JP2007527705A - 修飾ヒトigf−1r抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、体細胞で突然変異した少なくとも1つのアミノ酸配列を生殖系列アミノ酸配列に変換する修飾ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。好ましくは置き換えられる残基はその抗体の可変領域中に含有され、またより好ましくは置き換えられる残基は可変領域のフレームワーク領域中に含有される。
一実施形態ではこの抗体の軽鎖の可変領域の配列は、生殖系列A30遺伝子がコードするアミノ酸配列に戻った3つのフレームワーク突然変異を含む。好ましい実施形態ではこの軽鎖の可変領域は、SEQ ID NO: 5のアミノ酸配列のアミノ酸23番から130番を含む。さらに一層好ましい実施形態ではこのヒト抗体の軽鎖は、SEQ ID NO: 5のアミノ酸23番から236番を含む。
本発明はまた、上記癌の治療に有効な量の抗体をヒトに投与するステップを含む、ヒト抗体でヒトの癌を治療する方法に関する。一実施形態では本発明は、本発明の抗体と共に抗新生物薬、抗腫瘍薬、抗血管形成薬、または化学療法薬を投与するステップを含む治療法に関する。
本発明はまた、この核酸分子がコードする抗体を組み換えにより産生し、培養する方法を提供する。
本明細書中で引用されるすべての特許、特許出願、および他の参考文献は、参照によりそれらの全体がこれにより組み込まれる。
用語「ポリペプチド」は、自然のままのまたは人為的なタンパク質、タンパク質断片、およびタンパク質配列のポリペプチド類似体を包含する。ポリペプチドは、単量体でも重合体でもよい。
用語「Kd」は、或る特定の抗体−抗原相互作用の解離定数を指す。
本発明の抗IGF−IR抗体をコードする核酸分子を提供する。
本発明はまた、DP−35、DP−47、DP−71、またはVIV−4/4.35 VH遺伝子、好ましくはDP−35 VH遺伝子から得られる重鎖(VH)の可変領域をコードする核酸分子を提供する。別の好ましい実施形態ではこのVHをコードする核酸分子は、JH6またはJH5、より好ましくはJH6由来の接合領域を含む。本発明はまた、2.12.1fxの重鎖の可変領域のアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む核酸分子を提供する。
別の実施形態では、別のポリペプチドと結合している抗IGF−IR抗体の全体または一部を含む融合抗体またはイムノアドへシンを作ることができる。好ましい実施形態では抗IGF−IR抗体の可変領域のみがポリペプチドと結合している。別の好ましい実施形態では、抗IGF−IR抗体のVHドメインは第一ポリペプチドと結合し、一方、抗IGF−IR抗体のVLドメインは、VHおよびVLドメインが相互に作用して抗体結合部位を形成することができるようなやり方で第一ポリペプチドと関連する第二ポリペプチドと結合する。別の好ましい実施形態ではVHドメインは、VHおよびVLドメインが相互に作用できるようにリンカーによってVLドメインから隔離される。次いでこのVHリンカー−VL抗体を興味のあるポリペプチドと結合させる。この融合抗体は、ポリペプチドをIGF−IR発現細胞または組織に向けるのに役立つ。このポリペプチドは、毒素、成長因子、または他の調節タンパク質などの治療薬であってもよく、あるいはワサビダイコンペルオキシダーゼなどの容易に可視化することができる酵素などの診断薬であってもよい。これに加えて2種類(またはそれ以上)の一本鎖抗体が互いに結合している融合抗体を創り出すこともできる。これは、一本のポリペプチド鎖上で二価または多価抗体を創り出したい場合、あるいは二重特異性抗体創り出したい場合に役立つ。
別の態様においては本発明は、本発明の抗IGF−IR抗体を1ヶ月当たり300 mg未満の用量で癌の治療のために投与することに関する。
この抗体と併用することができる薬品の幾つかの具体的な例には、
アルキル化剤、すなわちナイトトジェンマスタードN−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファンミトブロニロール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、およびテモゾロミドと、
代謝拮抗物質、すなわちメトトレキセート、6−メルカプトプリン、リボシド、メルカプトプリン、5−FU、テガフル、ドキシフリジン、カモフル、シタラビン、オクフォスフェート、エノシタビン、S−1、ゲムシタビン、フルダラビン、およびカペシタビンと、
抗生物質、すなわちアクチノマイシンD、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルジノスタチン、ブレオマイシン、ぺプロマイシン、マイトマイシンC、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチン、スチマラマー、およびイダルビシンと、
植物からとった抗腫瘍薬、すなわちビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシャイン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクチタキセル、およびビノレルビンと、
白金配位化合物、すなわちシスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、およびオキサリプラチンと、
カンプトテシン誘導体、すなわちイリノテカン、トポテカン、およびカンプトテシンと、
チロシンキナーゼ阻害薬、すなわちゲフィチニブと、
抗CD20薬、すなわちリツキシマブ、トシツモマブ、およびイブリツモマブチウキセタンと、
インターフェロン、すなわちインターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1a、およびインターフェロンγ−n1と、
生体応答調整物質、すなわちクレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニル、およびウベニメクスと、
他の抗腫瘍薬、すなわちミトキサントロン、I−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、およびトレチノイン、
が挙げられる。
この抗IGF−IR抗体は、in vitroまたはin vivoで生体試料中のIGF−IRを検出するために使用することができる。この抗IGF−IR抗体は、これらには限定されないがELISA、RIA、FACS、組織の免疫組織化学、ウェスタンブロット、またはイムノプレシピテーションを含めた通常の免疫学的検定に用いることができる。本発明の抗IGF−IR抗体は、ヒトからIGF−IRを検出するために使用することができる。別の実施形態ではこの抗IGF−IR抗体は、カニクイザルおよびアカゲザルなどの旧世界の霊長動物、チンパンジー、および類人猿からIGF−IRを検出するために使用することができる。本発明は、生体試料を本発明の抗IGF−IR抗体と接触させ、抗IGF−IRと結合した結合抗体を検出して生体試料中のIGF−IRを検出することを含む生体試料中のIGF−IRの検出方法を提供する。一実施形態ではこの抗IGF−IR抗体は、検出可能な標識で直接標識される。別の実施形態ではこの抗IGF−IR抗体(第一の抗体)は標識せず、第二の抗体またはこの抗IGF−IR抗体と結合することができる他の分子を標識する。当業技術者によく知られているように、第一の抗体の特定の種または綱を特異的に結合させることができる第二の抗体が選択される。例えばこの抗IGF−IR抗体がヒトIgGである場合、その第二の抗体は抗ヒトIgGであることができる。抗体と結合することができる他の分子には、これらには限定されないがプロテインAおよびプロテインGが挙げられ、両方とも、例えばPierce Chemical Co.から市販されている。
SEQ ID NO 1: 成熟抗体を発現させるために用いられるシグナル配列をコードする配列を含む、抗体2.12.1fxの重鎖をコードするDNA配列
SEQ ID NO 2: 成熟抗体を発現させるために用いられるシグナル配列をコードする配列を含む、抗体2.12.1fxの軽鎖をコードするDNA配列
SEQ ID NO 3: 抗体2.12.1fxの重鎖のアミノ酸配列
SEQ ID NO 4: 生殖系列DP−35のアミノ酸配列
SEQ ID NO 5: 抗体2.12.1fxの軽鎖のアミノ酸配列
SEQ ID NO 6: 生殖系列A30/Jk1のアミノ酸配列
本発明をより良く理解することができるように下記の実施例を示す。これらの実施例は単に例示の目的に過ぎず、いかなるやり方でも本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
本発明の抗体を次のように調製、選択、検定した。すなわち、
8から10週の老いたXENOMICETMを、腹膜内に免疫するか、あるいはヒトIGF−IRの細胞外ドメイン(10 μg/用量/マウス)、または3T3−IGF−IR もしくは300.19−IGF−IR細胞(これらはその形質膜上にヒトIGF−IRを発現させる2種類の移入細胞株である)(10×106細胞/用量/マウス)で後部フットパッド中に免疫した。この用量を3から8週間にわたって5から7回繰り返した。融合の4日前にこれらマウスは、PBSに溶かしたヒトIGF−IRの細胞外ドメインの最後の注射を受けた。免疫したマウスから採った脾臓およびリンパ節リンパ球を非分泌性骨髄腫P3−X63−Ag8.653細胞株と融合させ、以前に述べたHAT選択にかけた(GalfreおよびMilsteinの論文Methods Enzymol. 73: 3〜46, 1981)。IGF−IR に特効のあるモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ2.12.1を更なる検討用に選択し、2000年12月12日に下記の寄託番号でAmerican Type Culture Collection (ATCC), 10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110−2209に寄託した。
2.12.1 PTA−2792
細胞を用いた検定でIGF−IがIGF−IRと結合するのを阻害する本発明の抗体の能力を定量するためにELISA実験を行った。IGF−IRを移入したNIH−3T3細胞(5×104 /mL)を、96ウェルU底プレートを用いてLグルタミン(0.29 mg/mL)と、熱で不活性化した10%FBSと、ジェネティシン、ペニシリン、およびストレプトマイシンのそれぞれ500 μgとを補足したDMEM高グルコース培地100 μL中で平板培養した。細胞を付着させるためにこのプレートを37℃、5%CO2中で夜通しインキュベートした。この培地をプレートからデカントし、1ウェル当たり100 μLの新鮮な培地で置き換えた。試験する場合、この抗体を検定培地(Lグルタミンと、熱で不活性化した10%FBSと、200 μg/mLのBSAと、ジェネティシン、ペニシリン、およびストレプトマイシンのそれぞれ500 μg/mLとを補足したDMEM高グルコース培地)中で所望の最終濃度まで希釈した。すべての試料は3組で行った。これらのプレートを37℃で10分間インキュベートした。[125I]−IGF−Iを検定培地中で1 μCi/mLの濃度まで希釈し、プレートの1ウェル当たり50 μL を加えた。バックグラウンド放射能用の対照として低温IGF−I を100 ng/mLの最終濃度まで加えた。これらプレートを37℃で10分間インキュベートし、この培地をペーパタオル上に静かに吸い取り、検定培地で2度洗浄することによってデカントした。50 μLの0.1N NaOH、0.1%SDSを加えることによって細胞を溶解し、そのプレートを室温で5分間振とうした。試料をシンチレーションプレートに移し、OptiPhase Supermix 150 μLを加え、Wallace Micro-Beta計数管を用いてシグナルを読み取った。
表1および図5は、本発明の抗体を用いて行ったこの実験の結果を示す。この実験は本発明の抗体が、IGF−IRを過剰発現させる細胞と[125I]−IGF−I の結合を特異的に阻害することを実証した。
本発明の抗体がIGF−I介在性のIGF−IR活性化を遮断できるかどうかを判定するためにELISA実験を行った。IGF−I介在性のIGF−IRの活性化は、受容体が関連するチロシンのリン酸化の低下により検出した。
ELISAプレートの調製:
遮断緩衝液(トリス緩衝塩類溶液[TBS]に溶かした3%ウシ血清アルブミン[BSA])を、ReactiBind Protein Gを塗布した96ウェルのプレートの各ウェルに加えることによってELISA捕捉プレートを調製した(Pierce)。これらプレートを室温で30分間振とうすることによってインキュベートした。ウサギの汎特異的SC−713抗IGF−IR抗体(Santa Cruz)を遮断緩衝液中で5 μg/mLの濃度まで希釈した。希釈した抗体100 μLを各ウェルに加えた。これらプレートを室温で60〜90分間振とうしながらインキュベートした。これらプレートを洗浄緩衝液(TBS+0.1%トゥイーン20)で5回洗浄し、残りの緩衝液をペーパータオル上に吸い取った。これらのプレートは、ライゼートの添加までは乾燥しないようにした。
IGF−IRを移入したNIH−3T3細胞(5×104 /mL)を、96ウェルU底プレートを用いて成長培地(Lグルタミン(0.29 mg/mL)と、熱で不活性化した10%FBSと、ジェネティシン、ペニシリン、およびストレプトマイシンのそれぞれ500 μg/mLとを補足したDMEM高グルコース培地)100 μL中に置いた。細胞を付着させるためにこのプレートを37℃、5%CO2中で夜通しインキュベートした。この培地をプレートからデカントし、1ウェル当たり100 μLの新鮮な培地で置き換えた。試験する場合、これらの潜在的抗IGF−IR抗体を成長培地中で所望の最終濃度の5倍まで希釈し、それを1ウェル当たり25 μL加えた。すべての試料は3組で行った。これらプレートを37℃で1時間インキュベートした。この細胞を600 ng/mLのIGF−1(成長培地中で調製した)の25 μL/ウェルで刺激し、室温で10分間インキュベートした。プレートを逆さにし、ペーパタオル上に静かに吸い取ることによってこの培地をデカントした。溶解緩衝液(50 mM HEPES(pH 7.4)、10 mM EDTA、150 mM NaCl、1.5 mM MgCl2、1.6 mM NaVO4、1%トリトンX−100、1%グリセロール、および使用直前に50 mL当たり1個のEDTAを含まないプロテアーゼ阻害薬の錠剤[Roche Molecular Sciences]を補足した)50 μLを加えることによって付着細胞を溶解した。この細胞を室温で5分間振とうした。各ウェルに希釈緩衝液(50 mM HEPES(pH 7.4)、1.6 mM NaVO4)200 μLを加え、ピペットで移すことによって混合した。ライゼート100 μLを各ウェルから、上記で調製したELISA捕捉プレートの各ウェルへ移し、室温で2時間静かに振とうしながらインキュベートした。
プレートを逆さにし、そのプレートを洗浄培養液で5回洗浄し、ペーパタオル上に過剰の液体を吸い取ることによって細胞ライゼートを取り出した。1ウェル当たり100 μLのpTYR特異抗体(HRP−PY54)を加え、遮断緩衝液中で0.2 μg/mLの濃度まで希釈した。この細胞を、プレートを振とうすることによって室温で 30分間インキュベートした。次いでこのプレートを洗浄緩衝液で5回洗浄し、ペーパタオル上に吸い取った。
HRP−PY54抗体の結合は、1ウェル当たり100 μLのTMBペルオキシダーゼ基質溶液(Kirkegaard & Perry)を加え、発色としての振とうを行いながらインキュベートする(約2〜10分)ことによって検出した。発色反応を1ウェル当たり100 μLのTMB停止液(Kirkegaard & Perry)を加えることによって停止した。プレートをこの溶液と混ぜるために室温で10分間振とうし、OD450nmを測定することにより定量した。
本発明の抗体の種交差反応を求めるためにイムノプレシピテーション、IGF−Iが誘発する受容体リン酸化の抗体介在性遮断、およびFACS分析を含めた幾つかの実験を行った。
イムノプレシピテーション実験を行うために細胞を、Lグルタミン(0.29 mg/mL)と、熱で不活性化した10%FBSと、ジェネティシン、ペニシリン、およびストレプトマイシンのそれぞれ500 μg/mLとを補足したDMEM高グルコース培地中でT25フラスコを用いて50%集密するまで平板培養した。本発明の抗体100 μLをハンクス緩衝塩類溶液(HBSS、Gibco BRL)中に1 μg/mL の濃度で加えた。このプレートをインキュベーター中で37℃において30分間インキュベートし、次いで細胞を100 ng/mLのIGF−I により室温で10分間刺激した。この細胞をRIPA緩衝液(前掲のHarlowおよびLaneの著書)中で溶解し、このIGF−IRを汎特異的SC−713抗IGF−IR抗体(Santa Cruz)2 μgプラスプロテインAアガロースビーズで4℃において1時間、免疫沈降させた。このビーズをペレット化し、PBS/T(PBS+0.1%トゥイーン20)で3回洗浄し、次いで5%βMEを含有するLaemmli緩衝液40 μL中で煮沸した。
FACS分析を行って他の動物、具体的には上記旧世界のサルから採ったIGF−IRに対する本発明の抗体の親和性を求めた。ヒトおよびサル(カニクイザル)細胞の分割量(5×105)を氷上で1時間インキュベートして本発明のビオチニル化した抗IGF−IR抗体の濃度を増した。この試料をスプレプトアビジン複合RPE(フィコエリトリン)と一緒に氷上で30分間インキュベートした。結合は、フローサイトメトリーにより測定し、CellQuestソフトウェアを用いて蛍光強度(FI2−H)対細胞数(計数)の柱状グラフにより解析した。平均蛍光強度対抗体濃度のグラフから結合(Kd)を各抗体について計算した。大部分の実験において結合は、培養ヒトMCF−7細胞およびカニクイザル組織培養細胞中で測定した。抗体の消耗は、或る範囲の細胞濃度にわたって結合を測定することにより制御した。
上述のFACS分析を行って本発明の抗体がヒトおよびカニクイザル細胞と結合する能力を試験した。試験されたすべての細胞株に対して0.1 μg/mLの最大の2分の1の結合(Kd)が観察された。
本発明の抗体が細胞上でIGF−1Rのダウンレギュレーションを引き起こすことができるかどうかを調べるためにMCF7細胞を、T75フラスコ中でLグルタミン(0.29 mg/mL)、熱で不活性化した10%FBS、ペニシリン、およびスプレプトマイシンを補足したDMEM/F12培地中で50%集密するまで平板培養した。その細胞に本発明の抗体を1 μg/mLの最終濃度で加えた。これらのプレートをインキュベーター中で37℃において指定された時間インキュベートし、次いで50 mM HEPES(pH 7.4)、10 mM EDTA、150 mM NaCl、1.5 mM MgCl2、1.6 mM NaVO4、1%トリトンX−100、1%グリセロール中で溶解した。汎特異的SC−713抗IGF−IR抗体(Santa Cruz)を用いたウェスタンブロット分析により細胞抽出物内の総全IGF−IRのレベルを求めた。図6Bを参照されたい。本発明の抗体によるMCF7細胞の処理は、1〜2時間でIGF−1Rの60〜70%のダウンレギュレーションを引き起こした。
さきの実施例中で述べたIGF−IRに及ぼす本発明の抗体の効果がin vivoで起こるかどうかを判定するために実験を行った。公表されている方法(V. A. Pollack等の論文「CP−358,774によるヒト癌腫中の表皮成長因子受容体が関連するチロシンリン酸化の阻害: 無胸腺マウスにおけるin situでの受容体阻害の動態および抗腫瘍効果(Inhibition of epidermal growth factor receptor-associated tyrosine phosphorylation in human carcinomas with CP-358,774: Dynamics of receptor inhibition in situ and antitumor effects in athymic mice)」J. Pharmacol. Exp. Ther. 291: 739-748 (1999))に従って無胸腺マウス中に腫瘍を誘発させた。手短に言えばIGF−IR移入NIH−3T3細胞(5×106)を3〜4週の老いた無胸腺(nu/nu)マウスにMatrigel製剤0.2 mLを用いて皮下注射した。次いで確立(すなわち約400 mm3)腫瘍が生じた後、このマウスに本発明の抗体を腹膜内注射した。
本発明の抗体が腫瘍成長を阻害するように作用するかどうかを判定するために抗体を試験した。腫瘍は前述(実施例VI)と同様に誘発され、それが確立されると触感できる腫瘍が生じた(すなわち6〜9日以内に250 mm3)。このマウスを腹膜内注射による抗体0.20 mLの単一回投与量で処理した。腫瘍の大きさをVernierカリパスにより3日ごとに2ヶ所の直径で測定し、体積をGeran等の論文「動物の腫瘍および他の生体器官系に対して化学物質および天然産物をスクリーニングする実験計画(Protocols for screening chemical agents and natural products against animal tumors and other biological systems)」Cancer Chemother. Rep. 3: 1-104によって確立された方法を使用して式、(長さ×〔幅〕2)/2を用いて計算した。
本発明の抗体による分析の後で、この抗体のみによる単一処理が、IGF−IR移入NIH−3T3細胞の誘発する腫瘍の成長を阻害することが観察された(図8A)。さらに静脈内に与えた単一回投与量のアドリアマイシン7.5 mg/kgとの併用の検討で、単一回投与量の抗体の投与が、周知の腫瘍成長の阻害薬であるアドリアマイシンの効力を高めることが観察された。本発明の抗体とアドリアマイシンの併用は、抗体またはアドリアマイシンのみによる処理に対して7日の成長の遅延を示した(図8B)。
実施例VIで述べたと同様にヌードマウス中で腫瘍を誘発させた。次いでこのマウスを実施例VIで述べたと同様にこの抗体125 μgで腹膜内注射により処理した。腫瘍を摘出し、ELISAによりIGF−IR レベルを測定した。図9は、或る期間にわたっての血清抗体レベルおよびIGF−IR 受容体レベルを示す。この実験は、IGF−IRがこの抗体によってダウンレギュレートされること、およびIGF−IR 阻害の程度が用量による抗体の血清濃度に比例することを実証する。
Colo 205細胞(ATCC CCL 222)を使用したことを除いて実施例VIで述べたと同様にヌードマウス中で腫瘍を誘発させた。確立した約250 mm3の皮下腫瘍を有するマウスを、様々な量の抗体(i.p.)または100 mg/kgの5−フルオロデオキシウリジン(5−FU、i.v.)により、単一薬品としてまたは併用のいずれかで実施例VIIで述べたと同様に処理した。図10Aおよび図10Bは、様々な処理について或る期間にわたっての腫瘍の大きさを示す。この実験は、単一薬品として与えられた場合に、その一度与えられた抗IGF−IR抗体による処理がヒトの直腸結腸癌細胞の成長を阻害し、また周知の腫瘍阻害薬である5−FUの有効性を高めることを実証する。
抗IGF−IR抗体の薬物動態を評価するためにカニクイザルに酢酸緩衝液に溶かした抗体5 mg/kgを静脈内注射した。サルから様々な時点で血清を回収し、10週までの期間のあいだサル中の抗IGF−IR抗体濃度を求めた。機能血清抗体レベルを定量するためにヒトIGF−IRの細胞外ドメイン(IGF−I−sR、R&D Systems、カタログ番号391GR)を96ウェルプレートと結合させた。各試料が基準曲線の線形範囲内に入るようサルの血清(1 : 100から1: 15,000の間で希釈した)を検定プレートに加え、どの抗IGF−IR抗体もIGF−I−sRと結合する条件下でインキュベートした。プレートを洗浄した後、標識した抗ヒトIgG抗体をこのプレートに加え、その抗ヒトIgG抗体が抗IGF−IR抗体と結合する条件下でインキュベートした。次いでプレートを洗浄、発色させ、対照基準曲線および線形回帰の当てはめを用いて抗IGF−IR抗体の量を定量化した。図11は、或る時間にわたっての血清中の抗体の濃度を示す。この実験は、この抗IGF−IR抗体の半減時間(t1/2)が6.1日であり、また0.054L/kgの体積配分(Vdss)を有することを実証する。
Claims (15)
- 対応する生殖系アミノ酸残基により置換されている選択された位置に少なくとも1個の突然変異アミノ酸残基を含むヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
- 前記置換された残基が、前記抗体の可変領域のフレームワーク領域中に含有された体細胞突然変異である、請求項1に記載のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
- 前記ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分が、ヒトインスリン様成長因子I受容体(IGF−IR)と特異的に結合する、請求項2に記載のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
- 軽鎖の前記可変領域が、アミノ酸配列SEQ ID NO: 5のアミノ酸23番から130番を含む、請求項3に記載のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
- 前記軽鎖がSEQ ID NO: 5のアミノ酸23番から236番を含む、請求項4に記載のヒト抗体。
- 前記重鎖の可変領域が、SEQ ID NO: 3のアミノ酸20番から144番を含む、請求項4に記載のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
- 前記重鎖がSEQ ID NO: 3のアミノ酸20番から470番を含み、かつ前記軽鎖がSEQ ID NO: 5のアミノ酸23番から236番を含む、請求項6に記載のヒト抗体。
- 前記抗体の前記重鎖がSEQ ID NO: 3のアミノ酸20番から470番からなり、かつ前記軽鎖がSEQ ID NO: 5のアミノ酸23番から236番からなる、請求項6に記載のヒト抗体。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の前記抗体またはその抗原結合部分と、薬学的に許容できる担体とを含む癌治療用の医薬組成物。
- 抗新生物薬、化学治療薬、または抗腫瘍薬をさらに含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記癌の治療に有効な前記抗体の量をヒトに投与するステップを含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の前記ヒト抗体またはその抗原結合部分でヒトにおける癌を治療する方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗体の重鎖またはその抗原結合部分あるいは軽鎖またはその抗原結合部分をコードする核酸配列を含む分離ポリヌクレオチド。
- 請求項12の前記分離核酸分子を含むベクター。
- 請求項13の前記ベクターを含む宿主細胞。
- 請求項14の前記宿主細胞を培養するステップと、前記抗体を回収するステップとを含むモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を生産する方法。
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