JP5160788B2 - 化合物、その化合物を含む組成物、その化合物を利用した自己免疫疾患の治療方法 - Google Patents
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Description
本発明は、新しい有機化合物を用いた自己免疫疾患の治療に関する。この化合物は、有機リンカーによって共有結合しているが互いに直接は結合していない2つの一置換トリアジン環または二置換トリアジン環を含んでいる。
本出願は、2003年11月24日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第60/524,021号の恩恵を主張する。
自己免疫疾患は、組織の損傷が、身体の構成要素に対する体液性免疫応答および/または細胞媒介性免疫応答、あるいはより広い意味では“自己への”免疫応答に関係している一群の病気または疾患のすべてを意味する。病気の原因となる免疫応答は、全身性の場合もあれば、臓器特異的な場合もある。例示するならば、自己に向けられた免疫応答は、関節、皮膚、神経を保護するミエリン鞘、腎臓、肝臓、膵臓、甲状腺、副腎、卵巣に影響を与える可能性がある。実際、自己免疫疾患のリストは、80種類を超える病気からなる。いくつかの自己免疫疾患(例えば皮膚のあちこちが色素を失う白斑)は、単に不快なだけである。大半を占める他の自己免疫疾患は、しばしば時間経過とともに進行して身体を弱らせ、場合によっては致命的になる。例えば全身性エリテマトーデス(SLE)は、診断されてから10年以内に患者の10〜15%が亡くなる慢性疾患である。いくつかを除く他のすべての自己免疫疾患では、性比が女性に偏っている。例えばSLEでは、女性患者と男性患者の比は9:1である。特別な1つのケースとして、免疫系が甲状腺を攻撃する橋本病では、比は50:1である。
本発明は、ある化合物を哺乳動物(ヒトが好ましい)に投与することで慢性自己免疫疾患(特にSLE)を治療する新規な方法に関する。したがって本発明によれば、免疫複合体のクリアランスを容易にすることのできる、および/または体内の臓器(例えば腎臓)に免疫複合体が堆積するのを制限できる、および/またはTNFαの炎症促進作用を抑制できる、ある種の一置換トリアジン二量体または二置換トリアジン二量体(一方のトリアジン単量体は、有機リンカーによって他方の単量体に結合している)とその医薬組成物が提供される。本発明の好ましい一実施態様では、このトリアジン化合物は、炎症プロセスの両方の側面、すなわち免疫複合体とTNFαに影響を与えることになる。この二重作用メカニズムから得られる治療上の利点は、毒性プロファイルの改善となって現われることになる。すなわち、本発明で説明するトリアジン化合物は、TNFαの強力な阻害剤ではなく、免疫複合体を完全に除去することもなかろう。TNFαが感染から保護する役割を果たす一方で、免疫複合体はフィードバック・メカニズムにおいてある役割を果たして免疫応答を調節する(いわゆる特発性決定因子)。治療効果は、2つの作用メカニズムが合わさった効果から生まれている可能性がある。さらに、慢性治療に起因する毒性および/または組み合わせて使用される他の薬に起因する毒性が、少なくとも減少するか回避される可能性がある。
本発明は、下記の一般式:
Aは、-(CH2)n-(nは0、1、2、3のいずれかである)または-C(CH3)H-であり;
Bは、0、または
Cは、-(CH2)n-(ただし、nは0、1、2、3のいずれかである)または-C(CH3)H-であり;
Xは、NH、O、Sのいずれかであり;
R'は、水素、C1-4アルキル、C1-4N-メチルアミノアルキル、N,N-ジメチルアミノアルキルのいずれかであり;
Aは必ずしもCと同一でない;
ここで、R1、R2、R3、R4は独立に、水素、C2-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6ヒドロキシアルキル、C2-6アミノアルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ビフェニル、フェネチル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、N-エチルピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、エチルピペリジニル、インデニル、2,3-ジヒドロインデニル、C4−C7シクロアルキル、C4−C7シクロアルケニル、インドリル、メチルインドリル、エチルインドリル、および下記一般式:
からなる群より選ばれる。]
で表される化合物、またはその薬学的に許容される誘導体を含む。
R1=ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル
=アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル
=フェニル、アニリノ、ヒドロキシフェニル
R2=フェネチル、ヒドロキシフェネチル、アミノフェネチル
= R3
R4=フェニル、アニリノ、ヒドロキシフェニル
固相合成をボーダン・ミニブロックの中で実施した。これは、48本のポリエチレン製反応管を有する2つのセットからなる。それぞれの反応管の底部には固体支持体を濾過するためのフリットを入れた。バルブとして機能するスクリューにより液体が流れられるように(または流れなく)する。すべての反応管を取り囲む熱移動ブロックを追加し、反応物を適度に加熱する。熱移動ブロックを、ジューラボFP40冷却/加熱循環装置とカップルさせた。反応管をテフロン(登録商標)・シートとゴム製隔膜で覆い、ブロックの頂部に収容したクリップで閉じることで反応管がしっかりと閉じられた状態を維持するようにした。ブロックをニュー・ブランズウィック・サイエンティフィック社からの改変したインノヴァ振盪機の上で振盪した。蒸発のため、ジーンヴァックHT-4IIを使用した。
バイアル(4.0ml)の中に樹脂(53.0mg、1.9ミリモル)を入れた後、ジクロロメタン(1.5ml)とTHF(0.5ml)を入れた。自動式ピペットを用いてこの混合物を均質化した。この混合物から2.0mlを取り出してブロック内のウエルに入れた。バルブを開くことにより、樹脂を溶媒から濾過した。次に、各ウエル内の樹脂を洗浄するためジクロロメタン(1.0ml)を添加した。バルブを閉じ、1,4-ジアミノブタン(41mg、0.47ミリモル)を含むジクロロメタン(2.0ml)を添加し、ブロックにキャップをし、400rpmにした振盪機の上に室温にて17.5時間にわたって置いた。次にブロックを真空回収セットの上に置き、バルブを開けて樹脂を濾過した。樹脂を、それぞれNMP(2×)、メタノール(2×)、水(3×)、メタノール(2×)、ジクロロメタン(2×)、THF(1×)で洗浄した。
バルブを閉じ、DIEA(68μl、0.5ミリモル)をTHF(1ml)に溶かした溶液を1.0ml、ウエルの中に注いだ。この混合物に、塩化シアヌル(87mg、0.5ミリモル)を含むTHF(1ml)を1ml添加した。ブロックにテフロン(登録商標)・シートを被せ、ゴム製隔膜を振盪機の上に置き、室温にて400rpmで30分間にわたって振盪した。ブロックを振盪機から取り出し、真空回収ベース・セットの上に置いた。次にバルブを開けて樹脂を濾過した。THF(1.0ml)を添加して混合物を洗浄した。バルブを閉じ、追加のTHF(1.0ml)を添加した。ブロックを振盪機の上に5分間置き、バルブを開いて樹脂を濾過した。THFで3回洗浄した後、最後の洗浄をNMPを用いて行ない、次の反応に備えた。
DIEA(82μl、0.5ミリモル)をNMP(1.0ml)に溶かした溶液を調製し、バルブを閉じた状態でウエルの中に入れた。この混合物に、アニリン(43μl、0.5ミリモル)をNMP(1.0ml)に溶かした溶液を添加した。この溶液1.0mlを各ウエルに分配した。ブロックを振盪機の上に置き、50℃にて400rpmで17.5時間にわたって振盪した。ブロックを25℃に冷却し、振盪機から取り出した。次に、上に説明したのと同じ手続きを利用し、樹脂を濾過してNMP(5×)で洗浄した。
DIEA(82μl、0.5ミリモル)をNMP(1.0ml)に溶かした溶液を調製し、バルブを閉じた状態でウエルの中に入れた。2-(4-アミノフェニル)エチルアミン(52μl、0.4ミリモル)をバイアル(4.0ml)の中に入れ、NMP(1.0ml)を添加して溶液にした。ブロックを振盪機の上に置き、80℃にて400rpmで18.5時間にわたって振盪した。18時間後、ブロックを25℃まで冷却し、振盪機から取り出した。上に説明したのと同じ手続きを利用し、樹脂を濾過してNMP(5×)、ジクロロメタン(1×)、メタノール(1×)、ジクロロメタン(1×)、メタノール(1×)、ジクロロメタン(1×)で洗浄した。バルブを閉じることにより、ブロックは次のステップの準備が整った。
上に説明したのと同じ手続き。
DIEA(82μl、0.5ミリモル)をNMP(1.0ml)に溶かした溶液を調製し、バルブを閉じた状態でウエルの中に入れた。アニリン(43μl、0.5ミリモル)をバイアル(4.0ml)に入れ、NMP(1.0ml)を添加した。アニリン溶液をウエルに注いだ。ブロックを振盪機の上に置き、50℃にて400rpmで19時間にわたって振盪した。次にブロックを25℃に冷却し、振盪機から取り出し、上に説明したのと同じ手続きで処理した。樹脂を濾過し、NMP(5×)で洗浄した。バルブを閉じることにより、ブロックは次のステップの準備が整った。
DIEA(82μl、0.5ミリモル)をNMP(1.0ml)に溶かした溶液を調製し、バルブを閉じた状態でウエルの中に入れた。2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミン(65mg、0.5ミリモル)をバイアル(4.0ml)に入れ、NMP(1.0ml)を添加して溶液にした。この2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミン溶液(1ml)をウエルの中に注ぎ、ブロックを振盪機の上に置き、80℃にて400rpmで23時間にわたって振盪した。次にブロックを25℃に冷却し、振盪機から取り出し、すでに説明したのと同じ手続きで処理した。樹脂を濾過し、NMP(5×)、ジクロロメタン(1×)、メタノール(1×)、ジクロロメタン(1×)、メタノール(1×)、ジクロロメタン(1×)で洗浄した。バルブを閉じることにより、ブロックは次のステップの準備が整った。
5%トリフルオロ酢酸をジクロロエタンに溶かした溶液を調製し、2mlをウエルに添加した。ブロックにキャップをし、振盪機の上に置き、室温にて400rpmで1時間にわたって振盪した。次に、ブロックを真空回収ベース・セットの上に置いた。樹脂を濾過し、清潔な深い96ウエル・プレート#1の中に入れた。新しい清潔な深い96ウエル・プレート#2を真空回収セットの中に入れた。次にジクロロエタン(1.0ml)をウエルに添加し、バルブを閉じ、メタノール(1.0ml)を添加した。ブロックを振盪機の上で5分間にわたって振盪し、樹脂を濾過して深いウエル・プレート#2の中に入れた。新しい清潔な深い96ウエル・プレート#3を真空回収セットの中に入れ、メタノール(1.0ml)をウエルに添加した。次に、深い96ウエル・プレート(1と2)をジーンヴァック装置の中で蒸発させた。プレート#1をLC/MSによって分析した。プレートをまとめてジーンヴァック装置の中に入れ、再び蒸発させた。プレートをHPLC/ジルソンの上に置いて精製した。黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD)δ7.64〜6.67 (m, 18H)、3.65 (m, 4H)、3.48 (m, 2H)、2.99〜2.79 (m, 6H)、1.72 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 698.2 (MH+)、720.2 (M+Na);HPLC(方法2):4.4分。
アントラニル酸メチルと2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンから出発して上記の化合物を実施例1のようにして調製した。白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD)δ8.82〜6.69 (m, 16H)、3.86 (s, 6H)、3.63〜3.49 (m, 8H)、2.73 (s, 4H);LRMS (ESI):m/z 787.2 (MH+) ;HPLC(方法1):8.2分。
実施例1の手続きを改変することによって上記の化合物を調製した。塩化シアヌル(4g、21.7ミリモル)を0℃のアセトン(25ml)と氷(10ml)に懸濁させた懸濁液に、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミン(2.9g、21.5ミリモル)をTHF(15ml)とアセトン(10ml)と水(10ml)に溶かした溶液を一滴ずつ添加した。添加が終了した後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(40ml)を用いて溶液のpHを調節して3から7にした。0℃にて2時間にわたって反応させた後、溶液を水(10ml)と酢酸エチル(20ml)で希釈した。2つの層が分離し、水層を酢酸エチル(25ml)で抽出した。1つにまとめた有機層をブライン(25ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させると、明るい黄色の固形物が得られた(5.3g、86%)。この生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。このジクロロトリアジン(1.21g、4.2ミリモル)を室温にてアセトン(25ml)に溶かした溶液に、0.5Mのアンモニアをジオキサン(25ml、12.7ミリモル)に溶かした溶液を添加し、得られた溶液を密封した試験管の中で50℃にて60時間にわたって撹拌した。次に溶液を減圧下で濃縮した。粗残留物を最初にバイオテージ(登録商標)40Mカラム(シリカ、ヘキサン/AcOEt=9:1から0:1へ)上で精製した後、半分離用HPLC(両端にキャップをしたC18カラム、250×10mm、5ミクロン、H2O/0.05%のトリフルオロ酢酸を含むCH3CNを20分間かけて7:3から1:9へ)上で精製すると、クロロトリアジンが白色の固形物として得られた(70mg、6%)。
アニリンとN-1-t-ブチルオキシカルボニル-2-(4-アミノフェニル)エチルアミンから出発して実施例1のようにして上記の化合物を調製した。HCl/ジオキサンの混合物を室温にて3時間使用することにより、Boc基を除去した。白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.59〜7.21 (m, 16H)、3.74〜3.69 (m, 4H)、3.25〜2.94 (m, 8H);LRMS (ESI):m/z 669.4 (MH+);HPLC(方法2):4.2分。
o-トルイジンと2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンから出発して実施例1のようにして上記の化合物を調製した。白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.11 (m, 2H)、7.02 (m, 4H)、6.97 (m, 6H)、6.66 (d, J=7Hz, 4H)、3.47 (m, 8H)、2.70 (m, 4H)、2.24 (s, 6H);LRMS (ESI):m/z 699 (MH+)、721 (M+Na);HPLC(方法2):4.8分。
アニリンと4-アミノベンジルアミンから出発して実施例1のようにして上記の化合物を調製した。明るいピンク色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.72〜6.61 (m, 18H)、4.39 (s, 4H)、3.55 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 663.2 (M+Na);HPLC(方法2):3.6分。
実施例1の手続きを改変することによって上記の化合物を調製した。1,3-フェニレンジアミン(8.2g、75.3ミリモル)を25℃にてCH2Cl2(21ml)に懸濁させた懸濁液に、炭酸ジ-t-ブチル(2.7g、12.6ミリモル)をCH2Cl2(130ml)に溶かした溶液を1時間かけて一滴ずつ添加した。次にこの溶液を室温にて一晩にわたって撹拌した。18時間にわたって反応させた後、減圧下で溶液を蒸発させて乾燥させた。残留した油を酢酸エチル(50ml)に溶かし、2Nの炭酸ナトリウム溶液(50ml)で洗浄した。水層を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。1つにまとめた有機層をブライン(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させた。粗残留物をバイオテージ(登録商標)40Sカラム(シリカ、ヘキサン/AcOEt=95:5 から1:1へ)上で精製すると、N-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンが灰白色の固形物として得られた(2.4g、93%)。塩化シアヌル(2.2g、11.7ミリモル)を0℃のアセトン(15ml)と氷(6ml)に懸濁させた懸濁液に、N-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミン(2.4g、11.6ミリモル)をアセトン(7ml)に溶かした溶液を15分間かけて一滴ずつ添加した。添加が終了したとき、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(25ml)を用いて溶液のpHを調節して1から7にした。白色の沈殿物を濾過し、水で完全に洗浄した後、高真空下で乾燥させた。すると2,4-ジクロロ-6-(3-N-1-t-ブチルオキシカルボニルアミノフェニル)アミノ-1,3,5-チロアジンが灰白色の固形物として得られた(4.1g、99%)。この生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。この化合物(400mg、1.12ミリモル)を室温にてTHF(5ml)に溶かした溶液に、エチレンジアミン(38μl、0.562ミリモル)を添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン(345μl、1.97ミリモル)を添加した。溶液を20時間にわたって25℃にした後、メタノール(5ml)で希釈し、減圧下で濃縮した。粗残留物をバイオテージ(登録商標)25Mカラム(シリカ、ヘキサン/AcOEt=8:2 から4:6へ)上で精製すると、N,N’-エチレンジアミン ジ[4-クロロ-6-(3-N-1-t-ブチルオキシカルボニルアミノフェニル)-アミノ]-1,3,5-トリアジンが白色の固形物として得られた(314mg、80%)。この化合物(85mg、0.1ミリモル)を室温にてTHF(3ml)に溶かし、2-(4-アミノフェニル)エチルアミン(100mg、0.7ミリモル)をTHF(1ml)に溶かした溶液に添加した後、トリエチルアミン(102μl、0.7ミリモル)に添加した。溶液を20時間にわたって60℃にした後、メタノール(2ml)で希釈し、減圧下で濃縮した。粗残留物をバイオテージ(登録商標)25Sカラム(シリカ、ヘキサン/AcOEt=8:2 から2:8へ)上で精製すると、N,N’-エチレンジアミン ジ[4-(2-[4-アミノフェニル]エチルアミノ)-6-(3-N-t-ブチルオキシカルボニルアミノフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジンが白色の固形物として得られた(97mg、89%)。この物質(97mg、0.1ミリモル)を室温にてCH2Cl2(1.5ml)に溶かした溶液に、4NのHClをジオキサン(1.5ml)に溶かした溶液を添加した。溶液を3時間にわたって25℃にした後、1,2-ジクロロエタン(10ml)で希釈し、減圧下で濃縮し、高真空下で20時間にわたって乾燥させた。黄色の固形物(74mg、かなりの収率);1H NMR (400MHz, CD3OD):δ8.10〜7.10 (m, 16H)、3.80〜3.60 (m, 8H)、2.99 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 699.2 (MH+);HPLC(方法2):2.8分。
2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンとL-チロシンメチルエステルから出発して実施例1のようにして上記の化合物を調製した。明るいピンク色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.54〜6.65 (m, 18H)、4.75 (m, 2H)、3.75〜3.40 (m, 14H)、3.18〜2.86 (m, 8H);LRMS (ESI):m/z 921.2 (MH+);HPLC(方法2):5.1分。
50℃にしたメタノール/水(4:1)の混合物の中で過剰な水酸化リチウムを一晩にわたって用いて化合物2を鹸化することにより、上記の化合物を調製した。黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ9.00〜6.50 (m, 16H)、3.70〜3.45 (m, 8H)、2.90〜2.75 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 759.20 (MH+);HPLC(方法2):7.1分。
(R)-2-フェニルグリシンメチルエステルと2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンから出発して実施例1のようにして上記の化合物を調製した。実施例11に記載したようにして鹸化を行なった。白色の固形物;1H NMR (300MHz, CD3OD):δ7.48〜7.32 (m, 10H)、7.05〜6.89 (m, 4H)、6.70 (m, 4H)、5.45 (m, 2H)、3.53 (m, 8H)、2.66 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 787.2 (MH+)、785.2 (M-H);HPLC(方法1):6.5分。
実施例1のようにして上記の化合物を調製した。ただし、アニリンの代わりにフェノールを用い、炭酸水素ナトリウムの代わりに水素化ナトリウムを用い、ジイソプロピルアミンの代わりに炭酸ナトリウムを用いた点が異なっている。白色の固形物;1H NMR (300MHz, CD3OD):δ7.45〜6.95 (m, 12H)、6.80〜6.61 (m, 6H)、3.48 (m, 8H)、2.72 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 673.2 (MH+);HPLC(方法1):8.4分。
チオフェノールと2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンから出発して実施例1のようにして上記の化合物を調製した。淡いオレンジ色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.10〜7.64 (m, 10H)、6.40〜7.00 (m, 8H)、2.92〜3.50 (m, 8H)、2.29〜2.70 (m, 10H)。LRMS (ESI):m/z 705 (MH+)、727 (M+Na);HPLC(方法2):7.9分。
室温にてDMFの中で過剰なヨウ化2-クロロピリジニウムとトリエチルアミンを用いて化合物1と4-(ジメチルアミノ)ブチル酸ヒドロクロリドを一晩にわたってカップリングさせることにより、上記の化合物を調製した。この化合物を半分離用HPLC(両端にキャップをしたC18カラム、250×10μm、5ミクロン、H2O/0.05%のトリフルオロ酢酸を含むCH3CNを25分間かけて4:2から3:2へ)上で精製した。白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.52〜7.04 (m, 18H)、3.70〜3.39 (m, 12H)、3.00〜2.75 (m, 8H)、2.92 (s, 9H)、2.85 (s, 3H)、2.11 (m, 4H);19F NMR (400MHz, CD3OD):δ-77.5;定量的19F NMR (400MHz, CD3OD、同軸挿入トリフルオロトルエン):8TFA;LRMS (ESI):m/z 897 (MH+)、919 (M+Na);HPLC(方法2):3.8分。
実施例2のようにして上記の化合物を調製した。ただし、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンを最初に2,4-ジクロロ-6-フェニルアミノ-1,3,5-トリアジンに添加し、次いで炭酸水素ナトリウムの代わりに水素化ナトリウムを用いてリンカーである2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンを添加した点が異なっている。側鎖エタノールアミンの代わりにN-1-t-ブチルオキシカルボニルエチレンジアミンを用いた。5%トリフルオロ酢酸を含むジクロロメタン(0℃)を用いてBoc基を除去した。白色の粉末;1H NMR (300MHz, CD3OD):δ7.59 (m, 6H)、7.21 (m, 8H)、7.05 (d, 1H, J=8Hz)、6.91 (d, 1H, J=8Hz)、6.71 (d, 1H, J=8Hz)、6.67 (d, 1H, J=8Hz)、3.72 (m, 4H)、3.59 (d, 1H, J=8Hz)、3.39 (m, 1H)、3.22 (m, 2H)、2.97 (m, 2H)、2.80 (t, 1H, J=7Hz)、2.70 (t, 1H, J=7Hz);19F NMR (300MHz, CD3OD):δ-74.8;定量的19F NMR (400MHz, CD3OD、同軸挿入トリフルオロトルエン):3TFA;LRMS (ESI):m/z 671 (MH+)、654 (M-NH2);HPLC(方法2):4.5分。
化合物13を1-H-ピラゾール-1-カルボキサミジンヒドロクロリドと反応させることにより、上記の化合物を調製した。実施例16に記載したようにしてBoc基を除去した。白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.56 (m, 4H)、7.37 (m, 4H)、7.21 (m, 6H)、7.03 (d, 1H, J=8Hz)、6.90 (d, 1H, J=8Hz)、6.70 (d, 1H, J=8Hz)、6.65 (d, 1H, J=8Hz)、3.65 (m, 6H)、3.45 (m, 2H)、2.97 (m, 2H)、2.80 (t, 1H, J=8Hz)、2.68 (t, 1H, J=8Hz);19F NMR (400MHz, CD3OD):δ-77.8;定量的19F NMR (400MHz, CD3OD、同軸挿入トリフルオロトルエン):2TFA;LRMS (ESI):m/z 713 (MH+)、696 (M-NH2);HPLC(方法2):4.8分。
実施例2のようにして上記の化合物を調製した。ただし、2-(4-アミノフェニル)エチルアミンを最初に2,4-ジクロロ-6-フェニルアミノ-1,3,5-トリアジンに添加し、次いで側鎖N-1-アセチルエチレンジアミンを添加した点が異なっている。白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.77〜7.49 (m, 6H)、7.24 (t, 4H, J=7.9Hz)、7.12 (d, 2H, J=8.4Hz)、7.04 (d, 2H, J=8.4Hz)、6.96 (m, 2H)、6.70 (d, 2H, J=8.4Hz)、3.66〜3.46 (m, 8H)、2.88〜2.72 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 712.2 (MH+);HPLC(方法2):5.0分。
実施例2のようにして上記の化合物を調製した。ただし、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンを最初に2,4-ジクロロ-6-フェニルアミノ-1,3,5-トリアジンに添加し、次いで2-(4-アミノフェニル)エチルアミンを添加した点が異なっている。N-1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジンを用いてトリアジン環上の最終的な置換を行ない、実施例16に記載したようにしてBoc基を除去した。黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.58 (m, 6H)、7.39〜6.95 (m, 10H)、6.69 (m, 2H)、4.08 (m, 4H)、3.74〜3.52 (m, 4H)、2.96〜2.75 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 696.2 (MH+);HPLC(方法2):4.7分。
実施例2のようにして上記の化合物を調製した。ただし、アニリンの代わりにN-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンを用いた点が異なっている。実施例9に記載したようにしてBoc基を除去した。黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ8.05〜7.11 (m, 16H)、3.94〜3.48 (m, 8H)、3.00 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 700.2 (MH+);HPLC(方法2):3.2分。
実施例2のようにして上記の化合物を調製した。ただし、アニリンの代わりにN-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンを用い、エタノールアミンの代わりに1,2-ジアミノエタンを用いた点が異なっている。実施例9に記載したようにしてBoc基を除去した。黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.00〜7.60 (m, 16H)、3.40〜3.70 (m, 6H)、3.00〜3.20 (m, 2H)、2.70〜2.90 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 700 (MH+);HPLC(方法3):1.3分。
アニリンとエタノールアミンから出発して実施例2のようにして上記の化合物を調製した。2-(4-アミノフェニル)エチルアミンの代わりに2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンを用いた。黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.61 (m, 6H)、7.25 (m, 4H)、7.14 (d, 2H, J=8.5Hz)、7.07 (d, 2H, J=8.5Hz)、6.98 (m, 2H)、6.70 (m, 2H)、3.69 (m, 2H)、3.55 (m, 6H)、2.83 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 671.2 (MH+);HPLC(方法2):5.1分。
実施例16のようにして上記の化合物を調製した。側鎖エチレンジアミンの代わりにエタノールアミンを用いた。白色の固形物;1H NMR (500MHz, CD3OD):δ7.58〜6.61 (m, 18H)、4.51 (m, 2H)、3.84 (m, 2H)、3.63 (m, 4H)、2.82 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 673.2 (MH+)、695.2 (M+Na);HPLC(方法2):9.7分。
実施例3に記載した固相手続きを利用し、エチレンジアミンと2-メトキシアニリンから出発して上記の化合物を調製した。LRMS (ESI):m/z 701.2 (MH+)、722.4 (M+Na);HPLC(方法2):4.2分。
実施例3に記載した固相手続きを利用し、1,4-ジアミノブタンと2-メトキシアニリンから出発して上記の化合物を調製した。LRMS (ESI):m/z 729.2 (MH+)、751.2 (M+Na);HPLC(方法2):4.9分。
実施例3に記載した固相手続きを利用し、1,3-ジアミノプロパンとアニリンから出発して上記の化合物を調製した。LRMS (ESI):m/z 684.4 (MH+)、706.2 (M+Na);HPLC(方法2):4.4分。
実施例1のようにして上記の化合物を調製した。ただし、エチレンジアミン・リンカーの代わりに1,3-ジアミノプロパンを用いた点が異なっている。白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.72〜7.48 (m, 4H)、7.20 (m, 4H)、7.08 (m, 6H)、6.66 (m, 4H)、3.46 (m, 8H)、2.71 (m, 4H)、1.74 (m, 2H);LRMS (ESI):m/z 685.2 (MH+);HPLC(方法2):6.0分。
実施例1のようにして上記の化合物を調製した。ただし、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンの代わりにエタノールアミンを用い、リンカーであるエチレンジアミンの代わりに4-アミノメチルピペリジンを用いた点が異なっている。白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.60 (m, 4H)、7.24 (t, 4H, J=7.9Hz)、6.95 (m, 2H)、3.69 (t, 4H, J=5.8Hz)、3.50 (t, 4H, J=5.8Hz)、3.31 (m, 4H)、2.85 (t, 2H, J=12.4Hz)、1.95 (m, 1H)、1.81 (m, 2H)、1.20 (m, 2H);LRMS (ESI):m/z 573.2 (MH+);HPLC(方法2):4.1分。
実施例22のようにして上記の化合物を調製した。ただし、リンカーである2-(4-アミノフェニル)エチルアミンの代わりに4-アミノベンジルアミンを用い、側鎖エタノールアミンの代わりにヒスタミンを用いた点が異なっている。白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.66 (m, 7H)、7.22 (m, 6H)、7.08〜6.65 (m, 7H)、4.53 (s, 2H)、3.63 (t, 2H, J=7.1Hz)、3.53 (m, 2H)、2.89 (t, 2H, J=7.1Hz)、2.77 (m, 2H);LRMS (ESI):m/z 707.2 (MH+);HPLC(方法2):4.4分。
実施例9のようにして上記の化合物を調製した。ただし、、N-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンの代わりにアニリンを用い、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンの代わりに2-(4-アミノフェニル)エチルアミンを用い、リンカーであるエチレンジアミンの代わりに1,4-フェニレンジアミンを用いた点が異なっている。白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.72〜7.51 (m, 8H)、7.26 (t, 4H, J=7.9Hz)、7.06 (d, 4H, J=7.1Hz)、6.98 (t, 2H, J=7.1Hz)、6.71 (t, 4H, J=8.2Hz)、3.57 (t, 4H, J=7.3Hz)、2.82 (t, 4H, J=7.3Hz);LRMS (ESI):m/z 719.2 (MH+);HPLC(方法1):9.0分。
実施例1のようにして上記の化合物を調製した。ただし、アニリンの代わりにN-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンを用い、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンの代わりに2-(4-アミノフェニル)エチルアミンを用い、リンカーであるエチレンジアミンの代わりにピペラジンを用いた点が異なっている。実施例9に記載したようにしてBoc基を除去した。茶色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.46〜7.30 (m, 14H)、6.98 (m, 2H)、4.00〜3.85 (m, 8H)、3.80〜3.75 (m, 4H)、3.01 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 725.4 (MH+);HPLC(方法2):3.4分。
実施例1のようにして上記の化合物を調製した。ただし、アニリンの代わりにN-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンを用い、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンの代わりに2-(4-アミノフェニル)エチルアミンを用い、リンカーであるエチレンジアミンの代わりに4-アミノメチルピペリジンを用いた点が異なっている。実施例9に記載したようにしてBoc基を除去した。黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.78〜7.07 (m, 16H)、3.83〜3.56 (m, 6H)、3.14〜2.92 (m, 8H)、2.17〜1.75 (m, 5H);LRMS (ESI):m/z 753.4 (MH+);HPLC(方法2):3.2分。
実施例1のようにして上記の化合物を調製した。ただし、、アニリンの代わりにN-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンを用い、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンの代わりに2-(4-アミノフェニル)エチルアミンを用い、リンカーであるエチレンジアミンの代わりに1,6-ジアミノヘキサンを用いた点が異なっている。実施例9に記載したようにしてBoc基を除去した。黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.85〜7.06 (m, 16H)、3.74 (m, 4H)、3.48 (m, 4H)、3.01 (m, 4H)、1.68 (m, 4H)、1.47 (m, 2H);LRMS (ESI):m/z 755.2 (MH+)、777.2 (M+Na);HPLC(方法3):1.4分。
実施例1のようにして上記の化合物を調製した。ただし、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンの代わりに2-(4-アミノフェニル)エチルアミンを用い、リンカーであるエチレンジアミンの代わりに4-アミノメチルピペリジンを用いた点が異なっている。黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.66〜6.74 (m, 18H)、3.64 (m, 4H)、3.09〜2.78 (m, 10H)、2.04 (m, 2H)、1.88 (m, 3H);LRMS (ESI):m/z 723.2 (MH+);HPLC(方法2):4.1分。
実施例2のようにして上記の化合物を調製した。ただし、リンカーである2-(4-アミノフェニル)エチルアミンの代わりにN-1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジンを用いた点が異なっている。実施例16に記載したようにしてBoc基を除去した。明るい黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.60 (m, 4H)、7.25 (m, 4H)、6.98 (m, 4H)、6.68 (d, 2H, J=8.2Hz)、3.83 (m, 8H)、3.70 (t, 2H, J=5.6Hz)、3.52 (m, 6H)、2.76 (t, 4H, J=6.3Hz);LRMS (ESI):m/z 620.2 (MH+);HPLC(方法2):4.3分。
実施例2のようにして上記の化合物を調製した。ただし、リンカーである2-(4-アミノフェニル)エチルアミンの代わりに5-アミノ-2-メチルベンジルアミンを用いた点が異なっている。明るい黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.75〜6.92 (m, 15H)、6.64 (d, 2H, J=8.0Hz)、4.52 (s, 2H)、3.68〜3.41 (m, 6H)、2.73 (m, 2H)、2.30 (s, 3H);LRMS (ESI):m/z 670.2 (MH+);HPLC(方法2):4.4分。
実施例2のようにして上記の化合物を調製した。ただし、リンカーである2-(4-アミノフェニル)エチルアミンの代わりに3-アミノベンジルアミンを用いた点が異なっている。オレンジ色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.75〜6.64 (m, 18H)、4.37 (s, 2H)、3.77〜3.39 (m, 6H)、2.79 (m, 2H);LRMS (ESI):m/z 656.2 (MH+);HPLC(方法3):2.4分。
実施例1のようにして上記の化合物を調製した。ただし、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンの代わりに2-(4-アミノフェニル)エチルアミンを用い、リンカーであるエチレンジアミンの代わりにピペラジンを用いた点が異なっている。ピンク色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.75〜6.68 (m, 18H)、3.98〜3.65 (m, 16H)、2.77 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 695.2 (MH+);HPLC(方法3):2.2分。
実施例2のようにして上記の化合物を調製した。ただし、エタノールアミンの代わりに2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンを用い、リンカーである2-(4-アミノフェニル)エチルアミンの代わりに2-アミノベンジルアミンを用いた点が異なっている。白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.62〜6.60 (m, 22H)、4.44〜4.38 (m, 2H)、3.53〜3.47 (m, 4H)、2.80〜2.72 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 733.2 (MH+);HPLC(方法2):6.5分。
実施例9のようにして上記の化合物を調製した。ただし、N-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンの代わりにアニリンを用い、2-(4-アミノフェニル)エチルアミンの代わりに2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンを用い、リンカーであるエチレンジアミンの代わりに1,3-フェニレンジアミンを用いた点が異なっている。明るい黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.61 (m, 4H)、7.29〜6.92 (m, 14H)、6.69 (d, 4H, J=7.4Hz)、3.52 (t, 4H, J=7.2Hz)、2.79 (t, 4H, J=7.2Hz);LRMS (FAB+):m/z 719.4 (MH+);LRMS (ESI):m/z 719.2 (MH+);HPLC(方法1):8.6分。
実施例1のようにして上記の化合物を調製した。ただし、モノクロロトリアジンを最初に(R)-フェニルグリシノールとトリエチルアミンで処理し、得られた生成物を水素化ナトリウムで処理した点が異なっている。白色の固形物;1H NMR (500MHz, CD3OD):δ7.69〜6.61 (m, 23H)、5.15 (m, 1H)、3.96〜3.37 (m, 6H)、2.89 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 748.2 (MH+);HPLC(方法1):8.8分。
実施例3に記載した固相手続きを利用し、アニリンとエチレンジアミンから出発して上記の化合物を調製した。LRMS (ESI):m/z 670.4 (MH+)、692.2 (M+Na);HPLC(方法2):4.2分。
N-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンとp-キシレンジアミンから出発し、方法B(スキーム1)によって上記の化合物を調製した。2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンの代わりにアンモニア・ガスを用いた。黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.83 (m, 2H)、7.69 (m, 2H)、7.41 (m, 6H)、7.12 (m, 2H)、4.63 (m, 4H);19F NMR (376MHz, CD3OD、同軸挿入トリフルオロトルエン):2TFA;LRMS (ESI):m/z 537.4 (MH+)、559.2 (M+Na);HPLC(方法5):4.1分。
N-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンから出発し、実施例2のようにして上記の化合物を調製した。2-(4-アミノフェニル)エチルアミンの代わりにエタノールアミンを用い、リンカーである2-(4-アミノフェニル)エチルアミンの代わりに4-アミノベンジルアミンを用いた。淡い黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ8.10〜7.87 (m, 1H)、7.86〜7.70 (m, 4H)、7.69〜7.58 (m, 2H)、7.57〜7.40 (m, 5H)、7.20〜7.06 (m, 3H)、4.74 (s, 2H)、3.79〜3.71 (m, 2H)、3.68〜3.56 (m, 2H);LRMS (ESI):m/z 658 (MH+)、680 (M+Na);HPLC(方法5):5.7分。
N-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンから出発し、実施例2のようにして上記の化合物を調製した。2-(4-アミノフェニル)エチルアミンの代わりにエタノールアミンを用い、リンカーである2-(4-アミノフェニル)エチルアミンの代わりに3-アミノベンジルアミンを用いた。淡い黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ8.06〜7.90 (m, 1H)、7.85〜7.67 (m, 4H)、7.66〜7.57 (m, 2H)、7.56〜7.38 (m, 5H)、7.20〜7.08 (m, 3H)、4.77 (s, 2H)、3.76〜3.72 (m, 2H)、3.68〜3.56 (m, 2H);LRMS (ESI):m/z 658 (MH+)、680 (M+Na);HPLC(方法5):5.7分。
N-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンから出発し、実施例2のようにして上記の化合物を調製した。2-(4-アミノフェニル)エチルアミンの代わりにエタノールアミンを用い、リンカーである2-(4-アミノフェニル)エチルアミンの代わりにピペラジンを用いた。灰白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ8.10〜7.82 (m, 3H)、7.80〜7.65 (m, 2H)、7.63〜7.57 (m, 2H)、7.52 (t, J=8.2Hz, 2H)、7.31〜7.19 (m, 1H)、7.11 (d, J=8.0Hz, 2H)、4.09 (s, 8H)、3.81〜3.70 (m, 2H)、3.60〜3.53 (m, 2H);LRMS (ESI):m/z 622 (MH+)、644 (M+Na);HPLC(方法5):5.9分。
N-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンとアンモニアから出発し、実施例2のようにして上記の化合物を調製した。2-(4-アミノフェニル)エチルアミンの代わりに3-アミノベンジルアミンを用い、リンカーである2-(4-アミノフェニル)エチルアミンの代わりに4-アミノベンジルアミンを用いた。黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.85〜7.24 (m, 14H)、7.14 (m, 2H)、4.72 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 628.4 (MH+)、651.2 (M+Na);HPLC(方法4):2.7分。
N-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンと1,3-フェニレンジアミンから出発し、方法B(スキーム1)によって上記の化合物を調製した。2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンの代わりにエタノールアミンとアンモニア・ガスを用いた。白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.69 (m, 3H)、7.42 (m, 6H)、7.08 (m, 3H)、3.73 (m, 2H)、3.64 (m, 2H);LRMS (ESI):m/z 553.4 (MH+)、575.6 (M+Na);HPLC(方法4):2.0分。
N-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンと1,4-フェニレンジアミンから出発し、方法B(スキーム1)によって上記の化合物を調製した。2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンの代わりにエタノールアミンを用いた。白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.74 (m, 2H)、7.69 (m, 6H)、7.53 (m, 2H)、7.19 (m, 2H)、3.77 (m, 4H)、3.64 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 597.4 (MH+)、619.6 (M+Na);HPLC(方法4):2.3分。
N-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンとp-キシレンジアミンから出発し、方法B(スキーム1)によって上記の化合物を調製した。2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンの代わりに4-アミノベンジルアミンを用いた。黄色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.75〜7.23 (m, 18H)、7.38 (m, 2H)、4.71 (m, 8H);LRMS (ESI):m/z 747.4 (MH+) ;HPLC(方法4):3.5分。
N-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンと1,3-フェニレンジアミンから出発し、方法B(スキーム1)によって上記の化合物を調製した。2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンの代わりにエタノールアミンを用いた。白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.71 (m, 3H)、7.48 (m, 6H)、7.11 (m, 3H)、3.74 (m, 4H)、3.65 (m, 4H);LRMS (ESI):m/z 597.2 (MH+) ;HPLC(方法4):2.2分。
N-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンと1,3-フェニレンジアミンから出発し、方法B(スキーム1)によって上記の化合物を調製した。2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンの代わりにセリノールを用いた。茶色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ8.20〜7.00 (m, 12H)、3.75 (m, 8H)、3.64 (m, 2H);LRMS (ESI):m/z 657.4 (MH+) ;HPLC(方法5):4.5分。
N-1-t-ブチルオキシカルボニル-1,3-フェニレンジアミンと1,3-フェニレンジアミンから出発し、方法B(スキーム1)によって上記の化合物を調製した。2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンの代わりにアンモニア・ガスを用いた。灰白色の固形物;1H NMR (400MHz, CD3OD):δ7.71 (m, 3H)、7.42 (m, 6H)、7.11 (m, 3H);LRMS (ESI):m/z 509.4 (MH+)、531.4(M+Na);HPLC(方法4):1.7分。
上に説明したように、このアッセイでは、例示した化合物がプロテインAを模倣する能力を評価する。このような化合物は、ヒトIgGのFc部分と結合することができる。そのことは、ヒトIgGに対するプロテインAの結合が抑制されることで確認される。競合プロテインA結合ELISAアッセイを96ウエルのプレートであるマクシソープの表面で実施し、プレート底部へのプロテインAの結合を増大させた。ウエルを100μlのプロテインA(0.8μg)でコーティングし、4℃にて一晩にわたってインキュベートした。インキュベーションの後、結合しなかったプロテインAをリン酸緩衝溶液(PBS)で3回洗浄することによって除去した。次にプレートをウエル1つにつき100μlの2%ウシ血清アルブミン(BSA)溶液とともに37℃にて1時間にわたってインキュベートすることにより、タンパク質の非特異的な結合を阻止した。インキュベーションの後、プレートをPBSで3回洗浄した。50μlの化合物またはプロテインAをPBSまたはPBS-20%DMSOの中で希釈して適切な濃度にした後、ウエルに添加し、次いで50μlのペルオキシダーゼ共役ヒトIgG(HPR-IgG)を添加した。37℃にて1時間にわたってインキュベートした後、プレートをPBSで3回洗浄し、結合しなかったHPR-IgGを除去した。結合したHPR-IgGは、100μlの2,2'-アジノ-ジ[3-エチルベンズチアゾリンスルホン酸]ジアンモニウム塩結晶(ABTS)溶液とともに室温にて暗所で20分間にわたってインキュベートすることによって検出した。次にプレートを、EL800汎用マイクロプレート読み取り機(バイオ-テック社)を用いて405nmで読み取った。データをマイクロソフト社のエクセルで分析し、プリズム・ソフトウエアを用いてプロテインAの結合が50%抑制される化合物の濃度(IC50)を計算した。
このアッセイは、プロテインA模倣化合物がFITC-免疫複合体(IC)の取り込みを促進または抑制する能力を調べるために実施した。回転式振盪機の上で室温にてヒト血清アルブミン(HSA)-イソチオシアン酸フルオレセイン(FITC)をマウスIgG抗HSAと1:4の比(抗原1分子につき抗体4分子)で1時間にわたって混合することにより、FITC-ICを調製した。次に可溶性ICを、化合物またはプロテインAとともに、または化合物もプロテインAもなしで、10分間にわたってインキュベートした。この混合物をRAW264.7細胞に添加した後、37℃にて2時間にわたってインキュベートしてICの食作用を調べた。インキュベーションの後、細胞を冷たいPBS(5分間、1200rpm)の中で2回洗浄し、2%ホルムアルデヒドを含む500μlのPBSを用いて固定した。RAW264.7によって捕えられたFITCの信号はICの食作用を示しており、アルゴン・レーザーを用いたベクトン・コールター・カウンタでのフロー・サイトメトリー分析によってその信号を明らかにし、信号を530/30nmフィルタを通じて測定した。
TNFαによって誘発されるアポトーシスに対する化合物の効果を、WEHI-13 VAR細胞を用いた標準的な生物学的アッセイによって測定した。この細胞は、TNFαとアクチノマイシンDの存在下でインキュベートするとアポトーシスを起こす。2×104個のWEHI-13 VAR細胞を、1%ピルビン酸ナトリウムと10%FBSを補足したRPMIの中で37℃にて一晩にわたってインキュベートし、細胞の接着を調べた。次に(タンパク質の合成を抑制するため)細胞を1μg/mlのアクチノマイシンDと0.04nMのTNFαの存在下で、化合物とともに、または化合物なしで培養した。16〜24時間後、2mg/mlのMTT溶液を50μlそれぞれのウエルに添加し、プレートを37℃にて4時間にわたってインキュベートした。生き残った細胞だけがMTTを代謝してホルマザン塩を形成する。この塩は、570nmでの吸光度を測定することによって検出できる。インキュベーションの後、プレートをひっくり返して培地と死んだ細胞を除去した。150μlのDMSOを各ウエルに添加して反応を停止させるとともに、ホルマザン塩を可溶化した。EL800汎用マイクロプレート読み取り機(バイオ-テック社)で光学密度を読み取った。光学密度の低下は、TNFαによって細胞のアポトーシスが誘発されたことの直接的な証拠である。化合物と抗TNFα中和抗体の活性も比較した。負の値は、テストした化合物がその特定の濃度でアポトーシスを促進できなかったことを意味する。
化合物がTNFαに結合する能力、またはTNFαと対応する受容体(p55 TNFα受容体とp75 TNFα受容体)の相互作用を抑制する能力を調べた。ManciniらがBiochemical Pharmacology、第58巻、851〜859ページ、1999年に記載しているようにして、3通りの結合ELISAアッセイを実施した。96ウエルのプレートであるマクシソープをTNFαまたは受容体(1μg/ml)で4℃にて一晩にわたってコーティングした。インキュベーションの後、結合しなかったTNFα、p55 TNFα受容体、p75 TNFα受容体を除去し、プレートをPBSで3回洗浄した。次にプレートをウエル1つにつき100μlの2%BSA溶液とともに37℃にて1時間にわたってインキュベートし、タンパク質の非特異的結合を阻止した。インキュベーションの後、プレートをPBSで3回洗浄した。ビオチニル化した組み換えヒトTNFα p55受容体、ビオチニル化した組み換えヒトTNFαp75受容体、ビオチニル化した組み換えヒトTNFαのいずれかを、化合物の存在下または不在下でウエルに添加した。プレートを37℃にて1時間にわたってインキュベートした。インキュベーションの後、プレートをPBSで3回洗浄し、標識したp55受容体、標識したp75受容体、組み換えヒトTNFαのうちで結合しなかったものを除去した。100μlのアビジン-HRP(PBS-0.1%BSAの中に2000倍に希釈したもの)を各ウエルに添加し、37℃にて1時間にわたってインキュベートした。ウエル1つにつき200μlの3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン(TMB)を添加することにより、結合したp55受容体、p75受容体、組み換えヒトTNFαを15分間にわたって検出した。次に、EL800汎用マイクロプレート読み取り機(バイオ-テック社、ミシソーガ、カナダ国)を用いて655nmでプレートを読み取った。データをマイクロソフト社のエクセルで分析し、TNFαに対するp55またはp75の結合の抑制率、あるいはRI(p55)またはRII(p75)に対するTNFαの結合の抑制率として記録した。
LPSで刺激したJ774A-1細胞を利用し、TNFαの産生に対する化合物の効果をELISAによって測定した。J774A-1細胞を、LPSと化合物の存在下または不在下で培養した。細胞を37℃にて24時間にわたって培養した後、上清を回収し、ELISAにより、製造者(BDバイオサイエンシーズ社)が勧めるようにしてTNFαの濃度を測定した。データをマイクロソフト社のエクセルで分析し、TNFαの産生を50%抑制する化合物の濃度(IC50)をプリズム・ソフトウエアを利用して計算した。
PBMLを健康なボランティアの末梢血から採取した。リンフォライト-ポリ(シーダーレーン社、ホーンビー、カナダ国)を用い、血液に対して勾配遠心分離を行なった。単核白血球を含む層を回収し、細胞をPBSで3回洗浄した。次に細胞を、10%FBS(ハイクローン社、ローガン、アメリカ合衆国)を補足したRPMI(ギブコ社、バーリントン、カナダ国)の中に懸濁させた。トリパンブルー排除試験によると、生存率は99%超であった。
F1ハイブリッド交配NZB×NZWのニュージーランド・マウスは、ヒトSLEで見られる自己免疫異常のほとんどを発症し、SLE様免疫複合体(IC)を媒介とした糸球体腎炎で死ぬ。このマウスは、抗DNA(二本鎖と一本鎖)抗体と核抽出(NE)抗体が高力価になることに加え、SLEに関連した臨床症状(例えば白血球減少症、血小板減少症、蛋白尿、糸球体腎炎)を示す。このマウスは、年齢が3ヶ月以降に抗DNA抗体を産生し、7ヶ月の時点で抗DNA抗体応答がピークに達する。その後、おそらく進行性尿毒症の結果として抗DNA抗体の血清濃度が減少する。減少したことは、約150日(5ヶ月)の時点で血清に初めて現われる。マウスの生存を約250日目の時点で評価する。
マウスにおいて、オキサゾロンによって誘発される遅延型過敏症(DRH)に対する化合物の効果を調べた。0日目、100μlのオキサゾロンを含む5%アセトンでマウスを感作した。0日目、1日目、2日目、マウスに、ビヒクル(対照)、メトトレキサート(MTX;正の対照/IV)またはヒドロコルチゾン(負の対照/PO)、化合物のいずれかを体重1kgにつき50mg〜300mgの割合で静脈内投与または経口投与するという処理を行なった。マウスの右耳の表面に50μlのオキサゾロンを塗布するというチャレンジを行なった(第1回目のチャレンジは3日目;第2回目のチャレンジは10日目)。耳の厚さを、4日目〜7日目と、11日目〜14日目に測定した。赤さとかさぶたの形成も観察した。マウスを14日目に安楽死させた。TDTH(CD4)細胞は、DTH応答の強度調節において重要な役割を果たしている。化合物は、T細胞の活性化と、DNA合成、および/またはRNA合成、および/またはタンパク質合成とを抑制することを通じてDTH応答に抑制効果を及ぼすことができる。
0.1Mの酢酸に溶かして完全フロイント・アジュバント(CFA)の中で乳化したヘテロ(ウシ)II型コラーゲン(250μg)をメスのルイス・ラットに皮内投与することにより、コラーゲン誘発関節炎(CIA)を誘発させた。8日目、9日目、12日目、14日目、16日目にラットにビヒクル、メトトレキサート、化合物1のいずれかを静脈内注射するという処理を行なった。免疫化してから12〜15日後、80〜90%のラットに一般に滑膜炎が発症する。関節炎が現われた後、それぞれの手足を1週間に2〜3回調べた。関節炎の件数と程度の両方を評価した。件数は、研究期間中に関節炎の臨床的徴候があったラットの数として定義したのに対し、程度は、それぞれの手足を、膨潤の程度、関節周辺の浮腫の程度、こわばりの程度の増加に基づいて0〜4のスケールの整数(0=正常、4=最大;表7)に毎日点数化することによって定量化した。4本の手足すべての点数の合計を関節炎指数として計算した。ラット1匹当たりの可能な最大の点数は16点である。CIAは主に足に影響を与えるため、6〜8点という点数は重い関節炎であることを表わす。
凍結乾燥させたミコバクテリウム・ブチリクムを鉱物油に懸濁させたものをメスのルイス・ラットの足に注射することにより、AIAを誘発させた。関節炎の進行状況を、アジュバントを注射してから3週間にわたってモニターした。炎症は、アジュバントを投与した3日後にピークに達する。免疫の活性化が14日目頃に現われる。アジュバントを注射する3日前、2日前、1日前にさまざまな量の化合物を経口投与または静脈内投与するとともに、実験に規定されているいろいろな投与計画に従い、アジュバントの注射後10日目〜21日目にさまざまな量の化合物を経口投与または静脈内投与した。あるいは-3日目から21日目まで、ラットに化合物19aを経口投与した。体重を記録した。いろいろな関節の関節炎指数(炎症(浮腫)の指数)、赤さ、こわばりを利用し、疾患の進行状況をモニターした。関節炎の程度は、くるぶしの直交する2つの直径を中外側面内と背腹方向面内においてノギスで測定することによって決定した。次に、幾何学の公式を利用し、関節の周囲長をミリメートル単位で計算した。関節炎の件数と程度の両方を評価した。件数は、研究期間中に関節炎の臨床的徴候を示したラットの数として定義した。
すでに指摘したように、例示した化合物は、抗体と結合させ、その後その抗体をタンパク質混合物から単離・精製するための親和剤として用いることができる。このような精製は、化合物を、まず最初に直接的に、またはリンカーによって不溶性支持材料に共有結合させたときにうまく実現する。そこでエポキシドで活性化して(エピクロロヒドリンと)架橋させた6%アガロース・ビーズ101gを、6-アミノヘキサン酸(8.0g、61ミリモル)を水(101ml)に溶かした溶液で処理し、得られたスラリーのpHを2MのNaOHを用いて12に調節した。反応物をロッカー・プレート上で44時間にわたって振盪した。ビーズを濾過し、水(5×100ml)で洗浄した後、水(100ml)に再び懸濁させ、ホウ水素化ナトリウム(202mg、5.34ミリモル)を10MのNaOH(20ml)に溶かした溶液で処理した。反応物をロッカー・プレート上で25時間にわたって振盪した。ビーズを濾過し、濾液のpHが中性になるまで水(11×200ml)で洗浄し、ゲルのサンプルを凍結乾燥させて元素分析を行なった:C 47.366%;H 6.966%;N 0.990%。1分子の6-アミノヘキサン酸につき窒素原子が1個であることに基づくと、これは凍結乾燥させたゲル1gにつき707マイクロモルをロードすることに対応する。沈澱したゲル(4g)を、化合物19b(275mg、0.30ミリモル)を水(3.0ml)に溶かしてpHを4.5に調節した溶液で処理した。1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(400mg、2.09ミリモル)を水(3.0ml)に溶かしてpHを4.5に調節した溶液を反応物に添加し、それをロッカー・プレート上で21時間にわたって振盪した。得られたスラリーを濾過し、0.1MのHCl(3×10ml)と水(10×8ml)で洗浄すると、淡い茶色のゲルが得られた。(スピン・カラムに200μlを)充填したゲルを20mMのPBS(pH=7)の中で平衡させた。この方式では、例示した化合物を固体支持体に固定化したものを用いて抗体を精製することができる。
Claims (23)
- R1およびR2が、アミノエチル、アニリノ、およびヒドロキシエチルからなる群より選ばれ;
R3が、アミノフェネチルおよびアニリノからなる群より選ばれる、請求項2に記載の化合物。 - R1が、ヒドロキシエチルであり;R2が、アニリノである、請求項3に記載の化合物。
- 抗体に非共有結合的に結合することができる、請求項1に記載の化合物。
- 前記抗体が、少なくともヒトIgGのアイソタイプからなる、請求項6に記載の化合物。
- 請求項1に記載の少なくとも1つの化合物と、薬学的に許容される担体とを組み合わせた医薬組成物。
- 前記化合物がアルコールまたはポリオール溶媒に溶解してなる、請求項9に記載の医薬組成物。
- ヒトTNFαに結合できる組み換えタンパク質を更に含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記組み換えタンパク質が、抗-TNFα抗体または可溶性TNFα受容体である、請求項11に記載の医薬組成物。
- メトトレキサートを更に含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 抗-炎症性コルチコステロイドを更に含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 非ステロイド性抗-炎症薬を更に含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 糸球体腎炎、乾癬、関節リウマチ、または全身性エリテマトーデスを治療するための、請求項1に記載の化合物の治療上有効量を含む医薬組成物。
- メトトレキサート、抗炎症性コルチコステロイドまたは非ステロイド性抗炎症薬を更に含む、糸球体腎炎、乾癬、関節リウマチ、または全身性エリテマトーデスを治療するための、請求項9に記載の医薬組成物。
- 糸球体腎炎、乾癬、関節リウマチ、または全身性エリテマトーデスを治療するための、請求項11に記載の医薬組成物。
- ヒトTNFαに結合することができる組み換えタンパク質の治療上有効量を同時に投与するための、請求項16に記載の医薬組成物であって、該組み換えタンパク質の治療上有効量が請求項1に記載の化合物の存在下で減少する、医薬組成物。
- ヒトTNFαに結合することができる組み換えタンパク質の治療上有効量の投与の前後に投与し、同時には投与しないための、請求項16に記載の医薬組成物。
- 生理流体からの哺乳動物(但し、ヒトを除く)抗体の除去方法であって、
請求項1に記載の1以上の化合物を、アフェレーシス用カラムの一部分を構成する不溶性支持材料に直接に、または有機リンカーを用いて共有結合させることにより、少なくとも一部の遊離抗体および/または抗体−抗原免疫複合体がその化合物に結合した状態で、生理流体をそのアフェレーシス用カラムを通じて循環させるステップを含む、方法。 - インビトロでの抗体の精製方法であって、
少なくとも一部の抗体が不溶性支持材料に結合された請求項1に記載の1以上の化合物に非共有結合的に結合されるように、抗体と、直接にまたは有機リンカーによって不溶性支持材料に共有結合的に結合された該化合物とを結合させ;
該抗体を精製すること
を含む、方法。 - 請求項1に記載の1以上の化合物を用いる、抗体をインビトロで結合させる方法であって、
該化合物をインキュベートして、抗体に結合させ;
結合した抗体を遊離抗体から分離すること
を含む、方法。
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WO2006074428A2 (en) * | 2005-01-07 | 2006-07-13 | Emory University | Cxcr4 antagonists for the treatment of medical disorders |
EP1881835A4 (en) * | 2005-05-19 | 2010-04-07 | Prometic Biosciences Inc | TRIAZINE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS THEREOF FOR THE TREATMENT OF CANCER |
BRPI0709778B1 (pt) * | 2006-05-08 | 2017-12-19 | Ciba Holding Inc. | Triazin derivatives, processes for their preparation, cosmetic composition, and uv absorbing dispersion |
WO2008008854A2 (en) * | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Emory University | Cxcr4 antagonists including diazine and triazine structures for the treatment of medical disorders |
US9510982B2 (en) | 2010-01-13 | 2016-12-06 | Ferno-Washington, Inc. | Powered roll-in cots |
WO2011144742A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Chemilia Ab | Novel pyrimidine derivatives |
AU2012230229A1 (en) | 2011-03-24 | 2013-10-10 | Noviga Research Ab | Novel pyrimidine derivatives |
GB201119358D0 (en) * | 2011-11-10 | 2011-12-21 | Lewi Paulus J | Disubstituted triazine dimers for treatment and/or prevention of infectious diseases |
USD751000S1 (en) | 2013-06-17 | 2016-03-08 | Ferno-Washington, Inc. | Control panel of a patient transport device having surface ornamentation |
EP3068358B1 (en) | 2013-11-15 | 2018-10-10 | Ferno-Washington, Inc. | Self-actuating cots |
US10117794B2 (en) | 2014-04-04 | 2018-11-06 | Ferno-Washington, Inc. | Methods and systems for automatically articulating cots |
Family Cites Families (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2544071A (en) * | 1951-03-06 | Diethylenetrimelamine and method | ||
US2392607A (en) * | 1946-01-08 | Preparation of mono-aryl melamines | ||
GB122458A (en) * | 1918-01-22 | 1919-01-22 | Regent Carriage Company Ltd | Improvements in or relating to Strainers and like Devices for use on Aircraft. |
BE707403A (ja) * | 1966-12-03 | 1968-04-16 | ||
JPS4925501B1 (ja) * | 1969-07-21 | 1974-07-01 | ||
IT1060458B (it) * | 1975-12-18 | 1982-08-20 | Chimosa Chimica Organica Spa | Composti piperidil triazinici adatti per la stabilizzazione di polimeri sintetici e procedimento per la loro preparazione |
US4269832A (en) * | 1978-04-12 | 1981-05-26 | American Cyanamid Company | Method of treating arthritic disease |
GB2053926B (en) * | 1979-07-20 | 1983-02-23 | Atkinson A | Albumin extraction by affinity chromatography |
CH669305GA3 (ja) * | 1981-12-11 | 1989-03-15 | ||
JPS58179263A (ja) * | 1982-04-13 | 1983-10-20 | Ube Ind Ltd | 難燃性ポリアミド組成物 |
EP0101411B1 (de) * | 1982-08-11 | 1989-01-25 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur chemischen Bindung von Stabilisatoren an Polymere |
DE3440777C2 (de) * | 1983-11-14 | 1998-09-03 | Clariant Finance Bvi Ltd | Neue sulfonsäuregruppenhaltige, basische Azoverbindungen, deren Herstellung und Verwendung als Farbstoffe |
JPS60260655A (ja) * | 1984-06-06 | 1985-12-23 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | ジスアゾ化合物及びセルロース繊維類用ジスアゾ反応性染料 |
JPS61225232A (ja) * | 1985-03-29 | 1986-10-07 | Adeka Argus Chem Co Ltd | ポリオレフイン樹脂組成物 |
DE3518375C1 (de) * | 1985-05-22 | 1986-07-17 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Oxymethylencopolymerisat-Formmassen mit verminderter Formaldehyd-Emission bei der thermoplastischen Verarbeitung |
JPS61272270A (ja) * | 1985-05-28 | 1986-12-02 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | ジスアゾ系化合物 |
JPH0619046B2 (ja) * | 1985-12-06 | 1994-03-16 | 三菱化成株式会社 | ジスアゾ化合物およびそれを含有する染料組成物 |
JPH07109526B2 (ja) * | 1987-03-05 | 1995-11-22 | 日本化薬株式会社 | 電子写真用トナ− |
US4963461A (en) * | 1987-10-02 | 1990-10-16 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Light-sensitive micropcapsule and light-sensitive material employing the same |
JPH01154140A (ja) * | 1987-12-11 | 1989-06-16 | Fuji Photo Film Co Ltd | 感光性マイクロカプセル及び感光材料 |
GB8801486D0 (en) * | 1988-01-22 | 1988-02-24 | Ici Plc | Water-soluble dye |
ES2055151T3 (es) * | 1988-03-16 | 1994-08-16 | Ciba Geigy Ag | Colorantes reactivos, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos. |
US4972010A (en) * | 1988-09-21 | 1990-11-20 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | Substituted triazines |
GB9016448D0 (en) * | 1990-07-26 | 1990-09-12 | Ici Plc | Anionic compounds |
GB9016449D0 (en) * | 1990-07-26 | 1990-09-12 | Ici Plc | Anionic compounds |
US5374301A (en) * | 1990-07-26 | 1994-12-20 | Zeneca Limited | Inks suitable for use in ink jet printing |
JPH04295860A (ja) * | 1991-03-25 | 1992-10-20 | Ricoh Co Ltd | 画像形成方法 |
IT1252291B (it) * | 1991-11-14 | 1995-06-08 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Composizioni polimeriche autoestinguenti |
IT1252292B (it) * | 1991-11-14 | 1995-06-08 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Policondensati melamminici |
GB9220964D0 (en) * | 1991-11-15 | 1992-11-18 | Ici Plc | Anionic compounds |
CH684948A5 (de) * | 1992-05-13 | 1995-02-15 | Sandoz Ag | Basische sulfogruppenhaltige Disazoverbindungen. |
JP3210095B2 (ja) * | 1992-10-13 | 2001-09-17 | ハッコールケミカル株式会社 | 有機白色顔料 |
JPH06329933A (ja) * | 1993-05-19 | 1994-11-29 | Canon Inc | 染料化合物、これを含有するインク、このインクを用いる記録方法、及び、かかるインクを用いた機器 |
US5631352A (en) * | 1994-06-20 | 1997-05-20 | Ciba-Geigy Corporation | Azodyes containing a bridge member based on diamino-substituted triazines |
JPH0895281A (ja) * | 1994-09-29 | 1996-04-12 | Canon Inc | 記録紙及びこれを用いた画像形成方法 |
JPH10291365A (ja) * | 1997-04-21 | 1998-11-04 | Fuji Xerox Co Ltd | 多色インクセット及びインクジェット記録方法 |
JPH1148609A (ja) * | 1997-08-04 | 1999-02-23 | Fuji Xerox Co Ltd | 画像記録方法及び画像記録装置 |
TR200000844T2 (tr) * | 1997-09-27 | 2001-03-21 | Clariant International Ltd. | Köprülenmiş monoazo bileşikler. |
AU9275898A (en) * | 1997-10-24 | 1999-05-17 | Avecia Limited | Disazodyes for ink jet printing |
GB9820176D0 (en) * | 1998-09-16 | 1998-11-11 | Zeneca Ltd | Inks |
GB9929318D0 (en) * | 1999-12-10 | 2000-02-02 | Prometic Biosciences Limited | Macrocyclic compounds and their use |
US6153365A (en) * | 1999-12-16 | 2000-11-28 | Eastman Kodak Company | Photographic processing compositions containing stain reducing agent |
CA2394727A1 (en) * | 1999-12-28 | 2001-07-05 | Pharmacopeia, Inc. | Pyrimidine and triazine kinase inhibitors |
JP5142432B2 (ja) * | 2000-08-08 | 2013-02-13 | キヤノン株式会社 | 蛍光インク、インクジェット記録方法、記録ユニット、インクカートリッジ、インクジェット記録装置、蛍光増強方法及び蛍光の長寿命化方法 |
TW594118B (en) * | 2000-12-14 | 2004-06-21 | Fuji Photo Film Co Ltd | Substantial color-free anisotropy material |
JP4139558B2 (ja) * | 2000-12-27 | 2008-08-27 | 富士フイルム株式会社 | ビストリアジニルアリーレンジアミン誘導体とジアミノスチルベン誘導体とを含有する写真処理組成物及び画像形成方法 |
JP2002275397A (ja) * | 2001-03-16 | 2002-09-25 | Canon Inc | インクセット、それを用いたインクジェット記録方法、記録ユニット、インクカートリッジ、及びインクジェット記録装置 |
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