SA04250149A - مركبات جديدة - Google Patents

مركبات جديدة Download PDF

Info

Publication number
SA04250149A
SA04250149A SA04250149A SA04250149A SA04250149A SA 04250149 A SA04250149 A SA 04250149A SA 04250149 A SA04250149 A SA 04250149A SA 04250149 A SA04250149 A SA 04250149A SA 04250149 A SA04250149 A SA 04250149A
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compound
formula
dichloro
chloro
sulfonamide
Prior art date
Application number
SA04250149A
Other languages
English (en)
Inventor
ديفيد تشيشر
نيقولاس كيندون
مايكل ستوكس
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA04250149A publication Critical patent/SA04250149A/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

يقدم الاختراع مركبات بيريميدين وبيريدازين وترايازين للاستخدام العلاجي.

Description

‎A —‏ _ مركبات جديدة الوصف الكامل
‏خلفية الاختراع
‏يتعلق الاختراع الحالي بمركبات السلفُونامَيّد (عقاقير السلفا) والعمليات والمركبات الوسيطة
‎J)‏ تستخدم ق تصنيعها ومستحضرات صيدلانية تحتوى عليها واستخداماقًا فى العلاج.
‏تلعب الكيم وكينات دوراً هاماً فى الاستجابة المناعية والالتهابية لمختلف الأمراض ‎٠‏ والاضطرابات الى تشتمل الربو وأمراض الحساسية وكذلك أمراض المناعة مثل: التهاب
‏المفاصل الروماتويدى والتصلب العصيدي. هذه ‎oly 5d‏ المفرزة الصغيرة عبارة عن ‎a Ue‏
‏راقية متنامية من 8- 4 ‎١‏ كيلو دالتون بروتين تتميز بأربعة حافرات سستينية حافظة. 3
‏الوقت الحالي فإن العائلة الراقية من الكيموكينات تشتمل على ‎v‏ مبجموعات ذات أنماط
‏هيكلية مميزة» وال ‎(Cys-X-Cys (C-X-C‏ ر ‎.Cys-X;3-Cys (C-X3-C) 3 (Cys-Cys (C-C‏ ‎٠‏ عائلات ال ‎CC C-X-C‏ لما تشابه متسلسل وتميزت عن بعضها على أساس إدخال حمض
‏أميي واحد بين الزوج الأدن ل ‎NH‏ من بقايا السيستين ‎oy‏ عائلة ال © 6 -6 عن
‏العائلتين الأخريين على أساس أن بها إدحال ثلاثي لحامض مين بين الزوج الأدى ل ‎NH‏
‏من بايا السيستين.
‏تحتوى كيم وكينات ال ‎C-X-C‏ على جاذبات ومنشطات 3% للخلايا المحجة للوسط ‎١‏ المتعادل مثل إنترليو كين ‎(IL-8) =A‏ والبيبتيد المنشط للنيوتروفيل ؟ (0442-2.
‏تحتوى كيم وكينات ال 0-0 على جاذبات كيميائية فعالة للخلايا الأحادية والخلايا
‏الليمفاوية لكن ليس للخلايا المحبة للوسط المتعادل. أمثلة تشمل البروتينات البشرية الجاذبة
‎Ls‏ الأحادية ‎MCP-1)‏ و ‎MCP-2‏ و ‎RANTES 5 (MCP-3‏ (تنتظم بالتتبشضيط» 1 طبيعي
‏واضح ‎(5s‏ والكوتاكسين وبروتينات الالتهاب للخلايا الملتهمة ‎la‏ و18 ‎MIP- 5 MIP-18)‏
اس 0) والكيموكين الذى ينتظم بالتنشيط والغدة الصعترية (6117©» ‎(TARC‏ والكيم و كين ‎sl‏ يشتق من الخلايا الملتهمة )22 ‎(MDC CCL‏ والكيم و كين © ‎(C-X3-‏ (يعرف ‎Lf‏ ‏بالفركتالكاين) هو جاذب كيمائي فعال ومنشط للفراء العصبي الدقيق 3 الجهاز العصبي المركزي ‎(ONS)‏ وأيضاً منشط للخلايا الأحادية» والخلايا لليمفاوية ‎oT‏ وخلايا ‎NK‏ ‎٠‏ «(الطبيعية القاتلة) وخلايا التذى. أوضحت الدراسات أن عمل الكيموكينات ينظّم بعائلات فرعية من مستقبلات 6 مزدوجة البروتين» حيث فيها المستقبلات لها التصميم التالي ‎CCRI‏ ر ‎CCR2B 5 CCR2A 5 CCR2‏ ‎CCR4 «CCR3;‏ ر ‎CCR6 jy CCRS‏ ر ‎CCR7‏ ر ‎CCR8‏ ر ‎CCR9‏ ر ‎CCRI11 3 CCR10‏ (بالنسبة لعائلة ال ‎CXCRS 3 CXCR4 35 CXCR3 3 CXCR2 5 CXCRI 4 (C-C‏ (بالنسبة ‎(C-X-X WW ٠‏ و6108 (بالنسبة لعائلة ‎(C-X5-C‏ هذه المستقبلات تمثل أهدافاً ‎RE.‏ ‏| بالنسبة لتطوير الدواء ولهذا فإن العناصر الى تنظم هذه المستقبلات ستفيد فى ‎dls‏ ‏الاضطرابات والأمراض كال تم ذكرها عاليه. الطلب الدولي رقم (1870 03/05( والطلب الدولي رقم (059893 /03) يكشفان عن سلسلة من مركبات السلفوناميد قيل أنما مفيدة فى علاج أمراض مختلفة. الآن وبشكل مدهش وجد ‎١‏ أن سلسلة من الداى أزينات والتراى أزينات تكون نشطة عند مستقبل ‎(CCR‏ ‏وصف عام للاختراع يقدم الاختراع الحالي لهذا الغرض مركب من الصيغة )1( وذوابات أو أملاح من ذلك مقبولة صيدلانيا. نميه ‎NHS‏ ‏0 ‎oR" 0)‏ ‎0٠‏ فيه:
—_ $ _ لم داى كلورو فينيل أو ثيينيل تم عمل استبدال فيه بذرة واحدة أو ذرتين من ذرات الكلورين. ‎A‏ هى ‎pd‏ أو بيريدازين أو ‎oY »٠‏ 4 حلقة ترايازين» كل منهما يمكن عمل استبدال فيه اختيارياً بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من بين هيدر ور كسيل أو هالوجين أر سيانو أو ‎STC‏ أو © ألك و كسى أو ‎Cg‏ سيكلو الكيل حيث أنه فى كل حالة قد يتم استبدال ججموعة الألكيل بعدد ‎A 7 ١‏ ذرة من ذرات الفلورين أو ‎de gost‏ سيانو أو بجموعة هيدرو كسى . جز بجموعة الكيل ‎Cis‏ أو سيكلو الكيل ‎Cig‏ كل منهما ‎SS‏ عمل استبدال فيه اختياريا بعدد \ - 7 ذرة فلورين أو ‎ae gost‏ سيانو أو ‎R!‏ تكون ‎JS‏ م أو الكينيل ‎Cs‏ أو ‎١‏ الكيل ‎Cis‏ سلج تج بجموعة أريل أو 0- ‎٠7‏ حلقة أروماتية مختلفة تحتوى على ‎-١‏ 4 ذرات يتم اختيارها من بين نيتروجين أو أكسجين أو كبريت كل منهم يمكن عمل استبدال فيه اختياريا بعدد ‎-١‏ © بجموعة يتم اختيارها من بين هالوجين أو ‎JSUT‏ ىأر ألكوكسى ‎Crs‏ أر ©0- أر 5- أر ‎CN‏ أو ‎OH‏ ,(دل) حيث « تكون ‎١‏ أو ؟. ‎Vo‏ الوصف التفصيلي بعض المركبات ذات الصيغة (1) لها القدرة على التواجد فى أشكال أيسومرية مجسّمة. سيكون مفهوما أن الاختراع يشمل كل الأيسومرات الهندسية والضوئية لمركبات الصيغة ) \ 4 ومخلوطات من ذلك تشمل ‎ole J)‏ (عدكة الفاعلية الضوئية) والتاوتومرات ومخلوطلت من ذلك أيضاً تعطي نموذج من الاختراع الحالي. ‎x‏ يفضل أن يكون ‎Ar‏ عبارة عن ‎YY‏ داى كلورو فينيل. يفضل أن يكون ‎A‏ عبارة عن بيريميدين. يفضل أن تشتمل مواد استبدال الحلقة ‎A‏ الهالوجين ومركب كلور خاص وألك و كسى ‎Crs‏ فى ميثوكسى خاص.
Ce ‏فى ميثيل خاص.‎ Cre ‏يفضل أن يكون ل الكيل‎ ‏كلورو‎ Art ‏أو ؟ أو 4 حلقة أزين ثلاني عندما يكون‎ ١ ‏بيريميدين أو‎ A ‏يفضل أن يكون‎ :)١( ‏تشتمل المركبات المفضلة للتركيبة‎ ‏بيريدازينيل] بنزين سلفوناميد.‎ YS ‏ميث‎ — 8] “N= ‏داى كلورو‎ TY ‏داى كلورو -10- [+- كلورو- + - ميثوكسى-؟- بيرايدازينيل] بنزين‎ © »" ‏سلفوناميد.‎ ‏بيريدينيل ميثوكسى) -؟- بيريدازينيل]‎ =F) - ‏كلورو-؟‎ -+[ N= ‏داى كلورو‎ © oY ‏بنزين سلفوناميد.‎ ‏يل]‎ om ‏[©-كلورو -1-ميثوكسى-٠١» 7» 4 تراى أزين‎ N= ‏داى كلورو‎ Ter. ‏بنزين سلفوناميد.‎ ‏بيريميدينيل] بنزين سلفوناميّد.‎ mom eS ‏داى ميث‎ 4 »7[ N=) ‏داى‎ © »" ‏؟ داى كلورو -10- [4 -ميث وكسى-#- بيرميدينيل] بنزين سلفوناميد.‎ ‏بيريميدينيل] بنزين سلفونامّد.‎ t= ‏[7-كلورو -#-ميثوكسى‎ SN ‏داى كلورو‎ © ‏ببريميدينيل] بنزين سلفوناميّد.‎ to ‏[ه- ميثوكسى‎ NS ‏داى‎ Tr vs ‏[ه - ميشوكسى-7- ميثيل 4 -يريميدينيل] بنزين سلفوناميد.‎ N= ‏داى كلورو‎ © » ‏بيريميدينيل] بنزين‎ - 40١ ‏داى كلورو -17- [ه - ميث وكسى --7-تراى فلورو ميثيل‎ YY ‏سلفوناميد.‎
0 كلورو- ثيوفين = ‎Jane‏ كبريتيك- [7- كلورو = 0 ميث وكسى- 4 -بسيركيدينيل] أُمَيّد. م كلورو-ثيوفين -7-حمض كبريتيك- [ه - ميثوكسى- ؟- ميثيل -4 -بيركيدينيل] ‎A‏ ‎Nl -٠‏ [+- كلورو ‎mE‏ ميثوكسى-7- بيريدازينيل] ثيوفين- 7- سلفوناميّد. ° ذوابات وأملاح من ذلك مقبولة صيدلانيا. المركبات فى هذا الاختراع يمكن ‎bs pad‏ باستخدام عمليات معروفة 3 الفن؛ كمثال. بتفعيل مركب من الصيغة (01: ‎NH,‏ ‎a,‏ ‎OR’‏ ‏ال فيها: ‎٠‏ الم ولع كما تم تعريفهما فى الصيغة ([) أو مشتقات محمية من ذلك» مع مركب من الصيغفة ‎(1D)‏ ‎Ar'SO,L‏ ‏)10( ‏الى يكون فيها ‎A‏ كما تم تعريفه فى الصيغة ‎(I)‏ أو مادة مشتقة محمية من ذلك؛ ‎Ly‏ بجموعة تاركة ‎٠‏ ‎\o‏ واختيارياً بعد ذلك: ‎٠‏ إزالة أى بجموعات حماية ٠ه‏ تكوين ذوابة أو ملح مقبولان صيدلانيا.
‎ds pad‏ التاركة .] قد تكون تقليديا هالوجين. كمثال كلورو أو برومو. يمكن أن تم
‏التفاعل فى وجود أساس» مثل» بوتاسيوم -بيوت و كسيد» ‎Sty‏ فى ذوابة؛ مثل ‎THE‏
‏مركبات التركيبتان ‎(I)‏ و(111) يمكن تحضيرها باستخدام الطرق الكيميائية القياسية.
‏سيكون من = به لكل من له خيرة ق الفن أنه فى عمليات الاختراع الحالي ‎ob‏
‎ale ‏يتم‎ OY ‏فى الكواشف البادثة أو المركب الوسيط قد تحتاج‎ aes BE ‏بجموعات‎ ٠
‏بواسطة بجموعات حماية . وطذاء ‎obs‏ تخضير مركب الصيغة @ 88 يتصمنء عند مرحلة
‏مناسبة» إزالة بجموعة حماية واحدة أو اكثر. حماية وعدم حماية المجموعات الفعالة تم وصفه
‏بالكامل فى "المجموعات المحمية فى الكيمياء العضوية” الذى تم وصفه بواسطة ‎W.
F.
MC‏ .1
‎Plenum Press y Omic‏ عام ‎(VAVY)‏ وى "المجموعات المحمية فى الكيمياء العضوية" الطبعة ‎٠‏ التقالثق بواسطة ‎.(Y444) Wiley-Interscience y P.
G.
M.
Wuts & T.
W.
Greene‏
‏قد تتحول مركبات الصيغة (1) إلى ملح أو ذوابة من ذلك مقبولة صيدلانيا» يفضل ملح
‏إضافة أساسي مثل الصوديوم أو البوتاسيوم أو الكالمسيوم أو الألومنيوم أو الليثهوم أو
‏المغخيسيوم أو الزنك أو البنزائين أو الكلوروبر و كاين أو الكولين أو الداى ثانولامين أو
‏الإيثانولامين أو الإثيلديامين أو الميجلومين أو التروميثامين أو البروركاين أو ملح إضافة ‎Vo‏ حامضي ‎Jee‏ هيدرو كلوريد أو هيدروبروميد أو فوسفات أو اسيتات أو فيومارات أو
‏ملكات أو ترترات أو سيترات أو أكزالات أو ميثان سلفونات أو ‎=P‏ توليون سلفونات.
‏مركبات الصيغة )1( لا نشاط كمواد صيدلانية» بصفة خاصة كمعادلات لمستتقبل
‏الكيم وكين (خصوصا نشاط (0084)) قد تستخدم فى معالحة (علاجي أو وقائي) ‎[NLA‏
‏الأمراض فى الإنسان والحيوان الى قد ‎Li‏ بسبب الإنتاج الزائد أو غير المنظم للكيم وكينات. .+ أمثلة ‎Jd‏ هذه الحالات/ الأمراض تشتمل ‎ay‏ :
‎-١‏ الجهاز التنفسي:
‏أمراض انسداد الشعب الموائية تشمل مرض الانسداد الرئوي المزمن ‎(COPDY‏ والربو» شل
‏الربو الشعجي» وربو الحساسية والربو الناشع بسب داحل ‎PN‏ والربو الناضسئ بسبب
‎A —‏ _ خارج الخجسم» والربو ‎I [RE‏ خصوصا الربو المزمن أو المستمر (مثل ربو فى مرحلة متأخرة وزيادة استجابة الشعب الحوائية)؛ والتهاب الشعب الموائية؛ الحاد» التهاب نتيجة الحساسية» والالتهاب الضموري للأغشية المخاطية للأنف» الالتهاب المزمن للأغشية المخاطية للأنف ويشمل الالتهاب المتجين والالتهاب المتضخم والالتهاب الصديدي والالتهاب ‎GLA‏ ‎٠‏ والالتهاب الناتج من كثرة استخدام نقط الأنف» الالتهاب الغشائي للأغشية المخاطية للأنف ويشمل الخناقى والليفى والغشاء الكاذب والهدبي» والالتهاب الموسمي. للأغغفية المخاطية للأنف ويشمل الالتهاب العصبي (حمى القش) والالتهاب الناتج عن انقباض الأوعية الدموية واللحمانية الس ركويدية ومرض فارمر الرثئوي والأمراض المشابهمة»؛ والرثة المتليفة والالتهاب ‎-Y zo.‏ العظم والمفاصل: ‎oo jad‏ والتهاب المفاصل الروماتويدى» التهاب مفاصل الفقرات الى يكون فيها مصل المريض بالسالب (وتشمل التهاب الفقرات التصلى والتهاب ‎Gall fol all‏ ومرض ‎(i)‏ ومرض بمجت»؛ وأعراض سيجوجرين والتصلب العام.
‎٠‏ الجلد: ‎vo‏ الحكة؛ تصلب ‎ld)‏ الأتيتوس» الصدفية؛ التهاب الجلد الناتج عن الحساسية» التهاب الجلد الناتج عن التلامس وأمراض الالتهاب الإكزيمية الأخرى, التهاب ‎A‏ الدهي؛ مرض الحزان مرض الفقاع» مرض الفقاع البشرى» انحلال البشرة الفقاعي» مرض الشرى التهاب أوعية الجلد» التهاب الأوعية الدموية» التهاب ‎ah)‏ الحمامي والتهاب الجلد الناتج عن كثرة الحمضيات 3 ‎Ty‏ التهاب عنبية العين» ‎SPS‏ سقوط ‎rid)‏ مرض التهاب الملتحمة
‎Y.‏ الربيعي» مرض ‎FRAY‏ الحمراء. ¢— الجهاز المضمي: التهاب التجويف البطي» التهاب المستقيم» الالتهاب المعوي الملصحوب بزيادة ‎PV‏ فى الدم» الأرتيكاريا الملونة» أمراض الأمعاء مثل مرض كروهن والتهاب القولون ‎A‏
و والالتهاب اللفائفى والتهاب الأمعاء والحساسية الناتحة عن الأكل والى لها تأثير ‎Am‏ عن القناة المضمية مثل الصداع النصفي والتهاب الاغشية المخاطية للأنف والأكريا. ‎—o‏ الجهاز العصبي المركزي والجهاز العصي ‎(GI‏ ‏أمراض الانحلال أو الفساد العصي؛ واضطرابات العته مثل مرض ‎gb‏ وتصلب وحشضي ‎٠‏ ضموري وأمراض العصب ‎SA‏ الأخرى» ومرض كرتيز فيلدات- حاكوب وأمراض بريون الأخرى» ومرض المخ الناتج عن مرض نقص المناعة المكتسبة (مركب مرض ‎PAE‏ ‏المناعة المكتسبة والعته). مرض هانتيجون والعته الناتج عن مرض فى الفص الجبهي والصدغي للمخ وعته جسم لوى والعته الناتج عن مرض فى الأوعية الدموية واعتلال عدد من الأعصاب مثل» عرض جوالان- باري والتهاب جذور أعصاب عديدة مزمن نتيجة إزالة ‎٠‏ جاع الأعصاب واعتلال أعصاب الحركة المتعدد البؤؤر واعتلال الضفيرة العصبية وأمراض إزالة 14 ¢ الأعصاب فى الجهاز العصي المركزي مثل: مرض تعدد تصلب والتهاب الملخ والنخاع الشوكي المنتشر/ اللزيفى والالتهاب ‎lad)‏ شبه الحاد لكل المخ» والاضطرابات العصبية العضلية مثل الوهن العضلى وعرض لامبرت- إيتون؛ اضطرابات الحبل الشوكي مثل الشلل الجزئي التشنجي الاستوائي؛ وعرض الرجُل المتييس؛ أعراض الأورام الخبيثة مثل تدمير ‎vs‏ المخ والتهاب المخ والنخاع الشوكي؛ ورضوض الجهاز ‎gad‏ المركزي؛ الصداع النصفي؛ السكتة الدماغية وأمراض كوريكتم مثل التهاب الأغشية السحائية. = أمراض أنسجة وأجهزة أخرى: الالتهاب الكبدي والتهاب الأوعية الدموية والتهاب مفاصل الفقرات والالتهاب المهبلي والتهاب العضلات وتصلب الشرايين ومرض نقص المناعة المكتسبة ‎GRY)‏ ومرض الذثئبة ' الحمراء ومرض التهاب الغدة الدرقية هاشيموتو والنوع الأول من مرض السكري وأعراض أمراض الكلى والتهاب اللفافة نتيجة نقص الأحماض فى الدم وأعراض زيادة ‎IGE‏ والجذامي الخذامي ومرض فرفرية نقص الصفائح الدموية الذاتي والتصاق ما بعد العمليات وتعفن الدم.
' EAR ‏رفض الخسم للأعضاء المتجانسة والأعضاء الغريبة الحاد والمزمن الذى يلي:‎ -١
Pry ‏والقرنية‎ Ady ‏عمليات نقل وزرع الكلي والقلب والكبد والرئة والنخاع العظمي‎ ‏المزمن الناتج عن عدم تكيف الجزء المضيف مع العضو الغريب.‎ ‏الكرسينومة (ورم سرطاني)»؛ انتشار السرطان ويشمل:‎ Ol Ji =A ‏سرطان المثانة البولية والثدي والقولون والكلية والكبد 3015 والمبيض والبتكرياس والملعدة‎ ٠ (NSCLG) ‏ذو الخلية غير الصغيرة‎ 35 J) ‏وعنق الرحم والغدة الدرقية والجلد وخصوصا سرطان‎
Jol ‏ذات النسل الليمفاوى وتشتمل لوكيميا الدم الليمفاوية الحادة والورم الليمفاوى من‎ ‏الحادة‎ lal ‏وورم بير كت الليمفاوى وورم هدجيكن الليمفاوى والتوعية‎ B ‏حلايا‎ ‏وأورام الدم ذات النسل التخاعى وتشمل لوكيميا الدم النجاعية وقبل النخاعية الحادة‎ ٠ ‏والمزمنة. واورام ذات أصل نسيجى وتشمل سرطانات الأنسجة الليفية والأنسجة العضلية‎ ‏وأورام أخرى تشمل الورم القتاميق وسرطان الخصية وسرطان الأعصاب وسرطان الأغشية‎ ‏المخية.‎ ‏نتيجة عدم اتزان عام 3 جهاز المناعة وتؤدي إلى زيادة‎ Las ‏كل الأمراض الى‎ -4 ‏التفاعلات الالتهابية والحساسية:‎ ١ ‏والأطراف والأعضاء‎ Fy ‏التليف الكيسي؛ وإصابة إعادة توزيع الدم ق القلب‎ -٠ . ‏الأخرى‎ ‏وقرح الجلد المزمنة‎ قورحخلا-١١‎ ‏الأمراض التكائرية (مثل اضطرابات فى التبويض والدورة الشهرية وزرع اجنين‎ yy ‏وهى ُو أنسجة شبيهه بالرحم 3 أماكن شاذة‎ a J ‏والولادة قبل الميعاد وداء البطانة‎ 7 . ‏بالحوض‎
‎١١ -‏ - ; ‎yy‏ — التجلط 4 3 ‎-١‏ الأمراض المعدية ‎Je‏ عدوى بفيروس ‎HIV‏ والعدوى بفيروسات وبكتريا ‎s‏ ‎(LY‏ تستخدم جميعها فى العلاج كما تم ذكره هنا من قبل. ن ‎Fai ٠‏ أن يستخدم المركب الذى فى الاختراع فى علاج الأمراض الى يكون فيها مسستقبل ْ الكيم وكين منتمياً إلى العائلة القرعية لمستقبل الكيم وكين ©0. والأفضل من ذلك أن يكون مستقبل الكيم وكين الملقصود هو مستقبل ‎CCR4‏ ‏الحالات الخاصة الى يمكن علاجها باستخدام ‎CEU‏ فى الاختراع هى الربو والتهاب الأغشية المخاطية للأنف والاضطرابات النانجة عن التهاب ‎ald‏ والأمراض الي فيها تكون ‎٠‏ مستويات ‎TARS‏ أو ‎MDC‏ أو ‎CCR4‏ مرتفعة . يفضل أن يستخدم الم كب ‎a3‏ الاختراع ‎a3‏ ‏علاج الربو والتهاب الأغشية المخاطية للأنف» خصوصا الربو. 3 جانب ‎el‏ يقدم الاختراع الحالي استخدام مركب من الصيغة ) \ أو ذوابة أو ملح من ذلك مقبولان صيدلانياء كما 3 تحديده هنا ‎GL‏ 3 تصنيع دواء يستخدم ‎a‏ العلاج. ‎Vo‏ ذلك مقبولان صيدلانياء كما 3 تحديده هنا ‎Glo‏ 3 تصنيع دواء لعلاج أمراض الإنسات أو الحالات الى يفيد فيها تعديل فعالية مستقبل الكيموكين. فى جانب آخرء يقدم الاختراع الحالي استخدام مركب من الصيغة ‎)١(‏ أو ذوابة أو ملح من ذلك مقبولان صيدلانيا» كما تم تحديده هنا سابقاً بالاشتراك مع عقاقير أخرى تستخدم 3 معاحة الربو والتهاب الأغشية المخاطية للأنف ‎Foy‏ الستيرويد الى توخحذ بالفم أو يتم .+ استتنشاقهاء الأجونست الذى يعمل على مستقبلات ‎pr‏ بالاستنشاق والأنتاجونست الذى
‎١7 -‏ - فى سياق الكلام عن التحديد الحالي» فإن تعبير "علاج" يشمل أيضاً "الوقاية" إلا إذا كانت هناك إشارة محددة لعكس ذلك. ويستتنتج منه بالتبعية التعبيرات "علاجي" و"متعلق بعلم العلاج" : يقدم الاختراع أيضاً طريقة لعلاج الأمراض الى لها علاقة بالكيموكين حيث فيها الكيموكين
‎٠‏ يتحد مع كيموكين (خصوصاً مستقبل ‎(CORE‏ تتضمن وصف كمية علاجية مؤثرة من مركب فى الصيغة ‎)١(‏ أو ذوابة أو ملح من ذلك مقبولات صيدلانياً للمريض؛ كماتم تحديده هنا سابقاً. يقدم الاختراع أيضاً طريقة لعلاج أمراض الجهاز التنفسي مثل الربو والتهاب الأغشية المخاطية للأنف وبصفة خاصة الربو» لمريض ‎ale‏ من» أو يتعرض لمخاطر المرض المذكور
‎٠‏ تتضمن وصف كمية علاجية مؤثرة من مركب فى الصيغة )1( أو ذوابة أو ملح من ذلك مقبولان صيدلانياً للمريض» كما تم تحديده هنا سابقاً. من أجل الاستخدامات العلاجية المذكورة عاليه» فإنه قد تم وصف الاستخدام جيداء بالطبع» فإن طريقة التعاطي والعلاج المطلوب والاضطرابات الى تتم ملاحظتهاء كل ذلك يتغير ‎Gb‏ للمركب المستخدم.
‏د قديتم استخدام المركّب فى الصيغة )1( والذوابة والملح المقبولان صيدلانياً كما هم ولكن عموماً سيتم تعاطيهم فى شكل مركّبات صيدلانية يكون فيها مركب الصيغة ‎fe /)١(‏ الذوابة (المادة الفعالة) مضافاً إلى مادة مساعدة أو مادة مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانيا. تبعا لطريقة التعاطي» سيكون من المفضل أن يشتمل المركب الصيدلاني على من ‎٠.09‏ إلى 4 من وزنه من المادة الفعّالة والأفضل من ذلك أن تكون النسبة من ‎yee‏ إلى 7080
‎vo‏ من وزنه» وأكثر تفضيلاً من ذلك أن تكون النسبة من ‎٠.٠١‏ إلى 7070 من وزنه والأفضل من ذلك كله أن تكون النسبة من ‎١.٠١‏ إلى ‎٠‏ 9708 منه وزنه. كل هذه النسب على أسلس وزن المركب الكلي.
- -
يوفر الاختراع ‎Lad SEH‏ مركب صيدلانٍ يحتوى على مركب من الصيغة ‎»)١(‏ أو ذوابة أو
ملح من ذلك مقبولان صيدلانياً كما تم تحديده هنا من قبل مضافين إلى مادة مساعدة أو
‎adds‏ أو مادة حاملة مقبولة صيدلانيا.
‏يقدم الاختراع أيضاً عملية لتحضير المركب الصيدلاني ‎Ub‏ للاختراع الذى يشتمل على
‏خليط من مركب الصيغة ‎»)١(‏ أو ذوابة أو ملح من ذلك مقبولان صيدلانياء كما تم تحديده
‏هنا من قبل مع مادة مساعدة أو مخففة أو حاملة مقبولة ‎RENT‏
‏المركبات الصيدلانية قد يتم تعاطيها موضعياً (مثل: على الرئة و/أو مسارات الحواء أو على
‏الجلدم فى شكل اليل ومعلقات وبخاخات هبتا فلورو ألكان وتركيبات من بودرة حافق أو
‏عضوياً؛ مثل التعاطي عن طريق الفم فى شكل أقراص أو كبسولات أو شراب أو بودرة أو ‎cole ٠‏ أو التعاطي عن طريق الحقن فى شكل ‎Je‏ أو معلّقات؛ أو التعاطي تحت الجلد» أو
‏التعاطي عن طريق فتحة الشرج فى شكل ‎pd‏ أو تحت طبقة الأدمة فى ‎UH‏ يفضل أن يتم
‏تعاطي المركب فى الاختراع عن طريق الفم. )
‏يتعلق الاختراع بالإضافة إلى ذلك بمجموعة طرق علاجية لعلاج أى من التهاب اللفاصل
‏الروماتويدى أو خشونة المفاصل أو هشاشة العظام أو الصدفية أو أمراض التهاب الأمعاء ‎١‏ ومرض الانسداد الرثوي المزمن الربو والتهاب الأغشية المخاطية للأنف الناتج عن الحساسية
‏والتهاب الحلد الناتج عن الحساسية أو السرطان أو الأمراض المدمرة للأعصاب مثل التصلب
‏المتعدد ومرض الزهايمر أو السكتة الدماغية.
‏لمعالحة التهاب المفاصل الروماتويدى» قد تتحد المركبات الى فى ‎iY‏ مع ‎ole!‏
‏بيولوجية" مثل مثبطات ‎0=TNF‏ مثل الأجسام المضادة لمضادات ‎TNF‏ الاحادية المستتسخة ‎٠‏ (مثل ريميكاد و870 ‎CDP-‏ وهيوميرا) وجزيثات أميونوجلوبولين فى مستقبل ‎LU NTF‏
‏للذوبان (مثل إنبريل العادى). مضاد مستقبل 11-1 (مثل أناكينرا) ومصيدة 11-1 ومسستقبل
‎.CTLA 41g 1L- 15Ab ‏رمضاد‎ CD20 Ab ‏ومضاد‎ IL- 6Ab ‏ومضاد‎ IL- 18
‎i -١6-‏ العناصر المناسبة للاستخدام ق الاتحاد تشمل العناصر الضادة للالتهاب اليق لا تشبه . الكولستيرول القياسية (هنا ‎Lod‏ بعد ‎(NSAID'S‏ مثل البير و كسيكام والديكلوفيناك وأحمحاض 1 البروبيونيك مثل النابرو كسين والفلوبيروفين والفينوبروفين والكيتوبروفين والإبيوبروفين والفينامانات مثل حمض الميفيناميك والإندوميثاكين والسولينداك والأبازون والبيرازولونات '! ‎٠‏ مثل الفينيلبوتازون والساليسيلاتات مثل الأسبرين. ومثبطات السيكلو أكسيجيناز -؟ (006-2) مثل الملبوكسيكام والسيليكو كسيب والروفيك و كسيب والفالديكو كسيب والإتوريك وكسيب) والسيكو أكسيجيناز المنبط ‎ol SU‏ أكسيد النسترات ‎(CINOD'S)‏ ‏و"عناصر تعديل المرض" ‎(DMARDS)‏ مثل لميشوتريكسات والسلفازالزاين والسيكلوزبورين ‎A‏ والليفونوميد والسيكليزونيد والهيدر و كسيكلورو كوين والببسيلامين والأورانوفين أر ‎٠‏ مشتقات الذهب الى تؤخذ بالفم أو بالحقن تحت الخحلد. يتعلق الاختراع الحالي بالإضافة إل ذلك بتركيبة من مركب فى الاختراع أو مثبط التخليق ‎cs‏ من الليكوتريين ومثبط )5:10( وكسيجيناز-* أو مضاد للسبروتين ‎Bt‏ ‏لليبو كسيجيناز —0 ‎(FLAP)‏ يتم اختياره من بين المجموعة الى تشتمل على: زيلوتون ‎ABT-‏ ‏1 وفينلوتون وتب و كسالين وأبوت ‎ve‏ حل ‎oy iy‏ 88971 و11- ‎=o)‏ المستبدل)- ‎١‏ ثيوفين ‎“Y=‏ الكيلسلفوناميّدات و7 = داى- ترت- بيو تيلفينول هيدرازونات ومركبات ميث و كسيتتراهيدروبيران مثل ‎١ vrs‏ و١٠‏ ومركبات 7- سيانو كوينولين مثلى 741- ‎oT 5)‏ وإندول ومركبات كوينولين مثل 106-591 رتل ‎BAYXY ++ 0) MK‏ ‎les‏ الاختراع الحالي بالإضافة إلى ذلك بتركيية من مركب فى الاختراع ومضادات مستقبل للي و كوترينات و1134 ‎LTCy3‏ و1114 وم 111 يتم اختيارها من المجموعة الى تشتمل على ‎٠‏ فينوثيازين--؟- أنز مثل: ‎=o‏ و47 مركبات أميدينو ‎COS YN ide‏ وبنز وكسالامينات مثل: أونتازولاست وأبلوكاست وموتتيلوكاست وبرانلوكاسست وفيرل وكاست (1745- ‎=VoYo, (MK‏ قف وآ 401 7- ‎RO‏ وإرالوكامست 017716 ‎(CGP‏ ره الا ‎BAYx‏ diy ;
J Se ] PDE4D ‏يشتمل على مثبطات الأيزوفورم‎ (PDE4Y ‏للفوسفوديستيراز -ع‎ ‏بالإضافة إلى ذلك بتركيبة من مركب ف الاختراع ومضادات مستقبل‎ JU ‏يتعلق الاختراع‎ :ِ ‏الحستاميي تشتمل على سيتيريزين ولوراتادين وديسلوراتادين وفيكسوفينادين وأستيميزول‎ 1 ‏وأزيلاستين وكلوفينيرامين. ض‎ i Hy ‏يتعلق الاختراع الحالي بالإضافة إلى ذلك بتركيبة من مركب فى الاختراع ومضاد مستقبل‎ ‏المستاميق الواقى للمعدة أو مثبطات المضخة الأولية.‎ : ‏يتعلق الاختراع الحالي بالإضافة إلى ذلك بتركيبة من مركب فى الاخستراع وعنصر شبه‎ ‏1هيشتمل على برو بيلهيكسيدرين‎ yal ‏سيمبتاوى مقبض للأوعية لانقباض العضلة الكظرية‎ ‏وفينيلفرين وفينيلبروبانولامين وتتراهيدروزولين هيدر وكلوريد وإكسيلوميتازولين‎ ٠ ‏هيدر وكلوريد وإيثيلنوريبينفرين هيدرو كلوريد.‎ ‏بالإضافة إلى ذلك بتركيبة من مركب فى الاختراع وعناصر مضادات‎ JU ‏تعلق الاختراع‎ ‏إفراز الكولين تشتمل على: إبراتروبيام بروميد وتيوتربيام بروميد وأكسيتروبيام بروميد‎ ‏وبيرين/ إيين وتيلين/ إبين.‎ ‏يتعلق الاختراع الحالي بالإضافة إلى ذلك بتركيبة من مركب فى الاختراع وقابضات‎ ١ ‏العضلات الكظرية 81 إلى 84 تشتمل على ميتاب روتيرينول وأيزوبروتيرينول وأيزوبرينالين‎ ‏وألبوتيرول وسالبوتامول وفورموتيرول وسالميتيرول وتبربوتالين واويبريتالين وبيتولتيرول‎ ‏وميسيلات وبيربوتيرول أو ميثي لا كساثانينات تشتمل على ثيوفيللن وأمينوفيللين رصوديوم‎ ‏و041).‎ M23 M3) ‏كروموجليسات أو مضاد مستقبل ماسكاري‎ ‏يتعلق الاختراع الحالي بالإضافة إلى ذلك بتركيبة من مركب فى الاختراع ومعدلات أخرى‎ +. ‏رثاثنن‎ CCR3y ‏رف2ة08 ر00828‎ CCR23 CCRI ‏لوظيفة مستقبل الكيمركاين مثل:‎ ‏(لعائلة المع ا“ “نا زو‎ CCRI11 3 ‏رقا و0810‎ CCRS; CCR73 CCR6
زر ‎١٠١‏ - : صر ‎SCXCRSy CXCR4 5 CXCR3‏ و (لعائلة ال ‎x0‏ -©) و 9081© (ولعائلة 3 ‎(CX3-C‏ : تعلق الاختراع الحالي بالإضافة إلى ذلك بتركيبة من مركب فى الاختراع فيه ‎5h‏ الأول لعامل نمو يشبه الأنسولين )1 -161 ممائل. ا ‎٠‏ يتعلق الاختراع الحالي بالإضافة إلى ذلك بتركيية من مركب فى الاخستراع ض وجلوك وكورتيسويد ذو آثار جانبية عضوية قليلة يتم تعاطيه عن طريق الاستتشاق ‎Joi‏ ‏على: بريدنيزون وبريدنيزولون وفلونيزوليد وتريامسينولون أسيتونيد وبيكلوميثازون : وديبروبينات وبوديسونيد وفلتيكازون بروبيونات وموميتازون فوروات. ! على الاختراع الحالي بالإضافة إلى ذلك بتركيبة من مركب فى الاختراع و(١)‏ مشطات إنزم ‎٠‏ الترييتاز (7) مضادات عامل منشط للصفيحة الدموية ‎(PAF)‏ (©) مشبطات ‎EY‏ المغير للإنتيرلي وكين ‎(ICE)‏ (4 ) مشطات ‎IMPDH‏ )°( مشطات التصاق ‎td‏ وتشمل مضادات ‎VLA-4‏ (1) الكانييزينات ‎(vy‏ مشبطات الكيناز ‎(A) MAP‏ مشبطات ديهيدر وجيناز فوسفات = جلوكوز )3( مضادات مستقبل الكينين ‎BI‏ و32 ‎ole )٠١(‏ مضادة للنقرس» مثشسل كولشيكين 11( مضادات الإكسانثين أكسيداز مثل أللوبورينول (17) عناصر إفراز مض ‎vo‏ اليوريك 3 البول ‎Joo‏ بوينيسيد وسلفينبيرازود وببزوبرومارون ‎(V7)‏ منبهات إفراز المرمونات لهرمونات النمو )8 ١م‏ معامل استحالة التمو ‎(V0) (TGFB)‏ معامل ‎ol‏ الناتج من الصفائح الدموية ‎(Vy (PDGF)‏ معامل نمو الفيبروبلاست مثل» معامل نمو الفيبروبلاسمت الأساسي ‎(vy (bFGF)‏ المعامل المسبب للخلايا المحببة القولونية الملتهمة ‎(YA) (GM- SCF)‏ كريم الكابسايسين )14( مضادات مستقبل التاكيكينين ‎NK 5 NK,‏ الى يتم اختيارها مسن .»بين المجموعة المكونة من م608 ‎SB 233412 NKP-‏ و4418 -0 ‎)٠١(‏ مضادات الإلاستاس الى تختار من المجموعة المكونة من 1-77 ,0892 -20 ‎(YY)‏ مثبطات سينثاز ‎AF‏ عن اكسيد نيتريك ‎(INOS)‏ أو )1( جزئ مشابه لمستقبل جاذب كيميائي موجود فى الخلايا 2 و(مضادات ‎«(CRTH2‏
‎iy - ١7 ~‏ يتعلق الاختراع الحالي بالإضافة إلى ذلك بتركيبة من مركب ق الاختراع عبط لمصفوفة 3 ميتالوبروتيآزرات (11/009)» أي الستروميليزينات والكوللاجينازات والجيلاتينازات و كذلك 2 ‎Lo pan GUS‏ كوللاجيناز ‎(MMP- | ) ١٠‏ وكوللاجيناز ‎(MMP- 8) Y=‏ ; و كوللاجيناز -” ‎(MMP-13)‏ وستروميليزين ‎(MMP- 3( ١‏ وستروميليزين ‎MMP-) Y=‏ © 10) وستروميليذين ‎(MMP- 11) Y=‏ ومثبطات 12 ‎MMP‏ يمكن استخدام المركبات الى فى الاختراع ‎Lf‏ مع وجود عناصر علاجية لمعاللجة ٍُ الأستيوارثريتيز. تشمل العناصر المناسبة للاستخدام ق التركيبة العناصر المضادة للالتهاب غير الشبيه بالكوليسترول القياسية (تسمى هنا بعد ذلك ‎(NSAIDS‏ مثل: بير وكسيكاء ودايلوفيناك وأحماض البروبيونيك مثل نابر و كسين وفلوبييروفين وفينوبروفين وكيتوبروفين ىأ ‎٠‏ وإيبوبروفين وفيناماتات مثل: حمض ميفناميك وإندوميثاكين وسولينداك وأبازوه وبيرازولونات مثل فينيلبوتازون وسالسيسلاتات مثل أسبرين ومثبطات سيثاز الناتنجحة عن ض أكسيد نيتريك (مثبطات ‎(INOS‏ ومشطات 0072-2 مثل سيليك وكسيب وفالديك و كسيب وروفيك و كسيب وإتوريكسيب والسيكلو أكسجيناز المشبط لمانحات أكسيد نيتريك (00000:8) (مثل باراسيتامول وترامادول) والعناصر المضعفة للغضروف مثل ‎GaSe‏ ‏و١‏ ود وكسيدسيكيلين وجل وكوزامين وعلاجات داخل اللفاصل مثل كورتيكوستيرويدات وأحماض هيالورونيك مثل هيالجان وسنفيز ومضادات ‎P2XT‏ ‏يمكن استخدام ‎ols‏ الى فى الاختراع أيضاً مع وجود عناصر علاجية لمعاللجة أمراض التهاب الأمعاء (التهاب القولون التقرحي ومرض كروهن). العناصر المناسبة للاستخدام تشمل سلفازالازين وساليسيلاتات- امينو ‎om‏ والثيبوزينات وأزائيوبرين وميكابترورين ‎TT‏ ‎٠‏ وكورنيكوستيررويدات مثل بوديزونيد. يمكن استخدام ‎es‏ ال فى الاختراع أيضاً مع عناصر مضادة للفيروسات مثل فيراسصيت ‎AZT‏ وأسيكلوفير وفامسيكلوفير ومركبات أنتيسبسيس مثل فالانت.
د ٍْ يمكن استخدام المركبات الى فى الاختراع أيضاً مع عناصر قلبية وعائية مثل سدادات القنوات 1 الكالسيومية والعناصر المخحفضة للدهون مثل ستاتين وفيبراتيز وسدادات بيتا ومثبطات الإنييم ‎i‏ ‏المغيّر للأنحيوتيتزين ‎(ACE)‏ ومضادات مستقبل النجيوتيتزين ومثبطات تكتل الصفائح الدموية. : يمكن استخدام المركبات الى فى الاختراع أيضاً مع عناصر ‎CNS‏ مثل مضادات الاكعماب : و (مثل سيرترالين) والعقاقير اللضادة للشلل الرعاش مثل ديببينيل ودويا ‎TAIL‏ وميرابكس ‎MAOB wikis‏ مثل سيليجين ورازجيلين ومثبطات ‎comp‏ مثل تاسمار : ومشبطات ‎A2‏ ومثبطات دوبامين ريوبتاك ومضادات ‎NMDA‏ قابض العضلات نيكوتين وقابض العضلات دوبامين ومشبطات ‎JU ad‏ سينثاز أكسيد نيتريك وعقاقير مضادة ‎Ap‏ مثل: دونييزيل وتاكرين ‎COXA Slates‏ وبروبنتوفيللين أو ميترفونات. ; ‎٠‏ يمكن استخدام المركبات الى فى الاختراع أيضاً مع عناصر مسامية العظام مثل رول و كسيفين ودرول وكسيفين ولاز وكسيفين أو فوزوماكس وعناصر التمنع القمعي ‎FR 506 Jo‏ وراباميسين وسيكلو زبورين وأزاثيوبرين وميثوتر كسات. يمكن استخدام المركبات الى فى الاختراع ‎Lat‏ مع وجود عناصر علاجية ‎dll‏ الورم الخبيث. العناصر المناسبة للاستخدام فى ‎SAN‏ تشتمل: و ‎-١‏ عقاقير مضادة للتكاثر ومضادة لنمو الورم: ومركّبات من ذلك كالمستخدمة فى دراسة الأورام؛ مثل عناصر الكيلات (كمثال سيز - بلاتين وكربوبلاتين وسيكلو فوسفاميد ونيتروجين مستارد وميلفالان وكلور مبوسيل وبوسولفان ونيروسوريز ومضادات النواتسج الأيضية (كمثا ل أنتيمفولاتات مثل فلورو بيرميدينات مثل *- فلوروراسيل وتيجحافور ورالتيتريكسيد وميثوتريكسات وسيتوزين أرابيتنوزيد وهيدر و كسيوريا وجيمسيتابين .+ وباكليتاكسيل ‎(Taxol®)‏ والمضادات الحيوية المضادة لتولد الأورام (كمثال ثرا سيكلين مثل أدريا ميسين وبلوميسين ودو كسوروبيسين ودونوميسين وإببروبيسين وإدراريسسين وميتوميسين © وداكتينوميسين وميثراميسين) وعناصر مضادة للانتقسام (كمثال فينكا ألكالويد مثل فيتكريزتين وفينيلاستين وفينديسذين وفينوريلبين والتاكسويدات مثل تاكسول
‎١8 -‏ - 0 وتاكسوتر) ومشبطات الأيزوميراس الموضعي (كمثال إبيودوفيللوتوكسينات مثل ‎A‏ وتينيبوسيد وأمساكارين وتوبوتيكان وكامبتوتين). "- عناصر الركود الخلوي مثل الأسترونات: (كمثال تام وكسيفين ورالو كسيفين ودرول و كسيفين وأيود و كسيفين) والمنظمات السفلي لمستقبل الأمسترون (كمثال فولفيسترانت) ومضادات هرمون الخصية (كمثال بيكالوتاميد وفلوتاميد ونيلوتاميد وسيبروتيرون أسيتات) ومضادات ‎LHRH‏ أو قوابض العضلات ‎LHRH‏ (كمثال 2 وليبروربلين وبوسيريلين) والبروجستوجينات (كمثال ميجيسترول أسيتات) وثبطات لأروماتاز (كمثال مثل اناستروزول وليتروزول وفورازول وإكسيميستان) وشطات ‎5a ls‏ مثل فيناستيريد. ‎or‏ العناصر الى تمنع غرو الخلية السرطانية: (كمثال مثبطات ميتالوبروتيناز مثل ماريماستات ومبطات وظيفة المستقبل المنشط للبلازميتوجين أر و كيناز). ¢— مثبطات وظيفة مُعامل النمو: كمثال مثل المثبطات الى تحتوى على اجسام مضادة لمعامل ‎Lu)‏ والأجسام المضادة لمستقبل معامل ‎La‏ (كمثال الجسم المضاد أنيق- إرب ؟ تراستو/ يرماب ‎[Herceptin™]‏ والخسم المضاد أنسي- إرب أسيت وكسيماب ‎(C225)‏ وشطات و ترانسفيؤاز فارنيزل ومثبطات ‎iam‏ كايناز وشطات سيرين/ ثروأنين ‎Gals”‏ كمثال مشبطات عائلة معامل التمو المتعلق بالجلد (كمثال عائلة ‎EGER‏ ومثبطات تيروزين كيناز مغل رم كلورو ‎t=‏ - فلورو ‎=F) - 1 oS pn —y— (Js‏ مورفولينو بروبوكسى) كينازولين 4 - أمين (إرلوتينيب» 081-774) و١‏ أكريلاميدر ‎TT) NT‏ كلسورر ‎TET‏ ‏فلورو فينيل) ‎Y=‏ (7- مورفولينو بروبوكسى) كينازولين 4 - أمين (011033) وكمثال .+ مثبطات عائلة معامل نمو ‎ZU‏ من الصفائح الدموية وكمثال ‎lass‏ عائلة معامل نمو الخلية الكبدية. ‎-٠‏ عناصر أنتياجيوجينيك: مثل تلك الى تبط تأثيرات معامل ثمُو الطبقة المبطنة للأوعية الدموية» (كمثال بيفاسيزوماب الجسم المضاد لعامل نمو الخلية المبطنة المضادة للأوعية الدموية
‎vy. -‏ - ّ ‎Avastin™]‏ | ومركبات مثل الى تم الكشف عنها فى طلبات البراءة الدولية أرقلم /97 ‎i WO‏ ‎WO 97/30035 5 22596‏ و32856 )97 ‎WO‏ و13354 987 ‎(WO‏ ومركبات تعمل بتركييات ّ ( أخرى مثل لينوميد ومشبطات وظيفة الأنتيجرين 00:03 وأنجيوستاتين. +- عناصر إتلاف الأوعية الدموية: مثل كومبريتاستاتين ‎Ad‏ ومركبات تم الكشف عنها ‎S‏ ‎٠‏ طلبات الباءة الدولية أرقام ‎WOO0/416695 W000/40529 5 W099/02166)‏ زر ‎W0O01/92224‏ و 117002/04434 و ‎WO02/08213‏ . ‎—y‏ المواد العلاجية المضادة للإحساس: كمثال تلك الى تم توجهيها للأهداف الى تم ذكرها ‎celle‏ مثل 3 1818 ومضاد الإحساس = راس. +- طرق علاجية ‎told‏ تشتمل كمثال طرق لإحلال الجينات الضالة مثل الضال 053 أو ‎٠‏ الضال ‎BRCAT‏ أو ‎BRCA2‏ والطرق العلاجية ‎(GDEPT)‏ (العلاج بالإنزيم الموجّه للجينات قبل العلاج بالعقاقير) مثل: الى تستخدم سيتوزين دكناز أو نيميدين كيناز أو إنزيم نيسترو ريدكتار البكتيري وطرق لزيادة تحمل المريض للعلاج الكيماوي أو العلاج الإشعاعي ‎J‏ ‏العلاج ‎ody‏ المقاوم لعقارات متعددة. - طرق العلاج المناعية: وتشمل كمثال طرق علاجية داخل الجسم الحى وخارج الجسم ‎١‏ الى لزيادة مناعة الخلايا المصابة بالورم ق المريض» مثل العدوى بالستوكينات شل إنترلي وكين ‎١‏ أو إنترليو كين ؛ أو معامل حث الخلايا الحبيبية الملتهمة فى القولون وطرق لتقليل طاقة الخلية ‎T—‏ وطرق باستخدام خلايا مناعية ثم نقل العدوى لا مثل الخلايا المتشعبة الى تم نقل العدوى لها بالسيتو كين وطرق باستخدام سلالات خلية متورمة ثم نقل العدوى لها بالسيتوكين وطرق باستخدام الأجسام الملضادة لمضادات التماثل فى العناصر الوارئية. 2 الأمثلة الأتية توضح الاختراع:
i ‏ا‎ ‎| )١( ‏مثال رقم‎ ‏ميث وكسى == بيريدازينيل] بنزين سلوناميد:‎ - 4[ aN ‏داى كلورو‎ -© b = 0 ‏ب‎ =0 ‏.ع‎ ‎Cl ‏ميث وكسيبيريدازين:‎ RIT EL a -# ‏أ)‎ ‎١ ‏جرد‎ 1
No. = ‏لا‎ NH, ‏م إضافة صوديوم ميث وكسيد )0 مل من 9676 بالوزن محلول فى ميثانول) إلى محلول من‎ ‏مخلوط‎ (ro) ‏جم) فى ميثانول‎ YA) ‏أمينو -4- برومو -+- كلورو بيريدازين‎ + ‏تم تركيز‎ VA) ‏التفاعل تم تقليبه لمدة 13 ساعة ثم تمت معالحته بحمض الأسيتيك‎ . تاتيسأ‎ gy ‏مخلوط التفاعل وتنقية الراسب بالاستشراب على سيليكا جيل تم شطفه مع‎ ‏الإعطاء المركب ف العنوان الفرعي المذكور (١,؟ جم).‎ ٠ m/e 159 (M+17, 100%) ‏بيريدازينيل] بنزين سلفوناميد:‎ =v ‏ميثوكسى‎ - 4[ NI ‏داى‎ -# oy ‏بم‎ ‏جم) وتراى إشلامين‎ ١, EV) ‏كلورو -4 - مث وكسييير يدازين‎ t= ‏أمينو‎ oy ‏معلق من‎ ‏تمت هدرجته عن‎ (Vo) ‏مل) و١961 بلاديوم على كربون )0 جم) فى إيثانول‎ ١ ‏ضغط جوي حي 5 اختزال الهيدرو جين تماماً . مخلوط التفاعل مم ترشيحه وماخرج من‎ ١ , Y Vo 3 ‏أمينو ع > ميثو كسييبيريدازين. 3 إذابته‎ -Y ‏المرشح 5 5 كيزه للحصسول على‎ ‏داى كلورو بنزين سلفونيل كلوريد‎ To ‏مل) رتم إضافة‎ Yo) ‏تيتراهيد روفيوران‎
Ir ‏مل من‎ VY) ‏جم) إلى المحلول. ومن ثم تم إضافة بوتاسيوم ترت- بوتوكسيد‎ LAY)
- 77- 2 6 فى تبتراهيدرو فيوران) ‎Loa,‏ عند صفرٌ م. تم تقليب مخلوط التفاعل عند درجة حوارة الغرفة لمدة ‎٠9‏ ساعة وتخفيفه بإيثيل أسيتات ‎٠٠١١‏ معل) وغسله بمحلول حمض : هيدر وكلوريك مائي 114 ‎٠٠١(‏ مل). تم تحفيف الطور العضوي (88:30) ‎TEA‏ وتركيزه. تم تنقية الراسب بالإستشراب على سيليكا جيل وشطفه مع مخلوطات تترا هيدرز : ‎٠‏ فيوران/ أيزو هكسان وبإعادة بلورته من الأسيتو نيتريل لكى يعطي المركسب المدكور فق العنوان ‎vy VE)‏ جم). : ‎(M+17, 100%)‏ 334 21/6 ‎(1H, brs), 8.07 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.52 (1H, 1), 7.16‏ 8.41 ة ‎HNMR (D6-DMSO)‏ ‎(1H, d), 3.89 3H, 5)‏ ‎MP 210-211°C ١‏ مثال رقم (7): ‎ox‏ ©- داى كلورو 16 [+- كلورو -4- ميتوكسى ‎v=‏ بيريدازينيل] ببزين سلفوناميد: ‎Cl oN 1‏ ‎LL,‏ ‏8=0= 0 ‎Cl‏ ‏8 ‎١‏ .تم إضافة 7010 صوديوم هيدريد )570+ ‎(pr‏ فى أجزاء صغيرة إلى محلول من 7- أمينو - +- كلورو -- 4 - ميث وكسيبيريدازين (مثال رقم ‎١‏ جزء أ ‎v0)‏ جم ق ‎١‏ ؟- داي ميث و كسى إيثان ‎Yo)‏ مل). ثم تم تقليب المخلوط لمدة ‎١‏ دقيقة ثم معالحته مع 7 ‎=F‏ داي كلورو بنزين سلفونيل كلوريد (171/80, جم) فى جزء واحد. ثم تقليب مخلوط التفاعل لمدة ساعة واحدة ثم تمت إضافة حمض الأسيتيك ‎VAL)‏ جم). تم تركيز المخلوط وتنقية .2 الراسب بالإستشراب على سيليكا جيل وشطفه مع مخلوطات إيثيل اسيتات/ أيزو هعكسان ليعطي المركب المذكور فى العنوان (4 1ر0 جم) فى شكل بودرة صفراء.
‎Yr -‏ - : ‎m/e 370 (M+17, 100%)‏ ل ‎d), 7.60 (1H, 1), 7.43 (1H, 5), 3.90 (3H, 5)‏ ,11( 7.95 يزه ‎i HNMR (D6-DMSO0) 5 8.10 (1H,‏ ‎MP 226-227°C‏ مثال رقم (7): ‎ov ov,‏ داى كلورو ‎“N=‏ 1 - كلورو -4- ‎ry‏ بيريدينيل ميشوكسى) ‎v=‏ بيريدازينيل] : بنزين سلفوناميد: ض 0 © داى كلورو ‎N=‏ [+- كلورو -- برمو -*- بيرايدزينيل] بنزين سلفوناميد. ‎or‏ ‎No? NH‏ 0-5-0 0 ‎x‏ ‏ا تحضير المركب المذكور ى العنوان الفرعي من + ‎SI‏ برومو ‎Ce‏ كلورو بيريدازين )4,0 جم) و7 7 داى كلورو بنزين سلفونيل كلوريد )08+ جم) و7070 صوديوم هيدريد ‎VAY)‏ جم) بالطريقة المذكورة فى مثال رقم ‎.١‏ المنتج الخام تمت تنقيته بالاستشراب على سيليكا جيل وشطفه مع مركبات إيثيل أسيتات/ أيز و - هكسان ليعطي المركب المذكور ف العنوان الفرعي ‎Cm TE)‏ ‎m/e 416 (M-1, 100%) Vo‏ ب) ‎i‏ داى كلورور 7< ‎mt US]‏ (7- بيردينيل ميث و كسى) ‎TV‏ ‏بيريدازينيل] بنزين سلفوناميد.
ا ‎ne‏ صصح 1 ‎N Nl H‏ 0=5=0 28 ‎Cl‏ ‏تم إضافة 70760 صوديوم هيدريد (40 0 جم) إلى محلول من ‎oY‏ 1 داى كلورو ‎N=‏ ‏]= كلورو 4 - برومو = بيريدازينيل] بنزين سلفوناميد ‎YY)‏ جم) وبيريدين - #- ميثانول )000 ,+ جم) فى ‎١‏ 7- داى ميثوكسى إيثان ‎٠١(‏ مل) عند صفر م. 0 3 تقليب ‎ble‏ التفاعل عند درحة حرارة الغرفة ‎Y ¢ ad‏ ساعة ‎oS‏ معالجته مع 96.56 حمض سيتريك مائي ‎(J Yo)‏ تم استقطار المخلوط مع ‎Jl‏ أسيتات وتم بتحغفيف نواتج عملية الاستقطار العضوية المركبة ‎(N2pS04)‏ وترشيحها وتركيزها ‎TA)‏ جم). m/e 445 (M+1", 100%) '"H NMR (D6-DMSO) 5 8.73 (1H, s), 8.61 (1H, d), 8.06 (1H, dd), 7.90 (2H, t), 7.6-7.45 (3H, m), 5.35 (2H, d) ١
MP 216-217°C :)5 ‏مثال رقم‎ ‏يل]‎ =o ‏ترايازين-‎ -4 oF = ‏كلورو -+- ميثوكسى‎ 7] N= ‏داى كلورو‎ ry ‏بنزين سلفوناميد:‎ _N 0)
NT = \o pe
Cl N nik
O0=S=0 46 ‏ض‎ ‎Cl
و باستخدام الطريقة الموضحة فى مثال رقم ؟ وباستعمال 7 كلورو == ميئوكسى ‎OT‏ ‎oY‏ - ترايازين ‎mo‏ أمين ‎VT)‏ جم) و7ء ؟- داى كلورو بنزين سلفونيل كلوريد ‎TY)‏ ,+ جم) وصوديوم هيدريد (0 7076 )+ جم) فى داى ميثوكسى إيثان جاف ‎٠١(‏ مل) للحصول على المركب المذكور فى العنوان (177,. جم) كمادة صلبة بعد الاستشراب على ‎٠‏ سيليكا جيل وشطفه مع إيثيل أسيتات 707 ميثانول فى إيثيل أسيتات. ‎m/e 368.8, 370.8 04-17, 100%)‏ ‎(1H, dd), 7.73 (1H, dd), 7.46 (1H, dd), 3.83 (3H, s)‏ 8.01 ة ‎"HNMR (D6-DMSO)‏ مثال رقم (5): ؟- داى كلورو ‎N=‏ [7» 4 - داى ميثوكسى ‎=o‏ بيريميدينيل] بنزين سلفوناميد: ‎boon 4 0‏ لمآ 0ه ‎Cl‏ ‎Cx;‏ ‏5 إذابة 7» 4 - داى ميث و كسى بيريميدين --ه - أمين )5+ جم) فى داى كلورو ميثان جاف )© مل) وبيريدين ‎١(‏ مل) وتم إضافة أيزو- بوتيل كلورو فورمات ‎oN)‏ مل) لما سبق. المخلوط الناتج تم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ومن ثم تم صبه فى حممض هيدر و كلوريك ‎IN‏ واستقطاره إلى داى كلورو ميثان ‎٠١ XY)‏ مل) وتجغيفه ‎(MgSO)‏ ‎١‏ وترشيحه وتركيزه. تم إذابة الراسب فى ‎»١‏ ؟ داى ميثوكسى إيثان )0 مل) وتم إضافة صوديوم هيدريد ‎TY DOT)‏ + جم ثم 7 ‎SY‏ داى كلورو بنزين سلفونيل كلوريد )14 ,+ جم). تم تقليب التفاعل لمدة ساعة واحدة وتم صبه فى ماء واستقطاره إلى ‎Jl‏ ‏أسيتات ‎٠١ XY)‏ مل) وتركيزه. تم إذابة الراسب فى ميثانول )0 ‎(Jo‏ وإضافة صوديوثم هيدر و كسيد ‎IN‏ )0 مل). تم تسخين المخلوط لمدة ساعة واحدة ‎om‏ يسيل مرة أحرى ثم تم ‎Yo‏ تبريده وتركيزه إلى © مل وجعله حامضياً بإضافة حمض هيدر وكلوريك ‎ON‏ وإستقطاره إلى إيثيل أسيتات وتحفيفه (ه014880 وترشيحه وتركيزه. تم تنقية الراسب بالاستشراب على
سيليكا جيل وشطفه مع ‎Jez‏ أسيتات/ ‎IA‏ هكسانات بنسبة ‎١‏ / ) للحصول على المركب المذكور ق العنوان كمادة ‎Ade‏ ‎m/e 364, 366 11+15, 100%)‏ ‎'H NMR (D6-DMSO) § 10.1 (1H, 5), 8.14 (1H, 5), 7.94 (1H, dd), 7.77 (1H, dd), 7.47‏ ‎(1H, dd), 3.85 3H, s), 3.53 (3H, 9). 0‏ ‎M.P. 124-126°C‏ مثال رقم (3): ‎CY‏ 7- داى كلورو ‎N=‏ [4 - ميثوكسى ‎mom‏ بريميدينيل] بنزين سلفوناميد: ‎Cl‏ ‏8 ‏0 ب 0 ! ‎N 0‏ ‎٠‏ أ) ‎Te FL‏ ‎pe‏ \ ‎lL‏ ‏0- م تم تقليب 4 - كلورو ‎=m‏ ميث وكسى ‎m0‏ نيترو بيركيديدين )+ جم) ‎pd Y00‏ على كربون )1 جم) ‎JSG‏ )40 مل) وتحت ضغط هيدروجين (؟ بار) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١1‏ ساعة. 5 ترشيح المخلوط من خلال لبادة من السيليت وتبخيره تحت ضغط ‎ve‏ مخفض لتكوين المركب المذكور ق العنوان الفرعي (0,705 جم). ‎"HNMR )06-01450( 6 8.85 (1H, 5), 7.97 (1H, 5), 4.1 GH, 9‏
ب) ‎YoY‏ داى كلورو ‎“N=‏ ]2 - ميثوكسى —0— بيريميدينيل] بنزين سلفوناميد 4- ميثوكسى ‎A BEC SUR) RUSTE‏ ؟- داى كلورو بنزين سلفوناميد كلوريد )0 ‎٠٠‏ جم) ق بيريدين ‎VY)‏ مل) تم تقليبهم عند درجة حرارة الغرفة ‎sal‏ ساعتان. تم تبخير البيويدين تحت ضغط مخفّض ثم تم إضافة إيئيل أسيتات ‎٠٠١(‏ مل) وميشانول ‎٠١(‏ ‎Sag (J o‏ الأسيتيك ) ‎١‏ مل) . 3 غسل المحلول بالماء ومحلول ملحي ومن م 3 تبخيره تحت ضغط مخفض. تمت التنقية بالاستشراب على سيليكا جيل وشطفه مع إيثيل أسيتات/ أيزو- هيكسانات بنسبة ‎)١ /١(‏ ليعطي المركب المذكور فى العنوان ‎To‏ جم. ‎m/e 334 01+17, 100%)‏ ‎(1H, dd), 7.84‏ 7.95 ,ز: ‎(1H, brs), 8.61 (1H, s), 8.38 (1H,‏ 10.52 ة ‎NMR (D6-DMSO)‏ يز ‎(1H, dd), 7.51 (1H, 1), 3.65 GH, 9( ١‏ ‎MP 204-211°C‏ مثال رقم (7): ‎Yc‏ داى كلورو ‎aN‏ [7- كلورو ‎mom‏ ميثوكسى -؟؛- ‎[Jeet‏ بنزين سلفوناميد: : ‎NT <>‏ ‎x‏ ‎Cli N HH‏ 0-5-0 ‎cl‏ ‎cl‏ ‏£ تسخين 7 ؟- داى كلورو -ه- ميث و كسى -بيركيدين ‎YO)‏ ,+ جم) و7 ؟- ‎Sh‏ ‏كلورو بنزين سلفوناميد )70 ,+ جم) وسيسيوم كربونات )9+ جسم) وداى ميهيل فورماميد ‎٠١(‏ مل) معاً عند درجة حرارة ‎ST‏ لمدة + ساعات» ثم ترك المحلول ليبرد ثم تم صبه 3 ‎٠ ) cba‏ مل) وتمت معادلته ‎URE‏ هيدرو كلوريك ‎rr‏ واستقطاره & إيئيسل
أسيتات وجحفيفه ‎(MSOs)‏ وتبخيره تحت ضغط مخفض. تمت التنقية بالاستشراب على سيليكا جيل وشطفه مع مخلوطات أسيتات/ أيزو- هيكسان ليعطى مركب العنوان ‎Hh)‏ ==( ‎m/e 366 (M-1", 100%)‏ م ‎"HNMR (DMSO-D6) 5 8.13-8.11 (1H, dd ), 7.96 (1H, s), 7.87-7.85 (1H, dd), 7.55 (1H,‏ ‎t), 3.81 (3H, s)‏ ‎MP 244-245°C‏ مثال رقم ‎(A)‏ ‎oY‏ 7- داى كلورو ‎“N=‏ [ه- ميث وكسى -4 — بيريميدينيل] بنزين سلفوناميد ‎O \‏ ‎Xx‏ يم ‎IX‏ ‎N 8 H‏ ‎O0=5=0‏ ‏9 ‎Ci‏ ‏تم تحضيره باستخدام الطريقة الملذكورة فى مثال رقم ‎(V)‏ من 4 - كلورو -#- ميثو ‎eS‏ ‏بيركيدين. ‎m/e 334 01+17, 100%)‏ ‎MP 278-279°C‏ ‎'H NMR (D6-DMSO) 5 8.02-7.99 (1H , dd), 7.79 (1H, s), 7.66 (1H, dd), 7.61 (s, 1H), Vo‏ ‎(1H, t), 3.72 3H, s).‏ 7.39 مثال رقم (5): ‎Te‏ داى كلورو ‎YS me mo] oN‏ ميئيل 4 - بيركيدينيل] بنزين سلفوناميد
0
NTT
IX
11 ‏ري‎ ‎0-5-0 ‎0 ‎Cl ‎- ‏ميو كسى‎ m0 ‏من 4 - كلورو‎ (V) ‏تم تحضيره باستخدام الطريقة المذكورة فى مثال رقم‎ ‏ميثيل بيركيدين‎ =)
MP 234-235°C 'H NMR (D6-DMSO) 5 8.10-8.08 (1H, dd), 7.77-7.75 (1H, dd), 7.61(1H, s), 7.49(1H, t), ٠ 3.74 (3H, 5), 2.07 (3H, 5) m/e 346 0-17, 100%) :)٠١( ‏مثال رقم‎ ‏بيركيدينيل]‎ == Je ‏[ه- ميث وكسى --7- تراى فلورو‎ N= ‏داى كلورو‎ =v oY ‏بنزين سلفوناميد‎ ٠
CC a NH 0=S=0 <4 ‏ض‎ ‎Cl ‏تراى فلورو ميثيل- بيركيدين‎ -Y ‏ميثو كسى‎ —o— ‏كلورو‎ -4 ( 0
NTT oT 2 Cl
F
ا 0 م إضافة ‎Ja)‏ فورمات (4 ,11 جم بالتنقيط إلى معلق من صوديوم ميث وكسيد ‎TE)‏ 0 جم) فى تيترا هيدرو فيوران ‎١(‏ 9 مل) مع الحفاظ على درجة الحرارة من ‎٠١ =o‏ م. وبعد 0 ‎٠‏ ساعة وعند حرارة الغرفة تم إضافة ميثانول ‎٠٠١(‏ مل) ثم تبعه إضافة ‎YY‏ 7- تراى ) فلورو ميثيل أسيتاميد ين ‎Yo)‏ جم) بالتنقيط مع الحفاظ على درجة الحرارة أقل من ‎٠‏ الم ‎٠‏ وتم تقليب المخلوط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١7‏ ساعة ثم عند درجة حرارة 10م لمدة ّ ساعتين. بعد التبريدتم ضبط ال ‎pH‏ ليكون ؟ باستخدام حمض الهيدرو كلوريك المر كز وه- ميثوكسى -7- تراى فلورو ميئيل -4 - ‎pai‏ وتجميعه على شكل مادة صلبة ْ بيضاء وتحفيفه ‎٠١(‏ جم) . تم تسحين ال ؟- تراى فلورو ميثيل - 4 -بيريميدينول فى أكس كلوريد فوسفورى ‎٠٠١(‏ مل) ‎a‏ يسيل مرة أخرى لمدة ‎١6‏ ساعة ومن ثم تم تبخيره تحت '! ‎٠‏ ضغط مخفض. تم إضافة الراسب إلى ثلج/ ماء وتم تجميع المادة الصلبة البيضاء. تمت ‎al‏ بالاست_شراب على سيليكا جيل وشطفها مع داى كلورو ميثان لتعطي المركب المناسب ‎G>T)‏ ‎"HNMR (CDCl) 8.39(1H, 5 ), 4.10 (3H, s)‏ ب) ‎oY‏ ©- داى كلورو ‎=o] N=‏ ميثوكسى -7- تراى فلورو ميثيل -4 - بيرعيدينيل] ض ‎١‏ بنزين سلفوناميد. ً م تحضيره باستخدام الطريقة المذكورة فى مثال رقم ‎(yy‏ من 4- كلورو ‎ToS A mom‏ "- تراى فلورو ميثيل- بيركيدين. ‎m/e 401 0-1, 100%)‏ ‎MP 190-191°C‏ ‎(IH, d), 7.97-7.96 (1H , dd), 7.62 (1H, 1), 2‏ 8.22 ,زه ‎(1H,‏ 8.44 ة ‎HNMR (D6- DMSO)‏ ‎(3H, 5)‏ 3.99
مثال رقم ) ‎١‏ : ‎—o‏ كلورو - ثيوفين -7- حمض سلفونيك ور *- كلورو ‎m0‏ ميث و كسى ‎ET‏ ‏بيريميدينيل] أميد 0 ‎NTT‏ ‎x‏ ‎Cl N NH‏ ‎0=S=0‏ ‏; 6 ‎Cl |‏ متم تحضيره باستخدام الطريقة المذكورة فى مثال رقم (7) من ؟» ؟- داى كلورو -ه- ميث و كسى - بيريميدين وه - كلورو --كثيوفين --7- حمض سلفونيك أميد. ‎m/e 338 (M-17, 100%)‏ ‎MP 201-202°C‏ ‎(1H, d), 7.27 (1H, d), 3.87 (3H, 5)‏ 7.68 ,رز ‎'H NMR (D6-DMSO0) 5 8.19 (1H,‏ ‎٠.١‏ مثال رقم ىن ‎١‏ ( 0 كلورو- ثيوفين -7- حمض سلفونيك ‎oy‏ ميثوكسى --7- ميثيل -4 - بيركيدين يل] أميد. ‎iy‏ ‎Ae NH‏ ‎O0=S=0‏ ‏2 ‎Cl‏
الا تحضيره باستخدام الطريقة المذكورة فى مثال رقم ‎(Y)‏ من 4 - كلورو ‎=O‏ ميث وكسى - "- ميثيل بيريميدين ‎my‏ كلورو - ثيوفين --؟- حمض سلفونيك ‎eal‏ ‎m/e 318 (M-17, 100%)‏ ‎MP 249-250°C‏ ‎'"H NMR (D6-DMSO) 8 7.65 (1H, s), 7.43 (1H, d), 7.07 (1H, d), 3.72 (3H, 5), 2.41(3H, 5) o‏ مثال رقم ‎HARD)‏ ‏0 كلورو ‎N=‏ ]1 كلورو 4 - ميث وكسى --7- بيرايدزينيل] ثيوفين == سلفوناميد إ ‎YC‏ ‎No. 2‏ ‎N 08‏ 0-5-0 2 ‎Cl‏ ‏تم تحضير المركب المذكور فى العنوان 7- أمينو = كلورو = ميثوكسى ‎SIM pt‏ "م "0 0 ‎٠‏ (4 7ر٠‏ جم) وه- كلورو ثيوفين -7- سلفونيل كلوريد )£1 ,4( و7010 صوديوم هيدريد ‎VY)‏ جم) و٠»‏ 7- داى ميثو كسى ‎(Jo Yo) Ol)‏ باستخدام ‎az, bil‏ المذ كورة فى مثال رقم ". تمت التنقية بالاسشراب على سيليكا جيل والشطف مع مخلوطات داى كلورو ميثان/ أيزو- بروبانول ومستحضرات ‎HPLC‏ ذات طور عكسي ‎Bob Za‏ مع مخلوطات ‎‘ly ١‏ % امونيا مائية/ ميثانول. حيث أعطى ‎Yet \l‏ جم ‎m/e 340 (M+17, 100%) Vo ‎'H NMR (D6- DMSO) 67.51 (1H, 5), 7.05-6.90 (2H, m), 3.81 (3H, 5)
MP 120-122°C ‏البيانات الصيدلانية:‎
FMAT ‏كلية‎ ad ‏اختبار ترابط‎ ‎٠‏ الخلايا: ‎CHO-K1 WM‏ تعبر بقوة عن مستقبل 0084 البشري الموحد ‎Euroscreen; Brussels,)‏ ‎Lili) é(Belgium‏ 3 وسط ‎NUTMIXF_12(HAM)‏ مع جلوتاماكس ‎SENT‏ على ‎(viv) ٠‏ مصل بقري ‎a‏ و0٠40‏ ميكرو جرام/ مل جينيتيسين.
ry
الخلايا الى تم حصادها عند حوالي ‎707٠‏ أشتباك وذلك بمعالجتها بمنظم تفكك الخلية وتم
بذرها فى وسط المزرعة بواقع ‎"٠١ xo‏ خلية/ ‎٠٠١‏ ميكرو لتر فى فتحات أطباق سوداء من
نوع كوستر ذات عيار حجمي دقيق حيث كل طبق به ‎AT‏ فتحة يمكن رؤية قاعها. تم
احتضان الأطباق طوال الليل عند درجة حرارة لالم فى 965 36 أكسيد الكربون وتم
‎٠‏ استخدامها ق اليوم التالي.
‏الاختبار:
‏تم غسل أطباق الخلية مرتين قبل استعمالها ب ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من محلول ملح هانكس
‏المتعادل ‎(HBSS)‏ بعد ذلك تمت إضافة 15 ميكرو لتر من 113558 إلى كل فتبحة و١٠‏
‏ميكرو لتر من ‎901٠١‏ 01480 فى ‎HBSS‏ + مركب الاختبار ثم ‎Yo‏ ميكرو لتر من ‎YA‏ ‎٠‏ | ©©28-00 24د (أنظمة ثنائية مطبقة). تم تجهيز هذا المسبار الفلورسنق من ‎٠١‏ لم مخزون فى
‎HBSS ‏أسيتو نيتريل الذى تم تخفيفه إلى‎ (viv) 2017 [TFA (vv) +, + A
‏بعد ساعتين من الاحتضان فى درجة حرارة الغرفة؛ تم تحليل بيانات الأطباق فى ‎Jo‏ بيانات
‎٠‏ 1487 (أنظمة ثنائية مطبقةم لقياس الفلورسنت الذى كان مصاحباً لعملية ارتباط
‎FB-MDC‏ بالخلايا. تحددت فعالية المركب فى شكل ‎plCs‏ [لو (تركيز المركب الذى ينتج ‎ve‏ من ‎Moo. bas‏ ومقارنة الفلورسنت فى فتحات الخلفية وفتحات التحكم ‎comparing‏
‎.fluorescence in control and background wells
‏بيانات نموذجية:
‏كل المركبات الى 3 الأمثلة لها ووجآم أكبر من ‎Lo‏

Claims (1)

  1. ‎\s $ —‏ — عناصر الحماية ‎NHS OAL"‏ ‎GL‏ ‎oR’ 0‏ ‎١‏ فيه: ؛ لظ هى داى كلورو فينيل أو ثيينيل تم عمل استبدال فيه بذرة واحدة أو ذرتين من ذرات الكلورين. ‎A 1‏ هى بيرعيدين أو بيريدازين أو ‎١‏ 7 ¢ حلقة ترايازين» كل منهما يمكن عمل استبدال فيه اختيارياً ممجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من بين هيدر وكسيل أو هالوجين أو سيانو أو ‎Cis‏ الكيل أو ‎Crs‏ الك و كسى أو © سيكلو الكيل حيث أنه 4 ى كل حالة قد يتم استبدال مجموعة الألكيل بعدد ‎-١‏ ؟ ذرة من ذرات الفلورين أ أو ‎de sash‏ سيانو أو بجموعة هيدرو كسى ‎R‏ ‎١١‏ لج هى مجموعة الكيل ‎Cup‏ أو سيكلو ‎SUT‏ .© كل منهما يمكن عمل استبدال فيه ‎٠‏ اختياريا بعدد )= 7 ذرة فلورين أو مجموعة سيانو أو لج تكون ‎Cag SIT‏ أو ‎٠‏ الكينيل من أو الكيل من ‎R2-‏ ‎١4‏ 182 هى مجموعة أريل أو ‎Vv mo‏ حلقة أروماتية مختلفة تحتوى على ‎-١‏ 4 ذرات يتم ‎\o‏ اختيارها من بين نيتروجين أو أكسجين أو كبريت كل منهم يمكن عمل ا ستيدذا ‎J‏ ‏31 فيه اختياريا بعدد ‎-١‏ ¥ بجموعة يتم اختيارها من بين هالوجين أو ألكيل ‎Crs‏ أر ‎١7‏ ألكوكسى © أو 0= أو ‎=S‏ أو ‎CN‏ أو ‎OH‏ ,(12©) حيث « تكون ‎١‏ أو ؟. ‎١‏ ؟- مركب ‎Gb‏ لعنصر الحماية ))(( حيث انظ هو 7» ‎mY‏ داى كلورو فينيل. ‎oT)‏ مركب طبقا لعنصر الحماية ‎)١(‏ أو (7)» حيث لم هو بيرييدين تم عمل " استبدال فيه بمالوجين أو © الكو كسى.
    و
    JS ‏إلى )1( فيه ل18 هوي‎ )١( ‏لأى من عناصر الحماية من‎ lib ‏مركب‎ -4 ١ ‏لعنصر الحماية )1( حيث عندما يكون ايم هو داى كلورو فينيل‎ Gb ‏*-مركب‎ ١ ‏حلقة ترايازين.‎ -4 Yo) ‏بيريميدين أو‎ A ‏يكون‎ 7"
    ‎١‏ +- مركب ‎ib‏ لعنصر الحماية (1)؛ يكون عبارة عن:
    ‎١‏ داى كلورو ‎N=‏ [6- ميث وكسى-؟- بيريدازينيل] بنزين سلفوناميّد.
    ‏7 © داى كلورو ‎N=‏ [+- كلورو-ة - ‎Y= nS on‏ بيرايدازينيل] بنزين ؛ سلفوناميد.
    ‏0 7 7 داى كلورو ‎N=‏ [+- كلورو-4 - ‎YT)‏ بيريدينيل ميث وكسى) -<-؟- بريدازينيل] بنزين سلفوناميّد.
    ‎=o ‏كلورو -7-ميثوكسى-٠١» 7 4 ترايازين‎ -7[ N= ‏داى كلورو‎ 2 7 ١ ‏يل] بنزين سلفوناميّد.‎ +
    ‏4 7 © داى كلورو -10- [7 4 داى ‎om Sr‏ بيركيدينيل] بنزين ‎٠‏ سلفوناميد.
    ‎ie ‏ميث وكسى-*- برعيدينيل] بنزين‎ -4[ N= ‏؟» © داى كلورو‎ ١
    ‎١‏ 7 ؟ داى كلورو -10- ‎SY]‏ -#-ميثوكسى ‎t=‏ بورييدينيل] بنزين ‎١‏ سلفوناميد.
    ‏4 7 © داى كلورو ‎Ne‏ [# سي وكسى -4 ‎SEU pus [iat‏ ‎TY ٠‏ داى كلورو ‎N=‏ [ه- ميث و كسى- 7- ميثيل 4 -يركيدينيل] بنزين سلفوناميد. ‎VY‏ 7 ؟ داى كلورو ‎memo] N=‏ كسى --؟-تراى فلورو ميثيل 401 - بيرميدينيل] ‎VA‏ بنزين سلفوناميد.
    ‎tm eS ee ‏#-كلورو-ثيوفين -١-حمض سلفونيك و [7-كلورو -ه-‎ ١ AO ‏بيركيدينيل]‎ ٠
    — أيه —_
    -4- fete -7 ‏#-كلورو-ثيوفين -7-حمض سلفونيك و[ه - ميثوكسى-‎ ١ ‏برييدينيل] أَمَيّد.‎ YY ‏كلورو-0 ]1 كلورو 4 - ميثوكسى-7- بوريدازينيل] ثيوفين-؟-‎ -# YY ‏؛؟ سلفوناميد.‎
    ‎Yo‏ وذوابات وأملاح من ذلك مقبولة صيدلانيا.
    ‎١‏ 7- تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب من الصيغة ‎»)١(‏ أو ذوابة أو ملح من ‎Y‏ ذلك مقبولان صيدلانياً كما تم ذكره فى أي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى + ‎"٠‏ بمصاحبة مادة إضافية أو مادة مخففة أو حاملة. ّ(
    ‎=A‏ مركب من الصيغة ‎»)١(‏ أو ذوابة أو ملح من ذلك مقبولان صيدلانيا كماتم " ذكره من حيث الاستخدام العلاجي فى أي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 6.
    ‎١‏ 4- استخدام مركب من الصيغة ‎»))١(‏ أو ذوابة أو ملح من ذلك مقبولان صيدلانيد ‎Y‏ كما تم ذكره فى عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 8 ى تصنيع دواء للاستخدام العلاجي.
    ‎١‏ - استخدام مركب من الصيغة ) \ 2 أو ذوابة أو ملح من ذلك مقبولان صيدلانياً كما تم ذكره فى عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 8 فى تصنيع دواء لاستخدامه ‎Y‏ كمضاد ل ‎.CCR4‏
    ‎-١١ ١‏ مركب من الصيغة ‎)١(‏ يستخدم فى معالحة مرض حيث يكون تطوير فعالية ‎ Y‏ 04ح مفيدا.
    ‎١‏ 7؟١-‏ طريقة ‎abl‏ مرض يتوسطه الكيم وكين حيث فيه يرتبط الكيمو كين مع " واحد أو أكثر من مستقبلات الكيموكين الى تشتمل على طريقة تعاطي مريسض ‎Y‏ لكمية علاجية ‎55a‏ 5 من م ركب الصيغة ) ‎١‏ 2 أو ذوابة أو ملح من ذلك مقبولان ¢ صيدلانياً كما تم ذكره فى أي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎.١‏ ‎-١“9 ١‏ طريقة ‎Gb‏ لعنصر الحماية رقم (17))؛ ينتمي فيها مستقبل الكيم و كين إلى " العائلة الفرعية لمستقبل الكيموكين ‎CCR‏ ‎-١ 4 ١‏ طريقة طبقاً لعنصر الحماية رقم ‎(VF)‏ أو ‎(VF)‏ حيث فيها يكون مستقبل " الكيموكين هو مستقبل ال 0084. ‎Ye‏ طريقة ‎ELL‏ مرض مسبب للالتهاب عند مريض يعانٍ من أو معرض لمخاطر ‎Y‏ الملرض ‎5S‏ تشتمل على إعطاء المريض كمية علاجية مؤثرة من مركب الصيغة ‎١ ) Y‏ 2 أو ذوابة أو ملح 48 مقبولان صيدلانياً كما 2 ذكره 3 أي من عناصر ؛ الحماية من ‎ALY‏ ‎Gb ia b -\1 \‏ لعنصر الحماية ‎(V0)‏ حيث يكون فيها امرض هو الربو. ‎-١٠/ ١‏ عملية لتبحضير مر كب من الصيغة © تشتمل على عمل تفاعل لمر كب من ‎Y‏ الصيغة ‎(I)‏
    ‎NH,
    ‎11
    ‎ae
    ‎OR’ ‏؛ الى فيها:‎
    ارس - م الم ولع كما تم تعريفها فى الصيغة ‎(I)‏ أو مشتقات محمية منه» مع مركب من الصيغة ‎(I)‏ ‎Ar'SO,L v‏
    (IIT) ‏كما تم تعريفه فى الصيغة )1( أو مادة مشتقة محمية من ذلك‎ Ar ‏الى يكون فيها‎ A - ‏وآ بجموعة تاركة.‎ 4 ‏واختياريا بعد ذلك:‎ Ve ‏إزالة أى مجموعات حماية.‎ ٠ ١١ ‏تكوين ذوابة أو ملح مقبولان صيدلانيا.‎ ٠» VY
SA04250149A 2003-06-05 2004-06-05 مركبات جديدة SA04250149A (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0301654A SE0301654D0 (sv) 2003-06-05 2003-06-05 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA04250149A true SA04250149A (ar) 2005-12-03

Family

ID=29212393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA04250149A SA04250149A (ar) 2003-06-05 2004-06-05 مركبات جديدة

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20060189613A1 (ar)
EP (1) EP1633723A1 (ar)
JP (1) JP2006526619A (ar)
AR (1) AR044613A1 (ar)
SA (1) SA04250149A (ar)
SE (1) SE0301654D0 (ar)
TW (1) TW200509935A (ar)
UY (1) UY28345A1 (ar)
WO (1) WO2004108690A1 (ar)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI328007B (en) 2002-01-16 2010-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301650D0 (sv) * 2003-06-04 2003-06-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301653D0 (sv) * 2003-06-05 2003-06-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20090182140A1 (en) * 2005-12-02 2009-07-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Alicyclic Heterocyclic Compound
WO2007063935A1 (ja) * 2005-12-02 2007-06-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 芳香族化合物
TW200730512A (en) * 2005-12-12 2007-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2009151910A2 (en) * 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
ES2563902T3 (es) * 2013-05-14 2016-03-16 Active Biotech Ab Derivados de N-(heteroaril)-sulfonamida útiles como inhibidores de S100
TW201811766A (zh) 2016-08-29 2018-04-01 瑞士商諾華公司 N-(吡啶-2-基)吡啶-磺醯胺衍生物及其用於疾病治療之用途
KR20200104291A (ko) 2017-11-06 2020-09-03 랩트 테라퓨틱스, 인크. 항암제
EP3892278B1 (en) 2018-12-06 2024-02-28 Daiichi Sankyo Company, Limited Cycloalkane-1,3-diamine derivative
WO2020161623A1 (en) * 2019-02-06 2020-08-13 Novartis Ag N-(pyridin-2-yl)pyridine-sulfonamide derivatives and their use in the treatment of disease

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
BR0114082A (pt) * 2000-09-25 2003-07-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compostos, composições farmacêuticas, uso de um ou mais compostos, e, processo para a fabricação de composições farmacêuticas
AU2002213466A1 (en) * 2000-10-11 2002-04-22 Chemocentryx, Inc. Compounds and methods for modulating ccr4 function
JPWO2004007472A1 (ja) * 2002-07-10 2005-11-17 小野薬品工業株式会社 Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
SE0301650D0 (sv) * 2003-06-04 2003-06-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301653D0 (sv) * 2003-06-05 2003-06-05 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SE0301654D0 (sv) 2003-06-05
WO2004108690A1 (en) 2004-12-16
US20060189613A1 (en) 2006-08-24
EP1633723A1 (en) 2006-03-15
UY28345A1 (es) 2005-01-31
AR044613A1 (es) 2005-09-21
TW200509935A (en) 2005-03-16
JP2006526619A (ja) 2006-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1795174B (zh) 取代的3-硫吲哚
JP6820282B2 (ja) スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
CN101006088A (zh) 作为cxcr3受体调节剂用于预防和治疗炎性和免疫调节性失调和疾病的融合的嘧啶衍生物和其组合物
WO2012135009A1 (en) Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
CN102516170A (zh) 酰胺衍生物
CN101163683A (zh) 用于治疗细胞因子疾病的4-氧代喹唑啉-3-基苯甲酰胺衍生物
CN101541758A (zh) 抑制trpv1的吲唑衍生物及其用途
CN103874699A (zh) 吡唑并[4,3-c]吡啶衍生物作为激酶抑制剂
JP6217866B2 (ja) Ｋｃｎｑ２〜５チャネル活性化剤
ZA200608712B (en) Substantially pure 2-{[2-(2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-1II-indole-5-carbonyl]-amino}-3-(phenylpyridin-2-yl-amino)-propionic acid as an IkB kinase inhibitor
SA04250149A (ar) مركبات جديدة
CN107635404A (zh) 用于治疗疾病的mct4抑制剂
TW200804403A (en) Thiazolyl-dihydro-chinazoline
CN101903385A (zh) 作为组胺h4受体拮抗剂的4-氨基嘧啶衍生物
CN106132934A (zh) 治疗炎性病症的苯并咪唑衍生物及其医药组合物
CN101287715A (zh) 酰胺衍生物
WO2018196757A1 (zh) 4-氨基嘧啶类化合物、其制备方法及应用
RU2671195C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРОМАТИЧЕСКОГО ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ, ПРИМЕНЯЕМОГО В КАЧЕСТВЕ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИТОРА КИНАЗ JAK3 и/или JAK1, И ПРИМЕНЕНИЕ АРОМАТИЧЕСКОГО ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ
JP2003533515A (ja) ＴＮＦαシグナル伝達のモジュレータ
WO2010011349A2 (en) Pyrimidine-2,4-diamine jak2 kinase inhibiting anti-inflammation use
CN105940000A (zh) 取代的嘧啶化合物及其作为syk抑制剂的用途
US11655239B2 (en) Fused ring pyrimidine amino compound and preparation method, pharmaceutical composition, and use thereof
JP6966044B2 (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤としての置換されているピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン及びピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
WO2019157959A1 (zh) 一种嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途
US11505526B2 (en) Aryl-piperidine derivatives