JP2008003083A - 磁気応答性試薬を使用する磁気補助結合アッセイ - Google Patents
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Abstract
【解決手段】磁気応答性試薬が移動固相試薬に結合するか否かにより分析物の存在を判定する。磁場の作用に対する磁気応答性試薬又は移動固相試薬又はその両者の応答は結合の程度により変化する。従って、磁気応答性試薬の磁場応答又は移動固相試薬の磁場応答を測定することにより、試料に含まれる分析物の存在又は量を正確に測定することができる。本発明は前記アッセイ方法を実施するために種々の装置を利用する。
【選択図】図1
Description
本発明は試料中の分析物の存在又は量の測定方法に関する。1態様では、本方法は、
(1)前記分析物が移動固相試薬及び磁気応答性試薬と結合して複合体を形成するように、前記試料を前記移動固相試薬及び前記磁気応答性試薬の両者と接触させて反応混合物を形成する段階と、
(2)前記複合体に磁力を加えるように前記反応混合物を磁場に暴露し、前記磁気応答性試薬単独又は前記移動固相試薬単独とは異なる速度での前記複合体の移動又は捕獲により前記磁力の作用を発現させる段階と、
(3)発現の程度を測定し、前記試料中の前記分析物の存在又は量の尺度とする段階を含む。
(1)前記分析物が磁気応答性試薬と結合して前記磁気応答性試薬と前記分析物を含む第1の複合体を形成し且つ前記磁気応答性試薬が移動固相試薬と結合して前記磁気応答性試薬と前記固相試薬を含む第2の複合体を形成するように、前記試料を前記磁気応答性試薬及び前記移動固相試薬と接触させて反応混合物を形成する段階と、
(2)前記複合体に磁力を加えるように前記反応混合物を磁場に暴露し、前記磁気応答性試薬単独又は前記移動固相試薬単独又は前記第1の複合体とは異なる速度での前記第2の複合体の移動又は捕獲により前記磁力の作用を発現させる段階と、
(3)発現の程度を測定し、前記試料中の前記分析物の存在又は量の尺度とする段階を含む。
(1)前記分析物が移動固相試薬と結合して前記移動固相試薬と前記分析物を含む第1の複合体を形成し且つ磁気応答性試薬が前記移動固相試薬と結合して前記磁気応答性試薬と前記固相試薬を含む第2の複合体を形成するように、前記試料を前記磁気応答性試薬及び前記移動固相試薬と接触させて反応混合物を形成する段階と、
(2)前記複合体に磁力を加えるように前記反応混合物を磁場に暴露し、前記磁気応答性試薬単独又は前記移動固相試薬単独又は前記第1の複合体とは異なる速度での前記第2の複合体の移動又は捕獲により前記磁力の作用を発現させる段階と、
(3)発現の程度を測定し、前記試料中の前記分析物の存在又は量の尺度とする段階を含む。
(1)複合体の磁気分離中又は後に適用磁場により試薬に加えられる力の変動又は試薬により磁場源に加えられる力の変動を測定することにより複合体形成の程度を測定するための天秤手段。
(2)複合体中の試薬から未結合試薬を磁気分離することにより複合体形成の程度を測定するための視覚装置。
(3)(a)移動固相試薬に結合した磁気応答性試薬の磁気捕獲による複合体形成の程度と未結合磁気応答性試薬もしくは移動固相試薬の分離を測定するか又は(b)毛管チャネル内の移動により両者試薬を測定するための視覚装置又は光学装置。
(4)複合体の磁気分離中又は後に複合体の分布変化により生じる磁場の撹乱を測定することにより複合体形成の程度を測定するためのホール効果トランスデューサー又は他の装置。
(5)複合体の磁気分離中又は後に反応混合物の光学濃度の変動を測定することにより複合体形成の程度を測定するための光学装置。
(6)複合体の磁気分離中又は後に磁気的に捕獲された複合体に加えられる力による光反射面の反射率の変化を測定することにより複合体形成の程度を測定するための光学装置。
発明の詳細な説明
本発明には以下の定義を適用することができる。
ある材料を磁場の作用下に置くと、磁場源に向かう力又は磁場源から遠ざかる力が材料に作用する。例えば、磁鉄鉱のように磁気応答性の強い強磁性材料に作用する力は磁場源に向かう。同一磁場で、ポリスチレン等の反磁性材料に作用する著しく弱い力は磁場源から遠ざかる。磁気応答性材料の応答の程度は、磁気応答性材料の存在量の尺度として使用することができる。本発明は、磁気応答性材料を結合アッセイで磁気応答性試薬の成分として使用すると、磁気応答性試薬と適用磁場の相互作用に起因する応答の程度を測定することにより、遊離磁気応答性材料又は複合体に取り込まれた磁気応答性材料の一方又は両方の存在又は量を検出できるという予想外の驚くべき発見に基づく。磁場に対する磁気応答性試薬の応答は、例えば磁気応答性材料の検出可能な移動又は磁気応答性材料が加えるかもしくは磁気応答性材料に加えられる検出可能な合成力等の方法で発現できる。更に、力の強度又は移動の程度は固相材料に結合した磁気応答性材料の量と一定の関係があるので、試料中の分析物の存在又は量を測定することができる。例えば、流体(例えばフェロフルイド)に懸濁した強磁性材料の個々の粒子に磁場が加える力は比較的小さいので、検出しにくい。しかし、これらの個々の強磁性粒子が集まって例えば特異的結合メンバーにより直接又は特異的結合メンバーにより分析物に同時に特異的に結合することにより間接的に反磁性固相材料に結合すると、流体に懸濁した個々の複合体に磁場が加える力は比較的高くなるので、著しく容易に検出可能になる。複合体からの個々の粒子の分離と磁場内の複合体の移動は、本発明の方法及び装置の基礎である。
磁気応答性材料の特定組成の選択は本発明に重要ではない。別のアッセイ試薬又は試料中に存在する成分に結合する特異的結合メンバーに磁気応答性材料を結合するか、又は結合できるように修飾することが好ましい。磁場に暴露すると、結合した磁気応答性試薬と未結合磁気応答性試薬を分離し、検出可能な応答を発生できるような程度まで磁気応答性材料が磁気応答性であることも好ましい。本発明の目的では、磁場適用により影響を受ける場合、例えば磁場源に吸引されるか又は検出可能な磁化率をもつ場合に材料は磁気応答性である。試薬の磁気応答成分又は特異的結合メンバー成分のいずれかを変化させることにより、種々の磁気応答性試薬を形成することができる。当然のことながら、検出しようとする分析物とアッセイ技術の所望の最適化を考慮して選択しなければならない。
アッセイ方法及び装置
本発明の方法及び装置は、非限定的な例として上記結合対メンバー等の特異的結合対メンバーを利用する任意の適切なアッセイフォーマットに適用することができる。本発明のアッセイ方法は磁場の作用に対する磁気応答性試薬の応答を利用して特異的結合対メンバー間の結合を定性的又は定量的に測定する。本発明によると、磁気応答性試薬が移動固相試薬に結合する程度により分析物の存在を測定する。磁場の作用に対する磁気応答性試薬、移動固相試薬又はその両者の応答は結合の程度により変化する。従って、磁場に対する磁気応答性試薬、移動固相試薬又はその両者の応答を測定することにより、試料に含まれる分析物の存在又は量を正確に測定することができる。
1)着目分析物上の第1の結合部位に結合することが可能な結合部位をもつ第1の特異的結合メンバーを磁気応答性材料に結合して磁気応答性試薬を形成する。
プロトコールB
1)着目分析物上の結合部位(第2の結合部位)に結合することが可能な結合部位(第1の結合部位)をもつ第1の特異的結合メンバーを磁気応答性材料に結合して磁気応答性試薬を形成する。
図2及び3は反応混合物を検出器に暴露した後のプロトコールA(プロトコールAのステップ6)に実質的に従う(分析物を介する)移動固相試薬への磁気応答性試薬の結合の磁気補助測定を概略的に示す。
図4及び5は反応混合物を検出器に配置した後のプロトコールA(プロトコールAのステップ6)に実質的に従う(分析物を介する)移動固相試薬への磁気応答性試薬の結合の代替測定手段の概略図である。
図6及び7は反応混合物を検出器に配置した後のプロトコールA(プロトコールAのステップ6)に実質的に従う(分析物を介する)移動固相試薬への磁気応答性試薬の結合の代替測定手段の概略図である。
図8及び9は反応混合物を検出器に配置した後のプロトコールA(プロトコールAのステップ6)に実質的に従う(分析物を介する)移動固相試薬への磁気応答性試薬の結合の代替測定手段の概略図である。
図10及び11は反応混合物を検出器に配置した後のプロトコールA(プロトコールAのステップ6)に実質的に従う(分析物を介する)移動固相試薬への磁気応答性試薬の結合の別の測定手段の概略図である。
図12及び13は反応混合物を検出器に配置した後のプロトコールA(プロトコールAのステップ6)に実質的に従う(分析物を介する)移動固相試薬への磁気応答性試薬の結合の測定用代替検出器の概略図である。
本発明の別の態様として、図14A及び14Bは分析試験を実施するための自動イムノアッセイ装置を示す。装置600は1個以上の磁気部位604をもつ毛管チャネル602を含む。反応混合物606は毛管作用によりチャネル602内を押し流される。反応混合物は磁気応答性試薬610と分析物612と移動固相試薬614を含む。反応混合物606はチャネル602内を流れるにつれて磁気部位604を通り、移動固相試薬614と分析物612と磁気応答性試薬610の複合体616はこの位置でチャネル602の壁に優先的に蓄積する。用途によっては、磁気応答性試薬が未結合であるか又は移動固相試薬と複合体を形成しているかに関係なく蓄積するように磁気部位の磁場の強度もしくは勾配又は磁気応答性試薬の寸法と組成を選択すると有利な場合がある。移動固相試薬のこの蓄積の存在又は程度は種々の方法で測定することができる。
本発明の別の態様として、図15A及び15Bは分析試験を実施するための自動イムノアッセイ装置を示す。装置700は1個以上の磁気部位706を含む平坦表面704をもつエレメント702を含む。表面704又は表面704を覆う材料層と反応混合物708を接触させる。反応混合物708は磁気応答性試薬710と、分析物712と、移動固相試薬714を含む。移動固相試薬714と分析物712と磁気応答性試薬710の複合体716は磁気部位706に優先的に移動して蓄積する。用途によっては、磁気応答性試薬が未結合であるか又は移動固相試薬と複合体を形成するかに関係なく蓄積するように、磁気捕獲部位の磁場の強度もしくは勾配又は磁気応答性試薬の寸法と組成を選択すると有利な場合がある。移動固相試薬のこの蓄積の存在又は程度は種々の方法で測定することができる。
本発明の別の態様では、本明細書に記載する手順を使用して磁気応答性試薬の性質を測定することかできる。寸法、形状、磁鉄鉱濃度、凝集状態及び他の因子は磁気応答性材料の粒子が適用磁場に応答して流体中を移動する速度に影響する。本発明の方法を磁気応答性材料の試料に適用すると、これらの材料の品質を管理し、未知試料又は未知濃度の試料中のこれらの材料の量を測定する手段として利用することができる。
本発明の別の態様として、図16A及び16Bは分析試験を実施するための自動イムノアッセイ装置を示す。装置800は磁石804の上方に支持された反応容器802を含む。反応容器802は磁気応答性試薬810の粒子と、存在する場合には分析物812と、移動固相試薬814の粒子を含む反応混合物808を収容している。分析物が存在する場合には、磁気応答性試薬810の一部は(分析物を介して)移動固相試薬814と結合して複合体816を形成する。(分析物を介して)磁気応答性試薬の2個以上の粒子が結合している移動固相試薬の粒子に加えられる磁力は磁気応答性試薬単独の粒子に加えられる力よりも大きいので、移動固相試薬814と分析物812と磁気応答性試薬810の複合体816は磁気応答性試薬単独の粒子よりも迅速に磁場内を移動し、懸濁液から除去される。
実施例
適用磁場により磁気応答性材料に加えられる力を測定し、自動的に記録するように装置を設計及び作製した。Mettler−Toledo Inc.,Hightstown,N.J.からモデルUMT−2電子微量天秤900を入手した。図17を参照すると、この天秤900はその標準範囲を越える重量に適応するように工場で改造した。標準天秤皿の代わりにアルミニウムストーク902を製造した。Cookston Magnetsから入手した直径0.25インチのネオジム−鉄−ホウ素円筒形磁石906を受容するようにストーク902の頂部に円形凹部904を加工した。生成磁場の形状を変えるために、長さ0.25インチの円筒形磁石の一端を稍ドーム状に丸みをつけ、磁気応答性粒子上の最大力の領域が磁石の面の中心にくるようにした。微量天秤の計量チャンバーに標準装備されているガラス蓋の代わりにアルミニウム蓋908を製造した。蓋908は大きい中心孔をもつアルミニウム外側リング910から構成し、計量チャンバーの直径よりも小さい直径をもつアルミニウムディスク912を支持させた。ディスク912には縁部の近傍に2個のねじなし穴914,196をあけ、中心に大きいねじ穴920をあけた。止めねじ924,926が各ねじなし穴914,916を通って支持リング910のねじ穴928,929にねじ込まれるようにディスク912を支持リング910に配置した。穴932の床934を形成するように薄いアルミニウム「部分」を残して底から0.001インチ以内まで頂部から中心平底穴932をあけたねじ切り円筒形アルミニウムインサート930をディスク912の中心ねじ切り穴920に挿入した。種々の形状及び寸法の試験容器938を収容するようにその中心937に穴をあけた円筒形アルミニウムアダプター936をインサート930の中心穴932に挿入した。天秤から皿を除去し、アルミニウムストーク902に置き換えることにより、力測定装置を組み立てた。丸みをつけた端部を最上部にもつストーク902の頂部の凹部904に異形磁石906を配置した。微量天秤の計量チャンバーのガラス頂部をアルミニウム外側リング910に置き換え、その中心にアルミニウムディスクを配置した。ねじ切りアルミニウムインサート930をディスク912の中心ねじ穴920にねじ込み、試験容器アダプター936をこれに挿入した。天秤本体と全付加部品を接地し、静電荷が蓄積しないようにした。
Macintosh siコンピューターに搭載したNational Instruments,Inc.,Austin TX製LabVIEW(登録商標)データ獲得プログラムに改造微量天秤装置をMettler−Toledo Inc.製ケーブルによりインターフェースした。プログラムを始動し、0.3秒毎に読み値1個の速度で微量天秤から送信される重量読み値を連続的に獲得、記録及び表示した。
微量天秤装置900をゼロ設定し、付設したコンピューターでデータ収集を開始した。Nippon Paintから入手した超常磁性微粒子の希釈懸濁液の20μlアリコートをピペットによりポリプロピレンマイクロチューブに移した後、微量天秤の頂部のアルミニウム試験容器ホルダーに入れ、チューブの底をねじ切りアルミニウムインサート930の平底に支承させた。次にインサート930を時計回りの方向に回転させ、インサート930の底を磁石906の頂部に接近させた。天秤900により報告される磁石906の見掛重量をモニターした処、インサート930が磁石906に接近するにつれて減少することが判明した。重量のこの見掛変化は磁石906にかかる重力に対抗して磁石906によりマイクロチューブ内の超常磁性微粒子に加えられる力に起因するものであった。インサート930を回転し続けると、インサート930の底が磁石906の頂部と接触する位置に達した。この時点で磁石906の見掛重量はインサート930が下向きの力を加えるにつれて著しく増加した。次に、磁石906の見掛重量が接触直前に観察されるような重量になるまでインサート930の回転方向を逆転した。次にインサート930の底と磁石906の頂部の間に非常に小さい隙間を残してインサート930を反時計回りの方向に更に10°回転させた。ねじ切りインサート930を収容するアルミニウムディスク912をアルミニウムリング910に保持する止めねじ924,926を緩め、天秤900により最小見掛重量が報告されるまでディスク912を水平に調整した後、止めねじ924,926を再び締めた。次に、上記ねじ切りインサート930の鉛直調節を繰り返し、ゴムセメント1滴をねじに塗布することによりその位置を固定した。これらの調節の結果、天秤900により計量されている磁石906から最大鉛直吸引力の領域に超常磁性微粒子を配置した。
フェロフルイドの性質
安定な水性分散液を形成することが可能なフェロフルイドをXerox Specialty Materials,Pittsford,NYから入手した。この材料は参考資料として本明細書の一部とする米国特許第5,322,756号及び5,358,659号に記載されている。フェロフルイドは60%(重量/体積)水性懸濁液として提供されるものを用いた。フェロフルイドの粒子は超常磁性であり、粒子の重量の27%までを占めるFe2O3のモノドメインナノ結晶を埋封したポリマーマトリックスから構成されていた。粒度は粒子毎に相違していた。粒子の平均直径は約20nmであった。粒子の磁化は6キロガウスで12.2EMU/gと報告された。
結合アッセイにおけるフェロフルイドの有用性を評価するために、フェロフルイドをビオチン化BSA(アルブミン、ウシ−ビオチンアミドカプロイル標識、Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO)で被覆した。ビオチン化BSAの10mg/mlPBS溶液の100μlアリコートを1%重炭酸塩緩衝液(pH9.0)850μl及び濃厚フェロフルイド50μlと混合した。混合物を37℃の温度で1時間インキュベートした後、PBS中1%BSA200μlを加え、更に45分間インキュベーションを続けた。次に、PBS中0.1%BSAで予め平衡化しておいた“SEPHAROSE S−300”ゲル濾過媒体を充填した1cm×40cmクロマトグラフィーカラムに混合物を加え、同一緩衝液で溶離した。その茶色い色から判断されるようにフェロフルイドを含むフラクションがカラム空隙体積で溶出した。プールしたフラクションの5μlアリコートは天秤装置で5mgの読み値を与えた。プールした材料を結合アッセイ(下記実施例3、4、5、6、7及び8参照)で使用するためにPBSで50倍に希釈した。
ヒト絨毛性性腺刺激ホルモンのβサブユニットに対する結合活性をもつ抗体をAbbott Laboratoriesから入手し、過ヨウ素酸酸化によりトリチウム標識後、NaCNBH3(3H)で還元した。“SEPHAROSE S−300”ゲル濾過媒体(Pharmacia Bioteck)の1cm×40cmカラムに加えた後、ラベルは排除体積、部分的包含体積及び完全包含体積で夫々標識抗体凝集体、遊離標識抗体及び遊離ラベルに相当する3つのピークに溶出した。未分離標識抗体(340,000dpm)の10μlアリコートを1%炭酸ナトリウム緩衝液(pH9.0)220μl中のフェロフルイドの20μlアリコートと混合した。2時間37℃の温度でインキュベーション後、PBS中0.1%BSA800μlを加え、45分間37℃の温度でインキュベーションを続けた。次に、混合物を上記のような“SEPHAROSE S−300”ゲル濾過媒体のカラムに加えた。ラベルは排除体積でフェロフルイドと共に溶出するピークと、完全包含体積で溶出するピークの2つのピークとして溶出した。未標識抗hCG抗体を用いて被覆手順を繰り返した。排除体積で溶出する材料を集め、イムノアッセイで使用するためにPBSで50倍に希釈した。
参考資料として本明細書の一部とする米国特許第5,252,459号に記載されているように、ビオチンに対する結合アフィニティーをもつ抗体を被覆したポリピロールラテックスの試料を調製した。これらの粒子は直径0.3〜0.7μmであり、その懸濁液は濃い黒色であった。
“SEPHAROSE S−300”ゲル濾過媒体(実施例2参照)を充填したカラムから50倍希釈ビオチン化BSAを被覆したフェロフルイドの5個のアリコート(各1ml)を容量4mlのガラスバイアルに移した。ビオチン化BSAを被覆したフェロフルイドを入れた各バイアルに、抗ビオチンを被覆したポリピロールラテックスの0.1%懸濁液の0、2、5、10及び20μlのアリコートを移し、各バイアルの内容物を37℃の温度で30分間インキュベートした。次に各バイアルからのアリコート(100μl)をポリプロピレンマイクロチューブに移し、マイクロチューブを実施例1に記載した微量天秤装置に入れ、磁石の見掛重量を時間の関数として記録した。
Abbott Laboratoriesから入手したアッセイ希釈剤を使用し、0μg/ml、2μg/ml、10μg/ml及び40μg/mlの濃度の遊離ビオチン化BSAの希釈溶液を調製した。各希釈溶液についてアリコート(20μl)をマイクロチューブに入れ、抗ビオチン被覆ポリピロールラテックス20μlと混合した。各溶液を37℃の温度で1時間インキュベートした後、ビオチン化BSAを被覆したフェロフルイド40μlを各溶液に加え、インキュベーションを更に30分間続けた後、各チューブを実施例1に記載した微量天秤装置に入れて分析した。フェロフルイドの代わりに希釈剤40μlを加えたマイクロチューブを入れたときの磁石の見掛重量に対して観察される各チューブによる磁石の見掛重量変化を調べた。図24に示すように、遊離ビオチン化ウシ血清アルブミンの濃度が増すと、ポリピロールラテックスによるフェロフルイドの捕獲を阻害し、その結果、複合体が形成されにくくなり、磁石にその最大吸引力を加えることができる場所であるマイクロチューブの底に蓄積するフェロフルイドが減る。40μg/ml試料(インキュベートした混合物中10μg/ml)は0.2mgの重量変化を示し、これらの条件下の最大阻害はインキュベートした混合物中4〜5μg/mlのビオチン化ウシ血清アルブミン濃度で得られたことを示した。
図25A、25B及び25Cに示すように、ポリマーフィルムの3枚のシート1000、1002及び1004を積層して毛管チャネルラミネート1006を作製した。頂部シート1000に1個以上の開口1008をあけて試料添加部位とし、中間シート1002に切り開いたチャネル1012の近端1010に到達できるようにした。後述する磁気ベースプレート1016に接着するように、底部シート1004の底部1014に接着剤を塗布した。試料を毛管作用によりチャネル1012に流し、チャネル1012の端部1018に到達したら液体のチャネル移動を停止した。場合によっては、チャネルの端部に到達した後も試料をチャネルに流し続けるようにチャネル1012の端部1018に多孔質吸上材(図示せず)を配置した。
1/2インチアルミニウムプレート1016から20cm×20cmベースプレートを成形した。プレートの面にチャネル1020(幅1/2インチ及び深さ1/4インチ)を加工し、チャネルに“DELRIN”インサート1022を充填した。インサート1022の中心に深さ1/8インチ×幅1/32インチのチャネルを縦にあけ、軟質磁性材料の1/8インチ×1/32インチ×6インチストリップ1024を充填した。
毛管チャネルをもつ装置を使用するアッセイフォーマットで使用するためにポリピロールラテックスに磁気応答性を付与するために必要なフェロフルイドの最適濃度を決定するために、“SEPHAROSE S−300”ゲル濾過媒体を入れたカラムからのビオチン化BSA被覆フェロフルイドをPBSで50倍、100倍、200倍、400倍及び800倍に希釈した。各希釈溶液について、アリコート(1ml)を4mlバイアルに移した後、抗ビオチン被覆ポリピロール懸濁液20μlを各バイアルに加えた。37℃の温度で30分間インキュベーション後、磁気ストリップの長軸がチャネルの長軸から90°に配置されると共に近位チャネル開口まで0.5cmの距離を隔ててチャネルの下に配置されるように磁気ベースプレートに付着しておいた毛管チャネルラミネートの添加部位に各バイアルからの7μlアリコートを加えた(図25A及び25B参照)。フェロフルイドの希釈溶液を含む試料に対応する全チャネルは磁気ストリップの位置に捕獲されたポリピロールラテックスの黒いバンドを示し、試料中のフェロフルイドの濃度が増すにつれてバンドの強度は増加した。フェロフルイドを含まない試料はポリピロールラテックスのバンドを示さなかった。
PBS1ml中に実施例4に記載したビオチン化BSA0μg、5μg、20μg及び80μgを含む4種の別個の溶液を調製した。実施例2に記載した抗ビオチン被覆ポリピロールラテックスのアリコート(20μl)を各混合物に加えた後、37℃の温度で1時間インキュベートした後、実施例2からのビオチン化BSAを被覆したフェロフルイドの20μlアリコートを加えた。37℃の温度で5分間又は25分間インキュベーション後、実施例5に記載した毛管チャネル装置にアリコートを加えた。5μg/ml以上の濃度で遊離ビオチン化BSAが存在すると、チャネルの磁気部位におけるポリピロールラテックスの捕獲を阻害した。
実施例4に記載したビオチン化BSAをアッセイ希釈剤で希釈し、0μg/ml、5μg/ml、10μg/ml、20μg/ml及び80μg/mlの濃度の希釈液を調製した。各希釈ビオチン化BSA溶液の20μlアリコートを、希釈剤60μl及び実施例2に記載した抗ビオチン被覆ポリピロールラテックス10μlと更に混合した。混合物を15分間室温で放置した後、実施例2からのビオチン化BSA被覆フェロフルイドの10μlアリコートを加えた。20℃の温度で15分間インキュベーション後、得られた混合物のアリコート(7μl)を実施例5に記載した毛管チャネル装置に加えた。5μg/ml以上の濃度で遊離ビオチン化BSAが存在すると、チャネルの磁気部位におけるポリピロールラテックスの捕獲を阻害した。
抗体によるフェロフルイドの被覆
HClでpH7.0に調整したおいた20mM 3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)でフェロフルイドを1%固形分の濃度まで希釈した。最終アッセイまでのフェロフルイドを用いる他の全段階はこの緩衝液中で実施した。15ml容遠心チューブで20%スクロース10mlに1%懸濁液3.3mlを重層することにより、可溶分と鉄が結合していない粒子をフェロフルイド調製物から除去した。調製物を4℃の温度で170,000×gでスインギングバケットローターで2時間遠心した。得られたペレットを緩衝液10mlで2回洗浄した後、ペレットを170,000×gで1時間遠心した。最終ペレットをMOPS緩衝液に懸濁して1%固形分の濃度とした後、4℃の温度で保存した。
直径3μmのブルーラテックス粒子をPolysciences,Inc.,Warrington,Paから入手した。0.1M NaClを加えた20mM MOPS緩衝液(MOPS−NaCl)で粒子を0.1%固形分まで希釈した。粒子を4℃の温度で170,000×gで30分間遠心することにより1回洗浄し、緩衝液に懸濁して0.4%固形分の濃度とした。hCGのβサブユニットに対して反応性のアフィニティ精製ヤギIgGをMOPS−NaCl緩衝液中250μg/mlの濃度に調整した。等容量のラテックス粒子と抗体溶液を混合し、周囲温度で160RPMのプラットフォームシェーカーで1時間震盪した。被覆ラテックス粒子を2回洗浄し、ナトリウムアジドを含むMOPS−NaCl緩衝液中0.4%固形分の濃度まで緩衝液に懸濁した。対照として使用するためにラテックス粒子を同一手順によりBSAで被覆した。全被覆粒子を4℃の温度で保存した。
妊娠中の女子からの尿試料10個と妊娠していない女子からの尿試料10個を用いてアッセイを実施した。被覆試料をブラインド実験で試験した。64ng/mlの濃度でβhCGを含む陽性対照と陰性対照も臨床試料と共に試験した。それとは別に、全試料をAbbott Test−Pack Plusアッセイで評価し、妊娠に一致する量のβhCGの有無を確認した。
ヒト血漿中の可溶性フィブリンの自動アッセイを開発した。このアッセイは、特異的結合メンバーを被覆したポリピロールラテックスと特異的結合メンバーを被覆したフェロフルイドの懸濁液が適用磁場の作用下で示す光学濃度変化の速度に基づいて実施した。ポリピロールラテックス(直径0.2μm、2%固形分)はAbbott Laboratoriesで製造した(実施例2参照)。ヒト可溶性フィブリン上のエピトープに対して結合アフィニティーをもつ第1の抗体と、ヒト可溶性フィブリン上の別のエピトープに対して結合アフィニティーをもつ第2の抗体をAmerican Biogenetic Sciences(Boston,MA)から入手した。第1の抗体のアリコート(125μl、5.58mg/ml)を0.1M硼酸緩衝液(187μl、pH10.0)、1%“BRIJ 35”界面活性剤(375μl)、ポリピロールラテックス(1.87ml)及び水(1.2ml)と混合した。混合物を室温で2時間震盪下にインキュベートした後、0.25M Bis Tris緩衝液中4%ウシ血清アルブミン1.25mlと0.5Mトリエタノールアミン中0.3M過ヨウ素酸555μlを加え、得られた混合物を室温で更に2時間インキュベートした。次に混合物を“MICROGON”透析濾過装置に流し、0.5%ウシ血清アルブミンと0.1%“BRIJ 35”界面活性剤を含む25mM MOPS−エタノールアミン緩衝液(pH7.2)に混合物の液体部分を交換した。抗体を被覆したポリピロールラテックスをこの溶液中で保存した。リン酸緩衝塩類溶液中に0.5%ウシ血清アルブミン、5%スクロース、0.1%“TWEEN 20”界面活性剤及び0.05%“PROCLIN”防腐剤を含む希釈剤溶液を使用して可溶性フィブリン標準及びストックポリピロール溶液を希釈した。ストックポリピロール懸濁液はアッセイで使用するために希釈剤で12倍に希釈した。
Claims (39)
- 試料中の分析物の存在又は量の測定方法であって、
(1)前記分析物が移動固相試薬及び磁気応答性試薬の両者と特異的に結合して前記移動固相試薬と前記磁気応答性試薬と前記分析物を含む複合体を形成することができるときに、前記試料を前記移動固相試薬及び前記磁気応答性試薬の両者と接触させて反応混合物を形成する段階と、
(2)前記反応混合物中に前記複合体が存在する場合に前記複合体に磁力を加えるように前記反応混合物を磁場に暴露し、前記磁気応答性試薬単独又は前記移動固相試薬単独とは異なる速度での前記複合体の移動又は捕獲により前記磁力の作用を発現させる段階と、
(3)前記発現の程度を測定し、前記試料中の前記分析物の存在又は量の尺度とする段階を含む前記方法。 - 前記試料を前記移動固相試薬と前記磁気応答性試薬に順次接触させる請求項1に記載の方法。
- 前記試料を前記移動固相試薬と前記磁気応答性試薬に同時に接触させる請求項1に記載の方法。
- 視覚装置を使用して前記発現の程度を測定する請求項1に記載の方法。
- 光学装置を使用して前記発現の程度を測定する請求項1に記載の方法。
- 位置感知装置を使用して前記発現の程度を測定する請求項1に記載の方法。
- 試料中の分析物の存在又は量の測定方法であって、
(1)前記分析物が磁気応答性試薬と特異的に結合して前記分析物と前記磁気応答性試薬を含む第1の複合体を形成することができ且つ前記磁気応答性試薬が移動固相試薬と特異的に結合して前記磁気応答性試薬と前記移動固相試薬を含む第2の複合体を形成することができるときに、前記試料を前記磁気応答性試薬及び前記移動固相試薬と接触させて反応混合物を形成する段階と、
(2)前記複合体のいずれかが前記反応混合物中に存在する場合に前記複合体に磁力を加えるように前記反応混合物を磁場に暴露し、前記磁気応答性試薬単独又は前記移動固相試薬単独又は前記第1の複合体とは異なる速度での前記第2の複合体の移動又は捕獲により前記磁力の作用を発現させる段階と、
(3)発現の程度を測定し、前記試料中の前記分析物の存在又は量の尺度とする段階を含む前記方法。 - 前記試料を前記移動固相試薬と前記磁気応答性試薬に順次接触させる請求項7に記載の方法。
- 前記試料を前記移動固相試薬と前記磁気応答性試薬に同時に接触させる請求項7に記載の方法。
- 視覚装置を使用して前記発現の程度を測定する請求項7に記載の方法。
- 光学装置を使用して前記発現の程度を測定する請求項7に記載の方法。
- 位置感知装置を使用して前記発現の程度を測定する請求項7に記載の方法。
- 試料中の分析物の存在又は量の測定方法であって、
(1)前記分析物が移動固相試薬と特異的に結合して前記分析物と前記移動固相試薬を含む第1の複合体を形成することができ且つ磁気応答性試薬が前記移動固相試薬と特異的に結合して前記磁気応答性試薬と前記移動固相試薬を含む第2の複合体を形成することができるときに、前記試料を前記磁気応答性試薬及び前記移動固相試薬と接触させて反応混合物を形成する段階と、
(2)前記複合体のいずれかが前記反応混合物中に存在する場合に前記複合体に磁力を加えるように前記反応混合物を磁場に暴露し、前記磁気応答性試薬単独又は前記移動固相試薬単独又は前記第1の複合体とは異なる速度での前記第2の複合体の移動又は捕獲により前記磁力の作用を発現させる段階と、
(3)発現の程度を測定し、前記試料中の前記分析物の存在又は量の尺度とする段階を含む前記方法。 - 前記試料を前記移動固相試薬と前記磁気応答性試薬に順次接触させる請求項13に記載の方法。
- 前記試料を前記移動固相試薬と前記磁気応答性試薬に同時に接触させる請求項13に記載の方法。
- 視覚装置を使用して前記発現の程度を測定する請求項13に記載の方法。
- 光学装置を使用して前記発現の程度を測定する請求項13に記載の方法。
- 位置感知装置を使用して前記発現の程度を測定する請求項13に記載の方法。
- 試料中の分析物の存在又は量の測定方法であって、
(1)前記分析物が少なくとも2種の異なる磁気応答性試薬と特異的に結合して前記分析物と前記少なくとも2種の異なる磁気応答性試薬を含む複合体を形成することができるときに、前記試料を前記少なくとも2種の異なる磁気応答性試薬と接触させて反応混合物を形成する段階と、
(2)前記複合体に磁力を加えるように前記反応混合物を磁場に暴露し、前記異なる磁気応答性試薬単独とは異なる速度での前記複合体の移動又は捕獲により前記磁力の作用を発現させる段階と、
(3)発現の程度を測定し、前記試料中の前記分析物の存在又は量の尺度とする段階を含む前記方法。 - 前記試料を前記磁気応答性試薬に順次接触させる請求項19に記載の方法。
- 前記試料を前記磁気応答性試薬に同時に接触させる請求項19に記載の方法。
- 視覚装置を使用して前記発現の程度を測定する請求項19に記載の方法。
- 光学装置を使用して前記発現の程度を測定する請求項19に記載の方法。
- 位置感知装置を使用して前記発現の程度を測定する請求項19に記載の方法。
- 試料中の分析物の存在又は量の測定装置であって、
(a)反応容器と、
(b)前記反応容器の内容物に磁場を加えるための磁場発生器と、
(c)試料中の分析物の存在又は量の尺度として、磁場発生器により発生される磁場が反応容器の内容物に及ぼす効果を評価するための測定手段を含む前記装置。 - 前記測定手段が天秤である請求項25に記載の装置。
- 前記測定手段が複合体中の試薬から未結合試薬を磁気分離することにより複合体形成の程度を測定するための視覚装置である請求項25に記載の装置。
- 前記測定手段がホール効果トランスデューサーである請求項25に記載の装置。
- 前記測定手段が光センサーである請求項25に記載の装置。
- 前記測定手段が位置センサーである請求項25に記載の装置。
- 試料中の分析物の存在又は量の測定装置であって、
(a)反応混合物を流すことが可能な少なくとも1個のチャネルと、
(b)前記反応混合物中の成分に磁場を加えるための磁場発生器と、
(c)試料中の分析物の存在又は量の尺度として、磁場発生器により発生される磁場が反応混合物の成分に及ぼす効果を評価するための測定手段を含む前記装置。 - 前記測定手段が磁気応答性試薬と移動固相試薬の特異的結合による複合体形成の程度と未結合磁気応答性試薬の分離を測定するための視覚装置である請求項31に記載の装置。
- 前記少なくとも1個のチャネルが壁を含み、前記壁が磁場をコード化した少なくとも1個の部位を含む請求項31に記載の装置。
- 前記磁場が特定特徴をもつ磁気応答性試薬の蓄積を優先的に生じるように特定勾配及び強度でコード化されている請求項33に記載の装置。
- 前記部位がウェブ又はテープを含む請求項33に記載の装置。
- 前記チャネルが少なくとも2層のフィルムを接着することにより形成されている請求項31に記載の装置。
- 最上層に1個以上の開口を設けて試料の添加部位とした請求項36に記載の装置。
- 最下層に磁気ベースプレートを接着した請求項36に記載の装置。
- 前記チャネルが光吸収性材料から製造した床をもつ請求項31に記載の装置。
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