JP2007530963A - 患者の血液のサンプルまたは血漿のサンプルにおいてトロンビン生成を測定するためのキット - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、患者の血液サンプルもしくは患者の血漿サンプルにおいて、または凝固因子サンプルにおいて、トロンビン生成を測定するためのキットに関する。本発明はまた、このキットのための試薬を調製するためのプロセスに関する。
血友病Aは、遺伝性血液凝固(coagulation)(凝固(clotting))障害である。血友病Aは、血漿タンパク質である第VIII因子の活性欠損によって引き起こされる。第VIII因子は、血液の凝固特性に影響を与える。血友病A患者についての標準的処置は、その不完全な凝固因子を置換するための第VIII濃縮物の注入である。しかし、置換療法の間に第VIII因子に対するインヒビターを発達させる血友病A患者は、結果的に、上記の治療に対して応答せず、活性化凝固因子を含む調製物(いわゆる、バイパス剤)で処置され、バイパス機構を介して第VIIIとは無関係に止血を達成する。活性化プロトロンビン複合体濃縮物(APCC)(例えば、FEIBA(第VIII因子インヒビターバイパス活性−血漿由来APCC)(これは、内因性経路または共通経路を誘発する)と、活性化第VIIa因子(rFVIIa)(例えば、NovoSeven(組換えFVIIa))(これは、外因性経路を介して作用すると想定されている)との両方が、第VIII因子インヒビター患者を処置するための好ましい選択肢である。
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本発明の目的は、患者の血液サンプルもしくは血漿サンプルにおいて、または凝固因子サンプルにおいて、トロンビン生成を測定するためのキットを提供することである。そのキットは、凍結乾燥した組織因子(TF)/リン脂質(PL)複合体、およびトロンビン基質とCaCl2とを含む凍結乾燥混合物、を備える。さらに、本発明のキットはまた、任意の補助剤(例えば、緩衝液、塩(例えば、CaCl2)、トロンビン標準物、FEIBA標準物など)を、凍結形態または凍結乾燥形態にて備え得る。本発明のキットは、任意の形状にて(例えば、支持体に固定された状態で)存在し得る。
本発明の一実施形態は、サンプルにおけるトロンビン生成を測定するためのキットであり、このキットは、凍結乾燥した組織因子(TF)/リン脂質(PL)複合体、およびトロンビン基質とCaCl2とを含む凍結乾燥混合物を備える。
(a)約200nm〜約300nmの範囲にある直径を有するリン脂質小胞を、好ましくは、当該分野において公知である任意の方法(例えば、押出しまたは超音波処理)によって調製する工程;
(b)上記リン脂質小胞を凍結乾燥して粉末を得る工程;
(c)上記粉末を注射用水で再構成し、それを組織因子と混合する工程;
(d)工程(c)において得られた混合物を凍結および融解して、TF/PL複合体を形成する工程;
(e)上記TF/PL複合体を、約4℃にて約24時間〜約72時間インキュベートすることによって安定化する工程;そして必要に応じて、上記TF/PL複合体を、適切な「すぐに使用可能な」濃度になるまで希釈する工程;および
(f)上記TF/PL複合体を凍結乾燥する工程;
を包含する。
(a)上記トロンビン基質を、適切な溶媒中に溶解する工程;
(b)CaCl2を添加し、上記トロンビン基質とCaCl2とを含んで形成した沈殿物を溶解して、特に、透明な溶液を得る工程;および
(c)上記トロンビン基質とCaCl2とを含む混合物を凍結乾燥する工程;
を包含する。
(a)凍結乾燥したTF/PL複合体、および上記のようなトロンビン基質とCaCl2とを含む凍結乾燥混合物を提供する工程;
(b)上記サンプルを、上記凍結乾燥したTF/PL複合体、および上記のトロンビン基質とCaCl2とを含む凍結乾燥混合物と接触させる工程;ならびに
(c)上記サンプルにおけるトロンビン生成を測定する工程;
を包含する。
リン脂質小胞(TF/PL複合体)を有する組織因子を、組換え全長TF(American Diagnostica Inc.,Greenwich,CT,USA)および合成PL(Avanti Polar Lipids,Alabaster,AL,USA)を使用することによって、調製する。この調製は、以下の工程を包含する。
2nm〜700nMのTFと850μM PL小胞との出発混合物を、−20℃にて一晩凍結し、その後、室温にて30分間融解し、そしてTBSで6.7倍希釈する。そのTF/PL小胞を、4℃にて48時間〜168時間平衡化させ、アリコートの状態で凍結するか、または0.5%スクロースの存在下および5%スクロースの存在下もしくはスクロース非存在下で凍結乾燥する。第二の選択肢として、上記TF/PL小胞を40倍に希釈して、適切な作業濃度の3.2μM PLおよび種々のTF濃度を得、これを、アリコートの状態で凍結するか、または0.5%スクロースの存在下および5%スクロースの存在下もしくはスクロース非存在下で凍結乾燥する。
上記トロンビン生成は、18pM TFおよび3.2μM PLを含んで上記のように調製されたTF/PL複合体によって誘発され、そのPLは、80重量%のDOPCおよび20重量%のPOPSという比から構成される。上記凍結乾燥したTF/PL複合体を、注射用水中に(最終濃度18pM TFおよび3.2μM PLになるまで)溶解し、この水溶液10μLを、15mM CaCl2と予め混合した50μLの1mMトロンビン基質Z−Gly−Gly−Arg−AMC(Bachem AG,Bubendorf,Switzerland)に添加する。比較のために、10μLの凍結したTF/PL複合体(18pM TFおよび3.2μM PL)を、50μLの上記トロンビン基質と混合する。40μLの血漿サンプルを添加すると、反応が開始する。上記成分を、37℃にてインキュベートする。
上記TF/PL複合体を、実施例1に記載されるように調製するが、そのTF/PL複合体は、濃度3.2μMの種々のリン脂質と、18pM TFまたは89pM TFとから構成される。上記TF/PL複合体を、アリコートの状態で凍結するか、または実施例1に記載される凍結乾燥サイクルにてスクロースを用いずに凍結乾燥する。
PS:1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホセリン(POPS)
PE:1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DOPE)。
上記トロンビン生成アッセイを、マイクロタイタープレートのウェルにおいて実行する。従って、上記TF/PL複合体、および/または上記トロンビン基質とCaCl2とを含む混合物を、マイクロタイタープレートのウェルにおいて、個別にかまたは一緒に、直接凍結乾燥する。上記2つの成分をマイクロタイタープレートのウェルにおいて一緒に凍結乾燥する場合、試験されるべき血漿サンプルのみしか、このようなすぐに使用可能な実施形態において添加する必要がない。図4は、上記TF/PL複合体、およびトロンビン基質とCaCl2とを含む混合物を、マイクロタイタープレートのウェルにおいて個別に凍結乾燥しようと一緒に凍結乾燥しようと、得られるトロンビン生成曲線およびピークトロンビン濃度に差は存在しないことを示す。
上記トロンビン生成アッセイは、単独または集団の状態にあるいかなる凝固因子に対しても非常に感度が高い。従って、上記アッセイはまた、置換治療および(例えば、FVIIIバイパス剤との)複合治療の効力を決定するためにも使用し得る。図5において観察されるように、上記アッセイは、低活性範囲において(通常の凝固アッセイおよび発色アッセイの一般的検出限界である0.01U/mL未満の凝固因子さえ)特に感度が高い。重篤な血友病者(すなわち、0.01U/mL未満のFVIII活性またはFIX活性を有する患者)の間では出血傾向において差が存在するので、この低範囲における上記因子の活性を測定する能力は、これらの患者の自然発生的出血リスクを回避することを補助する。
Z−Gly−Gly−Arg−AMC/HClトロンビン基質を、175mM NaClと10% DMSOとを含む25mM HEPES緩衝液(pH 7.35)中に5分間の磁気攪拌によって溶解し、その後、CaCl2を添加する。この時点で沈殿物が出現する。この沈殿物は、37℃にて15分間激しく攪拌した後に室温にて1時間ゆっくり攪拌することによって、溶解し得る。生じる透明な溶液は、5mMトロンビン基質および75mM CaCl2という最終濃度から構成される。この溶液を、175mM NaClを含む(DMSOを含まない)HEPES緩衝液(pH 7.35)でさらに希釈して、1mMトロンビン基質および15mM CaCl2という最終濃度にし、アリコートの状態で凍結するか、または凍結乾燥して、注射用水中に溶解した後「すぐに使用可能な」溶液を取得し得る。また、上記の濃縮溶液(すなわち、5mMトロンビン基質および75mM CaCl2を含む、溶液)を、アリコートの状態で凍結するか、または凍結乾燥し、必要に応じて、使用前に適切な濃度へと希釈し得る。
Claims (22)
- サンプルにおけるトロンビン生成を測定するためのキットであって、該キットは、
凍結乾燥した組織因子(TF)/リン脂質(PL)複合体、および
蛍光標識を有するトロンビン基質とCaCl2との凍結乾燥混合物、
を備える、キット。 - 請求項1に記載のキットであって、前記凍結乾燥したTF/PL複合体中のTF濃度は、約5pM〜約1000pMの範囲である、キット。
- 請求項1に記載のキットであって、前記凍結乾燥したTF/PL複合体中のPL濃度は、約1μM〜約100μMの範囲である、キット。
- 請求項1に記載のキットであって、前記TFまたはその少なくとも機能的部分は、天然起源または組換え起源である、キット。
- 請求項1に記載のキットであって、前記PLは、天然起源または合成起源である、キット。
- 請求項1に記載のキットであって、前記PLは、ホスファチジルセリン(PS)、ホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルエタノールアミン(PE)、およびそれらの混合物からなる群より選択される、キット。
- 請求項6に記載のキットであって、PC/PSの重量比は、約60/40〜約95/5の範囲にある、キット。
- 請求項6に記載のキットであって、PC/PS/PEの重量比は、リン脂質の全量に基づいて約60/20/20〜約78/17/5の範囲にある、キット。
- 請求項1に記載のキットであって、少なくとも1つのトロンビン標準物をさらに備える、キット。
- 請求項1に記載のキットであって、前記凍結乾燥したTF/PL複合体は、支持体に固定されている、キット。
- 請求項1に記載のキットであって、前記蛍光標識を有するトロンビン基質とCaCl2との凍結乾燥混合物は、支持体に固定されている、キット。
- 請求項10または11に記載のキットであって、前記支持体は、バイアルの内側表面、またはELISAプレートのウェルもしくはELISAストリップのウェルである、キット。
- 凍結乾燥した組織因子(TF)/リン脂質(PL)複合体を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
(a)約200nm〜約300nmの範囲にある直径を有するリン脂質小胞を、押出しによって調製する工程;
(b)該リン脂質小胞を凍結乾燥して粉末を得る工程;
(c)該粉末を注射用水で再構成し、それを組織因子と混合する工程;
(d)工程(c)において得られた混合物を凍結および融解して、TF/PL複合体を形成する工程;
(e)該TF/PL複合体を、約4℃にて約24時間〜約72時間インキュベートすることによって安定化する工程;および
(f)該TF/PL複合体を凍結乾燥する工程;
を包含する、プロセス。 - 請求項13に記載のプロセスであって、工程(e)と工程(f)との間において、前記TF/PL複合体が、適切な「すぐに使用可能な」濃度になるまで希釈される、プロセス。
- 請求項13に記載のプロセスであって、工程(f)におけるTF/PL複合体は、凍結乾燥によって支持体に固定される、プロセス。
- 請求項15に記載のプロセスであって、前記支持体は、バイアルの内側表面、またはELISAプレートのウェルもしくはELISAストリップのウェルである、プロセス。
- 請求項13に記載のプロセスであって、工程(f)におけるTF/PL複合体は、保存剤を全く伴わずに凍結乾燥される、プロセス。
- 蛍光標識を有するトロンビン基質とCaCl2との凍結乾燥混合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
(a)蛍光標識を有するトロンビン基質を、適切な溶媒中に溶解する工程;
(b)CaCl2を添加し、該蛍光標識を有するトロンビン基質とCaCl2とから形成した沈殿物を溶解する工程;および
(c)該蛍光標識を有するトロンビン基質とCaCl2との凍結乾燥混合物を凍結乾燥する工程;
を包含する、プロセス。 - 請求項18に記載のプロセスであって、工程(c)において、前記混合物は、凍結乾燥によって支持体に固定される、プロセス。
- 請求項19に記載のプロセスであって、前記支持体は、バイアルの内側表面、またはELISAプレートのウェルもしくはELISAストリップのウェルである、プロセス。
- サンプルにおけるトロンビン生成を測定するための方法であって、該方法は、
(a)凍結乾燥した組織因子(TF)/リン脂質(PL)複合体、および蛍光標識を有するトロンビン基質とCaCl2とを含む凍結乾燥混合物を提供する工程;
(b)該サンプルを、該凍結乾燥したTF/PL複合体、および該トロンビン基質とCaCl2とを含む凍結乾燥混合物と接触させる工程;ならびに
(c)該サンプルにおけるトロンビン生成を測定する工程;
を包含する、方法。 - 請求項21に記載の方法であって、前記サンプルは、全血と、血漿と、止血活性を有する、天然起源由来、合成起源由来、または組換え起源由来の精製タンパク質を含む混合物とからなる群より選択される、方法。
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