JP2023126957A - 癌を処置するための併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年4月20日に出願された米国仮特許出願第62/150,185
号明細書の優先権および利益を主張し、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
化を触媒するPRC2複合体の触媒サブユニットであるヒトヒストンメチルトランスフェ
ラーゼEZH2の阻害剤と、1つまたは複数の他の治療剤、特に抗癌剤とを含む組成物、
および癌を処置するための併用療法の方法に関する。
れたことが理由で、ますます普及してきた。多くの有効な併用療法処置が過去数十年かけ
て確認されてきたが、癌による死亡数が毎年継続して多いことを考慮すると、抗癌処置に
おいて使用するための有効な治療レジメンを突き止める必要性が継続的に存在する。
くなるという発見に一部基づいている。したがって、本開示の一態様は、治療有効量のE
ZH2阻害剤と、1つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤またはVEGF/VEGFR
阻害剤とを投与することによる、癌を処置する方法を必要とする被検体(たとえば、患者
)における癌を処置する方法に関する。たとえば、癌はチロシンキナーゼ阻害剤処置に対
して耐性であるか、またはVEGF/VEGFR阻害剤処置に対して耐性である。たとえ
ば、癌は腎細胞癌(たとえば、進行腎明細胞癌)である。
デキサメタゾンなどのグルココルチコイド受容体アゴニスト(GRag)とが、協同して
癌における治療活性を劇的に増強するという発見に一部基づいている。化合物44とプレ
ドニゾロンとを併用すると、EZH2阻害に感受性がある細胞の範囲が、変異型担持細胞
のみからすべてのGCB NHL細胞にまで広がる。
Rag)、CHOPおよびBCL2阻害剤からなる群から選択される1つまたは複数の治
療剤とを投与することによる、癌を処置する方法を必要とする患者における癌を処置する
方法を対象とする。たとえば、BCL2阻害剤はナビトクラックスである。
型癌である。
とえば、EZH2阻害剤はGRagの投与前に投与される。
ルチコイド標的遺伝子の発現における調節を誘導する。本明細書で使用する場合、グルコ
コルチコイド標的遺伝子とは、グルココルチコイドによって直接的にまたは間接的に制御
される遺伝子をいう。ある種の実施形態では、本明細書に記載の併用療法の結果として遺
伝子がアップレギュレーションされる。ある種の実施形態では、遺伝子はセストリン、T
NFおよび/またはGILZである。ある種の実施形態では、これらの遺伝子はバイオマ
ーカーとして使用することができる。すなわち、遺伝子発現プロファイルは、本明細書に
記載の併用療法に好適な患者を識別するために使用することができる。ある種の実施形態
では、遺伝子発現は、本明細書に記載の併用療法の投薬量または有効性をモニターまたは
評価するために使用することができる。
施形態では、癌は胚中心B亜型(GCB)の非ホジキンリンパ腫(NHL)またはびまん
性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である。
gによって増強される。
活性を増強する。一実施形態では、細胞は野生型GCB EZH2細胞である。本開示の
ある実施形態では、EZH2阻害剤は化合物44であり、GRagはプレドニゾンである
。
または難治性の変異型細胞、たとえば、EZH2変異担持細胞などにおける非感受性を逆
転させるという発見に基づいている。
メンのすべての単一成分でも観察された。加えて、2種の異なるEZH2変異型異種移植
片モデルにおいて、CHOPとの強力な併用有益性、およびこの効果は、化学療法レジメ
ンからドキソルビシンを除外した第3のEZH2変異型異種移植片モデルでの試験におい
て維持された。
使用して一定の腫瘍を処置すると、EZH2ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤お
よび抗癌剤を単独で用いて腫瘍を処置することによって達成される結果より優れた結果を
得ることができる、という発見に基づいている。したがって、本開示は、EZH2ヒスト
ンメチルトランスフェラーゼ阻害剤と1つまたは複数の他の治療剤とを含む組成物、およ
びヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態の調節によってその過程が影響を受け得
る疾患、たとえば癌を処置するためのそれらの使用方法を提供する。ある実施形態では、
本開示は、化合物44とプレドニゾンとを含む組成物を特徴とする。ある種の実施形態で
は、本開示は、化合物44とナビトクラックスとを含む併用療法を特徴とする。本開示は
また、癌、たとえば、GCBリンパ腫、濾胞性リンパ腫(FL)およびびまん性大細胞型
B細胞リンパ腫(diffuse cell large B-cell lympho
ma)(DCLBL)を処置するための、EZH2ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻
害剤と1つまたは複数の治療剤、たとえば化合物44およびプレドニゾンとを含む併用療
法の方法も含む。特に、本開示の方法は、癌の処置もしくは予防または癌細胞増殖の阻害
に有用である。
剤(チロシンキナーゼ阻害剤など)、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはエス
テルを含む組成物を特徴とする。
加のヘテロ原子を有する4~7員ヘテロシクロアルキル環であり、C1~C6アルキルお
よび4~12員(たとえば、4~7員)ヘテロシクロアルキル環は、1つまたは複数の-
Q3-T3で任意選択的に置換されている。
ORd、-S(O)2Rd、または-NRdReであり、RdおよびReは各々独立にH
またはC1~C6アルキルである。
4~7員)ヘテロシクロアルキルであり、各々が1つまたは複数の-Q5-T5で任意選
択的に置換されている。たとえば、R7はHではない。
アルキルである。
り、各々が1つの-Q5-T5で任意選択的に置換されている。
ルキル、C6~C10アリール、または4~12員(たとえば、4~7員)ヘテロシクロ
アルキルである。
~12員(たとえば、4~7員)ヘテロシクロアルキルである。
1~C6アルコキシル、C3~C8シクロアルキル、または4~12員(たとえば、4~
7員)ヘテロシクロアルキルである。
る。
員ヘテロシクロアルキル、またはS(O)qRqである。
選択的に置換されている。
ある。
ルキル、モノ-C1~C6アルキルアミノ、ジ-C1~C6アルキルアミノ、もしくはC
6~C10アリールである。
ルと、1つまたは複数の他の治療剤とを含む組成物を特徴とする。
る塩もしくは溶媒和物および1つまたは複数の他の治療剤である。
である。
容される塩もしくは溶媒和物である。
である。
媒和物である。
る。
ナーゼ阻害剤である。たとえば、EZH2阻害剤および1つまたは複数のチロシンキナー
ゼ阻害剤は同時にまたは逐次的に投与される。たとえば、EZH2阻害剤は1つまたは複
数のチロシンキナーゼ阻害剤の投与前に投与される。
VEGFR阻害剤である。たとえば、EZH2阻害剤および1つまたは複数のVEGF/
VEGFR阻害剤は同時にまたは逐次的に投与される。たとえば、EZH2阻害剤は1つ
または複数のVEGF/VEGFR阻害剤の投与前に投与される。
チコイドである。
ゾン、プレドニゾロン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、マホス
ファミド、シスプラチン、AraC、エベロリムス、デシタビン、デキサメタゾン、およ
びこれらのアナログ、誘導体または組合せから選択される。
ン、またはそのアナログもしくは誘導体である。
化合物またはその薬学的に許容される塩、および1つまたは複数の治療剤、ならびに薬学
的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を提供する。
らの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を提供
する。
化合物またはその薬学的に許容される塩、1つまたは複数の他の治療剤、および薬学的に
許容されるキャリアを含む医薬組成物を提供する。
体に、式(I)~(VIa)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および1つまた
は複数の追加の治療剤を含む組成物の治療有効量を投与することによる方法である。本開
示の疾患は、ヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態を調節することによって、影
響され、処置され、または予防されることが可能である。たとえば疾患は、癌、前癌性状
態、または神経系疾患である。好ましくは、リンパ腫は非ホジキンリンパ腫、濾胞性リン
パ腫またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である。あるいは、白血病は慢性骨髄性白血
病(CML)である。前癌性状態は、たとえば、骨髄異形成症候群(MDS、以前は前白
血病として知られていた)である。
たはそれらを発症するリスクのある任意のヒト被験体を含む。本開示の被検体は、変異型
EZH2を発現している任意のヒト被検体を含む。たとえば、変異型EZH2は1つまた
は複数の変異を含み、その変異は、置換、点変異、ナンセンス変異、ミスセンス変異、欠
失、または挿入である。本開示の変異型EZH2は、配列番号:6に定義されている基質
ポケットドメイン中に変異を含んでもよい。変異型EZH2は、アミノ酸Y641で置換
を有していてもよい。好ましくは、変異型EZH2は以下の変異、すなわち、配列番号:
1のアミノ酸位置641における野生型残基チロシン(Y)からフェニルアラニン(F)
への置換(Y641F);配列番号:1のアミノ酸位置641における野生型残基チロシ
ン(Y)からヒスチジン(H)への置換(Y641H);配列番号:1のアミノ酸位置6
41における野生型残基チロシン(Y)からアスパラギン(N)への置換(Y641N)
;配列番号:1のアミノ酸位置641における野生型残基チロシン(Y)からセリン(S
)への置換(Y641S);および配列番号:1のアミノ酸位置641における野生型残
基チロシン(Y)からシステイン(C)への置換(Y641C)のうち1つを有する。
ラニン(A)からグリシン(G)への置換(A677G)、配列番号:1のアミノ酸位置
687における野生型残基アラニン(A)からバリン(V)への置換(A687V)、配
列番号:1のアミノ酸位置674における野生型残基バリン(V)からメチオニン(M)
への置換(V674M)、配列番号:1のアミノ酸位置685における野生型残基アルギ
ニン(R)からヒスチジン(H)への置換(R685H)、配列番号:1のアミノ酸位置
685における野生型残基アルギニン(R)からシステイン(C)への置換(R685C
)、配列番号:3のアミノ酸位置322における野生型残基アスパラギン(N)からセリ
ン(S)への置換(N322S)、配列番号:3のアミノ酸位置288における野生型残
基アルギニン(R)からグルタミン(Q)への置換(R288Q)、配列番号:3のアミ
ノ酸位置573における野生型残基スレオニン(T)からイソロイシン(I)への置換(
T573I)、配列番号:3のアミノ酸位置664における野生型残基アスパラギン酸(
D)からグルタミン酸(E)への置換(D664E)、配列番号:5のアミノ酸位置45
8における野生型残基アルギニン(R)からグルタミン(Q)への置換(R458Q)、
配列番号:3のアミノ酸位置249における野生型残基グルタミン酸(E)からリシン(
K)への置換(E249K)、配列番号:3のアミノ酸位置684における野生型残基ア
ルギニン(R)からシステイン(C)への置換(R684C)、配列番号:21のアミノ
酸位置628における野生型残基アルギニン(R)からヒスチジン(H)への置換(R6
28H)、配列番号:5のアミノ酸位置501における野生型残基グルタミン(Q)から
ヒスチジン(H)への置換(Q501H)、配列番号:3のアミノ酸位置192における
野生型残基アスパラギン酸(D)からアスパラギン(N)への置換(D192N)、配列
番号:3のアミノ酸位置664における野生型残基アスパラギン酸(D)からバリン(V
)への置換(D664V)、配列番号:3のアミノ酸位置704における野生型残基バリ
ン(V)からロイシン(L)への置換(V704L)、配列番号:3のアミノ酸位置13
2における野生型残基プロリン(P)からセリン(S)への置換(P132S)、配列番
号:21のアミノ酸位置669における野生型残基グルタミン酸(E)からリシン(K)
への置換(E669K)、配列番号:3のアミノ酸位置255における野生型残基アラニ
ン(A)からスレオニン(T)への置換(A255T)、配列番号:3のアミノ酸位置7
26における野生型残基グルタミン酸(E)からバリン(V)への置換(E726V)、
配列番号:3のアミノ酸位置571における野生型残基システイン(C)からチロシン(
Y)への置換(C571Y)、配列番号:3のアミノ酸位置145における野生型残基フ
ェニルアラニン(F)からシステイン(C)への置換(F145C)、配列番号:3のア
ミノ酸位置693における野生型残基アスパラギン(N)からスレオニン(T)への置換
(N693T)、配列番号:3のアミノ酸位置145における野生型残基フェニルアラニ
ン(F)からセリン(S)への置換(F145S)、配列番号:21のアミノ酸位置10
9における野生型残基グルタミン(Q)からヒスチジン(H)への置換(Q109H)、
配列番号:21のアミノ酸位置622における野生型残基フェニルアラニン(F)からシ
ステイン(C)への置換(F622C)、配列番号:3のアミノ酸位置135における野
生型残基グリシン(G)からアルギニン(R)への置換(G135R)、配列番号:5の
アミノ酸位置168における野生型残基アルギニン(R)からグルタミン(Q)への置換
(R168Q)、配列番号:3のアミノ酸位置159における野生型残基グリシン(G)
からアルギニン(R)への置換(G159R)、配列番号:5のアミノ酸位置310にお
ける野生型残基アルギニン(R)からシステイン(C)への置換(R310C)、配列番
号:3のアミノ酸位置561における野生型残基アルギニン(R)からヒスチジン(H)
への置換(R561H)、配列番号:21のアミノ酸位置634における野生型残基アル
ギニン(R)からヒスチジン(H)への置換(R634H)、配列番号:3のアミノ酸位
置660における野生型残基グリシン(G)からアルギニン(R)への置換(G660R
)、配列番号:3のアミノ酸位置181における野生型残基チロシン(Y)からシステイ
ン(C)への置換(Y181C)、配列番号:3のアミノ酸位置297における野生型残
基ヒスチジン(H)からアルギニン(R)への置換(H297R)、配列番号:21のア
ミノ酸位置612における野生型残基システイン(C)からセリン(S)への置換(C6
12S)、配列番号:3のアミノ酸位置694における野生型残基ヒスチジン(H)から
チロシン(Y)への置換(H694Y)、配列番号:3のアミノ酸位置664における野
生型残基アスパラギン酸(D)からアラニン(A)への置換(D664A)、配列番号:
3のアミノ酸位置150における野生型残基イソロイシン(I)からスレオニン(T)へ
の置換(I150T)、配列番号:3のアミノ酸位置264における野生型残基イソロイ
シン(I)からアルギニン(R)への置換(I264R)、配列番号:3のアミノ酸位置
636における野生型残基プロリン(P)からロイシン(L)への置換(P636L)、
配列番号:3のアミノ酸位置713における野生型残基イソロイシン(I)からスレオニ
ン(T)への置換(I713T)、配列番号:5のアミノ酸位置501における野生型残
基グルタミン(Q)からプロリン(P)への置換(Q501P)、配列番号:3のアミノ
酸位置243における野生型残基リシン(K)からグルタミン(Q)への置換(K243
Q)、配列番号:5のアミノ酸位置130における野生型残基グルタミン酸(E)からア
スパラギン酸(D)への置換(E130D)、配列番号:3のアミノ酸位置509におけ
る野生型残基アルギニン(R)からグリシン(G)への置換(R509G)、配列番号:
3のアミノ酸位置566における野生型残基アルギニン(R)からヒスチジン(H)への
置換(R566H)、配列番号:3のアミノ酸位置677における野生型残基アスパラギ
ン酸(D)からヒスチジン(H)への置換(D677H)、配列番号:5のアミノ酸位置
466における野生型残基リシン(K)からアスパラギン(N)への置換(K466N)
、配列番号:3のアミノ酸位置78における野生型残基アルギニン(R)からヒスチジン
(H)への置換(R78H)、配列番号:6のアミノ酸位置1における野生型残基リシン
(K)からメチオニン(M)への置換(K6M)、配列番号:3のアミノ酸位置538に
おける野生型残基セリン(S)からロイシン(L)への置換(S538L)、配列番号:
3のアミノ酸位置149における野生型残基ロイシン(L)からグルタミン(Q)への置
換(L149Q)、配列番号:3のアミノ酸位置252における野生型残基ロイシン(L
)からバリン(V)への置換(L252V)、配列番号:3のアミノ酸位置674におけ
る野生型残基ロイシン(L)からバリン(V)への置換(L674V)、配列番号:3の
アミノ酸位置656における野生型残基アラニン(A)からバリン(V)への置換(A6
56V)、配列番号:3のアミノ酸位置731における野生型残基アラニン(A)からア
スパラギン酸(D)への置換(Y731D)、配列番号:3のアミノ酸位置345におけ
る野生型残基アラニン(A)からスレオニン(T)への置換(A345T)、配列番号:
3のアミノ酸位置244における野生型残基アラニン(A)からアスパラギン酸(D)へ
の置換(Y244D)、配列番号:3のアミノ酸位置576における野生型残基システイ
ン(C)からトリプトファン(W)への置換(C576W)、配列番号:3のアミノ酸位
置640における野生型残基アスパラギン(N)からリシン(K)への置換(N640K
)、配列番号:3のアミノ酸位置675における野生型残基アスパラギン(N)からリシ
ン(K)への置換(N675K)、配列番号:21のアミノ酸位置579における野生型
残基アスパラギン酸(D)からチロシン(Y)への置換(D579Y)、配列番号:3の
アミノ酸位置693における野生型残基アスパラギン(N)からイソロイシン(I)への
置換(N693I)、および配列番号:3のアミノ酸位置693における野生型残基アス
パラギン(N)からリシン(K)への置換(N693K)を挙げることができるが、これ
に限定されるものではない。
1、461、441、235、254、564、662、715、405、685、64
、73、656、718、374、592、505、730もしくは363または配列番
号:3、5または2をコードする核酸配列の対応するヌクレオチド位置でのフレームシフ
ト;配列番号:3、5または21のアミノ酸位置148および149でのグルタミン酸(
E)およびロイシン(L)の欠失、または配列番号:3、5または21のアミノ酸位置7
33、25、317、62、553、328、58、207、123、63、137また
は60でのナンセンス変異を挙げることができる。
物のうちいずれかに耐性を有していてもよい。たとえば、被検体はEZH阻害剤またはプ
レドニゾンに対して耐性を有していてもよい。
の任意の化合物またはその薬学的に許容される塩、および1つまたは複数の追加の治療剤
を含む組成物を接触させることを含む方法を特徴とする。癌細胞増殖の阻害には、癌細胞
増殖の遅延、細胞死の誘導、癌細胞生存率の低減、腫瘍増殖の阻害もしくは遅延、または
腫瘍サイズの低減が含まれる。
よび1つまたは複数の他の治療剤が同時にまたは逐次的に投与される、併用療法の方法を
特徴とする。たとえば、式(I)~(VIa)の任意の化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩は、1つまたは複数の他の治療剤の投与前に投与することができる。たとえば、式
(I)~(VIa)の任意の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(I)~(V
Ia)の任意の化合物またはその薬学的に許容される塩および1つまたは複数の他の治療
剤を含む組成物の投与前に投与することができる。式(I)~(VIa)の任意の化合物
および/または各治療剤の同時または逐次的投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路
および粘膜組織を通す直接吸収を含むがこれに限定されない適切な経路によって実現する
ことができる。各治療剤は同経路でも異経路でも投与することができる。
物または他の治療剤の併用の効果は、化合物または他の治療剤のいずれかの単剤としての
投与から得られる効果の和より大きい。相乗効果はまた、化合物または他の治療剤のいず
れかの単剤としての投与では達成し得ない効果でもあり得る。相乗効果として、腫瘍サイ
ズの低減、腫瘍増殖の阻害、または被検体の生存率の増加によって癌を処置する効果を挙
げることができるが、これに限定されるものではない。相乗効果としてまた、癌細胞生存
率の低減、癌細胞死の誘導、および癌細胞増殖の阻害または遅延も挙げることができる。
の投薬量で投与することができる。式(I)~(VIa)の任意の化合物またはその薬学
的に許容される塩は、1日当たり0.01mg/kg~1日当たり約1000mg/kg
の投薬量で投与することができる。他の任意の治療剤は、1日当たり0.01mg/kg
~1日当たり約1000mg/kgの投薬量で投与することができる。
属する技術分野の当業者が一般に理解しているのと同じ意味を持つ。本明細書では、単数
形は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数形をさらに含む。本発明の実
施または試験において、本明細書に記載されたものと類似または同等の方法および材料を
使用してもよいが、好適な方法および材料を下記に記載する。本明細書に記載した刊行物
、特許出願、特許および他の参考文献はすべて援用する。本明細書に引用する参考文献は
、特許請求の範囲に記載されている発明に対する従来技術と認めるものではない。矛盾が
ある場合、定義を含む本明細書が優先する。さらに、材料、方法および例は単に例示のた
めのものであり、限定的であることを意図するものではない。
であろう。
使用して一定の腫瘍を処置すると、EZH2ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤お
よび抗癌剤を単独で用いて腫瘍を処置することによって達成される結果より優れた結果を
得ることができる、という発見に一部基づいている。したがって、本開示は、EZH2ヒ
ストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤と1つまたは複数の他の治療剤とを含む組成物、
およびヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態の調節によってその過程が影響を受
け得る疾患、たとえば癌を処置するためのそれらの使用方法を提供する。ある実施形態で
は、本開示は、式(I)~(VIa)の化合物とスニチニブなどのチロシンキナーゼ阻害
剤とを含む組成物を特徴とする。ある実施形態では、本開示は、式(I)~(VIa)の
化合物とスニチニブなどの抗VEGF剤とを含む組成物を特徴とする。ある実施形態では
、本開示は、式(I)~(VIa)の化合物とプレドニゾンとを含む組成物を特徴とする
。本開示はまた、癌、たとえば、腎細胞癌、濾胞性リンパ腫(FL)およびびまん性大細
胞型B細胞リンパ腫(diffuse cell large B-cell lymp
homa)(DCLBL)を処置するための、EZH2ヒストンメチルトランスフェラー
ゼ阻害剤と1つまたは複数の治療剤、たとえば式(I)~(VIa)の化合物およびスニ
チニブまたはプレドニゾンとを含む併用療法の方法も含む。特に、本開示の方法は、癌の
処置もしくは予防または癌細胞増殖の阻害に有用である。
ル化を触媒するPRC2複合体の触媒サブユニットであるヒストンメチルトランスフェラ
ーゼである。ヒストンH3-K27のトリメチル化は、ヒストン修飾部位の近位にある特
定の遺伝子の転写を抑制するための機序である。このトリメチル化は、前立腺癌などの癌
における発現変化の癌マーカーであることが知られている(たとえば、米国特許出願公開
第2003/0175736号明細書を参照されたく、その内容全体を参照により本明細
書に援用する)。他の研究が、調節異常を起こしたEZH2の発現と、転写抑制と、腫瘍
性転化との間の機能連関の証拠を示した。Varambally et al.(200
2)Nature 419(6907):624-9 Kleer et al.(20
03)Proc Natl Acad Sci USA 100(20):11606-
11。
結局は耐性および腫瘍進行を生じる患者として、継続的な課題となっている。ヒストンメ
チルトランスフェラーゼであるzesteホモログのエンハンサー(EZH2)の過剰発
現などのエピジェネティックな変化は、ヒト悪性腫瘍において頻繁に過剰発現し、複数の
遺伝子のエピジェネティックなサイレンシングおよび腫瘍血管新生の制御に関与すること
が示されている。EZH2は薬物耐性に関与していることが最近になって報告された。た
とえば、Herranz, Nicolas,et al.“Polycomb com
plex 2 is required for E-cadherin repres
sion by the Snail1 transcription factor.
”Molecular and cellular biology 28.15(20
08):4772-4781;およびAdelaiye,Remi,et al.“Su
nitinib dose-escalation overcomes transi
ent resistance in clear cell renal cell
carcinoma and is associated with epigene
tic modifications.”Molecular cancer ther
apeutics(2014):molcanther-0208を参照されたい。した
がって、EZH2を阻害すると、抗VEGF剤に対して腫瘍を再感作することができる。
害剤と1つまたは複数の他の治療剤(チロシンキナーゼ阻害剤または抗VEGF剤など)
とを投与することによって、被検体における癌の症状または前癌性状態を処置または緩和
する方法に関する。本開示の変異型EZH2とは、変異型EZH2ポリペプチドまたは変
異型EZH2ポリペプチドをコードする核酸配列をいう。ある種の実施形態では、変異型
EZH2は、配列番号:6に定義されているその基質ポケットドメイン中に1つまたは複
数の変異を含む。たとえば、変異は、置換、点変異、ナンセンス変異、ミスセンス変異、
欠失、または挿入とすることができる。
et al.(1996)Genomics 38:30-7[746アミノ酸];S
wiss-Prot受託番号Q15910[746アミノ酸];GenBank受託番号
NM_004456およびNP_004447(アイソフォームa[751アミノ酸])
;ならびにGenBank受託番号NM_152998およびNP_694543(アイ
ソフォームb[707アミノ酸])を参照されたく、これらの各々は、その内容全体を参
照により本明細書に援用する。
2タンパク質の構造モデルを以下に示す。このモデルは、配列番号:1のEZH2配列の
533~732番目のアミノ酸残基に対応する。
に下線を引いてある。SETドメイン中の残基はイタリック体で示している。
していると考えられる。EZH2のSETドメインのアミノ酸配列を、Swiss-Pr
ot受託番号Q15910(配列番号:1)の613~726番目のアミノ酸残基を範囲
とする以下の部分配列によって示す。
Q15910(配列番号:1)におけるTyr641(Y641)である。
18~731番目のアミノ酸残基を範囲としており、配列番号:6と同一である。配列番
号:7において下線で示したSwiss-Prot受託番号Q15910におけるY64
1に対応するチロシン残基は、GenBank受託番号NP_004447(配列番号:
3)におけるTyr646(Y646)である。
74~687番目のアミノ酸残基を範囲としており、配列番号:7と同一である。配列番
号:7において下線で示したSwiss-Prot受託番号Q15910におけるY64
1に対応するチロシン残基は、GenBank受託番号NP_694543(配列番号:
5)におけるTyr602(Y602)である。
ド配列は、
託番号Q15910におけるY641であるか、またはそれに対応するチロシン残基をい
うものと理解されたい。
Y641変異型は、野生型ヒトEZH2のY641に対応するアミノ酸残基がチロシン以
外のアミノ酸残基で置換されているヒトEZH2をいうものと理解されたい。
ミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトEZH2のY641に対応する単一アミノ酸残基が
チロシン以外のアミノ酸残基によって置換されていることのみによるものである。
ミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトEZH2のY641に対応する単一アミノ酸残基か
らフェニルアラニン(F)への置換のみによるものである。この実施形態によるEZH2
のY641変異型を、本明細書ではY641F変異型または同様の意味でY641Fと呼
ぶ。
ミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトEZH2のY641に対応する単一アミノ酸残基か
らヒスチジン(H)への置換のみによるものである。この実施形態によるEZH2のY6
41変異型を、本明細書ではY641H変異型または同様の意味でY641Hと呼ぶ。
ミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトEZH2のY641に対応する単一アミノ酸残基か
らアスパラギン(N)ヘの置換のみによるものである。この実施形態によるEZH2のY
641変異型を、本明細書ではY641N変異型または同様の意味でY641Nと呼ぶ。
ミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトEZH2のY641に対応する単一アミノ酸残基か
らセリン(S)への置換のみによるものである。この実施形態によるEZH2のY641
変異型を本明細書ではY641S変異型または同様の意味でY641Sと呼ぶ。
ミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトEZH2のY641に対応する単一アミノ酸残基か
らシステイン(C)への置換のみによるものである。この実施形態によるEZH2のY6
41変異型を、本明細書ではY641C変異型または同様の意味でY641Cと呼ぶ。
ミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトEZH2のA677に対応する単一アミノ酸残基か
ら非アラニンアミノ酸、好ましくはグリシン(G)への置換のみによるものである。この
実施形態によるEZH2のA677変異型を、本明細書ではA677変異型、好ましくは
A677G変異型または同様の意味でA677Gと呼ぶ。
ミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトEZH2のA687に対応する単一アミノ酸残基か
ら非アラニンアミノ酸、好ましくはバリン(V)への置換のみによるものである。この実
施形態によるEZH2のA687変異型を、本明細書ではA687変異型、好ましくはA
687V変異型または同様の意味でA687Vと呼ぶ。
ミノ酸配列と異なるのは、野生型ヒトEZH2のR685に対応する単一アミノ酸残基か
ら非アルギニンアミノ酸、好ましくはヒスチジン(H)またはシステイン(C)への置換
のみによるものである。この実施形態によるEZH2のR685変異型を、本明細書では
R685変異型、好ましくはR685C変異型もしくはR685H変異型または同様の意
味でR685HもしくはR685Cと呼ぶ。
その基質ポケットドメイン中の1つまたは複数のアミノ酸残基において、野生型ヒトEZ
H2のアミノ酸配列と異なる。この実施形態によるEZH2の変異型を、本明細書ではE
ZH2変異型と呼ぶ。
674、685または641での置換が挙げられ、たとえば、以下に限定されるものでは
ないが、配列番号:1のアミノ酸位置677における野生型残基アラニン(A)からグリ
シン(G)への置換(A677G);配列番号:1のアミノ酸位置687における野生型
残基アラニン(A)からバリン(V)への置換(A687V);配列番号:1のアミノ酸
位置674における野生型残基バリン(V)からメチオニン(M)への置換(V674M
);配列番号:1のアミノ酸位置685における野生型残基アルギニン(R)からヒスチ
ジン(H)への置換(R685H);配列番号:1のアミノ酸位置685における野生型
残基アルギニン(R)からシステイン(C)への置換(R685C);配列番号:1のア
ミノ酸位置641における野生型残基チロシン(Y)からフェニルアラニン(F)への置
換(Y641F);配列番号:1のアミノ酸位置641における野生型残基チロシン(Y
)からヒスチジン(H)への置換(Y641H);配列番号:1のアミノ酸位置641に
おける野生型残基チロシン(Y)からアスパラギン(N)への置換(Y641N);配列
番号:1のアミノ酸位置641における野生型残基チロシン(Y)からセリン(S)への
置換(Y641S);または配列番号:1のアミノ酸位置641における野生型残基チロ
シン(Y)からシステイン(C)への置換(Y641C)がある。
ギン(N)からセリン(S)への置換(N322S)、配列番号:3のアミノ酸位置28
8における野生型残基アルギニン(R)からグルタミン(Q)への置換(R288Q)、
配列番号:3のアミノ酸位置573における野生型残基スレオニン(T)からイソロイシ
ン(I)への置換(T573I)、配列番号:3のアミノ酸位置664における野生型残
基アスパラギン酸(D)からグルタミン酸(E)への置換(D664E)、配列番号:5
のアミノ酸位置458における野生型残基アルギニン(R)からグルタミン(Q)への置
換(R458Q)、配列番号:3のアミノ酸位置249における野生型残基グルタミン酸
(E)からリシン(K)への置換(E249K)、配列番号:3のアミノ酸位置684に
おける野生型残基アルギニン(R)からシステイン(C)への置換(R684C)、配列
番号:21のアミノ酸位置628における野生型残基アルギニン(R)からヒスチジン(
H)への置換(R628H)、配列番号:5のアミノ酸位置501における野生型残基グ
ルタミン(Q)からヒスチジン(H)への置換(Q501H)、配列番号:3のアミノ酸
位置192における野生型残基アスパラギン酸(D)からアスパラギン(N)への置換(
D192N)、配列番号:3のアミノ酸位置664における野生型残基アスパラギン酸(
D)からバリン(V)への置換(D664V)、配列番号:3のアミノ酸位置704にお
ける野生型残基バリン(V)からロイシン(L)への置換(V704L)、配列番号:3
のアミノ酸位置132における野生型残基プロリン(P)からセリン(S)への置換(P
132S)、配列番号:21のアミノ酸位置669における野生型残基グルタミン酸(E
)からリシン(K)への置換(E669K)、配列番号:3のアミノ酸位置255におけ
る野生型残基アラニン(A)からスレオニン(T)への置換(A255T)、配列番号:
3のアミノ酸位置726における野生型残基グルタミン酸(E)からバリン(V)への置
換(E726V)、配列番号:3のアミノ酸位置571における野生型残基システイン(
C)からチロシン(Y)への置換(C571Y)、配列番号:3のアミノ酸位置145に
おける野生型残基フェニルアラニン(F)からシステイン(C)への置換(F145C)
、配列番号:3のアミノ酸位置693における野生型残基アスパラギン(N)からスレオ
ニン(T)への置換(N693T)、配列番号:3のアミノ酸位置145における野生型
残基フェニルアラニン(F)からセリン(S)への置換(F145S)、配列番号:21
のアミノ酸位置109における野生型残基グルタミン(Q)からヒスチジン(H)への置
換(Q109H)、配列番号:21のアミノ酸位置622における野生型残基フェニルア
ラニン(F)からシステイン(C)への置換(F622C)、配列番号:3のアミノ酸位
置135における野生型残基グリシン(G)からアルギニン(R)への置換(G135R
)、配列番号:5のアミノ酸位置168における野生型残基アルギニン(R)からグルタ
ミン(Q)への置換(R168Q)、配列番号:3のアミノ酸位置159における野生型
残基グリシン(G)からアルギニン(R)への置換(G159R)、配列番号:5のアミ
ノ酸位置310における野生型残基アルギニン(R)からシステイン(C)への置換(R
310C)、配列番号:3のアミノ酸位置561における野生型残基アルギニン(R)か
らヒスチジン(H)への置換(R561H)、配列番号:21のアミノ酸位置634にお
ける野生型残基アルギニン(R)からヒスチジン(H)への置換(R634H)、配列番
号:3のアミノ酸位置660における野生型残基グリシン(G)からアルギニン(R)へ
の置換(G660R)、配列番号:3のアミノ酸位置181における野生型残基チロシン
(Y)からシステイン(C)への置換(Y181C)、配列番号:3のアミノ酸位置29
7における野生型残基ヒスチジン(H)からアルギニン(R)への置換(H297R)、
配列番号:21のアミノ酸位置612における野生型残基システイン(C)からセリン(
S)への置換(C612S)、配列番号:3のアミノ酸位置694における野生型残基ヒ
スチジン(H)からチロシン(Y)への置換(H694Y)、配列番号:3のアミノ酸位
置664における野生型残基アスパラギン酸(D)からアラニン(A)への置換(D66
4A)、配列番号:3のアミノ酸位置150における野生型残基イソロイシン(I)から
スレオニン(T)への置換(I150T)、配列番号:3のアミノ酸位置264における
野生型残基イソロイシン(I)からアルギニン(R)への置換(I264R)、配列番号
:3のアミノ酸位置636における野生型残基プロリン(P)からロイシン(L)への置
換(P636L)、配列番号:3のアミノ酸位置713における野生型残基イソロイシン
(I)からスレオニン(T)への置換(I713T)、配列番号:5のアミノ酸位置50
1における野生型残基グルタミン(Q)からプロリン(P)への置換(Q501P)、配
列番号:3のアミノ酸位置243における野生型残基リシン(K)からグルタミン(Q)
への置換(K243Q)、配列番号:5のアミノ酸位置130における野生型残基グルタ
ミン酸(E)からアスパラギン酸(D)への置換(E130D)、配列番号:3のアミノ
酸位置509における野生型残基アルギニン(R)からグリシン(G)への置換(R50
9G)、配列番号:3のアミノ酸位置566における野生型残基アルギニン(R)からヒ
スチジン(H)への置換(R566H)、配列番号:3のアミノ酸位置677における野
生型残基アスパラギン酸(D)からヒスチジン(H)への置換(D677H)、配列番号
:5のアミノ酸位置466における野生型残基リシン(K)からアスパラギン(N)への
置換(K466N)、配列番号:3のアミノ酸位置78における野生型残基アルギニン(
R)からヒスチジン(H)への置換(R78H)、配列番号:6のアミノ酸位置1におけ
る野生型残基リシン(K)からメチオニン(M)への置換(K6M)、配列番号:3のア
ミノ酸位置538における野生型残基セリン(S)からロイシン(L)への置換(S53
8L)、配列番号:3のアミノ酸位置149における野生型残基ロイシン(L)からグル
タミン(Q)への置換(L149Q)、配列番号:3のアミノ酸位置252における野生
型残基ロイシン(L)からバリン(V)への置換(L252V)、配列番号:3のアミノ
酸位置674における野生型残基ロイシン(L)からバリン(V)への置換(L674V
)、配列番号:3のアミノ酸位置656における野生型残基アラニン(A)からバリン(
V)への置換(A656V)、配列番号:3のアミノ酸位置731における野生型残基ア
ラニン(A)からアスパラギン酸(D)への置換(Y731D)、配列番号:3のアミノ
酸位置345における野生型残基アラニン(A)からスレオニン(T)への置換(A34
5T)、配列番号:3のアミノ酸位置244における野生型残基アラニン(A)からアス
パラギン酸(D)への置換(Y244D)、配列番号:3のアミノ酸位置576における
野生型残基システイン(C)からトリプトファン(W)への置換(C576W)、配列番
号:3のアミノ酸位置640における野生型残基アスパラギン(N)からリシン(K)へ
の置換(N640K)、配列番号:3のアミノ酸位置675における野生型残基アスパラ
ギン(N)からリシン(K)への置換(N675K)、配列番号:21のアミノ酸位置5
79における野生型残基アスパラギン酸(D)からチロシン(Y)への置換(D579Y
)、配列番号:3のアミノ酸位置693における野生型残基アスパラギン(N)からイソ
ロイシン(I)への置換(N693I)、および配列番号:3のアミノ酸位置693にお
ける野生型残基アスパラギン(N)からリシン(K)への置換(N693K)も挙げても
よい。
1、441、235、254、564、662、715、405、685、64、73、
656、718、374、592、505、730もしくは363または配列番号:3、
5もしくは21をコードする核酸配列の対応するヌクレオチド位置でのフレームシフトと
することができる。EZH2の変異はまた、配列番号:3、5または21のアミノ酸位置
148と149の間へのグルタミン酸(E)の挿入とすることもできる。EZH2変異の
別の例は、配列番号:3、5または21のアミノ酸位置148および149でのグルタミ
ン酸(E)およびロイシン(L)の欠失である。変異型EZH2は、配列番号:3、5ま
たは21のアミノ酸位置733、25、317、62、553、328、58、207、
123、63、137または60でのナンセンス変異をさらに含んでもよい。
率形成、ならびに変異型酵素形態によるこの前駆細胞腫からH3-K27me2、および
特にH3-K27me3への高効率な後続の移行によって、悪性形質を示すと予想され得
る。
病理発生については、H3-K27のモノ-メチル化を行う酵素間の酵素カップリングお
よびEZH2の一定の変異型に依存することが指摘されている。たとえば、Y641変異
型EZH2を発現している細胞は、野生型EZH2を発現している細胞より、低分子EZ
H2阻害剤に対して感受性が高い場合がある。具体的には、Y641変異型EZH2を発
現している細胞は、EZH2阻害剤の処置後に、成長、分裂または増殖が低減し、または
アポトーシスもしくはネクローシスを起こすことさえある。これとは逆に、野生型EZH
2を発現している細胞はEZH2阻害剤の増殖抑制効果に対して反応性がない(米国特許
出願第13/230,703号明細書(現在は米国特許第8,895,245号明細書)
;その内容全体を参照により本明細書に援用する。)
む変異型EZH2を発現している被検体に、本明細書に記載のEZH2阻害剤、たとえば
、式(I)~(VIa)の化合物の治療有効量を、一緒に投与するのに好適な別の薬剤と
併用して、同時に、逐次的に、または交互に投与することによる、被検体における癌の症
状または前癌性状態を処置または緩和する方法である。
変換を阻害する方法である。この阻害は、被検体において、非メチル化H3-K27から
モノメチル化H3-K27への変換、モノメチル化H3-K27からジメチル化H3-K
27への変換、ジメチル化H3-K27からトリメチル化H3-K27ヘの変換、または
、たとえば、モノメチル化H3-K27からジメチル化H3-K27への変換とジメチル
化H3-K27からトリメチル化H3-K27ヘの変換とを含む、これらの任意の組合せ
を阻害するというものであり得る。本明細書で使用する場合、非メチル化H3-K27と
は、リシン27のアミノ基に共有結合しているメチル基がないヒストンH3をいう。本明
細書で使用する場合、モノメチル化H3-K27とは、リシン27のアミノ基に1つのメ
チル基が共有結合しているヒストンH3をいう。モノメチル化H3-K27はまた、本明
細書でH3-K27me1とも呼ばれる。本明細書で使用する場合、ジメチル化H3-K
27とは、リシン27のアミノ基に2つのメチル基が共有結合しているヒストンH3をい
う。ジメチル化H3-K27はまた、本明細書でH3-K27me2とも呼ばれる。本明
細書で使用する場合、トリメチル化H3-K27とは、リシン27のアミノ基に3つのメ
チル基が共有結合しているヒストンH3をいう。トリメチル化H3-K27はまた、本明
細書でH3-K27me3とも呼ばれる。
ば、GenBank受託番号CAB02546を参照されたく、その内容を参照により本
明細書に援用する。本明細書にさらに開示しているように、完全長ヒストンH3に加えて
、完全長ヒストンH3のK27に対応するリシン残基を含むヒストンH3のペプチド断片
を、EZH2に対する(および同様にEZH2の変異型に対する)基質として使用して、
H3-K27m1からH3-K27m2への変換およびH3-K27m2からH3-K2
7m3への変換を評価することができる。一実施形態では、こうしたペプチド断片は、ヒ
ストンH3の21~44番目のアミノ酸残基に対応する。こうしたペプチド断片は、アミ
ノ酸配列LATKAARKSAPATGGVKKPHRYRP(配列番号:19)を有す
る。
、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。式(I)~(VIa)の化合物は、1つ
または複数の他の治療剤との併用療法、または一緒に、逐次的にもしくは交互に投与する
のに好適な処置法の一部としての投与に好適である。本開示の方法に好適な式(I)~(
VIa)の他の化合物は米国特許出願公開第20120264734号明細書に記載され
ており、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
剤)は次式I:
R701はH、F、OR707、NHR707、-(C≡C)-(CH2)n7-R7
08、フェニル、5員または6員ヘテロアリール、C3~8シクロアルキルまたは1~3
個のヘテロ原子を含む4~7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、フェニル、5員ま
たは6員ヘテロアリール、C3~8シクロアルキルまたは4~7員ヘテロシクロアルキル
は各々独立にハロ、C1~3アルキル、OH、O-C1~6アルキル、NH-C1~6ア
ルキル、およびC3~8シクロアルキルまたは1~3個のヘテロ原子を含む4~7員ヘテ
ロシクロアルキルで置換されたC1~3アルキルから選択される1つまたは複数の基で任
意選択的に置換されており、ここで、O-C1~6アルキルおよびNH-C1~6アルキ
ルの各々はヒドロキシル、O-C1~3アルキルまたはNH-C1~3アルキルで任意選
択的に置換されており、O-C1~3アルキルおよびNH-C1~3アルキルの各々はO
-C1~3アルキルまたはNH-C1~3アルキルでさらに任意選択的に置換されており
;
R702およびR703は各々独立にH、ハロ、C1~4アルキル、C1~6アルコキ
シルまたはC6~C10アリールオキシであり、各々が1つまたは複数のハロで任意選択
的に置換されており;
R704およびR705は各々独立にC1~4アルキルであり;
R706はN(C1~4アルキル)2で置換されたシクロヘキシルであり、ここで、C
1~4アルキルのうち一方または両方がC1~6アルコキシで置換されており;またはR
706はテトラヒドロピラニルであり;
R707はヒドロキシル、C1~4アルコキシ、アミノ、モノ-またはジ-C1~4ア
ルキルアミノ、C3~8シクロアルキル、および1~3個のヘテロ原子を含む4~7員ヘ
テロシクロアルキルから選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたC1~
4アルキルであり、ここで、C3~8シクロアルキルまたは4~7員ヘテロシクロアルキ
ルは各々独立にC1~3アルキルでさらに任意選択的に置換されており;
R708はOH、ハロ、およびC1~4アルコキシ、1~3個のヘテロ原子を含む4~
7員ヘテロシクロアルキル、またはO-C1~6アルキルから選択される1つまたは複数
の基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルであり、ここで、4~7員ヘテロシクロ
アルキルはOHまたはC1~6アルキルで任意選択的にさらに置換されていることが可能
であり;および
n7は0、1または2である。
ここで、C1~4アルキルのうち一方が非置換であり、他方がメトキシで置換されている
。
キシルである。
選択的に置換されたC1~3アルキルである。
ジニル、イミダゾリルまたはピラゾリルであり、その各々がメチル、メトキシ、モルホリ
ンで置換されたエチルまたは-OCH2CH2OCH3で任意選択的に置換されている。
またはアゼチジンであり、その各々がOHまたはC1~6アルキルで任意選択的に置換さ
れている。
剤)は、次式III:
R801はC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~8シ
クロアルキル、1~3個のヘテロ原子を含む4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニルま
たは5員または6員ヘテロアリールであり、その各々がO-C1~6アルキル-Rxまた
はNH-C1~6アルキル-Rxで置換されており、ここで、Rxはヒドロキシル、O-
C1~3アルキルまたはNH-C1~3アルキルであり、Rxは、これがヒドロキシルで
ある場合を除いて、O-C1~3アルキルまたはNH-C1~3アルキルで任意選択的に
さらに置換されており;あるいはR801は-Q2-T2で置換されたフェニルであり、
ここで、Q2は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはC1~C6アルコキシで
任意選択的に置換されたC1~C3アルキルリンカーであり、T2は4員~12員ヘテロ
シクロアルキルで任意選択的に置換されており;およびR801は任意選択的にさらに置
換されており;
R802およびR803は各々独立にH、ハロ、C1~4アルキル、C1~6アルコキ
シルまたはC6~C10アリールオキシであり、各々が1つまたは複数のハロで任意選択
的に置換されており;
R804およびR805は各々独立にC1~4アルキルであり;ならびに
R806は-Qx-Txであり、ここで、Qxは結合またはC1~4アルキルリンカー
であり、TxはH、任意選択的に置換されたC1~4アルキル、任意選択的に置換された
C3~C8シクロアルキルまたは任意選択的に置換された4員~14員ヘテロシクロアル
キルである。
T2は各々独立にテトラヒドロピラニル、1つ、2つまたは3つのC1~4アルキル基で
置換されたピペリジニル、またはN(C1~4アルキル)2で置換されたシクロヘキシル
であり、ここで、C1~4アルキルのうち一方または両方がC1~6アルコキシで任意選
択的に置換されている。
またはR806はテトラヒドロピラニルである。
しくは6員ヘテロアリールであり、またはR801はCH2-テトラヒドロピラニルで置
換されたフェニルである。
である。
H2OCH2CH2OCH3である。
キシルである。
R2、R4およびR12は各々独立にC1~6アルキルであり;
R6はC6~C10アリールまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、その各々
が1つまたは複数の-Q2-T2で任意選択的に置換されており、ここで、Q2は結合、
またはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはC1~C6アルコキシで任意選択的に置換さ
れたC1~C3アルキルリンカーであり、T2はH、ハロ、シアノ、-ORa、-NRa
Rb、-(NRaRbRc)+A-、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N
RaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(
O)2NRaRbまたはRS2であり、ここで、Ra、RbおよびRcは各々独立にHま
たはRS3であり、A-は薬学的に許容されるアニオンであり、RS2およびRS3は各
々独立にC1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~
12員ヘテロシクロアルキルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、あるいはR
aおよびRbは、それらが結合しているN原子と一緒に0または1個の追加のヘテロ原子
を有する4~12員ヘテロシクロアルキル環を形成し、RS2と、RS3と、Raおよび
Rbで形成される4~12員ヘテロシクロアルキル環との各々は、1つまたは複数の-Q
3-T3で任意選択的に置換されており、ここで、Q3は結合、またはハロ、シアノ、ヒ
ドロキシルまたはC1~C6アルコキシで各々任意選択的に置換されたC1~C3アルキ
ルリンカーであり、T3はハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキ
ル、C6~C10アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル、5員または6員ヘテロア
リール、ORd、COORd、-S(O)2Rd、-NRdReおよび-C(O)NRd
Reからなる群から選択され、RdおよびReは各々独立にHまたはC1~C6アルキル
であるか、または-Q3-T3はオキソであり;あるいは任意の2つの隣接する-Q2-
T2は、それらが結合している原子と一緒に5員または6員環を形成し、当該5員または
6員環は、N、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を任意選択的に含み、ハ
ロ、ヒドロキシル、COOH、C(O)O-C1~C6アルキル、シアノ、C1~C6ア
ルコキシル、アミノ、モノ-C1~C6アルキルアミノ、ジ-C1~C6アルキルアミノ
、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル
および5員または6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基
で任意選択的に置換されており;
R7は-Q4-T4であり、ここで、Q4は結合、C1~C4アルキルリンカーまたは
C2~C4アルケニルリンカーであり、各リンカーはハロ、シアノ、ヒドロキシルまたは
C1~C6アルコキシで任意選択的に置換されており、T4はH、ハロ、シアノ、NRf
Rg、-ORf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRg、-C(O
)NRfORg、-NRfC(O)Rg、-S(O)2RfまたはRS4であり、ここで
、RfおよびRgは各々独立にHまたはRS5であり、RS4およびRS5は各々独立に
C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロ
アルキル、C6~C10アリール、4~12員ヘテロシクロアルキルまたは5員もしくは
6員ヘテロアリールであり、RS4およびRS5は各々1つまたは複数の-Q5-T5で
任意選択的に置換されており、ここで、Q5は結合、C(O)、C(O)NRk、NRk
C(O)、S(O)2またはC1~C3アルキルリンカーであり、RkはHまたはC1~
C6アルキルであり、T5はH、ハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C
1~C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1~C6アルキルアミノ、ジ-C1~C6アル
キルアミノ、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~12員ヘテロシク
ロアルキル、5員もしくは6員ヘテロアリールまたはS(O)qRqであり、ここで、q
は0、1または2であり、RqはC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C
6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~12員ヘテロシ
クロアルキルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、T5は、これがH、ハロ、
ヒドロキシルまたはシアノである場合を除いて、ハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシ
ル、シアノ、C1~C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1~C6アルキルアミノ、ジ-
C1~C6アルキルアミノ、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~1
2員ヘテロシクロアルキルおよび5員または6員ヘテロアリールからなる群から選択され
る1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;あるいは-Q5-T5はオキ
ソであり;ならびに
R8はH、ハロ、ヒドロキシル、COOH、シアノ、RS6、ORS6またはCOOR
S6であり、ここで、RS6はC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6
アルキニル、C3~C8シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、アミノ、モ
ノ-C1~C6アルキルアミノまたはジ-C1~C6アルキルアミノであり、RS6はハ
ロ、ヒドロキシル、COOH、C(O)O-C1~C6アルキル、シアノ、C1~C6ア
ルコキシル、アミノ、モノ-C1~C6アルキルアミノおよびジ-C1~C6アルキルア
ミノからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
あるいはR7およびR8は、それらが結合しているN原子と一緒に、0~2個の追加のヘ
テロ原子を有する4~11員ヘテロシクロアルキル環を形成し、R7およびR8で形成さ
れた4~11員ヘテロシクロアルキル環は1つまたは複数の-Q6-T6で任意選択的に
置換されており、ここで、Q6は結合、C(O)、C(O)NRm、NRmC(O)、S
(O)2またはC1~C3アルキルリンカーであり、RmはHまたはC1~C6アルキル
であり、T6はH、ハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6アル
コキシル、アミノ、モノ-C1~C6アルキルアミノ、ジ-C1~C6アルキルアミノ、
C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル、
5員もしくは6員ヘテロアリールまたはS(O)pRpであり、ここで、pは0、1また
は2であり、RpはC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル
、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~12員ヘテロシクロアルキル
または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、T6は、これがH、ハロ、ヒドロキシル
またはシアノである場合を除いて、ハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、シアノ、
C1~C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1~C6アルキルアミノ、ジ-C1~C6ア
ルキルアミノ、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~12員ヘテロシ
クロアルキルおよび5員または6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは
複数の置換基で任意選択的に置換されており;あるいは-Q6-T6はオキソである。
、その各々が独立に、1つまたは複数の-Q2-T2で任意選択的に置換されており、こ
こで、Q2は結合またはC1~C3アルキルリンカーであり、T2はH、ハロ、シアノ、
-ORa、-NRaRb,-(NRaRbRc)+A-、-C(O)NRaRb、-NR
bC(O)Ra、-S(O)2RaまたはRS2であり、ここで、RaおよびRbは各々
独立にHまたはRS3であり、RS2およびRS3は各々独立にC1~C6アルキルであ
り、あるいはRaおよびRbは、それらが結合しているN原子と一緒に0または1個の追
加のヘテロ原子を有する4~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、RS2と、RS3と
、RaおよびRbで形成された4~7員ヘテロシクロアルキル環との各々は独立に、1つ
または複数の-Q3-T3で任意選択的に置換されており、ここで、Q3は結合またはC
1~C3アルキルリンカーであり、T3はハロ、C1~C6アルキル、4~7員ヘテロシ
クロアルキル、ORd、-S(O)2Rdおよび-NRdReからなる群から選択され、
RdおよびReは各々独立にHまたはC1~C6アルキルであり、または-Q3-T3は
オキソであり;あるいは任意の2つの隣接する-Q2-T2は、それらが結合している原
子と一緒に、N、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を任意選択的に含む5
員または6員環を形成する。
ーであり、T2はH、ハロ、-ORa、-NRaRb、-(NRaRbRc)+A-また
は-S(O)2NRaRbであり、R7はピペリジニル、テトラヒドロピラン、シクロペ
ンチルまたはシクロヘキシルであり、各々が1つの-Q5-T5で任意選択的に置換され
ており、R8はエチルである。
、RaおよびRbは本明細書に定義されている。
任意選択的に置換されたC1~C6アルキルである。
0または1個のヘテロ原子を有する4~7員ヘテロシクロアルキル環(たとえば、アゼチ
ジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオ
キサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリ
ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、1,4-ジアゼパニル、1,4-オキサゼパニル
、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2,5-ジアザビシクロ[
2.2.1]ヘプタニル、および同種のもの)を形成し、その環は1つまたは複数の-Q
3-T3で任意選択的に置換されている。
ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリ
ジニル、トリアゾリジニル、テトラヒロフラニル(tetrahyrofuranyl)
、ピペリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルまたはモルホ
リニルを形成し、これらの環は1つまたは複数の-Q3-T3で任意選択的に置換されて
いる。
。
Rd、COORd,-S(O)2Rdまたは-NRdReである。
り、各々が1つまたは複数の-Q5-T5で任意選択的に置換されている。
ニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルまたはシクロヘプチルであり、各
々が1つまたは複数の-Q5-T5で任意選択的に置換されている。
ラニルであり、その各々が1つまたは複数の-Q5-T5で任意選択的に置換されている
。
ルコキシ、各々である。
オキシド-テトラヒドロ-2H-チオピラニルである。
C1~C6アルキルアミノである。
キル、C1~C6アルコキシル、C3~C8シクロアルキルまたは4~7員ヘテロシクロ
アルキルである。
アルキル、シアノ、C1~C6アルコキシル、アミノ、モノ-C1~C6アルキルアミノ
およびジ-C1~C6アルキルアミノからなる群から選択される1つまたは複数の置換基
で任意選択的に置換されているC1~C6アルキルである。
物は、
物は、GSK-126、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物
である。
」分子である。別の実施形態では、化合物はその塩、たとえば、裸分子のモノ-HCl塩
またはトリ-HCl塩、モノ-HBr塩またはトリ-HBr塩である。
アルキル」または「C1~C6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5またはC6
直鎖(線状)飽和脂肪族炭化水素基、およびC3、C4、C5またはC6分岐飽和脂肪族
炭化水素基を含むことを意図している。たとえば、C1~C6アルキルは、C1アルキル
基、C2アルキル基、C3アルキル基、C4アルキル基、C5アルキル基およびC6アル
キル基を含むことを意図している。アルキルの例として、以下に限定されるものではない
が、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチ
ル、n-ペンチル、s-ペンチルまたはn-ヘキシルなど1~6個の炭素原子を有する部
分が挙げられる。
鎖のC1~C6、分岐鎖のC3~C6)を有し、別の実施形態では、直鎖または分岐アル
キルは4個以下の炭素原子を有する。
たとえば、C3~C10)を有する飽和または不飽和の、非芳香族炭化水素単環または多
環(たとえば、縮合環、架橋環またはスピロ環)系をいう。シクロアルキルの例として、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプテニルおよびアダマン
チルが挙げられるが、これに限定されるものではない。「ヘテロシクロアルキル」という
用語は、別段の指定のない限り、1つまたは複数のヘテロ原子(O、N、SまたはSeな
ど)を有する、飽和または不飽和の非芳香族の、3~8員単環系、7~12員二環系(縮
合環、架橋環またはスピロ環)または11~14員三環系(縮合環、架橋環またはスピロ
環)をいう。ヘテロシクロアルキル基の例として、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリ
ジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミ
ダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリ
ジニル、テトラヒロフラニル(tetrahyrofuranyl)、オキシラニル、ア
ゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、テ
トラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、1,4-ジアゼパニ
ル、1,4-オキサゼパニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル
、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3
.3]ヘプタニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、1,4-ジオキサ-8
-アザスピロ[4.5]デカニルおよび同種のものが挙げられるが、これに限定されるも
のではない。
骨格の1つまたは複数の炭素上の1つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を
有するアルキルをいう。こうした置換基として、たとえば、アルキル、アルケニル、アル
キニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキ
シ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート
、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル
、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、
アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ
、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノ
を含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カル
バモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、
アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナ
ト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、
ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくは芳香族複素環部分を挙げ
ることができる。
(たとえば、フェニルメチル(ベンジル))である。「アルキルアリール」部分は、アル
キルで置換されたアリール(たとえば、メチルフェニル)である。
たはC6直鎖(線状)飽和二価脂肪族炭化水素基、およびC3、C4、C5またはC6分
岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。たとえば、C1~C6アルキルリン
カーは、C1アルキルリンカー基、C2アルキルリンカー基、C3アルキルリンカー基、
C4アルキルリンカー基、C5アルキルリンカー基およびC6アルキルリンカー基を含む
ことを意図している。アルキルリンカーの例として、以下に限定されるものではないが、
メチル(-CH2-)、エチル(-CH2CH2-)、n-プロピル(-CH2CH2C
H2-)、i-プロピル(-CHCH3CH2-)、n-ブチル(-CH2CH2CH2
CH2-)、s-ブチル(-CHCH3CH2CH2-)、i-ブチル(-C(CH3)
2CH2-)、n-ペンチル(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、s-ペンチル(
-CHCH3CH2CH2CH2-)またはn-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2
CH2CH2-)など1~6個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
あるが、少なくとも1つの二重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。たとえば、「アルケニ
ル」という用語は、直鎖アルケニル基(たとえば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペ
ンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル)、および分岐ア
ルケニル基を含む。ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルケニル基はその骨格に6
個以下の炭素原子(たとえば、直鎖に対してC2~C6、分岐鎖に対してC3~C6)を
有する。「C2~C6」という用語は、2~6個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
「C3~C6」という用語は、3~6個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
または複数の炭化水素骨格の炭素原子上の1つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の
置換基を有するアルケニルをいう。こうした置換基として、たとえば、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカル
ボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボ
キシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ
カルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカ
ルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリ
ールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルア
ミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アル
キルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル
、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ
、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分を挙げ
ることができる。
あるが、少なくとも1つの三重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。たとえば、「アルキニ
ル」は、直鎖アルキニル基(たとえば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、
ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル)、および分岐アルキニル基
を含む。ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルキニル基はその骨格に6個以下の炭
素原子(たとえば、直鎖に対してC2~C6、分岐鎖に対してC3~C6)を有する。「
C2~C6」という用語は、2~6個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。「C3~C
6」という用語は、3~6個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
または複数の炭化水素骨格の炭素原子上の1つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の
置換基を有するアルキニルをいう。こうした置換基として、たとえば、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカル
ボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボ
キシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ
カルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカ
ルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリ
ールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルア
ミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アル
キルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル
、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ
、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部
分を挙げることができる。
ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール)は、非置換部分、および1つま
たは複数の所定の置換基を有する部分の両方を含む。たとえば、置換されたヘテロシクロ
アルキルとして、1つまたは複数のアルキル基で置換されているもの、たとえば、2,2
,6,6-テトラメチル-ピペリジニルおよび2,2,6,6-テトラメチル-1,2,
3,6-テトラヒドロピリジニルが挙げられる。
さない「結合された」環系、または多環系を含む、芳香族性を有する基を含む。例として
、フェニル、ベンジル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
義したようなアリール基であり、「複素環アリール」または「複素芳香族化合物」という
こともある。本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子と、
窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子、た
とえば1個もしくは1~2個もしくは1~3個もしくは1~4個もしくは1~5個もしく
は1~6個のヘテロ原子、または、たとえば1個、2個、3個、4個、5個もしくは6個
のヘテロ原子とからなる安定な5員、6員もしくは7員単環式または7員、8員、9員、
10員、11員もしくは12員二環式芳香族複素環式環を含むことを意図している。窒素
原子は置換されていても、あるいは置換されていなくてもよい(すなわち、N、あるいは
、RがHまたは定義された他の置換基であるNR)。窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原
子は、任意選択的に酸化されていてもよい(すなわち、N→OおよびS(O)p、式中、
p=1または2)。芳香族複素環のS原子およびO原子の総数は、1以下である点に留意
されたい。
ゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソ
オキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよび同種のものが挙げら
れる。
環式、二環式アリール基およびヘテロアリール基、たとえば、ナフタレン、ベンゾオキサ
ゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフ
ェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフトリジン、インドール
、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンを含む。
環の1つのみが芳香族(たとえば、2,3-ジヒドロインドール)であってもよい。また
第2の環は縮合していても、あるいは架橋していてもよい。
たは複数の環位置(例えば、環形成炭素またはNなどのヘテロ原子)において上記のよう
な置換基、たとえば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ア
ルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニ
ルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、
アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル
、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボ
ニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェー
ト、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリ
ールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(
アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを
含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボ
キシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スル
ホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル
アリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分で置換されていてもよい。アリール
およびヘテロアリール基はさらに、多環式系(たとえば、テトラリン、メチレンジオキシ
フェニル)を形成するように、芳香族でない脂環式環または複素環式環と縮合していても
、あるいは架橋していてもよい。
rbocyclic ring)」は、そのいずれもが飽和でも、不飽和でも、あるいは
芳香族でもよい、特定の数の炭素を有する任意の安定な単環式、二環式または三環式環を
含むことを意図している。炭素環は、シクロアルキルおよびアリールを含む。たとえば、
C3~C14炭素環は、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、
12個、13個または14個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式環を含むこ
とを意図している。炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル
、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプ
チル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオ
クタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテ
トラヒドロナフチルがあるが、これに限定されるものではない。炭素環の定義には、架橋
環も含まれ、たとえば、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナ
ン、[4.4.0]ビシクロデカンおよび[2.2.2]ビシクロオクタンがある。架橋
環は、1個または複数個の炭素原子が2個の隣接しない炭素原子を連結すると生じる。一
実施形態では、架橋環は、1個または2個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環
式環に変換する点に注意されたい。環が架橋されると、当該環について記載された置換基
も架橋上に存在してもよい。さらに縮合環(たとえば、ナフチル、テトラヒドロナフチル
)およびスピロ環も含まれる。
テロ原子(たとえば、N、OまたはS)を含む任意の環状構造(飽和、不飽和または芳香
族)が含まれる。複素環にはヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールが含まれる。複
素環の例として、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペ
ラジン、オキセタン、ピラン、テトラヒドロピラン、アゼチジンおよびテトラヒドロフラ
ンが挙げられるが、これに限定されるものではない。
ニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾ
リニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキ
サゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH-カル
バゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニ
ル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロ
フラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1
H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-
インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、
イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリ
ル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノ
リニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾ
リル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オ
キサジアゾール5(4H)-オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、
ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジ
ニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニ
ル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル
、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキ
サゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニ
ル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル
、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テト
ラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-
チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,
5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエ
ニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、ト
リアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリ
アゾリル、1,3,4-トリアゾリルおよびキサンテニルがあるが、これに限定されるも
のではない。
つまたは複数の水素原子が、表記された基から選択された基で置き換えられていることを
意味する。ただし、指定された原子の通常の原子価を超えず、かつ置換の結果、安定な化
合物が得られるものとする。置換基がオキソまたはケト(すなわち、=O)である場合、
原子上の2個の水素原子が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環
二重結合は、本明細書で使用する場合、隣接する2つの環原子間に形成される二重結合(
たとえば、C=C、C=NまたはN=N)である。「安定な化合物」および「安定な構造
」とは、ある化合物が、反応混合物から有用な程度の純度に単離されること、および有効
な治療薬として製剤化することに耐えるのに十分に強いことを示すことを意図する。
うした置換基は、環内のどの原子に結合してもよい。ある置換基について、そうした置換
基が所定の式の化合物の残部に結合している原子を示さずに記載される場合、そうした置
換基は当該式のどの原子を介して結合してもよい。置換基および/または可変基の組み合
わせも許容されるが、そうした組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合に限られ
る。
存在する場合、その各存在時の定義は、その他のすべての存在時の定義と無関係である。
したがって、たとえば、ある基が0~2のR1部分で置換されているように示される場合
、その基は、最大2つのR1部分で任意選択的に置換されていてもよく、各存在時のR1
は、R1の定義から独立に選択される。さらに、置換基および/または可変基の組み合わ
せも許容されるが、そうした組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合に限られる
。
を含む。
およびヨードをいう。「過ハロゲン化」という用語は一般に、ある部分においてすべての
水素原子がハロゲン原子で置き換えられていることをいう。「ハロアルキル」または「ハ
ロアルコキシル」という用語は、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキルま
たはアルコキシルをいう。
び部分を含む。カルボニルを含む部分の例として、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、ア
ミド、エステル、無水物などがあるが、これに限定されるものではない。
いう。
む。「置換アシル」は、1つまたは複数の水素原子が、たとえば、アルキル基、アルキニ
ル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ
、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、
アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ア
ルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを
含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバ
モイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、ア
リールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト
、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘ
テロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分で置き換え
られているアシル基を含む。
分を含む。アロイル基の例として、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどが挙げ
られる。
ル」は、1つまたは複数の炭化水素骨格の炭素原子が酸素原子、窒素原子または硫黄原子
で置き換えられている上記のようなアルキル基を含む。
よび非置換アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。アルコキシ基またはア
ルコキシルラジカルの例として、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロ
ポキシ基、ブトキシ基およびペントキシ基があるが、これに限定されるものではない。置
換アルコキシ基の例として、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、ア
ルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリール
カルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カ
ルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、ア
ミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチ
オカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキル
アリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニ
ルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、
アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィ
ニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シ
アノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分または芳香族複素
環部分などの基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例として、フルオ
ロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメ
トキシおよびトリクロロメトキシがあるが、これに限定されるものではない。
結合した酸素を含む化合物または部分を含む。たとえば、この用語は、アルキル基に共有
結合している酸素原子に共有結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基をい
う「アルコキシアルキル」を含む。
素またはヘテロ原子を含む化合物または部分を含む。「エステル」という用語は、アルコ
キシカルボキシ基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどを含む。
分を含む。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキ
シル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオ
キシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカ
ルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルア
ミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル
、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよ
びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリー
ルカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフ
ヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキ
ルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロ
メチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしく
は芳香族複素環部分などの基で置換されていてもよい。
結された炭素を含む化合物および部分を含む。
を含む部分を含む。チオエーテルの例として、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニ
ルおよびアルクチオアルキニルがあるが、これに限定されるものではない。「アルクチオ
アルキル」という用語は、アルキル基に結合している硫黄原子に結合したアルキル基、ア
ルケニル基またはアルキニル基を有する部分を含む。同様に、「アルクチオアルケニル」
という用語は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が、アルケニル基に共有結
合している硫黄原子に結合している部分をいう。アルクチオアルキニル」は、アルキル基
、アルケニル基またはアルキニル基が、アルキニル基に共有結合している硫黄原子に結合
している部分をいう。
いう。「アルキルアミノ」は、-NH2の窒素が少なくとも1つのアルキル基に結合して
いる化合物の基を含む。アルキルアミノ基の例として、ベンジルアミノ、メチルアミノ、
エチルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。「ジアルキルアミノ」は、-NH2
の窒素が少なくとも2つの別のアルキル基に結合している基を含む。ジアルキルアミノ基
の例として、ジメチルアミノおよびジエチルアミノがあるが、これに限定されるものでは
ない。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」はそれぞれ、窒素が少なくとも1
つまたは2つのアリール基に結合している基を含む。「アミノアリール」および「アミノ
アリールオキシ」は、アミノで置換されたアリールおよびアリールオキシをいう。「アル
キルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」
は、少なくとも1つのアルキル基および少なくとも1つのアリール基に結合しているアミ
ノ基をいう。「アルカミノアルキル」は、アルキル基にも結合している窒素原子に結合し
たアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基をいう。「アシルアミノ」は、窒素がア
シル基に結合している基を含む。アシルアミノの例として、アルキルカルボニルアミノ基
、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基およびウレイド基があるが、これに限定
されるものではない。
ニル基の炭素に結合している窒素原子を含む化合物または部分を含む。この用語は、カル
ボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアルキル基、
アルケニル基またはアルキニル基を含む「アルカミノカルボキシ」基を含む。この用語は
さらに、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合した
アリール部分またはヘテロアリール部分を含む「アリールアミノカルボキシ」基を含む。
「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノ
カルボキシ」および「アリールアミノカルボキシ」という用語はそれぞれ、アルキル部分
、アルケニル部分、アルキニル部分およびアリール部分が窒素原子に結合し、その窒素原
子がカルボニル基の炭素に結合している部分を含む。アミドは、直鎖アルキル、分岐アル
キル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環などの置換基で置換され
ていてもよい。アミド基上の置換基はさらに置換されていてもよい。
-クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)および/または過酸化水素)を用いた処理に
よりN-オキシドに変換してもよい。したがって、図示し特許請求の範囲に記載されてい
るすべての窒素含有化合物は、原子価および構造が許容される場合、図示した化合物およ
びそのN-オキシド誘導体(N→OまたはN+-O-と表記することがある)の両方を含
むものと見なされる。さらに、他の例では、本開示の化合物中の窒素は、N-ヒドロキシ
化合物またはN-アルコキシ化合物に変換してもよい。たとえば、N-ヒドロキシ化合物
は、酸化剤、たとえばm-CPBAによる親アミンの酸化により調製することができる。
図示し特許請求の範囲に記載されているすべての窒素含有化合物はさらに、原子価および
構造が許容される場合、図示した化合物とそのN-ヒドロキシ(すなわち、N-OH)誘
導体およびN-アルコキシ(すなわち、N-OR(式中、Rは置換もしくは非置換C1~
C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、3~14員炭素環または
3~14員複素環である))誘導体との両方を包含する。
子の空間配置が異なることを意味する。原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」
と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重
ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれ、光学異
性体と呼ばれることもある。逆のキラリティーの各エナンチオマー型を等量含む混合物は
「ラセミ混合物」と呼ばれる。
上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして存在しても、あるいは
「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在してもよい
。1つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置(Rまた
はS)により特徴付けてもよい。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置
をいう。検討対象のキラル中心に結合した置換基は、Sequence Rule of
Cahn,Ingold and Prelogに従いランク付けされる。(Cahn
et al.,Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385
;errata 511;Cahn et al.,Angew.Chem.1966,
78,413;Cahn and Ingold,J.Chem.Soc.1951(L
ondon),612;Cahn et al.,Experientia 1956,
12,81;Cahn,J.Chem.Educ.1964,41,116)。
、1,3-シルコブチル)の周りの回転障壁であるジアステレオマーを意味する。これら
配置は、接頭辞シスおよびトランス、またはカーン-インゴルド-プレローグ順位則に従
い各基が分子の二重結合に関して同じ側または反対側にあることを示すZおよびEにより
、その名称により区別される。
されよう。さらに、化合物がキラル異性体型または幾何異性体型を有する場合、すべての
異性体型が本開示の範囲に含まれることを意図しており、化合物の名称は任意の異性体型
を除外するものではないことも理解されるべきである。
ック(atropic)異性体を含む。「アトロピック(atropic)異性体」は、
2つの異性体の原子が空間で異なって配置されている立体異性体の1種である。アトロピ
ック(atropic)異性体が存在する原因は、中心結合の周りの大きな基の回転障壁
により引き起こされる回転の束縛である。こうしたアトロピック(atropic)異性
体は典型的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の最近の進歩の結果、
特定の場合、2つのアトロピック(atropic)異性体の混合物を分離することが可
能になっている。
異性体型に容易に変換される、それらの構造異性体の1つである。この変換の結果、水素
原子が、隣接する共役二重結合の変化を伴って形式的に移動する。互変異性体は、溶液中
で互変異性体のセットの混合物として存在する。互変異性が可能である溶液においては、
互変異性体の化学平衡に達する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒およびpHを含
むいくつかの要因によって異なる。互変異性化により相互変換可能な互変異性体の概念は
、互変異性と呼ばれる。
互変異性では、電子および水素原子の同時移動が起こる。環鎖互変異性は、糖鎖分子のア
ルデヒド基(-CHO)が同じ分子のヒドロキシ基(-OH)の1つと反応して、分子に
グルコースに見られるような環式(環状)形態が生じた結果として起こる。
クチム、複素環における(たとえば、グアニン、チミンおよびシトシンなどの核酸塩基に
おける)アミド-イミド酸互変異性、イミン-エナミンおよびエナミン-エナミンがある
。ケト-エノール平衡の例は、以下に示すように、ピリジン-2(1H)-オンと対応す
るピリジン-2-オールとの間の平衡である。
化合物が互変異性型を有する場合、すべての互変異性型が本開示の範囲に含まれることを
意図しており、化合物の名称は任意の互変異性体型を除外するものではないことも理解さ
れるべきである。
する場合、その塩およびその溶媒和物も含まれる。塩は、たとえば、アニオンと、アリー
ル置換またはヘテロアリール置換されたベンゼン化合物上の正に荷電した基(たとえば、
アミノ)との間で形成させることができる。好適なアニオンとして、塩化物イオン、臭化
物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、重硫酸イオン、スルファミン酸イオン、硝酸イ
オン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオ
ン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、グルタル酸イオン、リンゴ酸イオン、マ
レイン酸イオン、コハク酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、トシル酸イオン、サ
リチル酸イオン、乳酸イオン、ナフタレンスルホン酸イオンおよび酢酸イオン(たとえば
、トリフルオロ酢酸イオン)が挙げられる。「薬学的に許容されるアニオン」という用語
は、薬学的に許容される塩を形成するのに好適なアニオンをいう。同様に、塩はまた、カ
チオンと、アリール置換またはヘテロアリール置換されたベンゼン化合物上の負に荷電し
た基(たとえば、カルボン酸イオン)との間で形成させることもできる。好適なカチオン
として、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、
およびテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。アリ
ール置換またはヘテロアリール置換されたベンゼン化合物として、第四級窒素原子を含む
その塩も含まれる。塩形態において、化合物対塩のカチオンまたはアニオンの比は、1:
1でもよく、1:1以外の任意の割当量、たとえば、3:1、2:1、1:2または1:
3でもよいことが理解されよう。
で存在しても、あるいは他の溶媒分子との溶媒和物として存在してもよい。水和物の非限
定的な例として、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例として
、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
る。一部の化合物は、結晶性固体状態で一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、
したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、
溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は1つの物
質分子と1つまたは複数の水分子の組み合わせにより形成され、水はその分子状態をH2
Oとして維持する。
しているが、組成がやや異なる(異なる元素の原子による1つの原子の置き換え、または
特定の官能基の存在、または別の官能基による1つの官能基の置き換えのように)化学化
合物をいう。したがって、アナログは、参照化合物と機能および外観が類似または同様で
あるが、構造または起源が類似または同様でない化合物である。
に記載するような様々な基で置換されている化合物をいう。たとえば、式(I)で表され
る化合物はすべて、アリールまたはヘテロアリール置換ベンゼン化合物であり、共通のコ
アとして式(I)を有する。
たは原子団との交換により生じる化合物をいう。生物学的等価性置換の目的は、親化合物
に類似した生物学的特性を有する新しい化合物を作ることにある。生物学的等価性置換は
、物理化学をベースにしても、あるいは位相幾何学をベースにしてもよい。カルボン酸の
生物学的等価体の例として、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネートおよび
ホスホネートがあるが、これに限定されるものではない。たとえば、Patani an
d LaVoie,Chem.Rev.96,3147-3176,1996を参照され
たい。
、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、限定
するものではないが、水素の同位体としてトリチウムおよびジュウテリウムがあり、炭素
の同位体としてC-13およびC-14がある。
阻害剤とすることができる。
チルトランスフェラーゼ活性を阻害するよりも有効に変異型EZH2のヒストンメチルト
ランスフェラーゼ活性を阻害するとき、変異型EZH2のヒストンメチルトランスフェラ
ーゼ活性を「選択的に阻害する」。たとえば、一実施形態では、選択的阻害剤は、変異型
EZH2に対するIC50が、野生型EZH2に対するIC50より少なくとも40パー
セント低い。一実施形態では、選択的阻害剤は、変異型EZH2に対するIC50が野生
型EZH2に対するIC50より少なくとも50パーセント低い。一実施形態では、選択
的阻害剤は、変異型EZH2に対するIC50が野生型EZH2に対するIC50より少
なくとも60パーセント低い。一実施形態では、選択的阻害剤は、変異型EZH2に対す
るIC50が野生型EZH2に対するIC50より少なくとも70パーセント低い。一実
施形態では、選択的阻害剤は、変異型EZH2に対するIC50が野生型EZH2に対す
るIC50より少なくとも80パーセント低い。一実施形態では、選択的阻害剤は、変異
型EZH2に対するIC50が野生型EZH2に対するIC50より少なくとも90パー
セント低い。
を実質的に発揮しない。
の変換を阻害する。一実施形態では、阻害剤はH3-K27のトリメチル化を阻害すると
言われる。H3-K27me1からH3-K27me2への変換はH3-K27me2か
らH3-K27me3への変換に先行するため、H3-K27me1からH3-K27m
e2への変換の阻害剤は当然H3-K27me2からH3-K27me3への変換も阻害
する。すなわちそれは、H3-K27のトリメチル化を阻害する。H3-K27me1か
らH3-K27me2への変換を阻害せずにH3-K27me2からH3-K27me3
への変換を阻害することも可能である。このタイプの阻害もまた、H3-K27のジメチ
ル化の阻害はしないにしても、H3-K27のトリメチル化を阻害することになる。
びH3-K27me2からH3-K27me3ヘの変換を阻害する。こうした阻害剤は、
H3-K27me1からH3-K27me2への変換のみを直接阻害するものであっても
よい。あるいは、こうした阻害剤は、H3-K27me1からH3-K27me2への変
換およびH3-K27me2からH3-K27me3ヘの変換の両方を直接阻害するもの
であってもよい。
を阻害する。ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の阻害は、任意の好適な方法を用い
て検出することができる。阻害は、たとえば、ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の
速度によって、またはヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の産物として、測定するこ
とができる。
対照と比較して少なくとも10パーセントの阻害である。すなわち、阻害剤を用いた場合
の酵素活性の速度または産物の量が、阻害剤を用いない場合に作られる、対応する速度ま
たは量の90パーセント以下である。種々の他の実施形態では、阻害は好適な対照と比較
して少なくとも20、25、30、40、50、60、70、75、80、90または9
5パーセントの阻害である。一実施形態では、阻害は好適な対照と比較して少なくとも9
9パーセントの阻害である。すなわち、阻害剤を用いた場合の酵素活性の速度または産物
の量が、阻害剤を用いない場合に作られる、対応する速度または量の1パーセント以下で
ある。
、1つまたは複数の他の治療剤またはその薬学的に許容される塩とを含む。本開示は、式
(I)~(VIa)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、1つまたは複数の治療
剤またはその薬学的に許容される塩との、合剤または別個の製剤としての投与を提供し、
製剤の投与は同時、逐次または交互である。ある種の実施形態では、他の治療剤は、本開
示の組成物で処置される疾患または状態を処置するのに有用であると当技術分野において
認識されている薬剤とすることができる。他の実施形態では、他の治療剤は、本開示の組
成物で処置される疾患または状態を処置するのに有用であると当技術分野において認識さ
れていない薬剤とすることができる。一態様では、他の治療剤は、本開示の組成物に有益
な特性を付与する薬剤(たとえば、組成物の粘度に影響を及ぼす薬剤)とすることができ
る。本開示の組成物の有益な特性として、式(I)~(VIa)の化合物と1つまたは複
数の他の治療剤との併用から生じる薬物動態学的または薬力学的な協同作用が含まれるが
、これに限定されるものではない。たとえば、1つまたは複数の他の治療剤は抗癌剤また
は化学療法剤とすることができる。たとえば、1つまたは複数の他の治療剤はグルココル
チコイドとすることができる。たとえば、1つまたは複数の他の治療剤は、プレドニゾン
、プレドニゾロン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、マホスファ
ミド、シスプラチン、AraC、エベロリムス、デシタビン、デキサメタゾン、またはこ
れらの機能的なアナログ、誘導体、プロドラッグおよび代謝産物から選択することができ
る。別の態様では、他の治療剤はプレドニゾンまたはその活性代謝産物であるプレドニゾ
ロンとすることができる。
開示は、以下のリストから選択される少なくとも1つの他の治療剤を含む。本開示は、本
開示の組成物がその目的とする機能を発揮することができるように、2つ以上の他の治療
剤、たとえば、2つ、3つ、4つまたは5つの他の治療剤を含むことができる。
害剤などヒストン修飾に影響を与える化合物である。ある種の実施形態では、抗癌剤は、
化学療法剤(2CdA、5-FU、6-メルカプトプリン、6-TG、アブラキサン(商
標)、アキュテイン(登録商標)、アクチノマイシンD、アドリアマイシン(登録商標)
、アリムタ(登録商標)、全トランス型レチノイン酸、アメトプテリン、Ara-C、ア
ザシタジン(Azacitadine)、BCNU、ブレノキサン(登録商標)、カンプ
トスター(Camptosar)(登録商標)、CeeNU(登録商標)、クロファラビ
ン、クロラール(商標)、シトキサン(登録商標)、塩酸ダウノルビシン、ダウノキソー
ム(DaunoXome)(登録商標)、ダコゲン(Dacogen)(登録商標)、D
IC、ドキシル(登録商標)、エレンス(Ellence)(登録商標)、エロキサチン
(登録商標)、エムシト(Emcyt)(登録商標)、リン酸エトポシド、フルダラ(登
録商標)、FUDR(登録商標)、ジェムザール(登録商標)、グリーベック(登録商標
)、ヘキサメチルメラミン、ハイカムチン(登録商標)、ハイドレア(登録商標)、イダ
マイシン(登録商標)、アイフェックス(Ifex)(登録商標)、イキサベピロン、イ
グゼンプラ(登録商標)、L-アスパラギナーゼ、ロイケラン(登録商標)、リポソーム
Ara-C、L-PAM、リソドレン(Lysodren)、マチュレーン(Matul
ane)(登録商標)、ミスラシン(mithracin)、マイトマイシンC、ミレラ
ン(登録商標)、ナベルビン(登録商標)、ノイトレキシン(Neutrexin)(登
録商標)、ニロチニブ、ニペント(Nipent)(登録商標)、ナイトロジェンマスタ
ード、ノバントロン(登録商標)、オンカスパー(Oncaspar)(登録商標)、パ
ンレチン(登録商標)、パラプラチン(登録商標)、プラチノール(登録商標)、カルム
スチンインプラント含有プロリフェプロスパン(prolifeprospan)20、
サンドスタチン(登録商標)、タルグレチン(Targretin)(登録商標)、タシ
グナ(登録商標)、タキソテール(登録商標)、テモダール(登録商標)、TESPA、
トリセノックス(登録商標)、バルスター(Valstar)(登録商標)、ベルバン(
Velban)(登録商標)、ビダーザ(商標)、硫酸ビンクリスチン、VM26、ゼロ
ーダ(登録商標)およびザノサー(登録商標)など);生物製剤(アルファインターフェ
ロン、無菌化ウシ型結核菌、ベキサール(登録商標)、キャンパス(登録商標)、エルガ
ミソール(Ergamisol)(登録商標)、エルロチニブ、ハーセプチン(登録商標
)、インターロイキン2、イレッサ(登録商標)、レナリドミド、マイロターグ(登録商
標)、オンタック(Ontak)(登録商標)、ペガシス(登録商標)、レブリミド(登
録商標)、リツキサン(登録商標)、タルセバ(商標)、サロミド(登録商標)、タイケ
ルブ(登録商標)ベルケイド(登録商標)およびゼバリン(商標)など);コルチコステ
ロイド(リン酸デキサメタゾンナトリウム、デルタソン(DeltaSone)(登録商
標)およびデルタコルテフ(Delta-Cortef)(登録商標)など);ホルモン
療法(アリミデックス(登録商標)、アロマシン(登録商標)、カソデックス(登録商標
)、シタドレン(登録商標)、エリガード(登録商標)、ユーレキシン(Eulexin
)(登録商標)、エビスタ(登録商標)、フェソロデックス(登録商標)、フェマーラ(
登録商標)、ハロテスチン(登録商標)、メガス(Megace)(登録商標)、ニラン
ドロン(Nilandron)(登録商標)、ノルバデックス(登録商標)、プレナキシ
ス(Plenaxis)(商標)およびゾラデックス(登録商標)など);ならびに放射
性医薬品(ヨードトープ(Iodotope)(登録商標)、メタストロン(登録商標)
、ホスホコル(Phosphocol)(登録商標)およびサマリウムSM-153など
)からなる群から選択される。
ンターフェロン;ポリクローナルまたはモノクローナル抗体;EGFR阻害剤;HER2
阻害剤;ヒストンデアセチラーゼ阻害剤;ホルモン;有糸分裂阻害剤;MTOR阻害剤;
多標的キナーゼ阻害剤;セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤;チロシンキナーゼ阻害剤;
VEGF/VEGFR阻害剤;タキサンまたはタキサン誘導体、アロマターゼ阻害剤、ア
ントラサイクリン、微小管標的薬、トポイソメラーゼ毒性薬、分子標的または酵素(たと
えば、キナーゼまたはタンパク質メチルトランスフェラーゼ)の阻害剤、シチジンアナロ
グ薬、あるいはwww.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.
aspに収載されている任意の化学療法剤、抗新生物剤または抗増殖剤を含む群から選択
される化学療法剤(抗新生物剤または抗増殖剤とも呼ばれる)である。
ド(シトキサン;ネオサー(Neosar));クロランブシル(ロイケラン);メルフ
ァラン(アルケラン);カルムスチン(BiCNU);ブスルファン(ブスルフェクス)
;ロムスチン(CeeNU);ダカルバジン(DTIC-Dome);オキサリプラチン
(エロキサチン);カルムスチン(ギリアデル);イホスファミド(アイフェックス);
メクロレタミン(ムスタルゲン);ブスルファン(ミレラン);カルボプラチン(パラプ
ラチン);シスプラチン(CDDP;プラチノール);テモゾロミド(テモダール);チ
オテパ(チオプレックス(Thioplex));ベンダムスチン(トレアンダ);また
はストレプトゾシン(ザノサー)が挙げられる。
リアマイシン);ドキソルビシンリポソーム(ドキシル);ミトキサントロン(ノバント
ロン);ブレオマイシン(ブレノキサン);ダウノルビシン(セルビジン);ダウノルビ
シンリポソーム(ダウノキソーム);ダクチノマイシン(コスメゲン);エピルビシン(
エレンス);イダルビシン(イダマイシン);プリカマイシン(ミスラシン(Mithr
acin));マイトマイシン(ムタミシン(Mutamycin));ペントスタチン
(ニペント);またはバルルビシン(バルスター)が挙げられる。
アドルシル);カペシタビン(ゼローダ);ヒドロキシ尿素(ハイドレア);メルカプト
プリン(プリネトール);ペメトレキセド(アリムタ);フルダラビン(フルダラ);ネ
ララビン(アラノン(Arranon));クラドリビン(クラドリビンノバプラス(C
ladribine Novaplus));クロファラビン(クロラール);シタラビ
ン(サイトサール-U);デシタビン(ダコゲン);シタラビンリポソーム(DepoC
yt);ヒドロキシ尿素(ドロキシア(Droxia));プララトレキセート(フォロ
チン);フロクスウリジン(FUDR);ゲムシタビン(ジェムザール);クラドリビン
(ロイスタチン);フルダラビン(オフォルタ(Oforta));メトトレキセート(
MTX;リウマトレックス);メトトレキセート(トレキサール(Trexall));
チオグアニン(タブロイド);TS-1またはシタラビン(タラビン(Tarabine
)PFS)が挙げられる。
ル(Ethyol))またはメスナ(メスネックス(Mesnex))が挙げられる。
ロンアルファ-2b(イントロンA)またはインターフェロンアルファ-2a(ロフェロ
ンA)が挙げられる。
ないが、トラスツズマブ(ハーセプチン);オファツムマブ(アーゼラ);ベバシズマブ
(アバスチン);リツキシマブ(リツキサン);セツキシマブ(アービタックス);パニ
ツムマブ(ベクティビックス);トシツモマブ/ヨウ素131トシツモマブ(ベキサール
);アレムツズマブ(キャンパス);イブリツモマブ(ゼバリン;In-111;Y-9
0ゼバリン);ゲムツズマブ(マイロターグ);エクリズマブ(ソリリス)またはデノス
マブが挙げられる。
イレッサ);ラパチニブ(タイケルブ);セツキシマブ(アービタックス);エルロチニ
ブ(タルセバ);パニツムマブ(ベクティビックス);PKI-166;カネルチニブ(
CI-1033);マツズマブ(Emd7200)またはEKB-569が挙げられる。
(ハーセプチン);ラパチニブ(タイケルブ)またはAC-480が挙げられる。
タット(ゾリンザ)が挙げられる。
ルタモックス(Soltamox);ノルバデックス);ラロキシフェン(エビスタ);
メゲストロール(メガス);リュープロリド(リュープロン;リュープロンデポー剤;エ
リガード;ビアドュール(Viadur));フルベストラント(フェソロデックス);
レトロゾール(フェマーラ);トリプトレリン(トレルスターLA;トレルスターデポー
剤);エキセメスタン(アロマシン);ゴセレリン(ゾラデックス);ビカルタミド(カ
ソデックス);アナストロゾール(アリミデックス);フルオキシメステロン(アンドロ
キシ(Androxy);ハロテスチン);メドロキシプロゲステロン(プロベラ;デポ
プロベラ);エストラムスチン(エムシト);フルタミド(ユーレキシン);トレミフェ
ン(フェアストン);デガレリクス(ファーマゴン);ニルタミド(ニランドロン(Ni
landron));アバレリックス(プレナキシス(Plenaxis));またはテ
ストラクトン(テスラック)が挙げられる。
(タキソール;オンキソール(Onxol);アブラキサン);ドセタキセル(タキソテ
ール);ビンクリスチン(オンコビン;ビンカサールPFS);ビンブラスチン(ベルバ
ン);エトポシド(トポサール(Toposar);エトポホス;ベペシド;テニポシド
(ブモン(Vumon));イキサベピロン(イグゼンプラ);ノコダゾール;エポチロ
ン;ビノレルビン(ナベルビン);カンプトテシン(CPT);イリノテカン(カンプト
サール);トポテカン(ハイカムチン);アムサクリンまたはラメラリンD(LAM-D
)が挙げられる。
アフィニトール)またはテニシロリムス(トーリセル);ラパミューン、リダホロリムス
;またはAP23573が挙げられる。
バシズマブ(アバスチン);ソラフェニブ(ネクサバール);スニチニブ(スーテント)
;ラニビズマブ;ペガプタニブ;またはバンデチニブ(vandetinib)が挙げら
れる。
ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベ
ルビンが挙げられる。
シド、エトポシド、アドリアマイシン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイ
シン、ミトキサントロン、アムサクリン、エピルビシンおよびイダルビシンが挙げられる
。
パクリタキセルおよびドセタキソールが挙げられる。
はないが、アルトレタミン(ヘキサレン);イソトレチノイン(アキュテイン;アムネス
ティーム;クララビス;ソトレット(Sotret));トレチノイン(ベサノイド);
アザシチジン(ビダーザ);ボルテゾミブ(ベルケイド)アスパラギナーゼ(エルスパー
ル(Elspar));レバミソール(エルガミソール(Ergamisol));ミト
タン(リソドレン);プロカルバジン(マチュレーン);ペガスパルガーゼ(オンカスパ
ー);デニロイキンディフチトクス(オンタック);ポルフィマー(フォトフリン);ア
ルデスロイキン(プロロイキン);レナリドミド(レブリミド);ベキサロテン(タルグ
レチン);サリドマイド(サロミド);テニシロリムス(トーリセル);三酸化ヒ素(ト
リセノックス);ベルテポルフィン(ビスダイン);ミモシン(ロイセノール);(1M
テガフール-0.4M 5-クロロ-2,4-ジヒドロキシピリミジン-1M カリウ
ムオキソネート、またはロバスタチンが挙げられる。
)などのサイトカインである。
ロホスファミド、メトトレキセートおよび5-フルオロウラシル)、CAF(シクロホス
ファミド、アドリアマイシンおよび5-フルオロウラシル)、AC(アドリアマイシンお
よびシクロホスファミド)、FEC(5-フルオロウラシル、エピルビシンおよびシクロ
ホスファミド)、ACTまたはATC(アドリアマイシン、シクロホスファミドおよびパ
クリタキセル)、リツキシマブ、ゼローダ(カペシタビン)、シスプラチン(CDDP)
、カルボプラチン、TS-1(1:0.4:1のモル比のテガフール、ギメスタットおよ
びオタスタットカリウム)、カンプトテシン-11(CPT-11、イリノテカンまたは
カンプトサール(商標))、CHOP(シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン
、オンコビン、およびプレドニゾンまたはプレドニゾロン)、R-CHOP(リツキシマ
ブ、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、オンコビン、プレドニゾンまたは
プレドニゾロン)、あるいはCMFP(シクロホスファミド、メトトレキセート、5-フ
ルオロウラシルおよびプレドニゾン)など標準的な化学併用療法であり得る。
であり得る。受容体型および非受容体型キナーゼは、たとえばチロシンキナーゼまたはセ
リン/スレオニンキナーゼである。本明細書に記載のキナーゼ阻害剤は、小分子、ポリ核
酸、ポリペプチドまたは抗体である。
VEGFを標的にする)、BIBW2992(EGFRおよびErb2を標的にする)、
セツキシマブ/アービタックス(Erb1を標的にする)、イマチニブ/グリービック(
Gleevic)(Bcr-Ablを標的にする)、トラスツズマブ(Erb2を標的に
する)、ゲフィチニブ/イレッサ(EGFRを標的にする)、ラニビズマブ(VEGFを
標的にする)、ペガプタニブ(VEGFを標的にする)、エルロチニブ/タルセバ(Er
b1を標的にする)、ニロチニブ(Bcr-Ablを標的にする)、ラパチニブ(Erb
1およびErb2/Her2を標的にする)、GW-572016/ラパチニブジトシレ
ート(HER2/Erb2を標的にする)、パニツムマブ/ベクティビックス(EGFR
を標的にする)、バンデチニブ(Vandetinib)(RET/VEGFRを標的に
する)、E7080(RETおよびVEGFRを含む複数を標的にする)、ハーセプチン
(HER2/Erb2を標的にする)、PKI-166(EGFRを標的にする)、カネ
ルチニブ/CI-1033(EGFRを標的にする)、スニチニブ/SU-11464/
スーテント(EGFRおよびFLT3を標的にする)、マツズマブ/Emd7200(E
GFRを標的にする)、EKB-569(EGFRを標的にする)、Zd6474(EG
FRおよびVEGFRを標的にする)、PKC-412(VEGRおよびFLT3を標的
にする)、バタラニブ/Ptk787/ZK222584(VEGRを標的にする)、C
EP-701(FLT3を標的にする)、SU5614(FLT3を標的にする)、ML
N518(FLT3を標的にする)、XL999(FLT3を標的にする)、VX-32
2(FLT3を標的にする)、Azd0530(SRCを標的にする)、BMS-354
825(SRCを標的にする)、SKI-606(SRCを標的にする)、CP-690
(JAKを標的にする)、AG-490(JAKを標的にする)、WHI-P154(J
AKを標的にする)、WHI-P131(JAKを標的にする)、ソラフェニブ/ネクサ
バール(RAFキナーゼ、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGF
R-β、KIT、FLT-3およびRETを標的にする)、ダサチニブ/スプリセル(B
CR/ABLおよびSrc)、AC-220(Flt3を標的にする)、AC-480(
HERタンパク質をすべて標的にする、「panHER」)、モテサニブ二リン酸塩(V
EGF1-3、PDGFRおよびc-kitを標的にする)、デノスマブ(RANKLを
標的にし、SRCを阻害する)、AMG888(HER3を標的にする)、ならびにAP
24534(Flt3を含む複数を標的にする)が挙げられる。
が、ラパミューン(mTOR/FRAP1を標的にする)、デフォロリムス(mTORを
標的にする)、サーティカン/エベロリムス(mTOR/FRAP1を標的にする)、A
P23573(mTOR/FRAP1を標的にする)、エリル/塩酸ファスジル(RHO
を標的にする)、フラボピリドール(CDKを標的にする)、セリシクリブ(Selic
iclib)/CYC202/ロスコビトリン(Roscovitrine)(CDKを
標的にする)、SNS-032/BMS-387032(CDKを標的にする)、ルボキ
シスタウリン(PKCを標的にする)、Pkc412(PKCを標的にする)、ブリオス
タチン(PKCを標的にする)、KAI-9803(PKCを標的にする)、SF112
6(PI3Kを標的にする)、VX-680(オローラキナーゼを標的にする)、Azd
1152(オローラキナーゼを標的にする)、Arry-142886/AZD-624
4(MAP/MEKを標的にする)、SCIO-469(MAP/MEKを標的にする)
、GW681323(MAP/MEKを標的にする)、CC-401(JNKを標的にす
る)、CEP-1347(JNKを標的にする)およびPD332991(CDKを標的
にする)が挙げられる。
イレッサ);イマチニブ(グリーベック);ソラフェニブ(ネクサバール);スニチニブ
(スーテント);トラスツズマブ(ハーセプチン);ベバシズマブ(アバスチン);リツ
キシマブ(リツキサン);ラパチニブ(タイケルブ);セツキシマブ(アービタックス)
;パニツムマブ(ベクティビックス);エベロリムス(アフィニトール);アレムツズマ
ブ(キャンパス);ゲムツズマブ(マイロターグ);テムシロリムス(トーリセル);パ
ゾパニブ(ヴォトリエント);ダサチニブ(スプリセル);ニロチニブ(タシグナ);バ
タラニブ(Ptk787;ZK222584);CEP-701;SU5614;MLN
518;XL999;VX-322;Azd0530;BMS-354825;SKI-
606 CP-690;AG-490;WHI-P154;WHI-P131;AC-2
20;またはAMG888が挙げられるが、これに限定されるものではない。式(I)~
(VIa)の化合物またはその薬学的に許容される塩と併用するのに好適な他の治療剤の
さらなる例は、2014年5月13日に出願された同時係属中の米国特許出願第61/9
92,881号明細書および2014年12月8日に出願された国際出願番号PCT/U
S2014/069167号明細書に開示されており、その各々の内容全体を参照により
本明細書に援用する。
は複数の他の治療剤とを含む組成物が、疾患または癌の処置を必要とする被検体に投与さ
れる、併用療法の方法を提供する。併用療法はまた、癌細胞に適用されて、増殖の阻害ま
たは細胞死の誘導をすることもできる。一態様では、式(I)~(VIa)の化合物また
はその薬学的に許容される塩は、式(I)~(VIa)の化合物またはその薬学的に許容
される塩と1つまたは複数の他の治療剤とを含む本開示の組成物の投与後に投与される。
一態様では、式(I)~(VIa)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(I
)~(VIa)の化合物またはその薬学的に許容される塩と1つまたは複数の他の治療剤
とを含む本開示の組成物の投与前に投与される。一態様では、式(I)~(VIa)の化
合物またはその薬学的に許容される塩は、1つまたは複数の治療剤の投与後に投与され、
したがって、他の治療剤は単一の組成物でまたは2つ以上の組成物で投与され、たとえば
、同時に、逐次的に、または交互に投与される。一態様では、式(I)~(VIa)の化
合物またはその薬学的に許容される塩は1つまたは複数の治療剤の投与前に投与され、し
たがって、他の治療剤は単一の組成物でまたは2つ以上の組成物で投与され、たとえば、
同時に、逐次的にまたは交互に投与される。
に許容される塩と、1つまたは複数の抗癌剤、たとえば、CHOP(シクロホスファミド
、ヒドロキシダウノルビシン、オンコビン、およびプレドニゾンまたはプレドニゾロン)
またはR-CHOP(リツキシマブ、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、
オンコビン、プレドニゾンまたはプレドニゾロン)とを含む。一実施形態では、本開示の
組成物は、式(I)~(VIa)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、プレドニ
ゾンまたはプレドニゾロンとを含む。本開示の方法は、式(I)~(VIa)の化合物ま
たはその薬学的に許容される塩と抗癌剤とを投与する併用療法を含み、抗癌剤はCHOP
、R-CHOP、プレドニゾンまたはプレドニゾロンである。
の治療剤の逐次的な投与、ならびにこれらの治療剤またはこれらの治療剤の少なくとも2
つの同時または実質的に同時の投与を包含することを意図する。同時投与は、たとえば、
固定比率の各治療剤を含有する単一カプセル剤または治療剤の各々についての複数の単一
カプセル剤を被検体に投与することによって達成することができる。各治療剤の逐次的ま
たは実質的に同時の投与は、以下に限定されるものではないが、経口経路、静注経路、筋
肉内経路および粘膜組織による直接吸収を含む、任意の適切な経路により達成することが
できる。治療剤は、同じ経路によりまたは異なる経路により投与することができる。たと
えば、選択された併用の最初の治療剤は静脈内注射により投与することができ、一方他の
治療剤は経口投与することができる。あるいは、たとえば、治療剤をすべて経口投与する
ことも、または静脈内注射により投与することもできる。治療剤はまた交互に投与しても
よい。
て相乗効果をもたらし得るものである。「相乗効果」は、治療剤の併用の効力が単独投与
されたいずれの薬剤の効果の合計よりも大きい場合として定義される。相乗効果はまた、
化合物または他の治療剤のいずれについても単剤として投与することによって達成するこ
とができない効果でもあり得る。相乗効果には、以下に限定されるものではないが、腫瘍
サイズの縮小、腫瘍増殖の阻害または被検体の生存期間の延長による癌処置の効果が含ま
れる。相乗効果にはまた、癌細胞生存率の低下、癌細胞死の誘導および癌細胞増殖の阻害
または遅延も含まれ得る。
(たとえば、外科手術または放射線処置)とのさらなる併用における、上記の治療剤の投
与も包含する。併用療法が非薬物処置をさらに含む場合、治療剤の併用と非薬物処置との
共同作用からの有益な効果が達成される限り、非薬物処置は任意の好適な時期に行うこと
ができる。たとえば、適合する症例では、非薬物処置が治療剤の投与のためにおそらく数
日間または数週間も一時的に中断される場合でも依然として有益な効果が達成される。
もしくは誘導体は、放射線療法と併用して投与することができる。放射線療法はまた、多
剤療法の一部として、本開示の組成物および本明細書に記載の別の化学療法剤と併用して
適用することもできる。
との各々が別個に製剤され、投与されるような2種以上の薬剤を投与することによって、
または単一製剤にした2種以上の薬剤を投与することによって、達成され得る。他の併用
もまた、併用療法に包含される。たとえば、2剤を一緒に製剤し、第3の薬剤を含む別個
の製剤と併せて投与することができる。併用療法における2種以上の薬剤は同時に投与す
ることができるが、そうである必要はない。たとえば、第1の薬剤(または薬剤の併用)
の投与は、第2の薬剤(または薬剤の併用)の投与の数分前、数時間前、数日前または数
週間前にすることができる。したがって、2種以上の薬剤は、互いに数分以内、もしくは
互いに1、2、3、6、9、12、15、18もしくは24時間以内、もしくは互いに1
、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14日以内、または互いに2、3、4
、5、6、7、8、9もしくは10週間以内に投与することができる。場合によっては、
間隔をさらに一層長くすることが可能である。多くの場合、併用療法に使用される2種以
上の薬剤は患者の体内に同時に存在することが望ましいが、そうである必要はない。
明細書に開示している1つまたは複数の他の治療剤とを、薬学的に好適なキャリアまたは
賦形剤と混合して、本明細書に記載の疾患または状態を処置または予防するための用量で
含む医薬組成物も提供する。一態様では、本開示はまた、表Iの任意の化合物またはその
薬学的に許容される塩と、1つまたは複数の治療剤とを、薬学的に好適なキャリアまたは
賦形剤と混合して、本明細書に記載の疾患または状態を処置または予防するための用量で
含む医薬組成物も提供する。別の態様では、本開示はまた、化合物44
リアまたは賦形剤と混合して、本明細書に記載の疾患または状態を処置または予防するた
めの用量で含む医薬組成物も提供する。本開示の医薬組成物はまた、他の治療剤または治
療法と併用して、同時に、逐次的にまたは交互に投与することもできる。
な医薬組成物で投与することもできる。たとえば、本開示の一態様は、治療有効用量の式
(I)~(VIa)のEZH2阻害剤またはその薬学的に許容される塩、水和物、エナン
チオマーもしくは立体異性体と、1つまたは複数の他の治療剤と、薬学的に許容される希
釈剤またはキャリアとを含む医薬組成物に関する。
とである。式(I)~(VIa)の化合物および本明細書に記載の1つまたは複数の他の
治療剤は各々、個々に製剤化することもでき、活性成分を任意に組み合わせて複数の医薬
組成物に製剤化することもできる。したがって、各医薬組成物の剤形に基づいて1つまた
は複数の投与経路が適切に選択され得る。あるいは、式(I)~(VIa)の化合物と本
明細書に記載の1つまたは複数の他の治療剤とを1つの医薬組成物に製剤化することがで
きる。
カプセル、IVバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単一ポンプまたはバイアルなど種々の
形態のいずれかである。単位用量の組成物における活性成分(たとえば、開示された化合
物またはその塩、水和物、溶媒和物または異性体の製剤)の量は有効量であり、関連する
個々の処置に応じて変化する。当業者であれば、患者の年齢および状態によって投薬量を
日常的に変える必要があることもあることを理解するであろう。投薬量はまた投与経路に
よって異なる。経口、経肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入
、口腔内、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内および同種のものなど種々の経路を意図してい
る。本開示の化合物の局所投与または経皮投与用の剤形として、散剤、スプレー剤、軟膏
剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入薬が
挙げられる。一実施形態では、活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容されるキャリア
と、必要とされる任意の防腐剤、バッファーまたは噴霧剤と混合される。
、カチオン、材料、組成物、キャリアおよび/または剤形が、適切な医学的判断の範囲内
において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を回避し
つつ、合理的なベネフィット/リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織と接触させて使
用するのに好適であることをいう。
無毒性であり、生物学的にもあるいは他の点でも望ましい賦形剤を意味し、動物用途のほ
か、ヒトの医薬用途に許容可能な賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲に使用さ
れる「薬学的に許容される賦形剤」は、そうした賦形剤の1種および2種以上の両方を含
む。
の例として、非経口投与、たとえば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、経口投与(たと
えば、吸入)、経皮投与(局所)、および経粘膜投与が挙げられる。非経口用途、皮内用
途または皮下用途に使用される溶液または懸濁液として、以下の成分:無菌希釈液、たと
えば食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコ
ールまたは他の合成溶媒;抗菌薬、たとえばベンジルアルコールまたはメチルパラベン;
酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム;キレート化剤、たとえ
ばエチレンジアミン四酢酸;バッファー、たとえばアセテート、シトレートまたはホスフ
ェート、および張度調整剤、たとえば塩化ナトリウムまたはブドウ糖を挙げることができ
る。pHは、酸または塩基、たとえば塩酸または水酸化ナトリウムで調整することができ
る。非経口調製物は、ガラスもしくはプラスチック製のアンプル、ディスポーザブルシリ
ンジまたはマルチドーズバイアルに封入してもよい。
の多くで被検体に投与することができる。たとえば、癌の処置では、本発明の化合物を腫
瘍に直接注射しても、血流中もしくは体腔に注射しても、あるいは経口投与しても、ある
いはパッチを用いて経皮適用してもよい。選択される用量は効果的な処置となるのに十分
であるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くないようにすべきである。病状の状
況(たとえば、癌、前癌および同種のもの)および患者の健康については好ましくは、処
置中および処置後相当期間、詳細にモニターすべきである。
処置、軽減または予防する、あるいは検出可能な治療効果または阻害効果を示す医薬剤の
量をいう。効果は、当該技術分野において公知の任意のアッセイ方法により検出すること
ができる。被検体の正確な有効量は、被検体の体重、大きさおよび健康;その状態の性質
および程度;ならびに投与のために選択した治療法または併用療法によって異なる。ある
状況に対する治療有効量は、臨床医の技能および判断の範囲内にある通常の実験により決
定することができる。好ましい態様では、処置対象の疾患または状態は癌である。別の態
様では、処置対象の疾患または状態は細胞増殖性障害である。
剤療法と比較して、併用した場合の方が少ない。このように治療有効量が少なければ、治
療レジメンの毒性が低くなり得る。
は動物モデル、通常ラット、マウス、ウサギ、イヌもしくはブタを用いて最初に推定する
ことができる。動物モデルはさらに、適切な濃度範囲および投与経路を判定するのに使用
してもよい。次いでこうした情報を使用して、ヒトの投与に有用な用量および経路を判定
することができる。治療/予防有効性および毒性は、細胞培養または実験動物を対象とし
た標準的な薬学的手順、たとえば、ED50(集団の50%で治療効果のある用量)およ
びLD50(集団の50%致死用量)により判定することができる。毒性効果と治療効果
との間の用量比は治療係数であり、LD50/ED50比で表すことができる。好ましい
のは、大きな治療係数を示す医薬組成物である。投薬量は、利用する剤形、患者の感受性
および投与経路によってこの範囲内で変わってもよい。
ように調整される。考慮に入れてもよい因子として、病状の重症度、被検体の一般的な健
康状態、被検体の年齢、体重および性別、食事、投与の時間および頻度、薬剤の組み合わ
せ、反応感受性、ならびに治療に対する忍容性/反応が挙げられる。長時間作用性医薬組
成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度によって3~4日毎、毎週あるいは
2週に1回投与してもよい。
合プロセス、溶解プロセス、造粒プロセス、糖衣錠製造プロセス、研和プロセス、乳化プ
ロセス、カプセル化プロセス、封入プロセスまたは凍結乾燥プロセスによって製造するこ
とができる。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用することができる調製物に加工し
やすくする賦形剤および/または助剤を含む、1種もしくは複数種の薬学的に許容される
キャリアを用いて従来の方法で製剤化してもよい。言うまでもなく、適切な製剤は選択さ
れた投与経路によって異なる。
要に応じて調製される無菌注射用溶液または分散液用の無菌粉末を含む。静脈内投与では
、好適なキャリアとして、生理食塩水、静菌水、Cremophor EL(商標)(B
ASF,Parsippany,N.J.)またはリン酸塩緩衝生理食塩水(PBS)が
挙げられる。すべての場合において、組成物は無菌でなければならず、シリンジ操作が容
易である程度の流動性があるべきである。組成物は、製造および保存条件下で安定でなけ
ればならず、細菌および真菌などの混入微生物の作用を防止しなければならない。キャリ
アは、たとえば、水、エタノール、ポリオール(たとえば、グリセロール、プロピレング
リコールおよび液体ポリエチレングリコールならびに同種のもの)およびこれらの好適な
混合物を含む溶媒または分散媒であってもよい。適切な流動性は、たとえば、レシチンな
どのコーティングの使用により、分散液の場合には、必要とされる粒度の維持により、お
よび界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌
剤および抗真菌剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン
酸、チメロサールおよび同種のものの使用により達成することができる。多くの場合、組
成物中に等張剤、たとえば、糖、多価アルコール、たとえばマニトールおよびソルビトー
ル、ならびに塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の吸収の持続化は、組
成物に吸収を遅らせる薬、たとえば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含
ませることにより行うことができる。
は成分の組み合わせと共に適切な溶媒に加え、続いて濾過滅菌を行うことにより調製する
ことができる。一般に、分散液は、基本的な分散媒および上記に列挙したものから必要と
される他の成分を含む無菌ビヒクルに活性化合物を加えることにより調製される。無菌注
射溶液の調製用の無菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥およびフリーズドライであり、こ
れにより活性成分と任意の所望の追加成分との、前もって滅菌濾過した溶液から、活性成
分と任意の所望の追加成分との粉末が得られる。
経口組成物はゼラチンカプセルに封入しても、あるいは錠剤に圧縮してもよい。経口治療
投与の目的上、活性化合物を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態
で使用してもよい。経口組成物はさらに、洗口剤として使用される液体キャリアを用いて
調製してもよく、液体キャリア中の化合物は経口適用し、すすいで吐き出すかまたは飲み
込む。薬学的に適合する結合剤および/または補助剤を組成物の一部として含めてもよい
。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤および同種のものは、性質の類似した以下の成分
または化合物:バインダー、たとえば微結晶性セルロース、トラガントゴムまたはゼラチ
ン;賦形剤、たとえばデンプンまたはラクトース、崩壊剤、たとえばアルギン酸、Pri
mogelまたはコーンスターチ;滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウムまたはS
terotes;流動促進剤、たとえばコロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、たとえばスク
ロースまたはサッカリン;または着香剤、たとえばペパーミント、サリチル酸メチルまた
はオレンジ香味料のいずれかを含んでもよい。
む加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態
で送達される。
は、透過対象のバリアに適した浸透剤を製剤に使用する。こうした浸透剤は一般に当該技
術分野において公知であり、たとえば、経粘膜投与の場合、界面活性剤、胆汁酸塩および
フシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻スプレーまたは坐剤の使用により達成
することができる。経皮投与では、活性化合物を一般に当該技術分野において公知の軟膏
、膏薬、ゲルまたはクリームに製剤する。
とえばインプラントおよびマイクロカプセル化送達系などの放出制御製剤と共に調製して
もよい。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオル
トエステルおよびポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用してもよい。こうし
た製剤を調製するための方法は、当業者に明らかであろう。こうした材料はさらに、Al
za CorporationおよびNova Pharmaceuticals,In
c.から市販品として入手することができる。リポソーム懸濁液(ウイルス抗原に対する
モノクローナル抗体を用いて感染細胞を標的としたリポソームを含む)も、薬学的に許容
されるキャリアとして使用することができる。これらは、たとえば米国特許第4,522
,811号明細書に記載されているような当業者に公知の方法に従い調製することができ
る。
で製剤化すると特に有利である。投薬単位剤形とは、本明細書で使用する場合、単位投薬
量として処置対象の被検体に適した物理的に分離した単位をいい、各単位は、必要とされ
る薬学的キャリアと共に、所望の治療効果を発揮するように計算された所定量の活性化合
物を含む。本開示の投薬単位剤形の規格は、活性化合物の特有の特徴および達成されるべ
き個々の治療効果により決定され、それらに直接左右される。
、式(I)~(VIa)の化合物と1つまたは複数の他の治療剤とを含む組成物、または
本開示に従い使用される医薬組成物の投薬量は、選択される投薬量に影響を与える数ある
要因の中でも、薬剤、レシピエント患者の年齢、体重および臨床状態、ならびに療法を行
う臨床医または開業医の経験および判断によって異なる。一般に、用量は、腫瘍の増殖を
遅延させる、そして好ましくは退縮させる、さらに好ましくは癌を完全に退縮させるのに
十分であるべきである。投薬量は、単回投与、分割投与または連続投与で約0.01mg
/kg/日~約5000mg/kg/日の範囲であってもよい。好ましい態様では、投薬
量は約1mg/kg/日~約1000mg/kg/日の範囲であってもよい。一態様では
、用量は約0.1mg/日~約50g/日;約0.1mg/日~約25g/日;約0.1
mg/日~約10g/日;約0.1mg~約3g/日;または約0.1mg~約1g/日
の範囲であってもよい(投与はkg単位の患者の体重、m2単位の体表面積および年齢に
応じて調整してもよい)。医薬剤の有効量は、臨床医または他の適格な観察者により認め
られる改善が客観的に特定できる量である。たとえば、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径
を基準に測定してもよい。腫瘍の直径の減少は退縮を示す。退縮はさらに、処置を中止し
た後に再発する腫瘍がないことによっても示される。本明細書で使用する場合、「投薬量
効果的方法」という用語は、活性化合物の量が被検体または細胞で所望の生物学的作用を
発揮することをいう。
ノ-、ジ-、トリ-など、分子につき1つを超す塩を形成することができる。こうした形
態もすべて、特許請求の範囲に記載されている発明の範囲内にあることを意図している。
塩基性塩を作ることにより修飾された本開示の化合物の誘導体をいう。薬学的に許容され
る塩の例として、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸
性残基のアルカリ塩または有機塩、および同種のものがあるが、これに限定されるもので
はない。薬学的に許容される塩は、たとえば、無毒性無機酸または有機酸から形成された
親化合物の従来の無毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。たとえば、そうした従来
の無毒性塩として、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、
アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、
エタンジスルホン酸、1,2-エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコ
ン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒ
ドラバム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフ
トエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテ
ン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステア
リン酸、サブ酢酸(subacetic)、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸
、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸および一般に存在するアミン酸、たと
えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機酸お
よび有機酸から得られるものがあるが、これに限定されるものではない。
ルビン酸、マロン酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、4-クロロ
ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファー
スルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]-オクト-2-エン-1-カルボン酸
、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸および同種
のものが挙げられる。本開示はさらに、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、
たとえば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンに置き
換えられている場合、あるいは有機塩基、たとえばエタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンおよび同種のものと配
位している場合に形成される塩を包含する。
ることを理解すべきである。
製してもよい。たとえば、化合物のカルボン酸官能基をその対応するエステル、たとえば
、メチル、エチルまたは他のエステルに変換してもよい。さらに、化合物のアルコール基
をその対応するエステル、たとえば、アセテート、プロピオネートまたは他のエステルに
変換してもよい。
肺、吸入、口腔内、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸内、胸膜内、髄腔内およ
び非経口で投与される。一実施形態では、化合物は経口投与される。当業者であれば、特
定の投与経路の利点を認識するであろう。
状態;処置対象の状態の重症度;投与経路;患者の腎機能および肝機能;ならびに利用さ
れる個々の化合物またはその塩など種々の因子に従い選択される。通常の知識を有する医
師または獣医師であれば、当該状態の進行を予防、防止または停止するのに必要な薬剤の
有効量を容易に判定し、処方することができる。
e Science and Practice of Pharmacy,19th
edition,Mack Publishing Co.,Easton,PA(19
95)で確認することができる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物およびその薬
学的に許容される塩は、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈薬と組み合わせて医薬調
製物に使用される。好適な薬学的に許容されるキャリアとして、不活性な固体充填剤また
は希釈薬、および無菌水溶液または有機溶液が挙げられる。本化合物は、本明細書に記載
の範囲の所望の投薬量を与えるのに十分な量でそうした医薬組成物中に存在する。
による。本発明の他の特徴と利点は様々な例から明らかである。提示した例は、本発明を
実施する際に有用な様々な要素および方法を説明するものである。こうした例は、特許請
求の範囲に記載されている発明を限定するものではない。本開示に基づき、当業者であれ
ば、本発明を実施するのに有用な他の要素および方法を特定し、利用することができる。
響を受け得る状態および疾患を処置するための、組成物および方法であって、前記メチル
化状態が、EZH2の活性に少なくとも部分的に媒介される、組成物および方法を提供す
る。ヒストンのメチル化状態の調節の結果、メチル化により活性化される標的遺伝子およ
び/またはメチル化により抑制される標的遺伝子の発現レベルが影響され得る。この方法
は、そうした処置を必要とする被検体に、本開示の組成物またはその薬学的に許容される
塩もしくは溶媒和物の治療有効量をそうした処置を必要とする被検体に投与することを含
む。
たという事実に少なくとも基づいて、被検体の変異型EZH2を伴う癌または前癌性状態
を処置する方法は、それを必要とする被検体に、メチル化を阻害する化合物の治療有効量
を投与することを含む。一実施形態では、被検体の癌または前癌性状態を処置する方法は
、それを必要とする被検体に、非メチル化H3-K27からモノメチル化H3-K27(
H3-K27me1)への変換を阻害する化合物の治療有効量を投与することを含む。一
実施形態では、被検体の癌または前癌性状態を処置する方法は、それを必要とする被検体
に、モノメチル化H3-K27(H3-K27me1)からジメチル化H3-K27(H
3-K27me2)への変換を阻害する化合物の治療有効量を投与することを含む。一実
施形態では、被検体の癌または前癌性状態を処置する方法は、それを必要とする被検体に
、H3-K27me2からトリメチル化H3-K27(H3-K27me3)への変換を
阻害する化合物の治療有効量を投与することを含む。一実施形態では、被検体の癌または
前癌性状態を処置する方法は、それを必要とする被検体に、H3-K27me1からH3
-K27me2への変換とH3-K27me2からH3-K27me3ヘの変換の両方を
阻害する化合物の治療有効量を投与することを含む。メチル化の疾患特異的な増加は、ヒ
ストンまたはタンパク質のメチル化の細胞レベルでの全体的な増加の非存在下で、重要な
ゲノム遺伝子座中のクロマチンで起こり得ることに留意することが重要である。たとえば
、全体的なヒストンまたはタンパク質の低メチル化を背景として、重要な疾患関連遺伝子
で異常な高メチル化が起こることがあり得る。
。たとえば、場合によっては、過剰な増殖は、メチル化を低下させる薬剤で低減すること
ができるのに対して、不十分な増殖は、メチル化を増加させる薬剤で刺激することができ
る。したがって、処置することができる疾患には、良性の細胞増殖および悪性の細胞増殖
(癌)などの過剰増殖の疾患が含まれる。
障害または前癌性状態があり得る。本開示は、癌の処置に有用な医薬品の調製のための、
そうした処置を必要とする被検体への、本開示の組成物またはその薬学的に許容される塩
もしくは溶媒和物の使用をさらに提供する。処置することができる例示的な癌として、リ
ンパ腫、たとえば、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫(FL)およびびまん性大細胞
型B細胞リンパ腫(DLBCL);黒色腫;ならびに白血病、たとえば、CMLが挙げら
れる。例示的な前癌性状態として、骨髄異形成症候群(MDS;以前は前白血病として知
られていた)が挙げられる。
することができる。たとえば、場合によっては、過剰な増殖は、メチル化を低下させる薬
剤で低減することができるのに対して、不十分な増殖は、メチル化を増加させる薬剤で刺
激することができる。したがって、本開示の化合物により処置することができる疾患には
、良性の細胞増殖および悪性の細胞増殖などの過剰増殖の疾患が含まれる。
パク質のメチル化が役割を担う障害を有する被検体、または一般集団と比較してそうした
障害を発症するリスクが高い被検体をいう。それを必要とする被検体は、前癌性状態を有
していてもよい。好ましくは、それを必要とする被検体は癌を有する。「被検体」には哺
乳動物が含まれる。哺乳動物は、たとえば、任意の哺乳動物、たとえば、ヒト、霊長類、
トリ、マウス、ラット、家禽、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジまたは
ブタであってもよい。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
たはそれらを発症するリスクのある任意のヒト被験体を含む。本開示の被検体は、変異型
EZH2を発現している任意のヒト被検体を含む。たとえば、変異型EZH2は1つまた
は複数の変異を含み、その変異は置換、点変異、ナンセンス変異、ミスセンス変異、欠失
もしくは挿入または本明細書に記載の他の任意のEZH2変異である。
たは耐性癌」とは、処置に反応しない癌を意味する。癌は処置の初期に耐性である場合も
あり、処置中に耐性になる場合もある。いくつかの実施形態では、それを必要とする被検
体は、直近の療法による寛解後に癌が再発している。いくつかの実施形態では、それを必
要とする被検体は、癌処置に有効な既知の療法をすべて受けて無効であった。いくつかの
実施形態では、それを必要とする被検体は少なくとも1つの従来療法を受けた。ある種の
実施形態では、従来療法は単剤療法である。ある種の実施形態では、従来療法は併用療法
である。
を有してもよい。「二次癌」は、以前の発癌性療法、たとえば化学療法によって、または
その結果として発生する癌を意味する。
療剤に対して耐性を示すこともある。
方法は、被検体由来のサンプル中に本明細書に記載の1つまたは複数のEZH2変異を検
出するステップ、および1つまたは複数のEZH2変異の存在に基づき、癌を処置するた
めの併用療法を選択するステップを含む。一実施形態では、この療法は、被検体に本開示
の組成物を投与することを含む。一実施形態では、この方法は、被検体に治療有効量の本
開示の組成物を投与することをさらに含む。EZH2変異は、当技術分野において公知の
好適な任意の方法を用いて検出することができる。さらなる方法は米国特許出願公開第2
0130040906号明細書に記載されており、その内容全体を参照により本明細書に
援用する。
)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、1つまたは複数の治療剤とを含む組成物
)を、それを必要とする被検体に投与する前および/または後に、その被検体由来のサン
プル中に本明細書に記載の1つまたは複数のEZH2変異を検出するステップを含むこと
ができる。試験したサンプル中の本明細書に記載の1つまたは複数のEZH2変異の存在
から、被検体が本開示の併用療法に対して反応性であることが示される。
クリーニングにより、被検体に個別化した、医療、処置および/または癌の管理を提供す
る。たとえば、本開示は、併用療法に対する被検体の反応性を判定して、被検体が併用療
法に反応性がある場合、被検体に本開示の組成物を投与することにより、それを必要とす
る被検体の癌の症状または前癌性状態を処置または緩和する方法を提供する。反応性は、
被検体からサンプルを採取し、本明細書に記載の1つまたは複数のEZH2変異を検出す
ることによって判定され、こうした本明細書に記載の1つまたは複数のEZH2変異の存
在から、被検体が本開示の組成物に対して反応性であることが示される。被検体の反応性
が判定されたならば、治療有効量の組成物、たとえば、式(VIa)の化合物またはその
薬学的に許容される塩と1つまたは複数の治療剤とを含む組成物を投与することができる
。組成物の治療有効量は、当業者が判定することができる。
る」および「感受性」と同義であり、本開示の組成物を投与されたときに被検体が治療反
応を示す、たとえば、被検体の腫瘍細胞または腫瘍組織がアポトーシスおよび/もしくは
壊死を起こし、かつ/または成長、分裂もしくは増殖の低下を示すことを意味する。この
用語はまた、被検体が、本開示の組成物を投与されたときに一般集団と比較して、治療反
応を示す、たとえば、被検体の腫瘍細胞または腫瘍組織がアポトーシスおよび/もしくは
壊死を起こし、かつ/または成長、分裂もしくは増殖の低下を示す確率が高くなることま
たは高いことを意味する。
れるものではないが、細胞、組織サンプル、体液(粘液、血液、血漿、血清、尿、唾液お
よび精液があるが、これに限定されるものではない)、腫瘍細胞および腫瘍組織がある。
好ましくは、サンプルは、骨髄、末梢血細胞、血液、血漿および血清から選択される。サ
ンプルは、処置または検査中の被検体から得てもよい。あるいはサンプルは、当該技術分
野における通常の業務に従い医師が採取してもよい。
しくは異常な増殖、または制御不能かつ異常な増殖により、癌性であることもあればそう
でない場合もある望ましくない状態または疾患が発症し得る状態をいう。本開示の例示的
な細胞増殖性障害は、細胞分裂が無秩序である種々の状態を包含する。例示的な細胞増殖
性障害として、新生物、良性腫瘍、悪性腫瘍、前癌性状態、in situ腫瘍、被包性
腫瘍、転移性腫瘍、液性腫瘍、充実性腫瘍、免疫学的腫瘍、血液系腫瘍、癌、癌腫、白血
病、リンパ腫、肉腫および急速に分裂する細胞があるが、これに限定されるものではない
。「急速に分裂する細胞」という用語は、本明細書で使用する場合、同じ組織内の隣接す
るまたは並列する細胞において予想または観察される速度を上回るまたはそれより大きな
速度で分裂する任意の細胞と定義される。細胞増殖性障害は前癌または前癌性状態を含む
。細胞増殖性障害は癌を含む。好ましくは、本明細書に規定される方法は癌の症状を処置
または緩和するために使用される。「癌」という用語は、充実性腫瘍のほか、血液腫瘍お
よび/または悪性腫瘍を含む。「前癌細胞」または「前癌性細胞」は、前癌または前癌性
状態である細胞増殖性障害を発現している細胞である。「癌細胞」または「癌性細胞」は
、癌である細胞増殖性障害を発現している細胞である。任意の再現可能な測定手段を用い
て、癌細胞または前癌性細胞を同定することができる。癌細胞または前癌性細胞は、組織
サンプル(たとえば、生検標本)の組織学的分類またはグレード分類により同定してもよ
い。癌細胞または前癌性細胞は、適切な分子マーカーの使用により同定してもよい。
増殖状態;先端巨大症;リウマチ性脊椎炎;変形性関節症;痛風、他の関節炎状態;敗血
症;敗血症性ショック;内毒素性ショック;グラム陰性敗血症;毒素ショック症候群;喘
息;成人呼吸窮迫症候群;慢性閉塞性肺疾患;慢性肺炎症;炎症性腸疾患;クローン病;
乾癬;湿疹;潰瘍性大腸炎;膵線維症;肝線維症;急性および慢性腎疾患;過敏性腸症候
群;発熱(pyresis);再狭窄症;脳マラリア;脳卒中および虚血傷害;神経外傷
;アルツハイマー病;ハンチントン病;パーキンソン病;急性および慢性疼痛;アレルギ
ー性鼻炎;アレルギー性結膜炎;慢性心不全;急性冠状動脈症候群;悪液質;マラリア;
ハンセン病;リーシュマニア症;ライム病;ライター症候群;急性滑膜炎;筋変性、滑液
包炎;腱炎;腱鞘炎;ヘルニア様、断裂性もしくは脱出性椎間板症候群;大理石骨病;血
栓症;再狭窄症;珪肺症;肺肉腫;骨吸収疾患、たとえば骨粗鬆症;移植片対宿主反応;
多発性硬化症;ループス;線維筋痛症;AIDSおよび他のウイルス性疾患、たとえば帯
状疱疹、単純ヘルペスIもしくはII、インフルエンザウイルスおよびサイトメガロウイ
ルス;ならびに糖尿病があるが、これに限定されるものではない。
門直腸癌、肛門管癌、虫垂癌、小児小脳星状細胞腫、小児大脳星状細胞腫、基底細胞癌、
皮膚癌(非メラノーマ性)、胆道癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌(bladder
cancer、urinary bladder cancer)、骨および関節癌、
骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳癌、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳
星細胞腫/悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚路およ
び視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫/カルチノイド、カルチノイド腫瘍、胃腸、神経
系癌、神経系リンパ腫、中枢神経系癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リ
ンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚T
細胞リンパ腫、リンパ系腫瘍、菌状息肉腫、Seziary症候群、子宮内膜癌、食道癌
、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫
、胆嚢癌、胃癌(gastric cancer、stomach cancer)、消
化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊
娠性絨毛性腫瘍神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞(肝臓)癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、
眼内黒色腫、眼癌、島細胞腫瘍(膵内分泌部)、カポジ肉腫、腎臓癌、腎癌、腎臓癌、喉
頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性
白血病、有毛細胞白血病、口唇および口腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、
AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、Walden
stramマクログロブリン血症、髄芽腫、メラノーマ、眼内(眼)メラノーマ、メルケ
ル細胞癌、悪性中皮腫、中皮腫、転移性頸部扁平上皮癌、口癌、舌癌、多発性内分泌腫瘍
症候群、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血
病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、上咽頭癌、神経芽細胞腫、
口腔癌(oral cancer、oral cavity cancer)、中咽頭癌
、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵癌、島細胞 膵癌、副鼻腔および鼻腔癌
、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉
性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎
盂および尿管移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫ファミ
リー腫瘍、カポジ肉腫、軟部組織肉腫、子宮癌、子宮肉腫、皮膚癌(非メラノーマ性)、
皮膚癌(メラノーマ)、メルケル皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、テ
ント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌
、腎盂および尿管ならびに他の泌尿器の移行上皮癌、妊娠性絨毛性腫瘍、尿道癌、子宮内
膜子宮癌、子宮肉腫、子宮体部癌、腟癌、外陰癌、ならびにウィルムス腫瘍があるが、こ
れに限定されるものではない。
系の細胞増殖性障害として、リンパ腫、白血病、骨髄系新生物、マスト細胞新生物、骨髄
形成異常、良性単クローン性免疫グロブリン血症、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ腫様丘疹
症、真性赤血球増加症、慢性骨髄球性白血病、原発性骨髄線維症および本態性血小板血症
を挙げることができる。血液系の細胞増殖性障害として、血液系の細胞の過形成、異形成
および化生を挙げることができる。好ましくは、本開示の組成物は、本開示の血液癌また
は本開示の血液細胞増殖性障害からなる群から選択される癌を処置するのに使用してもよ
い。本開示の血液癌として、多発性骨髄腫、リンパ腫(ホジキンリンパ腫、非ホジキンリ
ンパ腫、小児期リンパ腫、ならびにリンパ球および皮膚由来のリンパ腫)、白血病(小児
白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白
血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病およびマスト細胞白血病を含む)、骨髄系
新生物およびマスト細胞新生物を挙げることができる。
性障害として、肺細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。肺の細
胞増殖性障害として、肺癌、肺の前癌または前癌性状態、肺の良性増殖または病変、およ
び肺の悪性増殖または病変、および肺以外の体内の組織および臓器の転移病変を挙げるこ
とができる。好ましくは、本開示の組成物は、肺癌または肺の細胞増殖性障害を処置する
のに使用してもよい。肺癌として、肺の癌のすべての型を挙げることができる。肺癌とし
て、悪性肺新生物、上皮内癌、定型的カルチノイド腫瘍、および非定型的カルチノイド腫
瘍を挙げることができる。肺癌として、小細胞肺癌(「SCLC」)、非小細胞肺癌(「
NSCLC」)、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、腺扁平上皮細胞癌および中皮
腫を挙げることができる。肺癌として、「瘢痕癌」、気管支肺胞上皮癌、巨細胞癌、紡錘
細胞癌および大細胞神経内分泌癌を挙げることができる。肺癌として、組織化学的および
超徴形態学的多様性(たとえば、混合細胞型)を有する肺新生物を挙げることができる。
できる。肺の細胞増殖性障害として、肺癌、肺の前癌性状態を挙げることができる。肺の
細胞増殖性障害として、肺の過形成、化生および異形成を挙げることができる。肺の細胞
増殖性障害として、アスベストによる過形成、扁平上皮化生および良性反応性中皮化生を
挙げることができる。肺の細胞増殖性障害として、円柱上皮が重層扁平上皮に置換された
状態、および粘膜異形成を挙げることができる。有害な環境化学物質、たとえばタバコの
煙およびアスベストを吸入した個体は、肺の細胞増殖性障害を発症するリスクが高い場合
がある。個体に肺の細胞増殖性障害の発症を引き起こしやすい可能性がある既往の肺疾患
として、慢性間質性肺疾患、壊死性肺疾患、強皮症、リウマチ様疾患、サルコイドーシス
、間質性肺臓炎、結核、繰り返す肺炎、特発性肺線維症、肉芽腫、石綿肺、線維化肺胞炎
およびホジキン病を挙げることができる。
は、結腸の細胞増殖性障害は結腸癌である。好ましくは、本開示の組成物は、結腸癌また
は結腸の細胞増殖性障害を処置するのに使用してもよい。結腸癌として、結腸の癌のすべ
ての型を挙げることができる。結腸癌として、散発性および遺伝性結腸癌を挙げることが
できる。結腸癌として、悪性結腸新生物、上皮内癌、定型的カルチノイド腫瘍、および非
定型的カルチノイド腫瘍を挙げることができる。結腸癌として、腺癌、扁平上皮癌および
腺扁平上皮細胞癌を挙げることができる。結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、
家族性大腸腺腫症、ガードナー症候群、ポイツ・ジェガース症候群、ターコット症候群お
よび若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群と関連していてもよい。
結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、家族性大腸腺腫症、ガードナー症候群、ポ
イツ・ジェガース症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスからなる群から選
択される遺伝性症候群により引き起こされることがある。
とができる。結腸の細胞増殖性障害として、結腸癌、結腸の前癌性状態、結腸の腺腫性ポ
リープおよび結腸の異時性病変を挙げることができる。結腸の細胞増殖性障害として腺腫
を挙げることができる。結腸の細胞増殖性障害は、結腸の過形成、化生および異形成を特
徴としてもよい。個体に結腸の細胞増殖性障害の発症を引き起こしやすい可能性がある既
往の結腸疾患として、既往の結腸癌を挙げることができる。個体に結腸の細胞増殖性障害
の発症を引き起こしやすい可能性がある現在の疾患として、クローン病および潰瘍性大腸
炎を挙げることができる。結腸の細胞増殖性障害は、p53、ras、FAPおよびDC
Cからなる群から選択される遺伝子の突然変異と関連していてもよい。個体は、p53、
ras、FAPおよびDCCからなる群から選択される遺伝子の突然変異の存在のため、
結腸の細胞増殖性障害を発症するリスクが高い可能性がある。
胞増殖性障害として、膵臓細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる
。膵臓の細胞増殖性障害として、膵臓癌、膵臓の前癌または前癌性状態、膵臓の過形成、
および膵臓の異形成、膵臓の良性増殖または病変、および膵臓の悪性増殖または病変、な
らびに膵臓以外の体内の組織および臓器の転移病変を挙げることができる。膵癌は、膵臓
の癌のすべての型を含む。膵癌として、導管腺癌、腺扁平上皮癌、多形巨細胞癌、粘液性
腺癌、破骨細胞様巨細胞癌、粘液性嚢胞性癌、細葉細胞癌、分類不能大細胞癌、小細胞癌
、膵芽腫、乳頭状新生物、粘液性嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞性新生物、および漿液性嚢胞腺腫
を挙げることができる。膵癌はまた、組織化学的および超徴形態学的多様性(たとえば、
混合細胞型)を有する膵臓の新生物を含んでもよい。
の細胞増殖性障害として、前立腺細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることが
できる。前立腺の細胞増殖性障害として、前立腺癌、前立腺の前癌または前癌性状態、前
立腺の良性増殖または病変、および前立腺の悪性増殖または病変、ならびに前立腺以外の
体内の組織および臓器の転移病変を挙げることができる。前立腺の細胞増殖性障害として
、前立腺の過形成、化生および異形成を挙げることができる。
胞増殖性障害として、皮膚細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる
。皮膚の細胞増殖性障害として、皮膚の前癌または前癌性状態、皮膚の良性増殖または病
変、メラノーマ、悪性メラノーマおよび皮膚の他の悪性増殖または病変、ならびに皮膚以
外の体内の組織および臓器の転移病変を挙げることができる。皮膚の細胞増殖性障害とし
て、皮膚の過形成、化生および異形成を挙げることができる。
胞増殖性障害として、卵巣の細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができ
る。卵巣の細胞増殖性障害として、卵巣の前癌または前癌性状態、卵巣の良性増殖または
病変、卵巣癌、卵巣の悪性増殖または病変、および卵巣以外の体内の組織および臓器の転
移病変を挙げることができる。皮膚の細胞増殖性障害として、卵巣の細胞の過形成、化生
および異形成を挙げることができる。
胞増殖性障害として、乳房細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる
。乳房の細胞増殖性障害として、乳癌、乳房の前癌または前癌性状態、乳房の良性増殖ま
たは病変、および乳房の悪性増殖または病変、ならびに乳房以外の体内の組織および臓器
の転移病変を挙げることができる。乳房の細胞増殖性障害として、乳房の過形成、化生お
よび異形成を挙げることができる。
の前癌性状態を処置するのに使用してもよい。乳房の前癌性状態として、乳房の非定型的
過形成、非浸潤性乳管癌(DCIS)、乳管内癌、非浸潤性小葉癌(LCIS)、小葉性
新生物、およびステージ0もしくはグレード0の乳房の増殖または病変(たとえば、ステ
ージ0もしくはグレード0の乳癌または上皮内癌)を挙げることができる。乳房の前癌性
状態は、American Joint Committee on Cancer(A
JCC)により承認されたTNM分類スキームに従いステージ判定することができ、原発
腫瘍(T)にはステージT0またはTisが割り当てられ;所属リンパ節(N)にはステ
ージN0が割り当てられ;遠隔転移(M)にはステージM0が割り当てられている。
処置するのに使用してもよい。乳癌は、乳房の癌のすべての型を含む。乳癌として、原発
性上皮乳癌を挙げることができる。乳癌として、乳房が他の腫瘍、たとえばリンパ腫、肉
腫またはメラノーマに罹患している癌を挙げることができる。乳癌として、乳房の癌腫、
乳房の腺管癌、乳房の小葉癌、乳房の未分化癌、乳房の葉状嚢肉腫、乳房の血管肉腫およ
び乳房の原発性リンパ腫を挙げることができる。乳癌として、ステージI、II、III
A、IIIB、IIICおよびIVの乳癌を挙げることができる。乳房の腺管癌として、
浸潤癌、管内成分優位の浸潤性上皮内癌、炎症性乳癌、ならびに面皰型、粘液(膠様)型
、髄様、リンパ球浸潤を伴う髄様型、乳頭型、硬性型および管状型からなる群から選択さ
れる組織学的型を有する乳房の腺管癌を挙げることができる。乳房の小葉癌として、in
situ成分優位の浸潤性小葉癌、浸潤性(invasive)小葉癌、および浸潤性
(infiltrating)小葉癌を挙げることができる。乳癌として、パジェット病
、乳管内癌を伴うパジェット病、および浸潤性腺管癌を伴うパジェット病を挙げることが
できる。乳癌として、組織化学的および超徴形態学的多様性(たとえば、混合細胞型)を
有する乳房新生物を挙げることができる。
乳癌を処置するのに使用してもよい。処置できる乳癌として、家族性乳癌を挙げることが
できる。処置できる乳癌として、散発性乳癌を挙げることができる。処置できる乳癌は、
男性/雄被検体に発生してもよい。処置できる乳癌は、女性/雌被検体に発生してもよい
。処置できる乳癌は、閉経前の女性/雌被検体に発生しても、あるいは閉経後の女性/雌
被検体に発生してもよい。処置できる乳癌は、30歳以上の被検体に発生しても、あるい
は30歳未満の被検体に発生してもよい。処置できる乳癌は、50歳以上の被検体または
50歳未満の被検体に発生している。処置できる乳癌は、70歳以上の被検体に発生して
も、あるいは70歳未満の被検体に発生してもよい。
突然変異を同定するため型別にしてもよい。処置できる乳癌は、HER2/neu遺伝子
の増幅を有するもの、HER2/neuを過剰発現するもの、あるいは低レベル、中間レ
ベルまたは高レベルのHER2/neu発現を有するものとして型別にしてもよい。処置
できる乳癌は、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)、ヒト上皮
増殖因子受容体-2、Ki-67、CA15-3、CA 27-29およびc-Metか
らなる群から選択されるマーカーについて型別にしてもよい。処置できる乳癌は、ER不
明、高ERまたは低ERとして型別にしてもよい。処置できる乳癌は、ER陰性またはE
R陽性として型別にしてもよい。乳癌のER分類は、任意の再現可能な手段により行って
もよい。乳癌のER分類は、Onkologie 27:175-179(2004)に
記載されているように行ってもよい。処置できる乳癌は、PR不明、高PRまたは低PR
として型別にしてもよい。処置できる乳癌は、PR陰性またはPR陽性として型別にして
もよい。処置できる乳癌は、受容体陽性または受容体陰性として型別にしてもよい。処置
できる乳癌は、CA 15-3もしくはCA27-29またはその両方の血中レベルの上
昇と関連するものとして型別にしてもよい。
、センチネルリンパ節(SLN)生検陰性と関連する乳房の腫瘍を挙げることができる。
処置できる乳癌として、センチネルリンパ節(SLN)生検陽性と関連する乳房の腫瘍を
挙げることができる。処置できる乳癌として、任意の適用可能な方法により腋窩リンパ節
がステージ判定された、1つまたは複数の腋窩リンパ節陽性と関連する乳房の腫瘍を挙げ
ることができる。処置できる乳癌として、リンパ節転移の陰性状態(たとえば、リンパ節
転移陰性)またはリンパ節転移の陽性状態(たとえば、リンパ節転移陽性)を有するもの
として型別にされた乳房の腫瘍を挙げることができる。処置できる乳癌として、体内の他
の部位に転移した乳房の腫瘍を挙げることができる。処置できる乳癌は、骨、肺、肝臓ま
たは脳からなる群から選択される部位に転移したものとして分類してもよい。処置できる
乳癌は、転移性、限局性、局部性、局所局部性、局所進行性、遠隔性、多中心性、両側性
、同側性、対側性、新規診断性、再発性および手術不能性からなる群から選択される特徴
に従い分類してもよい。
殖性障害を処置または予防するのに使用しても、あるいは一般集団と比較して乳癌を発症
する高いリスクを有する被検体の乳癌を処置または予防するのに使用してもよい。一般集
団と比較して乳癌を発症するリスクが高い被検体は、乳癌の家族歴または個人歴がある女
性/雌被検体である。一般集団と比較して乳癌を発症するリスクが高い被検体は、BRC
A1もしくはBRCA2またはその両方に生殖系列突然変異または自然突然変異を有する
女性/雌被検体である。一般集団と比較して乳癌を発症するリスクが高い被検体は、乳癌
の家族歴、およびBRCA1もしくはBRCA2またはその両方に生殖系列突然変異また
は自然突然変異がある女性/雌被検体である。一般集団と比較して乳癌を発症するリスク
が高い被検体は、30歳より高齢、40歳より高齢、50歳より高齢、60歳より高齢、
70歳より高齢、80歳より高齢、または90歳より高齢の女性/雌である。一般集団と
比較して乳癌を発症するリスクが高い被検体は、乳房の非定型的過形成、非浸潤性乳管癌
(DCIS)、乳管内癌、非浸潤性小葉癌(LCIS)、小葉性新生物、またはステージ
0の乳房の増殖または病変(たとえば、ステージ0もしくはグレード0の乳癌または上皮
内癌)を有する被検体である。
学的にグレード分けしてもよく、この場合、乳腺腫瘍には1、2または3の有糸分裂数ス
コア;1、2または3の核異型度スコア;1、2または3の脈管形成スコア;および3~
9のScarff-Bloom-Richardson総スコアが割り当てられる。処置
できる乳癌には、グレード1、グレード1~2、グレード2、グレード2~3またはグレ
ード3からなる群から選択される、International Consensus
Panel on the Treatment of Breast Cancerに
よる腫瘍グレードが割り当てられていてもよい。
cer(AJCC)のTNM分類方式に従いステージ判定することができ、この場合、腫
瘍(T)にはTX、T1、T1mic、T1a、T1b、T1c、T2、T3、T4、T
4a、T4b、T4cまたはT4dのステージが割り当てられており;所属リンパ節(N
)にはNX、N0、N1、N2、N2a、N2b、N3、N3a、N3bまたはN3cの
ステージが割り当てられており;遠隔転移(M)にはMX、M0またはM1のステージが
割り当てられ得る。処置できる癌は、American Joint Committe
e on Cancer(AJCC)分類に従い、ステージI、ステージIIA、ステー
ジIIB、ステージIIIA、ステージIIIB、ステージIIICまたはステージIV
とステージ判定することができる。処置できる癌は、AJCC分類に従い、グレードGX
(たとえば、評価できないグレード)、グレード1、グレード2、グレード3またはグレ
ード4のグレードを割り当ててもよい。処置できる癌は、AJCCの病理分類(pN)に
従い、pNX、pN0、PN0(I-)、PN0(I+)、PN0(mol-)、PN0
(mol+)、PN1、PN1(mi)、PN1a、PN1b、PN1c、pN2、pN
2a、pN2b、pN3、pN3a、pN3bまたはpN3cのステージに判定すること
ができる。
ことができる。処置できる癌として、直径が約2~約5センチメートルであると判定され
た腫瘍を挙げることができる。処置できる癌として、直径が約3センチメートル以上であ
ると判定された腫瘍を挙げることができる。処置できる癌として、直径が5センチメート
ル超であると判定された腫瘍を挙げることができる。処置できる癌は、顕微鏡所見によっ
て高分化、中分化、低分化または未分化として分類してもよい。処置できる癌は、顕微鏡
所見により有糸分裂数(たとえば、細胞分裂の量)または核異型度(たとえば、細胞の変
化)に関して分類してもよい。処置できる癌は、顕微鏡所見により壊死領域(たとえば、
死につつあるまたは変性しつつある細胞領域)を伴うものとして分類してもよい。処置で
きる癌は、異常核型を有するもの、異常な数の染色体を有するもの、あるいは外見が異常
な1つまたは複数の染色体を有するものと分類してもよい。処置できる癌は、異数体、三
倍体、四倍体または倍数性が変化したものとして分類してもよい。処置できる癌は、染色
体転座、または全染色体の欠失もしくは重複、または一部の染色体の欠失、重複もしくは
増幅の領域を有するものとして分類してもよい。
メトリーにより評価してもよい。処置できる癌は、細胞の10%、20%、30%、40
%、50%、60%、70%、80%または90%が細胞分裂の合成期(たとえば、細胞
分裂のS期)にあるものとして型別にしてもよい。処置できる癌は、S期割合が低いまた
はS期割合が高いものとして型別にしてもよい。
きない細胞である。正常な細胞には、望ましくない状態または疾患の発症に至る可能性が
ある制御不能な増殖もしくは異常な増殖、または制御不能かつ異常な増殖が見られない。
好ましくは、正常な細胞は、正常に機能する細胞周期チェックポイント制御機構を有する
。
細胞と直接接触している、あるいは細胞に所望の生物学的作用を起こすのに十分に接近し
ている状態をいう。
たはヒトにおいて研究者または臨床医が求めている所望の生物学的または医学的反応を惹
起する可能性が高いかどうかを判定するため、1つまたは複数のインビトロまたはインビ
ボでの生物学的アッセイで試験したことがあるあるいは試験する予定の本開示の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物をいう。候補化合物は、本開示の化合
物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。生物学的または医学的反
応は、癌の処置であってもよい。生物学的または医学的反応は、細胞増殖性障害の処置ま
たは予防であってもよい。インビトロまたはインビボでの生物学的アッセイとして、以下
に限定されるものではないが、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポ
ーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存率アッセイおよび本明細書に記載のアッセイ
を挙げることができる。
障害の対処を目的とした患者の管理およびケアをいい、疾患、状態もしくは障害の症状ま
たは合併症を緩和するため、あるいは疾患、状態もしくは障害を除去するため本開示の化
合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
態または障害を予防するために使用してもよい。本明細書で使用する場合、「予防するこ
と」または「予防する」は、疾患、状態もしくは障害の症状または合併症の発症を減少ま
たは除去することをいう。
を低下させるプロセスを記載することを意図している。重要な点として、徴候または症状
は、除去することなく緩和することができる。好ましい実施形態では、本開示の医薬組成
物を投与すると徴候または症状が除去されるが、しかしながら、除去は必須ではない。効
果的な投薬量は徴候または症状の重症度を低下させると予想される。たとえば、複数の部
位で起こり得る癌などの障害の徴候または症状は、複数の部位の少なくとも1つで癌の重
症度が低下すると緩和される。
性状態に変化する可能性を記載することを意図している。あるいは、またはさらに、重症
度は、たとえば、TNM方式(International Union Agains
t Cancer(UICC)およびAmerican Joint Committe
e on Cancer(AJCC)により認められた)により、あるいは他の当該技術
分野において承認されている方法により癌の病期を記載することを意図している。癌の病
期とは、原発腫瘍の位置、腫瘍の大きさ、腫瘍数およびリンパ節転移(癌のリンパ節への
広がり)などの因子に基づく癌の程度または重症度をいう。あるいは、またはさらに、重
症度は、当該技術分野において承認されている方法により腫瘍グレードを記載することを
意図している(米国国立癌研究所(National Cancer Institut
e)、www.cancer.govを参照されたい)。腫瘍グレードは、癌細胞が顕微
鏡下でどのように異常に見えるか、そして腫瘍がいかに急速に増殖し広がる傾向があるか
という観点から癌細胞を分類するのに使用するシステムである。腫瘍グレードを判定する
際は、細胞の構造および増殖パターンなど多くの因子が考慮される。腫瘍グレードの判定
に使用される具体的な因子は、各癌型によって異なる。重症度はまた、腫瘍細胞が同じ組
織型の正常な細胞にどの程度類似しているかを示す、分化とも呼ばれる組織学的グレード
もいう(米国国立癌研究所(National Cancer Institute、w
ww.cancer.govを参照されたい)。さらに、重症度は、腫瘍細胞の核の大き
さおよび形状と、分裂している腫瘍細胞の割合とを示す核グレードについてもいう(米国
国立癌研究所(National Cancer Institute、www.can
cer.govを参照されたい)。
リックスをどの程度分解したか、どの程度血管新生化したか、隣接した組織への接着をど
の程度失ったか、あるいはどの程度転移したかをいう。さらに重症度は、原発腫瘍が転移
した部位の数も示す。最後に、重症度は、様々な型および部位の腫瘍の処置のしにくさを
含む。たとえば、手術不能な腫瘍、複数の器官に到達しやすい癌(血液系および免疫系の
腫瘍)、および伝統的な処置に最も抵抗性があるものが、最も重度と見なされる。これら
の状況において、被検体の平均余命の延長および/または疼痛の低下、癌性細胞の比率の
低下または細胞が1つの系に限定されること、ならびに癌の病期/腫瘍グレード/組織学
的グレード/核グレードの改善は、癌の徴候または症状の緩和と見なされる。
でないものがあることの兆しと定義される。症状は、症状を経験している個体が感じある
いは気付くものであるが、他人は容易に気付くことができない。他人は、非医療専門家と
定義される。
兆しと定義される。ただし、徴候は、医師、看護師または他の医療専門家により確認する
ことができるものと定義される。
状は、癌がどこにあるか、癌の大きさ、および癌が近くの器官または構造にどの程度影響
を与えるかによって異なる。癌が広がる(転移する)場合、症状は体の様々な部分で現れ
ることがある。
。したがって、本開示の化合物はまた、神経疾患、たとえば、癲癇、統合失調症、双極性
障害、または他の心理的障害および/もしくは精神障害、ニューロパチー、骨格筋萎縮、
および神経変性疾患類、たとえば、神経変性疾患を処置するために使用することもできる
。例示的な神経変性疾患類として、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)お
よびパーキンソン病が挙げられる。神経変性疾患類の別のクラスとして、少なくとも一部
がポリ-グルタミンの凝集により引き起こされる疾患が挙げられる。このクラスの疾患と
して、ハンチントン病、球脊髄性筋萎縮症(SBMAまたはケネディ病)歯状核赤核淡蒼
球ルイ体萎縮症(DRPLA)、脊髄小脳失調症1(SCA1)、脊髄小脳失調症2(S
CA2)、マシャド・ジョセフ病(MJD;SCA3)、脊髄小脳失調症6(SCA6)
、脊髄小脳失調症7(SCA7)および脊髄小脳失調症12(SCA12)が挙げられる
。
本明細書に記載の組成物および方法を用いて処置可能または予防可能とすることができる
。
とは、「腫瘍退縮」という場合もある。好ましくは、処置後、腫瘍の大きさは、処置前の
その大きさと比較して5%以上縮小し;一層好ましくは、腫瘍の大きさは10%以上縮小
し;一層好ましくは20%以上縮小し;一層好ましくは30%以上縮小し;一層好ましく
は40%以上縮小し;なお一層好ましくは、50%以上縮小し;最も好ましくは、75%
超縮小する。腫瘍の大きさは、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。
腫瘍の大きさは、腫瘍の直径として測定してもよい。
処置前のその大きさと比較して5%以上縮小し;一層好ましくは、腫瘍容積は10%以上
縮小し;一層好ましくは20%以上縮小し;一層好ましくは30%以上縮小し;一層好ま
しくは40%以上縮小し;なお一層好ましくは50%以上縮小し;最も好ましくは75%
超縮小する。腫瘍容積は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。
比較して5%以上減少し;一層好ましくは、腫瘍数は10%以上減少し;一層好ましくは
20%以上減少し;一層好ましくは30%以上減少し;一層好ましくは40%以上減少し
;なお一層好ましくは50%以上減少し;最も好ましくは75%超減少する。腫瘍の数は
、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍の数は、肉眼または特定
の倍率で観察できる腫瘍をカウントすることにより測定することができる。好ましくは、
特定の倍率は2倍、3倍、4倍、5倍、10倍または50倍である。
減少することがある。好ましくは、処置後、転移病変の数は、処置前の数と比較して5%
以上減少し;一層好ましくは、転移病変の数は10%以上減少し;一層好ましくは20%
以上減少し;一層好ましくは30%以上減少し;一層好ましくは40%以上減少し;なお
一層好ましくは50%以上減少し;最も好ましくは75%超減少する。転移病変の数は、
任意の再現可能な測定手段により測定することができる。転移病変の数は、肉眼または特
定の倍率で観察できる転移病変をカウントすることにより測定することができる。好まし
くは、特定の倍率は2倍、3倍、4倍、5倍、10倍または50倍である。
団と比較して延長されることがある。好ましくは、平均生存期間は30日を超えて;一層
好ましくは60日を超えて;一層好ましくは90日を超えて;最も好ましくは120日を
超えて延長される。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段により測定する
ことができる。集団の平均生存期間の延長は、たとえば、集団について活性化合物による
処置の開始後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。集団の平均生存期間
の延長はまた、たとえば、集団について活性化合物による初回処置の終了後の平均生存期
間を計算することにより測定してもよい。
して延長されることがある。好ましくは、平均生存期間は30日を超えて;一層好ましく
は60日を超えて;一層好ましくは90日を超えて;最も好ましくは120日を超えて延
長される。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段により測定することがで
きる。集団の平均生存期間の延長は、たとえば、集団について活性化合物による処置の開
始後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。集団の平均生存期間の延長は
また、たとえば、集団について活性化合物による初回処置の終了後の平均生存期間を計算
することにより測定してもよい。
の薬学的に許容される塩、溶媒和物、アナログもしくは誘導体ではない薬剤による単独療
法を受けた集団と比較して延長されることがある。好ましくは、平均生存期間は30日を
超えて;一層好ましくは60日を超えて;一層好ましくは90日を超えて;最も好ましく
は120日を超えて延長される。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段に
より測定することができる。集団の平均生存期間の延長は、たとえば、集団について活性
化合物による処置の開始後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。集団の
平均生存期間の延長はまた、たとえば、集団について活性化合物による初回処置の終了後
の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。
して低下することがある。癌を処置すると、処置した被検体の集団の死亡率が未処置集団
と比較して低下することがある。癌を処置すると、処置した被検体の集団の死亡率が、本
開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩溶媒和物、アナログもしくは誘導体では
ない薬剤による単独療法を受けた集団と比較して低下することがある。好ましくは、死亡
率は2%超;一層好ましくは5%超;一層好ましくは10%超;最も好ましくは25%超
低下する。処置した被検体の集団の死亡率の低下は、任意の再現可能な手段により測定す
ることができる。集団の死亡率の低下は、たとえば、集団について活性化合物による処置
の開始後の単位時間当たりの疾患関連死亡の平均数を計算することにより測定してもよい
。集団の死亡率の低下はまた、たとえば、集団について活性化合物による初回処置の終了
後の単位時間当たりの疾患関連死亡の平均数を計算することにより測定してもよい。
殖率は処置前の数と比較して少なくとも5%低下し;一層好ましくは、腫瘍の増殖率は少
なくとも10%低下し;一層好ましくは少なくとも20%低下し;一層好ましくは少なく
とも30%低下し;一層好ましくは少なくとも40%低下し;一層好ましくは少なくとも
50%低下し;なお一層好ましくは少なくとも50%低下し;最も好ましくは少なくとも
75%低下する。腫瘍の増殖率は、任意の再現可能な測定手段により測定することができ
る。腫瘍の増殖率は、単位時間当たり腫瘍直径の変化により測定してもよい。
再増殖は5%未満であり;一層好ましくは、腫瘍の再増殖は10%未満であり;一層好ま
しくは20%未満であり;一層好ましくは30%未満であり;一層好ましくは40%未満
であり;一層好ましくは50%未満であり;なお一層好ましくは50%未満であり;最も
好ましくは75%未満である。腫瘍の再増殖は、任意の再現可能な測定手段により測定す
ることができる。腫瘍の再増殖は、たとえば、以前の腫瘍縮小後に、処置後生じた腫瘍の
直径の増加を測定することにより測定してもよい。腫瘍の再増殖の抑制は、処置を中止し
た後に腫瘍が再発しないことにより示される。
は、処置後、細胞増殖率は少なくとも5%低下し;一層好ましくは少なくとも10%低下
し;一層好ましくは少なくとも20%低下し;一層好ましくは少なくとも30%低下し;
一層好ましくは少なくとも40%低下し;一層好ましくは少なくとも50%低下し;なお
一層好ましくは少なくとも50%低下し;最も好ましくは少なくとも75%低下する。細
胞増殖率は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。細胞増殖率は、た
とえば、組織サンプルにおいて単位時間当たりに分裂している細胞数を測定することによ
り測定してもよい。
る。好ましくは、処置後、増殖している細胞の比率は少なくとも5%;一層好ましくは少
なくとも10%;一層好ましくは少なくとも20%;一層好ましくは少なくとも30%;
一層好ましくは少なくとも40%;一層好ましくは少なくとも50%;なお一層好ましく
は少なくとも50%;最も好ましくは少なくとも75%低下する。増殖している細胞の比
率は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。好ましくは、増殖してい
る細胞の比率は、たとえば組織サンプルにおいて分裂している細胞数を非分裂細胞の数と
比較して定量することにより測定される。増殖している細胞の比率は、分裂指数と等価で
あり得る。
なることがある。好ましくは、処置後、細胞の増殖部位または領域の大きさは、処置前の
その大きさと比較して少なくとも5%縮小し;一層好ましくは少なくとも10%縮小し;
一層好ましくは少なくとも20%縮小し;一層好ましくは少なくとも30%縮小し;一層
好ましくは少なくとも40%縮小し;一層好ましくは少なくとも50%縮小し;なお一層
好ましくは少なくとも50%縮小し;最も好ましくは少なくとも75%縮小する。細胞の
増殖部位または領域の大きさは、任意の再現可能な測定手段により測定することができる
。細胞の増殖部位または領域の大きさは、細胞の増殖部位または領域の直径または幅とし
て測定してもよい。
たは比率が低下することがある。好ましくは、処置後、異常な形態を有する細胞数は、処
置前のその大きさと比較して少なくとも5%減少し;一層好ましくは少なくとも10%減
少し;一層好ましくは少なくとも20%減少し;一層好ましくは少なくとも30%減少し
;一層好ましくは少なくとも40%減少し;一層好ましくは少なくとも50%減少し;な
お一層好ましくは少なくとも50%減少し;最も好ましくは少なくとも75%減少する。
異常な細胞外観または形態は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。
異常な細胞形態は、たとえば倒立型培養顕微鏡を用いて顕微鏡観察により測定してもよい
。異常な細胞形態は、核異型の形をとることがある。
高頻度で起こる傾向があることを意味する。比較される集団は細胞集団であってもよい。
好ましくは、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、癌
または前癌性細胞に選択的に作用するが、正常な細胞には作用しない。好ましくは、本開
示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ある分子標的(たと
えば、標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ)を調節するが、別の分子標的(たとえ
ば、非標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ)をあまり調節しないように選択的に作
用する。本開示はまた、酵素、たとえばタンパク質メチルトランスフェラーゼの活性を選
択的に阻害するための方法を提供する。好ましくは、あるイベントが集団Bと比較して集
団Aで2倍を超える高い頻度で起こる場合、そのイベントは、集団Bに対して集団Aにお
いて選択的に起こる。あるイベントが集団Aで5倍を超える高い頻度で起こる場合、その
イベントは選択的に起こる。あるイベントが集団Bと比較して集団Aで10倍を超える高
い頻度で;一層好ましくは50倍を超える;なお一層好ましくは100倍を超える;最も
好ましくは1000倍を超える高い頻度で、集団Aで起こる場合、そのイベントは選択的
に起こる。たとえば、細胞死は、正常な細胞と比較して癌細胞で2倍を超える頻度で起こ
る場合、癌細胞で選択的に起こるといえると考えられる。
許容される塩と、1つまたは複数の他の治療剤、たとえば、プレドニゾンとを含む組成物
は、分子標的(たとえば、標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ)の活性を調節する
ことができる。調節とは、分子標的の活性を刺激または阻害することをいう。好ましくは
、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、前記化合物が存
在しないこと以外は同じ条件下の分子標的の活性と比較して、分子標的の活性を少なくと
も2倍刺激または阻害する場合、この組成物は分子標的の活性を調節する。一層好ましく
は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、前記化合物が
存在しないこと以外は同じ条件下の分子標的の活性と比較して、分子標的の活性を少なく
とも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも50倍、少なくとも100
倍刺激または阻害する場合、この組成物は分子標的の活性を調節する。分子標的の活性は
、任意の再現可能な手段により測定することができる。分子標的の活性は、インビトロで
測定してもインビボで測定してもよい。たとえば、分子標的の活性は、酵素活性アッセイ
またはDNA結合アッセイによりインビトロで測定してもよいし、または分子標的の活性
は、レポーター遺伝子の発現をアッセイすることによりインビボで測定してもよい。
下の分子標的の活性と比較して、分子標的の活性を10%より多く刺激または阻害しない
場合、分子標的の活性をあまり調節しない。
フォームと比較した際の酵素の第1のアイソフォームの優先的な阻害または刺激(たとえ
ば、タンパク質メチルトランスフェラーゼアイソザイムβと比較した際のタンパク質メチ
ルトランスフェラーゼアイソザイムαの優先的な阻害または刺激)を意味する。好ましく
は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、生物学的作用
を得るのに必要な投薬量で最低4倍の差、好ましくは10倍の差、一層好ましくは50倍
の差を示す。好ましくは、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物は、阻害の範囲全域にわたってこの差を示し、この差は、IC50、すなわち、目的
の分子標的の50%阻害で例示される。
メチルトランスフェラーゼの活性が調節(すなわち、刺激または阻害)され得る。
許容される塩と、1つまたは複数の他の治療剤、たとえば、プレドニゾンとを含む組成物
を、細胞またはそれを必要とする被検体に投与すると、細胞内の標的(たとえば、基質)
の活性が調節(すなわち、刺激または阻害)される。本開示の化合物を用いて、以下に限
定されるものではないが、タンパク質メチルトラスフェラーゼ(methyltrasf
erase)など、いくつかの細胞内標的を調節することができる。
果たすのに好適な状態にすることをいう。活性化させることができる組成物はまた、不活
性状態も有する。活性化している組成物は、阻害性もしくは刺激性の生物学的機能、また
はその両方を有し得る。
をいう。上昇は組成物の濃度の増加によって起こり得る。
ポイントの調節に関わる生化学的経路をいう。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周
期チェックポイントを含む1つまたは複数の機能に対して刺激作用もしくは阻害作用を有
しても、あるいはその両方を有してもよい。細胞周期チェックポイント経路は、少なくと
も2つの組成物、好ましくはタンパク質からなり、そのどちらも細胞周期チェックポイン
トの調節に寄与する。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイント経路
の1つまたは複数のメンバーの活性化により活性化され得る。好ましくは、細胞周期チェ
ックポイント経路は生化学的シグナル伝達経路である。
ックポイントの調節において少なくともある程度機能し得る組成物をいう。細胞周期チェ
ックポイント制御因子は、細胞周期チェックポイントを含む1つまたは複数の機能に対し
て刺激作用もしくは阻害作用を有しても、あるいはその両方を有してもよい。細胞周期チ
ェックポイント制御因子はタンパク質でも、あるいはタンパク質でなくてもよい。
により、ある集団で細胞の数が少なくとも10%減少する。一層好ましくは、細胞死は、
少なくとも20%の減少;一層好ましくは少なくとも30%の減少;一層好ましくは少な
くとも40%の減少;一層好ましくは少なくとも50%の減少;最も好ましくは少なくと
も75%の減少を意味する。集団における細胞数は、任意の再現可能な手段により測定す
ることができる。集団における細胞数は、蛍光活性化セルソーター(FACS)、免疫蛍
光顕微鏡および光学顕微鏡により測定してもよい。細胞死を測定する方法は、Li et
al.,Proc Natl Acad Sci U S A.100(5):267
4-8,2003に示される通りである。一態様では、細胞死はアポトーシスにより起こ
る。
物は、正常な細胞に対してあまり細胞毒性を示さない。治療有効量の化合物の投与により
、正常な細胞に10%を超えて細胞死が誘導されない場合、治療有効量の化合物は正常な
細胞に対してあまり細胞毒性を示さない。治療有効量の化合物の投与により、正常な細胞
に10%を超えて細胞死が誘導されない場合、治療有効量の化合物は正常な細胞の生存率
にあまり影響を与えない。一態様では、細胞死はアポトーシスにより起こる。
と、癌細胞に選択的に細胞死を誘導または活性化することができる。本開示の化合物また
はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする被験体に投与すると
、癌細胞に選択的に細胞死を誘導または活性化することができる。本開示の組成物または
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と細胞を接触させると、細胞増殖性障害に冒
された1つまたは複数の細胞に選択的に細胞死を誘導することができる。好ましくは、本
開示の組成物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする被
験体に投与すると、細胞増殖性障害に冒された1つまたは複数の細胞に選択的に細胞死が
誘導される。
を必要とする被検体に投与することによって、癌を処置または予防する方法であって、本
開示の組成物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すると、細胞周期
(たとえばG1、G1/S、G2/M)のうち1つまたは複数の期における細胞の蓄積に
よる癌細胞増殖の予防、または細胞老化の誘導、もしくは腫瘍細胞分化の促進;正常な細
胞において相当量の細胞死を起こすことのない、細胞毒性、壊死もしくはアポトーシスに
よる癌細胞の細胞死の促進、治療係数が少なくとも2の動物における抗腫瘍活性のうち1
つまたは複数が起こる方法に関する。本明細書で使用する場合、「治療係数」とは最大耐
量を有効用量で除した値である。
的な参考図書を参照してもよい。そうした図書として、Ausubel et al.,
Current Protocols in Molecular Biology,J
ohn Wiley and Sons,Inc.(2005);Sambrook e
t al.,Molecular Cloning,A Laboratory Man
ual(3rd edition),Cold Spring Harbor Pres
s,Cold Spring Harbor,New York(2000);Coli
gan et al.,Current Protocols in Immunolo
gy,John Wiley & Sons,N.Y.;Enna et al.,Cu
rrent Protocols in Pharmacology,John Wil
ey & Sons,N.Y.;Fingl et al.,The Pharmaco
logical Basis of Therapeutics(1975),Remi
ngton’s Pharmaceutical Sciences,Mack Pub
lishing Co.,Easton,PA,18th edition(1990)
が挙げられる。さらにこれらの図書は、本開示の態様の製造または使用の際に参照しても
よいことは、言うまでもない。
前臨床データによると、ヒストンメチルトランスフェラーゼEZH2の低分子阻害剤は
、EZH2の機能転換型変異を発現している非ホジキンリンパ腫(NHL)の有望で新規
な処置法であることが示唆されている。インビトロおよびインビボでEZH2を選択的に
阻害すると、非変異型リンパ腫細胞ヘの影響は最小限で、EZH2変異を担持するリンパ
腫細胞に特異的な死滅をもたらすことが、以前に報告されている[Knutson et
al.Nature Chemical Biology 20121;Keilha
ck et al.Blood(ASH Annual Meeting Abstra
cts)2012,120,Abstract 37122]。エピジェネティックな変
化には、多くの抗癌剤に対する癌細胞の耐性が関与していることが示唆されているため、
この徴候について調査中のNHLの標準治療薬、第二選択療法または標的療法と併用する
、化合物44について調査した。2種の異なるEZH2変異型細胞株の細胞ベースのアッ
セイにより、化合物44に継続的に曝露すると、CHOP化学療法レジメンのすべての成
分で、第二選択療法で、しかしいくつかの標的療法(たとえば他のエピジェネティックな
薬物、PI3K経路または他の阻害剤)でも、併用有益性が示された。これらの効果は活
性化B細胞型のEZH2野生型リンパ腫細胞株では観察されなかった。2種の異なるEZ
H2変異型異種移植片モデルでは、CHOPとの併用有益性が強力であることも観察され
た。たとえば、SUDHL6 Y646N異種移植片モデルにおいて、化合物44でもC
HOP化学療法単独でも有意な抗腫瘍効果はなかったが、それらを併用すると、休薬後で
さえ持続的な腫瘍後退があった。重要なことであるが、この効果は、別のEZH2変異型
異種移植片モデルでの第3の試験において、CHOP化学療法レジメンからドキソルビシ
ンを除外した場合に維持された。続いて、本明細書に提示するデータにより、いくつかの
EZH2変異型リンパ腫細胞株(インビトロ)において、化合物44の増殖抑制効果はプ
レドニゾロン単独またはデキサメタゾン単独によって増強されたため、グルココルチコイ
ド受容体アゴニズムが、CHOPで観察された併用有益性の重要な機序であり得ることが
示された。まとめると、これらのデータから、EZH2変異型NHLにおける化合物44
の単剤活性は、合理的な併用戦略によってさらに増強および拡大され得ることが示唆され
る。
ストは、インビトロで、EZH2iに非感受性の変異型株を含むが、活性化B細胞型の株
は含まないEZH2変異型および野生型のGCBリンパ腫株において、協同して増殖抑制
作用を劇的に増強することが示される。
メンの単一成分のすべて、第二選択療法および他の標的療法についても観察され、その併
用有益性は、BCL2阻害剤、ナビトクラックスおよびmTOR阻害剤エベロリムスとの
強力な相乗作用を含む。
いて観察され、この効果は、化学療法レジメンからドキソルビシンを除外した第3のEZ
H2変異型異種移植片モデルでの試験において維持された。
4とCHOPとの併用で観察された抗腫瘍活性の増幅に、グルココルチコイド受容体アゴ
ニストが重要な役割を担い得ること、およびNHLにおいて現在評価中のいくつかの新規
な療法で強力なインビトロ相乗作用が観察され、合理的な併用手段をさらに調査するに値
することが示唆される。
体アゴニストとの相乗的な抗腫瘍活性
結果
化合物44をCHOPのグルココルチコイド受容体アゴニスト(GRag)であるプレ
ドニゾロンまたは他のGRag(たとえば、デキサメタゾン)のみと併用した場合に劇的
な相乗作用が観察された。CHOPと併用した場合、化合物44の増殖抑制効果は大幅に
増強され、この相乗作用の大部分がCHOPのGRag成分であるプレドニゾロン(プレ
ドニゾンの活性代謝産物)によるものであり得る。注目すべきことに、化合物44とプレ
ドニゾロンとを併用すると、EZH2阻害に感受性がある細胞の範囲が、変異型担持細胞
のみからすべてのGCB NHL細胞にまで広がる。
44で4日間前処置し、次いで、化合物44プラス個々のCHOP成分の併用でさらに3
日間併用処置した(4+3モデル)。変異型細胞株において、マホスファミド(シクロホ
スファミドのアナログ)、ドキソルビシンおよびビンクリスチンはすべて、これら単独で
、濃度依存的な増殖阻害を示した。それ故、化合物44との併用では、これらの薬物につ
いて併用指数(CI、Calcusynソフトウェアを用いて計算)を得た。しかし、こ
れらの細胞株はプレドニゾロン(プレドニゾンの活性代謝産物)単独には感受性を示さな
かった。したがって、この場合CIを求めることができず、代替として、プレドニゾロン
の濃度-反応曲線に見られる化合物44のIC50のシフトに基づいて効力の増強を計算
した。
な相加的併用有益性が見られた(図3C、F)。4+3モデルにおいて、WSU-DLC
L2細胞では化合物44+ドキソルビシンは相乗的に作用したが(図3A)、SU-DH
L10細胞ではこの併用は相加的であった(図3D)。化合物44+ビンクリスチンの併
用もまた、両方のEZH2変異型細胞株において相加作用を示した(図3B、E)。WS
U-DLCL2細胞をプレドニゾロン+化合物44で処置すると、化合物44について効
力増大方向への9倍シフトが観察された。別のGRagであるデキサメタゾンで処置する
と、化合物44のIC50において、さらに大きい17倍シフトが得られた(図4A、B
)。化合物44の効力シフトにおける同様の傾向がSU-DHL10細胞において観察さ
れた(図4C、D)。
型EZH2リンパ腫細胞株を、化合物44に対して感受性にし得るかどうかを調査した。
化合物44の単独処置はEZH2野生型リンパ腫株において増殖を阻害しないため、効力
のシフトを個々のCHOP成分の濃度-反応曲線を基に計算した。試験した4つのCHO
P成分のうち、GRag+化合物44の併用のみが、野生型GCBリンパ腫細胞株におい
て効力シフトを起こした(図5A、Bおよび表3)。これとは反対に、野生型ABCリン
パ腫株において、4つのCHOP成分のいずれについても効力シフトは観察されなかった
(図5C、Dおよび表3)これは、GRag+EZH2iの併用有益性がリンパ腫のGC
B亜型の生物学的性質に特異的であることを示す。
GRag+EZH2iの併用のみが増殖抑制効果を劇的に増強したことを考慮して、処置
期間および/または化合物の添加の順序が感受性に影響を及ぼすかどうかを判定した。細
胞株パネルもまた、2つのEZH2野生型細胞株、化合物44に感受性の2つのEZH2
変異型細胞株、および化合物44に非感受性の2つのEZH2変異型細胞株を含むまでに
拡大した(McCabe et alによる以前の報告、および非公開内部データ)。以
前の4+3モデルでは、効力シフトは化合物44の曝露(感受性のEZH2 Y646細
胞株において)またはプレドニゾロンの曝露(EZH2野生型細胞株において)を基にし
た。この一連の実験では、プレドニゾロンの濃度を固定した化合物44のIC50シフト
を使用して、4+3モデル、4日もしくは7日の併用処置、または4日のプレドニゾロン
前処置プラス3日の併用処置で処置した細胞株における併用有益性を求めた。化合物44
に感受性のEZH2変異型細胞株を4日間併用処置した場合、化合物44のIC50が1
/30~1/60になることが観察され、4+3処置スケジュールのIC50と同様の傾
向が示された(表2)。同様の結果が7日の併用処置および4+3モデル(表2)に観察
された。EZH2野生型GCB細胞株において、4日後に化合物44の測定可能なIC5
0は得られなかったが、4日間のプレドニゾロンとの併用処置後には、両方の細胞株が、
増殖の低減および化合物44の測定可能なIC50を示した(表2)。EZH2野生型G
CB細胞はまた、4+3モデルおよび/または7日の併用処置スケジュールに対しても反
応した(表2)。注目すべきことに、化合物44に非感受性のEZH2変異型細胞株もま
た、4日の処置後に化合物44の測定可能なIC50は示さなかったが、4日の併用処置
では増殖が低減し、4+3処置スケジュールでの併用および7日の併用処置に対してはさ
らに大きく反応した(表2)。細胞をプレドニゾロンで前処置し、その後、化合物44+
プレドニゾロンで併用処置した場合に併用有益性を示したのは6細胞株のうち1株のみで
あった。このことは、相乗効果には薬物添加の順序が重要であることを示す(表2)。
調査するために、ヒストンH3リシン27(H3K27)残基の全体的なメチル化および
アセチル化を解析した。WSU-DLCL2、OCI-LY19およびRLの各細胞を、
化合物44、プレドニゾロン、またはその併用で4日間処置し、H3K27の修飾をEL
ISAまたはウエスタンブロットで評価した。プレドニゾロン単独は、WSU-DCL2
細胞でもRL細胞でもH3K27のトリメチル化(H3K27me3)に影響を及ぼさな
かったが、OCI-LY19細胞では高めの用量でH3K27me3をわずかに増加させ
た。化合物44+プレドニゾロンの併用は、いずれの細胞株においても、H3K27me
3阻害に対する化合物44のIC50をシフトさせなかった(図11A)。同様に、H3
K27アセチル化レベルは、プレドニゾロン単独でも化合物44+プレドニゾロンの併用
でも全体的に影響を受けることはなかった(図11B)。
がわかったため、GRシグナル伝達経路の転写制御を調査した。WSU-DLCL2、S
U-DHL10、RL、SU-DHL4、OCI-LY19およびDOHH2の各細胞を
単一濃度の化合物44、プレドニゾロン、またはその併用で4日間処置し、グルココルチ
コイドシグナル伝達PCRアレイを用いて遺伝子発現を解析した(表4)。全般的に、す
べての細胞株において、プレドニゾロンおよび併用処置の両方でより多数の遺伝子がダウ
ンレギュレーションされ、遺伝子発現の活性化因子と抑制因子の両方としてのGRの役割
が指摘された。ここで、GRの活性化機能に焦点を当てると、細胞株のパネル中、併用処
置で相乗的なアップレギュレーションを有する3つの遺伝子が示された。セストリン、m
TORシグナル伝達を阻害する推定腫瘍抑制因子(ref)を、4種のEZH2変異型細
胞株においては共通に、併用処置で相乗的にアップレギュレーションされるが、EZH2
野生型細胞株においてはそうではない遺伝子として特定した(図10A)。TNF発現は
、化合物44に非感受性のEZH2変異型細胞株においてのみ、相乗的にアップレギュレ
ーションされ(図10B)、TSC22D3/GILZは、すべての細胞株においてプレ
ドニゾロンでアップレギュレーションされる一方、化合物44に感受性があるEZH2変
異型細胞株においてのみ、併用処置により相乗的に増強される(図10C)。
害を評価した。皮下にリンパ腫異種移植片を担持するSCIDマウスまたはヌードマウス
に、化合物44と、CHOPまたはCOP(ドキソルビシンを除外したCHOP)のいず
れかの化学療法とを併用投与し、単剤処置と比較した。WSU-DLCL2異種移植片担
持マウスでは、使用したすべての化合物44の用量およびスケジュールで、腫瘍増殖阻害
を達成し、CHOP化学療法単独より良好であった(図9A)。さらに、化合物44とC
HOPとの併用療法は、強い抗腫瘍反応、およびいずれの単剤単独(CHOPおよび化合
物44についてそれぞれ45%および71%)よりも有意に(p<0.001)良好な腫
瘍増殖阻害(93%)を誘導した。すべての単回処置に耐容性であった;化合物44/C
HOP併用群において最初のサイクル後に軽微な体重減少(11.3%)があったが、そ
の後、マウスは次のサイクルの処置前に回復した。
結果とは逆に、SU-DHL6異種移植片モデルにおいて、CHOP単独でも、化合物4
4でも、有意な腫瘍増殖阻害は観察されなかった(図9B、上段のパネル)。注目すべき
ことに、化合物44/CHOPを併用すると腫瘍が後退した。投薬を28日目に中止し、
マウスを腫瘍増殖遅延について60日目まで観察したところ、この併用で、マウスの58
%が腫瘍のないまま生存した(図9B、下段のパネル)。
0mg/m2がある。それ故、化合物44と、この成分を除外した化学療法レジメンとの
併用有益性を調査した。第3の試験において、SU-DHL10異種移植片担持マウスを
、漸増用量の化合物44(BID)、ドキソルビシンを除外した化学療法レジメン(CO
P)、またはCOPと化合物44との併用で28日間処置し、腫瘍増殖阻害を、化合物4
4のすべての用量およびCOPについて観察した(図9C、上段のパネル)。266mg
/kg、532mg/kgおよびCOP/化合物44の併用処置により、反復測定ANO
VAおよびダネット事後検定で評価した場合にビヒクルとは統計的に差がある(p>0.
001)後退が生じ、化合物44/COP併用群は最良の奏効を示した。28日の投薬後
、腫瘍量が最小のマウスの部分群(1群につき8匹のマウス)を、腫瘍増殖遅延エンドポ
イントのために、さらなる投薬をせずに生存を維持させた。化合物44で処置したマウス
には明白な用量依存的腫瘍増殖遅延有益性があったが、COPで処置した腫瘍は化合物4
4で処置した腫瘍より進行が速かった(図9C、中央のパネル)。最大耐用量の化合物4
4または化合物44/COP併用で処置したマウスは60日目に100%生存率を示した
が、併用群は、化合物44の最大耐用量を含む他のすべての処置群と統計的に差がある(
p>0.05)最小の最終腫瘍重量を示した(図9C、下段のパネル)。
ンおよびプレドニゾロンから構成される併用化学療法レジメンである。完全奏効率40~
50%を達成することができるが、相当な割合の患者が再発し、3年全生存率は約30%
にすぎない。再発したリンパ腫は広範囲の抗癌薬物に対して耐性を示すことがあり、この
ことは、臨床においてこれらの高悪性度の悪性腫瘍に対処するために厳しい課題となる。
リンパ腫における薬物耐性の獲得は、一部には腫瘍細胞の遺伝的異質性および不安定性に
促進される。したがって、化学療法耐性のNHLに奏効する処置は、B細胞NHLの様々
な亜型に特異的な複数の経路を標的する薬物の合理的な併用を必要とすることになる。た
とえば、活性化B細胞型のリンパ腫において、NFkB経路の恒常的活性化は療法に対す
る耐性に関与すると示唆されており、いくつかの新規な標的療法はこの亜型において有望
である。
関与すると示唆されている。EZH2はポリコーム抑制複合体2(PRC2)の触媒サブ
ユニットであり、胚中心由来のB細胞リンパ腫における決定的な腫瘍形成駆動因子(on
cogenic driver)である。これらのより原始的なB細胞悪性腫瘍、特に触
媒活性が変化したEZH2変異型を発現している変異体は、増殖および生存のためにEZ
H2を必要とする。前臨床試験の結果から、そうした遺伝学的に定義された癌の処置には
、EZH2の触媒の阻害剤が大いに有望であると予測されており、EZH2阻害剤はまた
、化学療法耐性を軽減し得る。本明細書に提示するデータにより、臨床段階のEZH2阻
害剤である化合物44が、CHOPの成分と一緒に、相加作用から相乗作用までの範囲の
様々な程度の併用有益性を示すことがわかる。そうした併用効果は胚中心起源のリンパ腫
において特に見られ、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびビンクリスチンの場合
には、そうした併用効果がEZH2変異型担持細胞に限定された。リンパ腫細胞死におけ
る有意な相乗作用もまた、インビボで化合物44をCHOPと併用投与した場合に見られ
た。このことは、いずれの単剤も有意な抗腫瘍活性を何ら示さなかったが、併用すると、
マウスの>50%に持続的な後退が誘導されたSU-DHL6異種移植片モデルにおいて
、特に当てはまった。このことは、EZH2変異型リンパ腫の化学療法耐性における過剰
活性なEZH2の潜在的重要性を再確認するものである。CHOP成分のうちのプレドニ
ゾンと、化合物44とを併用すると、最強の増殖抑制作用が誘導され、この併用はまた、
EZH2の変異状態にかかわらず、EZH2阻害に非感受性のGCBリンパ腫細胞株を感
受性にする可能性がある。加えて、この併用有益性は、化合物44とプレドニゾロンとが
どちらも一緒に、または特定の順序で投与される場合に、より明白となる。たとえば、細
胞をEZH2阻害剤で刺激した後に、GRアゴニストで処置すると、特に有効であること
が立証された。この驚くべき発見は、臨床におけるEZH2阻害剤の適用に、潜在的に重
要な意味をもつ。第1に、広く使用されているGRagは、薬物誘導性アレルギー反応を
予防するため、また、疼痛、悪心および嘔吐を軽減するために、抗癌薬物と併用投与され
ることが多く、造血器悪性腫瘍においてアポトーシスを誘導するその能力のため、こうし
た癌の処置に極めて重要である。他のCHOP成分と比較して、GRagが引き起こす有
害作用は重症度が最も低い。さらに、SU-DHL10異種移植片モデルのデータによっ
て示したように、化合物44との併用有益性を保ちながら、CHOPレジメンからドキソ
ルビシンを除外する機会があると、患者はドキソルビシンの用量制限的な心毒性の副作用
を免れる可能性がある。最後に、前臨床試験では、単剤のEZH2阻害剤は、EZH2変
異型担持リンパ腫においてのみ、有意な細胞死を誘導することが示されているが、EZH
2変異型担持リンパ腫は、臨床的ニーズの満たされない度合いが大きいGCBリンパ腫患
者の一部(20%)に過ぎない。本明細書における結果は、GRag/EZH2阻害剤の
併用により、すべての胚中心由来のB細胞リンパ腫において臨床的有用性があり得ること
を示す。
因子または転写抑制因子として作用し得る。GRは増殖性相互作用のためにヌクレオソー
ムを常時サンプリングし、クロマチンを修飾する酵素の目的は、GR、その補因子および
基本転写機構がDNAに到達するのを制御することであると示唆されている。他の試験で
は、GRは開いたクロマチンの既存の領域に結合することが多く、所与の細胞型のクロマ
チンの構造は、GRが組織特異的に作用し得るように構成されることが示されている。G
R結合部位への到達可能性は、ATPに依存するクロマチンリモデリングによってさらに
高まり、SWI/SNF複合体がこの活性に重要な役割を担う。特定の理論または特定の
作用機序に縛られることを望むものではないが、EZH2媒介性のH3K27の高トリメ
チル化によって誘導される異常なクロマチン抑制により、これがなければ到達可能なGR
結合部位の一部がブロックされ、正常なGR媒介性遺伝子誘導または抑制が妨害され得る
と考えられる。実際、すべてのEZH2変異型リンパ腫細胞株がGRag処置に非感受性
であるが、EZH2野生型細胞では濃度依存的細胞死が観察される。プレドニゾロンで前
処置してから化合物44で処置すると、試験したほとんどすべての細胞株で相乗作用を誘
導することができないという観察から、EZH2阻害剤が誘導するクロマチンリモデリン
グがGRの作用の増強の律速段階である可能性が指摘される。また、PRC2はSWI/
SNF機能と拮抗することが知られており、SWI/SNF複合体のコアサブユニット-
SMARCA4、ARID1AおよびINI1-のダウンレギュレーションは急性リンパ
芽球T細胞白血病におけるプレドニゾロンに対する耐性に関連している。INI1の減少
とEZH2の過剰活性化の関連性がラブドイド腫瘍において確立されているため、化合物
44またはプレドニゾロンに曝露された種々のリンパ腫細胞において、全体的なINI1
タンパク質レベルが増加するかどうか(それにより、SWI/SNF機能が亢進した後に
GRのその結合部位への到達可能性を大きくする可能性がある)を調査した。
変異型の両方)を化合物44、プレドニゾロンまたはその併用で処置した後に、遺伝子発
現の増加および減少の両方が現れ、GRの二重機能が確認された。すべてのEZH2変異
型リンパ腫細胞の中で、併用によって相乗的にアップレギュレーションした唯一の遺伝子
が、DNA損傷および酸化ストレスに対する細胞応答において機能を有するTP53腫瘍
抑制因子であるSESN1であった。セストリンは、AMP活性化プロテインキナーゼを
活性化し、その結果mTOR経路を阻害することによって細胞増殖を阻害する。したがっ
て、SESN1に媒介されるmTOR経路の阻害は、化合物44での処置後にEZH2変
異型リンパ腫細胞にGRag感受性を再導入する重要な機序であり得る。
ると報告されているEZH2変異型リンパ腫細胞株(RL、SU-DHL4)において細
胞死を誘導することもできる可能性がある。SESN1はこれらの細胞株においても併用
処置により誘導されたが、強力な炎症性サイトカインであるTNFのさらなる相乗的なア
ップレギュレーションが、RL細胞およびSU-DHL4細胞において特異的に観察され
た。TNFおよびグルココルチコイドは、通常は拮抗的に作用するため、この観察は驚く
べきことに思われる。TNFは、その受容体TNFR-1を介してアポトーシスを誘導す
ることができるが、主にNFkB経路を介して生存シグナルを伝達する能力も有する。し
たがって、化合物44/プレドニゾロンの併用によってTNF発現の増加が誘導されると
、NFkBに媒介される転写のGRアゴニスト抑制の状況では、TNFの作用をアポトー
シスへとシフトさせ得る可能性がある。しかし、この機序が化合物44に非感受性のEZ
H2変異型細胞に相乗的な細胞死をもたらす理由は不明である。GRag耐性におけるN
FkB経路の負の制御因子の異常な抑制が重要である可能性、およびそれを媒介するEZ
H2の役割の可能性は、6細胞株中2細胞株において、併用によりGILZが相乗的にア
ップレギュレーションされるという観察によってさらに裏付けられる。
ミディアムスループットアッセイ
リンパ腫細胞をフラスコ中に播種し(WSU-DLCL2およびDOHH2は50,0
00細胞/mL、SU-DHL10は10,000細胞/mL、およびToledoは1
00,000細胞/mL)、7用量の化合物44またはDMSOで4日間、またはTol
edoアッセイでは6日間前処置した。次いで、細胞を、WSU-DLCL2およびDO
HH2は50,000細胞/mLに、またはSU-DHL-10は30,000細胞/m
Lに再分割し、HP D300デジタルディスペンサー(Tecan)を用いて化合物4
4と対象化合物とで併用処置した。両薬物を2倍段階希釈し、プレートを一定比で対角線
に横切るマトリックスに組み合わせ、最終DMSO含量を0.11%(v/v)にした。
3日間の併用処置後(Toledoアッセイでは5日間)、細胞生存率を、CellTi
ter-Glo(登録商標)(Promega)を用いてATP含量により測定し、Sp
ectraMax M5マイクロプレートリーダー(Molecular Device
s)を用いて発光を検出した。
(参考文献1)。併用指数(CI)式は、相加作用(CI=1)、相乗作用(CI<1)
および拮抗作用(CI>1)に関して定量的定義を提供する。この式は、一定比の薬物併
用からの分割効果(fractional effect:Fa)値を使用してCI値を
決定した。得られたプロットの(Fa-CI)プロットは、95%信頼区間で囲まれた結
果としてのCI値を示す。これらのFa-CIプロットはWindows(登録商標)用C
alcusynソフトウェアを用いて作成される(参考文献2)。信頼区間線も1未満の
CI値<1は、統計的に有意な相乗作用を示す。
。Graphpad Prismを用いて用量反応をプロットし、50%または60%の
阻害濃度を用量反応曲線から内挿した。効力シフトは、用量反応の信頼区間が重なってい
ない場合に有意であると考えられた。
WSU-DLCL2、SU-DHL10、RL、SU-DHL4、OCI-Ly19お
よびDOHH2は、以前に記述されている(NatChemBio 2012)。併用試
験には、以前に記述されているように(Daigle et al)、浮遊細胞での増殖
アッセイの変更版を使用した。手短に言えば、4日にわたる線形対数増殖期を確保する初
期密度で、0日目に細胞を96ウェルプレートに3連でプレーティングした。細胞を、用
量曲線の化合物44(最高用量1μMで開始)、薬物の4日IC50の1/10の濃度で
の単一用量のプレドニゾロン(カタログ番号および製造者)、または化合物44+プレド
ニゾロンの併用で処置した。4日目に、細胞をguava easyCyteフローサイ
トメーターに入れ、Viacount試薬を用いてカウントし、さらなる3日間用に、生
存細胞数を使用して細胞を最初の密度で再プレーティングした。化合物44で前処置した
細胞は、継続して化合物44単独か、または化合物44+プレドニゾロン(一定用量)で
処置し、プレドニゾロンで前処置した細胞は、継続してプレドニゾロンか、またはプレド
ニゾロン+化合物44で処置し、4日間併用処置した細胞は、7日間を通して併用処置を
継続した。
この試験の動物の取り扱い、管理および処置に関するすべての手順は、Associa
tion for Assessment and Accreditation of
Laboratory Animal Care(AAALAC)のガイドラインに沿
ってCRL PiedmontおよびShanghai ChemPartnerのIn
stitutional Animal Care and Use Committe
e(IACUC)によって認可されたガイドラインに従って行われた。WSU-DLCL
2、SU-DHL6またはSU-DHL10の各細胞を、対数増殖期の中間で採取し、5
0% Matrigel(商標)(BD Biosciences)を含むPBS中に再
浮遊させ、免疫不全のマウスに注射した。各マウスの右側腹部に1×107細胞(細胞浮
遊液0.2mL)を皮下注射し、腫瘍が所定のサイズに達すると、マウスに様々な用量の
化合物44を種々のスケジュールで28日目まで、および/またはCHOP/COPを以
下のスケジュールで経口投与した:シクロホスファミドは腹腔内投与(i.p.)し、ド
キソルビシンおよびビンクリスチンは、それぞれボーラス尾静脈注射(i.v.)で投与
した;それぞれを、SU-DHL6試験では1日目および8日目に、WSU-DLCL2
試験およびSU-DHL10試験では1日目および22日目に1日1回与えた。プレドニ
ゾンは、1日量5日間を2サイクル経口投与した。SU-DHL6試験では1日目および
8日目に開始し((1日1回×5日)×2、1日目、8日目)、WSU-DLCL2試験
およびSU-DHL10試験では1日目および22日目に開始した((1日1回×5日)
×2、1日目、22日目)。各用量を0.2mL/20gマウス(10mL/kg)の体
積で送達し、各動物の最新記録体重で調節した。腫瘍測定値および体重を、すべての試験
について週2回、28日間収集した。SU-DHL10試験およびSU-DHL6試験に
おいて腫瘍増殖遅延を判定するために、各試験動物を、その新生物がエンドポイント体積
の2000mm3に到達したとき、または試験最終日(60日目)のいずれか早い方の日
に安楽死させた。
WSU-DLCL2、SU-DHL10、RL、SU-DHL4、OCI-LY19お
よびDOHH2の各細胞を、DMSO、1uMの化合物44(SU-DHL10は100
nMの化合物44で処置)、4日IC50の1/10の濃度でのプレドニゾロン用量また
は薬物の併用で4日間並行して処置した。細胞を採取し、全mRNAを、RNeasy
Plus Mini Kit(Qiagen;74134)を用いて細胞ペレットから抽
出した。RT2グルココルチコイドシグナル伝達PCRアレイ(Qiagen;PAHS
-154ZE-4)用に、RT2 First Strand Kit(Qiagen;
330401)でcDNAを作製した。アレイRT-PCRは、ViiA 7 Real
-Time PCR Systems[Applied Biosystems(AB)
]をRT2 SYBR Green ROX qPCR Mastermix(Qiag
en;330521)と共に用いて行った。遺伝子発現をアレイのB2Mに対して標準化
し、DMSOと比較した倍率変化を、ΔΔCt法を用いて計算した。アレイのデータを検
証するため、TaqManプローブベースのqPCRを、TaqMan Fast Ad
vanced Master Mix(AB;4444964)を用いて、ならびにセス
トリン(AB;Hs00902787_m1)およびTNF(AB;Hs0111362
4_m1)についてはTaqManプライマー/プローブセットを用いて行った。倍率変
化を、RPLPO(AB;4333761F)に対して標準化して上記のように計算した
。
上記のように、ヒストンを腫瘍サンプルから抽出した。ヒストンを当量濃度でコーティ
ングバッファー(PBS+0.05%BSA)中に調製し、0.5ng/ulのサンプル
を得、100ulのサンプルまたは標準物質を2つの96ウェルELISAプレート(T
hermo Labsystems、Immulon 4HBX #3885)に2連で
添加した。プレートを密封し、4℃で終夜インキュベートした。翌日、プレートを、Bi
o Tekプレート洗浄機で、300ul/ウェルのPBST(PBS+0.05% T
ween 20;10X PBST、KPL #51-14-02)を用いて3回洗浄し
た。プレートを300ul/ウェルの希釈剤(PBS+2%BSA+0.05% Twe
en 20)でブロックし、室温で2時間インキュベートし、PBSTで3回洗浄した。
すべての抗体を希釈剤で希釈した。100ul/ウェルの抗H3K27me3(CST#
9733、50%グリセロールストック1:1,000)または抗全H3(Abcam
ab1791、50%グリセロール1:10,000)を各プレートに添加した。プレー
トを室温で90分間インキュベートし、PBSTで3回洗浄した。100ul/ウェルの
抗Rb-IgG-HRP(Cell Signaling Technology、70
74)をH3K27Me3プレートに1:2,000で、H3プレートに1:6,000
で添加し、室温で90分間インキュベートした。プレートをPBSTで4回洗浄した。検
出のために、100ul/ウェルのTMB基質(BioFx Laboratories
、#TMBS)を添加し、プレートを室温で5分間、暗所でインキュベートした。反応を
100ul/ウェルの1N H2SO4で停止した。450nmでの吸光度をSpect
aMax M5マイクロプレートリーダーで読み取った。
克服される
遺伝子プロモーター領域でのヒストン修飾および高メチル化を含むエピジェネティック
な機序の変化は、癌における薬物耐性の機序として関与すると示唆されている。エピジェ
ネティックな制御因子であるこうしたヒストンメチルトランスフェラーゼ、EZH2の変
化は進行腎細胞癌(RCC)を含む多くの癌の種類において報告されている。以前の試験
では、スニチニブは直接的な抗腫瘍効果を有し得ること、およびスニチニブに対する獲得
耐性は、内皮細胞のみではなく、腫瘍細胞において誘導され得ることが示唆されている。
本試験では、腎明細胞癌のスニチニブ耐性におけるEZH2の役割を調査した。
して、耐性細胞株786-0Rを開発した。親細胞株および耐性細胞株をスニチニブ、G
SK126(EZH2阻害剤)または両方で処置した。並行して、786-0細胞におい
てEZH2をノックダウンし、漸増濃度のスニチニブに曝露した。細胞生存率を、分光計
を570nmで用いて、クリスタルバイオレットで染色した細胞の吸光度によって定量化
した。第2の実験一式では、対照細胞および処置細胞をウエスタン解析のために回収した
。ヒトccRCC患者由来の異種移植片(PDXs)を担持するマウスは、RP-R-0
1、RP-R-02およびRP-R-02LM(RP-R-02から樹立した転移性cc
RCCモデル)をSCIDマウスに移植したものである。腫瘍が50mm3の平均体積に
到達したとき、マウスを無作為に2群にグループ化した;対照、スニチニブ処置(40m
g/kg、5日/週)またはEZH2i EPZ011989(500mg/kg、2回
/日、5日/週)。腫瘍体積および体重を週1回評価した。腫瘍組織および肺を免疫組織
化学解析のために回収した。すべての評価および定量化は盲検的に行った。
2の発現が増加したことがわかった。さらに、インビトロおよびインビボの試験における
EZH2の阻害は、親細胞株および耐性細胞株の両方で、スニチニブの抗腫瘍効果の有意
な増加と相関していた。
的な役割およびそのスニチニブに対する耐性との関連を示唆するものである。
細書に援用するために具体的に個々に示しているかのように本明細書に援用する。刊行物
および特許文書の引用は、いずれかが適当な従来技術であること認めることを意図するも
のではなく、その内容または日付について何ら承認することにならない。これまで本発明
を書面による記載により説明してきたが、当業者であれば、本発明を種々の実施形態で実
施することができること、および前述の記載および下記の例は説明を目的としたものであ
り、以下の特許請求の範囲の限定を目的としたものでないことを認識するであろう。
ことができる。したがって前述の実施形態は、あらゆる点で本明細書に記載の本発明に関
する限定ではなく、例示と見なすべきである。このため本発明の範囲は、明細書本文では
なく添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の均等範囲に属するすべての変
更をすべてその範囲内に包含することを意図している。
Claims (17)
- EZH2阻害剤と1つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤との治療有効量を投与する
ことを含む、癌を処置する方法を必要とする患者における癌を処置する方法。 - 前記癌がチロシンキナーゼ阻害剤処置に対して耐性である、請求項1に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤がVEGF/VEGFR阻害剤である、
請求項1または2に記載の方法。 - EZH2阻害剤と1つまたは複数のVEGF/VEGFR阻害剤との治療有効量を投与
することを含む、癌を処置する方法を必要とする患者における癌を処置する方法。 - 前記癌がVEGF/VEGFR阻害剤処置に対して耐性である、請求項1~4のいずれ
か一項に記載の方法。 - 前記EZH2阻害剤が次式:
項に記載の方法。 - 前記EZH2阻害剤が、
。 - 前記EZH2阻害剤がGSK-126である、請求項1~7のいずれか一項に記載の方
法。 - 前記1つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤が、エルロチニブ(タルセバ);ゲフィ
チニブ(イレッサ);イマチニブ(グリーベック);ソラフェニブ(ネクサバール);ス
ニチニブ(スーテント);トラスツズマブ(ハーセプチン);ベバシズマブ(アバスチン
);リツキシマブ(リツキサン);ラパチニブ(タイケルブ);セツキシマブ(アービタ
ックス);パニツムマブ(ベクティビックス);エベロリムス(アフィニトール);アレ
ムツズマブ(キャンパス);ゲムツズマブ(マイロターグ);テムシロリムス(トーリセ
ル);パゾパニブ(ヴォトリエント);ダサチニブ(スプリセル);ニロチニブ(タシグ
ナ);バタラニブ(Ptk787;ZK222584);CEP-701;SU5614
;MLN518;XL999;VX-322;Azd0530;BMS-354825;
SKI-606 CP-690;AG-490;WHI-P154;WHI-P131;
AC-220;およびAMG888から選択される、請求項1~8のいずれか一項に記載
の方法。 - 前記1つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤がスニチニブを含む、請求項1~9のい
ずれか一項に記載の方法。 - 前記1つまたは複数のVEGF/VEGFR阻害剤が、ベバシズマブ(アバスチン);
ソラフェニブ(ネクサバール);スニチニブ(スーテント);ラニビズマブ;ペガプタニ
ブ;バンデチニブ;E7080;Zd6474;PKC-412;バタラニブ(Ptk7
87またはZK222584);およびモテサニブ二リン酸塩から選択される、請求項1
~10のいずれか一項に記載の方法。 - 前記1つまたは複数のVEGF/VEGFR阻害剤がスニチニブを含む、請求項1~1
1のいずれか一項に記載の方法。 - 前記EZH2阻害剤および前記1つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤が、同時にま
たは逐次的に投与される、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。 - 前記EZH2阻害剤が前記1つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤の投与前に投与さ
れる、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。 - 前記EZH2阻害剤および前記1つまたは複数のVEGF/VEGFR阻害剤が同時に
または逐次的に投与される、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。 - 前記EZH2阻害剤が前記1つまたは複数のVEGF/VEGFR阻害剤の投与前に投
与される、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。 - 前記癌が腎細胞癌である、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。
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