‎ phenyl ‏لا يوجد بها استبدال أو مجموعة‎ phenyl ‏اثنين يتم اختيارها كل على حدة من : ل"‎
- وم -
hydroxy; ‏رن‎ acyloxy; fluorine; chlorine; bromine; trifluoromethyl; trifluoromethoxys; difluoromethoxy; benzyloxy; cyano; 0 hydrocarbyloxy and C;.4 hydrocarbyl
يوجد في كل منها استبدال بشكل اختياري بمجموعة ‎alkoxy Cj‏ أو ‎hydroxy‏ . وبشكل مفضل أيضاء تكون المجموعة !© عبارة عن مجموعة ‎phenyl‏ بها استبدال تحمل
© مجموعة استبدال أو مجموعتين يتم اختيارها كل على حدة من : ‎fluorine; chlorine; trifluoromethyl; trifluoromethoxy; difluoromethoxy; cyano; methoxy,‏ ‎ethoxy, i-propoxy, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl and benzyloxy.‏ وفي إحدى المجموعات الفرعية للمركبات الموجودة ضمن كل من الصيغ )00( و ‎(Ia)‏ و ‎«(IIb)‏ ‏تكون المجموعة ‎R!‏ عبارة عن مجموعة ‎phenyl‏ بها مجموعة استبدال عند الموضع بارا يتم ‎٠‏ > اختيارها من : ‎fluorine, chlorine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, benzyloxy,‏ ‎methyl, tert-butyl and methoxy.‏ ومجموعة استبدال ثانية بشكل اختياري عند الموضع أورثو أو ميتا يتم اختيارها من ‎fluorine‏ أو ‎chlorine‏ أو ‎methyl‏ . وضمن هذه المجموعة الفرعية؛ يمكن وجود استبدال أحادي في ‎١‏ مجموعة ‎phenyl‏ . وكبديل؛ يمكن وجود استبدال ثنائي في مجموعة ‎phenyl‏ . وفي مجموعة فرعية محددة أخرى للمركبات الموجودة ضمن كل من الصيغ ‎(I)‏ و (ه11) 5 (115)؛ تكون المجموعة !»© عبارة عن مجموعة ‎phenyl‏ بها استبدال أحادي تتضمن المستبدل ‎chlorine‏ ‏عند الموضع بارا .
‎A \ —‏ _ وفي كل من الصيغ )1( و ‎(Ia)‏ و ‎(Ib)‏ والنماذج السابقة؛ والمجموعات الفرعية وأمثلتها: - 1 بشكل مفضل تكون ل و/أو ‎RY -‏ تكون ‎hydrogen‏ ؛ و/أو - 1-17 تمثل مجموعة يتم اختيارها من ‎N=CH‏ و ‎HN-C(0)‏ و ‎(Me)NC(O)‏ ‏° ب ‎HC=CH 5 (Et)NC(O)‏ . وهناك مجموعة فرعية أخرى للمركبات ضمن الصيغة )1( لها الصيغة العامة (111): حيث تكون المجموعة ‎A‏ متصلة بالموضع نا أو الموضع ع في حلقة ‎qs ¢ piperidine‏ عبارة عن صفر - 4؛ وتكون كل من ‎A T‏ أل ‎5A‏ اج وول ‎Rg‏ ركع كما جاء تعريفها بالنسبة للصيغة (1) والمجموعات الفرعية والأمثلة والتفضيلات منها؛ و حيث ‎RM‏ ‎٠‏ عبارة عن مجموعة استبدال كما جاء التعريف بذلك في هذا النص. في الصيغة (111), يفضل أن تكون 0 هي صفر أو ‎١‏ أو ", ويفضل أن تكون صفر أو ‎١‏ والأفضل أن تكون صفر. وتكون ل عبارة عن ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎aryl‏ أو مجموعة ‎aryl‏ غير متجانس؛ ويتم اختيار مجموعة ‎aryl‏ أو مجموعة ‎aryl‏ غير متجانس من القائمة المذكورة سابقاً في قسم تفضيلات عامة وتعريفات. في أحد المجموعات الفرعية من المركبات, ‎RY‏ هي ‎hydrogen‏ . في مجموعة فرعية أخرى من المركبات, !1 هي مجموعة ‎aryl‏ أو مجموعة ‎aryl‏ غير
‎AY -‏ - في حالة أن تكون 18 هي ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس, فيمكن أن تكون أحادية الحلقة أو ‎ld‏ ‏الحلقة, في نموذج محدد تكون أحادية الحلقة. ومن الأمثلة المحددة على ‎aryl dc sana‏ أحادية الحلقة وريه غير المتجانس هي مجموعات ‎aryl dary]‏ غي المتجانس التي تحتوي على ست ذرات وما يصل إلى ‎١“‏ ذرة ‎nitrogen‏ حلقية, ومجموعات ‎aryl‏ غير المتجانس التي تحتوي على م خمس ذرات وما يصل إلى ؟ ذرات حلقة غير متجانسة يتم اختيارها من 0 و5 و]2. وتشتمل أمثلة هذه المجموعات على ‎phenyl‏ «¢ و1 إطتتاطقد « ‎«pyrimidine 5 « furans « thienyl s‏
‎. phenyl ‏مع تفضيل‎ , pyridine s ‏غير متجانس 1 عبارة عن مجموعة غير‎ aryl ‏أو مجموعة‎ aryl ‏يمكن أن تكون مجموعة‎ ‏مستبدلة أو بها استبدال بواسطة © مستبدلات, ومن أمثلة هذه الاستبدالات مع ذكر في المجموعة‎ ‏؛‎ fluorine 5 ¢ oxy acyl Cia ¢ hydroxy ‏السابقة. ويتم اختيار الاستبدالات المفضلة من‎ RY. ‏رمن‎ ¢ hydrocarbyloxy Ci4s ¢ cyano ¢ trifluoromethyls ¢ bromine s ¢ chlorine s acyl C14 ‏و‎ ¢ hydroxy ‏أى‎ alkoxy Ci, ‏بكل منها استبدال اختياري بواسسطة‎ heteroaryl
‎spiperidinocarbonyl ‏و‎ pyrrolidinocarbonyls benzoylamino s amino
‎morpholinocarbonyl‏ وع0ه2ة 10م و كربونيي؛ ويتم اخيتار مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانسة ‎ve‏ التي تحتوي خمس أو ست ذرات وواحدة أو أثنين من الذرات غير المتجانسة يتم اختيارها من 0
‎NS‏ وتستبدل مجموعات اه غير المتجانس اختيارياً بواحدة أو أكثر من مجموعات
‎phenyl ‏تستبدل كل من مجموعات‎ Cus phenoxy ‏و‎ pyridyl s phenyl , alkyl ‏الاستبدال بر©‎
‏واكام و7«ه«عام_اختيارياً ب١‏ أو ؟ أو ¥ مجموعات استبدال يتم اختيارها من ‎acyl Cra‏
‎hydrocarbyloxy ‏ومر0‎ cyano trifluoromethyl s bromine s ‏وعصتملط‎ fluorine s Oxy ‏يب‎ hydroxy ‏أى‎ methoxy ‏تستبدل كل واحدة اختيارياً ب‎ Cus hydrocarbyl Cras ٠
وعلى الرغم من إمكانية وجود © مجموعات استبدال, فبشكل تقليدي تتواجد صفر أو ‎١‏ أو ؟ أو .7 ‏أو‎ ١ ‏أو ؟ أو ©, والأفضل صفر أو‎ ١ ‏أو ؛ مجموعات استبدال, يفضل صفر أو‎ Y فى أحد النماذج, تكون ‎R!‏ عبارة عن مجموعة غير مستبدلة أو بها ‎Janu‏ بواسطة 5 ¢ chlorine s ¢ fluorine 5 ¢ oxy acyl ‏وبر‎ ¢ hydroxy ‏مستبدلات. يتم اختيارها من‎ heteroaryl C45 ¢ hydrocarbyloxy ‏وير‎ ¢ cyanos ¢ trifluoromethyls ¢ bromine ‏ه‎ . hydroxy alkoxy Ci ‏منها استبدال اختياري بواسطة‎ JS في نموذج آخر, يمكن أن تحتوي ‎RY‏ على واحدة أو اثنين من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها من ‎fluorine‏ ؛ ‎trifluoromethyl s ¢ chlorine s‏ ؛ 5 ‎methoxy s methyl‏ . عندما تكون لع mono- ‏تشتمل الأمثلة المحددة لتوليفات مجموعة الاستبدال على‎ , phenyl ‏عن مجموعة‎ 3 le . dichlorophenyl ‏و‎ chlorophenyl ٠ عندما تكون ‎RY‏ عبارة عن مجموعة ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس تحتوي على ست ذرات, يمكن أن تقع مجموعة الاستبدال في الموضع ‎para‏ على الحلقة المحتوية على ست ذرات. عند وجود مجموعة الاستبدال في الموضع ‎para‏ تصبح أكبر حجما من ذرة ‎fluorine‏ . فى الصيغة )1( يتم اخثيار ‎RY‏ من ‎heteroaryl Cis5 halogens hydrogen‏ مشبع ومصدن ‎ve‏ وو© . وتشتمل القيم المفضلة ل على ‎hydrogen‏ والطاعص . في الصيغة ‎(I)‏ يتم اختيار 18 من ‎halogens hydrogen‏ وير ‎heteroaryl‏ مشبع ومصدن
Jas ul ‏و11100111183, حيث “8 بها‎ NHCOR® ‏و‎ NH, 5 ‏ربت‎ CONHR® 5 01117 . benzyl § phenyl ‏اختياري بال‎
‎Af —‏ - يفضل, أن يثم اختيار 18 من ‎heteroaryl C155 halogens hydrogen‏ مشبع ‎cyanoy‏ و01 و ‎NH,‏ 5 0173© و ‎NHCOR®‏ و ‎RY? Cus ,NHCONHR®‏ بها استبدال اختياري بال ‎phenyl‏ ‎benzyl‏ . كيز لا تستبدل بال ‎phenyl‏ أى ‎benzyl‏ , أو تستبدل ‎phenyl‏ أو ‎١ benzyl‏ أو ١أو‏ ¥ من مه مجموعات الاستبدال المختارة من ‎cyano y « trifluoromethyl s « hydroxy s « halogen‏ ¢ ‎carboxy s‏ « وير ‎hydrocarbylamino s » amino oxy acyl‏ برحلل ‎mono- or‏ ؛ وحيث تستبدل 4ر0 ‎alkyl‏ اختيارياً ب ‎halogen‏ أو ‎hydroxy‏ أو ‎alkoxy Ci‏ , وحيث تستبدل ‎Ci.‏ ‎alkoxy 4‏ اختيارياً ب ‎hydroxy of halogen‏ أو ‎phenyl, alkoxy Cp,‏ ومجموعات ‎aryl‏ ‏غير المتجانسة التي تحتوي على © أو + ذرات وما يصل إلى “ ذرات غير متجانسة والتي يتم > اخيتارها من من © ‎INS‏ ومجموعات ‎carboxy‏ مشبعة وحلقية غير متجانسة تحتوي ما يصل إلى ‎Y‏ ذرة غير متجانسة يتم اخيتارها من 0 و5 ول2. وتشتمل الأمثلة المحددة لشق 8 على من ‎bromine 5 « fluorine 5 « chlorine 5 « hydrogen‏ ‎CF35 cyanos methoxymethyls hydroxyethyls ethyl s methyl‏ ويللظ و ‎NHCOR™‏ و ‎NHCONHR®‏ , حيث ‎R™‏ هي ‎phenyl‏ أو ‎benzyl‏ به استبدال اختياري ‎hydroxy \o‏ © وب ‎trifluoromethyl s bromine ¢ fluorine 5 « chlorines oxy acyl‏ « ‎hydrocarbyloxy C4 « cyano s‏ (مثل ‎C ygheteroaryl 5 ) alkoxy‏ (مثل ‎(alkyl‏ حيث يستبدل اختيارياً بير ‎hydroxy § alkoxy‏ . في مجموعة فرعية أخرى من مركبات الاختراع, تكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة هيدروكربونية رابطة مشبعة تحتوي على ‎7-١‏ ذرات كربون بطول أقصى للسلسلة قدره © ذرات تمتد بين ‎RY‏ ‎oNRPR®, +».‏ وبطول أقصى للسلسلة قدره ؛ ذرات تمتد بين ‎NRPRP HE‏ ويمكن ‎hod‏ إحجدى
- Ao —
ذرات الكربون في المجموعة الرابطة اختيارياً بذرة أكسجين أو ‎nitrogen‏ , وحيث تحمل ذرات الكربون في المجموعة الرابطة ‎A‏ وبشكل اختياري واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة من ‎٠ hydroxy 5 « fluorine‏ شريطة أنه عند وجود مجموعة ‎hydroxy‏ فإنها لا تكون واقعة عند ذرة الكربون » نسبة إلى مجموعة ‎NRR?‏ و
© حيث يتم اختيار ‎R’‏ من ‎halogens hydrogen‏ وير ‎heteroaryl‏ مشبع ‎CONHz 5 cyano‏ ‎CONHR’‏ ر ‎.NHCONHR’ 1111007 sNH, 5 CF;‏ ولتفادي الشك, ينبغي إدراك أن كل تفضيل عامة أو مفضلة ونموذج ومثال من المجموعة ‎R'‏ ‏يمكن دمجه مع أحد التفضيلات العامة أو المفضلة ونموذج ومثال من المجموعة “8 و/أو ‎R‏ ‏و/أو 87 و/أو "عا و/أو 18 وتدخل كل هذه التوليفات في هذا الطلب.
‎ITER‏ عادة اختيار المجموعات الوظيفية المختلفة ومجموعات الاستبدال التي تشكل المركبات التي لها الصيغة 0( بحيث لا يزيد الوزن الجزيئي للمركب الذي له الصيغة 0( عن ‎Bale g.
Yeon‏ ‎Lad‏ ¢ يكون الوزن الجزيئي للمركب أقل من ‎Jie Yo.‏ أقل من ‎Yoo‏ أو أقل من 6م أو أقل من 100 أو أقل من ‎00h‏ وبشكل مفضل ‎das‏ يكون الوزن الجزيئ ‎JH‏ من ‎Yo‏ ويكون على سبيل المثال ‎5٠٠‏ أو أقل.
‎١‏ وتكون المركبات المحددة للاختراع كما يتم إيضاحها في الأمثلة فيما بعد وتشمل: ‎N-methyl-N'-(9H-purin-6-yl)-propane-1,3-diamine;‏ ‎6-(3-methylamino-propylamino)-7,9-dihydro-purin-8-one;‏
‎1 -(4-fluorophenyl)-N*-(9 H-purin-6-yl)propane- 1,3-diamine;
- AT - 6-[3-amino-3-(4-fluorophenyl)propylamino]-7,9-dihydropurin-8-one; 1 -(4-chlorophenyl)-N-(9 H-purin-6-yl)propane- 1,3-diamine; methyl-(4-(9H-purin-6-yl)benzyl)amine; methyl-(3-(9H-purin-6-yl)benzyl)amine; (4-(9H-purin-6-yl)phenyl)acetonitrile; ° 2-(4-(9H-purin-6-yl)phenyl)ethylamine; 2-(3-(9H-purin-6-yl)phenyl)ethylamine; 1-(9H-purin-6-yl)piperidine-4-carboxylic acid amide;
C-[1-(9H-purin-6-yl)piperidin-4-yl]methylamine; 6-[4-(aminophenylmethyl)piperidin-1-yl1]-7,9-dihydropurin-8-one; ٠١ 6-[4-(amino(4-chlorophenyl)methyl)piperidin-1-y1]-7,9-dihydropurin-8-one; 6-(4-aminomethylpiperidin-1-yl1)-7,9-dihydropurin-8-one; 3-[3-(9H-purin-6-yl)-phenoxy]-propylamine;
C-[1-(1 H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methylamine;
C-[1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methylamine; Vo
- AV -
C-phenyl-C-[4-(9H-purin-6-yl)-phenyl]-methylamine; 2-phenyl-1-[4-(9H-purin-6-yl)-phenyl]-ethylamine; 6-[4-(1-amino-2-phenylethyl)piperidin-1-yl]-7,9-dihydropurin-8-one; 6-(4-[4-(4-chlorophenyl)-piperidin-4-yl)-phenyl)-9H-purine; 4-{4-[4-(4-chloro-phenyl)-piperidin-4-y1]-phenyl}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine;
C-phenyl-C-[1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methylamine;
C-4-chlorophenyl-C-[1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methylamine; °
C-(4-chloro-phenyl)-C-[1-(9H-purin-6-yl)-piperidin-4-y1]-methylamine; 4-{4-[4-(4-chloro-phenyl)-piperidin-4-yl]-phenyl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine;
C-(4-chloro-phenyl)-C-[4-(9H-purin-6-y1)-phenyl]-methylamine;
C-(4-chloropheny!l)-C-[ 1-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)piperidin-4-yljmethylamine; {2-(4-chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrrolo|2,3-b]pyridin-4-yl)-phenyl]-ethyl }-methyl-amine; ١
C-[1-(7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimidin-4-yl)piperidin-3-ylJmethylamine; and
C-(4-chlorophenyl)-C-[1-(1 H-pyrrolo[2 ,3-b]pyridin-4-yl)piperidin-4-ylJmethylamine; ‏منها.‎ N-oxides ‏وأملاح أو ذوابات أو مركبات صنوية أو‎
مم - أملاح وذوابات ومركبات صنوية وإيزوميرات ‎esters N-oxidess‏ وعقاقير أولية ونظائر ما لم يشار إلى غير ذلك, ؛ فإن الإشارة إلى مركب معين تشتمل ‎Lind‏ على صور أيونية وملح وذوابة وصور محمية منها مثل ما يتم مناقشته فيما يلي: يمكن لمركبات كثيرة لها الصيغة (1) أن توجد في صورة أملاح مثل أملاح إضافة حمضية أو ° أملاح قواعد عضوية وغير عضوية في حالات معينة مثل أملاح ‎sulphonate 5 carboxylate‏ ‎phosphate‏ . وتكون كل تلك الأملاح ضمن مجال هذا الاختراع» وتشتمل الإشارات إلى مركبات لها الصيغة (1) على الصور الملحية للمركبات. وكما هو الحال في الأقسام السابقة لهذا الاستخدام؛ ينبغي أخذ كل الإشارات إلى الصيغة )1( بحيث تشير أيضاً إلى الصيغ )11( 5 ‎(I)‏ ‏والمجموعات الفرعية منها ما لم يبين السياق ما يخالف ذلك بطريقة أخرى. ‎٠‏ ويمكن اختيار صور الملح وتحضيرها طبقاً للطرق المذكورة في : ‎Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P.
Heinrich Stahl (Editor),‏ ‎Camille G.
Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August‏ .2002 ويمكن تشكيل أملاح الإضافة الحمضية بمجموعة مختلفة من كل من الأحماض العضوية وغير ‎vo‏ العضوية. وتشتمل أمثلة أملاح الإضافة الحمضية على أملاح مُشكلة بحمض يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من : ‎acetic, 2,2-dichloroacetic, adipic, alginic, ascorbic (e.g.
L-ascorbic), L-aspartic,‏ ‎benzenesulphonic, benzoic, 4-acetamidobenzoic, butanoic, (+) camphoric, camphor-‏ ‎sulphonic, (+)-(1S)-camphor-10-sulphonic, capric, caproic, caprylic, cinnamic, citric,‏ ‎cyclihit\dodecylsulphuric, ethane-1,2-disulphonic, ethanesulphonic, 2- Y.‏
- وم -
hydroxyethanesulphonic, formic, fumaric, galactaric, gentisic, glucoheptonic, D- gluconic, glucuronic (e.g.
D-glucuronic), glutamic (e.g.
L-glutamic), a-oxoglutaric, glycolic, hippuric, hydrobromic, hydrochloric, hydriodic, isethionic, lactic (e.g. ) ‏مل‎ ‎lactic and (+)-DL-lactic), lactobionic, maleic, malic, (-)-L-malic, malonic, (£)-DL- mandelic, methanesulphonic, naphthalenesulphonic (e.g. naphthalene-2-sulphonic), ° naphthalene-1,5-disulphonic, 1-hydroxy-2-naphthoic, nicotinic, nitric, oleic, orotic, oxalic, palmitic, pamoic, phosphoric, propionic, L-pyroglutamic, salicylic, 4-amino- salicylic, sebacic, stearic, succinic, sulphuric, tannic, (+)-L-tartaric, thiocyanic, toluenesulphonic (e.g. p-toluenesulphonic), undecylenic and valeric acids
‎٠‏ بالإضافة إلى أحماض أمينية مدخل عليها مجموعة ‎acyl‏ وراتنجات تبادل أيوني. على سبيل المثال, في حالة أن يكون المركب أنيوني, أو يحتوي على مجموعة وظيفية يمكن أن تكون أنيونية (مثل ‎“COOH‏ يمكن أن تكون 000-), ثم يمكن تكون ملح بكاتيون مناسب. وتشتمل أمثلة الكاتيونات المناسبة غير العضوية دون أن تقتصر على أيونات الفلزات القاعدية مثل 1167 وك , وعدمناه»_القاعدية الأرضية ‎Jie‏ م و1182 , وكتيونات أخرى مقثل ‎APT‏ ‎vo‏ وتشتمل أمثلة ‎cations‏ العضوية المناسبة دون أن تقتصر على ‎(NH," Js) ammonium ion‏ ‎ammonium ions‏ التي تحتوي على استبدال (مثل بالا ‎«(NH;R", NH;R;", NHR3",‏ من
‏أمثلة قم ‎ammonium‏ التي تحتوي على استبدال المناسبة تلك المشتقة من: ‎ethylamine, diethylamine, dicyclohexylamine, triethylamine, butylamine,‏ ‎ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine, benzylamine,‏ ‎phenylbenzylamine, choline, meglumine, and tromethamine ٠.‏
8.0 بالإضافة إلى ‎amino acids‏ , مثل ‎arginine 5 lysine‏ . ومن أمثلة أملاح ‎quaternary‏ ‎ammonium‏ الشائعة ‎N(CH3);"‏ ‎Lovie‏ تحتوي المركبات من الصيغة )1( على مجموعة وظيفية أمينية, يمكن أن يكون ذلك أملاح أمونيوم رباعية, على سبيل المثال بالتفاعل مع عامل ألكلة وفقاً للطرق المعروفة لذوي المهارة. م وتدخل مركبات ‎quaternary ammonium‏ هذه في نطاق الصيغة )1( وتكون صور الأملاح من المركبات وفقاً للاختراع مقبولة صيدلانياً, وتمت مناقشة أمثلة الأملاح المقبولة صيدلانياً في : ‎Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J.
Pharm.
Sci., Vol. 66, pp. 1-‏ 9 مع ذلك, يمكن تحضير أملاح غير مقبولة صيدلانياً كصور وسيطة التي يمكن تحويلها إلى ‎٠‏ أملاح مقبولة صيدلانياً. وتشكل هذه الأملاح غير المقبولة صيدلانياً والتي يمكن أن تفيد على سبيل المثال في تنقية أو فصل مركبات الاختراع جزءاً منه. وتكون المركبات ذات الصيغة () التي تحتوي على مجموعة وظيفية أمينية ‎N-oxides‏ . وتشتمل الإشارة المذكورة في هذه الوثيقة إلى مركب له الصيغة ‎(I)‏ يحتوي على مجموعة وظيفية أمينية على ‎N-oxides‏ أيضاً. ‎vo‏ وعندما يحتوي مركب على عدة مجموعات وظيفية أمينية, يمكن أكسدة واحدة أو أكثر من ذرات ‎nitrogen‏ لتكوين ‎N-oxide‏ . ومن الأمثلة المحددة ل ‎N-oxide‏ من ‎tertiary amine‏ أو ذرة ‎nitrogen‏ الحلقة غير المتجانسة التي تحتوي على ‎nitrogen‏ + يمكن تكوين ‎N-oxides‏ بمعالجة ‎amine‏ المناظر بعامل أكسدة مثل فوق أكسيد ‎hydrogen‏ أو ‎v.‏ فوق حامض ‎hydrogen‏ (مثل ‎peroxycarboxylic acid‏ ), انظر على سبيل المثال :
‎q ١ _‏ _ ‎Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4 Edition, Wiley Interscience, pages‏ بشكل أكثر تحديداً, ‎(Sa‏ عمل ‎N-oxides‏ باستخدام إجراء : ‎LW.
Deady (Syn.
Comm. 1977, 7, 509-514)‏ حيث يتفاعل المركب الأميني مع : ‎m-chloroperoxybenzoic acid (MCPBA)‏ , على سبيل المثال في مذيب خامل مثل ٠ه ‎dichloromethane‏ . يمكن تواجد المركبات ذات الصيغة )1( في عدد من الأشكال الإيزوميرية المختلفة, وتشتمل أشكال صنوانية منها وإشارات إلى المركبات ذات الصيغة (1) على كل هذه الصور. ولتفادي الشك, عند وجود المركب في العديد من الأشكال الإيزوميرية أو الصنوانية ويتم وصف أو توضيح واحد فقط, فإن الصيغة (1) تشتمل على الأشكال الأخرى مع ذلك. ‎٠‏ على سبيل المثال, عندما تكون 11-2 هي ‎N=CR®‏ , تعد الأشكال الصنوانية ‎By A‏ ممكنة بالنسبة للمجموعة الحلقية الثنائية. ‎N H‏ ‎N‏ 77 ‎OF 8‏ ‎R‏ سر | ‎Ir N‏ ‎R N H R* AS N‏ ‎A B‏ عندما تكون ‎TP‏ هي ‎N=N‏ تعد الأشكال الصنوانية ‎D‏ و0 ممكنة بالنسبة للمجموعة الحلقية الثنائية. ‎N H‏ = ‎T “\ T ~~ N,‏ ‎A‏ جل حلسم ‎H R* N N‏ ‎D‏ 771
عندما تكون 11-1 هي ‎ HN-CO‏ تعد الأشكال الصنوانية ‎E 5 F‏ ممكنة بالنسبة للمجموعة الحلقية الثنائية. ‎H H N‏ ‎N N 17‏ ‎N—0H‏ 1 1 ‎=o | )—oH Ir‏ |[ ‎N R N N‏ حب ‎IVa N‏ ‎R N H R N H‏ ‎E EF 0‏ ‎Jax‏ كل هذه الأشكال الصنوانية في الصيغة )1( © وتشتمل الأمثال الأخرى للأشكال الصنوانية على ‎keto-, enol‏ - وصيغ- الإنولات, كما في الأزواج ‎A sual‏ التالية على سبيل المثال: ‎keto-, enol‏ (موضحة فيما يلي) : ‎imine/enamine, amide/imino alcohol, amidine/amidine, nitroso/oxime,‏ ‎thioketone/enethiol, and nitro/aci-nitro‏ ‎NOH CH o‏ 0 0 نج ‎—C—C == C=C So‏ ااا 7 احم حأ ‎keto enol enolate‏ ‎٠‏ عندما تحتوي المركبات ذات الصيغة )1( على واحدة أو أكثر من المراكز غير المتناظرة, ويمكن أن تتواجد في صورة اثنين أو ‎SST‏ من الإيزوميرات البصرية ‎Jig, optical isomers‏ الإشارات إلى المركبات ذات الصيغة ‎(I)‏ على كل الصور الإيزوميرات البصرية منها ‎Je)‏ ‏المتشاكلات ‎epimers s enantiomers‏ ومزدوجات التجاسم ‎diastereoisomers‏ ) إما إيزوميرات بصرية فردية أو خلائط ‎Ji)‏ الخلائط الراسيمية) أو اثنين أو أكثر من الإيزوميرات البصرية, ما ‎Vo‏ لم يتضح من السياق غير ذلك.
- ay — يمكن أن تتميز الإيزوميرات البصرية ‎optical isomers‏ وتحدد بواسطة نشاطها البصري (مثل + 8ه و-إيزوميرات, أو 4 و1 إيزوميرات) أو يمكن أن تتميز ‎Led‏ يتعلق بالكيمياء الفراغية : ‏باستخدام تسمية 18 و5" تم تطويرها بواسطة‎
Cahn, Ingold and Prelog, see Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4" Edition,
John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114, and see also Cahn, Ingold & ° .Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415 ‏بعدد من التقنيات تشتمل على‎ optical isomers ‏يمكن فصل الإيزوميرات البصرية‎ ‏كروماتوجراف غير متناظر (كروماتوجراف على حامل غير متناظر) وتعرف هذه التقنيات‎ للمهرة في هذا المجال. ‎٠‏ حيث توجد مركبات الصيغة ‎(I)‏ على هيئة صورتين أيزومريتين ضوئيتين أو أكثر؛ وقد تبدي متشاكل في زوج من المتشاكلات ‎enantiomers‏ مميزات تفوق المتشاكل ‎le AY‏ سبيل المثال؛ بدلالة النشاط الحيوي. بذلك؛ وفي حالات معينة؛ قد يكون من المرغوب استخدام متشاكل واحد فقط من زوج المتشاكلات ‎enantiomers‏ كعامل علاجي + أو واحد فقط من مجموعة مزدوجات تجاسم. تبعاً لذلك؛ يوفر الاختراع تركيبات تحتوي على مركب من الصيغة (0) له ‎ve‏ مركز كيرالي واحد أو أكثر؛ حيث يوجد 755 على الأقل ‎Je)‏ سبيل ‎Jil‏ 7650 أو 7765 أو ‎٠‏ أو 27/5 أو 2850 أو 2/5 أو 750 أو 295 على الأقل) من مركب من الصيغة (1) على هيئة أيزومر ضوئي مفرد (على سبيل المثال متشاكل أو مزدوج تجاسم ‎diastereoisomer‏ ). في أحد النماذج العامة؛ قد يوجد 794 أو أكثر (على سبيل المثال الكل تماماً) من الكمية الكلية لمركب الصيغة )1( على هيئة أيزومر ضوئي مفرد (على سبيل المثال متشاكل أو مزدوج تجاسم ‎vive . ( diastereoisomer ٠١
تشتمل مركبات الاختراع على مركبات ذات استبدال نظائري واحد أو أكثر؛ وتشتمل إشارة إلى عنصر محدد داخل مجالها على كل نظائر العنصر. على سبيل المثال؛ تشتمل إشارة إلى ‎hydrogen‏ داخل مجالها على 111؛ و(21100؛ و(311)1. بالمثل؛ تشتمل الإشارة إلى كربون وأكسجين داخل مجالها على الترتيب على ‎12C‏ و136 ‎14C5‏ و160 و180.
‎٠‏ قد تكون النظائر نشطة إشعاعياً أو غير نشطة إشعاعياً. في أحد نماذج الاختراع؛ لا تحتوي المركبات على نظائر نشطة إشعاعياً. يتم تفضيل مثل هذه المركبات للاستخدام العلاجي. في نموذج آخر؛ على أي حال؛ قد يحتوي المركب على نظير مشع واحد أو أكثر. قد تكون المركبات المحتوية على مثل هذه النظائر المشعة مفيدة في سياق تشخيصي. يتم أيضاً اشتمال ‎oxy ةعرلا_»16:5و acyloxy esters Jie esters‏ _لمركبت الصيغة (1) التي
‎٠‏ تحمل مجموعة ‎carboxylic acid‏ أو مجموعة ‎hydroxyl‏ بواسطة الصيغة (0). في أحد نماذج الاختراع؛ تشتمل الصيغة (1) داخل مجالها على ‎esters‏ مركبات الصيغة ‎(I)‏ الحاملة لمجموعة ‎carboxylic acid‏ أو مجموعة ‎hydroxyl‏ . من أمثلة 5 هي مركبات تحتوي على المجموعة ‎«-C(=0)OR‏ حيث تكون ‎ke R‏ 3 عن استبدال ‎ester‏ ؛ على سبيل المثال مجموعة ‎alkyl C17‏ ¢ أو مجموعة ‎heterocyclyl Ciao‏ ¢ أو مجموعة ودو6 ‎aryl‏ ¢ ومن المفضل مجموعة :© ‎alkyl‏ .
‎vo‏ تشتمل أمثلة محددة لمجموعات الإستر؛ ولكنها ليست قامصرة على ‎¢-C(=0)OCH;‏ و- ‎-C(=0)OPh.s « -C(=0)OC(CHs)s 5 «C(=0)OCH,CH;‏ يتم تمثيل أملة لمجموعات ‎acyl‏ ‎Oxy‏ (إستر عكسي) بواسطة المجموعة ‎««C(=0)OR‏ حيث تكون ‎ke R‏ 3 عن استدال ‎acyl‏ ‎oxy‏ على سبيل المثال» مجموعة :0 ‎alkyl‏ أو مجموعة وبين ‎heterocyclyl‏ » أو مجموعة مدو ‎aryl‏ ¢ ومن المفضل مجموعة ‎alkyl Cp‏ . تشتمل أمثلة محددة لمجموعات الإستر؛ ولكنها
‏.¥ ليست قاصرة على ‎¢-C(=0)0C(CHs)s 5 +-C(=0)OCH,CHs 5 « -C(=0)OCH;‏ و
داج 8 _ ‎Lead .-C(=0)OPh‏ يكون من المشتمل بواسطة الصيغة ‎(I)‏ أي صور عديدة الشكل من المركبات وذوابات (على سبيل المثال ‎hydrates‏ ( ومعقدت (على سبيل المثال؛ اشتمال معقدات أو مركبات ‎clathrates‏ مع مركبات مثل مركبات ‎cyclodextrins‏ « أو معقدات مع معادن) للمركبات؛ وعقاقير أولية للمركبات. يقصد 'بالعقاقير الأولية" على سبيل المثال أي مركب والذي م يتم تحويله في الكائن الحي إلى مركب فعال حيوياً من الصيغة )1( على سبيل المثال؛ تكون بعض العقاقير الأولية عبارة عن ‎esters‏ المركب الفعال ‎(Ie)‏ سبيل ‎(Jal‏ إستر غير متغير ‎Lund‏ مقبول فسيولوجيا). أثناء الأيض؛ يتم شطر مجموعة ‎ester‏ ‏(0(08-)2-) لإنتاج العقار الفعال. قد يتم تكوين ‎Jie‏ هذه ‎esters‏ بواسطة أسترة؛ على سبيل المثال؛ أي من مجموعات ‎carboxylic acid‏ 0(011-)0- في المركب الحالي؛ مع؛ حسب الملاءمة؛ قبل ‎Ales‏ أي من المجموعات المتفاعلة الأخرى في المركب الأصلي؛ متبوعة بواسطة إزالة حماية إذا تطلب الأمر ذلك. تشتمل أمثلة ‎esters‏ غير متغيرة أيضياً مثل هذه على تلك ‎esters‏ من الصيغة ‎-C(=0)OR‏ ‎dua‏ تكون +1 عبارة عن: الدب ‎(e.g., -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu); Vo‏ ‎Cj.7aminoalkyl‏ ‎(e.g., aminoethyl; 2-(N,N-diethylamino)ethyl; 2-(4-morpholino)ethyl); and‏ ‎acyloxy-C,_salkyl‏ ‏اص
(e.g., acyloxymethyl, acyloxyethyl; pivaloyloxymethyl; acetoxymethyl; 1-acetoxyethyl; ° 1-(1-methoxy-1-methyl)ethyl-carbonxyloxyethyl; 1-(benzoyloxy)ethyl; isopropoxy-carbonyloxymethyl,; 1-1sopropoxy-carbonyloxyethyl; cyclohexykcarbonyloxymethyl, 1-cyclohexyl-carbonyloxyethyl; cyclohexyloxy-carbonyloxymethyl; ٠١ 1-cyclohexyloxy-carbonyloxyethyl; (4-tetrahydropyranyloxy) carbonyloxymethyl; 1-(4-tetrahydropyranyloxy)carbonyloxyethyl; (4-tetrahydropyranyl)carbonyloxymethyl; and 1-(4-tetrahydropyranyl)carbonyloxyethyl). Vo
علاوة على ذلك؛ يتم تنشيط بعض العقاقير الأولية إنزيمياً لإنتاج المركب الفعال؛ أو مركب؛ والذي ينتج عند التفاعل الكيميائي الإضافي المركب الفعال ‎le)‏ سبيل ‎JB‏ على هيئة علاج عقار أولي موجه الإنزيم بواسطة جسم مضاد ‎(ADEPT)‏ أو على هيئة علاج عقار أولي موجه الإنزيم بواسطة عامل وراثي ‎((GDEPT)‏ أو على هيئة علاج عقار أولي موجه الإنزيم بواسطة ‎(PDEPT) ad o‏ ¢ أو على هيئة علاج عقار أولي موجه الإنزيم بواسطة مركب ترابطي ‎«(LIDEPT)‏ الخ) . على سبيل المثال؛ قد يكون العقار الأولي عبارة عن مشتق سكر أو مرافق ‎«Al glycoside‏ أو قد يكون عبارة عن مشتق ‎٠ amino acid ester‏ طرق لتحضير مركبات الصيغة ‎(I)‏ ‏في هذا القسم؛ تشتمل الإشارات إلى مركبات الصيغة (1) على الصيغ ‎(I) 5 (I)‏ وكل من المجموعات الفرعية لها كما هي معينة في هذه البراءة إذا لم يتطلب السياق خلاف ذلك. في سمة إضافية؛ يوفر الاخترا 2 عملية لتحضير مركب من الصيغة ‎(I)‏ كما هي معينة في هذه البر اءة. يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث تكون ‎B‏ عبارة عن مجموعة ‎aryl‏ أو مجموعة ‎aryl‏ ‏غير متجانس بواسطة تفاعل مركب من الصيغة ‎(X)‏ مع مركب من الصيغة ‎(x1)‏ حيث قد تتم ‎vo‏ بصورة مناسبة حماية ‎(XI) 5 (X)‏ وحيث تكون م و وا إلى 18 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل؛ وتكون أحد المجموعات ‎X‏ و7 عبارة عن مجموعة ‎chlorine‏ ؛ أو مجموعة ‎bromine‏ « أو مجموعة ‎jodine‏ » أو مجموعة ‎trifluoromethanesulphonate (triflate)‏ ؛ وتكون الأخرى من المجموعتين ‎X‏ و7 ‎ke‏ 3 عن متبقي ‎boronate ester‏ أو متبقي ‎boronic acid‏ .
م - ‎Y‏ م ‎J!‏ اماع ‎|r 2 J‏ ‎AN A‏ : ‎x‏ " م + يمكن تنفيذ التفاعل تحت ظروف إقران ‎Suzuki‏ نمطية في وجود محفز ‎palladium‏ مثل ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium‏ أو محفز حلقة ‎palladium‏ (على سبيل المثال محفز حلقة ‎palladium‏ المشروح في ,2001 ‎R.
B.
Bedford & C.S.J.
Cazin, Chem.
Commun.,‏ © 1540-1541( وقاعدة (على سبيل المثال؛ كربونات ‎(potassium carbonate Jie‏ قد يتم تنفيذ التفاعل في مذيب قطبي؛ على سبيل المثال مذيب مائي مثل ‎ethanol‏ مائي؛ أو ‎ether‏ مثل ‎dimethoxyethane‏ أو ‎dioxane‏ _ويتم بصورة نمطية إخضاع خليط التفاعل إلى تسخين؛ على سبيل ‎JB‏ إلى درجة حرارة 8“ م أو أكثر؛ على سبيل المثال؛ درجة حرارة تزيد عن ‎٠٠١‏ م يتم بيان مسار تخليقي توضيحي يشتمل على خطوة إقران ‎Suzuki‏ مخطط ‎.١‏ في مخطط ١؛‏ يتم تحويل مركب ‎bromine‏ و ‎(XII)‏ الذي تكون فيه ‎E‏ عبارة عن مجموعة ‎aryl‏ أو مجموعة ‎aryl‏ غير متجانس» إلى ‎(XIII) boronic acid‏ بواسطة تفاعل مع ‎Jie alkyl lithium‏ بيوتيل ليثيوم وإسر بورات 00:0(:8. يتم بصورة نمطية تنفيذ التفاعل في مذيب قطبي جاف ‎die‏ ‎tetrahydrofuran‏ في درجة حرارة منخفضة ‎le)‏ سبيل المثال = ‎VA‏ »( . ‎vo‏ يتم عندئذ تفاعل ‎boronic acid‏ الناتج ‎(VII)‏ مع مركب ‎chlorine‏ و المحمي عند ‎Nas hl‏ ‎(X1v)‏ في وجود ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium‏ تحت الظروف المشروحة من قبل. تتم عندئذ إزالة مجموعة الحماية ‎PG‏ (والتي يمكن أن تكون على سبيل المثال مجموعة :
‎(tetrahydropyranyl (THP)‏ وذلك بواسطة المعالجة بحمض ‎hydrochloric Jie‏ ليعطي مركب الصيغة (1). في مخطط ‎Cua)‏ تكون ‎R?‏ و/أو ‎R?‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ تكون مجموعة ‎NR’R? amino‏ محمية بصورة نمطية بواسطة مجموعة حماية مناسبة يتم توضيح أمثلة منها فيما يلي. إحدى مجموعات الحماية الخاصة والتي ‎(Say‏ استخدامها في سياق إقران ‎Suzuki‏ هي المجموعة ‎tert-‏ ‎butoxycarbonyl‏ والتي يمكن إدخالها بواسطة تفاعل مجموعة ‎amino‏ مسع ‎di-tert-‏ ‎butylcarbonate‏ في وجود قاعدة ‎«triethylamine Jie‏ يتم بصورة نمطية تنفيذ إزالة مجموعة الحماية في نفس الوقت عند إزالة مجموعة الحماية ‎PG‏ على المجموعة ثنائية الحلقة. ‎R? R?‏ ‎pr aN‏ 09:8 000 لياع 3ج : ‎(ii) citric acid‏ 3 3 ا ‎١‏ ‏و80 ررون رمن 5 ‎Cl‏ ‏1 ‏الاق ‎I = \po|‏ ‎ps /‏ ‎NTN‏ ‎PG‏ ‎(XIV)‏ ‎R?‏ م / 1 / 1 لماج ‎RAN,‏ ‏3ج £ ‎E R® deprotection‏ : أل ‎T IAN >“ 2 T IN oN 2‏ ٍِ و ‎lL ~ I‏ ‎NTN‏ “ ‎PG‏ ‎(XV)‏ )1( م مخطط رقم \
‎ye. =‏ — كبديل لاستخدام ‎boronic acid‏ (مركب ‎(XIII‏ في خطوة إقران ‎Suzuki‏ ؛ قد يتم استخدام ‎Va boronate ester‏ منها. يمكن تحضير ‎boronate esters‏ (على سبيل المثال ‎(pinacolatoboronate‏ من مركب الصيغة ‎(XII)‏ بواسطة تفاعل مع ‎diboronate ester‏ مثل ‎bis(pinacolato)diboron‏ في وجود ‎phosphine‏ مثل ‎tricyclohexyl-phosphine‏ ومتفاعل ‎palladium (0) °‏ مثل )0( ‎tris(dibenzylideneacetone)-dipalladium‏ . يتم بصورة نمطية تنفيذ تكوين ‎boronate ester‏ في مذيب قطبي جاف غير مانح للبروتونات ‎dioxane Jie‏ مع التسخين إلى درجة حرارة حتى حوالي ١٠٠م؛‏ وعلى سبيل المثال حوالي 80 م. يمكن أن يتم أيضاً تحضير مركبات الصيغة (1) من ‎aldehyde (XVI) ya‏ كما هو مبين في مخطط رقم ¥ يمكن تحضير ‎aldehyde (XVI) jo‏ بواسطة تفاعل مركب ‎chlorine‏ و ثنائي ‎٠‏ الحلقة محمي عند الطرفية ‎(XIV) N‏ مع مشتق ‎(«boronic acid‏ الصيغة ‎(HO)- B- E- CHO‏ في وجود محفز ‎Pd(pphs)s‏ تحت ظروف إقران ‎Suzuki‏ المشروحة من قبل. يمكن ‎Avie‏ ‏استخدام ‎aldehyde (XVI)‏ لتحضير عدد من المركبات المختلفة من الصيغة ‎(I)‏ بذلك؛ وعلى سبيل المثال»؛ يعطي تفاعل ‎aldehyde‏ مع ‎tert-butyl sulphinamide‏ في وجود عامل نزع ماء مناسب؛ ‎magnesium sulphate (ie‏ ؛ ومحفز حمض؛ ‎pyridinium p-toluenesulphonate‏ ؛ في ‎dichloromethane ١‏ 4 درجة حرارة الغرفة ليعطي مركب وسيط ‎tert-butyl sulphinylimine‏ (غير مبين) متبوعاً بواسطة تفاعل مع متفاعل جرجنارد ‎MgBr‏ -8؛ حيث 8 عبارة عن مجموعة ‎aryl‏ أو مجموعة ‎aryl‏ غير متجانس ‎Je)‏ سبيل المثال في درجة حرارة الغرفة أو الارتجاع في ‎tetrahydrofuran‏ ) المشتق ‎tert-butyl sulphinylamino (XVII)‏ والذي يمكن عندئذ تحليله بالماء وإزالة حمايته باستخدام ‎hydrochloric‏ في ‎methanol‏ ليعطي ‎.amine (XVIII)‏ ‎٠٠‏ يمكن تحقيق المركب المناظر ‎(XIX)‏ حيث ‎A‏ عبارة عن ‎R's CH‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ بواسطة ‎did‏ مختزلة ‎aldehyde (XV1)‏ باستخدام ‎amine HNR’R®‏ وعامل اختزال مثل ‎borohydride‏
_ \ ٠ ١ — tetrahydrofuran 5 ethanol (fie ‏في مذيب قطبي‎ (sodium borohydride ‏(على سبيل المثال»‎ ‏في العادة في درجة حرارة مخفضة.‎ (THF) 010
Cl E 1 1
TX, 086-00 1 > ‏و‎ ‎| JS ——
A N Pd (PPh), ‏لمي‎ N \ \
PG PG
(XIV) (XV) (i) HNR2R3
R® (ii NaBH ‏ل‎ oe 4 0 ‏ا‎ ‎r “Rr Gi (i) R-MgBr
E
; rh RL _N—s(0)Bu - u
H E
1
CN Tr Lp ‏نج‎ ps / ~ RON TN (xv
E PG
‏الح‎ ‎ji ‏ب"‎ HCI, MeOH
A ~ N
N H (XX)
RL__NH,
R? hg
N E
~R® ‏ل‎ 1 ‏1ج‎ I NX ‏د‎ ‎4 “ / : R ‏ا م‎ (XVII) ;
Al 7 ‏ل"‎ ‎R N H (XX1) ‏مخطط رقم أ‎ ‏افص‎
‎١.١7 -‏ - يمكن إحداث تكوين مركب من الصيغة ‎(I)‏ حيث تكون 2118283 عبارة عن 0100:07 أر 0110110111187 بواسطة تفاعل ‎(XV1) aldehyde‏ مع ‎malononitrile‏ أو ‎ethylcyanoacetate‏ في وجود قاعدة مثل : ‎sodium or potassium hydroxide or an amine such a diethylamine or triethylamine‏ تحت م ظروف تكثيف ‎Knoevenagel‏ قياسية (ر اجع؛ ‎Advanced Organic Chemistry by J.
March, 4h‏ ‎(edition, John Wiley & Sons, 1992, pages 945-947 and references therein :‏ ليعطي مركب وسيط مشتق ‎cyanoacrylate‏ (غير مبين) . يمكن عندئذ تفاعل مشتق ‎cyanoacrylate‏ مع متفاعل جرجنارد ‎R-MgBr‏ وإخضاع المنتج إلى تحليل مائي وإزالة مجموعة ‎carboxy‏ ل ليعطي مركب من الصيغة ‎(XX)‏ حيث تكون 18 عبارة عن مجموعة ‎aryl‏ أو مجموعة ‎aryl‏ ‎٠‏ متجانس. بصورة بديلة؛ يمكن معالجة مشتق ‎cyanoacrylate‏ بواسطة عامل اختزال والذي سوف يقلل انتقائياً الرابطة المزدوجة ‎alkene‏ للمجموعة ‎cyanoacrylate‏ بدون اختزال مجموعة ‎nitrile‏ ليعطي مشتق ‎acetonitrile‏ به استبدال ‎(XIV)‏ . قد يتم استخدام ‎borohydride‏ مثل ‎sodium borohydride‏ لهذا الغرض. يتم بصورة نمطية ‎dan‏ تفاعل الاختزال في مذيب مثل ‎iy ethanol‏ العادة مع التسخين؛ على سبيل المثال إلى درجة حرارة حتى حوالي 5 م. يتم ‎١‏ عندئذ إخضاع المنتج إلى تحليل مائي وإزالة مجموعة ‎decarboxylation‏ ليعطي مركب من الصيغة ‎(XX)‏ حيث تكون !8ج عبارة عن ‎hydrogen‏ . قد يتم عندئذ اختزال مركب ‎acetonitrile‏ به استبدال ‎(XX)‏ إلى ‎amine‏ المناظر ‎(XXI)‏ بواسطة معالجة بعامل اختزال مناسب مثل نيكل مجزاً ‎ammonia _g‏ أو ‎hydrazine‏ في ‎ethanol‏ .
— | -— قد يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث تكون ‎A‏ عبارة عن ‎CHCH,‏ وتكون ‎RY‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ بواسطة تكثيف ‎(xv1 ) aldehyde‏ مع ‎nitromethane‏ في وجود قاعدة وعندئذ اختزال المركب الوسيط ‎nitroethene‏ الناتج (غير مبين). يمكن أن يتم تكوين مركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث تحتوي المجموعة ‎A‏ على ذرة غير متجانسة ‎oo‏ والتي يتم توصيلها مباشرة إلى 5 وتكون 1 عبارة عن مجموعة ‎aryl‏ أو مجموعة ‎aryl‏ ‏2 ‏2 ‏ا 2 ّ/ انم 3 2 ‎Br—E—X=A-N‏ يي ‎Br—E—Xx*H + X—/A-N‏ ‎PG‏ ‎(XXII) (XXIH) (xxiv) PG‏ ‎Pd catalyst‏ 0 0 ‎,B 8‏ 0 0 ‎Cl (XXVII)‏ 2 1 ‎or J 8 2 /ّ‏ ‎AL Pa JB—E—X=A-N‏ ‎RN" N 0 PG‏ ‎PG (XXV)‏ ‎XIV) ~‏ ‎NH‏ م ‎A!‏ ‎x?‏ ‎E‏ ‎J 1‏ ‎‘po (XX)‏ ~ ل / ص ‎RN" °N‏ ‎Yevn‏
- ١. ‏غير‎ aryl sbromine ‏أو مشضتق‎ aryl ‏و‎ bromine (Fie ‏يتم تفاعل‎ oF ‏في المخطط رقم‎ ‏تكون‎ Cua (XXII) alkyl hydroxy ‏مع مركب‎ O ‏عبارة عن‎ X2 ‏تكون‎ Cun (XXII) ‏متجانس‎ ‏عبارة عن‎ PG ‏وتكون‎ A ‏عبارة عن المتبقي من المجموعة‎ A” ‏عبارة عن 011 وتكون‎ 3 ‏؛ في تفاعل إقران 1/115000010. يتم بصورة‎ tert-butoxycarbonyl ‏مجموعة‎ (Jie ‏حامية‎ dc sana : ‏باستخدام‎ Mitsunobu ‏نمطية تنفيذ تفاعل إقران‎ o ‏كعامل الإقران في مذيب‎ diisopropylazodicarboxylate (DIAD) and triphenylphosphine ‘THF ‏قطبي مثل‎ 8 ‏حيث تكون 16 عبارة عن‎ (XXIV) ‏و من الصيغة‎ bromine ‏يمكن أن يتم أيضاً تكوين مركبات‎ ‏عبارة عن 5 مع مركب من‎ XP ‏حيث تكون‎ (XX) ‏بواسطة معالجة مركب من الصيغة‎ NH ‏أو‎ ‎. chlorine ‏أو‎ bromine ‏؛ وبصفة خاصة‎ halogen ‏عبارة عن‎ XP ‏تكون‎ Cua (XXII) ‏الصيغة‎ ٠ ‏بواسطة الأمينة‎ NH ‏تكون “7 عبارة عن‎ Cum (XXIV) ‏يمكن أن يتم تكوين مركبات من الصيغة‎ ‏مع مركب من الصيغة‎ NH ‏عبارة عن‎ XP ‏تكون‎ Cun (XX) ‏الاختزالية لمركب من الصيغة‎ . aldehyde ‏تكون 6 عبارة عن مجموعة‎ Cun (XXII) ‏في‎ (XVID) boronate ‏مع مادة تفاعل داي‎ (XXIV) ‏و الناتج‎ bromine ‏يتم عندئذ تفاعل مركب‎ ‏والذي يمكن أن يتم إقرانه مع‎ (XX) boronates ‏ليعطي مشتق‎ palladium ‏وجود محفز‎ Vo ‏ليعطي؛ بعد إزالة الحماية‎ Suzuki ‏تحت ظروف‎ (XIV) ‏و ثنائي الحلقة‎ chlorine ‏المركب‎ ‎(XXVD) ‏باستخدام حمض؛ مركب من الصيغة‎ aryl ‏أو مجموعة‎ aryl ‏في الإجراءات التحضيرية المخططة من قبل؛ يتم تنفيذ إقران مجموعة‎ ‏أو‎ halo-aryl ‏(أو نزع آزا نظير منها) أو مركب‎ halo-purine ‏غير المتجانس بواسطة تفاعل‎ ‏تقفاعدة.‎ Palladium ‏في وجود محفز‎ boronic acid ‏أو‎ boronate ester ‏غير متجانس مع‎ aryl vy.
- ١٠. ‏المناسبة للاستخدام في تحضير مركبات الاختراع متاحة‎ boronates ‏تكون الكثير من مركبات‎
Boron Molecular Limited of Noble Park, Australia, or from ‏تجارياًء على سبيل المثال من‎ ‏غير متاحة تجارياًء‎ boronates ‏حيث تكون مركبات‎ .Combi-Blocks Inc, of San Diego, USA ‏فإنه يمكن تحضيرها بواسطة طرق معروفة في الفن؛ على سبيل المثال كما هو مشروح في‎ ‏بذلك؛ يمكن‎ UN. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457 ‏م مقالة الاطلاع بواسطة‎
Jie alkyl lithium ‏و المناظر مع‎ bromine ‏بواسطة تفاعل مركب‎ boronates ‏تحضير مركبات‎ ‏بيوتيل ليثيوم وعندئذ التفاعل مع إستر بورات. يمكن أن يتم؛ حسب الرغبة التحليل المائي لمشتق‎ ‏المناظر.‎ boronic acid ‏الناتج ليعطي‎ boronates ‏إستر‎ ‏موصلة‎ nitrogen ‏على ذرة‎ A ‏المجموعة‎ les ‏يمكن تحضير مركبات الصيغة )1( التي تحتوي‎ ‏بواسطة إجراءات تخليقية معروفة جيداً من مركبات من الصيغة ((006711 أو‎ E ‏إلى المجموعة‎ 3. ‏صورة محمية منها. يمكن الحصول على مركبات من الصيغة (0067111) بواسطة تفاعل إقران‎ ‏مع مركب من الصيغة‎ )١ ‏(راجع المخطط رقم‎ (XIV) ‏لمركب من الصبغة‎ Suzuki ‏منها.‎ N ‏محمي بواسطة‎ (Fide ‏أو‎ (HO)B-E-NH, 2
E
2 J ‏ض رحسب‎ 0 (XXVIII) ‏عبارة عن مجموعة حلقية غير عطرية أو‎ E ‏حيث تكون‎ (I) ‏يمكن تحضير مركبات الصيغة‎ 10 ‏وذلك‎ nitrogen ‏مجموعة غير حلقية ويتم توصيلها إلى مجموعة مزدوجة الحلقة بواسطة ذرة‎ ‏بواسطة تفاعل مركب من الصيغة 00020 مع مركب أمين 11:80 أو مركب من الصيغة‎
‎Ven -‏ - ‎(XXX)‏ أو ‎Gide‏ محمي منهاء حيث تكون ‎LEG‏ هي معينة في هذه البراءة وتمثل ‎Ea)‏ ‏مجموعة ‎FE dla‏ تحتوي على ‎NH de gene‏ أليفة للنواة كعضو حلقي. ‎Ci 2‏ اماج ا ‎TT oN 2 \ 3‏ ‎A 5‏ 3 يا صيرخ صسنع ‎xxx) N‏ " ‎H (XXX)‏ يتم بصورة نمطية تنفيذ التفاعل في مذيب قطبي مثل ‎alcohol‏ (على سبيل ‎ethanol «Jill‏ أو ‎propanol °‏ أو ‎n-butanol‏ ( في درجة حرارة مرتفعة على سبيل المثال درجة حرارة في المنطقة من 0 م إلى ‎١٠١‏ م. قد يتم تنفيذ التفاعل في أنبوبة محكمة؛ بصفة خاصة حيث تتجاوز درجة حرارة التفاعل المرغوبة درجة غليان المذيب. عندما تكون 1 عبارة عن ‎oN‏ يتم بصورة نمطية تنفيذ التفاعل في درجة حرارة في المدى من حوالي ‎Yeo‏ 2 إلى ‎YY.‏ 2 ولكن ‘ عندما تكون 1 عبارة عن ‎«CH‏ قد يتم الاحتياج إلى درجات حرارة أعلى؛ على سبيل المثال حتى ‎٠‏ حوالي ‎Vie‏ م وبذلك قد يتم استخدام مذيبات بدرجة غليان أعلى مثل ‎.dimethylformamide‏ ‏بصفة عامة؛ سوف يتم استخدام وفرة من ‎amine‏ الأليف للنواة و/أو سوف يتم الاشتمال على قاعدة غير متفاعلة إضافية ‎triethylamine Jie‏ في خليط التفاعل. قد يتم تنفيذ تسخين خليط التفاعل بواسطة وسيلة معتادة أو بواسطة استخدام سخان ميكروويف ‎٠‏ ‏في تغيير للطريقة السابقة؛ قد يتم تفاعل المركب من الصيغة ‎(XXIX)‏ مع ‎ketone‏ من الصيغة ‎XXX) ٠‏ وتكون ‎A”‏ عبارة عن رابطة أو مجموعة ‎Methylene Jie alkylene‏ ) كما هو مبين في المذ ‎ER‏ ‏في المخطط رقم 7
- ١. ‏ور "ماج‎ eld
J
N 2 \ 2
LF ©)
EN N +" N
H N J
N ~~ (XXIX) i | ‏ا‎ ‎0 PN N 8 NTN
IP (XXX)
R—A NH, ‏م‎ ‎5 ‎N ‎J 1
VS N
R NTN
(XXXII) ‏مخطط رقم‎ ‏و مزدوج الحلقة‎ chlorine ‏مع المركب‎ (XXXI) ketoned ‏يتم بصورة نمطية تنفيذ تفاعل‎ ‏في درجة حرارة مرتفعة؛ على سبيل المثال في‎ butanol =n Jia ‏في مذيب كحولي‎ (XXIX) ‏يتم عندئذ إخضاع‎ . triethylamine ‏م المنطقة ١١٠٠م وفي وجود قاعدة غير متداخلة مثل‎ ‏في وجود عامل‎ ammonium acetate ‏إلى أمينة اختزالية باستخدام‎ (XXXII) ‏الناتج‎ ketone) . methanol ‏في مذيب قطبي مثل‎ sodium cyanoborohydride (fie ‏مختزل‎ ‏تكون مركبات الصيغة 00170 متاحة تجارياً أو يمكن تحضيرها طبقا لطرق معروفة جيدا‎ ‏حيث‎ (XXIX) ‏للشخص الماهر. على سبيل المثال؛ يمكن أن يتم تحضير مركبات من الصيغة‎ ‏بواسطة‎ HLL hydroxy ‏وتكون “1-!1 عبارة عن 011-87 من مركب‎ N ‏تكون 1 عبارة عن‎ ٠ ‏يمكن أن يتم تحضير مركبات منة الهجيغة‎ POC Jia chlorinating ‏التفاعل مع عامل‎
‎٠١8 -‏ - ‎(XXIX)‏ حيث تكون 1-12 عبارة عن ‎HN-C(0)‏ بواسطة تفاعل مركب ‎ortho-diamino‏ من الصيغة ‎(XXXIV)‏ مع ‎carbonyl di-imidazole‏ في وجود قاعدة غير متداخلة مثل ‎triethylamine‏ . ‎Cl‏ ‎LA‏ ‎NR (XXXIV)‏ لاي
‏© يمكن أن يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(XXIX)‏ حيث تكون ‎T‏ عبارة عن 68 وتكون *[-1 عبارة عن 711-0110809 من ال ‎N-oxide‏ 00( الصيغة ‎(XXXV)‏ بواسطة لتفاعل مع ‎phosphorus oxychloride‏ في درجة حرارة مرتفعة؛ على سبيل المثال درجة حرارة الارتجاع ل ‎POC;‏
‎RY ‎5 ‎NTT ‎0 (XXXV)
‎٠‏ .قد يتم تحضير مواد البداية من الصيغ © 5 ‎(XID)‏ بواسطة طرق معروفة جيداً للشخص الماهر. على سبيل ‎(Jal‏ عندما تكون ‎BE‏ عبارة عن مجموعة ‎aryl‏ أو مجموعة 1ه غير متجاس؛ وتكون ‎X‏ عبارة عن ‎bromine Ji halogen‏ ؛ وتكون المجموعة 181-4-118283 عبارة عن 1000118 ؛ يمكن صنع مركب من الصيغة )1( طبقاً للطريقة الموضحة في المخطط رقم ‎.٠‏ تكون ‎sale‏ البداية للمسار التخليقي المبين في المخطط رقم 0 عبارة عن الانة - أو
‎heteroarylmethy! nitrile \o‏ به استبدال بواسطة ‎(XXXVI) halo‏ تكون فيها ‎X‏ عبارة عن ذرة ‎chlorine‏ أو ذرة ‎bromine‏ أو ذرة ‎iodine‏ أو مجموعة ‎triflate‏ . يتم ‎nitrile SS‏
- ١٠١ - potassium ‏أر‎ sodium hydroxide (ia ‏في وجود قلوي‎ aldehyde R!CHO ‏مع‎ (XXXVI) ‎hydroxide‏ في نظام مذيب مائي ‎ethanol Jie‏ مائي. يمكن تنفيذ التفاعل في درجة حرارة ‏الغرفة. ‏تتم عندئذ معاجة مشتق ‎acrylonitrile‏ 45 استبدال الناتج ‎(XXXVI)‏ بعامل اختزال سوف يختزل ‎٠‏ الرابطة المزدوجة للألكين بدون اختزال مجموعة ‎nitrile‏ . قد يتم استخدام بورو ‎hydride‏ مثل ‏بورو ‎sodium hydride‏ لهذا الغرض ليعطي مشتق ‎acetonitrile‏ به استبدال ‎(XXXVI)‏ يتم ‏بصورة نمطية تنفيذ تفاعل الاختزال في مذيب ‎ethanol Jie‏ وفي العادة مع التسخين؛ على سبيل ‏المثال إلى درجة حرارة حتى حوالي 10 م. بعد تفاعل مع مركب ‎boronate‏ من الصيغة ‎(XI)‏ ‏حيث تكون 7 عبارة عن ‎boronate ester‏ أو متبقي ‎boronic acid‏ تحثت ظروف إقران ‎Suzuki‏ ‎٠‏ المشروحة من ‎edd‏ يمكن أن يتم اختزال ‎nitrile de sane‏ إلى مجموعة :11:8011© المناظرة ‏بواسطة معالجة بعامل مختزل مناسب ‎Jie‏ نيكل مجزاً ‎ammonia s‏ في ‎ethanol‏ . بصورة بديلة؛ ‏يمكن أن يتم اختزال مجموعة ‎nitrile‏ إلى مجموعة ‎amino‏ ومجموعة حماية ‎amine‏ المدخلة ‏قبل الإقران مع ‎boronates‏ . ‎1 ‏اج‎ ‎R—CHO ‎X—E—CHy CN ‏ِل‎ I
KOH/EtOH E CN (XXXVI) N (XXXVI)
NaBH,
EtOH ‏أ‎ ‎A, (XXXVI)
X
‎\o‏ مخطط رقم 0 ال
= و١١‏ - يكون المسار التخليقي المبين في مخطط التفاعل رقم © باعثاً لمركبات ‎amino‏ من الصيغة ‎(X)‏ ‏أو ‎G3 (XID)‏ يتم ‎led‏ توصيل 8 إلى الموضع م بالنسبة لمجموعة ‎amino‏ ؛ يمكن عكس المجموعات الوظيفية على مادتي البداية في خطوة التكثيف بحيث يتم تكثبف مركب من الصيغة ‎Cus X-E-CHO‏ تكون ‎X‏ عبارة عن ‎bromine‏ أو ‎chlorine‏ أو ‎iodine‏ أو مجموعة ‎triflate‏ ‏© .مع مركب من الصيغة 18-0117-0737 ليعطي ‎acetonitrile Gide‏ به استبدال والذي يتم اختزاله إلى مشتق ‎acetonitrile‏ قبل الإقران مع ‎Y «XI) boronates‏ = متبقي ‎boronate‏ ) واختزال مجموعة ‎cyano‏ إلى مجموعة ‎amino‏ . يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(XID) (X)‏ التي يتم فيها توصيل 8 إلى الموضع » بالنسنة لمجموعة ‎amino‏ بواسطة متوالية التفاعلات المبينة في المخطط رقم 6. في المخطط رقم 1؛ تكون مادة البداية عبارة عن مادة تفاعل جرجتارد ‎aryl‏ - أو ‎aryl‏ غير متجانس ‎Methyl‏ به استبدال بواسطة ‎bromine = X «XXXIX) halo‏ أو ‎chlorine‏ ) والتي يتم تفاعلها مع ‎CN nitrile‏ لع في ‎ether‏ جاف ‎hail diethyl ether Jie‏ مركب وسيط ‎amine‏ (غير مبين) والذي يتم اختزاله ‎amine (XXXX) (oad‏ باستخدام عامل اختزال ‎Jie‏ ‎٠. lithium aluminium hydride‏ يمكن أن يتم تفاعل ‎amine (XXXX)‏ مع ‎boronate ester‏ أو ‎(XI) boronic acid ٠‏ تحت ظروف إقران ‎Suzuki‏ المشروحة من قبل لإنتاج مركب الصيغة )1( i R-—CN
X—E—CH;MgBr EO 5 — 2d (ii) LiAIH (XXXIX) 4 X NH, (XXXX)
= ١١٠١٠ - ‏التي يتم فيها توصيل 1و2 إلى نفس ذرة‎ (XI) ‏أو‎ (X) ‏يمكن تحضير مركبات الصيغة‎ ‏الكربون كما هو مبين في المخطط رقم ل‎
NC CO,Et base
X—E—CHO + NC-CH;COEt ‏هي‎ T
E (XXXXII) (XXXXI) x ‏ض‎ R'MgBr
CO H
2 (i) hydrolysis NC CO,Et 1 (ii) decarboxylation ‏اع‎ OR ‏اج ع‎ ‏ا‎ ‎X (XXXXIV) X (XOX ‏ض‎ amide coupling reaction 1 ‏3ج‎ reduction of amide om
OR i
X (XXXXV) X (XXXXVI) 7 ‏مخطط رقم‎ م يتم تكثيف مركب(0)066+1) ‎aldehyde‏ حيث تكون ‎X‏ عبارة عن ‎bromine‏ أو ‎chlorine‏ أو ‎iodine‏ أو مجموعة ‎triflate‏ مع ‎ethylcyanoacetate‏ في وجود قاعدة ليعطي مركب وسيط ‎(XXXXII) cyanoacrylate ju)‏ يتم بصورة نمطية تنفيذ التكثيف في وجود قاعدة ؛ من المفضلليست ‎hydroxy‏ د ‎piperidine Jie‏ « بواسطة تسخين تحت ظروف ‎Dean Stark‏ . يتم عندئذ تفاعل المركب الوسيط ‎(XXXXI) cyanoacrylate‏ مع مادة ‎Jeli‏ جرجنارد ‎R'MgBr ٠١‏ مناسبة لإدخال المجمو ‎R! ic‏ بواسطة إضافة ‎Michael‏ إلى الرابطة المزدوجة كربون-
‎١١7 -‏ - كربون من شق ‎acrylate‏ . قد يتم تنفيذ تفاعل جرجنارد في مذيب قطبي غير ‎mila‏ للبروتونات ‎tetrahydrofuran Jie‏ في درجة حرارة منخفضة؛ على سبيل المثال عند حوالي صفرم. يكون منتج تفاعل جرجنارد هو ‎H ester (XXXXID)‏ ويتم إخضاع هذا إلى تحليل مائي ونزع مجموعة ‎decarboxylation‏ ليعطي مشتق ‎(XXXXIV)‏ 0 ع1001م10م. يمكن أن يتم إحداث 0 خطوات التحليل ‎Sell‏ ونزع مجموعة ‎decarboxylation‏ بواسطة تسخين في وسط ‎(ann‏ ‏على سبيل المثال خليط من ‎-sulphuric acid and acetic acid‏ يتم تحويل ‎propionic acid (XXXXIV) (ide‏ إلى ‎amide (XXXXV)‏ بواسطة تفاعل مع أمين 3 تحت ظروف مناسبة لتكوين رابطة ‎amide‏ يتم بصورة مفضلة تنفيذ تفاعل الإقران بين مشتق حمض البروبيونيك ‎(XXXXIV)‏ و 11118283 عصنه في وجود مادة تفاعل من النوع ‎٠‏ المستخدم بصورة شائعة في تكوين وصلات ‎peptide‏ تشتمل أمثلة لمثل هذه المواد المتفاعلة على : ‎al, J.
Amer.
Chem Soc. 1955, 77,‏ كن ‎1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) (Sheehan‏ ‎1-ethyl-3-(3’-dimethylaminopropyl)-carbodiimide‏ ,)1067 (مشار إليها إما باسم ‎EDC‏ أر ‎(Shechan et al, J.
Org.
Chem., 1961, 26, 2525) (EDAC‏ « ‎vo‏ وعوامل إقران أساسها ‎Ju uronium‏ : ‎O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N, N,N’, N -tetramethyluronium hexafluorophosphate‏ ‎(HATU)‏ ‏وعوامل إقران أساسها ‎Jae phosphonium‏ : اص
= ١١7 -
I-benzo-triazolyloxytris-(pyrrolidino)phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP) (Castro et al, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205). Carbodiimide-based coupling agents are advantageously used in combination with 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt) (L.
A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1993, 115, 4397) or 1-hydroxybenzotriazole (HOB?) (Konig et al, Chem. Ber., 103, 708, 2024-2034). °
HOBt ‏أو‎ HOAt ‏في توليفة مع‎ DCCs (EDAC) EDC ‏تشتمل عوامل إقران مفضلة على‎ يتم بصورة نمطية تنفيذ تفاعل الإقران في مذيب غير مائي غير ‎pile‏ للبروتونات مثل ‎acetonitrile, dioxan, dimethylsulphoxide, dichloromethane, dimethylformamide or N-‏ ‎methylpyrrolidine;‏ ‎٠‏ أو مذيب مائي بصورة اختيارية مع مذيب مشترك واحد أو أكثر قابلة للمزج. يمكن تنفيذ التفاعل فى درجة حرارة الغرفة ‎of‏ حيث تكون المواد المتفاعلة أقل تفاعلية ‎Je)‏ سبيل المثال في حالة مركبات ‎anilines‏ فقيرة في الإلكترونات تحمل مجموعات سحب إلكترونات مثل مجموعات سلفون ‎(amide‏ في درجة حرارة مرتفعة بصورة ملائمة. على سبيل المثال ‎Jie tertiary amine‏ ‎triethylamine‏ أو ‎-N,N-diisopropylethylamine‏ ‎٠‏ حيث يكون ‎amine HNR’R®‏ عبارة عن ‎ammonia‏ ¢ يمكن تنفيذ تفاعل إقران ‎amide‏ باستخدام ¢ ‎carboxylic acid Jasiiill, 1’-carbonyldiimidazole (CDI)‏ قبل إضافة ‎ammonia‏ . ‎La‏ ¢ قد يتم استخدام مشتق متفاعل من ‎carboxylic acid‏ « على سبيل المثال ‎anhydride‏ أو بدب يدم م مسدق ‎acid chloride‏ . يتم بصورة نمطية تنفيذ تفاعل مع مشتق متفاعل ‎anhydride Jie‏ بواسطة تقليب ‎anhydride 5 amine‏ في درجة حرارة الغرفة في وجود قاعدة مثل ‎pyridine‏ . ‎Yen‏
‎١ =‏ - يمكن أن يتم تحويل ‎amide (XXXXV)‏ إلى مركب من الصيغة ‎(I)‏ حيث يكون ل ‎A‏ مجموعة استبدال ‎oxo‏ بجوار المجموعة 08283 بواسطة تفاعل مع ‎(XD) boronate‏ تحت ظروف إقران ‎WS Suzuki‏ هي مشروحة من قبل. يمكن بصورة تالية أن يتم اختزال ‎amide‏ الناتج من الصيغة ‎(I)‏ باستخدام عامل اختزال ‎lithium aluminium hydride Jie hydride‏ في وجود ‎aluminium‏ ‎chloride o‏ ليعطي مركب من الصيغة ‎(I)‏ وحيث تكون ‎A‏ عبارة عن ‎(CH-CHyCHy-‏ يتم بصورة نمطية تنفيذ تفاعل الاختزال في مذيب ‎ether‏ ؛ على سبيل المثال ‎diethyl ether‏ ؛ مع تسخين إلى درجة حرارة الارتجاع للمذيب. بدلا من تفاعل ‎amide (XXXXV)‏ مع ‎boronates‏ أو ‎(XI) boronic acid‏ قد يتم ‎Yu‏ من ذلك اختزال ‎amide‏ مع ‎aluminium chloride/ lithium aluminium hydride‏ في مذيب ‎ether‏ في ‎٠‏ درجة حرارة الجو المحيط؛ ليعطي ‎amine‏ المناظر ‎(XXXXVI)‏ والذب قد يتفاعله مع ‎boronates‏ ‏أو ‎(XI) boronic acid‏ تحت ظروف إقران ‎Suzuki‏ المشروحة من قبل ليعطي مركب من الصيغة (1). من أجل الحصول على مماثل ‎amine‏ المحتوي على مجموعة ‎Methylene‏ واحدة ‎«Jd‏ ويمكن أن يتم تحويل ‎(XXXXIV) carboxylic acid‏ إلى أزيد بواسطة طرق قياسية وإخضاعه إلى ‎vo‏ إعادة ترتيب ‎Curtius‏ (راجع : ‎Advanced Organic Chemistry, 4 edition, by Jerry March, John Wiley & sons, 1992,‏ ‎pages 1091-1092‏ يمكن أن يتم تحضير المركبات الوسيطة من الصيغة 00 حيث يكون ‎XB‏ عبارة عن ذرة ‎chlorine‏ أو ذرة ‎bromine‏ أو ذرة ‎iodine‏ وتكون ‎A‏ عبارة عن مجموعة ‎CH-CHy-‏ بواسطة ‎٠‏ أمينة اختزالية لمركب ‎aldehyde‏ من الصيغة ([0056671): 771
- و١١‏ - ‎CHO‏ بح ‎R‏ ‎E‏ ‎X (XXXXVID)‏ مع أمين من الصيغة 11078283 ‎Cad‏ ظروف أمينة اختزالية قياسية؛ على سبيل المثال في وجود ‎sodium cyanoborohydride‏ في مذيب ‎methanol Jie ethanol‏ أو ‎ethanol‏ . يمكن الحصول على مركب ‎aldehyde (XXXXVID)‏ من ‎alcohol‏ المناظر ‎(XXXXVII)‏ ‏ه باستخدام ‎Dess-Martin periodinane‏ (راجع : ‎Dess, D.B.; Martin, J.C.
J.
Org.
Soc., 1983, 48, 4155 and Organic Syntheses, Vol. 77,‏ .141 ‎CH,OH‏ بح ‎R‏ ‎E‏ ‎X (XXXXVIII)‏ يمكن تكوين مركبات من الصيغة )1( حيث تكون ‎ON A‏ و1832 تكون مجموعة سبيرو حلقية ‎٠‏ وذلك بواسطة إقران ‎Suzuki‏ ل ‎boronate‏ أو مركب ‎boronic acid‏ من الصيغة ‎(XI)‏ مع مركب وسيط ‎spirocyclic‏ من الصيغة ‎(XXXXIX)‏ أو مشتق محمي بواسطة ‎N‏ منها. 3 ‎-R‏ 1 ‎R NJ‏ ‎E‏ ‎X (XXXXIX)‏
‎١١5 -‏ - يمكن تكوين المركبات الوسيطة ‎spirocyclic‏ من الصيغة ‎(L)‏ حيث ‎SR‏ عبارة عن مجموعة ‎aryl‏ مثل مجموعة ‎phenyl‏ بها استبدال اختياري؛ بواسطة ألكلة ‎Friedel Crafts‏ لمركب ‎aryl‏ 18-11 مع مركب من الصيغة (آ): 3ج 0 7 ‎x ©)‏ ‎Ano‏ بصورة نمطية تنفيذ الألكلة ‎alkylation‏ في وجود حمص لويس مقثل ‎aluminium chloride‏ في درجة حرارة منخفضة؛ على سبيل المثال أقل من © م. في طريقة إضافية لتحضير مركب من الصيغة ‎us (I)‏ يتم توصيل الشق 118283 إلى مجموعة ‎CH,‏ للشق ‎<A‏ ويمكن 8 ‎aldehyde)‏ من الصيغة ‎(LI)‏ مع أمين من الصيغة 11108283 تحت ظروف أمينة اختزالية كما هي مشروحة من قبل. في الصيغة ‎(LID) (LI)‏ تكون ”م عبارة عن ‎ys‏ المتبقي من المجموعة هر- أي تشكل الشقوق ‎A’‏ و2 ‎CH‏ سولاً المجموعة ‎A‏ يمكن تكوين ‎aldehyde (LI)‏ بواسطة أكسدة ‎alcohol (LID)‏ المناظر باستخدام ‎Dess-Martin periodinane‏ « على سبيل المثال. 1 1 ‎R .CHO R .CH,OH‏ ‎SA SA 2‏ ‎E E‏ ‎J! J!‏ ‎T 2 >» 2 T = \ 2‏ ‎A | ; As | 2‏ ‎R* NT N R* NT N‏ ‎H 0 Hw‏
‎١١١7 -‏ - بمجرد تكوينهاء يمكن تحويل الكثير من مركبات الصيغة )1( إلى مركبات أخرى من الصيغة 0 باستخدام تحويلات داخلية قياسية للمجموعة الوظيفية. على سبيل المثال؛ يمكن تحويل مركبات من الصيغة ‎(I)‏ أو صور محمية منها حيث 11-12 تكون ‎CH=N‏ إلى مركب مناظر حيث ‎JI?‏ تكون ‎N-C(CO)‏ بإدخال ‎bromine‏ عند ذرة كربون في هه 112 مع عامل إدخال ‎N-bromosuccinimide (NBS) Jw bromine‏ يتبعه تحليل مائي بحمض معدني ‎hydrochloric acid Jie‏ . تتضمن الأمثلة الأخرى من التحويلات الداخلية اختزال مركبات من الصيغة )1( والتي ‎Jy‏ ‏23 جزءا من مجموعة نيتريل إلى ‎amine de seme‏ المناظرة. يمكن تحويل المركبات التي تكون ‎Led‏ 118283 عبارة عن مجموعة ‎NH,‏ إلى ‎alkyl‏ أمين المناظر بألكلة اختزالية؛ أو إلى ‎Vo‏ مجموعة حلقية. يمكن أن توجد أمثلة التحويلات البينية والمواد الكاشفة للمجموعة الوظيفية والظروف الخاصة ‎ab‏ اء مثل هذه التحويلات على سبيل المثال في ‎Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th edition, 119, Wiley Interscience, New‏ ‎York, Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by‏ ‎Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2), and Organic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, yo‏ ‎edited by Jeremiah P.
Freeman (ISBN: 0-471-31192-8).‏ فى الكثير من التفاعلات المبينة عاليه؛ قد يكون من الضروري لحماية واحد أو أكثر من المجموعات منع حدوث التفاعل في مكان غير مطلوب على الجزيء. يمكن أن نجد أمثلة على المجموعات الحامية؛ وطرق حماية وإزالة حماية المجموعات الوظيفية في
= ١١ -
Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John
Wiley and Sons, 1999). ether (-OR) or an ester (- ‏في صورة‎ hydroxy ‏يمكن على سبيل المثال؛ حماية مجموعة‎ ‏على سبيل المثال؛ على هيئة:‎ OC(=0)R), t-butyl ether; a benzyl, benzhydryl (diphenylmethyl), or trityl (triphenylmethyl) ether; a © trimethylsilyl or t-butyldimethylsilyl ether; or an acetyl ester (-OC(=0)CHj3, -OAc). acetal (R- ‏؛ على سبيل المثال؛ في صورة‎ ketone ‏أو مجموعة‎ aldehyde ‏يمكن حماية‎ carbonyl ‏على التوالي؛ والتي يتم فيها تحويل مجموعة‎ CH(OR),) or ketal (R,C(OR)y) sale) ‏رئيسي. تتم‎ alcohol ‏(>د(0)08) بالتفاعل مع؛ على سبيل المثال؛‎ diether ‏إلى‎ (C=0<) ‏بسهولة باستخدام كمية كبيرة زائدة من الماء في وجود‎ ketone ‏أو مجموعة‎ aldehyde ‏توليد‎ ٠ ‏أر‎ (-NRCO-R) amide ‏في صورة‎ «Jal ‏حمض. يمكن حماية مجموعة أمين؛ على سبيل‎ ‏في صورة:‎ «Jal ‏على سبيل‎ ((-NRCO-OR) ‏يوريثان‎ ‎methyl amide (-NHCO-CH3); a benzyloxy amide (-NHCO-OCH,C¢Hs, -NH-Cbz); as a t-butoxy amide (-NHCO-OC(CH3s)s, -NH-Boc); a 2-biphenyl-2-propoxy amide (-NHCO-
OC(CHj3),CsH4CsHs, -NH-Bpoc), as a 9-fluorenylmethoxy amide (-NH-Fmoc), as a 6- Vo nitroveratryloxy amide (-NH-Nvoc), as a 2-trimethylsilylethyloxy amide (NH-Teoc), as a 2,2,2-trichloroethyloxy amide (-NH-Troc), as an allyloxy amide (-NH-Alloc), or as a 2-(phenylsulphonyl)ethyloxy amide (-NH-Psec).
N-H ‏ومجموعات‎ cyclic amines ‏مركبات‎ Jie ‏؛‎ amines ‏تتضمن المجموعات الحامية لمركبات‎ toluenesulphonyl (tosyl) and methanesulphonyl (mesyl) ‏حلقية غير متجانسة؛ مجموعات‎ 3 ةعومجهم١ةيامح‎ (Sa. para-methoxybenzyl (PMB) ‏مجموعة‎ Jie benzyl ‏ومجموعات‎
‎١١٠84 -‏ - ‎carboxylic acid‏ صورة ‎Jeester‏ سبيل المثال؛ في صورة ‎Sia) 01-7 alkyl ester‏ ‎(methyl ester; a t-butyl ester‏ ¢ أو ‎C1-7 haloalkyl ester‏ (مثلاء ‎trihaloalkyl ester‏ 01-7 ( ‎benzyl ester; a ia ) triC1-7 alkylsilyl-C1-7alkyl ester; or a C5-20 aryl-C1-7 alkyl ester‏ ‎(nitrobenzyl ester‏ ؛ أو في صورة ‎amide‏ على سبيل المثال في صورة ‎Methyl amide‏ يمكن م حماية مجموعة ‎«thiol‏ على سبيل المثالن في صورة ‎thioether (-SR)‏ على سبيل المثال؛ في صورة: ‎benzyl thioether; an acetamidomethyl ether (-S-CH2NHC(=0)CH3).‏ عزل وتتقية مركبات الاختراع يمكن عزل وتنقية مركبات الاختراع وفقا لأساليب قياسية معروفة جيدا للشخص المتمرس في المجال. تكمن أحد الأساليب ذات الفائدة الخاصة في تنقية المركبات في كروماتوجراف السائل ‎٠‏ التحضيري باستخدام التصوير المطياف الكتلي لكشف المركبات المنقاة البارزة من عمود الكروماتوجراف. يكون ‎TOMS‏ التحضيري طريقة قياسية وفعالة مستخدمة لتنقية جزيئات عضوية صغيرة مثل المركبات المبينة هنا. يمكن تفاوت الطرق المستخدمة لكروماتوجراف السائل ‎(LC)‏ وقياس المطياف الكتلي ‎(MS)‏ لتوفير فصل أفضل للمواد الخام وكشف محسن للعينات بواسطة ‎MS‏ ‎١‏ الحصول على أمثل استخدام لطريقة ‎LC‏ للمكون التحضيري سوف تشمل أعمدة متغايرة؛ ومحاليل شطف متطايرة ومعدلات؛ ومكونات. تكون الطرق معروفة جيدا في مجال الاستفادة القصوى من طرق ‎LC-MS‏ التحضيرية واستخدامهم بعد ذلك لتنقية المركبات. يتم وصف هذه الطرق في ‎Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb‏ ‎Chem.; 2004; 6(2), 159-64 and Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Y.‏
‎Y « —‏ \ — ‎Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass‏ ‎spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of‏ ‎compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9.‏ المركبات الوسيطة الكيميائية م يكون الكثير من المركبات الوسيطة الكيميائية المبيئة عاليه جديدة وتشكل هذه المركبات الوسيطة الجديدة جانبا آخر من الاختراع. الصيغ الصيدلانية في حين يكون من الممكن إعطاء المركب الفعال بمفرده؛ إلا أنه يفضل إعطاؤه في صورة تركيبة صيدلانية ‎Oli)‏ صيغة) تشتمل على مركب فعال واحد على الأقل من الاختراع إلى جانب واحد أو أكثر من المواد الناقلة ‎carriers‏ ¢ أو المواد المساعدة ‎adjuvants‏ ؛ أو السواغات ‎excipients‏ ؛ أو محاليل التخفيف ‎diluents‏ ¢ أو المواد المالئة ‎fillers‏ ؛ أو محاليل التنظيم ‎«buffers‏ مواد التثبيت 05 » أو المواد الحافظة ‎preservatives‏ » أو المزلقات ‎lubricants‏ ؛ أو مواد أخرى معروفة جيدا للمتمرسين في المجال واختياريا عوامل علاجية أو وقائية أخرى. ‎vo‏ وبالتالي؛ يقدم الاختراع الحالي أيضا تركيبات صيدلانية؛ كما تم تحديدها مسبقاء وطرقا لعمل تركيبة صيدلانية تشتمل على مزج مركب فعال واحد على الأقل؛ كما تم تحديده مسبقاء إلى جانب واحد أو أكثر من المواد الناقلة ‎carriers‏ ؛ أو السواغات ‎excipients‏ ¢ أو المحاليل المنظمة؛ أو المواد المساعدة ‎adjuvants‏ ؛ أو مواد التثبيت ‎stabilisers‏ ؛ أو المواد الأخرى كما تم وصفها في السياق.
- ١١٠ -
إن مصطلح”مقبول صيدلانيا" وفقا لاستخدامه في السياق يتعلق بالمركبات؛ والمواد؛ والتركيبات؛
و/أو صور الجرعات التي تقع في نطاق الرأي الطبي الصائب؛ أو تكون مناسبة للاستخدام في
تلامس مع أنسجة المريض (مثلا؛ إنسان) بدون سمية؛ أو تهيج؛ أو استجابة حساسية مفرطة؛ أو
مشكلة أو مضاعفة أخرى؛ متناسبة مع نسبة فائدة/ مخاطرة معقولة.يجب كذلك أن تكون كل مادة ‎٠‏ ناقلة؛ أو سواغ الخ 'مقبولا” بمعنى أن يكون متوائما مع المكونات الأخرى للصيغة.
وفقا لما سبق؛ في جانب آخرء يقدم الاختراع مركبات من الصيغة ‎(I)‏ ومجموعات فرعية منها
وفقا لما هو معرف مسبقا في السياق في صورة تركيبات صيدلانية.
يمكن أن تكون التركيبات الصيدلانية في أي صورة مناسبة للإعطاء عن طريق القم ‎coral‏
عن غير طريق القناة الهضمية ‎parenteral‏ ¢ أو ‎topical Lease‏ ؛ أو في الأنف ‎intranasal‏ « ‎٠‏ أو ‎ophthalmic‏ ¢ أو ‎otic‏ ؛ او في المستقيم ‎rectal‏ ؛ او في المهبل ‎intra-vaginal‏ ؛ أو عبر
الجلد. حيثما تكون التركيبة معدة للإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية؛ فإنه يمكن صياغتها
للإعطاء في الوريد؛ أو في العضلات؛ أو في البريتون؛ أو تحت الجلد أو للإعطاء المباشر في
العضو او النسيج المستهدف بالحقن؛ او التسريب الوريدي أو أي وسيلة توصيل أخرى.
تتضمن الصيغ الصيدلانية المهيأة للإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية محاليل حقن معقمة ‎ve‏ مائية وغير مائية يمكن أن تحتوي على مركبات مضادة للأكسدة؛ أو محاليل منظمة؛ أو مواد ؟
ومواد مذابة تجعل الصيغة متساوية التركيز مع دم المتلقي المقصود؛ ومعلقات مائية وغير مائية
معقمة يمكن أن تتضمن عوامل تعليق وعوامل تغليظ قوام. يمكن تقديم الصيغ في عبوات
جرعة-وحدة أو متعددة الجرعة؛ على سبيل المثال؛ الأمبولات والقوارير محكمة الغلق؛ و يمكن
تخزينها في حالة مجففة بالتجميد (تجفيف بالتجميد) لا يتطلب سوى إضافة مادة ناقلة سائل معقم؛ © على سبيل المثال ماء للحقن؛ قبل الاستخدام مباشرة. ‎Cova‏
‎١١7 -‏ - يمكن تحضير محاليل ومعلقات الحقن المرتجلة من مساحيق وحبيبات وأقراص معقمة. في أحد النماذج المفضلة من الاختراع؛ تكون التركيبة الصيدلانية في صورة مناسبة للإعطاء في الوريد على سبيل المثال بالحقن أو التسريب الوريدي. في نموذج مفضل ‎Al‏ ¢ تكون التركيبة الصيدلانية في صورة مناسبة للإعطاء تحت الجلد . م تتضمن صور الجرعات الصيدلانية للإعطاء عن طريق الفم أقراص؛ وكبسولات؛ وأقراص صغيرة وحبوب ؛ ومستحلبات؛ وأشربة؛ ومحاليل؛ ومساحيق؛ وحبيبات وإكسيرات ومعلقات ‎ual il‏ توضع تحث اللسان ‎sublingual tablets‏ ؛ أو رقائق ‎patches and buccal sl wafers‏ ‎.patches‏ ‏يمكن صياغة التركيبات الصيدلانية التي تحتوي على مركبات من الصيغة )1( وفقا لأساليب ‎AC‏ معروفة؛ انظر على سبيل المثال : ‎Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.‏ وبالتالي؛ يمكن أن تحتوي تركيات الأقراص على جرعة وحدة من مركب فعال ومعه محلول مخفف أو ناقل خامل ‎sugar alcohol of Sul (Jie‏ » مثلاء ‎lactose‏ » أو ‎sorbitol 4 « sucrose‏ أو ‎mannitol‏ ¢ و/أو محلول مخفف مشتق من مادة غير سكرية ‎sodium carbonate Jia‏ » أو م ‎of cellulose‏ مشتق ‎L gia‏ مقثل ‎hydroxypropyl s « ethyl cellulose 5 « Methyl cellulose‏ ‎methyl cellulose‏ ونشا مثل نشا الذرة. يمكن كذلك أن تحتوي الأقراص على هذه المكونات القياسية ‎Jia‏ عوامل ارتباط وتحبيب مثل ‎polyvinylpyrrolidone‏ ؛ ومواد مفككة ‎ar‏ ‏بوليمرات ارتباط تبادلي قابلة للانتفاخ ‎carboxymethylcellulose Jie‏ المرتبط ‎(Wolo‏ وعوامل مزلقة ‎٠ ( stearates «lias‏ ومواد حافظة (مثلاء ‎(parabens‏ » ومواد ‎Bane‏ للأكسدة ‎Hie)‏
‎١77 -‏ - ‎«(BHT‏ وعوامل منظمة ‎Je)‏ سبيل المثال محاليل منظمة ‎phosphate‏ أو ع10:81ه)؛ وعوامل فوار ‎Lcitrate/bicarbonate LDA Jia‏ هذه السواغات ‎excipients‏ تكون معروفة جيدا ولا تحتاج إلى مناقشتها بالتفصيل هنا. يمكن أن تكون صيغ الكبسولات من مجموعة متنوعة من الجيلاتين الصلب أو الجيلاتين الرخو ‎٠‏ ويمكن أن تحتوي على المكون الفعال في صورة صلبة؛ أو شبه صلبة أو سائلة. يمكن صياغة كبسولات الجيلاتين من جيلاتين حيوان أو مواد معادلة لها مشتقة من مواد تخليقية أو نباتية. يمكن أن تكون صور الجرعات الصلبة ‎gal jf Ole)‏ وكبسولات الخ) مغطاة أو غير مغطاة؛ ولكنها تحتوي نمطيا على غلاف؛ على سبيل ‎(JE‏ غطاء شريط واقي (مثلاء شمع أو ورنيش)أو غلاف تحكم في الإطلاق. يمكن تصميم الغلاف ‎Dia)‏ من نوع بوليمر ™ ‎(Fudragit‏ ‎٠‏ ا لإطلاق المكون الفعال في مكان مطلوب داخل القناة المعدية المعوية. وبالتالي؛ يمكن انتقاء الغلاف بحيث يتحلل بتأثير ظروف رقم هيدروجيني 11م معين داخل القناة المعدية المعوية؛ وبالتالي تطلق على نحو انتقائي المركب في اللفائفي أو الاثنى عشر. بدلا من الغلاف؛ أو بالإضافة ‎cad)‏ يمكن تقديم العقار في مجموعة صلبة تشتمل على عامل تحكم في ‎(PUY‏ على سبيل المثالء عامل تأخير الإطلاق يمكن تهيأته لإطلاق المركب على نحو ‎yo‏ انتقائي تحت تأثير ظروف حامضية أو ألكلة متفاوتة في القناة المعدية المعوية. على نحو بديل؛ يمكن أن تأخذ مادة المجموعة أو غلاف تأخير الإطلاق صورة بوليمر قابل للسحل ‎Sia)‏ ‎(Eudragit ™ type polymer‏ يتم سحله باستمرار بشكل أساسي عندما تمر صورة الجرعة من خلال القناة المعدية المعوية. وكبديل آخرء يمكن صياغة المركب الفعال في نظام إعطاء يوفر تحكم أوسموزي لإطلاق المركب. يمكن تحضير صيغ الإطلاق الأسموزي والإطلاق المتأخر ‎x,‏ الآخر أو الإطلاق المستديم وفقا لطرق معروفة جيدا للمتمرسين في المجال. ‎fev‏
- ١6 -
تتنضمن تركيبات الاستخدام الموضعي المراهم؛ والكريمات ¢ والرش ¢ والرقع؛ والجلات ‘ والنقط
السائلة والحشوات ‎Je)‏ سبيل ‎JE‏ حشوات في المقلة). يمكن صياغة هذه التركيبات وفقا
لطرق معروفة.
يتم تقديم تركيبات الإعطاء غير المعوي نمطيا في صورة محاليل معقمة مائية أو زيتية أو
‎oo‏ معلقات دقيقة؛ أو يمكن توفيرها في صورة مسحوق مطحون طحنا دقيقا لتكوين ارتجالي بماء
‏تتضمن أمثلة الصيغ الخاصة بالإعطاء في المستقيم أو في المهبل فرازج؟ وتحاميل يمكن
‏صياغتهاء على سبيل المثال؛ من مادة مشكلة قابلة للقولبة أو شمعية تحتوي على المركب الفعال.
‏يمكن أن تأخذ التركيبات الخاصة بالإعطاء بالاستنشاق صورة تركيبات مسحوق قابل للاستنشاق ‎٠‏ أو سائل أو رش مسحوق ¢ ويمكن إعطاؤها في صورة قياسية باستخدام وسائل مستتشق مسحوق
‏أو وسائل نثر أيروسول . تكون هذه الوسائل معروفة جيدا. لإعطاء بالاستنشاق؛ تشتمل الصيغ
‏المسحوقة نمطيا على المركب الفعال ومعه مادة مخففة صلبة مطحونة خاملة مثل اللكتوز.
‏بصفة عامة سيتم تقديم مركبات الاختراع في صورة جرعة بالوحدة؛ وبذلك ¢ تحتوي نمطيا على
‏مركب كاف لتوفير مستوى مطلوب من الفعالية البيولوجية. على سبيل المثال؛ يمكن أن تحتوي ‎\o‏ صيغة مخصصة للإعطاء عن طريق الفم على كمية تتراوح من ‎vy‏ ملي جرام إلى ‎Y‏ جرام من
‏المكون الفعال؛ وبشكل معتاد أكثر من ‎٠١‏ مجم إلى ‎١‏ جرام؛ على سبيل ‎(JU‏ 00 مجم إلى
‎Ov‏ مجم.
‏سيتم إعطاء المركب الفعال إلى مريض بحاجة إليه (على سبيل المثال؛ مريض بشري أو حيوان)
‏بكمية كافية لتحقيق التأثير العلاجي المطلوب.
داج ‎Y‏ \ _ النشاط التبيطي لإنزيم ‎kinase‏ البروتين يمكن قياس فعالية مركبات الاختراع كمثبطات إنزيم ‎kinase‏ بروتين ‎A‏ إنزيم ‎kinase‏ بروتين 3 باستخدام التجارب المذكورة في الأمثلة التي ستلي ويمكن تحديد مستوى الفعالية التى يظهرها مركب معين من حيث قيمة وى تكون المركبات المفضلة من الاختراع الحالي عبارة عن ‎lS peo‏ تحتوي على قيمة ‎ICs‏ أقل من ‎١‏ ميكرو مولار؛ ويفضل أكثر أقل من ‎١1‏ ميكرو
مولار؛ ضد إنزيم ‎kinase‏ بروتين ‎B‏ ‏تكون بعض من مركبات الصيغة ‎(I)‏ عبارة مثبطات انتقائية من ‎PKB‏ بالنسبة إلى ‎«sl (PKA‏ تكون قيم ‎ICs‏ ضد ‎PKB‏ أقل بقدر يتراوح من © إلى ‎٠١‏ مرات؛ ويفضل أكثر أن تكون أكبر من ‎٠١‏ مرات أقل؛ من قيم موع1 مقابل ‎PKA‏
‎٠‏ الاستخدامات العلاجية منع أو علاج الاضطرابات المتكاثرة تكون مركبات الصيغة ‎(I)‏ مثبطات لإنزيم ‎kinase‏ بروتين ‎A‏ وإنزيم ‎kinase‏ بروتين 3. بناء على ‎da‏ يتوقع أن تكون مفيدة في توفير وسيلة الوقاية من نمو أو الحث على تلادشي عمل الورم الجديد. لذلك فإنه يتوقع أن تثبت المركبات فائتها في علاج أو الوقاية من اضطرابات
‎١‏ متكاثرة مثل السرطان ‎cancer‏ ات. في أورام معينة ذات خواص فقد صبغي أو تثبيط نشاط طفرات في ‎PTEN‏ أو فقد التعبير عن ‎PTEN‏ أو عمليات إعادة ترتيب في(خلايا ليمفاوية انحلالية لخلية 7) يمكن أن يكون جين 1701-1 حساسا بصفة خاصة لمثبطات ‎PKB‏ يمكن أيضا أن تكون الأورام التي لها خواصض غير عادية تؤدي إلى إشارة مسار ‎PKB‏ غير منتظمة ذات حساسية بصفة خاصة لمثبطات ‎PKB‏ تتضمن أمثلة هذه الخواص غير العادية ولكن ليس على
‎VY -‏ - سبيل الحصر التعبير المفرط عن واحد أو أكثر من الوحدات الفرعية ‎OBK—‏ او التعبير المفرط عن واحد أو أكثر من الصور المتساوية من ‎PKB‏ او طفرات في ‎PI3K‏ أو 00161 أو 8 التي تؤدي إلى زيادة في الفعالية القاعدية للإنزيم قيد البحث؛ أو عدم تنظيم أو التعبير المفرط عن أو الفعالية الطفرية لمستقبل عامل نمو مثل عامل نمو منتقى من عائلات مستقبل م عامل النمو على ‎(EGFR) ad‏ أو مستيقبل عامل نمو الخلية الليفية ‎((FGFR)‏ او مستقبل عامل النمو المشتق من الصفيحات الدموية ‎((PDGFR)‏ أو مستقبل ‎١‏ عامل النمو الشبيه الإنسولين ‎(IGF-IR)‏ ومستقبل عامل النمو الظاهري الوعائي ‎(VEGFR)‏ ‏كما يتصور أن مركبات الاختراع ستكون مفيدة في علاج حالات أخرى تنتج من اضطرابات في ‎pial‏ أو البقاء مثل العدوى الفيروسية؛ وأمراض محللة للأعصاب على سبيل المثال. يلعب ‎٠‏ 0163 دورا هاما في المحافظة على بقاء الخلايا المناعية أثناء الاستجابة المناعية ولذلك يمكن أن تكون مثبطات ‎PKB‏ مفيدة على وجه التحديد في الاضطرابات المناعية ‎Ly‏ فيها حالات المناعة الذاتية. لهذاء يمكن أن تكون مثبطات ‎PKB‏ مفيدة في علاج الأمراض التي يوجد فيها اضطراب تكاثري؛ أو تلاشي أو تمييز. 16 يمكن أن تكون مثبطات ‎PRB‏ مفيدة في الأمراض الناتجة عن مقاومة الإنسولين وفقد الحساسية ؛ وانتشار الجلوكوز؛ وتخزين الطاقة والدهون مثل المرض والسمنة الأيضية. تتضمن أمثلة أمراض السرطان التي يمكن تثبيطها؛ ولكن ليس على سبيل الحصسر؛ سرطان المثانة ‎bladder‏ ¢ والصدر ‎breast‏ ؛ والقولون ‎DNs) colon‏ سرطانات متعلقة بالقولون والمستقيم ‎Jie colorectal carcinomas‏ السرطان الغدي ‎colon adenocarcinoma (ys! sill‏ والورم الغدي ‎٠‏ للقولون ‎¢(colon adenoma‏ والكلى ‎kidney‏ « والسرطان المتعلق بالبشرة ‎¥pidermal‏ ؟ والكبد
- ١79 - ‎liver‏ ¢ والرئة ‎lung‏ ؛ على سبيل المثال الورم الغدي ‎adenocarcinoma‏ ¢ وسرطان الرئة للخلية الصغيرة ‎small cell lung cancer‏ وسرطانات الرئة للخلية غير الصغيرة ‎non-small cell lung‏ ‎carcinomas‏ ¢ والمريء ‎oesophagus‏ ؛ والحويصلة الصفراوية ‎gall bladder‏ ؛ والمبيض ‎ovary‏ ؛ والبنكرياس ‎Sls pancreas‏ سرطان البنكرياس خارجي الإفراز ‎exocrine pancreatic‏ ‎carcinoma ©‏ ¢ والمعدة ‎stomach‏ ء وعنق الرحم ‎cervix‏ ؛ وبطانة الرحم ‎endometrium‏ ؛ والغدة الدرقية ‎thyroid‏ » والبروستاتا ‎prostate‏ « أو الجلد ‎«skin‏ على سبيل ‎Jha‏ سرطان الخلية الحرشفية ‎squamous cell carcinoma‏ + وورم مكون ‎pall‏ من سلالة ليمفاوية ‎hematopoietic‏ ‎tumour of lymphoid lineage‏ ؛ على سبيل المثال؛ فقر الدم ‎leukaemia‏ ؛ فقر الدم الخلوي الليمفاوي الحاد ‎acute lymphocytic leukaemia‏ ؛ وورم ليمفاوي لخلية ‎B-cell lymphoma‏ ¢ ‎Hodgkin’s ‏وورم ليمفاوي لمرض هودجن‎ «T-cell lymphoma T ‏وورم ليمفاوي لخلية‎ ٠ ‏وورم‎ « non -Hodgkin’s 1770000: ‏؛ وورم ليمفاوي غير متعلق بمرض هودجن‎ lymphoma
Burkett's ‏أو ورم ليمفاوي لمرض بروكيت‎ ¢ hairy cell lymphomady yd ‏ليمفاوي لخلية‎ hematopoietic tumour of myeloid lineage ‏وورم مكون الدم من سلالة تخاعية‎ ¢ lymphoma acute and chronic myelogenous ‏؛» على سبيل المثال؛ أمراض فقر الدم نخاعية المنشاً‎ ‏مد ‎leukaemias‏ ؛ أو متلازمة سوء النمو النخاعين ‎myelodysplastic syndrome‏ أو فقر الدم المتعلق بطليعة الخلية النقية ‎promyelocytic leukaemia‏ « أو سرطان جريبي للغدة الدرقية ‎thyroid‏ ‎follicular cancer‏ ؛ أو ورم من أصل لحمي ‎tumour of mesenchymal origin Jaw sia‏ « على سبيل المثال؛ ورم ليفي سركومي ‎habdomyosarcoma sl fibrosarcoma‏ ؛ أو ‎tumour of the‏ ‎central‏ ورم بالجهاز العصبي المركزي أو المحيطي ‎peripheral nervous system‏ ؛ على سبيل ‎JE vu‏ ورم خلوي نجمي ‎astrocytoma‏ ؛ أو ورم جذعي عصبي ‎neuroblastoma‏ « أو ورم دبقي ‎glioma‏ أو ورم غمد شفان ‎schwannoma‏ ¢ أو ورم سحامي ‎melanoma‏ ¢ أو ورم منوي
- م78١١‏ - ‎seminoma‏ ¢ أو ورم سرطاني مسخي ‎teratocarcinoma‏ ¢ أو ورم عظمي لحمي ‎osteosarcoma‏ ‏؛ أو صبغ ورم جلدي دخيل ‎xenoderoma pigmentosum‏ » أو ورم شوكي قرني ‎keratoctanthoma‏ « أو سرطان جريبي للغدة الدرقية ‎J thyroid follicular cancer‏ ورم لحمي كابوسي ‎Kaposi's sarcoma‏ ‎o‏ وبالتالي؛ في التركيبات الصيدلانية؛ أو الاستخدامات أو الطرق من هذا الاختراع لعلاج مرض
أو حالة تشتمل على نمو خلوي غير طبيعي؛ يكون المرض أو الحالة التي تشتمل على نمو خلوي غير طبيعي في أحد النماذج هو السرطان ‎cancer‏ . تتضمن المجموعات الفرعية الخاصة للسرطان سرطان الثدي؛ وسرطان المبيض؛ وسرطان القولون ‘ وسرطان البروستاتا 6 وسرطان المريء ‘ والسرطان الحرشفي وسرطانات الرئة للخلية
ا غير الصغيرة. تتضمن ‎de sana‏ فرعية أخرى من السرطان ‎cancer‏ سرطان الثدي» وسرطان المبيض؛ وسرطان البروستاتاء وسرطان بطانة الرحم وورم دبقي. من الممكن أيضا استخدام بعض مثبطات أنزيم ‎kinase‏ بروتين 3 في توليفة مع عوامل أخرى مضادة للسرطان. على سبيل المثال ؛ قد يكون من المفيد دمج مثبط يحث على تلاشي الخلايا مع
‎١‏ عامل آخر يعمل عن طريق آلية مختلفة لتنظيم نمو الخلايا وبالتالي يعالج اثتين من السمات الخاصة لنمو السرطان. يتم ذكر أمثلة على مثل هذه التوليفات أدناه. الاضطرابات المناعية تتضمن الاضطرابات المناعية التي يمكن أن تكون مثبطات ‎PKA‏ و0163 مفيدة له ولكن ليس على سبيل الحصر الحالات المناعية الذاتية وأمراض الإلتهابات ‎inflammation‏ المزمنةم على
- ١؟؟-‎
سبيل المثال» مرض الذئبة الحمراء الجهازي؛ والتهاب الكبد الكبيبي التي تتوسط فيها المناعة الذائية؛ وإلتهاب المفاصل الروماتويدي؛ ومرض الصدفية؛ وأمراض الأمعاء الالتهابية؛ ومرض السكري المناعي الذاتي؛ وآثار فرط الحساسية من الإكزيماء والربو ؛ 5 ‎«COPD‏ والتهاب ‎ca)‏
ومرض قناة التنفس العليا.
م الاستخدامات العلاجية الأخرى يلعب ‎PKB‏ دورا في تلاشي الخلاياء والتكاثر؛ والتمييز ولذلك يمكن أن تكون مثبطات ‎PKB‏ ‏مفيدة في علاج الأمراض التالية بخلاف السرطان ‎cancer‏ وتلك المرتبطة بنقص المناعة؛ والعدوى الفيروسية؛ على سبيل المثال؛ فيروس الحلا 9 160068 وفيروس الجدري ‎pox‏ ‎virus‏ ¢ وفيروس إبستين ‎Epstein-Barr virus Jb‏ ؛ وفيروس سندبيسن ‎Sindbis virus‏ وفيروس ‎٠‏ غذي ‎(HIV 5 » adenovirus‏ و ‎«HPV‏ و ‎HCV‏ و ‎sHCMV‏ والوقاية من تكون مرض الإيدز ‎AIDS‏ ‏في الأفراد المصابين ‎(HIV‏ وأمراض الأوعية القلبية على سبيل المثال ضخامة القلب ‎cardiac‏ ‎hypertrophy‏ ؛ ومعاودة التضيق ‎restenosis‏ ¢ والتصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ ¢ واضطرابات تحول العصب ‎neurodegenerative disorders‏ « على سبيل ‎«Jd‏ مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ ؛ والعته ‎dementia‏ المتعلق ب8105» ومرض باركينسون ‎Parkinson’s disease Ve‏ ء وتصلب الشرايين العضلي الجانبي ‎amyotropic lateral sclerosis‏ « وصبغة التهاب الشبكية ‎retinitis pigmentosa‏ ¢ والضمور العضلي الشروكي ‎spinal muscular‏ ‎atropy‏ والتحلل المخيخي ‎cerebellar degeneration‏ ؛ والتهاب الكبد الكبيبي ‎glomerulonephritis‏ ‏» والمتلازمات المتعلقة بسوء النمو النخاعي ‎myelodysplastic syndromes‏ « وإصابة ذووية مرتبطة باحتشاء عضلة القلب ‎ischemic injury associated myocardial infarctions‏ ؛ والسكتة .¥ الدماغية 900166 وإصابة ‎sale)‏ الإرواء ‎reperfusion injury‏ « والأمراض التحللية للجهاز الهيكلي ‎Yeva‏
— .© العضلي ‎«degenerative diseases of the musculoskeletal system‏ على سبيل المثال؛ مسامية العظام 0059 وإلتهاب المفاصل ‎arthritis‏ ¢ التهاب الجيوب الأنفية ‎aspirin-sensitive‏ ‎rhinosinusitis‏ ¢ والتهاب ألياف تليف البنكرياس الحويصلي ‎cystic fibrosis‏ ؛ والتصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ « وأمراض الكلى ‎kidney diseases‏ هت طرق العلاج من المتصور أن مركبات الصيغة )1( ستكون مفيدة في الوقاية أو العلاج من سلسلة من حالات الأمراض التي يتوسط فيها إنزيم ‎kinase‏ بروتين ‎Ss A‏ إنزيم ‎kinase‏ بروتين 3. تم ذكر أمثلة هذه الأمراض والحالات مسبقا. بصفة عامة يتم إعطاء مركبات من الصيغة ‎(I)‏ مريض بحاجة لمثل هذا الإعطاء؛ على ‎٠‏ سبيل المثال؛ مريض بشري أو حيوان؛ يفضل إنسان. نمطيا سيتم إعطاء المركبات بكميات تكون مفيدة علاجيا أو بشكل وقائي والتي تكون بصفة عامة غير سامة. ومع ذلك؛ في مواقف معينة (على سبيل المثال في حالة أمراض مهددة للحياة) ؛ يمكن أن ترجح فوائد إعطاء مركب من الصيغة (1) على عيوب أي آثار سامة أو آثار جانبية؛ وفي هذه الحالة يمكن أن يعتبر من المرغوب فيه إعطاء مركبات بكميات تعتبر ذات درجة من ‎\o‏ السمية , : يمكن إعطاء المركبات على مدى فتة زمنية مطولة للمحافظة على الآثار العلاجية المفيدة أو يمكن إعطاؤها لفترة زمنية قصيرة فقط. على نحو ‎cay‏ يمكن إعطاؤها بطريقة نابضة. يمكن أن تكون جرعة يومية نمطية من المركب في مدى يتراوح من ‎٠٠١‏ بيكو جرام إلى ‎٠٠١‏ ‏مجم لكل كجم من وزن الجسم ‘ وبشكل نمطي أكثر ‎٠‏ نانو جر ‎ol‏ إلى ‎٠١‏ مجم لكل عهم.من
‎١١ -‏ - جسم الوزن بالرغم من أنه يمكن إعطاء جرعات أعلى أو أقل ‎Lia‏ دعت الحاجة. بشكل إجمالي؛ يمكن أن تكون كمية المركب المعطى متناسبة مع طبيعة المرض أو الحالة الفسيولوجية المطلوب علاجها وسيكون ذلك بناء على توجيه الطبيب. يمكن إعطاء مركبات من الصيغة )1( في صورة عامل علاجي وحيد أو يمكن إعطاؤها في ‎٠‏ علاج توليفة مع واحد أو أكثر من مركبات علاج ‎Aa‏ مرضية معينة على سبيل المثال. مرض مثل سرطان محدد فيما سبق. تتضمن أمثلة العوامل العلاجية او العلاجات الأخرى التي يمكن إعطاؤها مع (سواء بالتزامن أو على فواصل زمنية مختلفة) مركبات من الصيغة () ولكن ليس على سبيل الحصر : ه مثبطات إنزيم أيزومر موضعي ‎Topoisomerase I inhibitors‏ ‎٠١‏ ٠ه‏ مضادات الأيض ‎Antimetabolites‏ ‏ه عوامل استهداف ‎Tubulin‏ ‏٠ه‏ رابط حمض نووي ومثبطات ‎II‏ موضعية ‎DNA binder and topo II inhibitors‏ ه عوامل الكلة ‎Alkylating Agents‏ . أجسام مضادة وحيدة النسيلة ‎Monoclonal Antibodies‏ ‎\o‏ ه مضادات الهرمونات ‎Anti-Hormones‏ ‏ه مثبطات تحويل جيني للإشارة ‎Signal Transduction Inhibitors‏ ه مثبطات إنزيم بروتين ‎Proteasome Inhibitors‏
- ١١7 -
ه إنزيمات تحويل ميثيل حمض نووي ‎methyl transferases‏ retinoids ‏و‎ Cytokines e
. علاج بالإشعاع من أجل توليف مثبطات إنزيم ‎kinase‏ بروتين ‎A‏ أو مثبطات إنزيم ‎kinase‏ بروثين ‎&—B‏
© علاجات أخرى يمكن إعطاء العلاجين الاثنين أو أكثر في جداول جرعة متفاوتة بشكل فردي وعن طريق مسالك مثلفة . حيثما يتم إعطاء المركب من الصيغة (1) في علاج توليفة مع واحد أو أكثر من العوامل العلاجية ‎os AY‏ يمكن إعطاء المركبات في نفس الوقت او تتابعيا. عند إعطاؤها تتابعياء فإنها يمكن ‎a lac]‏ على فواصل زمنية متقاربة فيما بينها ‎Jo)‏ سبيل المثال على فترة زمنية تمتد من ‎٠‏ ‎٠‏ إلى ‎٠١‏ دقائق) أو على فواصل زمنية أطول ‎Je)‏ سبيل المثال؛ تتباعد بمدة ‎٠‏ او 7 أو ‎SF‏ ‏؛ ساعات أو أكثر؛ او حتى فترات فاصلة أطول حيثما تدعو الحاجة)ن بحيث يكون نظام الجرعة الدقيقة متناسب مع خواص العامل (العوامل) العلاجية. يمكن أيضا إعطاء مركبات الاختراع بالاشتراك مع طرق علاجية غير كيميائية مثل العلاج بالأشعة؛ والعلاج الحركي الضوئي؛ والعلاج بالجينات؛ والجراحة والحميات الخاضعة لنظام ‎\o‏ معين . لاستخدام المركب في علاج توليفة مع عامل علاج كيميائي آخر ¢ يمكن على سبيل المثال؛ صياغة مركب الصيغة (!) وواحد؛ أو اثنين؛ أو ثلاثة؛ أو أربعة و أكثر من العوامل العلاجية معا في صورة جرعة تحتوي على اثنين أو ثلاثة أو أربعة أو أكثر من العوامل العلاجية. في ا
‎١١77 -‏ - ‎by‏ يمكن صياغة العوامل العلاجية الفردية على نحو منفصل ‎Aus‏ تقديمها معا في صورة طقم ‘ واختياريا مع تعليمات لاستخدامها . المشتركة للاستخدام. ‎٠‏ طرق التشخيص قبل إعطاء مركب من الصيغة ‎(I)‏ يمكن فحص المريض لتحديد ما إذا كان المرض أو الحالة التي يعاني منها المريض هي التي تخضع للعلاج بمركب يحتوي على فعالية ضد إنزيم ‎kinase‏ ‎A Ode)‏ و/أو إنزيم ‎kinase‏ بروتين 5. على سبيل ‎(JB‏ يمكن تحليل عينة بيولوجية مأخوذة من مريض لتحديد ما إذا كانت حالة أو ‎٠‏ مرضء مثل السرطان ‎cancer‏ ؛ الذي يعاني منه المريض يعد واحدا من يتصف بغرابة في تكوينه أو تعبير غير طبعي عن البروتين مما يؤدي إلى عدم انتظام ‎PKB lf 5 PRA‏ أو بالإحساس بالمسار إلى فعالية ‎PKA‏ و/أو ‎PKB‏ طبيعي؛ أو بعدد تنظيم مكون تحويل الإشارة قبل ‎PKA‏ و/أو ‎«Jia PKB‏ في حالة ‎«P13K 5 «PKB‏ ومستقبل ‎PDK 5 GF‏ او 7. على نحو بديل؛ يمكن تحليل عينة بيولوجية مأخوذة من مريض للتأكد من وجود منظم سلبي أ أو ‎eo‏ مثبط لمسار ‎PKB‏ مثل ‎.PTEN‏ في السياق الحالي؛ يشمل مصطلح 'فقد" فقد جين يرمز المنظم أو ‎aiid)‏ وقطع ‎Ad‏ الجين (على سبيل المثال؛ بتكوين الطفرة)؛ وقطع قمة المنتج المنسوخ من الجين؛ أو إبطال فعالية المنتج المنسوخ (مثلاء بطفرة نقطة) أو تشظ بمنتج جين آخر. يتضمن مصطلح عدم تنظيم التعبير المرتفع أو التعبير المفرط؛ بما فيها تضخيم الجين( أي؛ نسخ متعددة من الجين) والتعبير الزائد بالتأثير الانتساخي؛ وفرط الفعالية والتنشيط؛ وبما فيها ‎boil‏
‎AYE -‏ - بالطفرات. وبالتالي؛ يمكن خضوع المريض إلى اختبار تشخيصي لكشف خاصية مرقم لعدم التنظيم ‎PKA‏ و/أو 0168. يشتمل مصطلح تشخيص على الفحص. ونقصد بمصطلح مرقم المرقمات التكوينية بما فيهاء على سبل المثال؛ قياس تركيبة الحمض النووي لتحديد الطفرات ‎PKA‏ و/أو0168. كما يتضمن المصطلح مرقم المرقمات التي تتصف بعدم تنظيم ‎PKA‏ و/أو
‎PKB 0‏ بما فيها فعالية الإنزيم؛ ومستويات الإنزيم؛ وحالة الإنزيم ‎ie)‏ التي أدخل بها فوسفوريل أو لا) ومستويات ‎MRNA‏ للبروتينات المذكورة عاليه. نمطيا يتم إجراء الاختبارات والفحوصات التشخيصية عاليه على عينة بيولوجية منتقاة من عينات فحص عينة حية لورم؛ وعينات دم (فصل وإثراء خلايا ورم غطائية) وفحص عينة حية من البرازء والبلغم؛ وتحليل الكروموزوم؛ ومائع الجنبي؛ ومائع بريتوني؛ أو بول.
‎٠‏ إن تمييز فرد بأنه يحمل طفرة في ‎PKA‏ و/أو ‎PKB‏ أو إعادة ترتيب ‎TCL-1‏ أو فقد التعبير ‎(Sa PTEN‏ أن يعني ان المريض سيكون مناسبا على وجه الخصوص للعلاج بمشبط ‎PKA‏ و/أو ‎PKB‏ يمكن فحص الأورام على نحو تفضيلي للتأكد من وجود شكل مغاير من ‎PKA‏ و/أو ‎PKB‏ ‏قبل العلاج. نمطيا سوف تشمل عملية الفحص التتابع المباشرء او تحليل مجموعة دقيقة من قليل النيوكليوتيد» أو جسم مضاد محدد الطفرة.
‏إن طرق تمييز وتحليل الطفرات وعدم تنظيم البروتينات معروفة للشخص المتمرس في المجال. يمكن أن تتضمن طرق الفحصن ولكن ليس على سبيل الحصرء طرق قياسية مثل ‎dels‏ سلسلة إنزيم بوليمراز الانتساخ العكسي ‎(RT-PCR)‏ تهجين في موضعه. في فحص بواسطة ‎(RT-PCR‏ يتم تقييم مستوى ‎MRNA‏ في الورم بتكوين نسخة ‎cDNA‏ من ‎mRNA‏ يتبعها تضخيم ‎cDNA‏ بواسطة ‎PCR‏ تكون طرق تضخيم ‎(PCR‏ وانتقاء الأوليات؛
‎Yo -‏ - والحالات الخاثة بالتضخيم؛ معروفة للشخص المتمرس في المجال. يتم إجراء المحاولات مع الحمض النووي بطرق قياسية؛ كالمبينة على سبيل المثال في : ‎Ausubel, F.M. et al., eds.
Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley &‏ ‎Sons Inc., or Innis, M.A. et-al., eds.
PCR Protocols: a guide to methods and applications,‏ ‎Academic Press, San Diego. °‏ ,1990 كما يتم وصف التفاعلات وعمليات التضخيم التي تشتمل على أساليب حمض نووي في ‎Sambrook et al., 2001, 3 Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring‏ ‎Harbor Laboratory Press.‏ على نحو بديل؛ يمكن استخدام طقم متوفر تجاريا ‎RT-PCR‏ (على ‎Ju‏ المثال» ‎Roche‏ ‎«(Molecular Biochemicals) ٠‏ أو الطرق وفقا لوصفها في البراءات الأمريكية أرقام : 4 و ‎0AAYATE‏ و ‎oVYVY.oV‏ و ‎014YT04‏ و ‎EAVYOYY‏ و 5110777 و ‎PCy 11‏ دمجها هنا بالإشارة المرجعية. سيكون أحد الأمثلة على أسلوب التهجين في مكانه لتقييم التعبير عن ‎MRNA‏ التهجين في مكانه بالتألق الوميضي ‎-(Angerer, 1987 Meth.
Enzymol., 152: 649 li) (FISH)‏ ‎yo‏ بصفة عامة؛ يشتمل التهجين في مكانه على الخطوات الرئيسي التالية : ) \ ( ‎Cad‏ النسيج المطلوب تحليله؛ ) ‎Y‏ ( معالجة بتهجين مسبق للعينة لزيادة إمكانية الوصول إلى الحمض النووي المستهدف؛ ولتقليل الارتباط غير المحدد؛ (©) التهجين لخليط من الأحماض النووية للحمض النووي في التركيبة أو النسيج البيولوجي ؛ (؛) خطوات ‎Jug‏ بعد التهجين لإزالة أجزاء الحمض النووي غير المرتبطة في التهجين؛ 5 )0( كشف أجزاء الحمض النووي المهجنة. يتم نميا ترقيم
‎١7 -‏ - المسبارات المستخدمة في هذه التطبيقات على سبيل المثال بانواع متساوية إشعاعية أو مبلغات التألق الوميضي. بشكل كاف تكون المسبارات المفضلة طويلة؛ على سبيل ‎JE‏ تتراوح من حوالي ‎٠‏ أو ‎٠٠١‏ أو ‎nucleotides ٠٠‏ إلى حوالي ‎٠٠‏ أو أكثر من ‎nucleotides‏ « للتمكين من التهجين المحدد بالحمض (الأحماض) النووية المستهدفة تحت تأثير ظروف غريبة. 0 يتم وصف الطرق القياسية لإجراء 11511 في ‎Ausubel, F.M. et al., eds.
Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley &‏ ‎Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M.
S.‏ ‎Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-‏ ‎March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.‏ ;59259-760-2 1 بشكل بديلء يمكن تقييم نواتج البروتين المعبر عنها من ‎mRNAS‏ بالتصوير الكيميائي المناعي لعينات من الورم؛ والتجارب المناعية للطور الصلب باستخدام أطباق معايرة دقيقة. وتخطيط ‎«Western‏ والاستشراد الكهربي لهلام ‎SDS-polyacrylamide‏ ثناني الأبعاد. 5 ‎(ELISA‏ وقياس تدفق الخلايا وطرق أخرى معروفة في الفن لاكتشاف بروتينات محددة. سوف تشتمل طرق اكتشاف أخرى على استخدام أجسام مضادة محددة الموضع. سيعرف الشخص المتمرس أن ‎١‏ جميع هذه الأساليب المعروفة جيدا لتعديل تنظيم ‎(PRB‏ أو كشف أشكال متغيرة من ‎PKB‏ يمكن أن يكون قابلا للتطبيق في الحالة الحالية. لذلك؛ يمكن استخدام جميع هذه الأساليب لتحديد الأورام المناسبة على وجه التحديد للعلاج بمشبطات ‎PKA‏ و/او ‎PKB‏ ‏على سبيل المثال؛ كما ذكرنا مسبقاء تبين أن ‎PRB‏ بيتا يتم تنظيمها في كمية تتراوح من ‎-٠١‏ ‎YL‏ 746 من سرطانات المبيض والبنكرياس 7171
‎A -‏ ‎(Bellacosa et al 1995, Int.
J.
Cancer 64, 280 — 285; Cheng et al 1996, PNAS 93, 3636-‏ ‎Yuan et al 2000, Oncogene 19, 2324 — 2330).‏ ;3641 لذلك؛ فإنه من المتصور أنه يمكن استخدام مثبطات ‎PKB‏ وعلى وجه التحديد مثبطات ‎PKB‏ ‎(ly‏ لعلاج سرطانات المبيض والبنكرياس. © يتم تضخيم ‎PRB‏ ألفا في سرطان الأمعاء؛ والبروستاتا والصدر البشضري ‎(Staal 1987, PNAS‏ ‎Sun et al 2001, Am.
J.
Pathol. 159, 431 —437).‏ :5037 — 5034 ,84. لذلك؛ فإنه من المتصور أنه يمكن استخدام مثبطات ‎PKB‏ وعلى وجه التحديد ‎PKB‏ ألفاء لعلاج سرطان الأمعاءء؛ والبروستاتا والثدي لدى البشر . تمت ملاحظة فعالية ‎PKB‏ جاما المتزايدة في سلالات خلايا البروستاتا والشدي الخالية من ‎٠‏ السترويد )21532 - 21528 ,274 ‎.(Nakatani et al 1999, J.
Biol.
Chem.‏ لذلك؛ فإنه من المتصور أنه يمكن استخدام مثبطات ‎PKB‏ وعلى وجه التحديد مثبطات ‎PKB‏ ‏جاما لعلاج سرطانات الثدي والبروستاتا الخالية من ‎steroid‏ ‏سيتم توضيح الاختراع؛ ولكن ليس على سبيل الحصر 4 بالإشارة المرجعية إلى التماذج المحددة ‎١‏ _المبينة في الإجراءات والأمثلة التالية. ستكون المواد البادئة لكل من الإجراءات المبينة أدناه متوفرة تجاريا ما لم يتم تحديد خلاف ذلك. تم تسجيل أطياف ‎(1H NMR)‏ للرنين المغناطيسي للبروتون على جهاز ‎Buker AV400‏ الذي يعمل ‎Ye‏ ).£00 ميجا هرتز؛ في 148-03-0 عند ‎cp YV‏ ما لم يتم ذكر خلاف ذلك ويتم
م١‏ - الإبلاغ عنها كالتالي : الإزاحة الكيميائية 5/ جزء في المليون (عدد البروتونات؛والمضاعفة حيث مفرد ‘ ‎=d‏ مزدوج؛ و1 ثلاثي؛ و0-رباعي؛ و01 متعددن ‎(e— =br‏ . تم استخدام المذيب المتبقي ‎celal‏ للبروتون ‎(v RE =3H) MeOH‏ كإشارة مرجعية داخلية . في الأمثلة؛ تم تحديد خواص المركبات المحضرة بالكروماتوجراف السائل ومقياس مطياف الكتلة ‎٠‏ باستخدام أنظمة وظروف تشغيل مبينة أدناه. حيثما يوجد ‎«chlorine‏ تكون الكتلة بين الأقواس للمركب خاصة ‎PCL‏ يتم وصف ظروف التشغيل المبينة أدناه. نظام ‎FractionLynx‏ ‏النظام: ‎Waters FractionLynx‏ (تحليلي/تحضيري ثنائي) مضخة ‎Waters 2525 : HPLC‏ ‎٠‏ حاقن- ذاتي أخذ العينة: 2767 ‎Waters‏ ‏كاشف طيف الكتلة: ‎Waters-Micromass ZQ‏ كاشف ‎Waters 2996 PDA :PDA‏ الظروف التحليلية الحمضية مادة الشطف أ: ‎formic acid + ) H,0‏ ( ‎٠‏ مادة القطف ب: ‎formic acid >. ) CH;CN‏ ( التدرج: ‎sal 755 —o‏ الشطف ب على مدى 0 دقائق التدفق: ‎١‏ مل/دقيقة أ
‎Ara -‏ - العمود؛ ‎Phenomenex Synergi 4p Max-RP 80A, 50x4.6mm‏ ظروف ‎MS‏ ‏الجهد الشعري: ‎Yo‏ كيلو فولت ‎ea‏ المخروط: ‎Yo‏ فولت م درجة حرارة المصدر: ١١م‏ ‏مدى المسح: ‎amu Avy —VY0‏ أسلوب التأيين: رش كهربي موجب أو رش كهربي موجب وسالب نظام ‎Platform‏ ‏نظام ‎Waters 2759 HPLC‏ ‎Micromass Platform LC ‏كاشف مقياس الكتلة:‎ ٠
Waters 2996 ‏مط‎ :PDA ails ‏ظروف تحليل قطبية‎ ( formic acid +.V) 1120 ‏مادة الشطف أ:‎ ( formic acid +.)) CH3CN io ‏مادة الغخطف‎ ‎GY ‏مادة الشطف ب على مدى‎ 70 ٠ ‏_التدرج: صفر-‎ ١
- ١و.‎ التدفق: ‎٠.6‏ مل/دقيقة
Phenomenex Synergi 4p Hydro 80A, 50x4.6mm ‏العمورد:‎
MS ‏ظروف‎ الجهد الشعري: ©.؟ كيلو فولت 0 جهد المخروط: ‎٠‏ فولت درجة حرارة المصدر: ‎AY‏ amu 1٠١ -1١166 ‏مدى المسح:‎ أسلوب التأيين: رش كهربي موجب أو رش كهربي موجب وسالب ‎Cag yall‏ التحليلية الحمضية ‎sale ٠‏ الخطف أ: 0 ‎formic acid ٠ ١٠١(‏ ( ‎( formic acid +.) CH;CN ‏مادة الشغطف ب:‎ ‏التدرج: 0— £40 مادة الشطف ب على مدى 0.¥ دقيقة ‏التدفق: ‎A‏ + مل/دقيقة ‎Phenomenex Synergi ‏نر4‎ Max-RP 80A, 50x4.6mm ‏العمرد:‎ ‎LCT ١ ‏نظام‎ ١٠
- ١61١ -
Waters Alliance 2795 Separations Module :HPI.C ‏نظام‎ ‎Waters/Micromass LCT ‏كاشف طيف الكتلة:‎
Waters 2487 Dual A Absorbance Detector UV ‏كاشف‎ ‏ظروف تحليل قطبية‎ methanol ‏مادة القطف أ:‎ © ‏في ماء‎ formic 8610 +.) ‏مادة الشطف ب:‎ : ‏رج‎ Xl eh] Eo ee ee ‏مل/دقيقة‎ ١ ‏التدفق:‎ ‎Supelco DISCOVERY ‏ين‎ Sem x 4.6mm i.d., Sum ‏العمود:‎ ٠
MS ‏ظروف‎ ‎Yen
‎١47 -‏ - الجهد الشعري: ‎Youu‏ فولت (81251+)؛ ‎٠٠٠١‏ فولت ‎(-ve EST)‏ جهد المخروط: ‎٠‏ فولت ‎«(+ve ESI)‏ © فولت ‎(-ve ESI)‏ درجة حرارة المصدر: ١٠٠١م‏ مدى المسح؛ + 8- ‎amu ٠٠٠١‏ أسلوب التأيين: رش كهربي موجب أو رش كهربي سالب ‎ESI (Lockspray™)‏ نظام ‎LCT ١‏ نظام ‎Waters Alliance 2795 Separations Module HPLC‏ كاشف طيف الكتلة: ‎Waters/Micromass LCT‏ كاشف ‎Waters 2487 Dual A Absorbance Detector UV‏ ‎٠‏ ظروف تحليل قطبية مادة القطف أ: ‎methanol‏ ‏مادة الشطف ب: ).+ 8610 ‎formic‏ في ماء التدرج:
- Vey ‏اا‎ Teme eee] التدفق: ‎١‏ مل/دقيقة
Supelco DISCOVERY Cig S5cm x 4.6mm i.d., Spm ‏العمود:‎
MS ‏ظروف‎ ‎(-ve ESI) ‏فولت‎ ٠٠١٠ ((+ve ESI) ‏فولت‎ 790٠0 ‏الجهد الشعري:‎ © (-ve ESI) ‏فولت‎ 5٠ «(ve ESI) ‏جهد المخروط: £4 فولت‎ درجة حرارة المصدر: ‎You‏ م amu ٠٠٠١ -8 6 ‏مدى المسح:‎ أسلوب التأيين: رش كهربي موجب أو رش كهربي سالب ‎ESI (Lockspray™)‏ ‎٠‏ نظام ‎Agilent‏
Agilent 1100 series HPLC ‏نظام‎
‎١46 —-‏ - كاشف طيف الكتلة: ‎Agilent LC/MSD VL‏ كاشف الطول المجي المتعدد: ‎series MWD Agilent‏ 1100 البرنامج: ‎HP Chemstation‏ الظروف التحليلية الكيرالية ‎sale ©‏ الشطف: ‎NH4/ACOH 7001 + MeOH‏ في درجة حرارة الغرفة
‏التدفق: ‎١‏ مل/دقيقة الزمن الكلي: ‎٠١‏ دقيقة حجم الحقن: ‎٠١‏ ميكرو لتر تركيز العينة: ؟ مجم/مل
‎Astec, Chirobiotic V; 250x4.6 mm ‏العمود:‎ ٠ ١ ‏الظروف التحليلية الكيرالية‎ ‏في درجة حرارة الغرفة‎ NH4/ACOH 7+.) + MeOH ‏مادة الشطف:‎ ‏التدفق: 76 مل/دقيقة‎ ‏دقيقة‎ © ٠ ‏الزمن الكلي:‎
‎١‏ حجم الحقن: 56 ميكرو لتر
ه٠١‏ - تركيز ‎7١ tial‏ مجم/مل العمود: ‎Astec, Chirobiotic V; 250x10 mm‏ في الأمثلة التالية؛ يتم استخدام المفتاح التالي لتعيين ظروف ‎LEMS‏ المستخدمة: ‎PS-P‏ نظام ‎Platform‏ ظروف تحليلية قطبية م ‎PS-A‏ نظام ‎Platform‏ ظروف تحليلية حمضية ‎FL-A‏ نظام ‎FractionLynx‏ ظروف تحليلية حمضية ‎LCT!‏ نظام ‎١ LCT‏ ظطروف تحليلية قطبية ‎LCT2‏ نظام ‎LCT‏ ¥ ظروف تحليلية قطبية ‎AS-CA‏ نظام ‎Agilent‏ ظروف تحليلية كيرالية ‎٠‏ الوصف التفصيلي مثال رقم ‎N-Methyl -N'-(9H-purin-6-yl)-propane-1,3-diamine : ١‏ لام ‎Cl H is‏ جح ‎N A N‏ + — ب تم تسخين محلول من ‎١7(‏ جرام؛ ‎٠١44‏ ملي مول) ‎«Ja +.) 6-chloropurine‏ 5.87 ملي ‎N-methyl -1,3-propanediamine (J‏ في )© ‎ethanol (Ja‏ في درجة ‎٠١١‏ م ‎(Ssh)‏
- Ven
CEM ‏دقيقة في أنبوبة ميكروويف محكمة الإغلاق مع التقليب في ميكروويف‎ ١5 ‏لمدة‎ ‏ضغط منخفض وتمت تنقية المتبقي على كروماترجراف‎ Cad ‏تمت إزالة المذيب‎ DISCOVER ‏جرام؛‎ +.14Y) zy (A :7( methanol/dichloromethane ‏الوميض والشطف بواسطة‎ silica ‏حصيلة 749) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بيضاء.‎
LC/MS: (FL-A) R 0.36 [M+H]" 207.22. "HNMR (DMSO) § 1.92-2.03 (2H, m), 2.52 o (2H, t), 2.81 (2H, ©), 8.14 (1H, 5), 8.20 (1H, 5) 6-(3-Methyl amino-propylamino)-7,9-dihydro-purin-8-one : ١ ‏مثال رقم‎
N-(8-Bromo-9H-purin-6-yl)-N'-methyl -propane-1,3-diamine : [I
HN” HN”
N > N XN
SLY — dT
NN NN
++Y) ‏إلى محلول من‎ N-bromosuccinimide ‏جرام) 4.84 ملي مول)‎ + A) ‏ثمت إضافة‎ 3, ‏في‎ N-Methyl-N'-(9H-purin-6-yl)-propane-1,3-diamine(J s—e ‏ملي‎ AY ‏جرام؛‎ ‏ساعة. تمت إزالة المذيب‎ TE ‏وتم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ acetonitrile ‏وميضي والشطف بواسطة‎ silica ‏تحت ضغط منخفض وتمت تنقية المتبقي على كروماتوجراف‎ ‏جرام؛‎ vo 88) ‏ليعطي‎ (Y ‏؟:‎ :14 144) dichloromethane/methanol/acetic acid/water ‏من مركب العنوان.‎ (ّ ١ ‏حصيلة‎ \o
LC/MS: (PS-P) ‏ب‎ 1.72 [M+H]" 284.93, 286.93
‎١69 -‏ - ل با ؛ ‎ester -[3-(8-0x0-8,9-dihydro-7H-purin-6-ylamino)-propyl]-carbamic acid tert-butyl ester‏ مجلا ‎HN HN‏ ‎H‏ ‏وه ‎Ly TT‏ ‎Br 0‏ ‎N = N Z‏ ‎H H‏ ثم تسخين محلول من ) ‎ond‏ جرام؛ ‎VE‏ ملي مول) : ‎N-(8-bromo-9H-purin-6-yl)-N'-methyl-propane-1,3-diamine ٠‏ في ‎hydrochloric (J— ١(‏ مركز في درجة ‎You‏ م لمدة ‎١١‏ ساعة. ثم ‎Ja‏ خليط التفاعل إلى ماء مثلج؛ ومعادلته بواسطة ‎os be Y sodium hydroxide‏ وتمت إضافة 9 جرام؛ ‎١7‏ ملي مول) ‎di-tert-butyl‏ ‎carbonate‏ في )1.0 ‎tetrahydrofuran (J—‏ )1+ .+ جرام ‎٠4‏ ملي مول) ‎sodium‏ ‎hydroxide‏ ثم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة؛ واستخلاصه بواسطة ‎ethyl acetate‏ . ‏1 تم غسل الطبقة العضوية بواسطة محلول ملحي وتجفيفه باستخدام ‎MSO;‏ وإزالة المذيب تحت ضغط منخفض ‎٠.‏ تمت النتقية على كروماتوجر اف ‎ae silica‏ و الخطف بواسطة ‎methanol/dichloromethane‏ )0: 40( ليعطي ‎٠.0 £Y)‏ جرام؛ حصيلة 7457) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بيضاء. ‎LC/MS: (PS-P) R; 2.56 [M+H]" 323.08
Yeva
- ١7 - 6-(3-Methyl amino-propylamino)-7,9-dihydro-purin-8-one : ‏ج‎ Y 3 7 0 0 HN HN
SN Ne
LT — ‏لالم‎ ‎0 ‏لا‎ ‏ملى مول)‎ NY col EEA ) ‏تمت معالجة‎
Methyl -[3-(8-0x0-8,9-dihydro-7H-purin-6-ylamino)-propyl]-carbamic acid tert-butyl estep ‏تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين؛ وإزالة المذيب تحت‎ . dioxane ‏في‎ HY se € HCI ‏مع‎ ‏من مركب العنو ان على هيئة مادة صلبة‎ ( 7 Yo ‏حصيلة‎ ‘ N oe \ ) z ‏ضغط منخفض لإنتا‎ ‏بيضاء.‎ ‎LC/MS: (PS-P) R, 1.55 [M+H]* 223.05. '"H NMR (Me-d3-OD) 6 2.04-2.13 (2H, m), 3.03 (21, 1), 3.45 (3H, s), 3.87 (2H, 1), 8.32 (1H, 5). \ ‏تم تحضير المركبات التالية بنفس الطريقة:‎ 1-(4-Fluorophenyl)-N*-(9 H-purin-6-yl)propane-1,3-diamine : ¥ ‏مثال رقم‎ iy [1-(4-Fluorophenyl)-3-(9 H-purin-6-ylamino)propyl]carbamic acid tert-butyl ester
- Vga -
F
1 cl HN” ! ‏ل‎ ‎N ‏يمك‎ N > 0 «<1 ‏ل( ] + — ر‎
NN 2
HN ‏ل‎ ON ‏تم تفاعل‎ 6-Chloropurine was reacted with [3-amino-1-(4-fluoro-phenyl)-propyl]-carbamic acid tert-butyl ester ‏باستخدام زيادة‎ ١ ‏تحت الظروف المشروحة في المثال رقم‎ (Pharmacore, Inc, NC, USA) ©
LC/MS: (LCT1) ‏ليعطي مركب العنوان: ي5‎ triethylamine ‏مكافئ من‎ © 5 amine ‏من‎ Of .5.87 [M+H]" 387 1-(4-Fluorophenyl)-N*~(9 H-purin-6-yl)propane-1 ,3-diamine : ‏ب‎ ¥
F F
1 ' 1 .
HN N of HN NH,
H ‏و‎ ‎6 I
N N
> | ¢
AA A
H N HN
‏ليعطي‎ (z Y ) ‏باستخدام الطريقة المشروحة في المثال رقم‎ Boe ‏تتم تنفيذ إزالة مجموعة الحماية‎ ٠ (LCT1)R; 2.52 [M-NH;]" 270 ‏مركب العنوان:‎
— \ ‏.جم‎ — tad, ‏مثال‎ ‎6-[3-Amino-3-(4-fluorophenyl)propylamino}-7,9-dihydropurin-8-one ‎1g ‎[3-(8-Bromo-9H-purin-6-ylamino)-1-(4-fluorophenyl)propyl] carbamic acid tert-butyl estep
F F
0 ٍّ 0
HN oo HN Hoof
N > : N :
N — “N >» ‏إل‎ Br— || J
NSN N N
H H
N-bromosuccinimide ‏باستخدام‎ bromine 4c sana ‏بواسطة‎ (iv) ‏تمت معالجة منتج المثال رقم‎ .)],011( R, 6.64 [M+H]" 465 ‏لطريقة المثال رقم (؟أ) ليعطي مركب العنوان:‎ lise 4B. 6-[3-Amino-3-(4-fluorophenyl)propylamino]-7,9-dihydropurin-8-one
F F
0 ّ
HN N A 0 £ HN NH,
H - H
N XN N XN
73 =
NN NTN
H H \ ‏باستخدام‎ hydrochloric ‏و للمثال رقم (؟أ) إلى تحليل مائي في‎ bromine ‏تم إخضاع مركب‎
LC/MS: )1011( R, 3.05 [M-NH,]" 286 ‏رقم ) “ب ليعطي مركب العنوان:‎ Jad ‏طريقة‎
— \ o \ — o ‏مثال رقم‎ 1 ‏6م 6-7110 -ستساع-9/17)- 7( 1 معط 0:0ل4-0)-‎ 1,3-diamine lo [1 -(4-Chloropheny!)-3-(9 H-purin-6-ylamino)propyl]carbamic acid tert-butyl ester
Cl 1 cl HN” ! 5.
N SN N x H » ] ‏ر‎ — <1)
NNT A
HN ‏لا‎ ON . [3-amino-1-(4-chloro-phenyl)-propyl]-carbamic acid tert- ‏مع‎ 6-Chloropurine ‏تم تفاعل‎ ‏ليعطي‎ ١ ‏طبقاً للطريقة المشروحة في المثال رقم‎ (Pharmacore, Inc, NC, USA) butyl ester . LC/MS: (LCT1) ‏ب‎ 6.49 [M+H]" ‏مركب العنوان:403‎ 1-(4-Chlorophenyl)-N*-(9H-purin-6-yl)propane-1 ,3-diamine : ‏ب‎ 8
Cl Cl 1
HN ! 14 HN” ! 1
N ~~ N ~N 0 a
N N N N 0 ‏الحماية لمنتج المثال رقم )10( باستخدام الطريقة المشروحة في المثال رقم‎ de sana ‏تم تنفيذ إزالة‎
LC/MS: (LCT1) R; 3.02 [M-NH,]" 286 ‏ليعطي مركب العنوان:‎ (z Y )
‎Y —‏ م \ — مثال رقم 1 : ‎Methyl -(4-(9H-purin-6-yl)benzyl)amine‏ ‎4-(9-(Tetrahydropyran-2-yl1)-9 H-purin-6-yl)benzaldehyde : ia‏ ‎CHO‏ ‎Cl‏ ‎N A‏ ‎C1)‏ ي 50 { ‎N™ °N NN‏ تمت إزالة الغاز من خليط من ‎VY)‏ جرام؛ 1.00 ملي ‎9-(tetrahydropyran-2-y1)-6-(J s—‏ ‎(J.
Am.
Chem.
Soc. 1961, 2574) chloropurine °‏ و ‎60١‏ جرزلي ‎Vo‏ ملي مول) -4 ‎٠١ «Ja ١ال١(و formylboronic acid‏ ملي ‎KyCO; (Use‏ مائي ¥ مولار 5 )¥ ‎vie‏ جرام؛ 70 مول) ‎Pd(PPhs)s‏ في )© مل) ‎(DME) 1,2-dimethoxy ethane‏ وتنظيفه بواسطة ‎argon‏ . تم تقليب المحلول الأصفر في درجة دم م في جو ‎argon‏ لمدة ‎YE‏ ساعة؛ ثم تبريده وترشيحه خلال © ‎«Celite‏ والغسل بواسطة ‎EtOAc‏ ‎oe‏ تم تركيز ناتج الترشيح وتنقيته بواسطة كروماتوجراف العمود الومضسي على ‎silica gel‏ » والشطف بواسطة ‎hexanes —EtOAc ٠8‏ « ليعطي 4 جرام؛ £ ‎A‏ مادة صلبة بيضاء ضاربة إلى الصفرة. ‎[M+H-THP]" 225‏ 6.15 ب ‎LC/MS: (LCT1)‏
سرمي - ب : ‎Methyl -(4-(9-(tetrahydropyran-2-yl)-9H-purin-6-yl)benzyl)amine‏ ‎CHO NMeH‏ ‎x 5‏ ِِ ‎N >‏ 2 | 9 0 2 | 5 © 0 تم تقليب محلول من ‎١75(‏ جرام؛ ‎AVY‏ + ملي ‎aldehyde(dse‏ المثال رقم )11( 5 ‎Yo)‏ ملء 17 في 21011) ‎Methyl‏ أمين في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين؛ متبوعاً بواسطة تبخير م _ المذيب ‎amines‏ الزائد. تمت إعادة إذابة المادة الصلبة البيضاء في ‎YO)‏ مل) ‎MeOH‏ وتمت إضافة (6 ‎١.0‏ جرام؛ ‎٠١77‏ ملي مول),10511<. بعد ‎Ye‏ دقيقة تم تخفيف المحلول بواسطة ‎٠ )‏ مل) ماء واستخلاصه بواسطة ‎(Je ٠٠١(‏ دا011:0. تم تجفيف الخلاصة باستخدام 4 وترشيحها وتركيزها لتعطي ‎١771(‏ جرام؛ ‎(AA‏ من ‎amine‏ على هيئة صمغ عديم اللون. 325 [1+11] 63.94 ‎LC/MS (LCT1):‏ ‎6C.
Methyl! -(4-(9H-purin-6-yl)benzyl)amine‏ تم تقليب محلول من ‎amine‏ _المثال رقم )21( في )10 ‎١ HCI (Je ٠١(و EtOH (Je‏ مولار في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VT‏ ساعة وتم عندئذ تبخيره حتى الجفاف. أعطى استخلاص الطور الصلب على راتنج 5072-11؛ والشطف بواسطة ‎MeOH‏ ثم ‎١ NH;‏ مولار في ‎MeOH‏ ‎amine‏ مزال الحماية على هيئة مادة صلبة ‎VEY) a Ssh‏ جرام» ‎(AY‏ ‏م 240 ‎LC/MS (LCT1): R2.43 [M+H]"‏
ب_ م \ ب مثال رقم 7 ‎Methyl -(3-(9H-purin-6-yl)benzyl)amine‏ ‎NHMe‏ ‎Cl‏ ‎N N N N >‏ ‎N‏ | 7 اج 9 ¢ 7 5 اا 2 ‎N‏ ‏0 ‏أعطت البداية من ‎6-chloro-9-(tetrahydro-pyran-2-yl)-9H-purine and 3-formylboronic‏ © واتباع الإجراءات المبينة في المثال رقم ‎T‏ مركب العنوان. ‎.LC/MS (LCT1): R, 2.77 [M+H]" 240‏ مثال رقم 8 ‎(4-(9H-purin-6-yl)phenyl)acetonitrile‏ ‎8A. (4-(9-(Tetrahydropyran-2-y1)-9 H-purin-6-yl)phenyl)acetonitrile‏ ‎CN‏ ‏5 ‎N‏ 7 ههج / 0 ل 0 ,< 0 0 ‎Vo‏ ‏تمت المعالجة بالإشعاع لمحلول من ‎YV)‏ 0 جرام؛ ‎٠١٠١‏ ملي مول) ‎chloropurine‏ محمي عند الطرفية ‎٠.77 cal ja +. YY) 3 N‏ ملي مول) ‎V.£) 5 4-cyanomethyl phenylboronic acid‏
‎ca‏ 7.8 ملي مول) 12:00 مائي ¥ مولار 5 )¥ ‎v0‏ جرامء 77.5 مول) ‎Pd(PPhy)s‏ في ‎DME (Us £)‏ في مفاعل ميكروويف في درجة ‎١5١‏ م لمدة ‎YO‏ دقيقة. تم امتزاز الطبقة ‏العضوية على ‎silica gel‏ وتتقيتها بواسطة كروماتوجراف العمود الومضي على ‎silica gel‏ « ‏والشطف بواسطة ‎Jo‏ م20 - ‎hexanes‏ ؛ ليعطي ‎v.Y0)‏ جرام؛ ‎٠‏ ب مادة صلبة صفراء. ٠ه‏ 236 ‎[M+H-THP]"‏ 5.84 با ‎.LC/MS (LCT1):‏ ‎(4-(9H-purin-6-yl)phenyl)acetonitrile : ‏ب‎ A ‎CN CN
N >
N N > ¢ | — ‏م‎ N
N
0 ْ ‏ثم تقليب خليط من ) 1 ‎Y‏ 0“ جرام + ‎AY‏ م٠‏ ملي مول) منتج ‎purine‏ المحمي للمثال رقم ‎١ HCI (Je ١(و (IN)‏ مولار في ‎EtOH (de ٠١*(‏ في درجة ‎A+‏ 5 لمدة 7 ساعات وتبخيره ‎٠‏ عندئذ حتى الجفاف. أعطى الترشيح خلال ‎SCX-II acidic resin‏ ؛ والشطف بواسطة ‎MeOH‏ ثم ‎١ NH;‏ مولار في ‎MeOH‏ مركب العنوان على هيئة مادة صلبة ‎rove) aw Ssh‏ جرام؛ ‎LC/MS (LCT1): R 4.37 [M+H]" 236 )4 ‏مثال رقم 4 : ‎2-(4-(9H-Purin-6-yl)phenyl)ethylamine‏ ‎2-(4-(9-(Tetrahydropyran-2-yl)-9H-purin-6-yl)phenyl)ethylamine: IK
‎١ 0 +4 _‏ _ ‎CN re‏ ‎N SN N‏ ‎JN‏ ¢ — | ¢ 2 ¢ لي ال 2 0 تمت إضافة ‎١75(‏ مل) معلق نيكل مجزاً في ماء إلى محلول من ‎YY)‏ جرام؛ 0575 ملي ‎(4-(9-(tetrahydropyran-2-yl)-9 H-purin-6-yl)phenyl)acetonitrile‏ في ‎.1,4-dioxane (Je Y)‏ تم تقليب المعلق بشدة في درجة ‎Av‏ 1 وتمث إضافة )0.+ ‎hydrazine hydrate (Js‏ بحرص. م بعد ‎Yo‏ دقيقة؛ تم تبريد المحلول وترشيحه خاال ‎acidic resin‏ 5016-11 ؛ والشطف بواسطة ‎MeOH‏ ثم ‎١ NH;‏ مولار في ‎MeOH‏ ليعطي ‎YY)‏ 00 جرام؛ ‎(ZA‏ من مركب العنوان على هيئة ‎Cn‏ عديم اللون. ‎LC/MS (LCT1): R 4.22 [M+H-THP]" 0‏ 4 ب : ‎2-(4-(9H-Purin-6-yl)phenyl)ethylamine‏ ‎NH, NH,‏ ‎Ne‏ ‏2 هم- ‎١‏ ض 4 2 لك لي الم 0 \ تم تقليب محلول من ‎YY)‏ 00+ جرام؛ ‎١076‏ ملي مول) منتج ‎purine‏ المحمي للمثال رقم )19( و( ‎١ HCI (Je Y‏ مولار في ) ‎EtOH (Ja Y‏ في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ سساعة وتبخيره ‎Mae‏ حتى الجفاف. أعطى الترشيح خلال ‎SCX-II acidic resin‏ « والشطف ‎MeO! od‏ ثم
-الاو١‏ - ‎١ NH;‏ مولار في ‎..١٠( MeOH‏ جرام؛ ‎(AVY‏ من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بيضاء ضاربة إلى الصفرة. 240 "[14+11] 2.82 ‎LC/MS (LCT1): R,‏ تم تحضير المركب التالي بواسطة طرق مشابهة: مثال رقم ‎2-(3-(9H-purin-6-yl)phenyl)ethylamine : ٠١‏ ‎NH,‏ ‎Cl‏ ‎N‏ يرك ‎N‏ ‎My‏ = § ¢ 2 < لي ان 0 0 بواسطة تفاعل : ‎6-chloro-9-(tetrahydro-pyran-2-yl)-9H-purine and 4-cyanomethyl phenylboronic acid‏ طبقاً لطريقة المثال رقم ‎(A)‏ وعندئذ اتباع خطوات الاختزال وإزالة الحماية المبينة في الأمثلة )19( و(كب)؛ تم تحضير مركب العنوان: ‎LC/MS )]-.011(: 2 3.02 [M+H]" 240 \‏ مثال رقم ‎1-(9H-Purin-6-yl)piperidine-4-carboxylic acid amide : ١١‏ & ‎Cl N‏ ‎N >‏ 1 ا ‎SY‏ ‎A‏ كحضي ل ‎H ١‏
‎A —‏ م ‎١‏ _ ثم تقليب محلول من ) ف جرام م ملي مول) ‎6-chloropurine‏ و 84 جرام ‘ 47 ملي مول) ‎isonipecotamide‏ و ‎Y.Y0)‏ مل ‎٠6١7‏ ملي مول) ‎triethylamine‏ في ‎YY)‏ ‎butanol (Je‏ عادي في درجة ‎٠٠١‏ 1 لمدة 560 دقيقة. تم تركيز المعلق وتم تقليب المتبقي مع ‎methanol (Ue Y +)‏ لمدة ساعة واحدة. تم تجميع المادة الصلبة البيضاء غير القابلة للذوبان هه وتجفيفها في جو مفرغ لتعطي افد ‎٠‏ جرام؛ 4 45( من المنتج. ‎[M+H]" 247‏ 2.04 ما ‎LC/MS: (LCT1)‏ مثال رقم ‎C-[1-(9H-Purin-6-yl)piperidin-4-yllmethyl amine : VY‏ ‎[1-(9H-Purin-6-yl)piperidin-4-ylmethyl Jcarbamic acid tert-butyl ester : vy‏ م 1 ‎Cl N‏ ‎SLY —‏ ‎LC/MS: (LCT1)R; 5.42 [M+H]" 332. ٠‏ "اب : ‎C-[1-(9H-Purin-6-yl)piperidin-4-yljmethyl amine‏ ‎NH‏ 0 1 ‎Nr 2‏ ‎or A‏ 4 ‎N N‏ ‎N AN N >‏ ‎N N‏ ص 00 ~ — ‎Non NN‏ ‎vid LC/MS (LCT1): R; 1.18 [M+H]" 233.‏
‎١589 -‏ - مثال رقم ‎6-[4-(Aminophenylmethyl )piperidin-1-y1]-7,9-dihydropurin-8-one : ٠١‏ ‎5,6-Diamino-4-chloropyrimidine : hy‏ ‎Cl Cl‏ ‎HN XN H.N SN‏ و* - ‎So‏ ‎N HNN‏ ثم تسخين خليط من ) ‎Y‏ جرام + ‎١٠1.7‏ ملي ‎(Use‏ ‎(Aldrich Chemical Co.) 4,6-dichloro-5-aminopyrimidine ٠‏ و(١٠‏ مل) ‎ammonia‏ مائية مركزة إلى ‎٠٠١‏ م في أنبوبة زجاجية محكمة مع تقليب شديد لمدة ‎١8‏ ساعة. تمت إعادة تعبئة الأنبوبة المبردة بواسطة ‎ammonia (Je A)‏ مائية مركزة؛ وتم كسر التكتلات؛ وتمت إعادة تسخين الخليط عند درجة ‎٠٠١‏ م لمدة ‎YA‏ ساعة إضافية. تم تبخير الخليط حتى الجفاف وتم غسل المواد الصلبة بواسطة ) ‎(Ja Yo‏ ماء وتجفيفها لتعطي ‎٠١/١‏ جرام ‎Vv‏ ( من المنتج ‎٠‏ على هيئة بللورات صفراء. ‎LC/MS (LCT1): R 1.59 [M+H]" 147, 5‏ "اب : ‎6-Chloro-7,9-dihydropurin-8-one‏ ‎Cl cl‏ ‎H‏ ‎HN 5 N x‏ ‎ 0=X 0‏ هه ‎H,N 7 N 7‏ ‎H‏ ‏تم إرتجاع خليط من ‎١(‏ جرام؛ 1.57 ملي مول) من المركب ‎5,6-diamino-4-chloropyrimidine 1‏ للمثال رقم ‎YAY) 5 (NY)‏ جرام؛ ‎١.7‏ ملي مول) :
- ١١. ‏ساعة. تم‎ €A ‏لمدة‎ argon ‏تحت جو‎ 1,4-dioxane (Ja Y. ) ‏في‎ N,N’-carbonyldiimidazole ‏ليعطي‎ dichloromethane ‏المحلول إلى زيت بني؛ والذي تم سحنه وغسله بواسطة‎ 3S 5 ‏صلبة بيضاء ضاربة إلى الصفرة.‎ sale (ZAT ‏جرام؛‎ ٠١7(
LC/MS (LCT1): Rt 2.45 [M+H]+ 173, 171 6-(4-Benzoylpiperidin-1-y1)-7,9-dihydropurin-8-one : ‏م ؟اج‎
C ; 0 Cl 0 N
LLY — ‏ماب‎ ‏ملي مول)‎ + 0AT ‏جرام؛‎ eV ov) ‏إلى خليط من‎ ‏ملي مول)‎ ٠١١١77 al ja ؛١.715(و‎ { VY) ‏رقم‎ Jil 6-chloro-7,9-dihydropurin-8-one . triethylamine ‏ملي مول)‎ ١٠.١١7 (Je ٠5 A) ‏تمت إضافة‎ sale butanol (Ja o. A) ‏في‎ ‏ساعة؛ تمت إزالة المذيب وتم سحن المادة الصلبة‎ YE ‏م لمدة‎ ٠٠١ ‏بعد التسخين في درجة‎ ٠ ‏جرام؛ 1 7( من منتج العنوان‎ LAY) ) ‏أعطي الترشيح‎ . methanol (Ja ‏الناتجة بواسطة أ‎
LC/MS: (LCT1) R; 5.70 [M+H]" 324 ‏على هيئة مادة صلبة بيضاء.‎ 6-[4-(Aminophenylmethyl )piperidin-1-y1]-7,9-dihydropurin-8-one : ‏د‎ ‎“x “x
N N
N 1
NN N — NN ‏م ان‎ ‏لا لا اا‎
إلى محلول من ) مم جرام؛ الا ل ملي مول) ‎purinone‏ للمثال رقم 9 \ ‎(z‏ في ) مل) ‎methanol‏ تمت إضافة ‎VVY)‏ مجم ‎1.77١‏ ملي مول) ‎£V) s ammonium acetate‏ مجم؛ ‏7 ملي مول) ‎cyanoborohydride‏ . بعد الإرتجاع لمدة يومين؛ تم تبريد المحلول؛ ثم تنقيته ‏بواسطة استخلاص الطور الصلب على ‎acidic resin‏ 5016-11 « والشطف بواسطة ‎MeOH‏ ثم هت ‎١ NH;‏ مولار في ‎«MeOH‏ والذي أعطي (5 0 0 جرام؛ ‎ay‏ %( من أمين العنوان على هيئة ‎LC/MS (LCT1): 153.90 [M+H] 325 ‏مادة صلبة بيضاء.‎ ‏مثال رقم ‎VE‏ ‎6-[4-(Amino(4-chlorophenyl)methyl )piperidin-1-yl]-7,9-dihydropurin-8-one 6-(4-(4-Chlorobenzoyl)piperidin-1-yl)-7,9-dihydropurin-8-one : i
Cl
Sy
Cl ge oe 0 ea <A od
N N N
‎H H . ‏تم تفاعل 1 ‎6-Chloro-7,9-dihydropurin-8-one‏ مع ‎4-(amino(4-chlorophenyl)methyl piperidine‏ بواسطة طريقة المثال رقم (7ج) ليعطي ‏مركب العنوان. ‎LC/MS: (LCT1) R, 6.42 [M+H]" 358.
- ١٠١7 - 6-[4-(Amino(4-chlorophenyl)methyl )piperidin-1-yl]-7,9-dihydropurin-8-one : ‏اب‎ ‎Ct Cl
Sy Sy H,
N N
N NA
‏مه م‎ ‏يي لا لا‎
H
‏إلسى طريق‎ 6-(4-(4-Chlorobenzoyl)piperidin-1-yl)-7,9-dihydropurin-8-one ‏ثم إخضاع‎ ‏الأمينة الاختزالية للمثال رقم (١د) ليعطي مركب العنوان:‎
LC/MS (LCT1): R, 4.43 [M+H]" 359. ٠
Vo ‏مثال رقم‎ 6-(4-Aminomethyl piperidin-1-yl)-7,9-dihydropurin-8-one : ve [1-(8-Ox0-8,9-dihydro-7 H-purin-6-yl)piperidin-4-ylmethyl ]Jcarbamic acid tert-butyl ester yo
H
N ‏د‎ 0 <>
Cl 1 24 0X | — ‏ىم‎
N @ = 7
H H
Yevn
- ١7 - ‏أنتج اتباع طريقة المثال رقم (١ج) ولكن باستخدام‎ piperidin-4-ylmethyl carbamic acid rer-butyl ester
LC/MS: (LCT1) R; 5.70 [M+H]" 349 ‏مركب العنوان:‎ amine ‏على هيئة‎ 6-(4-Aminomethy! piperidin-1-yl)-7,9-dihydropurin-8-one : ‏ب‎ ٠
H
N Ng 0 < NH,
N N
H — H 0 0
N Ne N Ne
H H ° ‏تمت إزالة حماية منتج المثال رقم )110( بواسطة طريقة المثال (7ج) ليعطي مركب العنوان:‎ .LC/MS (LCT1): R; 1.59 [M+H]" 9 ١١ ‏مثال رقم‎ 3-[3-(9H-Purin-6-yl)-phenoxy]-propylamine [3-(3-Bromo-phenoxy)-propyl]-carbamic acid tert-butyl ester : ‏حلأ‎ ٠ ِ 0 ٍ 0. _~_-NHBOC
Br Br ‏تمت‎ THF ‏في )+ € مل)‎ 3-bromophenol ‏ملي مول)‎ YV.Y ‏إلى محلول من )¥0.£ جرام؛‎ ‏ملي مول)‎ VY A al a o.vo) ‏إضافة‎ ‎Yevn
ENP
‎3-hydroxypropylcarbamic acid tert-butyl ester‏ في ‎THF (Je ٠ ١(‏ و( 4 جرام؛ ١؛‏ ملي مول) ‎triphenylphosphine‏ . تم تبريد المحلول (حمام =( وتمت إضافة ‎(de V)‏ 8 ملي مول) ‎(DIAD) Diisopropylazodicarboxylate‏ قطرة قطرة. تم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة لمدة 8 ساعة وعندئذ تمت إضافة ‎hexane (Je ٠٠١(‏ . تم ‎Jue‏ المحلول بواسطة ‎V)‏ ‎(Ja 00 Xo‏ محلول ‎١ NaOH‏ مولارء وعندئذ تجفيفه وتركيزه وتتقيته بواسطة كروماتوجراف العمود الوميضي ‎(silica gel, 4:1 hexane:ethyl acetate)‏ لإنتاج ‎Y.YA)‏ جرام؛ ‎(Ye‏ من ‎. ‏المنتج‎ ‎'H NMR (250 MHz, d6-acetone) 1.42 (9H, 5), 1.99 (2H, m), 3.28 (2H, ‏,لو‎ 4.09 (2H, 1), 6.10-6.20 (1H, br s), 6.95 (1H, m), 7.10-7.15 (2H, m), 7.25 (1H, 1) ‎td - {3-[3-(4,4,5,5-Tetramethy] -[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenoxy]-propyl}-carbamic acid tert-butyl ester ‎og 0._~_-NHBOC
FY
0 0 jot ‏(صفر)‎ dibenzylideneacetone)dipalladium ( tris (Js— ‏ملي‎ * VV cama ٠٠١( ‏إلى‎ ‏مل)‎ Y+) ‏تمت إضافة‎ ricyclohexylphosphine ‏ملي مول)‎ +. YV cane Y1) 5 (Pdydbaz) ١٠ ‏دقيقة. تمت‎ ١ ‏لمدة‎ Ad pall ‏تمت إزالة الغاز من المحلول؛ والتقليب في درجة حرارة‎ . dioxane 5.45 «al yx Y.A+)sdiboron (Bis-pinacolato) ‏ملي مول)‎ 5.51 cal ja ٠١4 4( ‏إضافة‎ ‏الم‎
- Vile - ‏جرام؛‎ +.A%) 5 [3-(3-bromo-phenoxy)-propyl]-carbamic acid fers-butyl ester ‏ملي مول)‎ ‏ساعة.‎ ١١ ‏م لمدة‎ A ‏وتم تسخين المحلول في درجة‎ potassium acetate (Usa ‏ملي‎ 7 ‏وغسله‎ ethyl acetate (Ja ١90( ‏بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم صب المحلول في‎ ‏مل) محلول ملحي. تم تجفيف الطبقة العضوية وتركيزها وتنقيتها‎ 00) yg ‏بواسطة (0© مل) ماء‎ ‏لإنتاج‎ (ethyl acetate : hexane ١ :4 «silica gel) ‏بواسطة كروماتوجراف العمود الوميضي‎ © ‏جرام) حصيلة 47 7) من المنتج.‎ + AEE) 111 NMR (250 MHz, ‏(ا0100‎ 1.29 (9H, s), 1.37 (6H, s), 1.47 (6H, s), 1.99 (2H, ddt, J 6.2, 6.2, 6.2 Hz), 3.30-3.40 (2H, m), 3.98-4.07 (2H, m), 6.80-7.40 (4H, m) : (z \ 1) (3-{3-[9-(Tetrahydro-pyran-2-yl)-9 H-purin-6-yl]-phenoxy }-propy!)-carbamic acid tert- Ve butyl ester gz 0.__~_NHBOC ‏وحن‎ N
ZN
A » ‏ل‎ ‏لإ‎ ‎0 ‎: ‏مجم؛ ا ملي مول)‎ ٠ .١7( ‏إلى محلول من‎ {3-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenoxy]-propyl }-carbamic acid tert-butyl ester \o
- ١١1 - potassium ‏ملي مول) محلول ماني مولار‎ Yo Je ١ ) ‏تمت إضافة‎ DME (Je v) ‏في‎ ‎6-chloro-9-(tetrahydro-pyran-2-yl)}-9H-purine ‏ملي مول)‎ 15 cana YOV) 5 carbonate
Asa al ‏ثم تسخين المحلول في درجة الارتجاع‎ .Pd(PPhj3)4 ‏و .9 مجم أ ملي مول)‎ ‏تم غسل‎ . ethyl acetate (Je YO) ‏ساعات؛ ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وصبه في‎ ‏محلول ملحي تم تجفيفه وتركيزه وتتقيته‎ (Ja 00) 5 NaHCO; (Ja 0+) ‏_المحلول بواسطة‎ ٠ ‏لإنتاج المنتج‎ (ethyl acetate : hexane ٠١ (Si0;) ‏بواسطة كروماتوجراف العمود الوميضي‎ ‏المرغوب.‎ ‎IH NMR (250 MHz, ‏(ي020‎ 1.48 (9H, s), 1.60-2.30 (7H, m), 3.39 (2H, m), 3.84 (1H, dt, 12.8, 11.0 Hz), 4.16-4.30 (3H, m), 5.00 (1H, br s), 5.88 (1H, dd, J 2.9, 9.8 Hz), 7.10 (1H, ddd, J 1.0, 2.6, 8.2 Hz), 7.48 (1H, m), 8.30-8.40 (2H, m), 8.45 (1H, m), 9.03 (1H, s) ٠١ 3-[3-(9H-Purin-6-y1)-phenoxy]-propylamine (2) 1) 0 ‏رب‎ NHBOC Ou NH,
NEP
4 ‏ب حب ار زر‎ > ‏هم‎ 0 Li 0 H : ‏مجم؛ و ملي مول)‎ Yv.o) ‏إلى محلول من‎ of (3-{3-[9-(tetrahydro-pyran-2-yl)-9H-purin-6-yl]-phenoxy }-propyl)-carbamic acid tert- butyl ester Vo
‎١7 -‏ - في ‎١(‏ مل) ‎ethanol‏ تمت إضافة ‎١(‏ مل؛ ؛ ملي مول) ‎HCI‏ (محلول ؛ مولار في ‎(dioxane‏ ‏ثم تقليب المحلول لمدة ‎١١‏ ساعة ؛ وتركيزه عندئذ في جو مفر 2 . تمت إذابة المتبقي في ‎methanol‏ وتعبئته في خرطوشة ‎resin SCX-2‏ ؛ وغسله بواسطة ‎٠١ XY)‏ مل) ‎methanol‏ . أعطي الشطف بواسطة ‎١ NH;‏ مولار في ‎methanol‏ )££ مجم؛ حصيلة £87( من المنتج. ‎LC/MS (LCT1)R; 3.37 [M+H] 270 ٠‏ ٍ مثال رقم ‎١١7‏ ‎C-[1-(1 H-Pyrazolo[3.,4-d]pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl}-methylamine‏ ‎XN‏ 4 ‎Cl N N‏ ‎~N‏ 7 > > 7 6 م ‎CL — TY‏ ‎N‏ ‎NON NN H N‏ إلى محلول من )01 ‎١.77 (ana‏ ملي ‎4-chloro-1H-pyrazolo[3,4-d|pyrimidine (Js—‏ ‎Y) pyrimidine (J.
Amer.
Chem.
Soc. 1957, 79, 6407-6413) (51 mg, 0.33 mmol) ٠‏ مل) ‎ethanol‏ تمت إضافة ‎٠٠١(‏ ميكرو لترء ‎VY‏ + ملي مول) ‎٠.4١ cane AY) triethylamine‏ ملي مول) ‎4-(N-Boc-aminomethyl)piperidine‏ . تم تسخين المحلول في درجة ‎“A‏ م لمدة ؟ ساعات؛ وتبريده عندئذ إلى درجة حرارة الغرفة. تم تبخير المحلول حتى الجفاف ‎ding‏ المتبقي بواسطة إعادة البلورة ‎isopropanol)‏ ( لإنتاج ‎YY)‏ مجم؛ حصيلة ‎AY‏ منتج محمي للمركب ‎١٠‏ الوسيط 800 - ‎NH‏
‎VTA =‏ - إلى ‎TY)‏ مجم؛ 3% +++ ملي مول) منتج محمي من المركب الوسيط ‎NH-BOC‏ تمت إضافة )1 ‎ca‏ ؛ ملي مول) ‎HCL‏ (محلول ؛ مولار في ‎dioxane‏ ). تم تقليب المعلق في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة؛ وتخفيفه عندئذ بواسطة )£ ‎diethyl ether (Je‏ . تم التخلص من الطبقة ‎ether‏ وغسل المادة الصلبة بواسطة جزء إضافي من (7 مل) ‎diethyl ether‏ . تم التغخلص من © الطبقة ‎ether‏ مرة ثانية؛ وتجفيف المادة الصلبة الناتجة تحت جو مفرغ بشدة. تم تحرير القاعدة الحرة بواسطة إذابة هذه المادة في ‎methanol‏ « والتعبئة على خرطوشة ‎SCX-2‏ دوع والشطف من الخرطوشة بواسطة ‎ammonia‏ في ‎methanol‏ ليعطي ‎YY)‏ مجم؛ تقدير كمي) من مركب العنوان. 233 ‎LC/MS R; 0.86 [M+H]"‏ مثال رقم ‎C-[1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methylamine : YA‏ ‎6-Amino-5-(2,2-diethoxy-ethyl)-2-mercapto-pyrimidin-4-ol (i ١ A) \‏ ‎OH‏ 0 ‎CN 08 EO HN Aen‏ إلى ‎di ethanol (Je Yor)‏ إضافة )00 ‎Yo‏ جرام؛ ‎AY‏ ملي مول) ‎sodium‏ في أجزاء صغيرة. تم تقليب المحلول حتى الذوبان الكامل لمعدن ‎sodium‏ . تمت عندئذ إضافة (4.797 جرام؛ 59 ملي مول) : ‎2-Cyano-4,4-diethoxy-butyric acid ethyl ester (J.
Chem.
Soc., 1960, 131-138) yo‏ على هيئة محلول في )+0 مل) ‎ethanol‏ ؛ متبوعاً بواسطة إضافة ‎Y. oA)‏ جرام؛ 4004 ملي مول) ثبويوريا. تم تسخين المحلول في درجة ‎AG‏ م لمدة ‎VA‏ ساعة؛ وتبريده عندئذ إلى درجة حرارة الغرفة. تم تركيز المحلول؛ وتمت إضافة )+ ‎V0‏ مل) محلول ‎ammonium chloride‏ مائي مشبع.
‎١18 -‏ - تم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة؛ تم بعد هذا الزمن تجميع المادة الصلبة بواسطة الترشيح؛ وغسلها بواسطة ) ‎(Ja Ye‏ ماء لإنتاج (75.؟ جرام؛ 7( من المنتج. ‎A)‏ اب ‎6-Amino-3-(2,2-diethoxy-ethyl)-pyrimidin-4-ol‏ ‎OH OH‏ ‎EtO‏ و )7 مبه- ‎oY‏ ‎EtO EtO _‏ ‎H,N Pe HN" °N‏ 0 إلى معلق من ‎٠١٠(‏ جرام؛ 1 ملي مول) . ‎6-amino-5-(2,2-diethoxy-ethyl)-2-mercapto-pyrimidin-4-ol‏ أو في ) ‎oO.‏ مل) ماء تمت إضافة نيكل ‎(Aldrich Raney 2800 nickel, 4.8 ml) | jaa‏ تم تسخين الخليط في درجة الارتجاع لمدة ساعة واحدة؛ وعندئذ تم ترشيح المحلول الساخن خلال ‎Celite®‏ تم ‎Jue‏ متبقي النيكل بواسطة ) ‎cela (Je ٠‏ وثم ترشيح الغسلات خلال ‎.Celite‏ ثم تبخير ناتج الترشيح المائي حتى ‎٠‏ الجفاف لإنتاج ‎(AVY loa VEY)‏ من المنتج. ‎7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol (z)A)‏ ‎OH OH‏ ‎~N x‏ ‎N‏ /م — 0 ‎N 7‏ ل ‎HN"‏ ‏تم تحضير : ‎7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol was prepared from 6-amino-5-(2,2-diethoxy-ethyl)-‏ ‎pyrimidin-4-ol Vo‏ أو بواسطة الطرفية المشروحة في ‎J.
Chem.
Soc., 1960, pp.131-138‏ 17
.لا ا (1د) ‎4-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine‏ ‎OH Cl‏ ى — وى ‎HE i‏
إلى ‎٠.475(‏ جرام؛ ‎7.٠4‏ ملي مول) ‎7H-pyrrolo[2,3-dJpyrimidin-4-ol‏ تمت إضافة )¢ ‎(Je‏
‎phosphorus oxychloride‏ . تم تسخين الخليط في درجة الارتجاع لمدة 980 دقيقة وتبريده عندئذ م إلى درجة حرارة الغرفة. تم صب المحلول على ثلج مجروش»؛ واستخلاصه بواسطة ‎ov XT)‏
‎ethyl acetate (Ja ٠٠١(و chloroform (Je‏ . تم عندئذ تجفيف الخلاصات وتركيزهاء وسحن
‏المتبقي الذي تم الحصول عليه بواسطة )+ ‎ethyl acetate (Ja Yo‏ ساخن لإنتاج ‎Yet)‏ .+ جرام؛
‏47 2) من المنتج المرغوب.
‎P(A) ‎[1-(7TH-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamic acid tert-butyl ٠١
‎ester ‎NHBOC ‎ZY ON ‏لا‎ ‎0 -- ‏ني‎
‏إلى محلول من ‎١.44 cane TV)‏ ملي مول) ‎4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine‏ في ‎١(‏
‎ethanol (Je‏ تمت إضافة ‎You)‏ ميكرولتر» ‎٠.١47‏ ملي مول) ‎V+ ¥) triethylamine‏ مجم؛ م ‎١.48‏ ملي مول) ‎4-N-Boc-aminomethyl-piperidine‏ . تم تسخين المحلول في درجة ‎Av‏ 1
‏اص
‎١٠١ -‏ - لمدة ؛ ساعات؛ وتبريده عندئذ إلى درجة حرارة الغرفة. ثم تجميع الراسب بواسطة الترشيح؛ وإعادة بلورته من ‎:١( ele - ethanol‏ ¥( تم تجفيفه في جو مفرغ لإنتاج )£1 ‎aaa‏ 7748) من المنتج. 332 ‎LC/MS (LCT1) R, 4.68 [M+H]"‏ ‎C-[1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-methylamine ('N)‏ ‎N N‏ ضحم ال الك 2 ل 1 ‎NN HN \‏ تمت إزالة حماية منتج المثال رقم ‎١ A)‏ ه) بواسطة طريقة المثال رقم ‎١١7‏ ليعطي مركب العنوان 232 ‎LC/MS (LCT1) R 0.85 [M+H]"‏ مثال رقم ‎Va‏ ‎C-Phenyl-C-[4-(9H-purin-6-yl)-phenyl]-methylamine‏ ‎(V9)‏ : ‎2-Methyl-propane-2-sulphinic acid 4-[9-(tetrahydro-pyran-2-yl)-9 H-purin-6-yl]- ٠١‏ ‎benzylideneamide‏ ‎a‏ ‎CHO ZN‏ الت > ‎N‏ ‎N‏ 1 8 : ٍ . 0 0
‎١77 -‏ - إلى محلول من (5 ‎AY aaa ٠‏ ملي مول) ‎tert-butanesulphinamide‏ في ) م مل) ‎dichloromethane‏ جاف تمت إضافة (1 مجم) ‎٠075‏ ملي مول) : ‎pyridinium p-toluenesulphonate‏ و(١٠‏ مجم؛ ‎٠١٠١‏ ملي مول) ‎magnesium sulphate‏ لا مائية متبوعاً بواسطة ‎١77 cane Yoo)‏ ملي مول) ‎aldehyde‏ المثال رقم )11( تم تقليب الخليط ‎٠‏ في درجة حرارة الغرفة في جو ‎nitrogen‏ لمدة ‎£A‏ ساعة : ‎(J.
Am.
Chem.
Soc., 1997, 119, 9913)‏ تم عندئذ ترشيح خليط التفاعل خلال طبقة ‎«Celite®‏ ‏وغسله بواسطة ‎dichloromethane‏ وتم تبخير المذيب في جو مفرغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود ‎silica‏ الوميضي والشطف بواسطة ‎A ) hexane / ethyl acetate‏ ¢ ( ليعطي ) ‎١‏ مجم ‎Ye‏ ملي مول 6 £0 / ( من المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة ‎٠‏ بيضاء. 412 ‎LC/MS (LCT1) R, 7.24 [M+H]"‏ ) 9 )=<( : ‎2-Methyl-propane-2-sulphinic acid (pheny!l-{4-[9-(tetrahydro-pyran-2-y1)-9 H-purin-6-‏ ‎yl]-phenyl}-methyl)-amide‏ ‏0 5 ٍ< 0 0 5 ‎ZN 7‏ ‎oN‏ > 2 | 6 ليان ب
‎١/7 -‏ - إلى محلول من ‎٠.084 cane YV)‏ ملي مول) ‎sulphinamide‏ في ‎dichloromethane (Je ١(‏ تمت إضافة ‎VA ca v0)‏ + ملي مول) محلول ¥ مولار ‎phenyl magnesium bromide‏ في ‎diethyl ether‏ قطرة قطرة؛ مع التقليب في درجة - ‎6٠0‏ م . وبعد التقليب لمدة ساعة واحدة في درجة = 10 م تحت زيادة درجة الحرارة ببطء إلى صفر م. أظهر تحليل ‎TLC‏ أنه تم استهلاك م مادة البداية بعد ¥ ساعات. تم إخماد خليط التفاعل بواسطة ‎ammonium chloride (Jo ١(‏ مائي مشبع واستخلاصه بواسطة ‎ethyl acetate‏ . تم تجفيف الطبقات العضوية المدمجة باستخدام ‎MgSO,‏ وتركيزها في جو مفرخ. تمت تنقية المادة الخام بواسطة كروماتوجراف عمود ‎silica‏ ‏الوميضي والشطف بواسطة ‎(Y :/( hexane / ethyl acetate‏ لتعطي ‎aaa VV)‏ 4 0.07 ملي مول 778) من المركب المطلوب. 490 *[14+11] 7.14 ‎LC/MS (LCT1) R;‏ ‎C-Phenyl-C-[4-(9H-purin-6-yl)-phenyl]-methylamine (z14) ٠‏ $420 ‎A Om,‏ ‎N XN‏ مك ‎N‏ ‏1 ¢ لل لحن 0 ثم تقليب محلول من ) ‎١‏ مجم ا ملي مول) : ‎2-methyl-propane-2-sulphinic acid (phenyl-{4-[9-(tetrahydro-pyran-2-y1)-9H-purin-6-‏ ‎(Je V) 5s ethanol (Je V.Y)s yl]-phenyl}-methyl)-amide‏ محلول ‎١ JL HCI‏ مولار طوال ‎١‏ الليل في درجة حرارة الغرفة. ثم تبخير المذيبات في جو مفرغ وتم إمرار المادة الخام خلال ) ‎Y‏
‎١4 -‏ - جرام؛ ‎(Je Vo‏ خرطوشة راتنج قاعدي ‎NH,‏ والشطف بواسطة ‎methanol‏ ليعطي )0.7 مجم ‎١.٠‏ ملي ‎(se‏ 757) من المركب المطلوب. 302 "لحل 4.19 ب ‎LC/MS (LCT1)‏ مثال رقم ‎٠‏ ‎2-Phenyl-1-{4-(9H-purin-6-yl)-phenyl]-ethylamine‏ ‎(i ١ ) 0‏ . ‎2-Methyl-propane-2-sulphinic acid (2-phenyl-1-{4-[9-(tetrahydro-pyran-2-y1)-9H-purin-‏ ‎6-yl]-phenyl}-ethyl)-amide‏ ‏0 هل 0 أ ‎N >‏ ‎A‏ ل ل ان 0 إلى محلول من ‎YA)‏ مجم ‎٠.64‏ ملي مول) ‎sulphinamide‏ من المثقال ) 14 ‎(i‏ في 9 مل) ‎tetrahydrofuran ٠‏ جاف تمت إضافة ) ‎eV‏ مل ‎YA‏ ملي ‎(Use‏ محلول ¥ ‎benzyl Nsw‏ ‎tetrahydrofuran & magnesium chloride‏ قطرة قطرة؛ مع التقليب في درجة حرارة الغرفة. ثم ارتجاع المحلول في جو ‎nitrogen‏ لمدة ‎١‏ ساعات ‎٠‏ تم تبريد خليط التفاعل » وإخماده بواسطة ‎ammonium chloride (eV)‏ مائي مشبع واستخلاصه بواسطة ‎ethyl acetate‏ . تم تجفيف الطبقات العضوية المدمجة باس ستخدام ‎MgSOy‏ وتركيزها في جو مفرغ. تمت تنقية ‎play PAL‏
— مج 7 ‎١‏ _ بواسطة كروماتوجراف عمود ‎silica‏ الوميضي والشطف بواسطة ‎:A) hexane / ethyl acetate‏ ‎(Y‏ ليعطي 9 ‎١‏ مجم ...م ملي مول 7 ّ( من المركب المطلوب . ‎LC/MS (LCT1) R, 7.34 [M+H] "504‏ ‎Y +)‏ ب) ‎2-Phenyl-1-[4-(9H-purin-6-yl)-phenyl]-ethylamine‏ ‏5=0 ‏ ‏حرم 0 ‎N >‏ ‎N N >‏ ‎N‏ » ال ل ال تم تقليب محلول من ‎١“(‏ مجم؛ ‎١00776‏ ملي ‎(Use‏ منتج المثال (١7أ)‏ : ‎(2-methyl-propane-2-sulphinic acid (2-phenyl-1-{4- [9-(tetrahydro-pyran-2-yl)-9 H-purin-‏ ‎6-yl]-phenyl}-ethyl)-amide)‏ ‎(Ja +. £) 5 methanol (Ja +20)‏ محلول ‎HCI‏ ؛ مولار في ‎dioxane‏ طوال الليل في ‎day \‏ حرارة الغرفة. ثم تبخير المذييات في جو مفر ‎as‏ إمرار المادة الخام خلال ) ‎Y‏ جرام؛ ‎Yo‏ ‏مل) خرطوشة راتنج قاعدي ‎NH,‏ والشطف بواسطة ‎methanol‏ لبعطي )7.0 مجم؛ ‎١01١‏ ملي ‎EY (Js‏ %( من المركب المطلوب. 316 ‎LC-MS (LCT1) Ri 4.37 [M+H]‏
‎١7/5 -‏ - مثال رقم ١؟‏ ‎6-[4-(1-Amino-2-phenylethyl)piperidin-1-yl]-7,9-dihydropurin-8-one‏ ‎4-(1-Hydroxy-2-phenylethyl)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester { 1)‏ ‎N N‏ إلى خليط من 9 جرام ‎7.١76‏ ملي مول) ‎alcohol‏ و(“ ‎Ye‏ مجي ‎٠.3‏ ملي مول): ‎4-methylmorpholine N-oxide (NMO)‏ 5 )£ جرام) مناخل جزئية في (77مل) ‎dichloromethane‏ في درجة ‎Tia‏ م تمت إضافة ( )8 ‎١-11١7 cama‏ ملي مول) : ‎tetrapropylammonium perruthenate (TPAP)‏ . بعد تقليب لمدة ساعتين في درجة حرراة الغرفة؛ تم ترشيح الخليط خلال طبقة ‎silica‏ ¢ والغسل بواسطة ‎diethyl ether‏ + وتركيزه ليعطي ‎aldehyde ٠‏ الخام (غير مبين). إلى محلول من ‎aldehyde‏ الخام في ‎diethyl ether (Ja V+)‏ في درجة ‎a Ha‏ تمت إضافة محلول ‎ass) benzylmagnesium bromide‏ من ( 8 ميكرولترء 9.846 ملي مول) 5 ‎Vor)‏ ‏مجم ‎1.7١0‏ ملي مول) ‎magnesium‏ في ‎diethyl ether (Je VY)‏ )). بعد التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة؛ تمت إضافة ) ‎ammonium chloride (Ja You‏ مائي مشبع؛ وتم ‎١‏ .فصل الأطوار واستخلاص الطور المائي بواسطة ‎diethyl ether (Je © ١(‏ . تم دمج الأطوار العضوية؛ وتجفيفها باستخدام ‎magnesium sulphate‏ وتركيزهاء وتمت تنقية المنتج الخام الناتج
‎١/9 -‏ - بواسطة كروماتوجراف عمود ‎hexane / diethyl ether 2 ) silica‏ ( ليعطي )1 ‎YO‏ مجم؛ 711( من ‎alcohol‏ العنوان على هيئة زيت صافي. 328 ‎LC/MS: (LCTI) Rt 7.11 [M+Na]+‏ ‎١ )‏ آب) ‎4-Phenylacetylpiperidine-1-carboxylic acid rert-butyl ester‏ ‎HC‏ جه ‎SC‏ ‎N N‏ م إلى خليط من ‎YE)‏ .+ جرامء ‎VAR‏ .+ ملي مول) ‎alcohol‏ المثال رقم )11( 5 ‎VY)‏ مجم؛ ‎٠8‏ ملي ‎NMO (Use‏ و(*.٠‏ جرام مناخل جزئية في ‎dichloromethane (Je A)‏ في درجة صفرام تمت إضافة ( 4 ‎١74 cana‏ ملي مول) 5 . بعد تقليب لمدة ‎١١‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة؛ تم ترشيح الخليط خلال طبقة ‎silica‏ ¢ والغسل بواسطة ‎diethyl ether‏ « وتركيزها. تمت تنقية المنتج الخام الناتج بواسطة كروماتوجراف عمود ‎diethyl 750( silica‏ ‎(hexane [ether ٠‏ ليعطي ‎Vo)‏ مجم؛ 747) من ‎ketone‏ العنوان على هيئة زيت رائق. ‎[M+Na]" 326‏ 6.93 ب ‎LC/MS (LCT1):‏ ‎6-(4-Phenylacetylpiperidin-1-y1)-7,9-dihydropurin-8-one (= AR )‏
‎SC
‎SC ‏."سس‎
‎N 5‏ مخض
‎XK S ‏يس‎ ‎«8
‎١/8 -‏ - إلى محلول من ‎٠١١(‏ مجمء ‎٠١77‏ ملي مول) ‎ketone‏ المثال رقم ‎YY)‏ ب) في )¥ ‎diethyl (Ja‏ ‎ether‏ تمت إضافة )¥ ‎cde‏ 7 ملي مول) ‎١ HCI‏ مولار في ‎diethyl ether‏ . بعد ¥ ساعات؛ تمت إضافة (7 ‎methanol (Je‏ بعد يومين تم تركيز المعلق. أعطي استخلاص الطور الصلب على راتتج حمضي ‎(SCX - II‏ والشطف بواسطة ‎MeOH‏ ثم ‎١ NH;‏ مولار في ‎MeOH‏ )08 مجم 0 735 ملي مول) ‎piperidine‏ منزوع الحماية. إلى محلول من )08 ‎١775 cone‏ ملي مول) ‎piperidine‏ منزوع الحماية 5 )£0 مج ‎٠.7166‏ ‏ملي مول) ‎6-chloro-7,9-dihydropurin-8-one‏ في ‎(sale butanol (Ja Y.V)‏ تمت إضافة ‎Ao)‏ 1 ميكرولتر؛ ‎٠.7748‏ ملي مول) ‎triethylamine‏ . بعد الارتجاع لمدة ‎YE‏ ساعة تم تبريد المحلول وتركيزه وسحن المادة الصلبة الناتجة بواسطة )© ‎methanol (Ja‏ ليعطي ‎VA)‏ مجم +17( من ‎ketone ٠‏ العنوان على ‎da‏ مادة صلبة بيضاء. ‎LC/MS (LCT1): R, 5.84 [M+H]" 338‏ ‎6-[4-(1-Amino-2-phenylethyl)piperidin-1-y1]-7,9-dihydropurin-8-one (YV)‏ ‎HN‏ 0 ‎AN — AN‏ مينبا - مين ‎N H N H‏
‏إلى محلول من )0 ‎vu)‏ جرام؛ ‎٠.0446‏ ملي مول) ‎purinone‏ للمثال رقم (١7ج)‏ في ‎١(‏ مل) ‎methanol ٠‏ تمت إضافة ) ‎4١‏ مجم؛ 6.0775 ملي مول) ‎ammonium acetate‏ و(١١‏ مجم؛ 774 ملي مول) ‎sodium cyanoborohydride‏ . بعد الارتجاع لمدة يومين؛ تم تبريد المعلق؛ ثم تنقيته بواسطة استخلاص الطور الصلب على ‎acidic resin‏ 50711 ؛ والشطفب بواسطة
- ١78 - ‎MeOH‏ ثم ‎١ NH;‏ مولار في ‎MeOH‏ والذي أعطي أمين العنوان على هيئة خليط 4: ‎١‏ مع ‏مادة البداية. تم تكرار تسلسل التفاعل السابق ليعطي )10 مجم؛ ‎)7٠٠0‏ أمين العنوان على هيئة ‏مادة صلبة بيضاء. 339 "[11+11] 1211:1415 ‎LC/MS‏ ‎6-(4-[4-(4-Chlorophenyl)-piperidin-4-yl)-phenyl)-9H-purine: YY ‏مثال رقم‎ 4-(4-Bromo-phenyl)-4-(4-chloro-phenyl)-piperidine (i YY) ٠ ‎H H
N N ore
Br Br Cl ‏تمت إضافة معلق من ‎cal ja £.0Y)‏ 16.97 ملي مول) ‎4-(4-bromo-phenyl)-piperidin-4-ol‏ ‏في ‎benzene chlorine (Je 7١(‏ قطرة قطرة إلى معلق من (7.77 جرام؛ 54.4 ملي مول) ‎aluminium chloride‏ في ‎benzene chlorine (Je V+)‏ في درجة صفر م. تم تقليب خليط م التفاعل عند درجة صفر 2 لمدة ساعتين ¢ وإخماده بواسطة إضافة ‎ob‏ ثم إضافة ‎methyl t-butyl‏ ‏:© . بعد تقليب لمدة ساعة واحدة ثم تجميع الراسب بواسطة الترشيح وغسله بالماء و ‎clay methyl t-butyl ether‏ ليعطي )0.04 جرام؛ 797 حصيلة) من مركب العنوان. ‎LC/MS: (PS-B3) R, 3.57 [M+H]" 350, 352 4-(4-Bromopheny)-4-(4-chlorophenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl (YY) ester Vo
Yevn
_ ١ A . — cl 0
H BOC
Br Br : (Use ‏ثم تقليب محلول من ) تيا جرام؛ ا ملي‎
Y.A)s (iv 7( ‏للمثال رقم‎ 4-(4-bromophenyl)-4-(4-chlorophenyl)-piperidine hydrochloride di-tert- ‏و(10. جرام؛ 7.25 ملي مول)‎ triethylamine ‏ملي مول)‎ ٠١ «J ‏في درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ 7 ساعة. تم‎ dichloromethane (Je ©) ‏1016:506نوانتفي‎ 0 ‏وترشيحه‎ NapSOy ‏مولار وتجفيفه باستخدام‎ ١ citric acid (Ja o. ) ‏شطف المحلول بواسطة‎ ‏من مادة صلبة بيضاء.‎ 0 Vv ‏جرام؛‎ ٠١١ 0) ‏وتركيزه ليعطي‎ 'H NMR (250 mHz, ‏(ول02‎ 5 1.47 (9H, 5), 2.31-2.35 (4H, m), 3.46-3.52 (4H, m), 7.10- 7.20 (4H, m), 7.28 (2H, d, J= 6 Hz), 7.44 (2H, d, J = 6 Hz). 4-(4-(4-Chlorophenyl)-piperidin-4-yl)-phenylboronic acid (z YY) ٠
Cl cl
Br B(OH), : ‏ملي مول)‎ ٠١١ ‏ثم تقليب محلول من ) 8 جر ام‎ ‏لمثال‎ 4-(4-bromophenyl)-4-(4-chlorophenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ‏في ديجة‎ THF (Je 1) ‏في‎ triisopropylborate ‏ملي مول)‎ ٠١7 «da +.¥V) 5 (VY) ‏رقم‎
‎VAN -‏ - = الام في جو 1100860 . تمت إضافة ‎٠١77 eda +.1V)‏ ملي مول) ‎n-butyllithium‏ (1 مولار في ‎pentane‏ قطرة قطرة. تم تقليب المحلول الأحمر الشديد في درجة - ‎VA‏ :5 لمدة ‎٠١‏ ‏دقيقة ويصبح أصفر ‎(aly‏ وتدفئته عندئذ إلى درجة حرارة الغرفة وإخماده بواسطة ‎Y)‏ مل) ‎HCI‏ مائي ‎١‏ مولار. تم تقليب الخليط لمدة © دقائق ثم تخفيفه بواسطة ‎Y0)‏ مل) ‎H,0‏ ‏واستخلاصه بواسطة ‎EtOAc (Jo Yo)‏ تم تجفيف الخلاصة باستخدام ,110280 وترشيحه وتركيزه ليعطي رغوة لزجة صفراء. أعطت إعادة البلورة من ‎+.V AA) acetonitrile‏ جرام؛ 741) مادة صلبة بيضاء. (7؟د) : ‎6-(4-(4-(4-Chlorophenyl)-piperidin-4-yl)-phenyl)-9-(tetrahydropyran-2-yl)-9H-purine‏ ‎Cl Cl‏ ‎OC NH OC NBOC‏ ‎B(OH)‏ ‎J‏ | { 0 ‎٠‏ ‏تمت إزالة غاز محلول من ‎AY)‏ © جرام؛ ‎١7‏ ملي مول) ‎boronic acid‏ للمثال رقم ‎(zYY)‏ ‎vivo)‏ جرام» ‎YY‏ .+ ملي مول) ‎+.Y +) 5 6-chloro-9-(tetrahydropyran-2-yl)-9H-purine‏ ‎١0460 da‏ ملي مول) ‎KoCOs‏ مائي ‎١‏ مولار 5 ‎vie)‏ جرام؛ ‎IV‏ مول) ‎Pd(PPhy)s‏ في ‎Y)‏ ‎dimethoxyethane -7 ١ (Ja‏ وتنظيفه بواسطة 08 . تم تقليب المحلول في درجة ‎Ao‏ م ‎١‏ المدة ‎١6‏ ساعة. تم تقسيم المحلول بين )10 مل) ‎EtOAC‏ 5 )10 مل) ماء. تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام 11250 وترشيحها وتركيزها. أعطى ‎TLC‏ تحضيري و الشطفة ‎Cala NEY‏
‎YAY -‏ - ‎١.١ Ye) « hexane 16. [EtOAc ٠‏ جرامء 777) من منتج العنوان. ‎LC/MS: (LCT1) Ry‏ ‎[M+H-THP-tBu]" 434, 436‏ 8.34. ‎6-(4-[4-(4-Chlorophenyl)-piperidin-4-yl)-phenyl)-9H-purine : (—aY Y )‏ ‎Cl‏ ‎cl‏ ‎NH‏ ‎N >‏ ‎N N‏ ‎SN‏ | ¢ 7 ‎J |‏ ‎NSN 6 A‏ ْ 0 ‎٠‏ تم تقليب محلول من ‎purine‏ المحمي للمثال رقم (7؟د) في )£ مل) ‎EtOH‏ مع )¥ مل) ‎HCI‏ ‎١ (se‏ مولار في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة. تمت إضافة 9 قطرات) ‎HCI‏ مركز وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة؛ ثم في درجة 88م لمدة © ساعات. تم امتصاص المحلول على خرطوشة ‎acidic resin‏ 504-11 © جرام والشطف بواسطة ‎MeOH‏ ‏ثم و1811 ‎.MeOH/ JY so ١‏ تم تركيز مادة الشطف القاعدية. ‎Ve‏ أعطى السحن والشطف بواسطة ‎VE) ether dimethyl‏ 0+ جرام؛ £18( من المنتج على هيئة مادة صلبة ضاربة إلى الصفرة. ‎[M-+H]" 390, 392‏ 5.00 ب ‎(LCT1)‏ :1.0115. ‎AFAR‏
- YAY - yy ‏مثال رقم‎ 4-{4-[4-(4-Chloro-phenyl)-piperidin-4-y1]-phenyl}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine cl 2 a SN
N 7 ‏تم تحضير مركب العنوان.‎ ١" ‏في المثال رقم‎ dnd! ‏للطريقة‎ Bilas ‏بواسطة اتباع إجراء‎ ‏ا.‎ 0/115 (LCT1) ‏با‎ 4.48 (ESI) m/z 389 [M+H]" ٠
YE ‏مثال رقم‎
C-Phenyl-C-[1-(7H-pyrrolo[2,3 -dJpyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl}-methylamine 4-(4-Chlorobenzoyl)piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester (iv ¢ )
Cl Cl rd or
NH.HCI N ‏مخض‎ ‎(4-chlorophenyl)piperidin-4-ylmethanone ‏ملي مول)‎ 1.840 cal ja +.VoOYX ) ‏إلى خليط من‎ ٠ ‏في‎ DCM ‏مل)‎ Y+) ‏في‎ triethylamine ‏ملي مول)‎ 805160 (Ja ٠7١ ( ‏و‎ hydrochloride
YA ‏بعد‎ . benzyl chloroformate ‏ملي مول)‎ Yo ETA ‏درجة صفرم تمت إضافة )0 4 مل‎
‎YAS -‏ - ساعة في درجة حرارة الغرفة؛ تم غسل الخليط بواسطة ‎Y0)‏ مل) بيكربونات مائية مشبعة؛ ثم ‎(Ja YO)‏ محلول ملحي قبل أن يتم تجفيفه باستخدام ‎sodium sulfate‏ وتركيزه. تمت تنقية المادة الخام بواسطة كروماتوجراف عمود ‎(ethyl acetate) silica‏ ليعطي )0.278 جرام؛ ‎(ZY ev‏ من ‎ketone‏ على هيئة زيت. 357 ‎(LCT1) R, 7.47 [M+H]"‏ :1].01/18. ‎4-[Amino-(4-chlorophenyl)methyl]piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester (2Y£) ٠‏ ‎cl ai‏ ‎SLY‏ ‏مب ‎N‏ "م 2 مخ © 0 إلى خليط من ‎TF)‏ جرام؛ ‎٠.944‏ ملي مول) : ‎4-(4-chlorobenzoyl)piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester‏ و ‎al pn ٠١7‏ ".7 ملي مول) ‎ammonium acetate‏ في )14.0 ‎methanol (ds‏ في درجة حرارة الغرفة تمت ‎٠‏ | إضافة )890 + ‎V.VAY al ja‏ ملي مول) ‎sodium cyanoborohydride‏ . بعد الارتجاع لمدة ‎٠٠١‏ ساعة تم تبريد الخليطء وتركيزه. وتقلييه مع )+0 ‎١ sodium hydroxide (Je‏ مولار. تم استخلاص الطور المائي بواسطة )¥ ‎«diethyl ether (Ja © +X‏ على أن يتم دمج الطبقات العضوية؛ وتجفيفها باستخدام ‎sodium sulfate‏ وتركيزها لتعطي ‎(ZY al pa oY)‏ من ‎amine‏ على هيئة زيت. مد 358 ‎.LC/MS (LCT1): 10.67 [M+H]"‏
— \ A ‏اج‎ — eve) 4-[rert-Butoxycarbonylamino(4-chlorophenyl)methyl]piperidine-1 -carboxylic acid benzyl ester 0 24 Cl
H
HN oN 0
N N oA 0 ‏ب‎ 0 : ‏ملي مول)‎ YLAAY ‏جرام؛‎ UN ) ‏إلى محلول من‎ 0° +. £4Y) 5 4-[amino-(4-chlorophenyl)methyl]piperidine-1 -carboxylic acid benzyl ester ‏في درجة‎ acetonitrile (Jo Y4) ‏في‎ di-fert-butyl dicarbonate ‏جرام؛ 7.778 ملي مول)‎ . triethylamine ‏ملي مول)‎ 0.2660 (Ja .. VAA) ‏حرارة الغرفة تمت إضافة‎ بعد ‎YE‏ ساعة؛ تم تركيز الخليط وإعادة إذابته في ) ‎٠‏ مل) ‎ethyl acetate‏ وغسل الطور ‎٠‏ العضوي بواسطة ) ‎sodium carbonate (Ja o.‏ مائية مشبعة و) ‎(Ja on‏ محلول ملحي .تم تجفيف ‎shall‏ العضوي باستخدام ‎magnesium sulphate‏ وتركيزه؛ وتمت تنقية المنتج الخام الناتج بواسطة كروماتوجراف عمود ‎diethyl ether ٠ ( silica‏ / وعصة»1 ) ليعطي ‎٠200(‏ ‏جرام؛ £39( من ‎amine‏ المحمي على هيئة زيت. 458 +[14+11] 1547.79 ‎LC/MS (LCT1):‏
- VAT -
Phenylpiperidin-4-ylmethyl carbamic acid tert-butyl ester (aY 4( ‏ب‎ cl ‏ب‎ ‎H H he ri ‏ض‎ ‎Se ‎N N
A 1 0 0 : ‏ملي مول)‎ .. ١ ‏جرام؛‎ ..7١ ‏تم تقليب محلول من (لا‎ 4-[tert-butoxycarbonylamino(4-chlorophenyl)methyl]piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester ° palladium ‏ضغط جوي فوق )+€ جرام)‎ ١ hydrogen ‏تحت ضغط‎ ethanol (Je Yr) ‏في‎ ‏على كربون 75 في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم ترشيح خليط التفاعل خلال طبقة‎ ‏زيت.‎ (IV ee ‏جرام؛‎ nT) ‏.من سيلايت وتركيز ناتج الترشيح ليعطي‎ .LC/MS (LCT1): ‏ب‎ 4.15 [M+H]" 290 : (— Y¢ ) \ {Phenyl-[1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]methyl} carbamic acid tert- butyl ester
= ‏لاا‎ - ‏ال‎ x 1 1 A 0 0
N N
H
‏ص‎ ‎on ‎NR ‎: (Use ‏ثم تسخين محلول من ) ولا جرام؛ 3 ملي‎ ‏ملي‎ 0.7٠١ al ja ٠.٠١١7 ‏و(‎ phenylpiperidin-4-ylmethyl carbamic acid rert-butyl ester ‏ملي مول)‎ Vo VA ‏و( .؛ مل؛‎ 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine ‏مول)‎ ‏م لمدة يومين. تم تركيز الخليط الخام‎ ٠٠١ ‏عادي في درجة‎ butanol (Je Y) ‏في‎ triethylamine © ‏جرام؛‎ oY) ‏ليعطي‎ (DCM ‏في‎ ZY methanol) silica 3 sae ‏وتتقيته بواسطة كروماتوجراف‎ yj (£ed 'H NMR (MeOD) 6 1.20-1.60 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.85-2.15 (2H, m), 2.98-3.16 (2H, m), 4.32-4.36 (1H, m), 4.67-4.88 (2H, m), 6.59-6.60 (1H, m), 7.11-7.13 (1H, m), 8.12 (1H, s) Ve
C-Phenyl-C-[1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl methylamine ‏و‎ Y¢ ) ١ ‏ب‎ ‎0 ‏ب‎ N HN 0
N N
‏يم‎ N=
N H N H
: ‏ملي مول)‎ YY ‏إلى محلول من ) ا جرام؛‎
- ‏يما‎ ‎{phenyl-[1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yljmethyl} carbamic acid rerz- butyl ester ‏مولار.‎ Y hydrochloric (Je ¥) ‏درجة حرارة الغرفة تمت إضافة‎ methanol (Je ¥) ‏في‎ ‎: ‏ساعة تم تبخير الخليط حتى الجفاف. أعطى استخلاص الطور الصلب على‎ VY ‏بعد‎ ‎+.+¥0) (MeOH ‏مولار في‎ ١ NH; ‏ثم‎ MeOH ‏؛ والشطف بواسطة‎ SCX-II acidic resin ©
LC/MS (LCT1): R; 2.70 ‏صلبة بيضاء.‎ sale ‏مزال الحماية على هيئة‎ amine ‏جرام؛ 7 0 من‎ 1+7
Yo ‏مثال رقم‎
C-4-Chlorophenyl-C-[1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]}-methylamine
Cl “x H,
N on >
N
N H 0 4-(4-Chlorobenzoyl)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (i Yo ) cl cl ‏ب‎ "0
NH.HCI N
- ١/8 - إلى خليط من ( 7, ؛ ‎VAYA Gol a‏ ملي مول) : ‎(4-chlorophenyl)piperidin-4-ylmethanone hydrochloride‏ و(لا ‎٠‏ مل ‎٠‏ 195.147 ملي مول) ‎triethylamine‏ في ‎acetonitrile (Je V0)‏ في درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ‎Vo YY‏ جرام؛ ‏648 ملي مول) داي- ‎—t‏ بيوتيل داي كربونات ‎٠.‏ بعد ‎١‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة؛ ثم 0 تبخير الخليط حتى الجفاف وتقسيمه عندئذ بين (50 مل) ‎Y+) 5 ethyl acetate‏ مل) ‎hydrochloric‏ مولار. تم فصل ‎shall‏ العضوي وغسله تتابعيا بواسطة ‎(Ja Yo)‏ بيكربونات ‏مائية مشبعة؛ ثم ‎(Ja ٠١(‏ محلول ملحي قبل أن يتم تجفيفه باستخدام ‎magnesium sulphate‏ ‏وتركيزه حتى الجفاف ‎Saad‏ تنقية المادة الخام بواسطة كروماتوجراف عمود ‎Te ) silica‏ 7 ‎diethyl ether‏ في ‎((hexanes‏ ليعطي ‎cpl a V.VVT)‏ £0( من ‎ketone‏ على هيئة زيت. ‎[M+H] 323 ٠١‏ 7.42 ب ‎LC/MS: (LCT1)‏ ‎: )با١(‎ ‎4-[Amino-(4-chlorophenyl)methyl]piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ‎Cl Cl rod 3
N N
‏إلى خليط من ‎VT)‏ جرام؛ ‎TEEN‏ ملي مول) : م ‎Y.YAA) 5 4-(4-chlorobenzoyl)piperidine-1-carboxylic acid rert-butyl ester‏ جرام؛ ‏4.704 ملي مول) ‎ammonium acetate‏ في (4 7 ‎methanol (Je‏ في درجة حرادةٍ الغرفة
‎١. —‏ - تمت إضافة ‎١.7/87 cal ja ٠ ATT)‏ ملي مول) ‎sodium cyanoborohydride‏ . بعد الارتجاع لمدة ‎٠١‏ ساعة تم تبريد الخليط؛ وتركيزه؛ وتقليبه مع ‎١ sodium hydroxide (Je ٠٠١(‏ مولار. تم استخلاص الطور المائي بواسطة (75*7 مل) ‎diethyl ether‏ ؛ على أن يتم دمج الطبقات العضوية؛ وتجفيفها باستخدام ‎sodium sulfate‏ وتركيزها حتى الجفاف. تمت تنقية المادة الخام م بواسطة كروماتوجراف عمود ‎methanol 710) silica‏ في ‎(DCM‏ ليعطي ‎+.31VY)‏ جرام؛ ‎(AY‏ من ‎amine‏ على هيئة زيت. ‎(LCT1): R; 5.56 [M-Boc-NH,]" 208‏ ق101ن.]. ‎C-(4-Chloropheny!)-C-piperidin-4-ylmethylamine hydrochloride (= Yo )‏ ‎Cl Cl‏ 0 ا ب ‎N N‏ ‎A "‏ ‎Pe‏ ‏.أ إلى محلول من ) 7 جرام )08 ,+ ملي مول) : ‎4-[amino-(4-chlorophenyl)methyl]piperidine-1-carboxylic acid rert-butyl ester‏ فسي 0 ‎methanol (Je‏ في درجة حرارة ‎jal)‏ 48 تمت إضافة )1 ‎hydrochloric (Je‏ ¥ مولار. بعد تقليب لمدة ‎١١‏ ساعة تم تبخير الخليط حتى الجفاف ليعطي ‎VVE)‏ .2 جرام؛ 19 ( من ملح ‎amine‏ ‏على هيئة رغوة بيضاء. ‎١11 NMR (MeOD) 5 1.40-1.82 (2H, m), 2.22-2.50 (2H, m), 2.90-3.17 (2H, m), 3.35-3.61 Vo‏ ‎-(2Hyray 4.22 (1H, d, 9.5 Hz), 7.53-7.61 (4H, m)‏
- Va - : (v0)
C-(4-Chlorophenyl)-C-[1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl methylamine
Cl cl pd 0
N N
H
Wh : ‏ثم تسخين محلول من ) مي جرام؛ فحنا ملي مول)‎ ‏فت‎ al ja .. Y 1) 5 C-(4-chlorophenyl)-C-piperidin-4-ylmethylamine hydrochloride ٠ ‏ملي مول)‎ + Atv «Ja +.V VY) 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine ‏ملي مول)‎ ‏لمدة يومين. تم تركيز الخليط‎ 5 ٠٠١ ‏عادي في درجة‎ butanol (Je V.Y) ‏في‎ triethylamine ‏وتنفيته بواسطة‎ ail ‏جرام) وتركيزه مرة‎ -NH2 Isolute ‏الخام وإمراره خلال عمود‎ ‏صلبة‎ sale (£0 ‏جرام؛‎ Yo) ‏ليعطي‎ (DCM ‏في‎ 71١ methanol) silica ‏كروماتوجراف عمود‎
LC/MS (LCT1): 23.35 [M+H]" 341 ‏بيضاء ضاربة للصفرة.‎ ٠
A ‏مثال رقم‎
C-(4-Chloro-phenyl)-C-[1-(9H-purin-6-yl)-piperidin-4-yl]-methylamine cl ‏ب‎ ‎N ‎NZ SN 03
N
777 1
- Nay - 6-chloropurine ‏و‎ (z Yo ‏(مثال رقم‎ C-(4-chloro-phenyl)-C-piperidin-4-yl-methylamine ‏باستخدام الطريقة المشروحة في المثال رقم (* ؟د).‎ : ٠٠١ ‏في درجة‎ gale butanol ‏في‎ ‎.].01/5: (LCT1) ‏ب‎ 4.13 [M+H]" 342 ؟١7 ‏مثال رقم‎ oo 4-{4-[4-(4-Chloro-phenyl)-piperidin-4-yl}-phenyl}-1H-pyrrolo{2,3-b]pyridine
Cl 0 7 ١ 7 277 ‏لا‎ ON
LC/MS: )1011( R 4.34 [M+H]" 388 ‏أ‎ A ‏أ مثال رقم‎
C-(4-Chloro-phenyl)-C-[4-(9H-purin-6-yI)-phenyl}-methylamine (4-Bromo-phenyl)-(4-chloro-phenyl)-methanol (i Y A)
‎har -‏ - ‎cl‏ ‎OH‏ | 0 ) تم ‎Br‏ ‏إلى محلول مبرد (حمام ثلج) من ) ‎٠‏ جرام؛ ‎١‏ ملي مول) ‎4-bromobenzaldehyde‏ في ‎THE (Ja 5١(‏ تمت إضافة )£4 ‎ca‏ 460 ملي مول) ‎4-chlorophenylmagnesium bromide‏ (محلول ‎١‏ مولار في ‎٠. ( diethyl ether‏ تم تقليب المحلول لمدة ‎٠٠.‏ دقيقة؛ عندئذ تمت إضافة ‎ammonium chloride (Ja Yer) ٠‏ مشبع؛ ‎le site‏ بواسطة )+ ‎ethyl acetate (Ja YO‏ . تم فصل الطيقات ‘ وثم غسل الطبقة العضوية بواسطة ) ‎(Ja Yeo‏ ماء ثم تجفيفها وتركيزها وتنقيتها بواسطة كروماتوجراف عمود الوميض ( ‎(ethyl acetate : hexane ٠1‏ لإنتاج ‎£.8V)‏ جرام؛ حصيلة ‎)74١‏ من المنتج المرغوب. ‎NMR (250 MHz, d6-dmso) 3.50 (1H, brs), 5.71 (1H, 5), 7.33 (4H, d, J 8.44 Hz),‏ 111 ‎(2H, 5), 7.51 (2H, d, J 8.46 Hz) ١‏ 738 ‎A)‏ “ب ‎2-[(4-Bromo-phenyl)-(4-chloro-phenyl)-methyl]-isoindole-1,3-dione‏ ‎cl. ~~ O/T‏ 0 ‎No‏ الله 1 5 ل 0 الل 7 ّ > ‎Br‏ ‏إلى محلول من ) ‎٠‏ جرام؛ ‎V.VY‏ ملي مول) : ا
‎(4-Bromo-phenyl)-(4-chloro-phenyl)-methanol‏ و ) 7 ‎١.١7 al a‏ ملي مول) ‎٠7.4548 «la V.4Y) 5 triphenylphosphine‏ ملي مول) ‎phthalimide‏ في )+1 ‎THF (J—‏ تمت إضافة )£4 ‎YY.
V4 cdo Y.‏ ملي ‎diisopropylazodicarboxylate (Jse‏ قطرة قطرة. تم تقليب المحلول لمدة ‎VA‏ ساعة؛ وتم عندئدذ ‎dun‏ في ‎diethyl ether (J— YO)‏ . تم غسل 0 المحلول مرتين بواسطة ‎sodium bicarbonate (Jo ٠٠١(‏ مشبع و(١‏ © ‎(Ja‏ محلول ملحي. تم عندئذ تجفيف الجزء العضوي وتركيزه وتنقيته بواسطة كروماتوجراف عمود الوميض ) ‎yo‏ ‎(ethyl acetate : hexane‏ لإنتاج ‎TAA)‏ + جرام؛ حصسيلة ‎)77١‏ من المنتج المرغوب. ‎.LC/MS: (LCT1) R, 8.21 [M+H]" 6‏ ‎Het)‏ ‎2-{(4-Chloro-phenyl)-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]- ٠١‏ 190100016-1,3-106-( الإط1061 ‎Cl... 0 a‏ مك ا ‎no‏ ‏لم الما ‎A BE‏ ‎Loo‏ ‏0 ‏8 ‏0 0 .1 8 21 إلى 9 ‎pa ١‏ + ا ملي مول) ‎Pd,dba;‏ و ) ‎Ye‏ مجم لاي ملي مول) ‎tricyclohexylphosphine‏ تمت إضافة )1 ‎dioxane (Je‏ . تمت إزالة الغاز من المحلول. ‎Vo‏ وتقليبه في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ye‏ دقيقة. تمت عندئذ إضافة ) 7 . ‎Yo RIPEN‏ ملي مول) ‎Bis(pinacolato)diboron‏ و( ‎vl EYE‏ جرام؛ ‎١‏ ملي مول) :
‎a o —‏ \ _ ‎2-[(4-Bromo-phenyl)-(4-chloro-phenyl)-methyl]-isoindole-1,3-dione‏ و ‎VE‏ جرام؛ ‎٠١‏ ملي مول) ‎potassium acetate‏ ؛ وتسخين المحلول في درجة ‎Av‏ م لمدة ‎١١‏ ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة ‎dd yall‏ تم صب المحلول في ) ‎ethyl acetate (Je Yo.‏ وغسله بواسطة ‎(Ja 04)‏ ماء 5 )00 ‎(Je‏ محلول ملحي. تم تجفيف الطبقة العضوية وتركيزها وتتقيتها بواسطة 0 كروماتوجراف العمود الوميضسي ‎ethyl acetate : hexane ٠ «Si0,)‏ ( لإنتاج ) ‎VEY‏ ‏جرام؛ حصيلة ‎(Lv ٠‏ من المنتج المرغوب. 497 ‎LC/MS: (LCT1) R; 8.55 [M+Na]‏ (؟د) : ‎2-((4-Chloro-phenyl)-{4-[9-(tetrahydro-pyran-2-y1)-9H-purin-6-yl]-phenyl }-methyl)-‏ ‎isoindole-1,3-dione‏ ‎STN‏ 0 ا مح ا 9 ‎Ney‏ : خرن إل ‎Ie A + 0‏ 1 الا ايم م يح 0 \ \ ‎٠‏ ااا إلى محلول من ‎ala .2٠5(‏ 6.44 ملي مول) ‎6-chloro-9-(tetrahydro-pyran-2-yl)-9H-‏ ‎١44 cana ١7١١(و purine‏ ملي مول) : ‎2-{(4-chloro-phenyl)-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-methyl }-‏ ‎isoindole-1,3-dione‏
اا في ) ‎DME (Je Y‏ تمت إضافة ‎PACL(PPh):‏ تمت عندئذ إضافة ) \ ‎(J‏ و1260 ‎١‏ مولار وثم التسخين في درجة ‎Av‏ م لمدة ‎YA‏ ساعة. ثم عندئذ صب الخليط في ) ‎chloroform (Ja ٠‏ وتم تجفيف الخلاصات العضوية المدمجة باستخدام ‎NaSOq‏ وتركيزها ثم تنقيتها بواسطة كروماتوجراف العمود الوميضي )1 : ‎ethyl acetate : hexane ١‏ إلى ‎:١‏ ؟ ‎ethyl : hexane‏ ‎acetate °‏ ( لإنتاج ) ‎Ye)‏ جرام؛ حصيلة زد ( من المنتج المرغوب . ‎|H NMR (250 MHz, CDCl3) 1.60-2.30 (6H, m), 3.82 (1H, dt, 1 2.76, 10.99 Hz), 4.15-‏ ‎(1H, m), 5.85 (1H, dd, J 3.1, 9.8 Hz), 6.77 (1H, s), 7.30-7.41 (4H, m), 7.55 2H, d, J‏ 4.26 ‎Hz), 7.74 (2H, dd, J 3.04, 5,37 Hz), 7.86 (2H, dd, J 3.1, 5.61 Hz), 8.33 (1H, 5), 8.76‏ 8.38 ‎(2H, d, J 8.46 Hz), 9.01 (1H, 5(‏ ‎EE A)‏ ‎C-(4-Chloro-phenyl)-C-{4- [9-(tetrahydro-pyran-2-yl)-9H-purin-6-yl] -phenyl}-‏ ‎methylamine‏ ‏الحا ‎Cl.‏ ‏0 ‎NS a NH,‏ - ‎Co‏ ‎N’ 1 x N,‏ بط ا 9 مسر ل أ إلى ) 419+ .+ جرام + ملي مول) :
- 7و١‏ - ‎2-((4-Chloro-phenyl)-{4-[9-(tetrahydro-pyran-2-yl1)-9H-purin-6-yl]-phenyl }-methyl)-‏ ‎isoindole-1,3-dione‏ ‏في )1 ‎ethanol (Je‏ تمت إضافة ‎hydrazine hydrates (Jo V)‏ . تم تقليب المحلول لمدة 8 ساعةء وعندئذ تمت [ زالة الراسب بواسطة الترشيح وتركيز ناتج الترشيح ‎٠.‏ تمت إذابة المتبفي © المتحصل عليه في ‎methanol‏ »+ وتعبثته على خرطوشة ‎Y ) SCX-2‏ جرام) وغسله بواسطة )° ‎methanol (Je‏ ؟ مرات؛ ثم تخفيفه ؟ مرات بواسطة (5 مل) ‎methanol‏ . تم حمل المنتج
المتحصل عليه للاستمر ار بدون تنقية إضافية . ‎A)‏ "و تحضير : ‎C-(4-Chloro-phenyl)-C-[4-(9H-purin-6-yl)-phenyl]-methylamine‏ ‎ct‏ iy AL NH,
‎I‏ ض 0 ب ‎N L‏ ‎Lon‏ ‏م “ ‎٠‏ إلى محلول من (المحلول للاستمرار من قبل) : ‎C-(4-chloro-phenyl)-C-{4-[9-(tetrahydro-pyran-2-yl)-9H-purin-6-yl]-phenyl } -‏ ‎methylamine‏ ‏في (7 مل) ‎methanol‏ تمت إضافة (7 ‎١ HCI (Je‏ مولار في ‎dioxane‏ . تم تقليب الخليط لمدة ‎VA‏ ساعة؛ وعندئذ تركيزه. تمت إذابة المتبقي المتحصل عليه في ‎methanol‏ « وتعبثته على ‎١‏ خرطوشة ‎SCX-2‏ )¥ جرام) وغسله بواسطة )© ‎methanol (Je‏ ¥ مرات؛ ثم تخفيفه ‏ مرات
- ١9/8 ‏جرام؛ 77ص / على مدى‎ vee td ) ‏ثم تركيز المحلول لإنتاج‎ . methanol (Ja °) ‏بواسطة‎ ‎LC/MS: (LCT1) R; 4.48 [M+H]" 336 ‏خطوتين) من المنتج المرغوب.‎ ١9 ‏مثال رقم‎
C-(4-Chlorophenyl)-C-[1-(1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-4-yl)piperidin-4-yljmethylamine
Cl
Sy H,
Cl N > N > N
N H N H )
Yo ‏تم تحضير مركب العنوان باستخدام الطرق المشروحة في المثال رقم‎
LC-MS (LCT1) m/z 340 [M+H"], ‏ب‎ 2.88 min. ٠١ ‏رقم‎ Jha {2-(4-Chloro-phenyl)-2-[4-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-phenyl]-ethyl}-methyl-amine 0 cl ~ 9 2 ‏ومو‎ § 0 ‏عمقي‎ © 0 “NH 0 NBoc ‏حث‎ ‎oc ‏لخ‎ — ©
J Y : )
Br ‏م"‎ > | 3 ~ 3 +H ‏جح ل‎ ١ ‏اي‎
‎yaa -‏ - ‎(iv +)‏ : ‎{2-(4-Chloro-phenyl)-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2] dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-‏ ‎ethyl}-methyl-carbamic acid tert-butyl ester‏ تمت إضافة ‎7١ A)‏ مجم؛ 7.7 ملي مول) ‎potassium acetate‏ إلى محلول مزال الغاز من )+00 2 مجم؛ ‎٠.٠‏ ملي مول) : ‎[2-(4-bromo-phenyl)-2-(4-chloro-phenyl)-ethyl]-methyl-carbamic acid rert-butyl ester‏ ‎YYA)‏ مجم؛ ‎٠.77‏ ملي مول) ‎bis(pinacolato)diboron‏ في ‎dioxane (J— A)‏ جاف في درجة حرارة الغرفة. تم إضافياً إزالة غاز هذا المحلول وتنظيفه بواسطة ‎nitrogen‏ (دورتين). تمت إضافة ‎A)‏ 7 مجم ‎cA‏ ملي مول) ‎sTricyclohexylphosphine‏ ( 1 مجي 9 ‎eo‏ ‎٠‏ عملي مول) ‎tris(dibenzylideneacetone)dipalladium‏ (صفر) إلى خليط التفاعل. تم إضافياً إزالة غاز المعلق وتقليبه ‎١9 sad‏ ساعة في درجة 88م في جو ‎nitrogen‏ . بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم تقسيم خليط التفاعل بين )00 ‎(Ja 9 ١(و ethyl acetate (Je‏ ماء. تم غسل الطبقة العضوية بواسطة ) ‎ela (Ja ١» ١‏ و ) ‎(Ja os‏ محلول ملحي وتجفيفها باستخدام ‎MgSO,‏ وترشيحها وتركيزها. أعطي كروماتوجراف العمود الوميضي على ‎silica‏ والشطف ‎١‏ بواسطة ‎ethyl acetate‏ في ‎YA cana VY) ) ١١ hexane‏ ملي ‎YY (Je‏ 0 :
‎{2-(4-chloro-phenyl)-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-ethyl}- ‎methyl-carbamic acid tert-butyl ester
‎LC-MS (LCT2) m/z 494 [M+Na"], R; 9.59 min
‎Yev
- Yu. = (or) {2-(4-Chloro-phenyl)-2-[4-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-phenyl]-ethyl }-methyl- carbamic acid tert-butyl ester : ‏ملي مول)‎ ١07١ ‏مجم؛‎ ٠٠١( ‏تم تسخين خليط مزال الغاز من‎ {2-(4-chloro-phenyl)-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-ethyl}- © methyl-carbamic acid tert-butyl ester ‏و( مل) لا‎ 4-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine ‏ملي مول)‎ 2749 cana £0) ‏مجم؛‎ ١.#(و‎ dioxane (Je ‏و(‎ potassium carbonate ‏ملي مول) محلول مائي ¥ مولار من‎ (Bedford ef al, Chem. Commun. Bedford — palladium ‏ملي مول) محفز دورة‎ 7 ‏ساعة. تم تبريد المحلول‎ ١١ ‏لمدة‎ nitrogen ‏م في جو‎ ٠٠١ ‏درجة‎ 82001, 1540-1541) ٠ ‏ماء. تم استخلاص الطبقة المائية إضافياً‎ (Je £4) 5 dichloromethane (Je £4) ‏وتقسيمه بين‎
Na;S04 ‏تم تجفيف الطبقات العضوية المدمجة باستخدام‎ . dichloromethane (Je € +) ‏بواسطة‎ ‏والشطف بواسطة‎ ¢« silica ‏أعطي كروماتوجراف العمود الوميضي على‎ ٠ ‏وترشيحها وتركيزها‎ : ‏من‎ (Zo ١ ‏ملي مولء‎ ١٠١ ‏مجمء‎ £9) / 5٠ hexane ethyl acetate {2-(4-chloro-phenyl)-2-[4-(1 H-pyrrolo{2,3-b]pyridin-4-yl)-phenyl]-ethyl }-methyl- Vo carbamic acid tert-butyl ester
LC-MS (LCT2) m/z 462 [M+H'], ‏يا‎ 8.65 min {2-(4-Chloro-phenyl)-2-[4-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-phenyl]-ethyl } -methyl-amine
Yéva
‎Y ٠ \ —‏ _ تمت إضافة )0.¥ ‎Trifluoroacetic acid (Je‏ قطرة قطرة إلى محلول من )£4 مجي ‎..١١‏ ‏ملي مول) : ‎{2-(4-chloro-phenyl)-2-[4-(1 H-pyrrolo[2,3 -b]pyridin-4-yl)-phenyl]-ethyl}-methyl-‏ ‎carbamic acid tert-butyl ester‏ ‎٠‏ في (*.؟ مل) ‎dichloromethane‏ ؛ وتبريده في حمام ثلج. تم إتاحة تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎9٠0‏ دقيقة. بعد هذه الفترة تم تركيز المذيبات. أعطت التنقية على ‎acidic resin‏ 507411 « والشطف بواسطة ‎methanol | ammonia & « methanol‏ ¥ مولار ‎YY)‏ ‏مجم؛ 4م . ملي مول؛ ‎(LAY‏ ‎{2-(4-chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrrolo[2,3 -b]pyridin-4-yl)-phenyl]-ethyl}-methyl-amine‏ ‎٠‏ علص ‎LC-MS (LCT2) m/z 362 [M+H'], R419‏ ‎Joe‏ رقم ‎C-[1-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-yljmethylamine : ١‏ ‎CT NHBoc CT NH,‏ ‎Cl N N‏ ‎N N N‏ نم لا م 8 “ تم تحضير مركب العنوان باستخدام الطرق المشروحة في المثال رقم ‎AA‏ ‎LC-MS (LCT2) m/z 232 [M+H'], R; 0.72 min‏
‎Y.Y —‏ -— مثال رقم ‎YY‏ ‎C-(4-Chlorophenyl)-C-[1-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)piperidin-4-yl]methylamine‏ ‎Cl ci‏ ‎Sr “x‏ ‎N — N‏ تم تحضير مركب العنوان بواسطة فصل متشاكلات منتج المثال رقم 9 بواسطة ‎HPLC‏ كيرالي © باستخدام ظروف تحضيرية ‎Agilent chiral‏ المبينة من قبل. كان زمن الاحتجاز المتحصل عليه باستخدام ظروف تحليلية ‎Agilent chiral‏ ؛ ‎AS-CA‏ هو 77.7. أعطت ‎LC/MS‏ المنفذة ‎Sally‏ ‏باستخدام ظروف ‎PS-A‏ زمن احتجاز ‎٠١14‏ وقيمة ‎[MAH]‏ هي 341. النشاط الحيوي: مثال رقم ‎YY‏ ‎٠‏ قياس النشاط التثبيطي لكينيز ‎(ICs0) PKA‏ يمكن اختبار مركبات الاختراع بالنسبة للنشاط التثبيطي ‎PK‏ باستخدام المجال التحفيزي ‎Upstate‏ ‎Biotechnology )414-440(‏ وعلنام»م_المحدد ‎PKA‏ للوحدة البنائية 4 ‎((GRTGRRNSI)‏ أيضا من )#12-257( ‎«Upstate Biotechnology‏ كمادة الأساس . يتم استخدام تركيز نهائي للإنزيم ‎١‏ ‏نانومولار في مادة منظمة للرقم هيدروجيني ‎Allg pH‏ تشتمل على ‎٠١‏ ملي مولار ‎MOPS‏ ‎٠‏ برقم هيدروجيني ‎pH‏ 7./اء £05 ميكرومولار ‎ATPAPP-ATP‏ و١٠‏ ملي مولار مادة أساس. تتم إضافة المركبات في محلول ‎dimethylsulphoxide (DMSO)‏ إلى تركيز 93150ينمائي
بمقدار 727.6. تمت إتاحة استمرار التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقيقة قبل إضافة زيادة من ‎orthophosphoric acid‏ لإخماد النشاط. يتم عندئذ فصل 10م م83 غير مدمج عن البروتينات المعالجة بالفوسفوريل على طبق ترشيح ‎Millipore MAPH‏ يتم غسل الأطباق؛ وتتم إضافة مادة ومضية ويتم عندئذ إخضاع الأطباق إلى عد على ‎.Packard Topcount‏ ‎٠‏ يتم حساب النسبة المئوية لتثبيط ال ‎PKA‏ ورسمها لتحديد تركيز مركب الاختبار المطلوب لتثبيط ‎Jo‏ من نشاط ال ‎PKA‏ ع]. باتباع الأسلوب المشروح من قبل؛ وجد أن تكون القيم ‎ICs‏ لمركبات الأمثلة 0 و3 ولا و١١‏ و6١‏ ولا١‏ و8١‏ و١‏ و77 و77 و©؟ ‎JH ١و 2١و YA‏ من ‎٠١‏ ميكرومولار بينما يكون لمركبات المثال رقم ؛ قيمة 16:0 أقل من ‎YOu‏ ميكرومولار. أ مثال رقم ‎ve‏ ‏قياس النشاط التثبيطي ‎PKB (IC50) PKA‏ يمكن تحديد تثبيط كينيز 5 للبروتين ‎(PKA)‏ بواسطة المركبات؛ بالضرورة بواسطة ‎Andjelkovic er al. (Mol.
Cell.
Biol. 19, 5061-5072 )1999((‏ ولكن باستخدام بروتين دمج مشروح على هيئة 311 - ‎PKP‏ والمشروح بالتفصيل بواسطة : ‎(Nature Structural Biology 9, 940 — 944 (2002)) ٠‏ تتم تنقية وتنشيط البروتين بواسطة ‎PDKI‏ ‏كما هو مشروح بواسطة ‎Yang‏ وآخرين. يتم استخدام ‎(H-A-R-K-R-E- AKTide-2T peptide‏ ‎R-T-Y-S-F-G-H-H-A-OH)‏ المتحصل عليه من )#123900( ‎Calbiochem‏ كمادة أساس. يتم استخدام تركيز نهائي ‎١076‏ نانومولار إنزيم في مادة منظمة للرقم هيدروجيني ‎pH‏ التي تشضتمل على ‎٠١‏ ملي مولار ‎MOPS‏ رقم هيدروجيني ‎VY pH‏ و١٠‏ ميكرومولار ‎ATPL ATP‏
Cov.
DMSO ‏إلى تركيز‎ DMSO ‏ميكرومولار مادة أساس. تتم إضافة المركبات في محلول‎ YO i orthophosphoric ‏دقيقة قبل إضافة زيادة من‎ ٠١ ‏تتم إتاحة استمرار التفاعل لمدة‎ . JAN ‏نهائي‎ ‏حيث يرتبط‎ phosphocellulose ‏لإخماد النشاط. يتم نقل خليط التفاعل إلى طبق رشح‎ 0 ‏غير المستخدم بالغسل.‎ ATP ‏طرد‎ Sus peptide ‏م بعد الغسلء تتم إضافة مادة ومضية وقياس النشاط المدمج بواسطة عد الوميض.‎ ‏ورسمها لتحديد تركيز مركب الاختبار المطلوب‎ PKB ‏يتم حساب النسبة المثوية لتشيط‎ ‏و1.‎ PKA ‏من نشغاط ال‎ 75 ٠ layin ٠١و‎ 7 ‏باتباع الأسلوب المشروح من قبل؛ وجد أن تكون القيم 10,0 لمركبات الأمثلة + إلى‎ ١١و ‏ميكرومولار بينما يكون لمركبات الأمثلة + و‎ ٠١ ‏أقل من‎ TY ‏إلى‎ YY SY ‏إلى‎ ١و‎ ‏ميكرومولار.‎ ٠٠ ‏من‎ HICH ‏كل له قيمة‎ 7١و‎ ٠ ‏صيغ صيدلانية‎
Yo ‏مثال رقم‎ ‏صيغة قرص‎ )١( ‏مجم من‎ 5٠ ‏بواسطة خلط‎ (I) ‏يتم تحضير تركيبة قرص يحتوي على مركب من الصيغة‎ ‏كمادة‎ magnesium stearate ‏كمادة مخففة؛ و مجم‎ (BP) lactose ‏مجم‎ VAY ‏المركب مع‎ ١ ‏مزلقة والكبس لتكوين قرص بطريقة معروفة.‎ ‏صيغة كبسولة‎ )7( ‏مجم‎ ٠٠١ ‏مع‎ (I) ‏مجم من مركب الصيغة‎ ٠٠١ ‏يتم تحضير صيغة كبسولة بواسطة خلط‎ ‏صلب قياسية معتمة.‎ gelatin ‏وتعبئة الخليط الناتج في كبسولات‎ 16 ١ ‏صيغة قابلة للحقن‎ )©( ©
ARAN
0 يمكن تحضير تركيبة غير معوية للإعطاء بواسطة الحقن بواسطة إذابة مركب الصيغة () (على سبيل المثال في صورة ملح) في ماء يحتوي على ‎propylene glycol 7٠8‏ ليعطي تركيز من المركب الفعال مقداره ‎7٠١5‏ بالوزن. يتم عندئذ تعقيم المحلول بواسطة الترشيح؛ ‎Andy‏ في أمبولة وإحكام غلقها. © (؛) صيغة قابلة للحقن ‎١‏ ‏يتم تحضير تركيبة غير معوية للحقن بواسطة إذابة مركب من الصيغة (1) (على سبيل المثال في صورة ملح) في ماء ‎Y)‏ مجم/ ‎٠©١( mannitol 5 (Ja‏ مجم/ مل)؛ وتعقيم المحلول بالترشيح وتعبئته في قنينات أو أمبولات ‎١‏ مل قابلة للإحكام. (؛) صيغة للحقن تحت الجلد ‎٠‏ يتم تحضير تركيبة للإعطاء تحت الجلد بواسطة خلط مركب الصيغة ‎(I)‏ مع زيت ذرة درجة صيدلانية ليعطي تركيز © مجم/ مل. يتم تعقيم التركيبة وتعبئتها في عبوة مناسبة. المكافئات يتم تقديم الأمثلة السابقة بغرض توضيح الاختراع ويجب ألا يتم تفسيرها على أنها تفرض تحديد على مجال الاختراع. سوف يكون من الواضح بسهولة أنه يمكن عمل تعديلات وتغييرات عديدة ‎١‏ على النماذج المحددة للاختراع المشروحة من قبل وموضحة في الأمثلة بدون الخروج من المبادئ المتضمنة للاختراع. يقصد أن يتم اشتمال كل ‎Jie‏ هذه التعديلات والتعبيرات بواسطة هذا الطلب. ا

Claims (1)

  1. - 72.1 عناصر الحماية ‎١ ١‏ - مركب للاستخدام في الوقاية أو العلاج من مرض أو حالة مرضية يتوسطها إنزيم ‎kinase BY‏ 30550 ¢ ويأخذ هذا المركب الصيغة ‎(ITT)‏ ‏2 1 ‎"NR‏ ‎A—N‏ ‏3 ‎R 3‏ 1 اج 9 ‎N‏ ‏; ‎J‏ ‎rr 2‏ / ‎EN N‏ ‎am‏ " ؛ ‏ أو أملاح هذا المركب أو ذواباته أو أشكاله الصنوية ‎tautomers‏ أو ‎N-oxides‏ « حيث: ‎T ©‏ عبارة عن ‎JN‏ مجموعة ‎‘(CRS‏ ‎J2 1‏ - 11 تمثل مجموعة مختارة من ‎(RYN-C(0) 5 «(R")C=N 5 (N=C(R6)‏ ‎¢(R7)C=C(R6) 3 « N=N 5 «(R8)2C-C(O) 5 V‏ ‎A‏ حيث أن ‎A‏ مرتبطة بالوضع ¥ أو الوضع 4 من حلقة ‎piperidine‏ . 4 عبارة عن مجموعة هيدروكربونية رابطة مشبعة تحتوي على ١-لا‏ ذرات كربون ‎٠‏ بطول أقصى للسلسلة قدره © ذرات تمتد بين 8 و008283» وبطول أقصى للسلسلة ‎١١‏ قدره ؛ ذرات تمتد بين ‎piperidine dala‏ و118283 « حيث تكون واحدة من ذرات ‎١"‏ _الكربون الموجودة في المجموعة الرابطة مستبدلة اختيارياً بواسطة ذرة ‎oxygen‏ أو ذرة ‎nitrogen VY‏ ؛ وحيث تحمل ذرات الكربون في المجموعة الرابطة ‎JS A‏ اختياري 6 واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة من ‎hydroxy s « fluorine s « oxo‏ ¢ ‎١‏ شريطة أنه عند وجود مجموعة ‎hydroxy‏ فإنها لا تكون واقعة عند ذرة الكربون » نسبة إلى مجموعة 008283 ‎VV‏ لج عبارة عن ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎aryl‏ أو مجموعة ‎aryl‏ غير متجانس ¢ ‎RPsR* ٠8‏ تختار بشكل مستقل من ‎hydrocarbyl Cia « hydrogen‏ « وبر ‎Cuayeaoyl‏
    الال 4 يكون في مجموعات ‎acyl hydrocarbyl‏ استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر ‎٠‏ .من مجموعات ‎Jan WV‏ المختارة من ‎methylamino 5 « amino s « fluorine‏ « ‎aryl 5 « methoxy s « dimethylaminos 7١‏ أحادي الحلقة أو ثنائي الحلقة؛ ‎aryly‏ غير "؟_المتجانس؛ أو ‎RPS 2 7‏ يكوتان معاً ومع ذرة ‎nitrogen‏ المتصلة بهما مجموعة حلقية مختارة من ‎YE‏ مجموعة ‎imidazole‏ ؛ ومجموعة حلقية أحادية غير متجانسة تحتوي على ؛-7 ذرات ‎Yo‏ في الحلقة؛ وبشكل اختياري تحتوي على ذرة حلقية ثانية غير متجانسة تختار من 0 ‎JN 0 7‏ ‎YY‏ تكون واحدة من مجموعتى 182 و13 مع ذرة ‎nitrogen‏ المتصلة بها ومع واحدة أو أكثر ‎YA‏ من ذرات المجموعة الرابطة ‎A‏ مجموعة حلقية أحادية غير متجانسة بها ؛ -7 ذرات 4 في الحلقة وتحتوي اختيارياً على ذرة حلقية ثانية غير متجانسة تختار 0 ‎(Ny‏ وتكون © المجموعة الحلقية الأحادية غير المتجانسة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر ‎١‏ من مجموعات ‎alkyl Cry‏ ؛ أو "© 118283 تكن مع ذرة الكربون في المجموعة "م" الرابطة المتصلة بها مجموعة ‎cyano TY‏ ؛ أو ‎(RY‏ وه و 110283 يكونون معاً مجموعة ‎cyano‏ ؛ و ‎RPS RY YO‏ و85 و7" و85 تختار بشكل مستقل من ‎Cis ¢ halogens ¢ hydrogen‏ ‎hydrocarbyl ١‏ به استبدال اختياري بواسطة ‎hydroxy sf ¢ halogen‏ « أن ‎alkoxy Ci,‏ ‎YV‏ ؛ ‎cyanos‏ ؛ ‎tNHCOR9 3 ¢NHs ¢CF3s ¢CONHRY93; ¢CONH;s‏ ‎NHCONHRO 5 YA‏ ؛ ‎R® 4‏ عبارة عن ‎phenyl‏ أو ‎benzyl‏ وكل منهما به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو ‎٠‏ أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة من :
    ا
    - ٠7.
    3 رنأحتل ‎halogen, hydroxy, trifluoromethyl, cyano, nitro, carboxy, amino, mono- or‏ ‎hydrocarbylamino 3‏ 4 ‎EY‏ ؛ ومجموعة ‎Ra Cus Ra - Rb‏ عبارة عن رابطة» أو ©؛ أو ‎«CO‏ أو ‎X1C(X2)‏ أو ‎J XIC(X2)X1 J «C(X2)X1 4‏ يأر ‎SO‏ أب ‎«SO,‏ أر ‎(NRc‏ أو ‎SO,NRc‏ أو ‎¢NReSO2 £0‏ وحيث ‎Rb‏ تختار من ‎hydrogen‏ ؛ ومجموعات حلقية غير متجانسة تحتوي 1 على ‎١7-7‏ ذرات في الحلقة؛ و0 ‎hydrocarbyl‏ بها استبدال اختياري بواسطة ‎EV‏ واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة من: ‎EA‏ براحتل ‎hydroxy, oxo, halogen, cyano, nitro, carboxy, amino, mono- or‏ ‎hydrocarbylamino £4‏ 0 والمجموعات الحلقية الكربونية؛ والمجموعات التي تحتوي على ‎NYY‏ ‏)0 الحلقة؛ حيث تكون واحدة أو أكثر من ذرات الكربون في مجموعة 01-8 ‎hydrocarbyl‏ ‎oY‏ بها استدال ‎Oda ug‏ أب يأر ‎«SO‏ أب يوي أى ‎X1C(X2) J NRe‏ أو م ‎«C(X2)X1‏ أرى ‎XIC(X2)X1‏ ‎Rc 4‏ تختار من ‎hydrogen‏ وبرت ‎hydrocarbyl‏ ؛ و 5ه ‎XI‏ عبارة عن ‎O‏ أو 8 أو م008 و2 عبارة عن مت § وت أر ‎=NRc‏ ‏7 و عبارة عن عدد من صفر إلى ؛ و الج يتم اختياره من ‎hydroxy‏ أو ‎oxo‏ س20 ‎chlorine Nie ) halogen ov‏ و ‎(bromine‏ أو ‎trifluoromethyl‏ أو ‎cyano‏ أو 4م ‎Cry hydrocarbyloxy‏ يتم إستبداله أختياريا بواسطة ‎Cia alkoxy‏ أو ‎hydroxyl‏ و ‎hydrocarbyl 8‏ مر يتم إستبداله أختياريا بواسطة ر«وكالة من § ‎hydroxyl‏ .
    ‎١‏ 7 - مركب للاستخدام في الوقاية أو العلاج من مرض أو ‎Alls‏ مرضية يتوسطها
    ‎(ID) ‏البروتيني؛ ويأخذ هذا المركب الصيغة‎ kinase B ‏إنزيم‎ Y
    ‎R\ F Y‏ لاحم ‎R‏ ‎of‏ ‎N‏ ‏; ‎TI‏ ‎RYN N‏ 01 ؛ ‏ أو أملاح هذا المركب أو ذواباته أو أشكاله الصنوية ‎N-oxides tautomers‏ ؛ حيث: ‎T ©‏ عبارة عن ‎dN‏ مجموعة ‎(CR®‏ ‎[١ - JF 1‏ تمثل مجموعة مختارة من ‎(RYN-C(O) 5 «(RN)C=N 5 N=C(R®)‏ ‎{(RNC=C(R%) 5 « N=N 3 «(RC-C(0)5s V‏ ‎A‏ حيث أن ‎A‏ مرتبطة بالوضع ¥ أو الوضع 4 من حلقة ‎piperidine‏ . 1 لم عبارة عن مجموعة هيدروكربونية رابطة مشبعة تحتوي على ‎7-١‏ ذرات كربون ‎٠‏ بطول أقصى للسلسلة قدره © ذرات تمتد بين ‎RY‏ و8078283؛ وبطول أقصى للسلسلة ‎١‏ قدره ؛ ذرات تمتد بين حلقة ‎piperidine‏ و1828 « ‎Cua‏ تكون واحدة من ذرات ‎OY‏ الكربون الموجودة في المجموعة الرابطة مستبدلة اختيارياً بواسطة ذرة ‎oxygen‏ أو ذرة ‎nitrogen VY‏ ¢ وحيث تحمل ذرات الكربون في المجموعة الرابطة ‎A‏ وبشكل اختياري ا واحدة أو أكثر من ‎Sle gana‏ الاستبدال المختارة من ‎hydroxy s « fluorine s ¢ 0x0‏ « ‎٠‏ شريطة أنه عند وجود مجموعة ‎hydroxy‏ فإنها لا تكون واقعة عند ذرة الكربون » 1 نسبة إلى مجموعة ‎(NRZR®‏ ‎ke RY ١‏ 3 عن ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎aryl‏ أو مجموعة ‎ary‏ غير متجانس؛ ا ‎R's R*‏ تختار بشكل مستقل من ‎hydrocarbyl Cis « hydrogen‏ « وي ‎Cua ¢ acyl‏ ‎١‏ يكون في مجموعات ‎acyls hydrocarbyl‏ استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر
    ‎Ye.‏ من مجموعات الاستبدال المختارة من ‎amino s » fluorine‏ « و ‎methylamino‏ « ‎YY‏
    - ١. ‏غير‎ aryly ‏أحادي الحلقة أو ثنائي الحلقة؛‎ aryl s « methoxy ‏و‎ ¢ dimethylaminos 7١ ‏المتجانس؛ أو‎ YY ‏مجموعة حلقية مختارة من‎ Logs ‏المتصلة‎ nitrogen ‏ومع ذرة‎ be ‏و83 يكوتان‎ 182 YY ‏ذرات‎ ١7-4 ‏؛ ومجموعة حلقية أحادية غير متجانسة تحتوي على‎ imidazole ‏مجموعة‎ Yi 0 ‏وبشكل اختياري تحتوي على ذرة حلقية ثانية غير متجانسة تختار من‎ Ail) ‏في‎ Yo ‏أو‎ Ny 1 ‏تكون واحدة من مجموعتى 12 و13 مع ذرة 008 المتصلة بها ومع واحدة أو أكثر‎ VY ‏مجموعة حلقية أحادية غير متجانسة بها 7-4 ذرات‎ A ‏_من ذرات المجموعة الرابطة‎ YA ‏غير متجانسة تختار 0 و8 وتكون‎ Al ‏في الحلقة وتحتوي اختيارياً على ذرة حلقية‎ YA ‏المجموعة الحلقية الأحادية غير المتجانسة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر‎ ٠ ‏؛ أو‎ alkyl Cry ‏من مجموعات‎ ١ ‏تكون مع ذرة الكربون في المجموعة "م" الرابطة المتصلة بها مجموعة‎ NRZR® YY ‏أو‎ ¢ cyano TV ‏و‎ ¢ cyano ‏مجموعة‎ bee ‏يكونون‎ 118283 5 cA 5 ‏الع‎ 4 ¢ halogen s ¢ hydrogen ‏تختار بشكل مستقل من‎ R¥ R75 RESRP SRY Yo Cra 5 « hydroxy 5 « halogen ‏استبدال اختياري بواسطة‎ 43 hydrocarbyl Cres V7 (NHCOR® ; ¢NH,s ¢CF3s ¢CONHR’s $CONH,s ¢ cyanos ¢ alkoxy YV ¢NHCONHR’ ‏م‎ ‏وكل منهما به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو‎ benzyl ‏أو‎ phenyl ‏ثم عبارة عن‎ v4 : ‏أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة من‎ ٠ i- halogen, hydroxy, trifluoromethyl, cyano, nitro, carboxy, amino, mono- or d 5 ‏من‎ hydrocarbylamino; ex
    ‎١١ -‏ - ‎EV‏ ومجموعة 65-18 ‎Cus‏ 12 عبارة عن رابطة أر ‎FO‏ ف أر ‎Xx?)‏ أو ‎it‏ الضفو ‎SO J 8 J X'eExHX' J‏ أر يوي ‎J‏ كاه ‎J SONR® J‏ ‎(NR'SO, £0‏ وحيث 18 تختار من ‎hydrogen‏ ؛ ومجموعات حلقية غير متجانسة تحتوي ‎fn‏ على ‎١"-*'‏ ذرات في الحلقة؛ ‎hydrocarbyl Crags‏ بها استبدال اختياري بواسطة ‎EV‏ واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة من : ‎EA‏ مراحتل ‎hydroxy, oxo, halogen, cyano, nitro, carboxy, amino, mono- or‏ ‎hydrocarbylamino £9‏ ‎٠‏ والمجموعات الحلقية الكربونية؛ والمجموعات التي تحتوي على ‎NYY‏ ‏)0 الحلقة؛ ‎Cua‏ تكون واحدة أو أكثر من ذرات الكربون في مجموعة مر ‎hydrocarbyl‏ ‎OY‏ بها استبدال بواسطة © ‎J‏ ي ‎J‏ وي أر روي أ ‎(NR®‏ أر معان ‎COAX" J‏ ‎ev‏ أى ‎X'cxdHx'‏ ‏4 0# تختار من ‎hydrogen‏ وبر ‎hydrocarbyl‏ ¢ و لل عبارة عن ‎JO‏ 8 أو 008 و22 عبارة عن 0= أو ‎=S‏ أو ‎=NRC‏ ‏5 » عبارة عن عد من صفر إلى ؛ و ‎R"‏ يتم اختياره من ‎hydroxy‏ أ ‎CH,CN oxo‏ ‎halogens ov‏ ) مسلا ‎(bromine chlorine‏ أى ‎cyano J trifluoromethyl‏ بن ‎hydrocarbyloxy ©‏ يتم إستبداله أختياريا بواسطة ‎Cia hydroxyl § Ci, alkoxy‏ ‎hydrocarbyl 4‏ يتم إستبداله أختياريا بواسطة ‎alkoxy‏ مر § ‎hydroxyl‏ . ‎١‏ ¥ - مركب الصيغة ‎(I)‏
    1 2
    R \ R
    A— N 11 R’ Y Rh N J 1 T =~ ‏و“‎ ‎PN ]_ RN" N 011 ‏؛ حيث:‎ N-oxides ‏أو‎ tautomers ‏أو أملاح هذا المركب أو ذواباته أو أشكاله الصنوية‎ vy ‘CR’ ‏مجموعة‎ JN ‏؛ 7 عبارة عن‎ «(RON-C(0) 5 «(R")C=N3 (N=CR®) ‏تمثل مجموعة مختارة من‎ [١ - ‏م77‎ ‎{(RNC=C(R®) 5 « N=N 3 «(R*,C-C(0)5 = . piperidine ‏مرتبطة بالوضع ؟ أو الوضع £ من حلقة‎ A ‏أن‎ dus yy ‏ذرات كربون‎ 7-١ ‏عبارة عن مجموعة هيدروكربونية رابطة مشبعة تحتوي على‎ A A ‏بطول أقصى للسلسلة قدره © ذرات تمتد بين 1 و008283» وبطول أقصى للسلسلة‎ 4 ‏تكون واحدة من ذرات‎ Cua ‏و118283.؛‎ piperidine ‏"قدره ؛ ذرات تمتد بين حلقة‎ ٠ ‏أو ذرة‎ oxygen ‏_الكربون الموجودة في المجموعة الرابطة مستبدلة اختيارياً بواسطة ذرة‎ ١١ ‏وبشكل اختياري‎ A ‏؛ وحيث تحمل ذرات الكربون في المجموعة الرابطة‎ nitrogen ٠ « hydroxy ‏و‎ ¢ fluorine 5 « oxo ‏واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة من‎ ١“ » ‏فإنها لا تكون واقعة عند ذرة الكربون‎ hydroxy ‏شريطة أنه عند وجود مجموعة‎ yg (NRR® ‏نسبة إلى مجموعة‎ yo ‏غير متجانس؛‎ aryl ‏أو مجموعة‎ aryl ‏أو مجموعة‎ hydrogen ‏عبارة عن‎ R' y% ‏حيث‎ «acyl ‏وبر‎ « hydrocarbyl ‏ومر6‎ » hydrogen ‏و8 تختار بشكل مستقل من‎ 82 yy ‏استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر‎ acyls hydrocarbyl ‏يكون في مجموعات‎ VA « methylamino « ‏ومعتمتة‎ « fluorine ‏من مجموعات الاستبدال المختارة من‎ 4
    ‎YAY -‏ - ‎Ye‏ وممقتصتةا لإطاعستة « ‎aryl s « methoxy s‏ أحادي الحلقة أو ثنائي الحلقة. ‎aryl‏ ‎١‏ المتجانس؛ أو ل 8 معاً ومع ذرة ‎nitrogen‏ المتصلة بهما مجموعة حلقية مختارة من ‎imidazole dc sane YY‏ ؛ ومجموعة حلقية أحادية غير متجانسة تحتوي على ؛-7 ذرات ؛؟ في الحلقة؛ وبشكل اختياري تحتوي على ذرة حلقية ثانية غير متجانسة تختار من و ‎Ny Yo‏ أو تكون واحدة من مجموعتى 82 و3ع مع ذرة ‎nitrogen‏ المتصلة بها ومع واحدة أو أكثر ‎YY‏ من ذرات المجموعة الرابطة ‎de sane A‏ حلقية أحادية غير متجانسة بها 7-4 ذرات ‎YA‏ 3 الحلقة وتحتوي اختيارياً على ذرة حلقية ثانية غير متجانسة تختار 0 ‎(Ny‏ وتكون ‎YA‏ المجموعة الحلقية الأحادية غير المتجائسة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر ‎٠‏ .من مجموعات ‎alkyl Cry‏ ؛ أو ‎7١‏ 11283 تكون مع ذرة الكربون في المجموعة ‎"A"‏ الرابطة المتصلة بها مجموعة ‎¢cyano YY‏ أو ‎RY YY‏ وه 5 118283 يكونون ‎las‏ مجموعة ‎cyano‏ ؛ و ‎R7,R4RP RY Yt‏ و85 تختار بضكل مسقل من ‎halogen s ¢ hydrogen‏ ¢ ‎vo‏ و ‎hydrocarbyl Cis‏ به استبدال اختياري بواسطة ‎hydroxy 5 « halogen‏ « أر من ‎ENHCOR? 5 ¢NH, 5 ¢CF3 5 ¢CONHR’ 5 {CONH, 5 ¢ cyano s ¢ alkoxy 5‏ و ‎ YV‏ 1111001787 4 لج عبارة عن ‎phenyl‏ أو ‎benzyl‏ وكل منهما به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو ‎YA‏ أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة من : ‎di- halogen, hydroxy, trifluoromethyl, cyano, nitro, carboxy, amino, mono- or ¢‏ ‎hydrocarbylamino; 23‏ يمن
    ‎١٠ -‏ - ‎EY‏ ومجموعة 105-18 ‎Cua‏ 188 عبارة عن رابطة ‎Ff‏ ف أر ف أر ضما أو ‎EY‏ السرم ‎J X'CoAX' J‏ يأر ‎J SO‏ يوي 4 لعل أو ‎SONR®‏ أو 4 018550 وحيث ‎R®‏ تختار من ‎hydrogen‏ ¢ ومجموعات حلقية غير متجانسة تحتوي على ‎١-٠‏ ذرات في الحلقة؛ وى ‎hydrocarbyl‏ بها استبدال اختياري بواسطة 7 واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة من : ‎tv‏ مرنحتل ‎hydroxy, oxo, halogen, cyano, nitro, carboxy, amino, mono- or‏ ‎hydrocarbylamino, EA‏ 4؛ والمجموعات الحلقية الكربونية؛ والمجموعات التي تحتوي على ‎١-٠“‏ ذرات في 00 الحلقة؛ حيث تكون واحدة أو أكثر من ذرات الكربون في مجموعة ير ‎hydrocarbyl‏ ‏)© بها استبدال بواسطة 0 ‎J‏ ي؛ ‎SO J‏ أر يوي ‎J‏ كل ‎X'S‏ أر ‎COX‏ ‎ev‏ أى ‎Xiexdx!'‏ ‎oY‏ كي تختار من ‎hydrogend!‏ زومر ‎hydrocarbyl‏ ؛ و ‎of‏ ل عبارة عن © أو 8 أو “08؛ و22 عبارة عن ©0-؛ أو ‎=S‏ أو ‎=NR®‏ ‏00 شريطة أن: 01 عندما تكون ‎J! - IP‏ عبارة عن 870-0089 فإن ‎A‏ سوف لا تحتوي على أي من ‎OV‏ مجموعات أوكسو الاستبدالية؛ ‎OA‏ و عبارة عن عدد من صفر إلى ؛ و "!8 يتم اختياره من ‎hydroxy‏ أر ‎CH2CN oxo‏ ‎chlorine Sa ) halogen s 04‏ و ‎bromine‏ ( أو ‎trifluoromethyl‏ أو ‎cyano‏ أو ‎Cis‏ ‎hydrocarbyloxy ٠‏ يتم إستبداله أختياريا بواسطة ‎alkoxy‏ من أو ‎hydroxyl‏ ب ‎hydrocarbyl ١١‏ يتم إستبداله أختياريا بواسطة ‎hydroxyl J Crpalkoxy‏ .
    — مج 3 ‎Y‏ _ ‎١‏ ؛ - المركب وفق لأ عنصر من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎oY)‏ وله الصيغة (111): 2 1 ‎R‏ \ 4 ‎A—N‏ ‏ا ‎A R Y‏ 1 ‎R' 1‏ 9 ‎N‏ ‎J 1‏ ‎T 2 No‏ ‎As | ”‏ ‎NTN‏ مج 00 و أو أملاح هذا المركب 0 ذواباته أو أشكاله الصنوية ‎tautomers‏ أو ‎N-oxides‏ ؛ حيث: ؟ ‏ 7 عبارة عن ‎JN‏ مجموعة ‎(CR®‏ ‎[١ - 7‏ تمثل مجموعة مختارة من ‎{N=C(R®)‏ وصور 5 ‎«(RN-C(0)‏ ‎N=N 5 «(R*),C-C(0)5 1‏ « رفتاعحور(؛ ‎VY‏ حيث أن م مرتبطة بالوضع ؟ أو الوضع 4 من حلقة ‎piperidine‏ . لم عبارة عن مجموعة هيدروكربونية رابطة مشبعة تحتوي على ‎7-١‏ ذرات كربون 4 بطول أقصى للسلسلة قدره © ذرات تمتد بين !1 و208283» وبطول أقصى للسلسلة ‎Ve‏ قدره ؛ ذرات تمتد بين حلقة ‎piperidine‏ و118283 « ‎Cus‏ تكون واحدة من ذرات ‎١١‏ الكربون الموجودة في المجموعة الرابطة مستبدلة اختيارياً بواسطة ذرة ‎oxygen‏ أو ذرة ‎nitrogen VY‏ ¢ وحيث تحمل ذرات ‎Ose oN‏ في المجموعة ‎A aay‏ وبشكل اختياري ‎٠١‏ واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة من ‎hydroxy s « fluorine s ¢« 0X0‏ « ‎VE‏ شريطة أنه عند وجود مجموعة ‎hydroxy‏ فإنها لا تكون واقعة عند ذرة الكربون » ‎VO‏ نسبة إلى مجموعة 818283؛ اج عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎aryl ic gana‏ أو مجموعة ‎aryl‏ غير متجانس ¢ ‎VY‏ 82 و83 تختار بشكل مستقل من ‎hydrogen‏ « وبر ‎hydrocarbyl‏ « وير ‎acyl‏ ؛ ‎Cua‏ ‎YA‏ يكون في مجموعات ‎acyl s hydrocarbyl‏ استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر ‎Yeva‏
    من مجموعات الاستبدال المختارة من ‎fluorine‏ ؛ ‎methylamino s « amino j‏ « ‎aryl s « methoxy ¢ dimethylaminoy ٠٠‏ أحادي الحلقة أو ثنائي الحلقة؛ ‎aryly‏ غير ‎YY‏ المتجانس؛ أو
    ‎YY‏ 82 و83 يكونان ‎le‏ ومع ذرة ‎nitrogen‏ المتصلة بهما مجموعة حلقية مختارة من ‎YY‏ مجموعة ‎imidazole‏ ؛ ومجموعة حلقية أحادية غير متجانسة تحتوي على ‎GAVE‏ ‎YE‏ في الحلقة؛ وبشكل اختياري تحتوي على ذرة حلقية ثانية غير متجانسة تختار من وه ‎Ny Yo‏ أو
    ‏1 تكون واحدة من مجموعتى ‎R?‏ و13 مع ذرة 0 المتصلة بها ومع واحدة أو أكثر ‎Ge TY‏ ذرات المجموعة الرابطة ‎de gene A‏ حلقية أحادية غير متجانسة بها ‎Y=‏ ذرات 4 في الحلقة وتحتوي اختيارياً على ذرة حلقية ثانية غير متجانسة تختار 0 و0 وتكون ‎YQ‏ المجموعة الحلقية الأحادية غير المتجانسة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر ‎٠‏ من مجموعات ‎alkyl Cry‏ ؛ أو
    ‎ Y)‏ عقي تكون مع ذرة الكربون في المجموعة ‎"A"‏ الرابطة المتصلة بها مجموعة ؟؟ ‎cyano‏ ¢ أو
    ‎٠"‏ ال ‎cA‏ و 118283 يكونون معاً مجموعة ‎cyano‏ ¢ و
    ‏4 "و5 ‎RY R’, REG,‏ تختار بشكل مستقل من ‎hydrogen‏ ؛ ‎Ci ¢ halogens‏ ‎hydrocarbyl ©‏ 40 استبدال اختياري بواسطة ‎halogen‏ « أو ‎hydroxy‏ ¢ أر ين ‎alkoxy‏ ‎¢«CONHR’s ¢CONH,y ¢ cyanos ¢ YO‏ مض؛ ‎NH,‏ 1100-37 ‎NHCONHR’ 5 YV‏ ؛ ‎RT TA‏ عبارة عن ‎phenyl‏ أو ‎benzyl‏ وكل منهما به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو ‎TY‏ أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة من :
    ‎halogen, hydroxy, trifluoromethyl, cyano, nitro, carboxy, amino, mono- or di-C;. 5 4 ‏بمستصدا ابيط‎ 23
    = Y\V -
    ‎£Y‏ ومجموعة ‎R*-R®‏ حيث ‎R‏ عبارة عن ‎Adal)‏ ف أر ‎«CO‏ أ ‎X'CXD‏ أر ‎gv‏ ل"رقم ‎J‏ اللضمعان ‎JS J‏ في أب ‎J SO,‏ قعل أو ‎SONR®‏ أو ‎ £‏ :108550؛ وحيث "18 تختار من ‎hydrogen‏ ؛ ومجموعات حلقية غير متجانسة تحتوي ‎to‏ على ‎١-٠‏ ذرات في الحلقة؛ ‎hydrocarbyl Crs‏ بها استبدال اختياري بواسطة £7 واحدة أو أكثر من ‎Cle sana‏ الاستبدال المختارة من ‎halogens « 0x0 « hydroxy‏ « ‎«cyano £V‏ والنتروء والكربوكسي» ‎amino s‏ « والموتو - ‎of‏ الداى ير ‎hydrocarbyl‏ ‎sid EA‏ والمجموعات الحلقية الكربونية؛ والمجموعات التي تحتوي على ‎SILANY=Y‏ ‏£9 في الحلقة؛ ‎Cun‏ تكون واحدة أو أكثر من ذرات الكربون في مجموعة ‎Cig‏ ‎hydrocarbyl ©.‏ بها استبدال بواسطة 0« أو ي؛ ‎«SO J‏ أر ‎«SO;‏ أ كت أن ‎X'CXY‏ ‎en‏ أو لضو أى ‎X'exHX'‏
    ‎R® oY‏ تختار من ‎hydrocarbyl C4 hydrogen‏ ؛ و ‎X! of‏ عبارة عن © أو 8 أو “018 و22 عبارة عن وى أر وت 4 ‎=NR®‏
    ‎CH2CN oxo ‏أو‎ hydroxy ‏و عبارة عن عد من صفر إلى ؛ و !8 يتم اختياره من‎ of Cia ‏أو‎ cyano ‏أو‎ trifluoromethyl ‏أو‎ ( bromine chlorine Sa ) halogen sl oo ‏بن‎ hydroxyl ‏بر أو‎ alkoxy ‏يتم إستبداله أختياريا بواسطة‎ hydrocarbyloxy © . hydroxyl ‏بر أو‎ alkoxy ‏يتم إستبداله أختياريا بواسطة‎ hydrocarbyl ov
    ‎aryl ‏مركب وفق لعنصرالحماية (؛)؛ حيث تختار المجموعة أحادية الحلقة من‎ - * ١
    ‏¥ ومن مجموعات ‎aryl‏ غير متجانسة مثل ‎furan « thiophene s « phenyl‏ ء ‎pyridines » pyrazine 5 « pyrimidines ¥‏ ¢ ويفضل ‎phenyl‏ .
    ‎١ ١‏ - مركب وفق لعنصر الحماية ‎o£)‏ حيث تختار المجموعة أحادية الحلقة من
    ‎nitroén’ ‏؛ وحلقات تحتوي علل‎ cyclopentane » cyclohexane Jie cycloalkanes Y
    - ١8 -
    .piperazine ‏و‎ ¢« piperidine Jw Y¥ ‎V ١‏ - مركب وفق لعنصر الحماية ‎)١(‏ » وفيه تكون حلقة ‎piperidine‏ عبارة عن مجموعة ليس بها استبدال. ‎A)‏ - مركب وفق أي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث تختار ‎RY‏ من ‎hydrogen‏ ؛ و
    ‎. hydrogen ‏ويفضل من‎ « methyl » fluorine « chlorine Y ‎Noe ‏المركب وفق أي من عناصر الحماية السابقة؛ وفيه تكون 7 عبارة‎ - ١ ١ ‎٠١ ١‏ - مركب وفق أي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎oA)‏ وفيه تكون ‎T‏ عبارة عن ‎CR’ Y‏ ‎halogen s « hydrogen ‏من‎ R® ‏مركب وفق عنصر الحماية (١٠)؛ حيث تختار‎ - ١١ ١ ¢« hydrogen ‏ويفضل أن تختار ع اد‎ «CF3 5 » cyano s aie hydrocarbyl Cis Y ‏عبارة عن‎ RY ‏والأكثر تفصيلا أن تكون‎ « methyl ‏و‎ « fluorine s ¢ chlorine ‏و‎ ¥ hydrogen ¢ ‎١١ ١‏ - مركب وفق أي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث تختار ‎R®‏ من ‎hydrogen‏ « و ‎fluorine 5 ¢ chlorine Y‏ + و اجطاع0ه « ويفضل أن تكون 129 عبارة عن ‎hydrogen‏ ‎hydrogen ‏من‎ R7 ‏المركب وفق أي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث تختار‎ - ١9 ١ ‏"من‎ han ‏ويفضل أن‎ «CF35 ‏؛‎ cyano s aude hydrocarbyl ‏و04‎ ¢ halogens 7
    ‎Y\4 -‏ - ‎methyls » fluorine s « chlorine s « hydrogen ¥‏ « والأكثر تفضيلاً أن تكون 187 عبارة ‎hydrogen = ¢‏ . ‎١4١‏ - المركب وفق أي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث تختار ‎R®‏ من ‎hydrogen‏ ‎ Y‏ وعصتتملط » ‎fluorine g‏ ؛ و ‎methyl‏ ؛ ويفضل أن تكون .1 عبارة عن ‎hydrogen‏ . ‎١١ ١‏ - المركب وفق أي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث تختار ‎RO‏ من مجموعات ‎benzyl phenyl‏ ؛ وهذه قد تكون غير مستبدلة أو بها استبدال بمجموعة إذابة ‎Jie‏ ‏مجموعة ‎alkyl‏ أو ‎alkoxy‏ التي تحمل ‎amino‏ ء و ‎Jue) amino‏ ومجموعة ‎carboxylic acid 4‏ أو ‎sulphonic acid‏ ¢ وحيث تختار مجموعات الإذابة من : ‎amino-C.4-alkyl, mono-C»-alkylamino-C,4-alkyl, di-C 12-alkylamino-C,.4- 8‏ ‎alkyl, amino-C;_4-alkoxy, mono-C_;-alkylamino-C, 4-alkoxy, di-C.»- 1‏ ‎alkylamino-C,4-alkoxy, piperidinyl-Cj.4-alkyl, piperazinyl-C,.4-alkyl, v‏ ‎morpholinyl-Cy.4-alkyl, piperidinyl-C,.4-alkoxy, piperazinyl-C;.4-alkoxy and A‏ ‎morpholinyl-C;.4-alkoxy.
    A‏ ‎١١ ١‏ - المركب وفق أي من عناصر الحماية ‎AR‏ حيث يكون الطول الأقصسى ‎ "‏ لسلسلة مجموعة .م الرابطة هو “* ذرات (ويفضل ‎7-١‏ ذرة؛ والأكثر تفضيلاً ذرتين)؛ ' - وهذه تمتد بين ‎NRZR3 SR!‏ ‎١7 ١‏ - المركب وفق أي من عناصر الحماية ‎ill‏ حيث يكون الطول الأقصى " لسلسلة مجموعة ‎A‏ الرابطة هو ؛ ذرات؛ ونمطياً ¥ ذرات تمتد بين ‎piperidine ila‏ ‎Y‏ و ‎١7١ NRZR?‏
    ‎Y . —‏ 7 — ‎١٠8 ١‏ - المركب وفق أي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يكون طول سلسلة ‎Y‏ المجموعة الرابطة ‎A‏ هو ‎١‏ أو ‎Y‏ أو ‎Y‏ ذرات ‎Aaah‏ بين ‎(NR? rR’ R!‏ ويكون طول السلسلة ‎١‏ أو 7 أو ¥ ذرات تمتد بين حلقة ‎NR®R’; piperidine‏ ‎١١9 ١‏ - المركب وفق أي من عناصر الحماية ‎ALL‏ حيث يكون للمجموعة الرابطة ‎A‏ ‏" هيكل أساسي يتكون كليا من الكربون. ‎7١ ١‏ - المركب وفق أي من عناصر الحماية ‎ALLY‏ حيث تختار المجموعة الرابطة ‎A‏ ‏من تلك المجموعات المدرجة في جدول ‎٠ ( ١‏ ‎7١ ١‏ - المركب وفق أي من عناصر الحماية ‎Bila)‏ حيث ‎RY‏ عبارة عن الوه أو " مجموعة ‎aryl‏ غير متجانس مثل مجموعة ‎aryl‏ أحادية الحلقة أو مجموعة ‎aryl‏ غير ‎FF‏ متجانس. ‎YY)‏ - المركب وفق أي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ()؛ حيث تختار ‎RY‏ من ‎Y‏ مجموعات ‎phenyl, naphthyl, thienyl, furan, pyrimidine and pyridine‏ المستبدلة أو التي ليس بها استبدال. ‎YY ١‏ - المركب وفق عنصر الحماية ) ‎R! Cua ‘ ( Y‏ عبارة عن مجموعة غير مستبدلة " أو بها استبدال بواسطة © مستبدلات تختار من : ‎v‏ بن ‎acyloxy; fluorine; chlorine; bromine; trifluoromethyl; cyano;‏ من ‎hydroxy;‏ ‎hydrocarbyl ¢‏ ب ‎hydrocarbyloxy and‏ © بكل منها استبدال اختياري بواسطة ‎alkoxy Ci‏ أى ‎hydroxy‏ 777
    ‎YY) -‏ - ‎YE)‏ = المركب وفق أي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث تختار 2 و83 بشكل مستقل من ‎«acyl Cray « hydrocarbyl Cras « hydrogen‏ وحيث يكون في مجموعتى ‎acyls hydrocarbyl ¥‏ استبدال اختياري بواسطة واحد أو أكثر من المستبدلات المختارة ؛ من مجموعة ‎dimethylamino 5 « methylamino 5 « amino s ¢ hydroxy s ¢ fluorine‏ © و ‎aryl s « methoxy‏ ثناني الحلقة أو أحادي الحلقة أو غير المتجانس. ‎Yo ١‏ - المركب وفق عنصر الحماية ‎(YE)‏ حيث تختار ‎R?‏ و83 بشكل مستقل من ‎hydrocarbyl Cp. « hydrogen Y‏ غير المستبدل؛ ‎acyl Cra‏ غير المستبدل. ‎7١ ١‏ - المركب 335( عنصر الحماية ‎(YO)‏ حيث تختار 82 و83 بشكل مستقل من ‎Dla methyl » hydrogen Y‏ وحيث تكون 83 118 عبارة عن مجموعة : ‎amino, methylamino or dimethylamino ~~ V‏ . ‎YY)‏ - المركب وفق عنصر الحماية (776)؛ حيث تكون 18 ‎NR?‏ عبارة عن مجموعة ‎amino Y‏ أو مجموعة ‎.methylamino‏ ‎١‏ 78 - المركب وفق أي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث تختار ‎J' - PP‏ من ‎(N=CH‏ ‎Y‏ بارج ررم ‎(HN-C‏ رمت حعتن. ‎79١‏ - المركب كما جاء التعريف به في أي من عناصر الحماية السابقة؛ وذلك في شكل ‎Y‏ ملح أو مادة ذوابة أو ‎N-oxide‏
    ‎YYY -‏ - ‎١‏ © = المركب كما جاء التعريف به في أي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى (79)؛ ‎Y‏ وذلك للاستخدام في الوقاية أو العلاج من مرض أو حالة مرضية يتوسطها إنزيم ‎sibs) kinase BY‏ ‎©١ ١‏ - استخدام المركب الذي جاء تعريفه في أي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎(YR) Y‏ وذلك لتصنيع دواء للوقاية أو للعلاج من مرض أو ‎Alla‏ مرضية يتوسطها إنزيم ‎kinase BY‏ _البروتيني. ‎١‏ ؟© - الاستخدام لمركب ‎dani‏ نشاط إنزيم كيناز كماجاء التعريف به في أي من ‎XY‏ عناصر الحماية من ‎١‏ ( إلى ) ‎Yq‏ ( لتصنيع دواء لتشبيط نشاط إنزيم ‎kinase B‏ البروتيني أو إتزيم ‎kinase A‏ البروتيني . ‎FY)‏ - الاستخدام لمركب تثبيط نشاط إنزيم كيناز كماجاء التعريف به في أي من " عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى (79) لتصنيع دواء لتعديل عملية خلوية لتثبيط نشاط إنزيم ‎kinase BY‏ البروتيني 0 إنزيم ‎kinase A‏ البروتيني. ‎FEY‏ - المركب كما جاء تعريفه في أي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى (79)؛ وذلك " للاستخدام في الوقاية أو العلاج من مرض أو ‎Ala‏ مرضية يتوسطها إنزيم ‎kinase A‏ 1 البروتيني ‎٠‏ ‎YoY‏ - استخدام المركب الذي جاء تعريفه في أي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎(YA) OY‏ في تصنيع دواء للوقاية من أو العلاج من مرض أو حالة مرضية يتوسطها إنزيم ال عقعصت1_البروتيني. 71
    - YYY -
    ‎١‏ © - استخدام المركب الذي جاء تعريفه في أي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎(YR) 7‏ في تصنيع دواء للوقاية أو العلاج من مرض أو حالة مرضية تنشاً عن نمو غير ‎Y‏ طبيعي للخلاياء أو عن موت الخلايا الذي تتم السيطرة عليه بشكل غير طبيعي.
    ‎١‏ 7© - تركيبة صيدلانية تشتمل على المركب الجديد الذي جاء تعريفه في أي من ‎Y‏ عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى (74)؛ ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً.
    ‎(Y9) ‏إلى‎ )١( ‏المركب كما جاء تعريفه في أي من عناصر الحماية من‎ = FA) ‏للاستخدام في الطب.‎
    ‎YA)‏ - استخدام المركب الذي جاء تعريفه في أي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎oY 5 Y‏ وذلك في تصنيع دواء للوقاية أو العلاج من أي من الأمراض أو الحالات ‎Y‏ المرضية التي تم الكشف عنها في هذا النص.
    ‎١‏ 6 - استخدام المركب الذي جاء تعريفه في أي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎(YR) YX‏ تصنيع دواء للعلاج أو الوقاية من مرض أو من حالة مرضية في مريض ‎YF‏ ثبتت معاناته من المرض أو الحالة المرضية التي تستجيب للعلاج بواسطة مركب له
    ‏؛ نشاط مضاد لإنزيم 3 ‎kinase‏ البروتيني أو ‎kinase A‏ البروتيني.
    ‎)١( ‏تعريفه في أي من عناصر الحماية من‎ ela ‏عملية لتحضير المركب الذي‎ - £) ١
    ‏" إلى (79)؛ وتشتمل العملية على:
    ‏(أ) الأمينية الاختزالية لمركب الألدهيد ذو الصيغة العامة (671):
    ‏ا
    ‎CHO‏ ‏0 ‎N ¢‏ ل 2 ب ‎N‏ 4 ‎RY ON |‏ ‎PG (xvi)‏ © حيث ‎PG‏ عبارة عن مجموعة حماية؛ وذلك باستخدام الأمين ذو الصيغة العامة ‎HNR?‏ ‏1 3ج وفي وجود ‎ad IA a pala‏ ‎VY‏ (ب)- تفاعل الألدهيد ‎(XVI)‏ مع ‎sulphinamide‏ 7/7171 في وجود مادة لنتزع الماء؛ ‎A‏ للحصول بذلك على المركب الوسيط ‎tert-butyl sulphinylimine‏ (غير موضح)؛ ويتبع 8 ذلك تفاعل مع ‎Grignard sole‏ الكاشفة :1813 - 8 للحصول على شق ‎tert-butyl‏ ‎s3sulphinylamino ٠‏ الصيغة العامة ‎(XVI)‏ ‏1 ‎H‏ ‎AT )Bu‏ ‎g‏ ‎١١‏ ‎J 1‏ من ‎Is‏ ‎RY ON N‏ ‎PG‏ ‎(XVII)‏ ‎yy‏ (ج)- تتم بعد ذلك إزالة مجموعة ‎S(O) But‏ عن طريق التحلل المائي وإزالة مجموعة ‎١ ©‏ الحماية ‎PG‏ ‎yg‏ عندما تكون 108283 عبارة عن ‎CHCH,CN‏ أو ‎CHCH,CH,NR’R®‏ يجري هنا ‎yo‏ تفاعل بين ‎malononitrile 3 aldehyde (XVI)‏ أو 7172008 في وجود مادة ‎dacs‏ للحصول بذلك على مشتق وسيط من ‎cyanoacrylate‏ ؛ ويتبع ذلك تفاعل مشتق ‎a=cyanoacrylate yy‏ مادة ‎R' - MgBr 283) Grignard‏ مع إجراء عملية تحلل ماني
    — مج ‎Y Y‏ — ‎VA‏ لاحق ومع إزالة مجموعة ألكربوكسيل. 3 (د)- يجري التفاعل بين مركب الصيغة ‎(XXIX)‏ مع مركب الأمين ‎HoN-G‏ أو ‎Yo‏ .مركب الصيغة ‎(XXX)‏ أو مشتق منه به مجموعة حماية؛ حيث 0 هي كما جاء تعريفها ‎YD‏ في أي من عناصر الحماية السابقة؛ ‎Cl‏ ‎T 7 J 2‏ ‎PS | ?‏ ‎N‏ 4 ‎R NTN‏ ‎(XXIX)‏ ‎R?‏ ‎AN‏ ‎Da 0 R?‏ ا ‎N YY‏ ‎H‏ ‎(XXX)‏ ‎YE‏ ويتم بعد ذلك اختيارياً: تحويل أحد مركبات الصيغة ‎(D)‏ إلى مركب آخر في الصيغة ().
SA5260338A 2004-10-25 2005-10-25 مشتقات البيورين والديزابيورين ذات النشاط المثبط لإنزيم الكيناز SA05260338B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62171904P 2004-10-25 2004-10-25
GB0423684A GB0423684D0 (en) 2004-10-25 2004-10-25 Pharmaceutical compounds
US68398005P 2005-05-24 2005-05-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA05260338B1 true SA05260338B1 (ar) 2010-06-13

Family

ID=35734143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA5260338A SA05260338B1 (ar) 2004-10-25 2005-10-25 مشتقات البيورين والديزابيورين ذات النشاط المثبط لإنزيم الكيناز

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20090099213A1 (ar)
EP (1) EP1812003A1 (ar)
JP (1) JP2008517983A (ar)
AR (1) AR051403A1 (ar)
SA (1) SA05260338B1 (ar)
UY (1) UY29177A1 (ar)
WO (1) WO2006046023A1 (ar)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004303602C1 (en) 2003-12-23 2009-05-28 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
EP1881983B1 (en) * 2005-05-20 2012-01-11 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
UY29610A1 (es) * 2005-06-21 2007-01-31 Cancer Rec Tech Ltd Aril-alquilaminas y heteroaril-alquilaminas como inhibidores de la quinasa proteínica
EP1919875A2 (en) * 2005-06-21 2008-05-14 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives and their use as pka and pkb modulators
WO2006136821A1 (en) 2005-06-22 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
JP5345842B2 (ja) 2005-06-23 2013-11-20 アステックス・セラピューティクス・リミテッド プロテインキナーゼモジュレーターとしてのピラゾール誘導体を含む医薬組み合わせ
EP2251341A1 (en) * 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
EP1910358A2 (en) 2005-07-14 2008-04-16 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors
GB0519245D0 (en) * 2005-09-20 2005-10-26 Vernalis R&D Ltd Purine compounds
US20070149506A1 (en) 2005-09-22 2007-06-28 Arvanitis Argyrios G Azepine inhibitors of Janus kinases
TWI468162B (zh) 2005-12-13 2015-01-11 英塞特公司 作為傑納斯激酶（ＪＡＮＵＳ ＫＩＮＡＳＥ）抑制劑之經雜芳基取代之吡咯并〔２，３-ｂ〕吡啶及吡咯并〔２，３-ｂ〕嘧啶
US20070208053A1 (en) * 2006-01-19 2007-09-06 Arnold Lee D Fused heterobicyclic kinase inhibitors
DK3421471T3 (da) 2006-04-25 2021-06-14 Astex Therapeutics Ltd Purin- og deazapurinderivater som farmaceutiske forbindelser
US20090082370A1 (en) * 2006-04-25 2009-03-26 Neil Thomas Thompson Pharmaceutical Combinations of PK Inhibitors and Other Active Agents
EP2029592A1 (en) * 2006-04-25 2009-03-04 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
CA2656364C (en) 2006-07-06 2014-11-25 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
DE602007011628D1 (de) 2006-07-06 2011-02-10 Array Biopharma Inc Dihydrofuropyrimidine als akt-proteinkinaseinhibitoren
ATE523499T1 (de) 2006-07-06 2011-09-15 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d]-pyrimidine als akt-proteinkinasehemmer
ZA200902382B (en) * 2006-10-19 2010-08-25 Signal Pharm Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and their use as protein kinase inhibitors
US8513270B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
GB0704932D0 (en) 2007-03-14 2007-04-25 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
SG10201509887UA (en) 2007-06-13 2016-01-28 Incyte Corp Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
US8377937B2 (en) 2007-07-05 2013-02-19 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
TWI450720B (zh) 2007-07-05 2014-09-01 Array Biopharma Inc 作為ａｋｔ蛋白質激酶抑制劑之嘧啶環戊烷
EP2209786B1 (en) * 2007-10-05 2013-02-27 Verastem, Inc. Pyrimidine substituted purine derivatives
MY150059A (en) 2007-10-11 2013-11-29 Astrazeneca Ab Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin derivatives as protein kinase b inhibitors
TW200924762A (en) 2007-11-02 2009-06-16 Vertex Pharma Kinase inhibitors
WO2009089352A1 (en) 2008-01-08 2009-07-16 Array Biopharma Inc. Pyrrolopyridines as kinase inhibitors
ES2401685T3 (es) 2008-01-09 2013-04-23 Array Biopharma, Inc. Pirimidil ciclopentano hidroxilado como inhibidor de la proteína quinasa AKT
AU2009204025B2 (en) 2008-01-09 2014-02-20 Array Biopharma Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
CN101965347B (zh) * 2008-01-09 2013-01-02 阵列生物制药公司 作为激酶抑制剂的吡唑并吡啶
EP2252616B1 (en) * 2008-01-30 2014-07-23 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine pi3k inhibitor compounds and methods of use
CL2009000241A1 (es) * 2008-02-07 2010-09-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Compuestos derivados de 5-(2-morfolin-4-il-7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirimidin-2-ilamina; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y uso de los compuestos para tratar o prevenir una enfermedad proliferativa tal como el cancer.
ES2602577T3 (es) 2008-03-11 2017-02-21 Incyte Holdings Corporation Derivados de azetidina y ciclobutano como inhibidores de JAK
CL2009001152A1 (es) 2008-05-13 2009-10-16 Array Biopharma Inc Compuestos derivados de n-(4-(cicloalquilo nitrogenado-1-il)-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)amida, inhibidores de cinasa; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
US8481557B2 (en) 2009-04-11 2013-07-09 Array Biopharma Inc. Method of treatment using checkpoint kinase 1 inhibitors
WO2010118390A1 (en) * 2009-04-11 2010-10-14 Array Biopharma Inc. Checkpoint kinase 1 inhibitors for potentiating dna damaging agents
SG176111A1 (en) 2009-05-22 2011-12-29 Incyte Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
EA025520B1 (ru) 2009-05-22 2017-01-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
EP2789615B1 (en) 2009-08-11 2017-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as Btk kinase modulators and use thereof
WO2011028685A1 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
US8486902B2 (en) 2009-10-09 2013-07-16 Incyte Corporation Hydroxyl, keto, and glucuronide derivatives of 3-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
MX2012007759A (es) 2009-12-29 2012-08-01 Mapi Pharma Ltd Compuestos intermedios y procesos para la preparacion de tapentadol y compuestos relacionados.
MX347851B (es) 2010-03-10 2017-05-16 Incyte Corp Derivados de piperidin-4-il azetidina como inhibidores de janus cinasa 1 (jak1).
EP2574168B9 (en) 2010-05-21 2016-10-05 Incyte Holdings Corporation Topical formulation for a jak inhibitor
WO2012068450A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
AU2012219395B2 (en) 2011-02-18 2017-05-25 Incyte Corporation mTOR/JAK inhibitor combination therapy
CN103874689B (zh) 2011-04-01 2016-04-27 基因泰克公司 Akt抑制剂化合物和威罗菲尼的组合及使用方法
EP2694056B1 (en) 2011-04-01 2019-10-16 AstraZeneca AB Therapeutic treatment
CN103841976A (zh) 2011-04-01 2014-06-04 基因泰克公司 Akt和mek抑制剂化合物的组合及其使用方法
CA2839767A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
WO2013023119A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013079964A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Astrazeneca Ab Combination treatment of cancer
AU2013204533B2 (en) 2012-04-17 2017-02-02 Astrazeneca Ab Crystalline forms
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
BR112015010663B1 (pt) 2012-11-15 2022-12-06 Incyte Holdings Corporation Formas de dosagem oral de liberação sustentada, e uso de ruxolitinib ou de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
CN105189509B (zh) 2013-03-06 2017-12-19 因赛特公司 用于制备jak抑制剂的方法及中间体
RS60469B1 (sr) 2013-08-07 2020-07-31 Incyte Corp Dozni oblici sa produženim oslobađanjem za jak1 inhibitor
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
WO2016183071A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds and their use for the treatment of cancer
WO2017027717A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Incyte Corporation Bicyclic fused pyrimidine compounds as tam inhibitors
WO2017035366A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors
TW201726140A (zh) 2015-09-17 2017-08-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 治療癌症之新型生物標記及方法
KR102558066B1 (ko) 2016-03-28 2023-07-25 인사이트 코포레이션 Tam 억제제로서 피롤로트리아진 화합물
KR20200088308A (ko) 2017-09-27 2020-07-22 인사이트 코포레이션 Tam 억제제로서 유용한 피롤로트리아진 유도체의 염
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2019152374A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 Incyte Corporation Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
MX2022012285A (es) 2018-03-30 2023-08-15 Incyte Corp Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak).
MA53010A (fr) 2018-06-29 2021-05-05 Incyte Corp Formulations d'un inhibiteur de axl/mer
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
KR102635126B1 (ko) * 2021-05-27 2024-02-13 한국과학기술연구원 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제-포스포디에스터라아제의 저해 활성을 갖는 신규한 피롤로피리미딘 유도체 및 이들의 용도
WO2023239727A1 (en) * 2022-06-06 2023-12-14 The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Lats inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637271A (ar) * 1963-04-04 1900-01-01
US4666828A (en) 1984-08-15 1987-05-19 The General Hospital Corporation Test for Huntington's disease
US4801531A (en) 1985-04-17 1989-01-31 Biotechnology Research Partners, Ltd. Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis
US5272057A (en) 1988-10-14 1993-12-21 Georgetown University Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase
US5192659A (en) 1989-08-25 1993-03-09 Genetype Ag Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes
IT1252567B (it) 1991-12-20 1995-06-19 Italfarmaco Spa Derivati di 5-isochinolinsolfonammidi inibitori delle protein-chinasi
US6218529B1 (en) 1995-07-31 2001-04-17 Urocor, Inc. Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate, breast and bladder cancer
WO1998004689A1 (en) 1995-07-31 1998-02-05 Urocor, Inc. Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate disease
WO1997038665A2 (en) 1996-04-03 1997-10-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6432947B1 (en) * 1997-02-19 2002-08-13 Berlex Laboratories, Inc. N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
MXPA00011889A (es) 1998-06-02 2003-04-25 Osi Pharm Inc Composiciones de pirrolo (2,3d) piridina y su uso.
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
IL136458A0 (en) 2000-05-30 2001-06-14 Peptor Ltd Protein kinase inhibitors
WO2002057267A1 (en) 2000-12-01 2002-07-25 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine a1, a2a, and a3 receptor and uses thereof
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
KR101108722B1 (ko) 2002-01-07 2012-02-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 데아자퓨린 및 이의 용도
US20030139427A1 (en) 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
WO2004043380A2 (en) 2002-11-08 2004-05-27 President And Fellows Of Harvard College Small technetium-99m and rhenium labeled agents and methods for imaging tissues, organs and tumors
AU2003302657B8 (en) 2002-12-04 2009-12-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Fused 1,3-dihydroimidazole ring compounds
EP1444982A1 (de) * 2003-02-06 2004-08-11 Merckle Gmbh Verwendung von Purinderivaten als selektive Kinase-Inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
UY29177A1 (es) 2006-05-31
AR051403A1 (es) 2007-01-10
JP2008517983A (ja) 2008-05-29
EP1812003A1 (en) 2007-08-01
WO2006046023A1 (en) 2006-05-04
US20090099213A1 (en) 2009-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA05260338B1 (ar) مشتقات البيورين والديزابيورين ذات النشاط المثبط لإنزيم الكيناز
ES2523266T3 (es) Derivados de piridina y pirimidina ortocondensados (por ejemplo, purinas) como inhibidores de proteínas quinasas
JP5646598B2 (ja) 治療に用いるためのｆｇｆｒキナーゼ阻害薬としてのイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン誘導体
Brasca et al. Identification of N, 1, 4, 4-tetramethyl-8-{[4-(4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino}-4, 5-dihydro-1 H-pyrazolo [4, 3-h] quinazoline-3-carboxamide (PHA-848125), a potent, orally available cyclin dependent kinase inhibitor
ES2878130T3 (es) Derivados de purina y deazapurina como compuestos farmacéuticos
RU2602233C2 (ru) Замещенные бензопиразиновые производные в качестве ингибиторов fgfr-киназ для лечения раковых заболеваний
KR101745730B1 (ko) 수용체 티로신 키나제의 억제제로서의 이미다조피리딘 유도체
JP2010514675A (ja) プロテインキナーゼ阻害活性を有する置換ピペリジン
EP2016077A2 (en) Pharmaceutical compounds
JP2009534454A (ja) 医薬化合物
JP2009534456A (ja) 医薬化合物
KR20160060054A (ko) ＮＩＫ 억제제로서의 신규 3-(1Ｈ-피라졸-4-일)-1Ｈ-피롤로[2,3-ｃ]피리딘 유도체
KR20170066473A (ko) Ｎｉｋ 억제제로서의 신규 화합물
EP3452477B1 (en) Adenine derivatives as protein kinase inhibitors
JP2012525367A (ja) イミダゾール誘導体およびサイクリン依存性キナーゼ類のモジュレーターとしてのその使用
KR20090104030A (ko) 헤테로아릴아미드 또는 헤테로아릴페닐 부분을 포함하는 치환된 피페리딘
CN101489559B (zh) 作为药物化合物的嘌呤和脱氮嘌呤衍生物
CN101479263A (zh) 药用化合物
SA05260337B1 (ar) مركبات بيورين ودي آزابيورين لها فعالية مثبطة لإنزيم كيناز
CN101627042A (zh) 含杂芳基酰胺或杂芳基苯基基团的取代的哌啶类
ES2368493T3 (es) Derivados de piridina y pirimidina ortocondensados (por ejemplo purinas) como inhibidores de proteína-quinasas.