JP2008029340A - 新規なヘモポエチン受容体およびそれをコードする遺伝子配列 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】マウス由来の新規ヘモポエチン受容体NR4。上記受容体のリガンドとしてのインターロイキン13(IL−13)及びインターロイキン13と構造的類似性の高いインターロイキン4(IL−4)とその受容体との複合体と上記ヘモポエチン受容体との間の相互作用に係わる核酸分子、該核酸分子を含む遺伝子構築物、組換えポリペプチド。
【選択図】なし
Description
デュー,エックス.エックス.およびウィリアムス,ディー.エイ.(1994)Blood 83 : 2023-2030。 ヤング,ワイ.シー.およびイン,ティー.(1992)Biofactors 4 : 15-21。 ポール,エス.アール.,ベネット,エフ.,カルベッティ,ジェイ.エイ.,ケレハー,ケイ., ウッド,シー.アール.,オオハラ,アール.ジェイ.ジェイ.,レアリー,エイ.シー.,シブリー,ビー.,クラーク,エス.シー.,ウィリアムス,ディー.エイ.およびヤング,ワイ.シー.(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87: 7512。 ムサシ,エム.,クラーク,エス.シー.,スドー,ティー.,ウーダル,ディー.エル.およびオガワ,エム.(1991)Blood 78: 1448-1451。 シブラー,ケイ.アール.,ヤング,ワイ.シー.およびクリステンセン,アール.ディー.(1992)Blood 80: 900-3。 ツジ,ケイ.,リーマン,エス.ディー.,スドー ,ティー.,クラーク,エス.シー.およびオガワ,エム.(1992)Blood 79: 2855-60。 バーンスタイン,エス.エイ.,メイ,アール.エル.,ヘンソーン,ジェイ.,フリース,ピー.およびターナー,ケイ.(1992)J.Cell.Physiol.153 : 305-12。 ハンゴク,ジー.,イン,ティー.,クーパー,エス.,シェンデル,ピー.,ヤング,ワイ.シー.およびブロックスメイヤー,エイチ.イー.(1993)Blood 81: 965-72。 テラムラ,エム.コバヤシ,エス.,ホシノ,エス.,オシミ,ケイ.およびミゾクチ,エイチ.(1992)Blood 79: 327-31。 ヨネムラ,ワイ.,カワキタ,エム.,マスダ,ティー.,フジモト,ケイ.,カトウ,ケイ.およびタカツキ,ケイ.(1992)Exp.Hematol.20: 1011-6。 バウマン,エイチ.およびシェンデル,ピー.(1991)J.Biol.Chem.266 : 20424-7。 カワシマ,アイ.,オオスミ,ジェイ.,ミタ−ホンジョウ,ケイ.,シモダ−タカノ,ケイ.,イシカワ,エイチ.,サカキバラ,エス.,ミヤダイ,ケイ.およびタキグチ,ワイ.(1991)Febs.Lett. 283: 199-202。 ケラー,ディー.シー., デュー,エックス.エックス.,スローアー,イー.エフ.,ホフマン,アール.およびウィリアムス,ディー.エイ.(1993)Blood 82 : 1428-35。 マッケンジー,エイ.エヌ.ジェイ.およびズラウスキー,ジー.(1994)サイトカインおよびその受容体へのガイドブック,オクスフォード大学出版部,オクスフォード。 ズラウスキー,ジー.およびド フリース,ジェイ.イー.(1994)Immunol.Today 15: 19-26。
(i)IL−13またはその誘導体と相互作用をすることができ、そして
(ii)IL−4とIL−4受容体α−鎖との間でできる複合体と相互作用をすることができる、
ものである、動物ヘモポエチン受容体またはそれらの誘導体をコードするヌクレオチド配列またはコードする配列に相補的なヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子を提供する。
(i)配列番号:2または配列番号:4に実質的に記載されたアミノ酸配列またはそれらの全部または一部と少なくとも約50%の類似性を有するアミノ酸配列を含むこと、
(ii)配列番号:1または配列番号:3に実質的に記載されたヌクレオチド配列またはそれらの全部または一部と少なくとも約50%の類似性を有するヌクレオチド配列によりコードされるものであること、
(iii)IL−13またはその誘導体と少なくとも低親和性で相互作用すること、および
(iv)COS細胞で発現させたとき、ウエスタン・ブロット分析により測定すると約50,000から約70,000ダルトンの分子量を有すること。
(i)配列番号:2または配列番号:4に実質的に記載されたアミノ酸配列またはそれらの全部または一部と少なくとも約50%の類似性を有するアミノ酸配列を含むこと、
(ii)配列番号:1または配列番号:3に実質的に記載されたヌクレオチド配列またはそれらの全部または一部と少なくとも約50%の類似性を有するヌクレオチド配列によりコードされるものであること、
(iii)IL−13またはその誘導体と少なくとも低親和性で相互作用すること、および
(iv)COS細胞で発現させたとき、ウエスタン・ブロット分析により測定すると約50,000から約70,000ダルトンの分子量を有すること、
(v)IL−4受容体α−鎖由来のアミノ酸配列を含むこと、そして
(vi)IL−13と相互作用をすることができ、かつその相互作用がIL−4受容体α−鎖を発現する細胞中でIL−4により競争的に阻害されること。
(i)配列番号:2または配列番号:4に実質的に記載されたアミノ酸配列またはそれに少なくとも約50%の類似性を有するアミノ酸配列を含むこと、
(ii)配列番号:1または配列番号:3に実質的に記載されたヌクレオチド配列またはそれに少なくとも約50%の類似性を有するヌクレオチド配列によりコードされるものであること、
(iii)IL−13またはその誘導体と低親和性で相互作用すること、そして
(iv)COS細胞中で発現させるとき、ウエスタン・ブロット分析により測定すると約50,000から約70,000ダルトンの分子量を持つこと。
(i)配列番号:2または配列番号:4に実質的に記載されたアミノ酸配列またはその全部または一部に少なくとも約50%の類似性を有するアミノ酸配列を含むこと、
(ii)配列番号:1または配列番号:3に実質的に記載されたヌクレオチド配列またはその全部または一部に少なくとも約50%の類似性を有するヌクレオチド配列によりコードされるものであること、
(iii)IL−13またはその誘導体と少なくとも低親和性で相互作用すること、
(iv)COS細胞中で発現させたとき、ウエスタン・ブロット分析により測定すると約50,000から約70,000ダルトンの分子量を持つこと、
(v)IL−4受容体α−鎖由来のアミノ酸配列を含むこと、そして
(vi)IL−13と相互作用をすることができること、かつ、その相互作用がIL−4受容体α−鎖を発現する細胞内でIL−4により競争的に阻害されること。
アミノ酸残基に対する下記の1文字略号および3文字略号が本明細書で使用される。
本発明については下記の非−制限的な図および実施例を参照してさらに記載する。
NR4をコードするゲノムDNAおよびcDNAの単離
胚幹細胞株から抽出されたApoI消化ゲノムDNAをλZAPIIバクテリオファージ(ストラタジーン、LaJolla,CA)の中にクローニングした。このライブラリーから得た約106プラークを配列Trp−Ser−Asp−Trp−Ser(16)に対応する32P標識オリゴヌクレオチドでスクリーニングした。ハイブリッド形成陽性のクローンを自動化DNAシークェンサー(アプライド・バイオシステムズ、Foster City、CA)を用い製造者の指示に従って配列決定を行った。一つのクローンがヘモポエチン受容体ファミリーの新規なメンバーの一部をコードするように見えた。このゲノムDNA配列に基づいてオリゴヌクレオチドを設計しそしてマウス腹膜マクロファージ(クロンテク・ラボラトリーズ、PaloAlto、CA)の、マウス皮膚の、マウス肺の、マウス腎のそしてWEHI−3B(ストラタジーン、LaJolla、CA)のλ−バクテリオファージcDNAライブラリーからクローンを単離するために通常の方法で使用した。
発現ベクターの構築および細胞のトランスフェクション
PCRを使用して、NR4の成熟コード領域(Thr27からPro424まで、図1)の前にあるIL−3シグナル配列(配列番号:5)およびN−末端FLAGエピトープ−標識(配列番号:6)をコードするNR4cDNAの誘導体を作成した。このPCR産物を哺乳類発現ベクターpEF−BOS(17)の中にクローニングした。使用に先立ち、構築物の全体の配列決定を行った。細胞をトランスフェクトし、そして既に述べられたように選択した(16、18)。
ノーザン・ブロット
ノーザン・ブロットは既に記載されたように行った(16)。ハイブリッド形成用プローブの起源は次のものである。すなわち、NR4については、ヌクレオチド32〜984(図1)からのPCR産物であり、そしてGAPDHに対しては、cDNA断片スパンニングヌクレオチド(19)である。
サイトカイン類と放射性ヨード化サイトカインの使用
IL−2、IL−4、IL−7、IL−9、IL−13、およびIL−15は市販品を使用した(R & Dシステムズ、Minneapolis MN)。放射性ヨード化のために、10mMリン酸ナトリウム、150mM塩化ナトリウム(PBS)、0.02%v/vトゥイーン20および0.02%w/vアジ化ナトリウム、pH7.4に、サイトカインを100μg/mlの濃度で溶解した。IL−13の2μgをヨードモノクロリド法(20、21)を用いて放射性ヨード化し、一方IL−4の2μgをジ−ヨード−ボルトン−ハンター試薬(16)を用いて放射標識した。結合の研究および比放射活性の測定および標識化サイトカインの結合可能性については既に記載されたように行った(2)。
増殖試験
サイトカインに応じて得られるBa/F3細胞およびCTLL細胞の増殖をラックス60ミクロ穴HL−Aプレート(ヌンク・インク、IL、USA)中で測定した。細胞を、20%v/v新生児ウシ血清を含むDMEM中で3回洗浄し、同培地に2×104細胞/mlの濃度で再懸濁した。この細胞懸濁液の10μl部分を5μlの種々の濃度の精製組換えサイトカインと共に培養穴の中に入れた。空気中10%v/vCO2を含む完全加湿インキュベーター中で37℃で2日間インキュベートした後、生存細胞を倒立顕微鏡を用いて計測した。
ネズミNR4のクローニングと特性決定
胚幹細胞由来のゲノムDNAのApoI消化物を用いてλZAPII中に一つのライブラリーを構築しそしてヘモポエチン受容体ファミリーの多くのメンバーに見出されるアミノ酸配列Trp−Ser−Asp−Trp−Serをコードする32P標識化オリゴヌクレオチドのプールでスクリーニングした。ハイブリッドを形成する一つのバクテリオファージクローンがヘモポエチン受容体ファミリーの新規なメンバーの一部をコードするように見える配列を含むことが見出された。この受容体はNR4という機能的名称が与えられた。このゲノムクローンの配列を使用して、WEHI−3B細胞の、腹膜マクロファージの、骨髄の、皮膚の、そして腎のライブラリーからNR4をコードするcDNAを単離した。これらのcDNAの合成物であるヌクレオチド配列(配列番号:1)および予言されたアミノ酸配列(配列番号:2)を図1に示す。このNR4cDNAは424のアミノ酸残基からなるタンパクをコードすることを予言する。このタンパクの中には、シグナル配列および膜貫通ドメインと思われるものが含まれる。このタンパクの細胞外領域は、保存された4個のシステイン残基と特徴的なTrp−Ser−Asp−Trp−Serモチーフ(図1、WSXWSとして太字で記載)を含む典型的なヘモポエチン受容体ドメイン(アミノ酸118〜340)に加えて、免疫グロブリン−様ドメイン(アミノ酸27〜117)を含んでいた。この新規な受容体の細胞質テール(cytoplasmic tail)は長さが60アミノ酸であった。
NR4cDNAの発現パターン
NR4mRNAの発現パターンをノーザン分析で検討した。5.2kbおよび2.2kbの2個のハイブリッド形成物を多くの組織由来のmRNA中に検出した(図2)。NR4mRNAは骨格筋には検出できなかった(図2)。図8はマウス組織内のNR4の発現を示す。
NR4はIL−13受容体の特異的結合サブユニットであるIL−13受容体α−鎖(IL−13Rα)をコードする
COS細胞で発現したNR4を抗−FLAG抗体を用いるウエスタン・ブロットから評価すると、見掛けの分子量は約50,000から約70,000ダルトンであり、より具体的には約55,000から約65,000である。これはNR4がIL−13受容体の結合性サブユニットをコードするかも知れないということを示唆した。この可能性をテストするため、NR4をCOS細胞で発現させた。トランスフェクトされていないCOS細胞は比較的低レベルのIL−4受容体およびIL−13受容体を発現した。NR4cDNAを含むプラスミドをトランスフェクトすると、COS細胞によって発現されるIL−13の数は劇的に増加した(図3A、細胞当たり100,000から500,000まで)が、IL−4受容体の数は増加しなかった。COS細胞により発現されたNR4に対するIL−13の親和性は低かった(KDは約2〜10nM)そしてこのNR4は非標識IL−13と競争できた(図4A)がIL−2、IL−4、IL−7、IL−9またはIL−15を含む他のサイトカインとは競争できなかったから、その結合は特異的であった。これらの結果から、NR4がIL−13受容体α−鎖(IL−13Rα)であることが示唆された。
IL−13Rα(NR4)およびIL−4RαはIL−4受容体およびIL−13受容体の成分を共有する。
IL−4受容体とIL−13受容体の間の関係を研究するため、IL−4に応答する細胞株CTLLを検討した。親のCTLL細胞は1個のクラスのIL−4受容体(KD約660pM、約3600受容体/細胞)を発現したがIL−13受容体は検出されなかった(図3B)。CTLL細胞によって発現されたIL−4受容体は、125I−IL−4の結合が非標識IL−4と競争できたがIL−13とは競争できなかったから(図4B)、特異的であるように見えた。CTLL細胞中でIL−13Rα(NR4)が発現する際、IL−4受容体の数および親和性には変化がみられなかったが、一方、高親和性IL−13受容体の1個のクラスが検出された(図3C、KD約75pM、1350受容体/細胞)。CTLL細胞内で発現したIL−13Rα(NR4)に対するIL−13の親和性はCOS細胞中よりも高かった。これは前者がIL−13Rα(NR4)と相互作用しIL−13に対する親和性を増強することができるあるタンパクを発現したことを示唆する。以前の研究に基づく同様な候補はIL−4Rαである。この可能性を解明するため、IL−13Rα(NR4)を発現するCTLL細胞への結合に対し125I−IL−13と競争するIL−4の能力を評価した。図4Bは125I−IL−13の結合に対する競争ではIL−4とIL−13は同等に効果的であった(IC50は約300pM、図4C)のであり、そしてさらにこれらは125I−IL−4とも結合に対して競争できたのであった(IC50は約300pM、図4D)。
IL−13Rα(NR4)はIL−13による増殖性シグナルの形質導入に必要である。
CTLL細胞は生存および増殖に外因性サイトカイン類の添加を必要とする。
IL−2はCTLL細胞に対し強力な増殖性刺激を有する(EC50は約100〜200pM)一方、IL−4は比較的弱く(EC50は2〜7nM)そしてIL−13は不活性であった(図5A)。CTLL細胞中にIL−13Rα(NR4)が発現することにより、IL−13に応答して(EC50は約700pM)弱く生き残りそして増殖する能力が、そしてIL−4に応答して(EC50は約700pM、図5B)親細胞よりもややより強く増殖する能力が生じた。
ヒトIL−13Rα(NR4)のクローニング
ネズミIL−13Rα(NR4)に相同な遺伝子が他の脊椎動物種に存在するか否かを決定するため、ネズミIL−13Rα(NR4)のヌクレオチド840〜1270を包含するプローブを、EcoRIで消化した種々の種由来のゲノムDNAとハイブリッド形成させた。ハイブリッド形成は500mMリン酸水素二ナトリウム(約5×SSC)中50℃で一晩行った。フィルターを40mMリン酸水素二ナトリウム(約0.2×SSC)中50℃で2時間洗浄し、オートラジオグラフィー様フィルムに48時間曝した。図6はヒトを含む種々の種由来のゲノムDNAの中に比較的少数(1〜5)のハイブリッド形成バンドが観察されることを示す。これはネズミcDNAプローブを使用してヒトIL−13Rα(NR4)をクローニングすることが容易であることを示唆する。従って、λZAPIIバクテリオファージ中のヒト骨髄cDNAライブラリーのクローンをネズミIL−13Rα(NR4)cDNA由来の二つのプローブ(ヌクレオチド82〜840およびヌクレオチド840〜1270)でスクリーニングした。ハイブリッド形成は6×SSC、0.1%w/vSDS中42℃で一晩行った。フィルターを2×SSC:0.1%w/vSDS中50℃で2時間洗浄しそしオートラジオグラフィー様フィルムに48時間曝した。両方のネズミIL−13Rα(NR4)プローブとハイブリッドを形成したプラークを釣り上げ、通常の方法で精製した。ハイブリッドを形成するバクテリオファージ由来のこのcDNA挿入物をpBluescript プラスミドの中に切り取り、そしてABI自動化シークェンサーを用いてその全体の配列決定を行った。図7は単離されたクローンの配列の合成体を示し、そしてこれらのクローンがネズミIL−13Rα(NR4)と高度の配列類似性を共有する一つのタンパクをコードすることを明らかにする。これらのクローンはこのタンパクの全コード領域をコードする。高度の配列類似性(320/425アミノ酸、約75%)はこのcDNAがネズミIL−13Rα(NR4)のヒト同族体であることを予言する。ヌクレオチド配列は配列番号:3として表されそしてそのアミノ酸配列は配列番号:4である。
可溶性ネズミIL−13Rα(NR4)はIL−13と結合する
N−末端「FLAG」エピトープ(インターナショナル・バイオテクノロジーズ/イーストマン・コダック、New Haven CT)を持つNR4の可溶性バージョンを発現するような構築物を構築した。まず、哺乳類発現ベクターpEF−BOSの誘導体を、それがネズミIL−3のシグナル配列(MVLASSTTSIHTMLLLLLMLFHLGLQASIS(配列番号:5))をコードするDNAおよびFLAGエピトープ(DYKDDDDK(配列番号:6))を含みそれに続いてユニークなXbaIクローニング部位を含むように作成した。このベクターをpEF/IL3SIG/FLAGと名付けた。成熟NR4コード領域(Thr27〜Thr344)の細胞外部分はプライマー1478および1480を用いるPCRによって作成した。生じた産物をXbaIで消化しそしてpEF/IL3SIG/FLAGのXbaI部位にクローニングしてpEF/IL3SIG/FLAG/solNR4を得た。この構築物の同定はジデオキシ配列決定法により確認された。
オリゴ 1478 5'AGCTTCTAGAACAGAAGTTCAGCCACCTGTG3'〔配列番号:7〕、
オリゴ 1480 5'AACTCCACCTTCTACACCACCTGATCTAGA3'〔配列番号:8〕
可溶性IL−13Rα(NR4)に対するポリクローン抗血清
精製した可溶性NR4をウサギに注射し3ヵ月後に採血してNR4に対するポリクローン抗血清を調製した。この抗血清は125I−IL−13の可溶性NR4との架橋産物を免疫沈降させた(図9、レーン11)が、免疫化前(pre-immune)の血清では免疫沈降は観察されなかった(図9、レーン9)。複合体の免疫沈降はFLAGペプチドによっては阻害されなかった(図9、レーン10)。
NR4のN−末端アミノ酸配列
NR4のN−末端アミノ酸配列を決定した。これを図10に示す。
IL−13の試験
IL−13は喘息などのアレルギー性疾患において重要な免疫グロブリンイソタイプであるIgEの産生に関与するサイトカインである。IL−13のレベルを監視することは、従って、重要な診断学的意味がある。IL−4とIL−13は多くの生物学的効果を共有しているから、これらのサイトカインを識別する試験法を作成することも重要である。
IL−4およびIL−13の修飾
機能的に重要であると予測される分子の領域に突然変異を導入する。NR4の場合には、この領域は、このサイトカインがIL−4受容体α−鎖に結合するときは、IL−13と相互作用する領域、IL−4受容体α−鎖と相互作用する領域またはIL−4と相互作用する領域を含む。これらの領域は直接の実験、例えば、NR4の構造またはIL−4、IL−13およびIL−4受容体α−鎖のような他のタンパクとNR4との複合体の構造を解明することにより、またはその構造に関する情報が存在する類似のタンパク、例えば、成長ホルモン/成長ホルモン受容体の複合体に基づきこれらのタンパクをモデル化することにより決定される。次いで、得られるNR4突然変異体を機能の改善の有無につき個々にテストする。
1.デュー,エックス.エックス.およびウィリアムス,ディー.エイ.(1994)Blood 83 : 2023-2030。
2.ヤング,ワイ.シー.およびイン,ティー.(1992)Biofactors 4 : 15-21。
3.ポール,エス.アール.,ベネット,エフ.,カルベッティ,ジェイ.エイ.,ケレハー,ケイ., ウッド,シー.アール.,オオハラ,アール.ジェイ.ジェイ.,レアリー,エイ.シー.,シブリー,ビー.,クラーク,エス.シー.,ウィリアムス,ディー.エイ.およびヤング,ワイ.シー.(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87: 7512。
4.ムサシ,エム.,クラーク,エス.シー.,スドー,ティー.,ウーダル,ディー.エル.およびオガワ,エム.(1991)Blood 78: 1448-1451。
5.シブラー,ケイ.アール.,ヤング,ワイ.シー.およびクリステンセン,アール.ディー.(1992)Blood 80: 900-3。
6.ツジ,ケイ.,リーマン,エス.ディー.,スドー ,ティー.,クラーク,エス.シー.およびオガワ,エム.(1992)Blood 79: 2855-60。
7.バーンスタイン,エス.エイ.,メイ,アール.エル.,ヘンソーン,ジェイ.,フリース,ピー.およびターナー,ケイ.(1992)J.Cell.Physiol.153 : 305-12。
8.ハンゴク,ジー.,イン,ティー.,クーパー,エス.,シェンデル,ピー.,ヤング,ワイ.シー.およびブロックスメイヤー,エイチ.イー.(1993)Blood 81: 965-72。
9.テラムラ,エム.コバヤシ,エス.,ホシノ,エス.,オシミ,ケイ.およびミゾクチ,エイチ.(1992)Blood 79: 327-31。
10.ヨネムラ,ワイ.,カワキタ,エム.,マスダ,ティー.,フジモト,ケイ.,カトウ,ケイ.およびタカツキ,ケイ.(1992)Exp.Hematol.20: 1011-6。
11.バウマン,エイチ.およびシェンデル,ピー.(1991)J.Biol.Chem.266 : 20424-7。
12.カワシマ,アイ.,オオスミ,ジェイ.,ミタ−ホンジョウ,ケイ.,シモダ−タカノ,ケイ.,イシカワ,エイチ.,サカキバラ,エス.,ミヤダイ,ケイ.およびタキグチ,ワイ.(1991)Febs.Lett. 283: 199-202。
13.ケラー,ディー.シー., デュー,エックス.エックス.,スローアー,イー.エフ.,ホフマン,アール.およびウィリアムス,ディー.エイ.(1993)Blood 82 : 1428-35。
14.マッケンジー,エイ.エヌ.ジェイ.およびズラウスキー,ジー.(1994)サイトカインおよびその受容体へのガイドブック,オクスフォード大学出版部,オクスフォード。
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Claims (35)
- 動物由来のヘモポエチン受容体または該受容体の誘導体をコードするヌクレオチド配列またはコードする配列に相補的なヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子。
- 動物ヘモポエチン受容体またはその誘導体をコードするヌクレオチド配列またはコードする配列に相補的なヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子であって、該受容体が
(i)IL−13またはその誘導体と相互作用することができるものであり、かつ
(ii)IL−4とIL−4受容体α−鎖の間の複合体と相互作用することができるものである、
核酸分子。 - 該受容体がIL−13と低親和性で相互作用することができるヘモポエチン受容体のα−鎖の誘導体を含むものである、請求項1または請求項2記載の単離された核酸分子。
- 該受容体がIL−13と中から高親和性で相互作用するこことができるヘモポエチン受容体のα−鎖の誘導体である、請求項1または請求項2記載の単離された核酸分子。
- 配列番号:2または配列番号:4に実質的に記載されたアミノ酸配列またはその全部または一部と少なくとも50%の類似性を持つアミノ酸配列を持つ受容体をコードする、請求項1または請求項2記載の単離された核酸分子。
- 配列番号:1または配列番号:3に実質的に記載されたヌクレオチド配列またはその全部または一部と少なくとも約50%の類似性を持つヌクレオチド配列を含む請求項1または請求項2記載の単離された核酸分子。
- IL−13受容体α−鎖またはその誘導体をコードするヌクレオチド配列またはコードする配列に相補的なヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子であって、配列番号:1または配列番号:3に実質的に記載されたヌクレオチド配列を持つものである、または機能的に類似のIL−13受容体α−鎖またはその誘導体をコードしかつ配列番号:1または配列番号:3に実質的に記載されたヌクレオチド配列またはその相補型と低厳格条件下でハイブリッドを形成することができる核酸分子を持つものである単離された核酸分子。
- 配列番号:2または配列番号:4に実質的に記載されたアミノ酸配列を持つIL−13受容体α−鎖またはその誘導体をコードするヌクレオチド配列またはコードする配列に相補的なヌクレオチド配列を含む、または配列番号:2または配列番号:4に記載された配列に少なくとも約50%の類似性を持つアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含みかつ配列番号:1または配列番号:3に記載の配列と低厳格条件下でハイブリッドを形成することができるヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子。
- IL−13またはその誘導体と相互作用することができるヘモポエチン受容体をコードする請求項1または請求項2または請求項7または請求項8記載の単離された核酸分子であって、その相互作用をIL−4受容体α−鎖を発現する細胞内でIL−4またはその誘導体により競争的に阻害することができるものである単離された核酸分子。
- 宿主細胞中で核酸分子の発現を指令することができるプロモーターに機能的に連結された請求項1または請求項6または請求項7記載の核酸分子を含む遺伝子構築物。
- 配列番号:2または配列番号:4に実質的に記載されたアミノ酸配列またはその全部または一部と少なくとも約50%の類似性を持つアミノ酸配列を含む組換えポリペプチドであって、IL−13またはその誘導体と相互作用することができるものである組換えポリペプチド。
- IL−13との相互作用がIL−4受容体α−鎖を発現する細胞内でIL−4により競争的に阻害されるものである請求項11記載の組換えポリペプチド。
- IL−13との相互作用が低親和性のものである請求項11記載の組換えポリペプチド。
- IL−13との相互作用が中から高親和性のものである請求項11記載の組換えポリペプチド。
- 該ポリペプチドがCOS細胞で発現されたときウエスタン・ブロット分析で測定すると約50,000から約70,000ダルトンの分子量を持つものである請求項11記載の組換えポリペプチド。
- 次の特性のうちの少なくとも二つを持つ組換えポリペプチド、
(i)配列番号:2または配列番号:4に実質的に記載されたアミノ酸配列またはその全部または一部と少なくとも約50%類似性を持つアミノ酸配列を含むこと、
(ii)配列番号:1または配列番号:3に実質的に記載されたヌクレオチド配列またはその全部または一部と少なくとも約50%の類似性を持つヌクレオチド配列によりコードされるものであること、
(iii)少なくとも低親和性でIL−13またはその誘導体と相互作用するものであること、そして
(iv)COS細胞内で発現させるときウエスタン・ブロット分析で測定すると約50,000から約70,000ダルトンの分子量を持つものであること。 - 次の特性のうちの少なくとも三つを持つ組換えポリペプチド、
(i)配列番号:2または配列番号:4に実質的に記載されたアミノ酸配列またはその全部または一部と少なくとも約50%類似性を持つアミノ酸配列を含むこと、
(ii)配列番号:1または配列番号:3に実質的に記載されたヌクレオチド配列またはその全部または一部と少なくとも約50%の類似性を持つヌクレオチド配列によりコードされるものであること、
(iii)少なくとも低親和性でIL−13またはその誘導体と相互作用するものであること、
(iv)COS細胞内で発現させるときウエスタン・ブロット分析で測定すると約50,000から約70,000ダルトンの分子量を持つものであること、
(v)IL−4受容体α−鎖由来のアミノ酸配列を含むものであること、そして
(vi)IL−13と相互作用をすることができるものであること、かつ、その相互作用がIL−4受容体α−鎖を発現する細胞内でIL−4により競争的に阻害されるものであること。 - 請求項16または請求項17に記載の組換えポリペプチドに対する抗体。
- 該抗体がモノクローン抗体である、請求項16記載の抗体。
- 少なくとも二つのサイトカインと相互作用することができるハイブリッドヘモポエチン受容体であって、該サイトカインの少なくとも一つがIL−13またはその誘導体でありそして該ハイブリッド受容体が配列番号:2または配列番号:4に記載されたアミノ酸配列の全部または一部を含むアミノ酸配列を含むものであるハイブリッドヘモポエチン受容体。
- 少なくとも一つのサイトカインと高親和性相互作用をすることができるハイブリッドヘモポエチン受容体であって、該サイトカインの少なくとも一つがIL−13またはその誘導体でありそして該ハイブリッド受容体が配列番号:2または配列番号:4に記載されたアミノ酸配列の全部または一部を含むアミノ酸配列を含むものであるハイブリッドヘモポエチン受容体。
- IL−4と相互作用することができる請求項18記載のハイブリッドヘモポエチン受容体。
- IL−2、IL−5、IL−7、IL−9およびIL−15から選択されるサイトカインと相互作用することができる請求項21記載のハイブリッドヘモポエチン受容体。
- 請求項16または請求項17記載の組換えポリペプチドおよび一つ以上の薬学的に許容され得る担体および/または希釈剤を含んで成る薬学的組成物。
- 請求項1または請求項2または請求項7または請求項8に記載の核酸分子および1以上の遺伝的に許容され得る担体および/または希釈剤を含んで成る遺伝子的薬学的組成物。
- 請求項16または請求項17記載の組換えポリペプチドの治療上有効量を動物に投与することを含む該動物の治療方法。
- 請求項16または請求項17記載の組換えポリペプチドの治療上有効量を動物に投与することを含む該動物でのIgE産生により悪化した喘息、アレルギーまたは状態を治療する方法。
- 次の特性のうちの少なくとも二つを持つ組換えポリペプチドを製造する方法であって、請求項10記載の遺伝子構築物を含む細胞を、該遺伝子構築物中の核酸分子を発現して組換えポリペプチドを生産するのに十分な時間および条件の下で培養する工程、および該組換えポリペプチドを単離する工程を含んで成る方法、
(i)配列番号:2または配列番号:4に実質的に記載されたアミノ酸配列またはそれに少なくとも約50%の類似性を有するアミノ酸配列を含むものであること、
(ii)配列番号:1または配列番号:3に実質的に記載されたヌクレオチド配列またはそれに少なくとも約50%の類似性を有するヌクレオチド配列によりコードされるものであること、
(iii)IL−13またはその誘導体と少なくとも低親和性で相互作用するものであること、
(iv)COS細胞で発現させたとき、ウエスタン・ブロット分析で測定すると約50,000から約70,000ダルトンの分子量を持つものであること。 - 次の特性のうち少なくとも三つを持つ組換えポリペプチドを製造する方法であって、請求項10記載の遺伝子構築物を含む細胞を、該遺伝子構築物中の核酸分子を発現して組換えポリペプチドを生産するのに十分な時間および条件の下で培養する工程、および該組換えポリペプチドを単離する工程を含んで成る方法、
(i)配列番号:2または配列番号:4に実質的に記載されたアミノ酸配列またはそのすべてまたは一部に少なくとも約50%の類似性を有するアミノ酸配列であること、
(ii)配列番号:1または配列番号:3に実質的に記載されたヌクレオチド配列またはそのすべてまたは一部に少なくとも約50%の類似性を有するヌクレオチド配列によりコードされるものであること、
(iii)IL−13またはその誘導体と少なくとも低親和性で相互作用するものであること、
(iv)COS細胞で発現させたとき、ウエスタン・ブロット分析で測定すると約50,000から約70,000ダルトンの分子量を持つものであること、
(v)IL−4受容体α−鎖由来のアミノ酸配列を含むものであること、そして
(vi)IL−13と相互作用をすることができるものであること、かつ、その相互作用がIL−4受容体α−鎖を発現する細胞内でIL−4により競争的に阻害されるものであること。 - 請求項28または請求項29記載の方法により製造される組換えポリペプチドを発現する動物細胞。
- IL−13またはその誘導体と相互作用することができる第1部分とヘモポエチン受容体、受容体チロシンキナーゼ、TNF/NGF受容体またはGタンパク質結合受容体由来の第2部分とを含んで成るキメラタンパク質。
- 該第2部分がIL−13結合タンパク質、IL−4受容体α−鎖、IL−2受容体γ−鎖または喘息またはアレルギーに関与するサイトカインの受容体の全部または機能的部分を含むものである請求項31記載のキメラタンパク質。
- 生物学的試料中のIL−4のレベルを監視する方法であって、NR4とIL−4受容体α−鎖とを発現する細胞およびその受容体へのIL−4の結合を競争的に阻害するのに十分な量のIL−13と該生物学的試料とをインキュベートする工程、および競争的阻害の程度を測定する工程を含んで成る方法。
- 生物学的試料中のIL−13のレベルを監視する方法であって、NR4とIL−4受容体α−鎖とを発現する細胞およびその受容体へのIL−13の結合を競争的に阻害するのに十分な量のIL−4と該生物学的試料とをインキュベートする工程、および競争的阻害の程度を測定する工程を含んで成る方法。
- サイトカインがレポーター分子で標識化されているものである請求項33または請求項34記載の方法。
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