JP2007512259A - 化合物、その化合物を含む組成物、その化合物を利用した自己免疫疾患の治療方法 - Google Patents
化合物、その化合物を含む組成物、その化合物を利用した自己免疫疾患の治療方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007512259A JP2007512259A JP2006540119A JP2006540119A JP2007512259A JP 2007512259 A JP2007512259 A JP 2007512259A JP 2006540119 A JP2006540119 A JP 2006540119A JP 2006540119 A JP2006540119 A JP 2006540119A JP 2007512259 A JP2007512259 A JP 2007512259A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- antibody
- tnfα
- compounds
- synthesis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 236
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 101
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 32
- -1 di-substituted triazine rings Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 69
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 69
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 35
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 20
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 19
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 14
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 12
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 11
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 11
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 8
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 claims description 7
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 claims description 7
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 claims description 6
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 claims description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 claims description 5
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032672 Histiocytosis haematophagic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004987 Macrophage activation syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 208000028622 Immune thrombocytopenia Diseases 0.000 claims 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000003067 thrombocytopenia due to platelet alloimmunization Diseases 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 22
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 12
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 5
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 69
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 65
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 55
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 52
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 50
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 48
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 46
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 46
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 29
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LNPMZQXEPNWCMG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)aniline Chemical compound NCCC1=CC=C(N)C=C1 LNPMZQXEPNWCMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 18
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 18
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 13
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 13
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 13
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 11
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 10
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 10
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 10
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 9
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 9
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 9
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 9
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 9
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N (2s,3s,4r,5r)-n-[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-2-oxoethyl]-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 7
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 description 7
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 7
- WZCQRUWWHSTZEM-UHFFFAOYSA-N 1,3-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC(N)=C1 WZCQRUWWHSTZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- BFWYZZPDZZGSLJ-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)aniline Chemical compound NCC1=CC=C(N)C=C1 BFWYZZPDZZGSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 5
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 5
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 5
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 230000003172 anti-dna Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 4
- SACFASUHQGNXOD-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-n-phenyl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(NC=2C=CC=CC=2)=N1 SACFASUHQGNXOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IHDBZCJYSHDCKF-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichlorotriazine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NN=N1 IHDBZCJYSHDCKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 4
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 4
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 238000013357 binding ELISA Methods 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N methyl anthranilate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 4
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDBWYUOUYNQZBM-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)aniline Chemical compound NCC1=CC=CC(N)=C1 ZDBWYUOUYNQZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 0 Oc1ccc(CCNc2nc(Nc3ccccc3)nc(NCCCNC(N=C(Nc3ccccc3)N3)=NC3N(CCc(cc3)ccc3O)C(C3)*3*3=CC3)n2)cc1 Chemical compound Oc1ccc(CCNc2nc(Nc3ccccc3)nc(NCCCNC(N=C(Nc3ccccc3)N3)=NC3N(CCc(cc3)ccc3O)C(C3)*3*3=CC3)n2)cc1 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 3
- 150000002343 gold Chemical class 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- LTEKQAPRXFBRNN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCNCC1 LTEKQAPRXFBRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000018040 scab formation Effects 0.000 description 3
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 1,4-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C(N)C=C1 CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- OMRXVBREYFZQHU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1,3,5-triazine Chemical compound ClC1=NC=NC(Cl)=N1 OMRXVBREYFZQHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTSVYUUXJSMGQC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3,5-triazine Chemical compound ClC1=NC=NC=N1 HTSVYUUXJSMGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDJBAXHHADIDLZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-(1,3,5-triazin-2-yl)aniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1C1=NC=NC=N1 YDJBAXHHADIDLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 206010014025 Ear swelling Diseases 0.000 description 2
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- ISKQADXMHQSTHK-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(CN)C=C1 ISKQADXMHQSTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 2
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 2
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 2
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000032226 immune complex clearance Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 229940102398 methyl anthranilate Drugs 0.000 description 2
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 2
- 210000002433 mononuclear leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical class N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000013878 renal filtration Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-QMMMGPOBSA-N (R)-(-)-2-Phenylglycinol Chemical compound OC[C@H](N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000182 1,3,5-triazines Chemical class 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBZRMBCLZMEYEH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-1-ium-1-carboximidamide;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)N1C=CC=N1 RBZRMBCLZMEYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSFYWNGMKFMDCL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-1-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1N1C(=O)CCCC1=O XSFYWNGMKFMDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVOYKJPMUUJXBS-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)aniline Chemical compound NCC1=CC=CC=C1N GVOYKJPMUUJXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDZRUQDCIGSIIP-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-anilino-6-[2-[4-[(4-anilino-6-chloro-1,3,5-triazin-2-yl)amino]phenyl]ethylamino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]ethanol Chemical compound N=1C(NC=2C=CC=CC=2)=NC(NCCO)=NC=1NCCC(C=C1)=CC=C1NC(N=1)=NC(Cl)=NC=1NC1=CC=CC=C1 FDZRUQDCIGSIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMPHLCLQCEQHG-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine;hydroiodide Chemical compound [I-].ClC1=CC=CC=[NH+]1 DGMPHLCLQCEQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXELBMYKBFKHSM-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3,5-triazine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NC=NC=N1 RXELBMYKBFKHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQRBVQBUODOYPI-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)-4-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1CN KQRBVQBUODOYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDTALXUBMCLWBB-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCC(O)=O RDTALXUBMCLWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKVQNYVZZKUCTN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(4-anilino-6-chloro-1,3,5-triazin-2-yl)amino]ethyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCNC1=NC(Cl)=NC(NC=2C=CC=CC=2)=N1 GKVQNYVZZKUCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MINMDCMSHDBHKG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[6-methoxy-2-(2-methoxyimidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)-1-benzofuran-4-yl]oxymethyl]-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl]morpholine Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(=C(S1)C)N=C1N1CCOCC1 MINMDCMSHDBHKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ORLGPUVJERIKLW-UHFFFAOYSA-N 5-chlorotriazine Chemical compound ClC1=CN=NN=C1 ORLGPUVJERIKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013395 American pokeweed Nutrition 0.000 description 1
- 208000000104 Arthus reaction Diseases 0.000 description 1
- XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M Aurothioglucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](S[Au])[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C)cccc1 Chemical compound Cc1c(C)cccc1 CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000218645 Cedrus Species 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- 238000011537 Coomassie blue staining Methods 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- LLQPHQFNMLZJMP-UHFFFAOYSA-N Fentrazamide Chemical class N1=NN(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C(=O)N1C(=O)N(CC)C1CCCCC1 LLQPHQFNMLZJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 101000656751 Haloarcula marismortui (strain ATCC 43049 / DSM 3752 / JCM 8966 / VKM B-1809) 30S ribosomal protein S24e Proteins 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000801228 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 101000801232 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042653 IgA receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 206010024641 Listeriosis Diseases 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010029323 Neuromyopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 240000007643 Phytolacca americana Species 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 108010033737 Pokeweed Mitogens Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 108010088160 Staphylococcal Protein A Proteins 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- SKQZZVCKYVHQPI-UHFFFAOYSA-N [NH4+].[NH4+].C(C)N1C(SC2=C1C=CC=C2)S(=O)(=O)[O-].C(C)N2C(SC1=C2C=CC=C1)S(=O)(=O)[O-] Chemical compound [NH4+].[NH4+].C(C)N1C(SC2=C1C=CC=C2)S(=O)(=O)[O-].C(C)N2C(SC1=C2C=CC=C1)S(=O)(=O)[O-] SKQZZVCKYVHQPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003974 aralkylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 229960001799 aurothioglucose Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 108010030694 avidin-horseradish peroxidase complex Proteins 0.000 description 1
- OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N azane;(2e)-3-ethyl-2-[(e)-(3-ethyl-6-sulfo-1,3-benzothiazol-2-ylidene)hydrazinylidene]-1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound [NH4+].[NH4+].S/1C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N(CC)C\1=N/N=C1/SC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N1CC OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012501 chromatography medium Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000010013 cytotoxic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000019836 digestive system infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000001909 effect on DNA Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 238000003771 laboratory diagnosis Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- BHFLUDRTVIDDOR-MRVPVSSYSA-N methyl (2r)-2-amino-2-phenylacetate Chemical compound COC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 BHFLUDRTVIDDOR-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N methyl L-tyrosinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000013307 optical fiber Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012536 storage buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002447 tumor necrosis factor alpha converting enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/54—Three nitrogen atoms
- C07D251/70—Other substituted melamines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
本発明は、新しい有機化合物を用いた自己免疫疾患の治療に関する。この化合物は、有機リンカーによって共有結合しているが互いに直接は結合していない2つの一置換トリアジン環または二置換トリアジン環を含んでいる。
本出願は、2003年11月24日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第60/524,021号の恩恵を主張する。
自己免疫疾患は、組織の損傷が、身体の構成要素に対する体液性免疫応答および/または細胞媒介性免疫応答、あるいはより広い意味では“自己への”免疫応答に関係している一群の病気または疾患のすべてを意味する。病気の原因となる免疫応答は、全身性の場合もあれば、臓器特異的な場合もある。例示するならば、自己に向けられた免疫応答は、関節、皮膚、神経を保護するミエリン鞘、腎臓、肝臓、膵臓、甲状腺、副腎、卵巣に影響を与える可能性がある。実際、自己免疫疾患のリストは、80種類を超える病気からなる。いくつかの自己免疫疾患(例えば皮膚のあちこちが色素を失う白斑)は、単に不快なだけである。大半を占める他の自己免疫疾患は、しばしば時間経過とともに進行して身体を弱らせ、場合によっては致命的になる。例えば全身性エリテマトーデス(SLE)は、診断されてから10年以内に患者の10〜15%が亡くなる慢性疾患である。いくつかを除く他のすべての自己免疫疾患では、性比が女性に偏っている。例えばSLEでは、女性患者と男性患者の比は9:1である。特別な1つのケースとして、免疫系が甲状腺を攻撃する橋本病では、比は50:1である。
本発明は、ある化合物を哺乳動物(ヒトが好ましい)に投与することで慢性自己免疫疾患(特にSLE)を治療する新規な方法に関する。したがって本発明によれば、免疫複合体のクリアランスを容易にすることのできる、および/または体内の臓器(例えば腎臓)に免疫複合体が堆積するのを制限できる、および/またはTNFαの炎症促進作用を抑制できる、ある種の一置換トリアジン二量体または二置換トリアジン二量体(一方のトリアジン単量体は、有機リンカーによって他方の単量体に結合している)とその医薬組成物が提供される。本発明の好ましい一実施態様では、このトリアジン化合物は、炎症プロセスの両方の側面、すなわち免疫複合体とTNFαに影響を与えることになる。この二重作用メカニズムから得られる治療上の利点は、毒性プロファイルの改善となって現われることになる。すなわち、本発明で説明するトリアジン化合物は、TNFαの強力な阻害剤ではなく、免疫複合体を完全に除去することもなかろう。TNFαが感染から保護する役割を果たす一方で、免疫複合体はフィードバック・メカニズムにおいてある役割を果たして免疫応答を調節する(いわゆる特発性決定因子)。治療効果は、2つの作用メカニズムが合わさった効果から生まれている可能性がある。さらに、慢性治療に起因する毒性および/または組み合わせて使用される他の薬に起因する毒性が、少なくとも減少するか回避される可能性がある。
本発明は、下記の一般式:
Aは、-(CH2)n-(nは0、1、2、3のいずれかである)または-C(CH3)H-であり;
Bは、0、または
Cは、-(CH2)n-(ただし、nは0、1、2、3のいずれかである)または-C(CH3)H-であり;
Xは、NH、O、Sのいずれかであり;
R'は、水素、C1-4アルキル、C1-4N-メチルアミノアルキル、N,N-ジメチルアミノアルキルのいずれかであり;
Aは必ずしもCと同一でない;
ここで、R1、R2、R3、R4は独立に、水素、C2-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6ヒドロキシアルキル、C2-6アミノアルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ビフェニル、フェネチル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、N-エチルピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、エチルピペリジニル、インデニル、2,3-ジヒドロインデニル、C4−C7シクロアルキル、C4−C7シクロアルケニル、インドリル、メチルインドリル、エチルインドリル、および下記一般式:
からなる群より選ばれる。]
で表される化合物、またはその薬学的に許容される誘導体を含む。
R1=ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル
=アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル
=フェニル、アニリノ、ヒドロキシフェニル
R2=フェネチル、ヒドロキシフェネチル、アミノフェネチル
= R3
R4=フェニル、アニリノ、ヒドロキシフェニル
固相合成をボーダン・ミニブロックの中で実施した。これは、48本のポリエチレン製反応管を有する2つのセットからなる。それぞれの反応管の底部には固体支持体を濾過するためのフリットを入れた。バルブとして機能するスクリューにより液体が流れられるように(または流れなく)する。すべての反応管を取り囲む熱移動ブロックを追加し、反応物を適度に加熱する。熱移動ブロックを、ジューラボFP40冷却/加熱循環装置とカップルさせた。反応管をテフロン(登録商標)・シートとゴム製隔膜で覆い、ブロックの頂部に収容したクリップで閉じることで反応管がしっかりと閉じられた状態を維持するようにした。ブロックをニュー・ブランズウィック・サイエンティフィック社からの改変したインノヴァ振盪機の上で振盪した。蒸発のため、ジーンヴァックHT-4IIを使用した。
バイアル(4.0ml)の中に樹脂(53.0mg、1.9ミリモル)を入れた後、ジクロロメタン(1.5ml)とTHF(0.5ml)を入れた。自動式ピペットを用いてこの混合物を均質化した。この混合物から2.0mlを取り出してブロック内のウエルに入れた。バルブを開くことにより、樹脂を溶媒から濾過した。次に、各ウエル内の樹脂を洗浄するためジクロロメタン(1.0ml)を添加した。バルブを閉じ、1,4-ジアミノブタン(41mg、0.47ミリモル)を含むジクロロメタン(2.0ml)を添加し、ブロックにキャップをし、400rpmにした振盪機の上に室温にて17.5時間にわたって置いた。次にブロックを真空回収セットの上に置き、バルブを開けて樹脂を濾過した。樹脂を、それぞれNMP(2×)、メタノール(2×)、水(3×)、メタノール(2×)、ジクロロメタン(2×)、THF(1×)で洗浄した。
バルブを閉じ、DIEA(68μl、0.5ミリモル)をTHF(1ml)に溶かした溶液を1.0ml、ウエルの中に注いだ。この混合物に、塩化シアヌル(87mg、0.5ミリモル)を含むTHF(1ml)を1ml添加した。ブロックにテフロン(登録商標)・シートを被せ、ゴム製隔膜を振盪機の上に置き、室温にて400rpmで30分間にわたって振盪した。ブロックを振盪機から取り出し、真空回収ベース・セットの上に置いた。次にバルブを開けて樹脂を濾過した。THF(1.0ml)を添加して混合物を洗浄した。バルブを閉じ、追加のTHF(1.0ml)を添加した。ブロックを振盪機の上に5分間置き、バルブを開いて樹脂を濾過した。THFで3回洗浄した後、最後の洗浄をNMPを用いて行ない、次の反応に備えた。
DIEA(82μl、0.5ミリモル)をNMP(1.0ml)に溶かした溶液を調製し、バルブを閉じた状態でウエルの中に入れた。この混合物に、アニリン(43μl、0.5ミリモル)をNMP(1.0ml)に溶かした溶液を添加した。この溶液1.0mlを各ウエルに分配した。ブロックを振盪機の上に置き、50℃にて400rpmで17.5時間にわたって振盪した。ブロックを25℃に冷却し、振盪機から取り出した。次に、上に説明したのと同じ手続きを利用し、樹脂を濾過してNMP(5×)で洗浄した。
DIEA(82μl、0.5ミリモル)をNMP(1.0ml)に溶かした溶液を調製し、バルブを閉じた状態でウエルの中に入れた。2-(4-アミノフェニル)エチルアミン(52μl、0.4ミリモル)をバイアル(4.0ml)の中に入れ、NMP(1.0ml)を添加して溶液にした。ブロックを振盪機の上に置き、80℃にて400rpmで18.5時間にわたって振盪した。18時間後、ブロックを25℃まで冷却し、振盪機から取り出した。上に説明したのと同じ手続きを利用し、樹脂を濾過してNMP(5×)、ジクロロメタン(1×)、メタノール(1×)、ジクロロメタン(1×)、メタノール(1×)、ジクロロメタン(1×)で洗浄した。バルブを閉じることにより、ブロックは次のステップの準備が整った。
上に説明したのと同じ手続き。
DIEA(82μl、0.5ミリモル)をNMP(1.0ml)に溶かした溶液を調製し、バルブを閉じた状態でウエルの中に入れた。アニリン(43μl、0.5ミリモル)をバイアル(4.0ml)に入れ、NMP(1.0ml)を添加した。アニリン溶液をウエルに注いだ。ブロックを振盪機の上に置き、50℃にて400rpmで19時間にわたって振盪した。次にブロックを25℃に冷却し、振盪機から取り出し、上に説明したのと同じ手続きで処理した。樹脂を濾過し、NMP(5×)で洗浄した。バルブを閉じることにより、ブロックは次のステップの準備が整った。
DIEA(82μl、0.5ミリモル)をNMP(1.0ml)に溶かした溶液を調製し、バルブを閉じた状態でウエルの中に入れた。2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミン(65mg、0.5ミリモル)をバイアル(4.0ml)に入れ、NMP(1.0ml)を添加して溶液にした。この2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミン溶液(1ml)をウエルの中に注ぎ、ブロックを振盪機の上に置き、80℃にて400rpmで23時間にわたって振盪した。次にブロックを25℃に冷却し、振盪機から取り出し、すでに説明したのと同じ手続きで処理した。樹脂を濾過し、NMP(5×)、ジクロロメタン(1×)、メタノール(1×)、ジクロロメタン(1×)、メタノール(1×)、ジクロロメタン(1×)で洗浄した。バルブを閉じることにより、ブロックは次のステップの準備が整った。
5%トリフルオロ酢酸をジクロロエタンに溶かした溶液を調製し、2mlをウエルに添加した。ブロックにキャップをし、振盪機の上に置き、室温にて400rpmで1時間にわたって振盪した。次に、ブロックを真空回収ベース・セットの上に置いた。樹脂を濾過し、清潔な深い96ウエル・プレート#1の中に入れた。新しい清潔な深い96ウエル・プレート#2を真空回収セットの中に入れた。次にジクロロエタン(1.0ml)をウエルに添加し、バルブを閉じ、メタノール(1.0ml)を添加した。ブロックを振盪機の上で5分間にわたって振盪し、樹脂を濾過して深いウエル・プレート#2の中に入れた。新しい清潔な深い96ウエル・プレート#3を真空回収セットの中に入れ、メタノール(1.0ml)をウエルに添加した。次に、深い96ウエル・プレート(1と2)をジーンヴァック装置の中で蒸発させた。プレート#1をLC/MSによって分析した。プレートをまとめてジーンヴァック装置の中に入れ、再び蒸発させた。プレートをHPLC/ジルソンの上に置いて精製した。黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD)δ7.64〜6.67 (m, 18H)、3.65 (m, 4H)、3.48 (m, 2H)、2.99〜2.79 (m, 6H)、1.72 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 698.2 (MH+)、720.2 (M+Na);HPLC(方法2):4.4分。
アントラニル酸メチルと2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンから出発して上記の化合物を実施例1のようにして調製した。白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD)δ8.82〜6.69 (m, 16H)、3.86 (s, 6H)、3.63〜3.49 (m, 8H)、2.73 (s, 4H);LRMS (ESI):m/z 787.2 (MH+) ;HPLC(方法1):8.2分。
実施例1の手続きを改変することによって上記の化合物を調製した。塩化シアヌル(4g、21.7ミリモル)を0℃のアセトン(25ml)と氷(10ml)に懸濁させた懸濁液に、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミン(2.9g、21.5ミリモル)をTHF(15ml)とアセトン(10ml)と水(10ml)に溶かした溶液を一滴ずつ添加した。添加が終了した後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(40ml)を用いて溶液のpHを調節して3から7にした。0℃にて2時間にわたって反応させた後、溶液を水(10ml)と酢酸エチル(20ml)で希釈した。2つの層が分離し、水層を酢酸エチル(25ml)で抽出した。1つにまとめた有機層をブライン(25ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させると、明るい黄色の固形物が得られた(5.3g、86%)。この生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。このジクロロトリアジン(1.21g、4.2ミリモル)を室温にてアセトン(25ml)に溶かした溶液に、0.5Mのアンモニアをジオキサン(25ml、12.7ミリモル)に溶かした溶液を添加し、得られた溶液を密封した試験管の中で50℃にて60時間にわたって撹拌した。次に溶液を減圧下で濃縮した。粗残留物を最初にバイオテージ(登録商標)40Mカラム(シリカ、ヘキサン/AcOEt=9:1から0:1へ)上で精製した後、半分離用HPLC(両端にキャップをしたC18カラム、250×10mm、5ミクロン、H2O/0.05%のトリフルオロ酢酸を含むCH3CNを20分間かけて7:3から1:9へ)上で精製すると、クロロトリアジンが白色の固形物として得られた(70mg、6%)。
アニリンとN-1-t-ブチルオキシカルボニル-2-(4-アミノフェニル)エチルアミンから出発して実施例1のようにして上記の化合物を調製した。HCl/ジオキサンの混合物を室温にて3時間使用することにより、Boc基を除去した。白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.59〜7.21 (m, 16H)、3.74〜3.69 (m, 4H)、3.25〜2.94 (m, 8H);LRMS (ESI):m/z 669.4 (MH+);HPLC(方法2):4.2分。
o-トルイジンと2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンから出発して実施例1のようにして上記の化合物を調製した。白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.11 (m, 2H)、7.02 (m, 4H)、6.97 (m, 6H)、6.66 (d, J=7Hz, 4H)、3.47 (m, 8H)、2.70 (m, 4H)、2.24 (s, 6H);LRMS (ESI):m/z 699 (MH+)、721 (M+Na);HPLC(方法2):4.8分。
アニリンと4-アミノベンジルアミンから出発して実施例1のようにして上記の化合物を調製した。明るいピンク色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.72〜6.61 (m, 18H)、4.39 (s, 4H)、3.55 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 663.2 (M+Na);HPLC(方法2):3.6分。
実施例1の手続きを改変することによって上記の化合物を調製した。1,3-フェニレンジアミン(8.2g、75.3ミリモル)を25℃にてCH2Cl2(21ml)に懸濁させた懸濁液に、炭酸ジ-t-ブチル(2.7g、12.6ミリモル)をCH2Cl2(130ml)に溶かした溶液を1時間かけて一滴ずつ添加した。次にこの溶液を室温にて一晩にわたって撹拌した。18時間にわたって反応させた後、減圧下で溶液を蒸発させて乾燥させた。残留した油を酢酸エチル(50ml)に溶かし、2Nの炭酸ナトリウム溶液(50ml)で洗浄した。水層を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。1つにまとめた有機層をブライン(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させた。粗残留物をバイオテージ(登録商標)40Sカラム(シリカ、ヘキサン/AcOEt=95:5 から1:1へ)上で精製すると、N-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンが灰白色の固形物として得られた(2.4g、93%)。塩化シアヌル(2.2g、11.7ミリモル)を0℃のアセトン(15ml)と氷(6ml)に懸濁させた懸濁液に、N-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミン(2.4g、11.6ミリモル)をアセトン(7ml)に溶かした溶液を15分間かけて一滴ずつ添加した。添加が終了したとき、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(25ml)を用いて溶液のpHを調節して1から7にした。白色の沈殿物を濾過し、水で完全に洗浄した後、高真空下で乾燥させた。すると2,4-ジクロロ-6-(3-N-1-t-ブチルオキシカルボニルアミノフェニル)アミノ-1,3,5-チロアジンが灰白色の固形物として得られた(4.1g、99%)。この生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。この化合物(400mg、1.12ミリモル)を室温にてTHF(5ml)に溶かした溶液に、エチレンジアミン(38μl、0.562ミリモル)を添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン(345μl、1.97ミリモル)を添加した。溶液を20時間にわたって25℃にした後、メタノール(5ml)で希釈し、減圧下で濃縮した。粗残留物をバイオテージ(登録商標)25Mカラム(シリカ、ヘキサン/AcOEt=8:2 から4:6へ)上で精製すると、N,N’-エチレンジアミン ジ[4-クロロ-6-(3-N-1-t-ブチルオキシカルボニルアミノフェニル)-アミノ]-1,3,5-トリアジンが白色の固形物として得られた(314mg、80%)。この化合物(85mg、0.1ミリモル)を室温にてTHF(3ml)に溶かし、2-(4-アミノフェニル)エチルアミン(100mg、0.7ミリモル)をTHF(1ml)に溶かした溶液に添加した後、トリエチルアミン(102μl、0.7ミリモル)に添加した。溶液を20時間にわたって60℃にした後、メタノール(2ml)で希釈し、減圧下で濃縮した。粗残留物をバイオテージ(登録商標)25Sカラム(シリカ、ヘキサン/AcOEt=8:2 から2:8へ)上で精製すると、N,N’-エチレンジアミン ジ[4-(2-[4-アミノフェニル]エチルアミノ)-6-(3-N-t-ブチルオキシカルボニルアミノフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジンが白色の固形物として得られた(97mg、89%)。この物質(97mg、0.1ミリモル)を室温にてCH2Cl2(1.5ml)に溶かした溶液に、4NのHClをジオキサン(1.5ml)に溶かした溶液を添加した。溶液を3時間にわたって25℃にした後、1,2-ジクロロエタン(10ml)で希釈し、減圧下で濃縮し、高真空下で20時間にわたって乾燥させた。黄色の固形物(74mg、かなりの収率);1H NMR (400MHz, CD3OD):δ8.10〜7.10 (m, 16H)、3.80〜3.60 (m, 8H)、2.99 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 699.2 (MH+);HPLC(方法2):2.8分。
2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンとL-チロシンメチルエステルから出発して実施例1のようにして上記の化合物を調製した。明るいピンク色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.54〜6.65 (m, 18H)、4.75 (m, 2H)、3.75〜3.40 (m, 14H)、3.18〜2.86 (m, 8H);LRMS (ESI):m/z 921.2 (MH+);HPLC(方法2):5.1分。
50℃にしたメタノール/水(4:1)の混合物の中で過剰な水酸化リチウムを一晩にわたって用いて化合物2を鹸化することにより、上記の化合物を調製した。黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ9.00〜6.50 (m, 16H)、3.70〜3.45 (m, 8H)、2.90〜2.75 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 759.20 (MH+);HPLC(方法2):7.1分。
(R)-2-フェニルグリシンメチルエステルと2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンから出発して実施例1のようにして上記の化合物を調製した。実施例11に記載したようにして鹸化を行なった。白色の固形物;1H NMR (300MHz, CD3OD):δ7.48〜7.32 (m, 10H)、7.05〜6.89 (m, 4H)、6.70 (m, 4H)、5.45 (m, 2H)、3.53 (m, 8H)、2.66 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 787.2 (MH+)、785.2 (M-H);HPLC(方法1):6.5分。
実施例1のようにして上記の化合物を調製した。ただし、アニリンの代わりにフェノールを用い、炭酸水素ナトリウムの代わりに水素化ナトリウムを用い、ジイソプロピルアミンの代わりに炭酸ナトリウムを用いた点が異なっている。白色の固形物;1H NMR (300MHz, CD3OD):δ7.45〜6.95 (m, 12H)、6.80〜6.61 (m, 6H)、3.48 (m, 8H)、2.72 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 673.2 (MH+);HPLC(方法1):8.4分。
チオフェノールと2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンから出発して実施例1のようにして上記の化合物を調製した。淡いオレンジ色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.10〜7.64 (m, 10H)、6.40〜7.00 (m, 8H)、2.92〜3.50 (m, 8H)、2.29〜2.70 (m, 10H)。LRMS (ESI):m/z 705 (MH+)、727 (M+Na);HPLC(方法2):7.9分。
室温にてDMFの中で過剰なヨウ化2-クロロピリジニウムとトリエチルアミンを用いて化合物1と4-(ジメチルアミノ)ブチル酸ヒドロクロリドを一晩にわたってカップリングさせることにより、上記の化合物を調製した。この化合物を半分離用HPLC(両端にキャップをしたC18カラム、250×10μm、5ミクロン、H2O/0.05%のトリフルオロ酢酸を含むCH3CNを25分間かけて4:2から3:2へ)上で精製した。白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.52〜7.04 (m, 18H)、3.70〜3.39 (m, 12H)、3.00〜2.75 (m, 8H)、2.92 (s, 9H)、2.85 (s, 3H)、2.11 (m, 4H);19F NMR (400MHz, CD3OD):δ-77.5;定量的19F NMR (400MHz, CD3OD、同軸挿入トリフルオロトルエン):8TFA;LRMS (ESI):m/z 897 (MH+)、919 (M+Na);HPLC(方法2):3.8分。
実施例2のようにして上記の化合物を調製した。ただし、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンを最初に2,4-ジクロロ-6-フェニルアミノ-1,3,5-トリアジンに添加し、次いで炭酸水素ナトリウムの代わりに水素化ナトリウムを用いてリンカーである2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンを添加した点が異なっている。側鎖エタノールアミンの代わりにN-1-t-ブチルオキシカルボニルエチレンジアミンを用いた。5%トリフルオロ酢酸を含むジクロロメタン(0℃)を用いてBoc基を除去した。白色の粉末;1H NMR (300MHz, CD3OD):δ7.59 (m, 6H)、7.21 (m, 8H)、7.05 (d, 1H, J=8Hz)、6.91 (d, 1H, J=8Hz)、6.71 (d, 1H, J=8Hz)、6.67 (d, 1H, J=8Hz)、3.72 (m, 4H)、3.59 (d, 1H, J=8Hz)、3.39 (m, 1H)、3.22 (m, 2H)、2.97 (m, 2H)、2.80 (t, 1H, J=7Hz)、2.70 (t, 1H, J=7Hz);19F NMR (300MHz, CD3OD):δ-74.8;定量的19F NMR (400MHz, CD3OD、同軸挿入トリフルオロトルエン):3TFA;LRMS (ESI):m/z 671 (MH+)、654 (M-NH2);HPLC(方法2):4.5分。
化合物13を1-H-ピラゾール-1-カルボキサミジンヒドロクロリドと反応させることにより、上記の化合物を調製した。実施例16に記載したようにしてBoc基を除去した。白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.56 (m, 4H)、7.37 (m, 4H)、7.21 (m, 6H)、7.03 (d, 1H, J=8Hz)、6.90 (d, 1H, J=8Hz)、6.70 (d, 1H, J=8Hz)、6.65 (d, 1H, J=8Hz)、3.65 (m, 6H)、3.45 (m, 2H)、2.97 (m, 2H)、2.80 (t, 1H, J=8Hz)、2.68 (t, 1H, J=8Hz);19F NMR (400MHz, CD3OD):δ-77.8;定量的19F NMR (400MHz, CD3OD、同軸挿入トリフルオロトルエン):2TFA;LRMS (ESI):m/z 713 (MH+)、696 (M-NH2);HPLC(方法2):4.8分。
実施例2のようにして上記の化合物を調製した。ただし、2-(4-アミノフェニル)エチルアミンを最初に2,4-ジクロロ-6-フェニルアミノ-1,3,5-トリアジンに添加し、次いで側鎖N-1-アセチルエチレンジアミンを添加した点が異なっている。白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.77〜7.49 (m, 6H)、7.24 (t, 4H, J=7.9Hz)、7.12 (d, 2H, J=8.4Hz)、7.04 (d, 2H, J=8.4Hz)、6.96 (m, 2H)、6.70 (d, 2H, J=8.4Hz)、3.66〜3.46 (m, 8H)、2.88〜2.72 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 712.2 (MH+);HPLC(方法2):5.0分。
実施例2のようにして上記の化合物を調製した。ただし、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンを最初に2,4-ジクロロ-6-フェニルアミノ-1,3,5-トリアジンに添加し、次いで2-(4-アミノフェニル)エチルアミンを添加した点が異なっている。N-1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジンを用いてトリアジン環上の最終的な置換を行ない、実施例16に記載したようにしてBoc基を除去した。黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.58 (m, 6H)、7.39〜6.95 (m, 10H)、6.69 (m, 2H)、4.08 (m, 4H)、3.74〜3.52 (m, 4H)、2.96〜2.75 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 696.2 (MH+);HPLC(方法2):4.7分。
実施例2のようにして上記の化合物を調製した。ただし、アニリンの代わりにN-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンを用いた点が異なっている。実施例9に記載したようにしてBoc基を除去した。黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ8.05〜7.11 (m, 16H)、3.94〜3.48 (m, 8H)、3.00 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 700.2 (MH+);HPLC(方法2):3.2分。
実施例2のようにして上記の化合物を調製した。ただし、アニリンの代わりにN-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンを用い、エタノールアミンの代わりに1,2-ジアミノエタンを用いた点が異なっている。実施例9に記載したようにしてBoc基を除去した。黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.00〜7.60 (m, 16H)、3.40〜3.70 (m, 6H)、3.00〜3.20 (m, 2H)、2.70〜2.90 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 700 (MH+);HPLC(方法3):1.3分。
アニリンとエタノールアミンから出発して実施例2のようにして上記の化合物を調製した。2-(4-アミノフェニル)エチルアミンの代わりに2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンを用いた。黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.61 (m, 6H)、7.25 (m, 4H)、7.14 (d, 2H, J=8.5Hz)、7.07 (d, 2H, J=8.5Hz)、6.98 (m, 2H)、6.70 (m, 2H)、3.69 (m, 2H)、3.55 (m, 6H)、2.83 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 671.2 (MH+);HPLC(方法2):5.1分。
実施例16のようにして上記の化合物を調製した。側鎖エチレンジアミンの代わりにエタノールアミンを用いた。白色の固形物;1H NMR (500MHz, CD3OD):δ7.58〜6.61 (m, 18H)、4.51 (m, 2H)、3.84 (m, 2H)、3.63 (m, 4H)、2.82 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 673.2 (MH+)、695.2 (M+Na);HPLC(方法2):9.7分。
実施例3に記載した固相手続きを利用し、エチレンジアミンと2-メトキシアニリンから出発して上記の化合物を調製した。LRMS (ESI):m/z 701.2 (MH+)、722.4 (M+Na);HPLC(方法2):4.2分。
実施例3に記載した固相手続きを利用し、1,4-ジアミノブタンと2-メトキシアニリンから出発して上記の化合物を調製した。LRMS (ESI):m/z 729.2 (MH+)、751.2 (M+Na);HPLC(方法2):4.9分。
実施例3に記載した固相手続きを利用し、1,3-ジアミノプロパンとアニリンから出発して上記の化合物を調製した。LRMS (ESI):m/z 684.4 (MH+)、706.2 (M+Na);HPLC(方法2):4.4分。
実施例1のようにして上記の化合物を調製した。ただし、エチレンジアミン・リンカーの代わりに1,3-ジアミノプロパンを用いた点が異なっている。白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.72〜7.48 (m, 4H)、7.20 (m, 4H)、7.08 (m, 6H)、6.66 (m, 4H)、3.46 (m, 8H)、2.71 (m, 4H)、1.74 (m, 2H);LRMS (ESI):m/z 685.2 (MH+);HPLC(方法2):6.0分。
実施例1のようにして上記の化合物を調製した。ただし、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンの代わりにエタノールアミンを用い、リンカーであるエチレンジアミンの代わりに4-アミノメチルピペリジンを用いた点が異なっている。白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.60 (m, 4H)、7.24 (t, 4H, J=7.9Hz)、6.95 (m, 2H)、3.69 (t, 4H, J=5.8Hz)、3.50 (t, 4H, J=5.8Hz)、3.31 (m, 4H)、2.85 (t, 2H, J=12.4Hz)、1.95 (m, 1H)、1.81 (m, 2H)、1.20 (m, 2H);LRMS (ESI):m/z 573.2 (MH+);HPLC(方法2):4.1分。
実施例22のようにして上記の化合物を調製した。ただし、リンカーである2-(4-アミノフェニル)エチルアミンの代わりに4-アミノベンジルアミンを用い、側鎖エタノールアミンの代わりにヒスタミンを用いた点が異なっている。白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.66 (m, 7H)、7.22 (m, 6H)、7.08〜6.65 (m, 7H)、4.53 (s, 2H)、3.63 (t, 2H, J=7.1Hz)、3.53 (m, 2H)、2.89 (t, 2H, J=7.1Hz)、2.77 (m, 2H);LRMS (ESI):m/z 707.2 (MH+);HPLC(方法2):4.4分。
実施例9のようにして上記の化合物を調製した。ただし、、N-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンの代わりにアニリンを用い、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンの代わりに2-(4-アミノフェニル)エチルアミンを用い、リンカーであるエチレンジアミンの代わりに1,4-フェニレンジアミンを用いた点が異なっている。白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.72〜7.51 (m, 8H)、7.26 (t, 4H, J=7.9Hz)、7.06 (d, 4H, J=7.1Hz)、6.98 (t, 2H, J=7.1Hz)、6.71 (t, 4H, J=8.2Hz)、3.57 (t, 4H, J=7.3Hz)、2.82 (t, 4H, J=7.3Hz);LRMS (ESI):m/z 719.2 (MH+);HPLC(方法1):9.0分。
実施例1のようにして上記の化合物を調製した。ただし、アニリンの代わりにN-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンを用い、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンの代わりに2-(4-アミノフェニル)エチルアミンを用い、リンカーであるエチレンジアミンの代わりにピペラジンを用いた点が異なっている。実施例9に記載したようにしてBoc基を除去した。茶色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.46〜7.30 (m, 14H)、6.98 (m, 2H)、4.00〜3.85 (m, 8H)、3.80〜3.75 (m, 4H)、3.01 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 725.4 (MH+);HPLC(方法2):3.4分。
実施例1のようにして上記の化合物を調製した。ただし、アニリンの代わりにN-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンを用い、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンの代わりに2-(4-アミノフェニル)エチルアミンを用い、リンカーであるエチレンジアミンの代わりに4-アミノメチルピペリジンを用いた点が異なっている。実施例9に記載したようにしてBoc基を除去した。黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.78〜7.07 (m, 16H)、3.83〜3.56 (m, 6H)、3.14〜2.92 (m, 8H)、2.17〜1.75 (m, 5H);LRMS (ESI):m/z 753.4 (MH+);HPLC(方法2):3.2分。
実施例1のようにして上記の化合物を調製した。ただし、、アニリンの代わりにN-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンを用い、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンの代わりに2-(4-アミノフェニル)エチルアミンを用い、リンカーであるエチレンジアミンの代わりに1,6-ジアミノヘキサンを用いた点が異なっている。実施例9に記載したようにしてBoc基を除去した。黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.85〜7.06 (m, 16H)、3.74 (m, 4H)、3.48 (m, 4H)、3.01 (m, 4H)、1.68 (m, 4H)、1.47 (m, 2H);LRMS (ESI):m/z 755.2 (MH+)、777.2 (M+Na);HPLC(方法3):1.4分。
実施例1のようにして上記の化合物を調製した。ただし、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンの代わりに2-(4-アミノフェニル)エチルアミンを用い、リンカーであるエチレンジアミンの代わりに4-アミノメチルピペリジンを用いた点が異なっている。黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.66〜6.74 (m, 18H)、3.64 (m, 4H)、3.09〜2.78 (m, 10H)、2.04 (m, 2H)、1.88 (m, 3H);LRMS (ESI):m/z 723.2 (MH+);HPLC(方法2):4.1分。
実施例2のようにして上記の化合物を調製した。ただし、リンカーである2-(4-アミノフェニル)エチルアミンの代わりにN-1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジンを用いた点が異なっている。実施例16に記載したようにしてBoc基を除去した。明るい黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.60 (m, 4H)、7.25 (m, 4H)、6.98 (m, 4H)、6.68 (d, 2H, J=8.2Hz)、3.83 (m, 8H)、3.70 (t, 2H, J=5.6Hz)、3.52 (m, 6H)、2.76 (t, 4H, J=6.3Hz);LRMS (ESI):m/z 620.2 (MH+);HPLC(方法2):4.3分。
実施例2のようにして上記の化合物を調製した。ただし、リンカーである2-(4-アミノフェニル)エチルアミンの代わりに5-アミノ-2-メチルベンジルアミンを用いた点が異なっている。明るい黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.75〜6.92 (m, 15H)、6.64 (d, 2H, J=8.0Hz)、4.52 (s, 2H)、3.68〜3.41 (m, 6H)、2.73 (m, 2H)、2.30 (s, 3H);LRMS (ESI):m/z 670.2 (MH+);HPLC(方法2):4.4分。
実施例2のようにして上記の化合物を調製した。ただし、リンカーである2-(4-アミノフェニル)エチルアミンの代わりに3-アミノベンジルアミンを用いた点が異なっている。オレンジ色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.75〜6.64 (m, 18H)、4.37 (s, 2H)、3.77〜3.39 (m, 6H)、2.79 (m, 2H);LRMS (ESI):m/z 656.2 (MH+);HPLC(方法3):2.4分。
実施例1のようにして上記の化合物を調製した。ただし、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンの代わりに2-(4-アミノフェニル)エチルアミンを用い、リンカーであるエチレンジアミンの代わりにピペラジンを用いた点が異なっている。ピンク色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.75〜6.68 (m, 18H)、3.98〜3.65 (m, 16H)、2.77 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 695.2 (MH+);HPLC(方法3):2.2分。
実施例2のようにして上記の化合物を調製した。ただし、エタノールアミンの代わりに2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンを用い、リンカーである2-(4-アミノフェニル)エチルアミンの代わりに2-アミノベンジルアミンを用いた点が異なっている。白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.62〜6.60 (m, 22H)、4.44〜4.38 (m, 2H)、3.53〜3.47 (m, 4H)、2.80〜2.72 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 733.2 (MH+);HPLC(方法2):6.5分。
実施例9のようにして上記の化合物を調製した。ただし、N-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンの代わりにアニリンを用い、2-(4-アミノフェニル)エチルアミンの代わりに2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンを用い、リンカーであるエチレンジアミンの代わりに1,3-フェニレンジアミンを用いた点が異なっている。明るい黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.61 (m, 4H)、7.29〜6.92 (m, 14H)、6.69 (d, 4H, J=7.4Hz)、3.52 (t, 4H, J=7.2Hz)、2.79 (t, 4H, J=7.2Hz);LRMS (FAB+):m/z 719.4 (MH+);LRMS (ESI):m/z 719.2 (MH+);HPLC(方法1):8.6分。
実施例1のようにして上記の化合物を調製した。ただし、モノクロロトリアジンを最初に(R)-フェニルグリシノールとトリエチルアミンで処理し、得られた生成物を水素化ナトリウムで処理した点が異なっている。白色の固形物;1H NMR (500MHz, CD3OD):δ7.69〜6.61 (m, 23H)、5.15 (m, 1H)、3.96〜3.37 (m, 6H)、2.89 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 748.2 (MH+);HPLC(方法1):8.8分。
実施例3に記載した固相手続きを利用し、アニリンとエチレンジアミンから出発して上記の化合物を調製した。LRMS (ESI):m/z 670.4 (MH+)、692.2 (M+Na);HPLC(方法2):4.2分。
N-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンとp-キシレンジアミンから出発し、方法B(スキーム1)によって上記の化合物を調製した。2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンの代わりにアンモニア・ガスを用いた。黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.83 (m, 2H)、7.69 (m, 2H)、7.41 (m, 6H)、7.12 (m, 2H)、4.63 (m, 4H);19F NMR (376MHz, CD3OD、同軸挿入トリフルオロトルエン):2TFA;LRMS (ESI):m/z 537.4 (MH+)、559.2 (M+Na);HPLC(方法5):4.1分。
N-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンから出発し、実施例2のようにして上記の化合物を調製した。2-(4-アミノフェニル)エチルアミンの代わりにエタノールアミンを用い、リンカーである2-(4-アミノフェニル)エチルアミンの代わりに4-アミノベンジルアミンを用いた。淡い黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ8.10〜7.87 (m, 1H)、7.86〜7.70 (m, 4H)、7.69〜7.58 (m, 2H)、7.57〜7.40 (m, 5H)、7.20〜7.06 (m, 3H)、4.74 (s, 2H)、3.79〜3.71 (m, 2H)、3.68〜3.56 (m, 2H);LRMS (ESI):m/z 658 (MH+)、680 (M+Na);HPLC(方法5):5.7分。
N-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンから出発し、実施例2のようにして上記の化合物を調製した。2-(4-アミノフェニル)エチルアミンの代わりにエタノールアミンを用い、リンカーである2-(4-アミノフェニル)エチルアミンの代わりに3-アミノベンジルアミンを用いた。淡い黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ8.06〜7.90 (m, 1H)、7.85〜7.67 (m, 4H)、7.66〜7.57 (m, 2H)、7.56〜7.38 (m, 5H)、7.20〜7.08 (m, 3H)、4.77 (s, 2H)、3.76〜3.72 (m, 2H)、3.68〜3.56 (m, 2H);LRMS (ESI):m/z 658 (MH+)、680 (M+Na);HPLC(方法5):5.7分。
N-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンから出発し、実施例2のようにして上記の化合物を調製した。2-(4-アミノフェニル)エチルアミンの代わりにエタノールアミンを用い、リンカーである2-(4-アミノフェニル)エチルアミンの代わりにピペラジンを用いた。灰白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ8.10〜7.82 (m, 3H)、7.80〜7.65 (m, 2H)、7.63〜7.57 (m, 2H)、7.52 (t, J=8.2Hz, 2H)、7.31〜7.19 (m, 1H)、7.11 (d, J=8.0Hz, 2H)、4.09 (s, 8H)、3.81〜3.70 (m, 2H)、3.60〜3.53 (m, 2H);LRMS (ESI):m/z 622 (MH+)、644 (M+Na);HPLC(方法5):5.9分。
N-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンとアンモニアから出発し、実施例2のようにして上記の化合物を調製した。2-(4-アミノフェニル)エチルアミンの代わりに3-アミノベンジルアミンを用い、リンカーである2-(4-アミノフェニル)エチルアミンの代わりに4-アミノベンジルアミンを用いた。黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.85〜7.24 (m, 14H)、7.14 (m, 2H)、4.72 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 628.4 (MH+)、651.2 (M+Na);HPLC(方法4):2.7分。
N-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンと1,3-フェニレンジアミンから出発し、方法B(スキーム1)によって上記の化合物を調製した。2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンの代わりにエタノールアミンとアンモニア・ガスを用いた。白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.69 (m, 3H)、7.42 (m, 6H)、7.08 (m, 3H)、3.73 (m, 2H)、3.64 (m, 2H);LRMS (ESI):m/z 553.4 (MH+)、575.6 (M+Na);HPLC(方法4):2.0分。
N-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンと1,4-フェニレンジアミンから出発し、方法B(スキーム1)によって上記の化合物を調製した。2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンの代わりにエタノールアミンを用いた。白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.74 (m, 2H)、7.69 (m, 6H)、7.53 (m, 2H)、7.19 (m, 2H)、3.77 (m, 4H)、3.64 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 597.4 (MH+)、619.6 (M+Na);HPLC(方法4):2.3分。
N-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンとp-キシレンジアミンから出発し、方法B(スキーム1)によって上記の化合物を調製した。2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンの代わりに4-アミノベンジルアミンを用いた。黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.75〜7.23 (m, 18H)、7.38 (m, 2H)、4.71 (m, 8H);LRMS (ESI):m/z 747.4 (MH+) ;HPLC(方法4):3.5分。
N-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンと1,3-フェニレンジアミンから出発し、方法B(スキーム1)によって上記の化合物を調製した。2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンの代わりにエタノールアミンを用いた。白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.71 (m, 3H)、7.48 (m, 6H)、7.11 (m, 3H)、3.74 (m, 4H)、3.65 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 597.2 (MH+) ;HPLC(方法4):2.2分。
N-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンと1,3-フェニレンジアミンから出発し、方法B(スキーム1)によって上記の化合物を調製した。2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンの代わりにセリノールを用いた。茶色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ8.20〜7.00 (m, 12H)、3.75 (m, 8H)、3.64 (m, 2H);LRMS (ESI):m/z 657.4 (MH+) ;HPLC(方法5):4.5分。
N-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンと1,3-フェニレンジアミンから出発し、方法B(スキーム1)によって上記の化合物を調製した。2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンの代わりにアンモニア・ガスを用いた。灰白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.71 (m, 3H)、7.42 (m, 6H)、7.11 (m, 3H);LRMS (ESI):m/z 509.4 (MH+)、531.4(M+Na);HPLC(方法4):1.7分。
上に説明したように、このアッセイでは、例示した化合物がプロテインAを模倣する能力を評価する。このような化合物は、ヒトIgGのFc部分と結合することができる。そのことは、ヒトIgGに対するプロテインAの結合が抑制されることで確認される。競合プロテインA結合ELISAアッセイを96ウエルのプレートであるマクシソープの表面で実施し、プレート底部へのプロテインAの結合を増大させた。ウエルを100μlのプロテインA(0.8μg)でコーティングし、4℃にて一晩にわたってインキュベートした。インキュベーションの後、結合しなかったプロテインAをリン酸緩衝溶液(PBS)で3回洗浄することによって除去した。次にプレートをウエル1つにつき100μlの2%ウシ血清アルブミン(BSA)溶液とともに37℃にて1時間にわたってインキュベートすることにより、タンパク質の非特異的な結合を阻止した。インキュベーションの後、プレートをPBSで3回洗浄した。50μlの化合物またはプロテインAをPBSまたはPBS-20%DMSOの中で希釈して適切な濃度にした後、ウエルに添加し、次いで50μlのペルオキシダーゼ共役ヒトIgG(HPR-IgG)を添加した。37℃にて1時間にわたってインキュベートした後、プレートをPBSで3回洗浄し、結合しなかったHPR-IgGを除去した。結合したHPR-IgGは、100μlの2,2'-アジノ-ジ[3-エチルベンズチアゾリンスルホン酸]ジアンモニウム塩結晶(ABTS)溶液とともに室温にて暗所で20分間にわたってインキュベートすることによって検出した。次にプレートを、EL800汎用マイクロプレート読み取り機(バイオ-テック社)を用いて405nmで読み取った。データをマイクロソフト社のエクセルで分析し、プリズム・ソフトウエアを用いてプロテインAの結合が50%抑制される化合物の濃度(IC50)を計算した。
このアッセイは、プロテインA模倣化合物がFITC-免疫複合体(IC)の取り込みを促進または抑制する能力を調べるために実施した。回転式振盪機の上で室温にてヒト血清アルブミン(HSA)-イソチオシアン酸フルオレセイン(FITC)をマウスIgG抗HSAと1:4の比(抗原1分子につき抗体4分子)で1時間にわたって混合することにより、FITC-ICを調製した。次に可溶性ICを、化合物またはプロテインAとともに、または化合物もプロテインAもなしで、10分間にわたってインキュベートした。この混合物をRAW264.7細胞に添加した後、37℃にて2時間にわたってインキュベートしてICの食作用を調べた。インキュベーションの後、細胞を冷たいPBS(5分間、1200rpm)の中で2回洗浄し、2%ホルムアルデヒドを含む500μlのPBSを用いて固定した。RAW264.7によって捕えられたFITCの信号はICの食作用を示しており、アルゴン・レーザーを用いたベクトン・コールター・カウンタでのフロー・サイトメトリー分析によってその信号を明らかにし、信号を530/30nmフィルタを通じて測定した。
TNFαによって誘発されるアポトーシスに対する化合物の効果を、WEHI-13 VAR細胞を用いた標準的な生物学的アッセイによって測定した。この細胞は、TNFαとアクチノマイシンDの存在下でインキュベートするとアポトーシスを起こす。2×104個のWEHI-13 VAR細胞を、1%ピルビン酸ナトリウムと10%FBSを補足したRPMIの中で37℃にて一晩にわたってインキュベートし、細胞の接着を調べた。次に(タンパク質の合成を抑制するため)細胞を1μg/mlのアクチノマイシンDと0.04nMのTNFαの存在下で、化合物とともに、または化合物なしで培養した。16〜24時間後、2mg/mlのMTT溶液を50μlそれぞれのウエルに添加し、プレートを37℃にて4時間にわたってインキュベートした。生き残った細胞だけがMTTを代謝してホルマザン塩を形成する。この塩は、570nmでの吸光度を測定することによって検出できる。インキュベーションの後、プレートをひっくり返して培地と死んだ細胞を除去した。150μlのDMSOを各ウエルに添加して反応を停止させるとともに、ホルマザン塩を可溶化した。EL800汎用マイクロプレート読み取り機(バイオ-テック社)で光学密度を読み取った。光学密度の低下は、TNFαによって細胞のアポトーシスが誘発されたことの直接的な証拠である。化合物と抗TNFα中和抗体の活性も比較した。負の値は、テストした化合物がその特定の濃度でアポトーシスを促進できなかったことを意味する。
化合物がTNFαに結合する能力、またはTNFαと対応する受容体(p55 TNFα受容体とp75 TNFα受容体)の相互作用を抑制する能力を調べた。ManciniらがBiochemical Pharmacology、第58巻、851〜859ページ、1999年に記載しているようにして、3通りの結合ELISAアッセイを実施した。96ウエルのプレートであるマクシソープをTNFαまたは受容体(1μg/ml)で4℃にて一晩にわたってコーティングした。インキュベーションの後、結合しなかったTNFα、p55 TNFα受容体、p75 TNFα受容体を除去し、プレートをPBSで3回洗浄した。次にプレートをウエル1つにつき100μlの2%BSA溶液とともに37℃にて1時間にわたってインキュベートし、タンパク質の非特異的結合を阻止した。インキュベーションの後、プレートをPBSで3回洗浄した。ビオチニル化した組み換えヒトTNFα p55受容体、ビオチニル化した組み換えヒトTNFαp75受容体、ビオチニル化した組み換えヒトTNFαのいずれかを、化合物の存在下または不在下でウエルに添加した。プレートを37℃にて1時間にわたってインキュベートした。インキュベーションの後、プレートをPBSで3回洗浄し、標識したp55受容体、標識したp75受容体、組み換えヒトTNFαのうちで結合しなかったものを除去した。100μlのアビジン-HRP(PBS-0.1%BSAの中に2000倍に希釈したもの)を各ウエルに添加し、37℃にて1時間にわたってインキュベートした。ウエル1つにつき200μlの3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン(TMB)を添加することにより、結合したp55受容体、p75受容体、組み換えヒトTNFαを15分間にわたって検出した。次に、EL800汎用マイクロプレート読み取り機(バイオ-テック社、ミシソーガ、カナダ国)を用いて655nmでプレートを読み取った。データをマイクロソフト社のエクセルで分析し、TNFαに対するp55またはp75の結合の抑制率、あるいはRI(p55)またはRII(p75)に対するTNFαの結合の抑制率として記録した。
LPSで刺激したJ774A-1細胞を利用し、TNFαの産生に対する化合物の効果をELISAによって測定した。J774A-1細胞を、LPSと化合物の存在下または不在下で培養した。細胞を37℃にて24時間にわたって培養した後、上清を回収し、ELISAにより、製造者(BDバイオサイエンシーズ社)が勧めるようにしてTNFαの濃度を測定した。データをマイクロソフト社のエクセルで分析し、TNFαの産生を50%抑制する化合物の濃度(IC50)をプリズム・ソフトウエアを利用して計算した。
PBMLを健康なボランティアの末梢血から採取した。リンフォライト-ポリ(シーダーレーン社、ホーンビー、カナダ国)を用い、血液に対して勾配遠心分離を行なった。単核白血球を含む層を回収し、細胞をPBSで3回洗浄した。次に細胞を、10%FBS(ハイクローン社、ローガン、アメリカ合衆国)を補足したRPMI(ギブコ社、バーリントン、カナダ国)の中に懸濁させた。トリパンブルー排除試験によると、生存率は99%超であった。
F1ハイブリッド交配NZB×NZWのニュージーランド・マウスは、ヒトSLEで見られる自己免疫異常のほとんどを発症し、SLE様免疫複合体(IC)を媒介とした糸球体腎炎で死ぬ。このマウスは、抗DNA(二本鎖と一本鎖)抗体と核抽出(NE)抗体が高力価になることに加え、SLEに関連した臨床症状(例えば白血球減少症、血小板減少症、蛋白尿、糸球体腎炎)を示す。このマウスは、年齢が3ヶ月以降に抗DNA抗体を産生し、7ヶ月の時点で抗DNA抗体応答がピークに達する。その後、おそらく進行性尿毒症の結果として抗DNA抗体の血清濃度が減少する。減少したことは、約150日(5ヶ月)の時点で血清に初めて現われる。マウスの生存を約250日目の時点で評価する。
マウスにおいて、オキサゾロンによって誘発される遅延型過敏症(DRH)に対する化合物の効果を調べた。0日目、100μlのオキサゾロンを含む5%アセトンでマウスを感作した。0日目、1日目、2日目、マウスに、ビヒクル(対照)、メトトレキサート(MTX;正の対照/IV)またはヒドロコルチゾン(負の対照/PO)、化合物のいずれかを体重1kgにつき50mg〜300mgの割合で静脈内投与または経口投与するという処理を行なった。マウスの右耳の表面に50μlのオキサゾロンを塗布するというチャレンジを行なった(第1回目のチャレンジは3日目;第2回目のチャレンジは10日目)。耳の厚さを、4日目〜7日目と、11日目〜14日目に測定した。赤さとかさぶたの形成も観察した。マウスを14日目に安楽死させた。TDTH(CD4)細胞は、DTH応答の強度調節において重要な役割を果たしている。化合物は、T細胞の活性化と、DNA合成、および/またはRNA合成、および/またはタンパク質合成とを抑制することを通じてDTH応答に抑制効果を及ぼすことができる。
0.1Mの酢酸に溶かして完全フロイント・アジュバント(CFA)の中で乳化したヘテロ(ウシ)II型コラーゲン(250μg)をメスのルイス・ラットに皮内投与することにより、コラーゲン誘発関節炎(CIA)を誘発させた。8日目、9日目、12日目、14日目、16日目にラットにビヒクル、メトトレキサート、化合物1のいずれかを静脈内注射するという処理を行なった。免疫化してから12〜15日後、80〜90%のラットに一般に滑膜炎が発症する。関節炎が現われた後、それぞれの手足を1週間に2〜3回調べた。関節炎の件数と程度の両方を評価した。件数は、研究期間中に関節炎の臨床的徴候があったラットの数として定義したのに対し、程度は、それぞれの手足を、膨潤の程度、関節周辺の浮腫の程度、こわばりの程度の増加に基づいて0〜4のスケールの整数(0=正常、4=最大;表7)に毎日点数化することによって定量化した。4本の手足すべての点数の合計を関節炎指数として計算した。ラット1匹当たりの可能な最大の点数は16点である。CIAは主に足に影響を与えるため、6〜8点という点数は重い関節炎であることを表わす。
凍結乾燥させたミコバクテリウム・ブチリクムを鉱物油に懸濁させたものをメスのルイス・ラットの足に注射することにより、AIAを誘発させた。関節炎の進行状況を、アジュバントを注射してから3週間にわたってモニターした。炎症は、アジュバントを投与した3日後にピークに達する。免疫の活性化が14日目頃に現われる。アジュバントを注射する3日前、2日前、1日前にさまざまな量の化合物を経口投与または静脈内投与するとともに、実験に規定されているいろいろな投与計画に従い、アジュバントの注射後10日目〜21日目にさまざまな量の化合物を経口投与または静脈内投与した。あるいは-3日目から21日目まで、ラットに化合物19aを経口投与した。体重を記録した。いろいろな関節の関節炎指数(炎症(浮腫)の指数)、赤さ、こわばりを利用し、疾患の進行状況をモニターした。関節炎の程度は、くるぶしの直交する2つの直径を中外側面内と背腹方向面内においてノギスで測定することによって決定した。次に、幾何学の公式を利用し、関節の周囲長をミリメートル単位で計算した。関節炎の件数と程度の両方を評価した。件数は、研究期間中に関節炎の臨床的徴候を示したラットの数として定義した。
すでに指摘したように、例示した化合物は、抗体と結合させ、その後その抗体をタンパク質混合物から単離・精製するための親和剤として用いることができる。このような精製は、化合物を、まず最初に直接的に、またはリンカーによって不溶性支持材料に共有結合させたときにうまく実現する。そこでエポキシドで活性化して(エピクロロヒドリンと)架橋させた6%アガロース・ビーズ101gを、6-アミノヘキサン酸(8.0g、61ミリモル)を水(101ml)に溶かした溶液で処理し、得られたスラリーのpHを2MのNaOHを用いて12に調節した。反応物をロッカー・プレート上で44時間にわたって振盪した。ビーズを濾過し、水(5×100ml)で洗浄した後、水(100ml)に再び懸濁させ、ホウ水素化ナトリウム(202mg、5.34ミリモル)を10MのNaOH(20ml)に溶かした溶液で処理した。反応物をロッカー・プレート上で25時間にわたって振盪した。ビーズを濾過し、濾液のpHが中性になるまで水(11×200ml)で洗浄し、ゲルのサンプルを凍結乾燥させて元素分析を行なった:C 47.366%;H 6.966%;N 0.990%。1分子の6-アミノヘキサン酸につき窒素原子が1個であることに基づくと、これは凍結乾燥させたゲル1gにつき707マイクロモルをロードすることに対応する。沈澱したゲル(4g)を、化合物19b(275mg、0.30ミリモル)を水(3.0ml)に溶かしてpHを4.5に調節した溶液で処理した。1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(400mg、2.09ミリモル)を水(3.0ml)に溶かしてpHを4.5に調節した溶液を反応物に添加し、それをロッカー・プレート上で21時間にわたって振盪した。得られたスラリーを濾過し、0.1MのHCl(3×10ml)と水(10×8ml)で洗浄すると、淡い茶色のゲルが得られた。(スピン・カラムに200μlを)充填したゲルを20mMのPBS(pH=7)の中で平衡させた。この方式では、例示した化合物を固体支持体に固定化したものを用いて抗体を精製することができる。
Claims (24)
- 下記一般式:
Aは、-(CH2)n-(nは0、1、2、3のいずれかである)または-C(CH3)H-であり;
Bは、0、または
Cは、-(CH2)n-(ただし、nは0、1、2、3のいずれかである)または-C(CH3)H-であり;
Xは、NH、O、Sのいずれかであり;
R'は、水素、C1-4アルキル、C1-4N-メチルアミノアルキル、N,N-ジメチルアミノアルキルのいずれかであり;
Aは必ずしもCと同一でない;
ここで、R1、R2、R3、R4は独立に、水素、C2-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6ヒドロキシアルキル、C2-6アミノアルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ビフェニル、フェネチル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、N-エチルピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、エチルピペリジニル、インデニル、2,3-ジヒドロインデニル、C4−C7シクロアルキル、C4−C7シクロアルケニル、インドリル、メチルインドリル、エチルインドリル、および下記一般式:
からなる群より選ばれる。]
で表される化合物。 - A及びCが-CH2-であり;かつBが0である、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR4が、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、アミノ、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、フェニル、アニリノ、ヒドロキシフェニル、アミノフェネチルからなる群より選ばれ;
R2およびR3が、アニリノ、アミノアニリノ、フェネチル、ヒドロキシフェネチルからなる群より選ばれる、請求項2または3に記載の化合物。 - 抗体に非共有結合的に結合することができる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記抗体が、少なくともヒトIgGのアイソタイプからなる、請求項6または7に記載の化合物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物と、薬学的に許容される担体とを組み合わせた組成物。
- 前記担体が、アルコールまたはポリオール溶媒に前記化合物を溶解する、請求項9に記載の組成物。
- ヒトTNFαに結合することができる組み換えタンパク質をさらに含む、請求項9に記載の組成物。
- 前記組み換えタンパク質が、抗TNFα抗体または可溶性TNFα受容体である、請求項11に記載の組成物。
- メトトレキサートをさらに含む、請求項9に記載の組成物。
- 抗炎症性コルチコステロイドをさらに含む、請求項9に記載の組成物。
- 非ステロイド系抗炎症薬をさらに含む、請求項9に記載の組成物。
- 自己免疫疾患を有する患者を治療する方法であって、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物または請求項9〜12のいずれか1項に記載の組成物の治療上有効量を、当該患者に投与するステップを含む、前記方法。
- 前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、免疫性血小板減少症、糸球体腎炎、脈管炎および関節炎からなる群より選ばれる、請求項16に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患の選択が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、クローン病、炎症性大腸炎、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、スティル病(マクロファージ活性化症候群)、ブドウ膜炎、強皮症、筋炎、ライター症候群およびヴェーゲナー症候群からな群より選ばれる、請求項16に記載の方法。
- ヒトTNFαに結合することができる組み換えタンパク質の治療上有効量を同時に投与するステップをさらに含み、当該組み換えタンパク質の治療上有効量が、前記化合物の存在下で減少する、請求項16に記載の方法。
- 前記化合物の投与前および/または投与後に、ヒトTNFαに結合することができる組み換えタンパク質の治療上有効量を、別に投与するステップをさらに含み、前記化合物と同時には投与しない、請求項16に記載の方法。
- 哺乳動物の炎症に影響を与えるための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の1種類以上の化合物を使用。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の1種類以上の化合物を、アフェレーシス・カラムの一部を構成する不溶性支持材料に直接に、または有機リンカーを用いて共有結合させることにより、少なくともいくつかの遊離抗体および/または抗体-抗原免疫複合体がその化合物に結合した状態で、血液その他の生理流体をそのアフェレーシス・カラムを通じて循環させるステップ;そして、
少なくとも一部のヒト抗体が除去された血液その他の生理流体の少なくとも一部を、その血液その他の生理流体を採取した患者に戻すステップ
を含む、ヒト抗体の除去方法。 - 不溶性支持材料に直接に、または有機リンカーを用いて共有結合させた請求項1〜8のいずれか1項に記載の1種類以上の化合物を抗体に結合させるとき、少なくともその抗体の一部を、不溶性支持材料に結合した前記化合物に非共有結合させた後、その抗体を精製するステップを含む、抗体の精製方法。
- 抗体と結合させるための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の1種類以上の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US52402103P | 2003-11-24 | 2003-11-24 | |
US60/524,021 | 2003-11-24 | ||
PCT/CA2004/002003 WO2005049607A1 (en) | 2003-11-24 | 2004-11-22 | Triazine dimers for the treatment of autoimmune diseases |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007512259A true JP2007512259A (ja) | 2007-05-17 |
JP2007512259A5 JP2007512259A5 (ja) | 2007-11-08 |
JP5160788B2 JP5160788B2 (ja) | 2013-03-13 |
Family
ID=34619624
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006540119A Expired - Fee Related JP5160788B2 (ja) | 2003-11-24 | 2004-11-22 | 化合物、その化合物を含む組成物、その化合物を利用した自己免疫疾患の治療方法 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7683061B2 (ja) |
EP (1) | EP1687297B1 (ja) |
JP (1) | JP5160788B2 (ja) |
AU (1) | AU2004291186B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0416843A8 (ja) |
CA (1) | CA2554635C (ja) |
DK (1) | DK1687297T3 (ja) |
ES (1) | ES2501169T3 (ja) |
IL (1) | IL175814A0 (ja) |
MX (1) | MXPA06005879A (ja) |
PL (1) | PL1687297T3 (ja) |
PT (1) | PT1687297E (ja) |
WO (1) | WO2005049607A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8114884B2 (en) | 2005-01-07 | 2012-02-14 | Emory University | CXCR4 antagonists for the treatment of medical disorders |
RU2007130077A (ru) * | 2005-01-07 | 2009-02-20 | Эмори Юниверсити (Us) | Антагонисты cxcr4 и их применение для лечения вич-инфекции |
CN101180061A (zh) * | 2005-05-19 | 2008-05-14 | 普罗米蒂克生物科学公司 | 化合物、含有此类化合物的组合物、和治疗转移性黑素瘤和其它癌症的方法 |
JP5254955B2 (ja) * | 2006-05-08 | 2013-08-07 | チバ ホールディング インコーポレーテッド | トリアジン誘導体 |
WO2008008854A2 (en) * | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Emory University | Cxcr4 antagonists including diazine and triazine structures for the treatment of medical disorders |
US9510982B2 (en) | 2010-01-13 | 2016-12-06 | Ferno-Washington, Inc. | Powered roll-in cots |
AU2011254550B2 (en) | 2010-05-21 | 2013-11-07 | Noviga Research Ab | Novel pyrimidine derivatives |
EP2688883B1 (en) | 2011-03-24 | 2016-05-18 | Noviga Research AB | Pyrimidine derivatives |
GB201119358D0 (en) | 2011-11-10 | 2011-12-21 | Lewi Paulus J | Disubstituted triazine dimers for treatment and/or prevention of infectious diseases |
USD751000S1 (en) | 2013-06-17 | 2016-03-08 | Ferno-Washington, Inc. | Control panel of a patient transport device having surface ornamentation |
AU2014348446B2 (en) | 2013-11-15 | 2019-03-07 | Ferno-Washington, Inc. | Self-actuating cots |
KR20160144412A (ko) | 2014-04-04 | 2016-12-16 | 페르노-와싱턴, 인코포레이티드. | 들것을 자동으로 액츄에이팅하기 위한 방법 및 시스템 |
Citations (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3635721A (en) * | 1966-12-03 | 1972-01-18 | Fuji Photo Film Co Ltd | Spectrally sensitized photographic silver halide emulsions |
JPS4925501B1 (ja) * | 1969-07-21 | 1974-07-01 | ||
JPS5273886A (en) * | 1975-12-18 | 1977-06-21 | Chimosa Chimica Organica Spa | Piperidylltriazine derivatives |
JPS58104957A (ja) * | 1981-12-11 | 1983-06-22 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | 有機基材の染色又は捺染法 |
JPS60260655A (ja) * | 1984-06-06 | 1985-12-23 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | ジスアゾ化合物及びセルロース繊維類用ジスアゾ反応性染料 |
JPS61272270A (ja) * | 1985-05-28 | 1986-12-02 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | ジスアゾ系化合物 |
JPS62132968A (ja) * | 1985-12-06 | 1987-06-16 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | ジスアゾ化合物およびそれを含有する染料組成物 |
JPS63216062A (ja) * | 1987-03-05 | 1988-09-08 | Nippon Kayaku Co Ltd | 電子写真用トナ− |
JPH01154140A (ja) * | 1987-12-11 | 1989-06-16 | Fuji Photo Film Co Ltd | 感光性マイクロカプセル及び感光材料 |
JPH01278571A (ja) * | 1988-03-16 | 1989-11-08 | Ciba Geigy Ag | 反応染料、その製造方法およびその使用 |
JPH028255A (ja) * | 1988-01-22 | 1990-01-11 | Imperial Chem Ind Plc <Ici> | セルロース反応性基を含まない水溶性染料、この染料からなるインキおよびプリント法 |
JPH02134371A (ja) * | 1988-09-21 | 1990-05-23 | Uniroyal Chem Co Inc | トリアジン化合物 |
JPH04233975A (ja) * | 1990-07-26 | 1992-08-21 | Imperial Chem Ind Plc <Ici> | 陰イオン性アゾ化合物 |
JPH04279671A (ja) * | 1990-07-26 | 1992-10-05 | Imperial Chem Ind Plc <Ici> | 陰イオンアゾ化合物 |
JPH04295860A (ja) * | 1991-03-25 | 1992-10-20 | Ricoh Co Ltd | 画像形成方法 |
JPH05194476A (ja) * | 1991-11-15 | 1993-08-03 | Imperial Chem Ind Plc <Ici> | キサンテン化合物、その組成物、該化合物または該組成物を含有するインキ、支持体に印刷する方法および印刷された紙またはオーバーヘッドプロジェクタースライド |
JPH06122674A (ja) * | 1992-10-13 | 1994-05-06 | Hatsukoole Chem Kk | 有機白色顔料 |
JPH06504580A (ja) * | 1991-11-14 | 1994-05-26 | ミニステロ、デル、`ウニベルシタ´、エ、デラ、リチェルカ、シエンティフィカ、エ、テクノロジカ | 自消性重合体組成物 |
JPH06157929A (ja) * | 1992-05-13 | 1994-06-07 | Sandoz Ag | スルホン酸基を含む塩基性ジスアゾ化合物 |
JPH06329933A (ja) * | 1993-05-19 | 1994-11-29 | Canon Inc | 染料化合物、これを含有するインク、このインクを用いる記録方法、及び、かかるインクを用いた機器 |
US5374301A (en) * | 1990-07-26 | 1994-12-20 | Zeneca Limited | Inks suitable for use in ink jet printing |
JPH083469A (ja) * | 1994-06-20 | 1996-01-09 | Ciba Geigy Ag | アゾ染料混合物、アゾ染料、それらの製法及びそれらの用途 |
JPH0895281A (ja) * | 1994-09-29 | 1996-04-12 | Canon Inc | 記録紙及びこれを用いた画像形成方法 |
JPH10291365A (ja) * | 1997-04-21 | 1998-11-04 | Fuji Xerox Co Ltd | 多色インクセット及びインクジェット記録方法 |
JPH1148609A (ja) * | 1997-08-04 | 1999-02-23 | Fuji Xerox Co Ltd | 画像記録方法及び画像記録装置 |
WO1999021922A1 (en) * | 1997-10-24 | 1999-05-06 | Avecia Limited | Disazodyes for ink jet printing |
JP2001174957A (ja) * | 1999-12-16 | 2001-06-29 | Eastman Kodak Co | 汚染低減剤を含有している写真処理組成物 |
JP2001518545A (ja) * | 1997-09-27 | 2001-10-16 | クラリアント インターナショナル リミティド | 橋かけモノアゾ化合物 |
WO2002048759A1 (fr) * | 2000-12-14 | 2002-06-20 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Matiere sensiblement incolore et optiquement anisotrope |
JP2002196460A (ja) * | 2000-12-27 | 2002-07-12 | Fuji Photo Film Co Ltd | ビストリアジニルアリーレンジアミン誘導体とジアミノスチルベン誘導体とを含有する写真処理組成物及び画像形成方法 |
JP2002524649A (ja) * | 1998-09-16 | 2002-08-06 | アベシア・リミテッド | 化合物及び組成物 |
JP2002275397A (ja) * | 2001-03-16 | 2002-09-25 | Canon Inc | インクセット、それを用いたインクジェット記録方法、記録ユニット、インクカートリッジ、及びインクジェット記録装置 |
JP2003113331A (ja) * | 2000-08-08 | 2003-04-18 | Canon Inc | インク、インクジェット記録方法、記録物、記録ユニット、インクカートリッジ、インクジェット記録装置、蛍光増強方法及び蛍光の長寿命化方法 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2392607A (en) * | 1946-01-08 | Preparation of mono-aryl melamines | ||
US2544071A (en) * | 1951-03-06 | Diethylenetrimelamine and method | ||
GB122458A (en) * | 1918-01-22 | 1919-01-22 | Regent Carriage Company Ltd | Improvements in or relating to Strainers and like Devices for use on Aircraft. |
US4269832A (en) * | 1978-04-12 | 1981-05-26 | American Cyanamid Company | Method of treating arthritic disease |
GB2053926B (en) * | 1979-07-20 | 1983-02-23 | Atkinson A | Albumin extraction by affinity chromatography |
JPS58179263A (ja) * | 1982-04-13 | 1983-10-20 | Ube Ind Ltd | 難燃性ポリアミド組成物 |
DE3379050D1 (en) * | 1982-08-11 | 1989-03-02 | Ciba Geigy Ag | Process for the chemical bond between a stabilising compound and a polymer |
DE3440777C2 (de) * | 1983-11-14 | 1998-09-03 | Clariant Finance Bvi Ltd | Neue sulfonsäuregruppenhaltige, basische Azoverbindungen, deren Herstellung und Verwendung als Farbstoffe |
JPS61225232A (ja) * | 1985-03-29 | 1986-10-07 | Adeka Argus Chem Co Ltd | ポリオレフイン樹脂組成物 |
DE3518375C1 (de) * | 1985-05-22 | 1986-07-17 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Oxymethylencopolymerisat-Formmassen mit verminderter Formaldehyd-Emission bei der thermoplastischen Verarbeitung |
EP0310139A3 (en) | 1987-10-02 | 1990-10-31 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Light-sensitive microcapsule and light-sensitive material employing the same |
IT1252292B (it) * | 1991-11-14 | 1995-06-08 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Policondensati melamminici |
GB9929318D0 (en) * | 1999-12-10 | 2000-02-02 | Prometic Biosciences Limited | Macrocyclic compounds and their use |
IL150420A0 (en) * | 1999-12-28 | 2002-12-01 | Pharmacopeia Inc | Pyrimidine and triazine kinase inhibitors |
-
2004
- 2004-11-22 BR BRPI0416843A patent/BRPI0416843A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-11-22 AU AU2004291186A patent/AU2004291186B2/en not_active Ceased
- 2004-11-22 US US10/580,237 patent/US7683061B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-22 WO PCT/CA2004/002003 patent/WO2005049607A1/en active Application Filing
- 2004-11-22 CA CA2554635A patent/CA2554635C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-22 JP JP2006540119A patent/JP5160788B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-22 DK DK04818743.9T patent/DK1687297T3/da active
- 2004-11-22 MX MXPA06005879A patent/MXPA06005879A/es active IP Right Grant
- 2004-11-22 ES ES04818743.9T patent/ES2501169T3/es active Active
- 2004-11-22 EP EP04818743.9A patent/EP1687297B1/en not_active Not-in-force
- 2004-11-22 PT PT48187439T patent/PT1687297E/pt unknown
- 2004-11-22 PL PL04818743T patent/PL1687297T3/pl unknown
-
2006
- 2006-05-22 IL IL175814A patent/IL175814A0/en unknown
Patent Citations (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3635721A (en) * | 1966-12-03 | 1972-01-18 | Fuji Photo Film Co Ltd | Spectrally sensitized photographic silver halide emulsions |
JPS4925501B1 (ja) * | 1969-07-21 | 1974-07-01 | ||
JPS5273886A (en) * | 1975-12-18 | 1977-06-21 | Chimosa Chimica Organica Spa | Piperidylltriazine derivatives |
JPS58104957A (ja) * | 1981-12-11 | 1983-06-22 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | 有機基材の染色又は捺染法 |
JPS60260655A (ja) * | 1984-06-06 | 1985-12-23 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | ジスアゾ化合物及びセルロース繊維類用ジスアゾ反応性染料 |
JPS61272270A (ja) * | 1985-05-28 | 1986-12-02 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | ジスアゾ系化合物 |
JPS62132968A (ja) * | 1985-12-06 | 1987-06-16 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | ジスアゾ化合物およびそれを含有する染料組成物 |
JPS63216062A (ja) * | 1987-03-05 | 1988-09-08 | Nippon Kayaku Co Ltd | 電子写真用トナ− |
JPH01154140A (ja) * | 1987-12-11 | 1989-06-16 | Fuji Photo Film Co Ltd | 感光性マイクロカプセル及び感光材料 |
JPH028255A (ja) * | 1988-01-22 | 1990-01-11 | Imperial Chem Ind Plc <Ici> | セルロース反応性基を含まない水溶性染料、この染料からなるインキおよびプリント法 |
JPH01278571A (ja) * | 1988-03-16 | 1989-11-08 | Ciba Geigy Ag | 反応染料、その製造方法およびその使用 |
JPH02134371A (ja) * | 1988-09-21 | 1990-05-23 | Uniroyal Chem Co Inc | トリアジン化合物 |
JPH04233975A (ja) * | 1990-07-26 | 1992-08-21 | Imperial Chem Ind Plc <Ici> | 陰イオン性アゾ化合物 |
JPH04279671A (ja) * | 1990-07-26 | 1992-10-05 | Imperial Chem Ind Plc <Ici> | 陰イオンアゾ化合物 |
US5374301A (en) * | 1990-07-26 | 1994-12-20 | Zeneca Limited | Inks suitable for use in ink jet printing |
JPH04295860A (ja) * | 1991-03-25 | 1992-10-20 | Ricoh Co Ltd | 画像形成方法 |
JPH06504580A (ja) * | 1991-11-14 | 1994-05-26 | ミニステロ、デル、`ウニベルシタ´、エ、デラ、リチェルカ、シエンティフィカ、エ、テクノロジカ | 自消性重合体組成物 |
JPH05194476A (ja) * | 1991-11-15 | 1993-08-03 | Imperial Chem Ind Plc <Ici> | キサンテン化合物、その組成物、該化合物または該組成物を含有するインキ、支持体に印刷する方法および印刷された紙またはオーバーヘッドプロジェクタースライド |
JPH06157929A (ja) * | 1992-05-13 | 1994-06-07 | Sandoz Ag | スルホン酸基を含む塩基性ジスアゾ化合物 |
JPH06122674A (ja) * | 1992-10-13 | 1994-05-06 | Hatsukoole Chem Kk | 有機白色顔料 |
JPH06329933A (ja) * | 1993-05-19 | 1994-11-29 | Canon Inc | 染料化合物、これを含有するインク、このインクを用いる記録方法、及び、かかるインクを用いた機器 |
JPH083469A (ja) * | 1994-06-20 | 1996-01-09 | Ciba Geigy Ag | アゾ染料混合物、アゾ染料、それらの製法及びそれらの用途 |
JPH0895281A (ja) * | 1994-09-29 | 1996-04-12 | Canon Inc | 記録紙及びこれを用いた画像形成方法 |
JPH10291365A (ja) * | 1997-04-21 | 1998-11-04 | Fuji Xerox Co Ltd | 多色インクセット及びインクジェット記録方法 |
JPH1148609A (ja) * | 1997-08-04 | 1999-02-23 | Fuji Xerox Co Ltd | 画像記録方法及び画像記録装置 |
JP2001518545A (ja) * | 1997-09-27 | 2001-10-16 | クラリアント インターナショナル リミティド | 橋かけモノアゾ化合物 |
WO1999021922A1 (en) * | 1997-10-24 | 1999-05-06 | Avecia Limited | Disazodyes for ink jet printing |
JP2002524649A (ja) * | 1998-09-16 | 2002-08-06 | アベシア・リミテッド | 化合物及び組成物 |
JP2001174957A (ja) * | 1999-12-16 | 2001-06-29 | Eastman Kodak Co | 汚染低減剤を含有している写真処理組成物 |
JP2003113331A (ja) * | 2000-08-08 | 2003-04-18 | Canon Inc | インク、インクジェット記録方法、記録物、記録ユニット、インクカートリッジ、インクジェット記録装置、蛍光増強方法及び蛍光の長寿命化方法 |
WO2002048759A1 (fr) * | 2000-12-14 | 2002-06-20 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Matiere sensiblement incolore et optiquement anisotrope |
JP2002196460A (ja) * | 2000-12-27 | 2002-07-12 | Fuji Photo Film Co Ltd | ビストリアジニルアリーレンジアミン誘導体とジアミノスチルベン誘導体とを含有する写真処理組成物及び画像形成方法 |
JP2002275397A (ja) * | 2001-03-16 | 2002-09-25 | Canon Inc | インクセット、それを用いたインクジェット記録方法、記録ユニット、インクカートリッジ、及びインクジェット記録装置 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6010050442; Biotechnology and Bioengineering (1990), 36(7), 737-743 * |
JPN6010050444; Izvestiya Vysshikh Uchebnykh Zavedenii, Khimiya i Khimicheskaya Tekhnologiya (1975), 18(2), 238-241 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7683061B2 (en) | 2010-03-23 |
CA2554635C (en) | 2013-06-18 |
EP1687297A4 (en) | 2009-04-22 |
PL1687297T3 (pl) | 2014-11-28 |
DK1687297T3 (da) | 2014-09-22 |
PT1687297E (pt) | 2014-09-18 |
US20070149528A1 (en) | 2007-06-28 |
ES2501169T3 (es) | 2014-10-01 |
JP5160788B2 (ja) | 2013-03-13 |
EP1687297A1 (en) | 2006-08-09 |
BRPI0416843A (pt) | 2007-02-13 |
AU2004291186B2 (en) | 2012-01-19 |
WO2005049607A1 (en) | 2005-06-02 |
MXPA06005879A (es) | 2007-01-26 |
IL175814A0 (en) | 2006-10-05 |
CA2554635A1 (en) | 2005-06-02 |
EP1687297B1 (en) | 2014-06-18 |
WO2005049607B1 (en) | 2005-07-14 |
BRPI0416843A8 (pt) | 2019-01-02 |
AU2004291186A1 (en) | 2005-06-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11945805B2 (en) | Inhibitors of CXCR2 | |
JP6207100B2 (ja) | イソキノリノンまたはキナゾリノンホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤 | |
AU2003282726B2 (en) | Vasculostatic agents and methods of use thereof | |
KR101505215B1 (ko) | 트리아진 유도체, 상기 유도체를 함유하는 조성물, 및 상기 유도체를 사용한 암 및 자가면역 질환의 치료 방법 | |
JP5160788B2 (ja) | 化合物、その化合物を含む組成物、その化合物を利用した自己免疫疾患の治療方法 | |
CN105452239B (zh) | 作为jak抑制剂的联吡唑衍生物 | |
US7183413B2 (en) | Aminoquinoline compounds | |
CN101855203B (zh) | F1f0-atp合成酶抑制剂以及相关的方法 | |
CA2608314C (en) | Compounds and their use for the treatment of autoimmune diseases | |
JP2003533515A (ja) | TNFαシグナル伝達のモジュレータ | |
US20090068169A1 (en) | 2,4,6-triamino-s-triazine-based compounds which bind to the tail (fc) portion of immunoglobulins and their use | |
SA04250149A (ar) | مركبات جديدة | |
JP2007518781A (ja) | ケモカイン受容体モジュレーターとしてのスルホンアミド置換トリアジン | |
JP2012211086A (ja) | 関節リウマチの治療剤又は予防剤 | |
WO2023238919A1 (ja) | ハイブリッド型化合物又はその塩 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070831 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070831 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20100827 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100907 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101206 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101213 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110307 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110405 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110630 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111220 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120319 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120417 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120426 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120605 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120614 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121002 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121011 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121113 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121213 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5160788 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151221 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S303 | Written request for registration of pledge or change of pledge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R316303 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |