JP2008505052A - 免疫原性ペプチド担体コンジュゲートおよびその生産法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35U.S.C.§119(e)の下、すべての目的に関して引用により全部、本明細書に編入する2003年12月17日に出願された特許文献1の利益を主張する。
適応免疫の本質は、外来物質の存在に対して反応する生物の能力であり、そして侵入物と特異的に相互作用し、そしてそれから宿主を保護することができる成分(抗体および細胞)を生産する。「抗原」または「免疫原」は、この種の免疫応答を誘導することができ、そしてまたそれに対して製造された感作細胞および抗体と相互作用することができる物質である。
本発明は、ペプチド免疫原とタンパク質/ポリペプチド担体との免疫原コンジュゲートを生産する方法を対象とし、ここでペプチド免疫原は、リシン残基のような担体のアミノ酸残基の誘導化された官能基を介して担体に結合され、そしてここでアミノ酸残基の任意の非結合誘導化官能基は、キャッピングを介して不活性化されて、それらがタンパク質/ポリペプチドを含む他の分子と反応することを遮断し、これにより担体の官能性を保護して、そうしなければ担体無しでは起こらないペプチド免疫原に対する所望の免疫応答を誘発するコンジュゲートの能力を保持する。
を有するタンパク質/ポリペプチド担体に結合する第2の方法を対象とし、この方法は:
(a)タンパク質/ポリペプチド担体、または場合により結合したリンカー分子の1もしくは複数の官能基を誘導化して反応性部位を持つ誘導化担体を生成し;(b)工程(a)の誘導化タンパク質/ポリペプチド担体を、ペプチド免疫反応のアミノ酸の反応性基と反応させて、共有的にカップリングしたペプチド免疫原−タンパク質/ポリペプチド担体コンジュゲートを形成し;そして(c)さらに該コンジュゲートをキャッピング試薬と反応させて、活性化タンパク質/ポリペプチド担体上の遊離の反応性官能基を不活性化し、キャッピングした基がタンパク質/ポリペプチドを含む他の分子と自由に反応しないようにし、これにより担体の官能性を保存して、そうしなければ担体無しでは起こらないペプチド免疫原に対して望まれる免疫応答を誘発するコンジュゲートの能力を保持して、式:
Pはタンパク質担体のアミノ酸残基、または場合によりタンパク質/ポリペプチド担体に共有結合したペプチドリンカーのアミノ酸残基の誘導化官能基に共有結合したペプチド免疫原分子であり、Rはタンパク質/ポリペプチド担体のアミノ酸残基、または場合によりタンパク質/ポリペプチド担体に共有結合したペプチドリンカーのアミノ酸残基の誘導化官能基に共有結合したキャッピング分子であり、nは0より大きい整数であるが、85以下であり、そしてpは0より大きい整数であるが、85未満である、
を有するキャップ化ペプチド免疫原−タンパク質/ポリペプチド担体コンジュゲートを形成する工程を含んでなる。
を有し、そしてここでキャップ化ペプチド−免疫原−タンパク質/ポリペプチド担体コンジュゲートが式:
を有する。
を有するペプチド免疫原−タンパク質/ポリペプチド担体コンジュゲートを対象とする。
本発明は、ペプチド免疫原−担体コンジュゲートの生成法を対象とし、ここで活性化中に生成される担体上の未反応活性官能基は、それらがさらに反応することを防止するためにN−アセチルシステアミンのようなキャッピング試薬を使用することにより不活性化される。また本発明はそれらの方法により生成したキャップ化担体−ペプチド免疫原コンジュゲートおよび該コンジュゲートを含んでなる免疫原組成物も対象とする。
がペプチド免疫原に共有結合され、そしてここでペプチド免疫原−タンパク質/ポリペプチド担体コンジュゲートは以下の式を有し、以下の式:
により表される。
担体の選択
ペプチド免疫原の中には免疫応答を誘導するための適切なエピトープを含むが、小さすぎて免疫原性とはならないものもある。この状況では、ペプチド免疫原を適切な担体に連結して免疫応答を誘発することを助ける。本発明の方法により生成されるペプチド免疫原−担体コンジュゲートの上記の概略表示では、Cはタンパク質/ポリペプチド担体であり、これにペプチド免疫原が担体自体の上のアミノ酸残基の誘導化官能基を介して直接的に、または担体に共有結合されたペプチドリンカー上の誘導化官能基を介して間接的に結合される。適切なタンパク質/ポリペプチド担体には限定するわけではないがアルブミン(ヒト血清アルブミンを含む)、カサガイヘモシアニン(KLH)、免疫グロブリン分子、サイログロブリン、卵アルブミン、破傷風トキソイド、または減少した毒性を有する他の病原性バクテリアに由来するトキソイド(ジフテリア、大腸菌(E.coli)、コレラ、またはピロリ菌(H.pylori)のような変異体を含む)、または弱毒化トキシン誘導体を含む。1つのそのような担体はジフテリアトキシンと交差反応性のCRM197タンパク質(配列番号40)である。
免疫原性ペプチド
本明細書で使用する用語「ペプチド免疫原」または「ハプテン」は、哺乳動物への投与で免疫応答を生成するように誘発、促進または誘導することができる、任意のタンパク質またはサブユニット構造/フラグメント/それらから誘導化される類似体である。特にこの用語は、本明細書に開示する方法を使用して担体にカップリングすることができる任意の起源(バクテリア、ウイルスまたは真核生物)に由来するポリペプチド抗原決定基を指す。そのようなポリペプチド免疫原/抗原決定基は、ウイルス、バクテリアまたは真核細胞起源であることができる。
寄生生物抗原には、プラスモディウム(Plasmodium)種、トリパノソーマ(Trypanosoma)種、住血吸虫(Schistosoma)種およびリーシュマニア(Leishmania)種等から誘導化されるものを含む。
免疫原ペプチドのタンパク質担体への誘導化および結合
ペプチド免疫原のタンパク質/ポリペプチド担体への結合部位、およびペプチド免疫原を担体に結合するために使用する架橋結合剤の性質の両方が、それに対して生成される抗体の特異性に重要である。正しい認識には、ペプチド免疫原は適切な方向を持つ担体にカップリングされなければならない。続いて抗体に、担体が無い遊離ペプチドを認識させるために、ペプチド免疫原−タンパク質/ポリペプチド担体コンジュゲートは、ペプチド免疫原を露出および接近可能な状態で存在しなければならない。最適な方向性はペプチド免疫原上の特異的部位に対して架橋結合反応を向けることにより達成されることが多い。ペプチド免疫原を用いてこれを行うための1つの方法は、ペプチド合成中に末端システイン残基を付けることによる。これにより担体への結合のためにペプチドの1つの末端にスルフヒドリル基が提供される。この基を介した架橋結合は、ペプチド免疫原の1つの末端のみに結合を提供し、これにより一貫した方向性が確実となる。
1.アルデヒド−アミノ→2級アミン
2.マレイミド−スルフヒドリル→チオエーテル
3.シクシンイミド−アミノ→−アミド
4.イミデートエステル−アミノ→アミド
5.フェニルアジド−アミノ→フェニルアミン
6.アシルハライド−スルフヒドリル→チオエーテル
7.ピリジルジスルフィド−スルフヒドリル→ジスルフィド
8.イソチオシアナト−アミノ→イソチオウレア
上記担体タンパク質の反応性は、担体タンパク質がペプチド免疫原に結合され得るような、架橋結合剤により修飾されるその能力という意味で、分子の3次元構造における個々のアミノ酸のアミノ酸組成および配列の位置により、ならびにペプチド免疫原のアミノ酸組成により決定される。
キャッピング
反応性部位を担体および/またはハプテン分子上の反応性アミノ酸分子の側鎖に導入するカップリング試薬を使用することの欠点は、反応性部位が中和されていなければ、インビトロまたはインビボのいずれかで任意の望ましくない分子と自由に反応する点である。本発明の方法では、未反応官能基のキャッピングがペンダント反応基を持つコンジュゲートと反応性基を不活性化/キャップする試薬との反応によりなされる。本発明の結合法で使用する不活性化/キャッピング試薬の例には、N−アセチルシステアミンおよびエタノールアミンがある。あるいはキャッピングはアンモニアまたは重炭酸アンモニウムとの反応によりなされ、いずれもハロアセチル基をアミノアセチル基に変換する。またキャッピングは水酸化ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムを使用してアルカリ性pH(9.0−9.8)でも行われ、これはハロアセチル基をヒドロキシアセチル基に変換する。ハロアセチル基をアミノアセチルまたはヒドロキシアセチル基に変換する1つの利点は、システアミン誘導体、エタノールアミン等との反応に反して、アンモニアまたは水酸化物/炭酸塩との反応による比較的小さいサイズの化学的官能基の導入である。生じるキャップ化官能基、例えばアミノアセチルまたはヒドロキシアセチルは、コンジュゲートの担体タンパク質部分に比較的少ない不安定性(perturbance)を与える。キャップ化されたペプチド免疫原−担体タンパク質は、クロマトグラフィー(ゲル濾過、イオン交換、疎水性相互作用または親和性)、透析、限外濾過−透析濾過、硫酸アンモニウムまたはアルコールを用いた分別沈殿等のような既知の方法を使用して、必要に応じて精製される。
免疫原コンジュゲートおよび組成物
キャップ化されたペプチド免疫原−担体タンパク質コンジュゲートは、予防および/または治療目的で免疫原組成物中にて哺乳動物、特にヒトに投与される。本発明のコンジュゲートは、免疫原に対する免疫応答を誘発および/または強化するために使用される。例えばCTL−担体コンジュゲートは、ウイルス感染 、アミロイド形成疾患、ガン等を処置および/または防止するために使用される。あるいは抗体応答を誘導するポリペプチド免疫原−担体コンジュゲートも使用される。本発明のコンジュゲートを使用して処置できる疾患の例は、種々のバクテリア感染、ウイルス感染、真菌感染、寄生生物感染およびガンを含む。
CRM 197 のAβペプチドへの結合
ハプテン/抗原性ペプチドのコンジュゲートは、活性化担体CRM197(これは39個のリシン残基を有する)を、ペンダントチオール基を有するハプテン/抗原性ペプチドに以下に記載する方法を使用して反応させることにより行った(図1)。すべてのAβペプチドは、これらのペプチドをシステイニルスルフヒドリル基を介して担体タンパク質に結合し易くするためにカルボキシ末端にシステイン残基を含んだ。これらのペプチドは固相合成により生産された。
I.活性化
CRM197の遊離アミノ基は、過剰なブロモ酢酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(シグマケミカル(Sigma Chemical)社、セントルイス、ミズーリ州)を用いた反応によりブロモアセチル化した(Bernatowicz and Matsueda,1986)。CRM197(〜15mg)の氷冷溶液に、10(容量/容量)%の1.0M NaHCO3(pH8.4)を加えた。ブロモ酢酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(使用したCRM197の重量に等しい)を200μLのジメチルホルムアミド(DMF)に溶解し、CRM197にゆっくりと加え、そして暗中、室温にて1時間穏やかに混合した。生じたブロモアセチル化(活性化)タンパク質は、PBS/1mM EDTA(pH7.0)を溶出液として使用して脱塩(P6−DG)カラムを通すことにより精製した。精製後、活性化CRM197に対応する画分をプールし、そしてタンパク質濃度をBCAタンパク質アッセイにより予想した。ブロモ酢酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステルで処理する前後の両方のタンパク質のアミノ基は、ブロモアセチル化の指標として役立つ2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBSA)で処理した(Means et al.,1972)。
II.結合
結合前に、ペプチドを5,5’−ジチオ−ビス(2−ニトロ安息香酸)[Ellman’s試薬]と反応させて、遊離−SH基の含量を確認した(62〜88%の間で還元された)。最初の4種のAβペプチド(リンカーを持たないアミノ酸1〜7、GAGACリンカーを持つアミノ酸1〜12、GAGACリンカーを持つアミノ酸1〜9、およびGAGACリンカーを持つアミノ酸1〜7)については、約8.0〜10.0mgのペプチドを約20mg/mlの濃度に滅菌水に溶解した。ペプチドを冷却活性化CRM197に1:1の比率(重量/重量)でゆっくりと加え、そしてpHを約7.0〜7.2に20〜36μlの1N NaOHを加えて調整した。生じた物質は暗中、4℃で一晩穏やかに混合し、続いて暗中で2回、1リットルのPBS、pH7.2を交換することにより透析した。次の4種をAβペプチド(リンカーを持たないアミノ酸1〜5、リンカーを持たないアミノ酸1〜9、リンカーを持たないアミノ酸1〜12、およびリンカーを持つアミノ酸1〜5)について、Ellman’s試薬を用いた反応を使用して遊離−SH基を確認した。CRM197をブロモアセチル化し、精製し、そしてTNBSAと前に記載したように反応させた。各ペプチドのpHは2.2x溶解ペプチドの容量で0.1M NaPO4(pH8.5)を加えることにより7.0に調整した。ペプチドは、冷却活性化CRM197に1:1の比率でゆっくりと加え、そして暗中、4℃で一晩反応させた。生じた物質を透析した。最後に対照ペプチド(逆方向の1〜12mer)は、以下の修飾を用いて上記のようにCRM197に結合させた。ペプチドのpHを7.0に調整するというよりは、活性化CRM197のpHを約7.5に、20(容量/容量)%の0.5M NaPO4(pH8.0)を加えることにより調整した。透析後、各コンジュゲートを滅菌した15mLのポリプロピレン管に移し、アルミホイルで包み、そして4℃に保存した。次いで担体上の反応性アミノ残基の活性化は、質量分析を使用して引き続き確認した。
Aβペプチド−CRM 197 コンジュゲートの調製および限外濾過による精製
CRM 197 のブロモアセチル化
0.01Mのリン酸ナトリウムバッファー、0.9%NaCl、pH7.0中のCRM197(100mg)を、ブロモ酢酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(DMSO中20mg/mLに溶解)と1:1の重量比率でアルゴン雰囲気下にて反応させた。反応物は必要に応じて滴定し、7.0にpHを維持した。混合物は室温にて1.5時間、暗中で撹拌した。反応混合物はUF/DF系の保持リザーバー(ミリポア(Millipore)のラボスケールTFF、ビレリカ、マサチューセッツ州)に1.2μmで濾過した。精製は10Kまたは30K UF膜を使用して、0.01Mのリン酸ナトリウムバッファー/0.9%NaCl、pH7.0に対する透析濾過(30倍)により行った。ブロモアセチル化CRM197は、0.2μmのフィルターを通すことにより濾過した。ブロモアセチル化の程度は、活性化CRM197をシステインと反応させ、続いてアミノ酸分析そして生成したカルボキシメチルシステイン(CMC)の定量により測定した。
Aβペプチドおよびブロモアセチル化CRM 197 の結合およびN−アセチルシステアミンを用いたキャッピング
ブロモアセチル化CRM197(50mg)を反応容器に移した。2〜8℃を維持しながら、この撹拌溶液に1Mの炭酸/重炭酸ナトリウムを加えた。滴定を行って目標とするpH9.0にアルゴン雰囲気下で達した。別個に、50mgのAβペプチドを計り取り、そして注射用水(WFI)に20mg/mLで溶解した。この溶液にpH9.0が達成されるまで1Mの炭酸/重炭酸ナトリウムを加えた。ペプチド溶液をブロモアセチル化CRM197溶液に加え、そして混合物を2〜8℃で14〜18時間撹拌した。残るブロモアセチル基は、20倍モル過剰のN−アセチルシステアミンで2〜8℃にて3〜6時間、キャッピングした。
実施例3
未反応ブロモアセチル基のアミノアセチル基へのキャッピングによる変換
上記実施例2で調製したブロモアセチル化CRM197(50mg)を反応容器に移した。この撹拌溶液に、2〜8℃を維持しながら、1Mの炭酸/重炭酸ナトリウムを加えた。滴定を行って目標とするpH9.0にアルゴン雰囲気下で達した。別個に、50mgのAβペプチドを計り取り、そしてWFIに20mg/mLで溶解した。この溶液にpH9.0が達成されるまで1Mの炭酸/重炭酸ナトリウムを加えた。ペプチド溶液をブロモアセチル化CRM197溶液に加え、そして混合物を2〜8℃で14〜18時間撹拌した。残るブロモアセチル基は、8%の重炭酸アンモニウム溶液を使用して2〜8℃にて4時間、キャッピングした。
実施例4
ペプチド免疫原−タンパク質/ポリペプチドコンジュゲートの結合およびキャッピングの程度の評価としてのS−カルボキシメチルシステインおよびS−カルボキシメチルシステアミンの定量的測定
ブロモアセチル活性化化学を使用して生成したタンパク質−ペプチドコンジュゲートの酸加水分解は、結合した部位のシステインに由来する酸安定性S−カルボキシメチルシステイン(CMC)の形成、およびキャッピングした部位のシステアミンに由来する酸安定性S−カルボキシメチルシステアミン(CMCA)の形成を生じた(図2)。コンジュゲートおよびキャッピングしたリシンのすべては、リシンに変換して戻し、そしてそのまま検出した。すべての他のアミノ酸は、加水分解条件により破壊したトリプトファンおよびシステインを除いて遊離のアミノ酸に加水分解して戻した。アスパラギンおよびグルタミンはそれぞれアスパラギン酸およびグルタミン酸に変換した。
次いで各サンプルをベックマン6300アミノ酸分析機のサンプルループに乗せ、そして分析機に配置した。各加水分解サンプルおよび対照のアミノ酸は、イオン交換クロマトグラフィーにより分離し、続いてベックマンのニンヒドリンNinRX溶液と135℃で反応させた。次いで誘導化したアミノ酸は570nmおよび440nmの可視領域で検出した(表1を参照にされたい)。500ピコモルの各アミノ酸を含有するアミノ酸の標準組[ピアスアミノ酸標準H]を、各組の分析についてサンプルおよび対照と一緒に分析した。S−カルボキシメチルシステイン[シグマ−アルドリッチ]を標準に加えた。
実施例5
Aβ−CRM 197 ペプチドコンジュゲートの特性決定および至適化
結合を確認するために、すべてのペプチド−CRM197コンジュゲートをアミノ酸分析およびマトリックスアシステッドレーザー励起イオン化−飛行時間(MALDI−TOF)質量分析により分析した。各コンジュゲートに関して、各1モルのCRM197に結合したペプチドのモル数を、アミノ酸分析(S−カルボキシメチルシステイン残基の数)およびMALDI−TOF質量分析により測定した。各方法により測定した値は、概して一致した。
I.サイズ排除クロマトグラフィー
バッチ濃縮サンプルを貯蔵庫から取り出し、そして室温に暖めた。Aβペプチドコンジュゲートサンプルを穏やかに混合して、確実に均一な調製物とした。Aβペプチドコンジュゲートサンプルをエッペンドルフ(Eppendorf)マイクロ遠心機で遠心して、粒子を除いた。上清をトーソーハース(TosoHaas) TSK−Gel G3000SWクロマトグラフィー用に取り出した(トーソーハース、シュツットガルト、ドイツ)。トーソーハースTSK−Gel G3000SWカラムをHPLCシステムに連結し、そして圧限界を1.4MPaに設定した。カラムは少なくとも30mLのPBS(10mMのリン酸ナトリウム、150mMのNaCl、pH7.2±0.1)で0.75mL/分の流速で平衡化した。AβペプチドコンジュゲートサンプルをトーソーハースTSK−Gel G3000SWカラムに以下のパラメーターを使用して乗せた:
Aβペプチドコンジュゲートサンプルの濃度:1.5±1.0mg/mL
流速:0.75mL/分
サンプル容量:0.1mL
流した時間:30分
吸収は280nmおよび210nmの両方で監視した。長期間の保存には、トーソーハースTSK−Gel G3000SWカラムを少なくとも50mLの20%エタノールで0.5〜1.0mL/分の流速で平衡化した。
II.PAGE(ポリアクリルアミドゲル電気泳動)
活性化(ブロモアセチル化)CRM197およびAβペプチド−CRM197コンジュゲートは、中性pH、プレ−キャストポリアクリルアミドミニ−ゲル系およびNuPAGE MES SDS泳動バッファー用いて、NuPAGE Bis−Tris電気泳動(ノベックス(Novex)、フランクフルト、ドイツ)を使用したSDS−Gelにより調査した。各活性化CRMまたはコンジュゲートの8ugアリコートを、還元サンプルバッファーと混合し、そして100℃で5分間煮沸した。コンジュゲートおよび分子量(MW)標準(インビトロジェン(Invitrogen)、カールスバット、カリフォルニア州)を、Bis−Tris−HCl緩衝系に基づく10%(重量/容量、アクリルアミド)NuPageゲル(ノベックス)に乗せ、そしてMES SDS泳動バッファー−PAGE(レムリー(Laemmli))で泳動した。SDS−PAGEの後、ゲルはピアスのGel Code Blue(ピアス、ロックフォード、イリノイ州)で染色した。Aβペプチド−CRM197コンジュゲートは、天然CRMのバンドの上の66kDa付近に主要バンドを、そして120kDa付近に二量体のバンドをわずかな多量体バンド(示さず)と共に表した。
III.ペプチド−CRM 197 コンジュゲートのMALDI−TOF質量分析
質量分析は、およその結合の程度を即座に知るために使用した。活性化CRM197およびコンジュゲートサンプルの適切なアリコートは、マトリックスとして3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ−桂皮酸(シナピン酸:sinapinic acid)を使用したMALDI−TOF質量分析により分析した。MALDI−TOF質量分析(フィニガン(Finnigan)MATLasermat2000マススペクトロメーター、リンゴーズ、ニューヨーク州)により測定した活性化CRM197の分子量は、60.5kDa付近を中心に見いだされ、そしてコンジュゲートは結合の程度に依存して65kDaから74kDaまで変動した(データは示さず)。CRM197中、最高22個のリシン(〜50%)が1:1の比率で修飾されたことが分かった。
IV.至適化実験
活性化および結合の程度は、試薬:タンパク質比、反応温度および反応バッファーのpHの関数である。結合反応用の再現性のある工程制御パラメーターを得るために、幾つかの例を以下に与え、最適なpH条件を同定するために行った最適な結合条件を具体的に説明する。結果(図3)は、Aβ5mer(DAEFRC)(配列番号1)ならびにAβ7mer(DAEFRHDC)(配列番号2)への結合反応がpH依存的であり、そして反応条件のpHが上がると、より高い修飾/結合の程度が得られることを示した。5merおよび7merペプチドのTFA塩を使用して、結合の程度は負荷したペプチドの量を変えてpH9.0で評価した(図4)。これらの結果から、CRM分子あたり定めたコピー数のペプチドコンジュゲートが、結合工程中のペプチド/活性化CRM比を変動させることにより生成され得ることは明らかである。同様の実験を、Aβ7merペプチドの酢酸塩を使用して行った。
Aβペプチドコンジュゲートの免疫原性実験
それぞれCRM197に結合したAβのN−末端残基1−5、1−7、1−9および1−12に広がるペプチド(リンカー配列GAGACを含むか、または含まない)、およびアミノ酸12からアミノ酸1までの逆配列のAβのN−末端に対応するペプチド(1〜12merの逆配列)は、非結合Aβ1−12merペプチドと一緒にSTIMULON(商標)Q−21を含む製剤中でマウスを免疫感作するために使用した。各群のマウスは、20μgのアジュバントSTIMULON(商標)QS−21を用いて配合した、30μgまたは5μgのいずれかの用量の1つのサンプルが、実験の始め(0週)および続いて3および6週に皮下に免疫感作された。実験のプロトコールは表3に具体的に説明する。
グレイナー(Greiner)の96ウェルプレート(#650011)は37℃にて90分間、5.0μg/mL(100μl/ウェル)のCRM197を用いて、滅菌炭酸塩/重炭酸塩バッファー、pH9.6中で被覆した。プレートを空け、そして1XTBS、0.1%Brij−35洗浄バッファーを含有するプレートワッシャーで洗浄した。すべての1次抗血清は1XPBS(0.3%Tween20/EDTAを含有する)で連続希釈し、そして100μLの各希釈物を適切なプレートウェルに移し、そして37℃で1時間インキュベーションした。次いでプレートを空にし/上記のように洗浄した。サザンバイオテックからのアルカリホスファターゼ結合ヤギ抗−マウスIgG2次抗体を1XPBS(0.05%Tween20/0.02%アジドを含有する)で1:1000倍に希釈し、そして100μLを各ウェルに加え、そして37℃で1時間インキュベーションした。次いでプレートを空にし/上記のように洗浄し、そして最後に室温で1時間、ジエタノールアミン/MgCl2、pH9.8中に調製した100μL/ウェルの1mg/mLのp−ニトロフェニルホスフェート基質溶液とインキュベーションした。発色は50μL/ウェルの3N NaOHを加えて止めた。プレートは690nMの参照を用いて405nMで読んだ。終点力価は0.1AUのO.D.で算出した。
a.Turky−Kramerを使用した1−5C、1−7Cおよび1−9Cからの6週目の力価の統計分析は、1−5C対1−7Cのみ間の統計的差異を示すが、スチューデントT検定を使用した分析では、1−5C対1−7Cおよび1−5C対1−9Cの間の統計的差異を示す。
b.1−5C、1−7Cおよび1−9Cからの8週目の力価の統計分析は、3群間の統計的差異を示さない。しかし1−5C対1−7Cの間には差異を示すことができる傾向があるようである。
PDAPPマウスの脳組織染色
PDAPP脳組織染色アッセイは、Aβペプチドコンジュゲートおよび/またはAβ1−42抗血清の機能性の指標を提供する。個々のマウス群に由来する血清サンプルは、アミロイドペプチドを含有するPDAPPマウスの脳組織プラークを認識するそれらの能力について別々に分析した。結果を表7Aおよび7Bに示す。Aβ5merコンジュゲートの抗血清を除いて、プラークの認識に用量に関係する応答があった。リンカーとは無関係に、30μgのコンジュゲートが誘導した抗血清は5μgのコンジュゲートの抗血清よりも良い反応性パターンを有した。しかしAβ5merコンジュゲートの抗血清は、5μg群の反応性に類似するか、または良いようである。これらすべての結果を比較すると、Aβ1−5merからAβ1−9merまでで作られたコンジュゲートがマウスにおいてプラークを認識する免疫応答の誘発に十分であり、そしてリンカーの存在は必須ではないと結論づけられる。以下の結論をこの実験から引き出すことができる:(a)すべてのペプチドコンジュゲートは、担体タンパク質CRM197に対して非結合CRM197対照に比べて等しいか、わずかに高いレベルの高い力価の抗血清を誘導した(示さず)。(b)GAGACリンカーを持つコンジュゲートは、リンカーが無いコンジュゲートと比べて免疫原性または機能性を強化しなかった。(c)免疫原性データおよびPDAPP脳組織染色(機能的抗体の最初の指標)は、Aβ1−5merおよびAβ1−7merのコンジュゲートがさらなる開発に好適な免疫原となるであろうことを示す。
サルを対象とした免疫原性実験
6匹のサルのグループは、STIMULON(商標)QS−21、alumまたはRC529SE製剤のいずれかをアジュバントとして加えた30ugの7merコンジュゲート(全コンジュゲート)を、0、29および58日に受けた。さらに含んだグループは、alum(Al(OH)3)またはRC529SEのいずれかを含む30ugの5merコンジュゲート、そして陽性対照としてSTIMULON(商標)QS−21を含む75および300μgのAβであった。陽性対照は2週間毎に免疫感作した。36および64日に、抗−Aβ抗体力価を測定した(図7〜9)。36日に、STIMULON(商標)QS−21、AlumおよびRC529SEを含む7mer/CRMコンジュゲートが、それぞれ10110、13330および17090のGMT力価を誘発した(図7)。対照的に、Aβ1−42に加えたSTIMULON(商標)QS−21は、75および300μgの用量レベルでそれぞれ223および1734のGMTを誘発した。Aβ5merコンジュゲートは、alumで2134、そしてRC−529SEで15980の力価を誘発した。64日に、すなわちSTIMULON(商標)QS−21またはRC529SEのいずれかを含むコンジュゲートの3回の投与後、2回目の投与後よりも実質的に高い力価を誘導した(7mer/RC−529SEについてGMT69910;Aβ5mer/RC−529SEについて21640;そしてAβ7mer/STIMULON(商標)QS−21について30310)(図8)。alumを含むコンジュゲートは、第3回目の免疫感作後に2回目の免疫感作後よりも減少した力価を誘発した。Aβ7merコンジュゲートは、Aβ5merコンジュゲートに比べて良い応答を誘発したようである。サルでは、Aβ7merコンジュゲートにRC−529SEまたはSTIMULON(商標)QS−21をアジュバントとして加えると、最高の応答を誘発した(図9)。alumを含むAβ7merコンジュゲートに対する応答は、穏やかであるか、またはSTIMULON(商標)QS−21を含む300ugのAβ1−42に類似した。
実施例8
多抗原性ペプチド(MAP)コンジュゲートの調製およびそれらの免疫原性実験
担体上に多抗原性部位を生成するために、幾つかの方法を利用することができる。事前の実施例では、各抗原性部位を定めた結合およびキャッピング化学により担体に別個に結合した。この実施例では、多抗原性部位をAβ1−7merの直列反復の固相合成により構築する。あるいはこれらの直列反復は、至るところに記載したリシンコアを介した連結を用いて、または用いずにT細胞エピトープとカップリングさせることができる。これらの多抗原性ペプチドは、担体タンパク質への結合のためにさらなるシステイニル残基を用いて合成された。1つの反復単位を有するペプチド(1−7)、カルボキシル末端にさらなるシステイニル残基を持つ3つの反復単位を有するペプチド(1−7)3、および5つの反復単位を有するペプチド(1−7)5を合成した。これらのペプチドはブロモアセチル化CRMに、それらのC−末端システイン残基を介して一晩共有結合させた。反応はpH9.0〜9.2で行い、加えたペプチド:CRM比率を表8に概略した。ペプチドと反応しなかったブロモアセチル基を、N−アセチルシステアミンでキャッピングした。これらのロットは、CRMに結合したAβ1−7ペプチドの1つのコピー、3つの直列コピーおよび5つの直列コピーをそれぞれ含むコンジュゲートを表す。表8はサンプルの特性を簡単に概説する。
実施例9
種々の担体タンパク質を持つAβ−ペプチドコンジュゲートの調製およびそれらの免疫原性
この実施例は、6種の異なる担体タンパク質を使用したコンジュゲートの免疫原性を比較する。Aβ1−7の酢酸塩は、ブロモアセチル化担体に1:1の重量比でpH9にて加えた。Aβ1−7/rC5apを除くすべてのコンジュゲートは、N−アセチルシステアミンでキャッピングした。すべての選択的担体は組換えバクテリアタンパク質であり、CRM(ジフテリアトキソイド)、組換えC5aペプチダーゼ(rC5ap;ストレプトコッカス アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)からクローン化、D130AおよびS512A突然変異を含む)、ORF1224、1664、2452(すべてA型溶連菌(Streptococcus pyogenes)からクローン化)、およびT367、T858(それぞれクラミジア肺炎病原体(Chlamydia pneumoniae)からクローン化)である。使用した担体の要約は、表12に見いだされる。各Aβ1−7コンジュゲートのこれら担体への結合およびキャッピングの程度は表13に表す。 この実験は、組換えC5aペプチダーゼコンジュゲートが、CRMを含む試験した他のほとんどの担体よりもAβに対して高い力価を誘導したことを示した。この差異は水酸化アルミニウムを受けた群の6週目の力価について統計的に有意であった。さらに、Aβ1−7/T858コンジュゲートは、アジュバント無しでほとんどの他のコンジュゲートよりも有意に免疫原性であった。唯一、CRM対照コンジュゲートに対して良くない成果のコンジュゲートはAβ1−7/T367であり、これはウエスタンブロットによりAβ特異的モノクローナル抗体とも反応しなかったコンジュゲートであった。この実験により多数の他の担体をAβペプチドに対して免疫感作するため成功裏に使用できることが確認される。
免疫感作の結果
この実験における各グループに関する幾何平均力価を、表14に列挙する。アジュバントの存在にもかかわらず3週目に、Aβ1−7/rC5apは、A型溶連菌(Streptococcus pyogenes)ORF1224、1664、2452、またはクラミジア肺炎病原体(Chlamydia pneumoniae)ORF T367およびT858を用いて調製した対応するコンジュゲートよりも有意に高い抗−Aβ力価を誘導した。アジュバントの不存在下では3週目に、Aβ1−7/rC5apも、Aβ1−7/T858を除くすべての他のコンジュゲートよりも免疫原性であった。Al(OH)3無しのT858コンジュゲートは、ORF1224、ORF1664、ORF2452およびアジュバント無しのCRMコンジュゲートよりも高い力価を誘導した。唯一、Aβ1−7/CRMよりも有意に免疫原性が低いコンジュゲートはAβ1−7/T367(p<0.00002)であった。T367担体は3週および6週目の両方で、アジュバント有り、または無しで良くなかった。6週目で、水酸化アルミニウムを含むrC5apコンジュゲートは、Aβ1−7/ORF2452を除く他のすべてのコンジュゲートよりも免疫原性であった(p<0.04)。アジュバント無しでは、Aβ1−7/rC5apおよびAβ1−7/T858の両方がORF1224、ORF1664またはT367コンジュゲートよりも有意に高い力価を誘導した。水酸化アルミニウム無しのAβ1−7/CRMは、Aβ1−7/ORF1664またはAβ1−7/T367のいずれよりも高い力価を誘導した。
さらなるAβペプチド−タンパク質コンジュゲートの調製
I.活性化
解凍したCRM197(8mL、59.84mg、7.48mg/mLで)を、0.1Mの硼酸塩バッファー(pH9、3.968mL)に溶解して5mg/mLの濃度とした。溶液を氷浴中で0〜5℃に冷却した。ブロモ酢酸N−ヒドロキシスクシンイミド(59.9mg)(アルドリッチ−シグマ)をDMF(100μL)(アルドリッチ−シグマ)に溶解し、そしてCRM197の溶液に滴下した。ブロモ酢酸N−ヒドロキシスクシンイミドの添加で、沈殿が観察された。pHをチェックした時、pH6に下がっていた。反応混合物のpHをさらに0.1Mの硼酸バッファーを加えることによりpH9に戻した。次いで反応混合物は穏やかに掻き混ぜながら4℃で1時間撹拌した。混合物はYM−10centriprep遠心濃縮を使用して精製および濃縮し、そしてSephadexG−25で10mM 硼酸塩を溶出液として使用して再精製した。ブラッドフォードの試薬(Bradford Reagent)に対して陽性の画分をプールし、そしてcentriprepYM−10を使用して濃縮した。ブロモアセチル化の程度は、ブラッドフォードアッセイ(ライナー:linear)により測定した。濃度は、5.36mg/mLであることが分かった(収量30mg)。次いで最終濃度を5mg/mLに調整し、そして使用するまで冷凍庫で5%シュクロース中にて保存した。
II.結合
各結合について、解凍したブロモアセチル化CRM197を使用した。ペプチドは硼酸バッファー(125mlの0.1M 硼酸バッファー中の2.5mg)に溶解した。AβペプチドKLVFFAEDC(配列番号45)、CLVFFAEDV(配列番号47)、CKLVFFAED(配列番号48)およびLVFFAEDC(配列番号50)ではわずかに不溶性が観察された。ブロモアセチル化CRM197(5mg/mL)をペプチド溶液/懸濁液で処理した、混合物中のペプチドおよびタンパク質の比率は、1:2であった。ペプチドKLVFFAEDC(配列番号45)、CLVFFAEDV(配列番号47)、CKLVFFAED(配列番号48)およびKLVFFAEDC(配列番号45)を含むコンジュゲート混合物には濁りが観察された。次いで混合物はpH(pH9)についてチェックし、そしてゆっくりと掻き混ぜながら4℃で一晩インキュベーションした。混合物の最終濃度を3mg/mLにした後、インキュベーションした。ペプチドCLVFFAEDV(配列番号47)およびLVFFAEDC(配列番号50)を含むコンジュゲート混合物の濁りはインキュベーション後に消えた。しかしKLVFFAEDC(配列番号45)およびCKLVFFAED(配列番号48)はまだわずかに濁っていた。可溶性mockタンパク質コンジュゲートもシステアミンを用いて1:1(重量/重量)の比率で調製した。合成したペプチドはBIOSOURCEから約95%の純度で得た。
オクタマー:
LVFFAEDVC(配列番号44)
KLVFFAEDC(配列番号45)
VFFAEDVGC(配列番号43)
CLVFFAEDV(配列番号47)
CKLVFFAED(配列番号48)
CVFFAEDVG(配列番号46)
ヘプタマー:
VFFAEDVC(配列番号49)
LVFFAEDC(配列番号50)
III.タンパク質上の未反応リシン基のキャッピング
未反応リシンは、1/1(重量/重量)の比率でN−アセチルシステアミン(CMCA;アルドリッチ−シグマ)を用いて、暗中、掻き混ぜながら4℃で4時間キャッピングした。未反応ペプチドおよびキャッピング試薬は、コンジュゲートをSlide−A−Lyzerカセット(Mwカットオフ10,000)(ピアス)を使用してPBSバッファー(2リットル)に対して一晩(13時間)透析することにより除去した。バッファー交換および透析は2回行った(2x14時間)。わずかな不溶性がペプチドKLVFFAEDC(配列番号45)およびCKLVFFAED(配列番号48)を含むコンジュゲートで観察された。次いですべてのコンジュゲートを保存剤中で4℃の冷蔵庫に保存した。
IV.タンパク質担体の特性決定
MALDI−TOF MSを使用してブロモアセチル化CRM197の質量、およびmockコンジュゲートN−アセチルシステアミン−CRM197の質量を測定した。
(59941.46−58590.29)/122=11
ここで;CRM197のMwは58624.29であり
ブロモアセチル化CRM197のMwは59941.46であり
ブロモアセテートのMwは122である。
(61143−59941)/119=10
ここで;ブロモアセチル化CRM197のMwは59941.46であり
mockコンジュゲートのMwは61143であり
N−アセチルシステアミンのMwは119であり
(10/11)x100=90
V.ペプチド−タンパク質コンジュゲートのトリス−トリシンプレキャストゲルを用いたSDS−PAGEウエスタンブロット分析による特性決定
タンパク質−ペプチドコンジュゲートはウエスタンブロットにより分析した。レーンは:マーカー(レーン1);L−28375 24/01(レーン2);L−28375 24/02(レーン3);L−28375 24/03(レーン4);L−28375 24/04(レーン5);L−28375 24/05(レーン6);L−28375 24/06(レーン7);L−28375 24/07(レーン8);L−28375 24/08(レーン9);L−28375 24/09(MOCK)(レーン10);およびBrAcCRM197(レーン11)である。マウスに由来するペプチド特異的モノクローナル抗体(248−6H9−806Aβ17−28)を1次抗体(抗血清)として使用した(1:3000希釈が最高であることがわかった)。ヤギ−抗マウスIgG(H+L)−HRPは2次抗体であった(1:1000希釈)。mockコンジュゲートおよび活性化CRM197を除き、すべてのコンジュゲートが1次抗体により認識された(図10を参照にされたい)。
タンパク質濃度
コンジュゲートサンプルのタンパク質濃度は、ピアスのBCAアッセイにより測定した(表15を参照にされたい)。
アミノ酸分析
アミノ酸分析は、結合の程度を測定するために行った。結合の程度は、コンジュゲートに見いだされるCMCA(カルボキシメチルシステアミン)残基に基づき算出した。CMCAはペプチドに結合した後の未反応活性化部位をキャップするために使用した(表15を参照にされたい)。
実施例11
Swiss Websterマウスを対象としたAβペプチドコンジュゲートの免疫原性実験
異系交配したSwiss Websterマウスは、それぞれCRM197に結合したVFFAEDVG−C(配列番号43)、LVFFAEDV−C(配列番号44)、KLVFFAED−C(配列番号45)、C−VFFAEDVG(配列番号46)、C−LVFFAEDV(配列番号47)、C−KLVFFAED(配列番号48)、VFFAEDV−C(配列番号49)、LVFFAED−C(配列番号50)で、またはAβ1−7CRM197で免疫感作した(すべてアジュバントRC529SEを配合した)。1グループ10匹の動物のうちの9匹に、実験の始め(0週)、続いて4週目に1つのAβペプチドコンジュゲートを皮下に免疫感作した。血清は免疫感作の前、しかし同日に採血した。
同系交配Balb/cマウスにおけるAβペプチドコンジュゲートの免疫原性実験
同系交配Balb/cマウスは、前段落のように免疫感作したが、コンジュゲートおよびアジュバントで12週目にも追加免疫感作した。
結果
両実験の血清は、Aβ13−28ペプチド特異的IgG抗体力価の分析用に集める。Balb/cマウスに由来する血清も、分析用に12週目の追加免疫より1日前、およびそれから1週間後に集める。実施例11で使用する動物由来の脾臓細胞は、Aβ1−42に広がるペプチドの重複プール、完全長Aβ1−42、CRM197またはポリクローナルアクチベーターでの刺激に対して、インビトロで応答するそれらの能力を評価する。分析は、インターロイキン4および5、およびインターフェロン−ガンマについて、Elispotの読み取りからなる。完了すると、Aβペプチドコンジュゲートは上記および実施例6に記載したように評価される。
実施例12
PSAPPマウスを対象としたAβペプチドコンジュゲートの免疫原性実験
PSAPPマウスはVFFAEDVG−C(配列番号43)、LVFFAEDV−C(配列番号44)、KLVFFAED−C(配列番号45)、C−VFFAEDVG(配列番号46)、C−LVFFAEDV(配列番号47)、C−KLVFFAED(配列番号48)、VFFAEDV−C(配列番号49)、LVFFAED−C(配列番号50)で免疫感作する。PSAPPマウスは変異体APPおよびPS1導入遺伝子を過剰発現する二重トランスジェニックマウスであり(PSAPP)、Holcomb,et,al.(1998)Nature Medicine4:97−11に記載されている。
PDAPPマウスを対象としたAβペプチドコンジュゲートの免疫原性実験
PDAPPマウスはVFFAEDVG−C(配列番号43)、LVFFAEDV−C(配列番号44)、KLVFFAED−C(配列番号45)、C−VFFAEDVG(配列番号46)、C−LVFFAEDV(配列番号47)、C−KLVFFAED(配列番号48)、VFFAEDV−C(配列番号49)、LVFFAED−C(配列番号50)で免疫感作する。PDAPPマウスはヒトAPPの変異体形(APPV71F)を発現し、そして若年でアルツハイマー病を発症する(Bard,et,al.(2000)Nature Medicine6:916−919;Masliah E,et al.(1996)J Neurosci.15:16(18):5795−811)。
結果
両実験からの血清は、Aβ13−28ペプチド特異的IgG抗体力価の分析用に集める。完了したら、Aβペプチドコンジュゲートは上記および実施例6および11に記載されているように、ならびに状況恐怖条件付(CFC)アッセイで評価する。
Claims (369)
- ペプチド免疫原を、該ペプチド免疫原のアミノ酸残基の反応性基を介して、1もしくは複数の官能基を有するタンパク質/ポリペプチド担体に結合する方法であって:
(a)タンパク質/ポリペプチド担体または、場合によりタンパク質/ポリペプチド担体に結合したポリペプチドリンカーの1もしくは複数の官能基を誘導化して反応性部位を持つ誘導化担体を生成し;
(b)工程(a)の誘導化タンパク質/ポリペプチド担体を、ペプチド免疫原が誘導化タンパク質/ポリペプチド担体に官能基を介して結合するような反応条件下でペプチド免疫原のアミノ酸の反応性基と反応させ;そして
(c)さらにコンジュゲートをキャッピング試薬と反応させて、誘導化タンパク質/ポリペプチド担体上の遊離の反応性未反応官能基を不活性化し、これにより担体の官能性を保存して、そうしなければ担体無しでは起こらないペプチド免疫原に対して望まれる免疫応答を誘発するコンジュゲートの能力を保持する、
工程を含んでなる上記方法。 - 担体がヒト血清アルブミン、カサガイヘモシアニン(KLH)、免疫グロブリン分子、サイログロブリン、卵アルブミン、インフルエンザ血球凝集素、PADREポリペプチド、マラリアスポロゾイド周辺(CS)タンパク質、B型肝炎表面抗原(HBSAg19−28)、熱ショックタンパク質(HSP)65、ヒト結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、コレラトキシン、低下した毒性を有するコレラトキシン変異体、ジフテリアトキシン、ジフテリアトキシンと交差反応性のCRM197タンパク質、組換え連鎖球菌C5aペプチダーゼ、溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF1224、溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF1664、溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF2452、クラミジア肺炎病原体(Chlamydia pneumoniae)ORF T367、クラミジア肺炎病原体(Chlamydia pneumoniae)ORF T858、破傷風トキソイド、HIVgp120T1、成分認識微生物表面接着マトリックス分子(MSCRAMMS)、増殖因子、ホルモン、サイトカインおよびケモカインからなる群から選択される請求項1に記載の方法。
- 担体がT−細胞エピトープを含む請求項1に記載の方法。
- 担体がバクテリアトキソイドである請求項3に記載の方法。
- 担体がインフルエンザ血球凝集素である請求項3に記載の方法。
- 担体がPADREポリペプチドである請求項3に記載の方法。
- 担体がマラリアスポロゾイド周辺(CS)タンパク質である請求項3に記載の方法。
- 担体がB型肝炎表面抗原(HBSAg19−28)である請求項3に記載の方法。
- 担体が熱ショックタンパク質65(HSP65)である請求項3に記載の方法。
- 担体がヒト結核菌(Mycobacterium tuberculosis)(BCG)由来のポリペプチドである請求項3に記載の方法。
- 担体が破傷風トキソイドである請求項4に記載の方法。
- バクテリアトイソイドがCRM197である請求項4に記載の方法。
- 担体が組換え連鎖球菌C5aペプチダーゼである請求項3に記載の方法。
- 担体が溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF1224である請求項3に記載の方法。
- 担体が溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF1664である請求項3に記載の方法。
- 担体が溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF2452である請求項3に記載の方法。
- 担体がクラミジア肺炎病原体(Chlamydia pneumoniae)ORF T367である請求項3に記載の方法。
- 担体がクラミジア肺炎病原体(Chlamydia pneumoniae)ORF T858である請求項3に記載の方法。
- 担体が免疫応答を刺激または強化する増殖因子またはホルモンである請求項1に記載の方法。
- 増殖因子またはホルモンがIL−1、IL−2、γ−インターフェロン、IL−10、GM−CSF、MIP−1α、MIP−1βおよびRANTESからなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
- ペプチド免疫原がバクテリアのタンパク質、ウイルスのタンパク質および真核生物のタンパク質からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- ペプチド免疫原がバクテリアに由来するタンパク質抗原から誘導化される請求項21に記載の方法。
- バクテリアが肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、淋菌(Neisseria gonorrheae)
インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、大腸菌(Esherichia coli)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、リステリア菌(Listeria monocytogenes)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、ウェルチ菌(Clostridium perfringens)、ボツリヌス菌(Clostridium botulinum)、シュードモナス エアレーションズ(Pseudomonas aerations)、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、ライム病菌(Borrelia burgdorferi)、フレクスナー赤痢菌(Shigella flexneri)、ボイド赤痢菌(Shigella boydii)、志賀赤痢菌(Shigella dysentriae)、オーロイオコッカス オチチディス(Alloiococcus otitidis)およびB群連鎖球菌からなる群から選択される、請求項22に記載の方法。 - ペプチド免疫原がウイルスに由来するタンパク質抗原から誘導化される、請求項21に記載の方法。
- ウイルスがヒト免疫不全ウイルス(HIV)、単純ヘルペスウイルス(HSV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、パラインフルエンザウイルス(PIV)、水痘性口炎ウイルス(VSV)、RSウイルス(RSV)、エプスタインーバーウイルス(EBV)、コロナウイルス、ワクシニアウイルス、ロタウイルス、狂犬病ウイルス、C型肝炎ウイルス(HCV)およびB型肝炎ウイルス(HBV)からなる群から選択される、請求項24に記載の方法。
- ペプチド免疫原が真菌に由来するタンパク質抗原から誘導化される請求項21に記載の方法。
- 真菌がカンジダ アルビカンス(Candida albicans)、クリプトコッカス ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、コクシジオイデス(Coccidioides)種、ヒストプラスマ(Histoplasma)種およびアスペルギルス(Aspergillus)種からなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
- ペプチド免疫原が寄生生物に由来するタンパク質抗原から誘導化される請求項21に記載の方法。
- 寄生生物がプラスモディウム属(Plasmodium)、トリパノソーマ属(Trypanosome)、住血吸虫属(Schistosome)およびリーシュマニア属(Leishmania)からなる群から選択される請求項28に記載の方法。
- ペプチド免疫原が真核生物に由来するタンパク質抗原から誘導化される請求項21に記載の方法。
- 真核生物がヒトである請求項30に記載の方法。
- ヒト由来のペプチド免疫原が悪性腫瘍から誘導化される請求項31に記載の方法。
- 腫瘍抗原が腎臓細胞癌腫抗原、胸部癌腫抗原、癌胎児性抗原、メラノーマ(MAGE)抗原および前立腺ガン特異的抗原からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- ペプチド免疫原がヒトAβポリペプチドに由来する請求項31に記載の方法。
- ペプチド免疫原がAβポリペプチドのN−末端領域から誘導化される請求項34に記載の方法。
- ペプチド免疫原がAβポリペプチドのC−末端領域から誘導化される請求項34に記載の方法。
- ペプチド免疫原がAβポリペプチドの内部領域から誘導化される請求項34に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原がAβ1−5、1−6、1−7、1−10、1−12、3−7、1−3および1−4からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項35に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原がAβ7−11、3−28、16−22、16−23、17−23、17−24、18−24、18−25、17−28、17−28、1−28、25−35、35−40および35−42からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項34に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原の1もしくは複数のフラグメントが別のペプチド免疫原に融合されている請求項34に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原の1つの分子がそのC−末端で同じAβペプチド免疫原の分子のN−末端に融合されている請求項40に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原の1つの分子がそのC−末端で同じAβペプチド免疫原の別の分子のC−末端に融合されている請求項40に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原の1つの分子がそのC−末端でAβペプチド免疫原の異なる分子のC−末端に融合されている請求項40に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原の1つの分子がそのN−末端で異なるAβペプチド免疫原の分子のC−末端に融合されている請求項40に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原がAβポリペプチドのN−末端領域から誘導化され、そしてAβ1−5、1−6、1−7、1−10、1−12、3−7、1−3および1−4からなる群から選択される請求項41、42、43または44に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原がAβ7−11、3−28、16−22、16−23、17−23、17−24、18−24、18−25、17−28、17−28、1−28、25−35、35−40および35−42からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項41、42、43または44に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原の1もしくは複数の分子が異種ペプチドの1もしくは複数の分子に連結されている請求項40に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原がAβポリペプチドのN−末端領域から誘導化され、そしてAβ1−5、1−6、1−7、1−10、1−12、3−7、1−3および1−4からなる群から選択される請求項47に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原がAβ7−11、3−28、16−22、16−23、17−23、17−24、18−24、18−25、17−28、17−28、1−28、25−35、35−40および35−42からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項47に記載の方法。
- 異種ペプチドがT−細胞エピトープ、B−細胞エピトープおよびその組み合わせからなる群から選択される、請求項47に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原の1もしくは複数の分子が多抗原性ペプチド(MAP)形態に一緒に連結されている請求項40に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原の1もしくは複数の分子が、多抗原性ペプチド(MAP)形態中の異なるAβペプチド免疫原の1もしくは複数の分子に一緒に連結されている請求項40に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原がAβポリペプチドのN−末端領域から誘導化され、そしてAβ1−5、1−6、1−7、1−10、1−12、3−7、1−3および1−4からなる群から選択される請求項51または52に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原がAβ7−11、3−28、16−22、16−23、17−23、17−24、18−24、18−25、17−28、17−28、1−28、25−35、35−40および35−42からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項51または52に記載の方法。
- タンパク質/ポリペプチド担体または場合により結合されたポリペプチドリンカーの1もしくは複数のアミノ酸分子の官能基が、架橋化試薬を使用して誘導化される、請求項1に記載の方法。
- 誘導化試薬がゼロ−長の架橋化試薬である、請求項55に記載の方法。
- 誘導化試薬がホモ二官能性架橋化試薬である、請求項55に記載の方法。
- 誘導化試薬がヘテロ二官能性架橋化試薬である、請求項55に記載の方法。
- タンパク質/ポリペプチド担体がハロアセチル化試薬と反応させられる、請求項55に記載の方法。
- ヘテロ二官能性架橋化試薬が、タンパク質/ポリペプチド担体の1もしくは複数のアミノ酸残基の1級またはε−アミン官能基、およびペプチド免疫原の1もしくは複数のアミノ酸残基のペンダントチオール基と反応する試薬である、請求項58に記載の方法。
- ヘテロ二官能性架橋化試薬がN−スクシンイミジルブロモアセテート、N−スクシンイミジル−3−(2−ピリジル−チオ)プロピオネート(SPDP)およびスクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(SMCC)からなる群から選択される、請求項60に記載の方法。
- 1級またはε−アミン官能基がリシンである請求項61に記載の方法。
- ペンダントチオール基がペプチド免疫原のシステイン残基である請求項60に記載の方法。
- システイン残基がペプチド免疫原がアミノ末端に局在している請求項63に記載の方法。
- システイン残基がペプチド免疫原がカルボキシ末端に局在している請求項63に記載の方法。
- システイン残基がペプチド免疫原の内部に局在している請求項63に記載の方法。
- ペンダントチオール基がチオール化試薬により生成される、請求項63に記載の方法。
- チオール化試薬がN−アセチルホモシステインチオラクトンである請求項67に記載の方法。
- 活性化されたタンパク質/ポリペプチド担体上の遊離の反応性官能基を不活性化するために使用されるキャッピング試薬が、システアミン、N−アセチルシステアミンおよびエタノールアミンからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 活性化されたタンパク質/ポリペプチド担体上の遊離の反応性官能基を不活性化するために使用されるキャッピング試薬が、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸アンモニウムおよびアンモニアからなる試薬群から選択される請求項1に記載の方法。
- ペプチド免疫原のアミノ酸残基の反応性基が遊離のスルフヒドリル基である請求項1に記載の方法。
- 1もしくは複数の官能基が、場合によりタンパク質/ポリペプチド担体に結合したリンカー上にある、請求項1に記載の方法。
- リンカーがペプチドリンカーである請求項72に記載の方法。
- ペプチドリンカーがポリリシンである請求項73に記載の方法。
- 構造:
を有するタンパク質/ポリペプチド担体にペプチド免疫原を結合する方法であって:
(a)タンパク質/ポリペプチド担体、または場合により結合したリンカー分子の1もしくは複数の官能基を誘導化して反応性部位を持つ誘導化分子を生成し;
(b)工程(a)の誘導化タンパク質/ポリペプチド担体を、ペプチド免疫原のアミノ酸残基の反応性基と反応させて共有的にカップリングしたペプチド免疫原−タンパク質/ポリペプチド担体コンジュゲートを形成し;そして
(c)さらに該コンジュゲートをキャッピング試薬と反応させて、キャッピングした基が他の分子と自由に反応しないようにし、活性化タンパク質/ポリペプチド担体上の遊離の反応性官能基を不活性化して、これにより担体の官能性を保存して、そうしなければ担体無しでは起こらないペプチド免疫原に対して望まれる免疫応答を誘発するコンジュゲートの能力を保持して、式:
Pはタンパク質担体のアミノ酸残基、または場合によりタンパク質/ポリペプチド担体に共有結合したペプチドリンカーのアミノ酸残基の誘導化官能基に共有結合したペプチド免疫原分子であり、
Rはタンパク質/ポリペプチド担体のアミノ酸残基、または場合によりタンパク質/ポリペプチド担体に共有結合したペプチドリンカーのアミノ酸残基の誘導化官能基に共有結合したキャッピング分子であり、
nは0より大きい整数であるが、85以下であり、そして
pは0より大きい整数であるが、85未満である、
を有するキャッピングされたペプチド免疫原−タンパク質/ポリペプチド担体コンジュゲートを生成する、
工程を含んでなる上記方法。 - 担体が血清アルブミン、カサガイヘモシアニン(KLH)、免疫グロブリン分子、サイログロブリン、卵アルブミン、インフルエンザ血球凝集素、PADREポリペプチド、マラリアスポロゾイド周辺(CS)タンパク質、B型肝炎表面抗原(HBSAg19−28)、熱ショックタンパク質(HSP)65、ヒト結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、コレラトキシン、低下した毒性を有するコレラトキシン変異体、ジフテリアトキシン、ジフテリアトキシンと交差反応性のCRM197タンパク質、組換え連鎖球菌C5aペプチダーゼ、溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF1224、溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF1664、溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF2452、クラミジア肺炎病原体(Chlamydia pneumoniae)ORF T367、クラミジア肺炎病原体(Chlamydia pneumoniae)ORF T858、破傷風トキソイド、HIVgp120T1、成分認識微生物表面接着マトリックス分子(MSCRAMMS)、増殖因子、ホルモン、サイトカインおよびケモカインからなる群から選択される請求項75に記載の方法。
- 担体がT−細胞エピトープを含む請求項76に記載の方法。
- 担体がバクテリアトキソイドである請求項77に記載の方法。
- 担体がインフルエンザ血球凝集素である請求項77に記載の方法。
- 担体がPADREポリペプチドである請求項77に記載の方法。
- 担体がマラリアスポロゾイド周辺(CS)タンパク質である請求項77に記載の方法。
- 担体がB型肝炎表面抗原(HSBAg19−28)である請求項77に記載の方法。
- 担体が熱ショックタンパク質65(HSP65)である請求項77に記載の方法。
- 担体がヒト結核菌(Mycobacterium tuberculosis)(BCG)由来のポリペプチドである請求項77に記載の方法。
- 担体が破傷風トキソイドである請求項78に記載の方法。
- バクテリアトイソイドがCRM197である請求項78に記載の方法。
- 担体が連鎖球菌rC5aペプチダーゼである請求項77に記載の方法。
- 担体が溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF1224である請求項77に記載の方法。
- 担体が溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF1664である請求項77に記載の方法。
- 担体が溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF2452である請求項77に記載の方法。
- 担体がクラミジア肺炎病原体(Chlamydia pneumoniae)ORF T367である請求項77に記載の方法。
- 担体がクラミジア肺炎病原体(Chlamydia pneumoniae)ORF T858である請求項77に記載の方法。
- 担体が免疫応答を刺激または強化する増殖因子またはホルモンである請求項75に記載の方法。
- 増殖因子またはホルモンがIL−1、IL−2、γ−インターフェロン、IL−10、GM−CSF、MIP−1α、MIP−1βおよびRANTESからなる群から選択される、請求項93に記載の方法。
- ペプチド免疫原がバクテリアのタンパク質、ウイルスのタンパク質および真核生物のタンパク質からなる群から選択される、請求項75に記載の方法。
- ペプチド免疫原がバクテリアに由来するタンパク質抗原から誘導化される請求項95に記載の方法。
- バクテリアが肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、淋菌(Neisseria gonorrheae)
インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、大腸菌(Esherichia coli)、クレブシエーラ エンテロバクター(Klebsiella enterobacter)、リステリア菌(Listeria monocytogenes)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、ウェルチ菌(Clostridium perfringens)、ボツリヌス菌(Clostridium botulinum)、シュードモナス(Pseudomonas)種、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、ライム病菌(Borrelia burgdorferi)、フレクスナー赤痢菌(Shigella flexneri)、ボイド赤痢菌(Shigella boydii)、志賀赤痢菌(Shigella dysentriae)、オーロイオコッカス オチチディス(Alloiococcus otitidis)およびB群連鎖球菌からなる群から選択される、請求項96に記載の方法。 - ペプチド免疫原がウイルスに由来するタンパク質抗原から誘導化される、請求項96に記載の方法。
- ウイルスがヒト免疫不全ウイルス(HIV)、単純ヘルペスウイルス(HSV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、パラインフルエンザウイルス(PIV)、水痘性口炎ウイルス(VSV)、RSウイルス(RSV)、エプスタインーバーウイルス(EBV)、コロナウイルス、ワクシニアウイルス、ロタウイルス、狂犬病ウイルス、C型肝炎ウイルス(HCV)およびB型肝炎ウイルス(HBV)からなる群から選択される、請求項98に記載の方法。
- ペプチド免疫原が真菌に由来するタンパク質抗原から誘導化される請求項96に記載の方法。
- 真菌がカンジダ アルビカンス(Candida albicans)、クリプトコッカス ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、コクシジオイデス(Coccidioides)種、ヒストプラスマ(Histoplasma)種およびアスペルギルス(Aspergillus)種からなる群から選択される、請求項100に記載の方法。
- ペプチド免疫原が寄生生物に由来するタンパク質抗原から誘導化される請求項96に記載の方法。
- 寄生生物がプラスモディウム属(Plasmodium)、トリパノソーマ属(Trypanosome)、住血吸虫属(Schistosome)およびリーシュマニア属(Leishmania)からなる群から選択される請求項102に記載の方法。
- ペプチド免疫原が真核生物に由来するタンパク質抗原から誘導化される請求項96に記載の方法。
- 真核生物がヒトである請求項104に記載の方法。
- ヒト由来のペプチド免疫原が悪性腫瘍から誘導化される請求項105に記載の方法。
- 腫瘍抗原が腎臓細胞癌腫抗原、胸部癌腫抗原、癌胎児性抗原、メラノーマ(MAGE)抗原および前立腺ガン特異的抗原である、請求項106に記載の方法。
- ペプチド免疫原がヒトAβポリペプチドに由来する請求項105に記載の方法。
- ペプチド免疫原がAβポリペプチドのN−末端領域から誘導化される請求項108に記載の方法。
- ペプチド免疫原がAβポリペプチドのC−末端領域から誘導化される請求項108に記載の方法。
- ペプチド免疫原がAβポリペプチドの内部領域から誘導化される請求項108に記載の方法。
- ペプチド免疫原がAβ1−5、1−6、1−7、1−10、1−12、3−7、1−3および1−4からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項108に記載の方法。
- ペプチド免疫原がAβ7−11、3−28、16−22、16−23、17−23、17−24、18−24、18−25、17−28、17−28、1−28、25−35、35−40および35−42からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項108に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原の1もしくは複数の分子が別のペプチド免疫原に融合されている請求項108に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原の1つの分子がそのC−末端で同じAβペプチド免疫原の別の分子のN−末端に融合されている請求項114に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原の1つの分子がそのC−末端で同じAβペプチド免疫原の別の分子のC−末端に融合されている請求項114に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原の1つの分子がそのC−末端で異なるAβペプチド免疫原の分子のC−末端に融合されている請求項114に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原の1つの分子がそのN−末端で異なるAβペプチド免疫原の分子のC−末端に融合されている請求項114に記載の方法。
- AβフラグメントがAβポリペプチドのN−末端領域から誘導化され、そしてAβ1−5、1−6、1−7、1−10、1−12、3−7、1−3および1−4からなる群から選択される請求項115、116、117または118に記載の方法。
- AβフラグメントがAβ7−11、3−28、16−22、16−23、17−23、17−24、18−24、18−25、17−28、17−28、1−28、25−35、35−40および35−42からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項115、116、117または118に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原の1もしくは複数の分子が異種ペプチドの1もしくは複数の分子に融合されている請求項114に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原がAβポリペプチドのN−末端領域から誘導化され、そしてAβ1−5、1−6、1−7、1−10、1−12、3−7、1−3および1−4からなる群から選択される請求項121に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原がAβ7−11、3−28、16−22、16−23、17−23、17−24、18−24、18−25、17−28、17−28、1−28、25−35、35−40および35−42からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項121に記載の方法。
- 異種ペプチドがT−細胞エピトープ、B−細胞エピトープおよびその組み合わせからなる群から選択される、請求項121に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原の1もしくは複数の分子が多抗原性ペプチド(MAP)形態に一緒に連結されている請求項114に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原の1もしくは複数の分子が、多抗原性ペプチド(MAP)形態中の異なるAβペプチド免疫原の1もしくは複数の分子に一緒に連結されている請求項114に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原がAβポリペプチドのN−末端領域から誘導化され、そしてAβ1−5、1−6、1−7、1−10、1−12、3−7、1−3および1−4からなる群から選択される請求項125または126に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原がAβ7−11、3−28、16−22、16−23、17−23、17−24、18−24、18−25、17−28、17−28、1−28、25−35、35−40および35−42からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項125または126に記載の方法。
- タンパク質/ポリペプチド担体または場合により結合されたポリペプチドリンカーの1もしくは複数のアミノ酸分子の官能基が、架橋化試薬を使用して誘導化される、請求項75に記載の方法。
- 誘導化試薬がゼロ−長の架橋化試薬である、請求項129に記載の方法。
- 誘導化試薬がホモ二官能性架橋化試薬である、請求項129に記載の方法。
- 誘導化試薬がヘテロ二官能性架橋化試薬である、請求項129に記載の方法。
- タンパク質/ポリペプチド担体がハロアセチル化試薬と反応させられる、請求項129に記載の方法。
- ヘテロ二官能性架橋化試薬が、タンパク質/ポリペプチド担体の1もしくは複数のアミノ酸残基の1級またはε−アミン官能基、およびペプチド免疫原の1もしくは複数のアミノ酸残基のペンダントチオール基と反応する試薬である、請求項133に記載の方法。
- ヘテロ二官能性架橋化試薬がN−スクシンイミジルブロモアセテート、N−スクシンイミジル−3−(2−ピリジル−チオ)プロピオネート(SPDP)およびスクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(SMCC)である請求項134に記載の方法。
- 1級またはε−アミン官能基がリシンである請求項134に記載の方法。
- タンパク質/ポリペプチド担体のアミノ酸残基リシンの1級またはε−アミン官能基のN−スクシンイミジルブロモアセテートを用いた誘導化が、タンパク質/ポリペプチド担体のリシン残基上の1級またはε−アミン残基のブロモアセチル化を生じる、請求項136に記載の方法。
- ペンダントチオール基がペプチド免疫原のシステイン残基である請求項134に記載の方法。
- システイン残基がペプチド免疫原がアミノ末端に局在している請求項138に記載の方法。
- システイン残基がペプチド免疫原がカルボキシ末端に局在している請求項138に記載の方法。
- システイン残基がペプチド免疫原の内部に局在している請求項138に記載の方法。
- ペンダントチオール基がチオール化試薬により生成される、請求項138に記載の方法。
- チオール化試薬がN−アセチルホモシステインチオラクトンである請求項142に記載の方法。
- 活性化されたタンパク質/ポリペプチド担体の遊離の反応性官能基を不活性化するために使用されるキャッピング試薬が、システアミン、N−アセチルシステアミンおよびエタノールアミンからなる群から選択される、請求項75に記載の方法。
- 活性化されたタンパク質/ポリペプチド担体上の遊離の反応性官能基を不活性化するために使用されるキャッピング試薬が、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸アンモニウムおよびアンモニアからなる試薬群から選択される請求項75に記載の方法。
- ペプチド免疫原のアミノ酸残基の反応性基が遊離のスルフヒドリル基である請求項75に記載の方法。
- 1もしくは複数の官能基が、場合によりタンパク質/ポリペプチドに結合したリンカー上にある、請求項75に記載の方法。
- リンカーがペプチドリンカーである請求項147に記載の方法。
- ペプチドリンカーがポリリシンである請求項148に記載の方法。
- タンパク質/ポリペプチド担体が式:
を有するペプチド免疫原−タンパク質/ポリペプチド担体コンジュゲートであって、式:
で表されるペプチド免疫原−タンパク質/ポリペプチド担体コンジュゲート。 - 担体が血清アルブミン、カサガイヘモシアニン(KLH)、免疫グロブリン分子、サイログロブリン、卵アルブミン、インフルエンザ血球凝集素、PADREポリペプチド、マラリアスポロゾイド周辺(CS)タンパク質、B型肝炎表面抗原(HBSAg19−28)、熱ショックタンパク質(HSP)65、ヒト結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、コレラトキシン、低下した毒性を有するコレラトキシン変異体、ジフテリアトキシン、ジフテリアトキシンと交差反応性のCRM197タンパク質、組換え連鎖球菌C5aペプチダーゼ、溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF1224、溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF1664、溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF2452、クラミジア肺炎病原体(Chlamydia pneumoniae)ORF T367、クラミジア肺炎病原体(Chlamydia pneumoniae)ORF T858、破傷風トキソイド、HIVgp120T1、成分認識微生物表面接着マトリックス分子(MSCRAMMS)、増殖因子、ホルモン、サイトカインおよびケモカインからなる群から選択される請求項150に記載のコンジュゲート。
- 担体がT−細胞エピトープを含む請求項150に記載のコンジュゲート。
- 担体がバクテリアトキソイドである請求項152に記載のコンジュゲート。
- 担体がインフルエンザ血球凝集素である請求項152に記載のコンジュゲート。
- 担体がPADREポリペプチドである請求項152に記載のコンジュゲート。
- 担体がマラリアスポロゾイド周辺(CS)タンパク質である請求項152に記載のコンジュゲート。
- 担体がB型肝炎表面抗原(HBSAg19−28)である請求項152に記載のコンジュゲート。
- 担体が熱ショックタンパク質65(HSP65)である請求項152に記載のコンジュゲート。
- 担体がヒト結核菌(Mycobacterium tuberculosis)(BCG)由来のポリペプチドである請求項152に記載のコンジュゲート。
- 担体が破傷風トキソイドである請求項153に記載のコンジュゲート。
- バクテリアトイソイドがCRM197である請求項153に記載のコンジュゲート。
- 担体が連鎖球菌rC5aペプチダーゼである請求項152に記載のコンジュゲート。
- 担体が溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF1224である請求項152に記載のコンジュゲート。
- 担体が溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF1664である請求項152に記載のコンジュゲート。
- 担体が溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF2452である請求項152に記載のコンジュゲート。
- 担体がクラミジア肺炎病原体(Chlamydia pneumoniae)ORF T367である請求項152に記載のコンジュゲート。
- 担体がクラミジア肺炎病原体(Chlamydia pneumoniae)ORF T858である請求項152に記載のコンジュゲート。
- 担体が免疫応答を刺激または強化する増殖因子またはホルモンである請求項150に記載のコンジュゲート。
- 増殖因子またはホルモンがIL−1、IL−2、γ−インターフェロン、IL−10、GM−CSF、MIP−1α、MIP−1βおよびRANTESからなる群から選択される、請求項168に記載のコンジュゲート。
- ペプチド免疫原がバクテリアのタンパク質、ウイルスのタンパク質および真核生物のタンパク質からなる群から選択される、請求項150に記載のコンジュゲート。
- ペプチド免疫原がバクテリアに由来するタンパク質抗原から誘導化される請求項170に記載のコンジュゲート。
- バクテリアが肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、淋菌(Neisseria gonorrheae)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、大腸菌(Esherichia coli)、クレブシエーラ エンテロバクター(Klebsiella enterobacter)、リステリア菌(Listeria monocytogenes)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、ウェルチ菌(Clostridium perfringens)、ボツリヌス菌(Clostridium botulinum)、シュードモナス(Pseudomonas)種、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、ライム病菌(Borrelia burgdorferi)、フレクスナー赤痢菌(Shigella flexneri)、ボイド赤痢菌(Shigella boydii)、志賀赤痢菌(Shigella dysentriae)、オーロイオコッカス オチチディス(Alloiococcus otitidis)およびB群連鎖球菌からなる群から選択される、請求項171に記載のコンジュゲート。
- ペプチド免疫原がウイルスに由来するタンパク質抗原から誘導化される、請求項170に記載のコンジュゲート。
- ウイルスがヒト免疫不全ウイルス(HIV)、単純ヘルペスウイルス(HSV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、パラインフルエンザウイルス(PIV)、水痘性口炎ウイルス(VSV)、RSウイルス(RSV)、エプスタインーバーウイルス(EBV)、コロナウイルス、ワクシニアウイルス、ロタウイルス、狂犬病ウイルス、C型肝炎ウイルス(HCV)およびB型肝炎ウイルス(HBV)からなる群から選択される、請求項173に記載のコンジュゲート。
- ペプチド免疫原が真菌に由来するタンパク質抗原から誘導化される請求項170に記載のコンジュゲート。
- 真菌がカンジダ アルビカンス(Candida albicans)、クリプトコッカス ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、コクシジオイデス(Coccidioides)種、ヒストプラスマ(Histoplasma)種およびアスペルギルス(Aspergillus)種からなる群から選択される、請求項175に記載のコンジュゲート。
- ペプチド免疫原が寄生生物に由来するタンパク質抗原から誘導化される請求項170に記載のコンジュゲート。
- 寄生生物がプラスモディウム属(Plasmodium)、トリパノソーマ属(Trypanosome)、住血吸虫属(Schistosome)およびリーシュマニア属(Leishmania)からなる群から選択される請求項177に記載のコンジュゲート。
- ペプチド免疫原が真核生物に由来するタンパク質抗原から誘導化される請求項170に記載のコンジュゲート。
- 真核生物がヒトである請求項179に記載のコンジュゲート。
- ヒト由来のペプチド免疫原が悪性腫瘍から誘導化される請求項180に記載のコンジュゲート。
- 腫瘍抗原が腎臓細胞癌腫抗原、胸部癌腫抗原、癌胎児性抗原、メラノーマ(MAGE)抗原および前立腺ガン特異的膜抗原(PSMA)からなる群から選択される、請求項181に記載のコンジュゲート。
- ペプチド免疫原がヒトAβポリペプチドに由来する請求項180に記載のコンジュゲート。
- ペプチド免疫原がAβポリペプチドのN−末端領域から誘導化される請求項183に記載のコンジュゲート。
- ペプチド免疫原がAβポリペプチドのC−末端領域から誘導化される請求項183に記載のコンジュゲート。
- ペプチド免疫原がAβポリペプチドの内部領域から誘導化される請求項183に記載のコンジュゲート。
- ペプチド免疫原がAβ1−5、1−6、1−7、1−10、1−12、3−7、1−3および1−4からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項183に記載のコンジュゲート。
- ペプチド免疫原がAβ7−11、3−28、16−22、16−23、17−23、17−24、18−24、18−25、17−28、17−28、1−28、25−35、35−40および35−42からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項183に記載のコンジュゲート。
- Aβの1もしくは複数の分子が別のペプチド免疫原の1もしくは複数の分子に融合されている請求項183に記載のコンジュゲート。
- Aβペプチド免疫原の1つの分子がそのC−末端で同じAβペプチド免疫原の別の分子のN−末端に融合されている請求項189に記載のコンジュゲート。
- Aβペプチド免疫原の1つの分子がそのC−末端で同じAβペプチド免疫原の別の分子のC−末端に融合されている請求項189に記載のコンジュゲート。
- Aβペプチド免疫原の分子がそのC−末端で異なるAβペプチド免疫原の分子のC−末端に融合されている請求項189に記載のコンジュゲート。
- Aβペプチド免疫原の1つの分子がそのN−末端で異なるAβペプチド免疫原の分子のC−末端に融合されている請求項189に記載のコンジュゲート。
- Aβペプチド免疫原がAβポリペプチドのN−末端領域から誘導化され、そしてAβ1−5、1−6、1−7、1−10、1−12、3−7、1−3および1−4からなる群から選択される請求項190、191、192または193に記載のコンジュゲート。
- Aβペプチド免疫原がAβ7−11、3−28、16−22、16−23、17−23、17−24、18−24、18−25、17−28、17−28、1−28、25−35、35−40および35−42からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項190、191、192または193に記載のコンジュゲート。
- Aβペプチド免疫原の1もしくは複数の分子が異種ペプチドの1もしくは複数の分子に連結されている請求項189に記載のコンジュゲート。
- Aβペプチド免疫原がAβポリペプチドのN−末端領域から誘導化され、そしてAβ1−5、1−6、1−7、1−10、1−12、3−7、1−3および1−4からなる群から選択される請求項196に記載のコンジュゲート。
- AβフラグメントがAβ7−11、3−28、16−22、16−23、17−23、17−24、18−24、18−25、17−28、1−28、25−35、35−40および35−42からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項196に記載のコンジュゲート。
- 異種ペプチドがT−細胞エピトープ、B−細胞エピトープおよびその組み合わせからなる群から選択される、請求項196に記載のコンジュゲート。
- Aβペプチド免疫原の1もしくは複数の分子が多抗原性ペプチド(MAP)形態に一緒に連結されている請求項189に記載のコンジュゲート。
- Aβペプチド免疫原の1もしくは複数の分子が、多抗原性ペプチド(MAP)形態中の異なるAβペプチド免疫原の1もしくは複数のコピーに連結されている請求項189に記載のコンジュゲート。
- Aβペプチド免疫原がAβポリペプチドのN−末端領域から誘導化され、そしてAβ1−5、1−6、1−7、1−10、1−12、3−7、1−3および1−4からなる群から選択される請求項200または201に記載のコンジュゲート。
- Aβペプチド免疫原がAβ7−11、3−28、16−22、16−23、17−23、17−24、18−24、18−25、17−28、17−28、1−28、25−35、35−40および35−42からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項200または201に記載のコンジュゲート。
- 請求項75に記載の方法に従い生成され、そして式:
を有するペプチド免疫原−タンパク質/ポリペプチド担体コンジュゲート。 - 担体がヒト血清アルブミン、カサガイヘモシアニン(KLH)、免疫グロブリン分子、サイログロブリン、卵アルブミン、インフルエンザ血球凝集素、PADREポリペプチド、マラリアスポロゾイド周辺(CS)タンパク質、B型肝炎表面抗原(HBSAg19−28)、熱ショックタンパク質(HSP)65、ヒト結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、コレラトキシン、低下した毒性を有するコレラトキシン変異体、ジフテリアトキシン、ジフテリアトキシンと交差反応性のCRM197タンパク質、組換え連鎖球菌C5aペプチダーゼ、溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF1224、溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF1664、溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF2452、クラミジア肺炎病原体(Chlamydia pneumoniae)ORF T367、クラミジア肺炎病原体(Chlamydia pneumoniae)ORF T858、破傷風トキソイド、HIVgp120T1、成分認識微生物表面接着マトリックス分子(MSCRAMMS)、増殖因子、ホルモン、サイトカインおよびケモカインからなる群から選択される請求項204に記載のコンジュゲート。
- 担体がT−細胞エピトープを含む請求項204に記載のコンジュゲート。
- 担体がバクテリアトキソイドである請求項206に記載のコンジュゲート。
- 担体がインフルエンザ血球凝集素である請求項206に記載のコンジュゲート。
- 担体がPADREポリペプチドである請求項206に記載のコンジュゲート。
- 担体がマラリアスポロゾイド周辺(CS)タンパク質である請求項206に記載のコンジュゲート。
- 担体がB型肝炎表面抗原(HSBAg19−28)である請求項206に記載のコンジュゲート。
- 担体が熱ショックタンパク質65(HSP65)である請求項206に記載のコンジュゲート。
- 担体がヒト結核菌(Mycobacterium tuberculosis)(BCG)由来のポリペプチドである請求項206に記載のコンジュゲート。
- 担体が破傷風トキソイドである請求項207に記載のコンジュゲート。
- バクテリアトイソイドがCRM197である請求項207に記載のコンジュゲート。
- 担体が連鎖球菌rC5aペプチダーゼである請求項206に記載のコンジュゲート。
- 担体が溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF1224である請求項206に記載のコンジュゲート。
- 担体が溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF1664である請求項206に記載のコンジュゲート。
- 担体が溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF2452である請求項206に記載のコンジュゲート。
- 担体がクラミジア肺炎病原体(Chlamydia pneumoniae)ORF T367である請求項206に記載のコンジュゲート。
- 担体がクラミジア肺炎病原体(Chlamydia pneumoniae)ORF T858である請求項206に記載のコンジュゲート。
- 担体が免疫応答を刺激または強化する増殖因子またはホルモンである請求項206に記載のコンジュゲート。
- 増殖因子またはホルモンがIL−1、IL−2、γ−インターフェロン、IL−10、GM−CSF、MIP−1α、MIP−1βおよびRANTESからなる群から選択される、請求項222に記載のコンジュゲート。
- ペプチド免疫原がバクテリアのタンパク質、ウイルスのタンパク質、真菌のタンパク質、寄生生物のタンパク質および真核生物のタンパク質からなる群から選択される、請求項206に記載のコンジュゲート。
- ペプチド免疫原がバクテリアに由来するタンパク質抗原から誘導化される請求項224に記載のコンジュゲート。
- バクテリアが肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、淋菌(Neisseria gonorrheae)
インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、大腸菌(Esherichia coli)、クレブシエーラ エンテロバクター(Klebsiella enterobacter)、リステリア菌(Listeria monocytogenes)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、ウェルチ菌(Clostridium perfringens)、ボツリヌス菌(Clostridium botulinum)、シュードモナス(Pseudomonas)種、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、ライム病菌(Borrelia burgdorferi)、フレクスナー赤痢菌(Shigella flexneri)、ボイド赤痢菌(Shigella boydii)、志賀赤痢菌(Shigella dysentriae)、オーロイオコッカス オチチディス(Alloiococcus otitidis)およびB群連鎖球菌からなる群から選択される、請求項225に記載のコンジュゲート。 - ペプチド免疫原がウイルスに由来するタンパク質抗原から誘導化される、請求項224に記載のコンジュゲート。
- ウイルスがヒト免疫不全ウイルス(HIV)、単純ヘルペスウイルス(HSV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、パラインフルエンザウイルス(PIV)、水痘性口炎ウイルス(VSV)、RSウイルス(RSV)、エプスタインーバーウイルス(EBV)、コロナウイルス、ワクシニアウイルス、ロタウイルス、狂犬病ウイルス、C型肝炎ウイルス(HCV)およびB型肝炎ウイルス(HBV)からなる群から選択される、請求項227に記載のコンジュゲート。
- ペプチド免疫原が真菌に由来するタンパク質抗原から誘導化される請求項224に記載のコンジュゲート。
- 真菌がカンジダ アルビカンス(Candida albicans)、クリプトコッカス ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、コクシジオイデス(Coccidioides)種、ヒストプラスマ(Histoplasma)種およびアスペルギルス(Aspergillus)種からなる群から選択される、請求項229に記載のコンジュゲート。
- ペプチド免疫原が寄生生物に由来するタンパク質抗原から誘導化される請求項224に記載のコンジュゲート。
- 寄生生物がプラスモディウム属(Plasmodium)、トリパノソーマ属(Trypanosome)、住血吸虫属(Schistosome)およびリーシュマニア属(Leishmania)からなる群から選択される請求項231に記載のコンジュゲート。
- ペプチド免疫原が真核生物に由来するタンパク質抗原から誘導化される請求項224に記載のコンジュゲート。
- 真核生物がヒトである請求項233に記載のコンジュゲート。
- ヒト由来のペプチド免疫原が悪性腫瘍から誘導化される請求項234に記載のコンジュゲート。
- 腫瘍抗原が腎臓細胞癌腫抗原、胸部癌腫抗原、癌胎児性抗原、メラノーマ抗原および前立腺ガン特異的抗原からなる群から選択される、請求項235に記載のコンジュゲート。
- ペプチド免疫原がヒトAβポリペプチドに由来する請求項234に記載のコンジュゲート。
- ペプチド免疫原がAβポリペプチドのN−末端領域から誘導化される請求項237に記載のコンジュゲート。
- ペプチド免疫原がAβポリペプチドのC−末端領域から誘導化される請求項237に記載のコンジュゲート。
- ペプチド免疫原がAβポリペプチドの内部領域から誘導化される請求項237に記載のコンジュゲート。
- Aβペプチド免疫原がAβ1−5、1−6、1−7、1−10、1−12、3−7、1−3および1−4からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項237に記載のコンジュゲート。
- Aβペプチド免疫原がAβ7−11、3−28、16−22、16−23、17−23、17−24、18−24、18−25、17−28、17−28、1−28、25−35、35−40および35−42からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項237に記載のコンジュゲート。
- Aβペプチド免疫原の1もしくは複数の分子が別のペプチド免疫原に融合されている請求項237に記載のコンジュゲート。
- Aβペプチド免疫原の1つの分子がそのC−末端で同じAβペプチド免疫原の別の分子のN−末端に融合されている請求項243に記載のコンジュゲート。
- Aβペプチド免疫原の1つの分子がそのC−末端で同じAβペプチド免疫原の別の分子のC−末端に融合されている請求項243に記載のコンジュゲート。
- Aβペプチド免疫原の1つの分子がそのC−末端で異なるAβペプチド免疫原の分子のC−末端に融合されている請求項243に記載のコンジュゲート。
- Aβペプチド免疫原の1つの分子がそのN−末端で異なるAβペプチド免疫原の分子のC−末端に融合されている請求項243に記載のコンジュゲート。
- Aβペプチド免疫原がAβポリペプチドのN−末端領域から誘導化され、そしてAβ1−5、1−6、1−7、1−10、1−12、3−7、1−3および1−4からなる群から選択される請求項244、245、246または247に記載のコンジュゲート。
- Aβペプチド免疫原がAβ7−11、3−28、16−22、16−23、17−23、17−24、18−24、18−25、17−28、17−28、1−28、25−35、35−40および35−42からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項244、245、246または247に記載のコンジュゲート。
- Aβの1もしくは複数のフラグメントが異種ペプチドの1もしくは複数の分子に連結されている請求項243に記載のコンジュゲート。
- Aβペプチド免疫原がAβポリペプチドのN−末端領域から誘導化され、そしてAβ1−5、1−6、1−7、1−10、1−12、3−7、1−3および1−4からなる群から選択される請求項250に記載のコンジュゲート。
- Aβペプチド免疫原がAβ7−11、3−28、16−22、16−23、17−23、17−24、18−24、18−25、17−28、17−28、1−28、25−35、35−40および35−42からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項250に記載のコンジュゲート。
- 異種ペプチドがT−細胞エピトープ、B−細胞エピトープおよびその組み合わせからなる群から選択される、請求項250に記載のコンジュゲート。
- Aβペプチド免疫原の1もしくは複数の分子が多抗原性ペプチド(MAP)形態に一緒に連結されている請求項243に記載のコンジュゲート。
- Aβペプチド免疫原の1もしくは複数の分子が、多抗原性ペプチド(MAP)形態中の異なるAβペプチド免疫原の1もしくは複数のコピーに連結されている請求項243に記載のコンジュゲート。
- Aβペプチド免疫原がAβポリペプチドのN−末端領域から誘導化され、そしてAβ1−5、1−6、1−7、1−10、1−12、3−7、1−3および1−4からなる群から選択される請求項254または255に記載のコンジュゲート。
- Aβペプチド免疫原がAβ7−11、3−28、16−22、16−23、17−23、17−24、18−24、18−25、17−28、17−28、1−28、25−35、35−40および35−42からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項245または255に記載のコンジュゲート。
- Aβペプチド免疫原の1もしくは複数の分子が異種ペプチドの1もしくは複数の分子に連結されている、請求項243に記載のコンジュゲート。
- 異種ペプチドがT−細胞エピトープ、B−細胞エピトープおよびその組み合わせからなる群から選択される、請求項258に記載のコンジュゲート。
- Aβペプチド免疫原がAβポリペプチドのN−末端領域から誘導化され、そしてAβ1−5、1−6、1−7、1−10、1−12、3−7、1−3および1−4からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項258に記載のコンジュゲート。
- Aβペプチド免疫原がAβ7−11、3−28、16−22、16−23、17−23、17−24、18−24、18−25、17−28、17−28、1−28、25−35、35−40および35−42からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項258に記載のコンジュゲート。
- 請求項75に記載の方法により生成したペプチド免疫原とタンパク質/ポリペプチド担体とのコンジュゲートを、1もしくは複数の製薬学的に許容され得る賦形剤、希釈剤および/またはアジュバントと一緒に含んでなる免疫原性組成物。
- 担体がヒト血清アルブミン、カサガイヘモシアニン(KLH)、免疫グロブリン分子、サイログロブリン、卵アルブミン、インフルエンザ血球凝集素、PADREポリペプチド、マラリアスポロゾイド周辺(CS)タンパク質、B型肝炎表面抗原(HBSAg19−28)、熱ショックタンパク質(HSP)65、ヒト結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、コレラトキシン、低下した毒性を有するコレラトキシン変異体、ジフテリアトキシン、ジフテリアトキシンと交差反応性のCRM197タンパク質、組換え連鎖球菌C5aペプチダーゼ、溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF1224、溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF1664、溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF2452、クラミジア肺炎病原体(Chlamydia pneumoniae)ORF T367、クラミジア肺炎病原体(Chlamydia pneumoniae)ORF T858、破傷風トキソイド、HIVgp120T1、成分認識微生物表面接着マトリックス分子(MSCRAMMS)、増殖因子、ホルモン、サイトカインおよびケモカインからなる群から選択される請求項262に記載の免疫原性組成物。
- 担体がT−細胞エピトープを含む請求項262に記載の免疫原性組成物。
- 担体がバクテリアトキソイドである請求項264に記載の方法。
- 担体がインフルエンザ血球凝集素である請求項264に記載の免疫原性組成物。
- 担体がPADREポリペプチドである請求項264に記載の免疫原性組成物。
- 担体がマラリアスポロゾイド周辺(CS)タンパク質である請求項264に記載の免疫原性組成物。
- 担体がB型肝炎表面抗原(HSBAg19−28)である請求項264に記載の免疫原性組成物。
- 担体が熱ショックタンパク質65(HSP65)である請求項264に記載の免疫原性組成物。
- 担体がヒト結核菌(Mycobacterium tuberculosis)(BCG)由来のポリペプチドである請求項264に記載の免疫原性組成物。
- バクテリアトキソイドが破傷風トキソイドである請求項265に記載の免疫原性組成物。
- バクテリアトイソイドがCRM197である請求項265に記載の免疫原性組成物。
- 担体が連鎖球菌rC5aペプチダーゼである請求項264に記載の免疫原性組成物。
- 担体が溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF1224である請求項264に記載の免疫原性組成物。
- 担体が溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF1664である請求項264に記載の免疫原性組成物。
- 担体が溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF2452である請求項264に記載の免疫原性組成物。
- 担体がクラミジア肺炎病原体(Chlamydia pneumoniae)ORF T367である請求項264に記載の免疫原性組成物。
- 担体がクラミジア肺炎病原体(Chlamydia pneumoniae)ORF T858である請求項264に記載の免疫原性組成物。
- 担体が免疫応答を刺激または強化する増殖因子またはホルモンである請求項262に記載の免疫原性組成物。
- 増殖因子またはホルモンがIL−1、IL−2、γ−インターフェロン、IL−10、GM−CSF、MIP−1α、MIP−1βおよびRANTESからなる群から選択される、請求項280に記載の免疫原性組成物。
- ペプチド免疫原がバクテリアのタンパク質、ウイルスのタンパク質、真菌のタンパク質、寄生生物のタンパク質および真核生物のタンパク質からなる群から選択される、請求項262に記載の免疫原性組成物。
- ペプチド免疫原がバクテリアに由来するタンパク質抗原から誘導化される請求項282に記載の免疫原性組成物。
- バクテリアが肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、淋菌(Neisseria gonorrheae)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、大腸菌(Escherichia coli)、クレブシエーラ エンテロバクター(Klebsiella enterobacter)、リステリア菌(Listeria monocytogenes)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、ウェルチ菌(Clostridium perfringens)、ボツリヌス菌(Clostridium botulinum)、シュードモナス(Pseudomonas)種、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、ライム病菌(Borrelia burgdorferi)、フレクスナー赤痢菌(Shigella flexneri)、ボイド赤痢菌(Shigella boydii)、志賀赤痢菌(Shigella dysentriae)、オーロイオコッカス オチチディス(Alloiococcus otitidis)およびB群連鎖球菌からなる群から選択される、請求項283に記載の免疫原性組成物。
- ペプチド免疫原がウイルスに由来するタンパク質抗原から誘導化される、請求項282に記載の免疫原性組成物。
- ウイルスがヒト免疫不全ウイルス(HIV)、単純ヘルペスウイルス(HSV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、パラインフルエンザウイルス(PIV)、水痘性口炎ウイルス(VSV)、RSウイルス(RSV)、エプスタインーバーウイルス(EBV)、コロナウイルス、ワクシニアウイルス、ロタウイルス、狂犬病ウイルス、C型肝炎ウイルス(HCV)およびB型肝炎ウイルス(HBV)からなる群から選択される、請求項285に記載の免疫原性組成物。
- ペプチド免疫原が真菌に由来するタンパク質抗原から誘導化される請求項282に記載の免疫原性組成物。
- 真菌がカンジダ アルビカンス(Candida albicans)、クリプトコッカス ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、コクシジオイデス(Coccidioides)種、ヒストプラスマ(Histoplasma)種およびアスペルギルス(Aspergillus)種からなる群から選択される、請求項287に記載の免疫原性組成物。
- ペプチド免疫原が寄生生物に由来するタンパク質抗原から誘導化される請求項282に記載の免疫原性組成物。
- 寄生生物がプラスモディウム属(Plasmodium)、トリパノソーマ属(Trypanosome)、住血吸虫属(Schistosome)およびリーシュマニア属(Leishmania)からなる群から選択される請求項289に記載の免疫原性組成物。
- ペプチド免疫原が真核生物に由来するタンパク質抗原から誘導化される請求項282に記載の免疫原性組成物。
- 真核生物がヒトである請求項291に記載の免疫原性組成物。
- ヒト由来のペプチド免疫原が悪性腫瘍から誘導化される請求項292に記載の免疫原性組成物。
- ペプチド免疫原が腎臓細胞癌腫抗原、胸部癌腫抗原、癌胎児性抗原、メラノーマ抗原および前立腺ガン特異的抗原からなる群から選択される、請求項293に記載の免疫原性組成物。
- ペプチド免疫原がヒトAβポリペプチドに由来する請求項292に記載の免疫原性組成物。
- ペプチド免疫原がAβポリペプチドのN−末端領域から誘導化される請求項295に記載の免疫原性組成物。
- ペプチド免疫原がAβポリペプチドのC−末端領域から誘導化される請求項295に記載の免疫原性組成物。
- ペプチド免疫原がAβポリペプチドの内部領域から誘導化される請求項295に記載の免疫原性組成物。
- Aβペプチド免疫原がAβポリペプチドのN−末端領域から誘導化され、そしてAβ1−5、1−6、1−7、1−10、1−12、3−7、1−3および1−4からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項295に記載の免疫原性組成物。
- Aβペプチド免疫原がAβ7−11、3−28、16−22、16−23、17−23、17−24、18−24、18−25、17−28、17−28、1−28、25−35、35−40および35−42からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項295に記載の免疫原性組成物。
- Aβペプチド免疫原の1つの分子がそのC−末端で、同じAβペプチド免疫原の別の分子のN−末端に融合されている請求項295に記載の免疫原性組成物。
- Aβペプチド免疫原の1つの分子がそのC−末端で同じAβペプチド免疫原の別の分子のC−末端に融合されている請求項295に記載の免疫原性組成物。
- Aβペプチド免疫原の1つの分子がそのC−末端で異なるAβペプチド免疫原の分子のC−末端に融合されている請求項295に記載の免疫原性組成物。
- Aβペプチド免疫原の1つの分子がそのN−末端で異なるAβペプチド免疫原の分子のC−末端に融合されている請求項295に記載の免疫原性組成物。
- AβフラグメントがAβポリペプチドのN−末端領域から誘導化され、そしてAβ1−5、1−6、1−7、1−10、1−12、3−7、1−3および1−4からなる群から選択される請求項301、302、303または304に記載の免疫原性組成物。
- AβフラグメントがAβ7−11、3−28、16−22、16−23、17−23、17−24、18−24、18−25、17−28、17−28、1−28、25−35、35−40および35−42からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項301、302、303または304に記載の免疫原性組成物。
- Aβペプチド免疫原の1もしくは複数の分子が異種ペプチドの1もしくは複数の分子に連結されている請求項295に記載の免疫原性組成物。
- Aβペプチド免疫原がAβポリペプチドのN−末端領域から誘導化され、そしてAβ1−5、1−6、1−7、1−10、1−12、3−7、1−3および1−4からなる群から選択される請求項307に記載の免疫原性組成物。
- Aβペプチド免疫原がAβ7−11、3−28、16−22、16−23、17−23、17−24、18−24、18−25、17−28、17−28、1−28、25−35、35−40および35−42からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項307に記載の免疫原性組成物。
- Aβペプチド免疫原の1もしくは複数の分子が多抗原性ペプチド(MAP)形態に一緒に連結されている請求項295に記載の免疫原性組成物。
- Aβペプチド免疫原の1もしくは複数の分子が、多抗原性ペプチド(MAP)形態中の異なるAβペプチド免疫原の1もしくは複数の分子に連結されている請求項295に記載の免疫原性組成物。
- Aβペプチド免疫原がAβポリペプチドのN−末端領域から誘導化され、そしてAβ1−5、1−6、1−7、1−10、1−12、3−7、1−3および1−4からなる群から選択される請求項310または311に記載の免疫原性組成物。
- Aβペプチド免疫原がAβ7−11、3−28、16−22、16−23、17−23、17−24、18−24、18−25、17−28、17−28、1−28、25−35、35−40および35−42からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項310または311に記載の免疫原性組成物。
- 1もしくは複数のアジュバントが、GM−CSF、529SE、IL−12、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、ヒト結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、百日咳菌(Bordetella pertussis)、バクテリアリポ多糖、アミノアルキルグルコサミンリン酸塩化合物、MPL(商標)(3−O−脱アシル化モノホスホリルリピドA)、ポリペプチド、Quil A、STIMULON(商標)QS−21、百日咳トキシン(PT)、大腸菌(E.coli)非耐熱性トキシン(LT)、IL−1α、IL−1β、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−10、IL−13、IL−14、IL−15、IL−16、IL−17、IL−18、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、G−CSF、TNF−αおよびTNF−βからなる群から選択される請求項262に記載の免疫原性組成物。
- ペプチド免疫原がAβであり、担体がCRM197であり、そしてアジュバントが529SEである請求項314に記載の免疫原性組成物。
- 請求項262に記載の有効量の免疫原性組成物を個体に投与することを含んでなる、哺乳動物個体において免疫応答を誘導する方法。
- 担体がヒト血清アルブミン、カサガイヘモシアニン(KLH)、免疫グロブリン分子、サイログロブリン、卵アルブミン、インフルエンザ血球凝集素、PADREポリペプチド、マラリアスポロゾイド周辺(CS)タンパク質、B型肝炎表面抗原(HBSAg19−28)、熱ショックタンパク質(HSP)65、ヒト結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、コレラトキシン、低下した毒性を有するコレラトキシン変異体、ジフテリアトキシン、ジフテリアトキシンと交差反応性のCRM197タンパク質、組換え連鎖球菌C5aペプチダーゼ、溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF1224、溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF1664、溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF2452、クラミジア肺炎病原体(Chlamydia pneumoniae)ORF T367、クラミジア肺炎病原体(Chlamydia pneumoniae)ORF T858、破傷風トキソイド、HIVgp120T1、成分認識微生物表面接着マトリックス分子(MSCRAMMS)、増殖因子、ホルモン、サイトカインおよびケモカインからなる群から選択される請求項316に記載の方法。
- 担体がT−細胞エピトープを含む請求項316に記載の方法。
- 担体がバクテリアトキソイドである請求項318に記載の方法。
- 担体がインフルエンザ血球凝集素である請求項318に記載の方法。
- 担体がPADREポリペプチドである請求項318に記載の方法。
- 担体がマラリアスポロゾイド周辺(CS)タンパク質である請求項318に記載の方法。
- 担体がB型肝炎表面抗原である請求項318に記載の方法。
- 担体が熱ショックタンパク質65(HSP65)である請求項318に記載の方法。
- 担体がヒト結核菌(Mycobacterium tuberculosis)(BCG)由来のポリペプチドである請求項318に記載の方法。
- バクテリアトキソイドが破傷風トキソイドである請求項319に記載の方法。
- バクテリアトイソイドがCRM197である請求項319に記載の方法。
- 担体が連鎖球菌rC5aペプチダーゼである請求項318に記載の方法。
- 担体が溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF1224である請求項318に記載の方法。
- 担体が溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF1664である請求項318に記載の方法。
- 担体が溶血性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)ORF2452である請求項318に記載の方法。
- 担体がクラミジア肺炎病原体(Chlamydia pneumoniae)ORF T367である請求項318に記載の方法。
- 担体がクラミジア肺炎病原体(Chlamydia pneumoniae)ORF T858である請求項318に記載の方法。
- 担体が免疫応答を刺激または強化する増殖因子またはホルモンである請求項316に記載の方法。
- 増殖因子またはホルモンがIL−1、IL−2、γ−インターフェロン、IL−10、GM−CSF、MIP−1α、MIP−1βおよびRANTESからなる群から選択される、請求項334に記載の方法。
- ペプチド免疫原がバクテリアのタンパク質、ウイルスのタンパク質および真核生物のタンパク質からなる群から選択される、請求項316に記載の方法。
- ペプチド免疫原がバクテリアに由来するタンパク質抗原から誘導化される請求項336に記載の方法。
- バクテリアが肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、淋菌(Neisseria gonorrheae)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、大腸菌(Esherichia coli)、クレブシエーラ エンテロバクター(Klebsiella enterobacter)、リステリア菌(Listeria monocytogenes)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、ウェルチ菌(Clostridium perfringens)、ボツリヌス菌(Clostridium botulinum)、シュードモナス(Pseudomonas)種、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、ライム病菌(Borrelia burgdorferi)、フレクスナー赤痢菌(Shigella flexneri)、ボイド赤痢菌(Shigella boydii)、志賀赤痢菌(Shigella dysentriae)、オーロイオコッカス オチチディス(Alloiococcus otitidis)およびB群連鎖球菌からなる群から選択される、請求項337に記載の方法。
- ペプチド免疫原がウイルスに由来するタンパク質抗原から誘導化される、請求項336に記載の方法。
- ウイルスがヒト免疫不全ウイルス(HIV)、単純ヘルペスウイルス(HSV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、パラインフルエンザウイルス(PIV)、水痘性口炎ウイルス(VSV)、RSウイルス(RSV)、エプスタインーバーウイルス(EBV)、コロナウイルス、ワクシニアウイルス、ロタウイルス、狂犬病ウイルス、C型肝炎ウイルス(HCV)およびB型肝炎ウイルス(HBV)からなる群から選択される、請求項339に記載の方法。
- ペプチド免疫原が真菌に由来するタンパク質抗原から誘導化される請求項336に記載の方法。
- 真菌がカンジダ(Candida)種、クリプトコッカス(Cryptococcus)種、コクシジオイデス(Coccidioides)種、ヒストプラスマ(Histoplasma)種およびアスペルギルス(Aspergillus)種からなる群から選択される、請求項341に記載の方法。
- ペプチド免疫原が寄生生物に由来するタンパク質抗原から誘導化される請求項336に記載の方法。
- 寄生生物がプラスモディウム属(Plasmodium)、トリパノソーマ属(Trypanosome)、住血吸虫属(Schistosome)およびリーシュマニア属(Leishmania)からなる群から選択される請求項343に記載の方法。
- ペプチド免疫原が真核生物に由来するタンパク質抗原から誘導化される請求項336に記載の方法。
- 真核生物がヒトである請求項345に記載の方法。
- ヒト由来のペプチド免疫原が悪性腫瘍から誘導化される請求項347に記載の方法。
- ペプチド免疫原が腎臓細胞癌腫抗原、胸部癌腫抗原、癌胎児性抗原、メラノーマ(MAGE−1)抗原および前立腺ガン特異的抗原から誘導化される、請求項347に記載の方法。
- ペプチド免疫原がヒトAβポリペプチドに由来する請求項346に記載の方法。
- ペプチド免疫原がAβポリペプチドのN−末端領域から誘導化される請求項349に記載の方法。
- ペプチド免疫原がAβポリペプチドのC−末端領域から誘導化される請求項349に記載の方法。
- ペプチド免疫原がAβポリペプチドの内部領域から誘導化される請求項349に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原がAβポリペプチドのN−末端領域から誘導化され、そしてAβ1−5、1−6、1−7、1−10、1−12、3−7、1−3および1−4からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項350に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原がAβ7−11、3−28、16−22、16−23、17−23、17−24、18−24、18−25、17−28、17−28、1−28、25−35、35−40および35−42からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項349に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原の1つの分子がそのC−末端で同じAβペプチド免疫原の別の分子のN−末端に融合されている請求項349に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原の1つの分子がそのC−末端で同じAβペプチド免疫原の別の分子のC−末端に融合されている請求項349に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原の1つの分子がそのC−末端で異なるAβペプチド免疫原の分子のC−末端に融合されている請求項349に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原の1つの分子がそのN−末端で異なるAβペプチド免疫原の分子のC−末端に融合されている請求項349に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原がAβポリペプチドのN−末端領域から誘導化され、そしてAβ1−5、1−6、1−7、1−10、1−12、3−7、1−3および1−4からなる群から選択される請求項355、356、357または358に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原がAβ7−11、3−28、16−22、16−23、17−23、17−24、18−24、18−25、17−28、17−28、1−28、25−35、35−40および35−42からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項355、356、357または358に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原の1もしくは複数の分子が異種ペプチドの1もしくは複数のコピーに連結されている請求項349に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原がAβポリペプチドのN−末端領域から誘導化され、そしてAβ1−5、1−6、1−7、1−10、1−12、3−7、1−3および1−4からなる群から選択される請求項361に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原がAβ7−11、3−28、16−22、16−23、17−23、17−24、18−24、18−25、17−28、1−28、25−35、35−40および35−42からなる群から選択される請求項361に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原の1もしくは複数の分子が多抗原性ペプチド(MAP)形態に一緒に連結されている請求項349に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原の1もしくは複数の分子が、多抗原性ペプチド(MAP)形態中の異なるAβペプチド免疫原の1もしくは複数の分子に連結されている請求項349に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原がAβポリペプチドのN−末端領域から誘導化され、そしてAβ1−5、1−6、1−7、1−10、1−12、3−7、1−3および1−4からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項364または365に記載の方法。
- Aβペプチド免疫原がAβ7−11、3−28、16−22、16−23、17−23、17−24、18−24、18−25、17−28、17−28、1−28、25−35、35−40および35−42からなる群から選択されるAβのフラグメントである請求項364または365に記載の方法。
- 1もしくは複数のアジュバントが、GM−CSF、529SE、IL−12、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、ヒト結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、百日咳菌(Bordetella pertussis)、バクテリアリポ多糖、アミノアルキルグルコサミンリン酸塩化合物、MPL(商標)(3−O−脱アシル化モノホスホリルリピドA)、ポリペプチド、Quil A、STIMULON(商標)QS−21、百日咳トキシン(PT)、大腸菌(E.coli)非耐熱性トキシン(LT)、IL−1α、IL−1β、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−10、IL−13、IL−14、IL−15、IL−16、IL−17、IL−18、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、G−CSF、TNF−αおよびTNF−βからなる群から選択される請求項262に記載の方法。
- ペプチド免疫原がAβであり、担体がCRM197であり、そしてアジュバントが529SEである請求項368に記載の方法。
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