JP2006508693A - 免疫刺激性核酸 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は概して、免疫刺激性核酸、ならびに腎炎症作用の低下した免疫刺激性オリゴヌクレオチド、その組成物およびこの免疫刺激性核酸を用いる方法に関する。
細菌DNAは、B細胞およびナチュラルキラー細胞を活性化する免疫刺激性効果を有するが、脊椎動物DNAは有さない(Tokunaga,Tら、1988、Jpn.J.Cancer Res.79:682〜686;Tokunaga,Tら、1984、JNCI 72:955〜962;Messina,J.P.ら、1991、J.Immunol.147:1759〜1764;そしてKrieg,1998、Applied Oligonucleotide Technology,C.A.SteinおよびA.M.Krieg(編)、John Wiley and Sons,Inc.,New York,NY,431〜448頁に概説される)。細菌DNAのこれらの免疫刺激効果は、細菌DNAにおいて一般的であるが、ただし脊椎動物DNAにおいてはメチル化されて十分提示されていない、特定の基礎的状況(CpGモチーフ)におけるメチル化されていないCpGジヌクレオチドの存在の結果であることが現在理解されている(Kriegら,1995 Nature 374:546〜549;Krieg,1999 Biochim.Biophys.Acta 93321:1〜10)。細菌DNAの免疫刺激効果は、これらのCpGモチーフを含む合成のオリゴデオキシヌクレオチド(ODN)を用いて模倣できる。このようなCpG ODNは、ヒトおよびマウスの白血球に高度に刺激性の効果を有し、B細胞増殖;サイトカインおよび免疫グロブリンの分泌;ナチュラルキラー(NK)細胞溶解活性およびIFN−γ分泌;ならびに同時刺激分子を発現してサイトカイン、特にTh1様T細胞応答の発達を促進するのに重要なTh1様サイトカインを分泌する樹状細胞(DC)および他の抗原提示細胞の活性化を誘導する。天然のホスホジエステル骨格CpG ODNのこれらの免疫刺激効果は、CpGモチーフがメチル化されて、CpGに変化されるか、さもなければ排除されるかまたは変更される場合、その効果が劇的に低下するという点で高度にCpG特異的である(Kreigら、1995 Nature 374:546〜549;Hartmannら、1999 Proc.Natl.Acad.Sci USA 96:9305〜10)。
BクラスおよびCクラスのCpG核酸および他の安定化された免疫刺激性核酸の免疫刺激特性は、特定のヌクレオチド間の1つ以上の非安定化連結の選択的包含によって維持されるかまたは改善さえされ得る。安定化されていない連結は好ましくは天然の連結、すなわちホスホジエステル連結またはホスホジエステル様連結である。安定化されていない連結は代表的には、ただし必須ではないが、ヌクレアーゼ消化に対して比較的感受性である。本発明の免疫刺激核酸は、5’ピリミジン(Y)と隣接する3’プリン(Z)、好ましくはグアニン(G)との間に位置する少なくとも1つの安定化されていない連結であって、ここで5’Yおよび3’Zの両方とも内部ヌクレオチドである連結を含む。
ここで*は、ホスホロチオエートであり、_はホスホジエステルである。
ここで*は、ホスホロチオエートであり、_はホスホロジエステルである。
N1−C_G−N2−C_G−N3
を含むオリゴヌクレオチドであって、
ここでN1およびN3が各々独立して、1〜20ヌクレオチド長の核酸配列であり、_が内部ホスホジエステルまたはホスホジエステル様のヌクレオチド間連結を示し、N2が独立して0〜20ヌクレオチド長の核酸配列であり、G−N2−Cが1または2つの安定化された連結を含む、オリゴヌクレオチドを提供する。
N1−C_G−N2−C_G−N3
を含むオリゴヌクレオチドであって、
ここでN1およびN3が各々独立して、1〜20ヌクレオチド長の核酸配列であり、_が内部ホスホジエステルまたはホスホジエステル様のヌクレオチド間連結を示し、
N2が独立して4〜20ヌクレオチド長の核酸配列であり、G−N2−Cが少なくとも5つの安定化された連結を含む、オリゴヌクレオチドを提供する。
N1−C_G−N2−C_G−N3
を含むオリゴヌクレオチドであって、
ここでN1、N2およびN3は各々独立して、0〜20ヌクレオチド長の核酸配列であり、_は内部ホスホジエステルまたはホスホジエステル様のヌクレオチド間連結を示し、このオリゴヌクレオチドはアンチセンスオリゴヌクレオチドでも、三重らせん形成オリゴヌクレオチドでも、リボザイムでもないオリゴヌクレオチドを提供する。
を含むオリゴヌクレオチドであって、
ここでN1およびN2は各々独立して、0〜20ヌクレオチド長の核酸配列であり、n=2またはn=4〜6であり、X1およびX2が各々独立して3〜10個のヌクレオチドのホスホロチオエートヌクレオチド間連結を有する核酸配列であり、N1−(GTCGTT)n−N2が、少なくとも1つのホスホジエステルヌクレオチド間連結を含み、そしてこのオリゴヌクレオチドの3’および5’ヌクレオチドがポリG、ポリA、ポリTまたはポリCの配列を含まない、オリゴヌクレオチドを提供する。
本発明によって柔軟性および半柔軟性の免疫刺激核酸が提供される。本明細書において記載される本発明の免疫刺激性オリゴヌクレオチドは、いくつかの実施形態において、同様のまたは増強された力価、腎臓、肝臓および脾臓に対する全身性曝露の低下を含む改善された特性を有し、そして注射部位での反応原性が低下し得る。出願人らはある機構に拘束されることはないが、これらの改善された特性は、この免疫刺激性オリゴヌクレオチドのホスホジエステルまたはホスホジエステル様の「ヌクレオチド間連結(internucleotide linkage)」内の戦略上の位置に関連すると考えられる。本明細書に用いられるような「ヌクレオチド間連結(internucleotide linkage)」という用語は、核酸分子における2つの隣接するヌクレオチドを接続する共有結合的骨格連結をいう。共有結合的な骨格連結は代表的には、修飾されるかまたは未修飾のリン酸連結であるが、他の修飾も可能である。従って、nヌクレオチド長の直鎖状オリゴヌクレオチドは、全部でn−1のヌクレオチド間連結を有する。これらの共有結合的な骨格連結は、本発明の教示による免疫刺激性オリゴヌクレオチドにおいて修飾されてもされなくてもよい。
a)修飾されたヌクレオチド間架橋による、ヌクレオチドの3’および/または5’末端に位置するホスホジエステルヌクレオチド間架橋の置換
b)デホスホ架橋による、ヌクレオチドの3’および/または5’末端に位置するホスホジエステル架橋の置換、
c)別の単位による、糖リン酸骨格からの糖リン酸単位の置換、
d)修飾糖単位による、β−D−リボース単位の置換、ならびに
e)修飾ヌクレオチド塩基による、天然のヌクレオチド塩基の置換、
から選択されるオリゴヌクレオチドに関する。
オリゴデオキシヌクレオチド(ODN)
全てのODNは、biospring(Frankfurt,Germany)またはSigma−Ark(Darmstadt,Germany)から購入して、Coley Pharmaceutical GmbH(Langenfeld,Germany)によって同一性および純度を管理した。ODNをリン酸緩衝化生理食塩水(Sigma,Germany)中で希釈して、−20℃で保管した。全ての希釈は、発熱物質を含まない試薬を用いて行なった。
健常な男性および女性のヒトドナーからの末梢血バフィーコート調製物をUniversity of Duesseldolf(Germany)の血液バンク(Blood Bank)から入手して、Ficoll−Hypaque(Sigma)での遠心分離によってそれからPBMCを精製した。精製したPBMCを新鮮に用いるか(ほとんどのアッセイについて)、または凍結培地中に懸濁して−70℃で保管した。必要に応じてこれらの細胞のアリコートを解凍して、洗浄し、5%(v/v)の熱不活性化ヒトAB血清(Bio Whittaker Belgium)または10%(v/v)熱不活性化FCS、2mM L−グルタミン(BioWhittaker)、100U/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシン(Invitrogen(Karlsruhe,Germany))を補充した、RPMI1640培養培地(Bio Whittaker,Belgium)に再懸濁した。
解凍したPBMCまたは新鮮なPBMCを48ウェルの平底プレートに、または96ウェル丸底プレートに播種して、加湿したインキュベーター中において37℃で示したとおりの濃度のODNとともにインキュベートした。培養上清を収集して、直ちに用いられない場合には、必要になるまで−20℃で凍結させた。市販のELISAキット(Diaclone,USA)か、または市販の抗体(Becton Dickinson/PharmingenまたはPBLから)を用いて発色させた自社製のELISAを用いて、上清中のサイトカインの量を評価した。
CD3(T細胞マーカー)、CD56(NK細胞マーカー)およびCD69(NK細胞およびT細胞における初期活性化マーカー)に対する蛍光色素結合体化モノクローナル抗体をBecton Dickinsonから購入した。96ウェル丸底プレート中に種々の濃度のODNを添加するかまたは添加せずに、PBMCを24時間インキュベートした。NK細胞をフローサイトメトリーによってCD56陽性細胞およびCD3陰性細胞として同定した。フローサイトメトリーデータは、FACSCalibur(Becton Dickinson)で得た。コンピュータープログラム CellQuest(Becton Dickinson)を用いてデータを解析した。
B細胞上の活性化マーカーとして同時刺激分子CD86の発現の測定のために、PBMCを示した濃度でのODNとともに48時間インキュベートさせて、細胞をCD19およびCD86(Pharmingen,Germany)についてmAbを用いて染色した。CD19陽性B細胞でのCD86発現をフローサイトメトリーによって測定した。
本明細書に記載されるCpGオリゴヌクレオチドに対するヒトPBMCの細胞の曝露後にこれらのヒトPBMCから分泌されるインターフェロン(IFN−α)、IFN−γ、IL−10、IL−6およびTHF−αのレベルは、添付の図1〜5に示される。試験された試験オリゴヌクレオチドを、この図に黒三角で示す。陽性コントロールオリゴヌクレオチドとして働くオリゴヌクレオチドを、黒四角として示した。図1A、2A、3A、4Aおよび5Aに示される試験オリゴヌクレオチドとしては、SEQ ID NO:322、SEQ ID NO:323およびSEQ ID NO:324が挙げられる。図1B、2B、3B、4Bおよび5Bに示される試験オリゴヌクレオチドとしては、SEQ ID NO:325、SEQ ID NO:326、SEQ ID NO:327、およびSEQ ID NO:328が挙げられる。特定のデータポイントを得るために用いられるオリゴヌクレオチドの濃度をX軸にそって示す(μM)。このグラフの下には、陰性(培地)、そしてある場合にはLPSで処置した細胞によって分泌されるサイトカインのレベルを各々の実験について挙げている。
試験オリゴヌクレオチド対コントロールオリゴヌクレオチドを用いた処置に応答するNK細胞でのCD69発現(MFI)のレベルを検査した。CD69発現は、T細胞およびNK細胞活性化の指標である。図6に黒三角で示される試験オリゴヌクレオチド対黒四角で示される陽性コントロールオリゴヌクレオチドに対して細胞を曝露した。図6Aに示される試験オリゴヌクレオチドとしては、SEQ ID NO:322、SEQ ID NO:323およびSEQ ID NO:324が挙げられる。図6Bに示される試験オリゴヌクレオチドとしては、SEQ ID NO:325、SEQ ID NO:326、SEQ ID NO:327およびSEQ ID NO:328が挙げられる。これらの研究で用いられる陽性コントロールオリゴヌクレオチドは、SEQ ID NO:329である。以下のグラフは、陰性コントロール(培地)およびLPSを用いて処置したT細胞およびNK細胞上のCD69発現のレベルを各々の実験について列挙する。
本明細書に記載されるCpGオリゴヌクレオチドに対するヒトPBMCの細胞の曝露後に、これらのヒトPBMCによって生成されたインターフェロンα(IFN−α)およびIL−10のレベルは、添付の図7〜12および17に示される。試験される試験オリゴヌクレオチドは、この図に黒四角で示される。陽性コントロールオリゴヌクレオチドSEQ ID NO:242として機能するオリゴヌクレオチドを黒丸で示す。陰性コントロールオリゴヌクレオチドとして機能するオリゴヌクレオチドは(黒菱形)SEQ ID NO:330で示す。図7Aおよび図7Bに示される試験オリゴヌクレオチドはSEQ ID NO:313である。図8Aおよび図8Bに示される試験オリゴヌクレオチドはSEQ ID NO:314である。図9Aおよび図9Bに示される試験オリゴヌクレオチドはSEQ ID NO:319である。図10Aおよび図10Bに示される試験オリゴヌクレオチドはSEQ ID NO:316である。図11Aおよび図11Bに示される試験オリゴヌクレオチドはSEQ ID NO:317である。図12Aおよび図12Bに示される試験オリゴヌクレオチドはSEQ ID NO:320である。図17Aおよび図17Bに示される試験オリゴヌクレオチドはSEQ ID NO:321である。特定のデータポイントを得るために用いるオリゴヌクレオチドの濃度をX軸にそって示す(μM)。
本明細書に記載されるCpGオリゴヌクレオチドに対するこれらの細胞の曝露後のB細胞および単球の活性化のレベルは、添付の図13〜15、16および18〜20に示される。検査された試験オリゴヌクレオチドを、この図において黒四角によって示す。陽性コントロールオリゴヌクレオチドSEQ ID NO:242として役立つオリゴヌクレオチドは、黒丸で示した。陰性コントロールオリゴヌクレオチドとして役立つオリゴヌクレオチドは、(黒菱形)SEQ ID NO:330で示した。図13Aおよび図13Bに示される試験オリゴヌクレオチドはSEQ ID NO:313である。図14Aおよび14Bに示される試験オリゴヌクレオチドはSEQ ID NO:314である。図15Aおよび図15Bに示される試験オリゴヌクレオチドはSEQ ID NO:319である。図16Aおよび図16Bに示される試験オリゴヌクレオチドはSEQ ID NO:316である。図18Aおよび図18Bに示される試験オリゴヌクレオチドはSEQ ID NO:321である。図19Aおよび図19Bに示される試験オリゴヌクレオチドはSEQ ID NO:317である。図20Aおよび図20Bに示される試験オリゴヌクレオチドはSEQ ID NO:320である。特定のデータポイントを得るために用いるオリゴヌクレオチドの濃度をX軸にそって示す(μM)。
実施例6.半柔軟性241対完全に安定化されたODNによるインビトロでのマウスマクロファージの刺激
マウスマクロファージ細胞株(RAW264)を、半柔軟性オリゴヌクレオチドSEQ ID NO:241、完全に安定化されたオリゴヌクレオチドSEQ ID NO:242、完全に安定化されたODN1826、リポポリサッカライド(LPS)またはPBSとともに16時間インキュベートした。半柔軟性および完全に安定化されたODNを0.02、0.05および0.1μMの濃度で検査した。上清を収集して、IL−12のp40サブユニット(IL−12p40,pg/mL)をELISAによって測定した。結果は表2に示される。半柔軟性オリゴヌクレオチドSEQ ID NO:241は、いずれの完全に安定化されたODNよりもIL−12p40を分泌するためのマクロファージを誘導するのに有意に強力であった。
以下:
マウスに、25mg/kgの半柔軟性オリゴヌクレオチドSEQ ID NO:241、柔軟性オリゴヌクレオチド
MALDI−TOF。解析物およびその代謝物を含む脱塩サンプルを、遅延抽出源、337nm波長の窒素レーザーおよび1.2メートルの飛行管を備える、Applied Biosystems MALDI−TOF質量分析計で解析した。装置の設定は以下のとおりであった:電圧25kV;グリッド電圧95.4%;ガイドワイア0.1%;遅延時間1200nsec。同様に、マトリックス3−ヒドロキシピコリン酸含有クエン酸ジアンモニウムを用いた。ODNサンプルのスペクトルを、既知の分子量の標準ODNのセットを用いて同一の条件下で同じプレート上に外面上に較正した。
方法:
SEQ ID NO:313の粉末X線回折によって、非晶相の特徴であるハロー(halo)が示された。水蒸気収着解析によって、SEQ ID NO:313が高度に吸湿性であることが示された。薬物が湿度を交換する傾向によって、環境の湿度に依存して湿度の量が変化し得る。この化合物は、高い水溶性(>100mg/mL)を示し、従って、使用されるpH範囲にわたって十分な溶解度を有する。上昇した温度でのこの薬物の水溶液の解析によって、この薬物は軽度に酸性から酸性の環境で急速に分解するが、pH6を超える緩衝化溶液は十分な溶液安定性を有すると思われることが示される。
SEQ ID NO:313は、実質的に非結晶性であって高度に吸湿性であることが見出された。この化合物は高い水溶性を示し(>100mg/mL)、従って使用されるpH範囲にわたって十分な溶解度を有する。ODNは軽度に酸性から酸性の環境で急速に分解する。pH6を超える緩衝化溶液は十分な溶液安定性を有すると思われる。
方法:
ヒトTLR9でトランスフェクトしたHEK293細胞をSEQ ID NO:313またはSEQ ID NO:329を用いて16時間インキュベートさせた。ルシフェラーゼ読み取りによってシグナルを決定した。
SEQ ID NO:329に比較して、SEQ ID NO:313は、標的レセプターTLR9のさらに強力な刺激因子であった。
方法:
6つのドナー由来のヒト末梢血単核球をSEQ ID NO:313またはSEQ ID NO:329を用いて24時間または48時間インキュベートさせた。サイトカインの分泌を測定した。
この結果を図23に示す。SEQ ID NO:329に比較して、SEQ ID NO:313は、TLR9関連サイトカインIL−6、IL−10、IFNαおよびIP−10の誘導因子として、増大するか、または少なくとも同様の有効性および/または効力を示した。
方法:
マウス(BALB/c)脾臓細胞をSEQ ID NO:313またはSEQ ID NO:329とともに48時間インキュベートした。サイトカインおよびIP−10の分泌を測定した。
SEQ ID NO:329に比較して、SEQ ID NO:313は、サイトカインIL−6、IL−10、IL−12p40、IFNα、TNFαおよびIP−10の誘導因子として、増大するか、または少なくとも同様の有効性および/または力価を示した。データを図24に示す。このデータによって、マウス免疫細胞でのSEQ ID NO:313の活性はヒト細胞(上記)での活性に匹敵すること、およびTLR9を介した活性化と同様に一致することが示される。
方法:
この研究によって、SEQ ID NO:313を気道へ投与した後のマウス肺におけるサイトカインの発現を評価した。腎臓曝露を検討するため、この器官における同じサイトカインの誘導(実施例10および21に記載される)をまた評価した。マウス(雄性、BALB/c)に、経鼻滴下またはボーラス静脈内注射のいずれかによってSEQ ID NO:313またはSEQ ID NO:329を投与した(各々1mg/kg)。肺および腎臓を投与後8時間または15時間で取り出した。RNAを抽出してcDNAに逆転写した。cDNAの標的フラグメントを増幅してリアルタイムPCR(SYBR Green検出法を用いるRoche LightCycler)によって検出した。RocheのLC PROBE DESIGNソフトウェア(Rocheカタログ番号3139174のバージョン1.0)を用いてGAPDH、IFNγ、IL−6、IP−10およびTNFαのためのプライマーを設計した。IFNαのためのプライマーをPRIMER 3ソフトウェアを用いて設計した。収率をコントロール遺伝子(GAPDH)発現の比として正規化した。
気道への投与の後、SEQ ID NO:313は肺においてTLR9関連遺伝子(IL−6、TNFα、IFNγ、およびIP−10)の発現を誘導した。結果を図25に示す。しかし、IP−10の発現によって、これらの遺伝子は、この経路によって投与されたマウスの腎臓では発現されなかった。IP−10は代表的にインターフェロンによって誘導されるので、このケモカインの発現は、インターフェロンの肺から全身循環への分泌の結果として間接的に生じ得る。SEQ ID NO:313が静脈内に投与された後、これらの遺伝子の各々はIFNγを除いて、腎臓で誘導された。従って、気道への投与後のSEQ ID NO:313の腎臓への影響の欠失は、低い前身暴露に起因する可能性が高かった。
方法:
本研究によって、SEQ ID NO:313がマウスの排出リンパ節におけるTh2型応答から離れて免疫偏移を誘導する能力を検討した。マウス(雄性、BALB/c)を、抗原(オボアルブミン、100μg)を含む完全フロイントアジュバントを用いて右後足蹠への注射によって感作させた。マウスに、SEQ ID NO:313またはSEQ ID NO:329(1.5mg/kg)またはビヒクル(生理食塩水)を用いて同じ足蹠に同時に注射した。足蹠注射後6日で、排出膝窩リンパ節を取り出した。T細胞(CD3+)およびB細胞(B220+)をフローサイトメトリーによってカウントした。エキソビボ抗原想起アッセイ(antigen recall assay)を、オボアルブミン(100μg/ml)または希釈物のいずれかを含む、220μlの培地RPMI 1640+10%ウシ胎仔血清中で、1×106個の細胞(排出膝窩リンパ節から)をインキュベートして、行なった。36時間の培養後に、培地を取り出して、IL−1β、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−10、IL−12p70、GM−CSF、IFNγおよびTNFαの濃度を、LINCOリサーチInc.14リサーチPark Drive,st charles,Missouri 63304のキットを用いて測定して、Luminexマルチプレックスシステム(Luminex Corporation,12212 Technology Boulevard,Austin,Texas 78727〜6115)で解析した。
(膝窩リンパ節における細胞数)感作によって、排出膝窩リンパ節におけるT細胞およびB細胞の蓄積が生じた。これらの抗原誘導性蓄積は、これもCpG ODNを受けたマウスにおいてさらに有意に増大はされなかった。しかし、未感作のマウスに対する各々のCpG ODNのみの注射でT細胞およびB細胞の両方の蓄積を生じた。このデータを図26に示す。
方法:
水酸化アルミニウムアジュバントとともに抗原(オボアルブミン、100μg、i.p.)を用いて研究の0日および7日にマウス(雄性BALB/c)を感作した。各々の感作の2日前および各々の感作の日に、SEQ ID NO:313(0.15または1.5mg/kg、i.p.)またはSEQ ID NO:17(1.5mg/kg、i.p.)をマウスに投与した。血清を研究の18日目に収集した。抗原(オボアルブミン)特異的IgEおよびIgG2aの力価をELISAによって測定した。プロトコールのまとめを表12に示す。
SEQ ID NO:313またはSEQ ID NO:329を用いて処置したマウスでは、抗原特異的IgEの産生は完全に予防された。対照的に、IgG2aの産生は増大した。IgEおよびIgG2aの産生は、それぞれTh2型およびTh1型の応答の特徴であるので、この影響は、SEQ ID NO:313が抗原感作に対するTh2型応答を抑制し得るというさらなる証拠である。あるいは、CpG ODNはT−β発現およびB細胞におけるIgEからのクラス切り替えを直接誘導し得る。このデータを図28に示す。結果は平均±s.e.m.である(n=10〜12、SEQ ID NO:329群についての5を除いて)。*P<0.05は、感作された、ビヒクル処置群と比較(クラスカル・ワリス多重比較検定)。
方法:
水酸化アルミニウムアジュバントとともに抗原(オボアルブミン、100μg、i.p.)を用いて研究の0日および7日にマウス(雄性BALB/c)を感作した。2週間連続して各週2回、吸入オボアルブミンエアロゾルに対する曝露によってマウスを抗原チャレンジした。1回目のチャレンジは21日目であった。第一回の抗原チャレンジの週の2日前に、各週に1回、経鼻的滴下によって、SEQ ID NO:313(0.1〜1000μg/kg)、SEQ ID NO:329(1〜1000μg/kg)またはビヒクル(生理食塩水、20μl)を気道に投与した。最後の抗原チャレンジの48時間後に終点を評価した。気管支肺胞洗浄によって気道の細胞を回収して、示差的な細胞カウントを行なった。終点の数(好酸球密度)および肺組織における粘膜分泌(PAS染色)を組織病理学的評価によって決定した。そのプロトコールを表13にまとめる。
抗原チャレンジは、気道の管腔において、白血球主に好酸球の総数の増大を生じた。データを図29に示す。好酸球は、SEQ ID NO:313またはSEQ ID NO:329によって用量に関連した様式で有意に抑制された。好酸球に対するED50値は:SEQ ID NO:313:23μg/kg;SEQ ID NO:329:47μg/kgであった。チャレンジはまた、SEQ ID NO:313によって有意に抑制されたCD4+T細胞(CD3+CD4+細胞)の蓄積を生じた。SEQ ID NO:313はまた、肺組織における抗原誘導性好酸球蓄積および上皮粘液分泌を有意に抑制した。図29の結果は、平均±s.e.m.である(n=15)。*P<0.05は、チャレンジされた、ビヒクル処置群との比較(クラスカル・ワリス多重比較検定)。図30の結果は、平均±s.e.m.である(n=6)。*P<0.05、**P<0.001は、チャレンジされた、ビヒクル処置群との比較(ANOVA、ダネット(Dunnett)多重比較検定)。
方法:
水酸化アルミニウムアジュバントとともに抗原(オボアルブミン、100μg、i.p.)を用いて研究の0日および7日にマウス(雄性BALB/c)を感作した。2週間連続して各週2回、吸入オボアルブミンエアロゾルに対する曝露によってマウスを抗原チャレンジした。1回目のチャレンジは19日目であった。第一回の抗原チャレンジの週の2日前に、各週に1回、SEQ ID NO:313(10〜1000μg/kg)、またはビヒクル(生理食塩水、20μl)を経鼻的に投与した。静脈内メタコリンに対する器官狭窄(気道抵抗性の増大)を測定することによって最後の抗原チャレンジの24時間後に気道反応性亢進を評価した。各動物について、メタコリンに対する用量応答曲線を得て、気道反応性を曲線下面積として定量した。そのプロトコールを表14にまとめる。
抗原チャレンジは、気道の反応性亢進を生じた。SEQ ID NO:313は、用量に関連した様式で抗原誘導性の気道反応亢進性の発達を抑制した。SEQ ID NO:313(1000μg/kg)の効果を示すメタコリンに対するサンプルの用量応答曲線としてデータを図31および32に示す。メタコリンに対する用量応答曲線を曲線下面積として定量する。結果は、平均±s.e.m.である(n=6〜8)。*P<0.05は、チャレンジされた、ビヒクル処置群との比較(クラスカル・ワリス多重比較検定)。
ラットにおいてPK研究を行なって、SEQ ID NO:313に対して塩基配列において同一である完全にホスホチオエートのODNであるSEQ ID NO:329よりもはやい速度で、SEQ ID NO:313、「半柔軟性(semi−soft)」ODNが、血漿および組織から、詳細には腎臓から排除されるか否かを決定した。
SEQ ID NO:313およびSEQ ID NO:329の5mg/kg(両方IVおよびIT)の静脈内(IV)および気管内(IT)経路によって、56匹のラットを投与した。血漿、肺、腎臓を収集した。研究は5日間続続け、1用量群あたり14の時点を用いた。IV群(総計=42匹)については1時点あたり3匹のラット、そしてIT群については1時点あたり4匹のラットを用いた。
図33は、5mg/kgのIVおよびIT投与後のラット血漿におけるODN濃度を示す。血漿データによって、SEQ ID NO:313は、IVおよびITの両方の投与後のSEQ ID NO:329に比較して血漿からさらに急速に排除されることが示される。
nc−算出不能。研究期間の間には到達しない終末相または終末排出相においてデータポイントが不十分であることに起因して正確に推定できない。
*−48時間前最終測定可能濃度の場合の、AUC0−48hまたはAUC0−LAST。
**−極めて近似的な推定値(終末相における2つのデータポイントのみに基づく)。
10−SEQ ID NO:313
17−SEQ ID NO:329
表16(a)−(c):5mg/kgの投与レベルでのラットに対するITおよびIV投与後のSEQ ID NO:313および329に対する全身的および組織曝露。
方法
ヒトTLR9を発現する安定にトランスフェクトされたHEK293細胞は前に記載された[Bauerら;PNAS;2001]。要するに、HEK293細胞を、ヒトTLR9および6×NFκB−ルシフェラーゼレポータープラスミドを発現するベクターを用いたエレクトロポレーションによってトランスフェクトした。安定なトランスフェクト体(3×104細胞/ウェル)を、加湿されたインキュベーター中において37℃で16時間ODNを用いてインキュベートした。各々のデータポイントを三連で行なった。細胞を溶解して、ルシフェラーゼ遺伝子活性について(Perkin−Elmer,Ueberlingen,GermanyのBrightliteキットを用いて)アッセイした。ODNの添加なしに培地のレポーター遺伝子活性に関して、刺激指数を算出した。
最適の免疫刺激性CpG配列を含むODNによって、TLR9は容易に活性化される。本発明者らは、半柔軟性ODNのパネル、および半柔軟性のODNと同じODN配列を有する完全にホスホロチオエートODNのパネルを用いて、ヒトTLR9を安定に発現するヒトTLR9細胞株をインキュベートした。結果を図40に示す。
方法
細胞培養条件および試薬
B細胞増殖アッセイのために、BALB/cマウス(4〜18週齢)由来の脾臓細胞を、96ウェルマイクロタイタープレート中でRPMI中において、2〜5×105〜106細胞/mlで44時間培養して、次いで回収の前に1μCiの3Hチミジンで4〜6時間パルスして、前に記載されたように(Kriegら、1995)シンチレーションカウンティングによってcpmを決定した。ウェスタンブロットのために、WEHI−231細胞(American Type Culture Collection,Rockville,MD)を5%CO2加湿インキュベーター中で37℃で培養して、10%熱不活性化FCS(Life Technologies,Gaithersburg,MD)、1.5mM Lグルタミン、50μM 2−ME、100U/mlペニシリンおよび100μg/ml ストレプトマイシンを補充したRPMI 1640(Life Technologies,Gaithersburg,MD)中で維持した。
オリゴデオキシヌクレオチド(PO−オリゴ)およびステレオ−ランダム(stereo−random)オリゴ(デオキシヌクレオシドホスホロチオエート)[Mix−PS]−オリゴは、Operon Technologies(Alameda,CA)から購入して、標準的ホスホラミダイト法(Caruthers,1985)(Stecら,1984)によって調製した。オリゴヌクレオチド[Mix−PS]−d(TCCATGACGTTCCTGACGTT)([Mix−PS]−SEQ ID NO:386)を陽性コントロールとして用いた。なぜなら、これは、マウス細胞に対して強力な免疫刺激性効果を有することが以前に見出されているからである(Yiら、1996)。最小の刺激モチーフを有するCpG PS−オリゴについては、CpG DNAの広範なファミリーに代表的な広範な免疫刺激効果を有する代表的なCpGモチーフとして、研究のために配列PS−d(TCAACGTT)−2066を選択した。この配列は、ステレオ−ランダムな骨格で作成された場合[Mix−PS]−2066と呼ばれた。この八量体配列が完全または部分的に立体規定された骨格で作製された場合、PS−オリゴは、[All−Rp−PS]−2066と呼ばれるか、もしくはこの全体的骨格が立体規定される場合[All−Sp−PS]−2066と呼ばれ、またはCpGジヌクレオチドが立体規定された場合、[CG−Rp−PS]−2066もしくは[CG−Sp−PS]−2066と呼ばれる。用いられる他のPS−オリゴは、CpG PS−d(TCAACGTTGA)([Mix−PS]−SEQ ID NO:387)およびそのAll−Rp−およびAll−Sp−ステレオ−規定対応物、ならびにコントロールの非CpG PS−d(TCAAGCTTGA)[Mix−PS]−SEQ ID NO:388を含んだ。
細胞を回収して、2*106細胞/mlの濃度で新鮮な培地に再懸濁した。細胞を40分の刺激の前に4時間休止させた。細胞を回収して冷PBSを用いて3回洗浄した。細胞を0.5M Tris(pH7.4)、0.14M NaCl、1% NP−40、0.001M Na3 VO4、0.01M NaF、4.3mg/ml β−グリセロホスフェート、0.002M DTT、50μg/ml PMSF、12.5μg/mlアンチパイン、12.5μg/mlアプロチニン、12.5μg/mlロイペプチン、1.25μg/mlペプスタチン、19μg/ml ベスタチン、10μg/mlホスホラミドン、12.5μg/mlトリプシンインヒビターに溶解して、凍結融解して、続いて氷上で30分インキュベーションした。次いで、サンプルを4℃で10,000×gで10分間遠心分離した。上清をさらなる解析のための全細胞溶解物として保存した。等量の全細胞溶解物(20μg)をSDSサンプル緩衝液中で5分間煮沸して、その後に11%変性ポリアクリルアミドゲル上の電気泳動に供した。電気泳動後に、半乾燥吸い取り紙(Semi−dry blotter)(Bio−Rad Laboratories,Hercules,CA)を用いてタンパク質をニトロセルロース膜に移した。ホスホ−SAPK/JNK(Cell Signaling Technology,Beverly,MA)、IκB−αおよびJNK1(Santa Cruz Biotechnology,Inc.,Santa Cruz,CA)とのハイブリダイゼーションの前に5%脱脂乳を用いてブロットをブロックした。製造業者のプロトコールに従って、増感化学発光試薬(ECL,Amersham International)を用いてブロットを可視化した。
CpG PSオリゴのSpステレオアイソマーによる脾臓細胞3Hチミジン取り込みの誘導。CpG DNAの免疫刺激性効果の立体特異性を決定するために、BALB/c脾臓細胞を、全てのヌクレオチド間連結が表17に示される濃度でRpまたはSp構成のいずれかである立体規定オクタヌクレオチドPS−d(TCAACGTT)−2066とともに培養した。この細胞を48時間培養して、これによってB細胞を十分な時間誘導してCpGモチーフによる増殖を可能にさせる(Kriegら、1995)。CpGモチーフを保有するステレオ−ランダム[Mix−PS]−2066は、強力な用量依存性の脾臓細胞増殖を誘導した(表17)。Spアイソマーはまた、増殖を誘導して、[Mix−PS]−2066よりもわずかに強力であると考えられた。対照的に、Rpステレオアイソマーは、なんら検出可能な増殖を誘導せず、これはYuら(Yuら、2000)の知見と一致した。
12つのPSオリゴの各々を培養の開始時点で、示した濃度に添加した。
本研究によって、半柔軟性B、CおよびTクラスODNがインビトロでマウス脾臓細胞からのサイトカイン分泌を誘導する能力を検討した。
表18.半柔軟性B、CおよびTクラスのODNに応答するインビトロサイトカイン分泌
半柔軟性BクラスODN313と比較した場合、2つの半柔軟性CクラスODNは、さらに高い力価のIL−10、IL−12p40、IFN−α、TFN−αおよびIP−10を誘導したが、さらに顕著なB細胞活性化は生じなかった。この2つの半柔軟性TクラスODNは、サイトカイン誘導因子として、半柔軟性のBおよびCクラスのODNよりも有効性が劣るようであった。
サイトカイン測定:BALB/cマウスに400mg ODN(SEQ ID NO:294(柔軟性)、241(半柔軟性)、242、および286)をSC注射によって投与した。動物を注射後3時間で採血して、血漿中のIP−10、IFN−γおよびTNF−αのレベルをELISAによって測定した。この結果を示す この結果を図41AおよびB(IP−10)、C(IFN)、およびDおよびE(TNF)に示す。
本発明のODNを、単独療法として3つのガンモデルで有効性について試験した。最初にODNを腎細胞癌腫(renca)を有するマウスに投与した。この方法は以下のとおり行なった:0日目にマウスの左脇腹に2×105個のrenca細胞をSC注射することによって腫瘍を誘導した。処置には、腫瘍細胞注射後10日で開始して5週間の間に毎週、PBS、CpG ODN241または242の含まれるSC注射を続けた。結果を図43AおよびBに示す。
腎周囲の炎症をBALB/cマウスにおけるTLR−9ノックアウトマウスにおいて評価した。結果をそれぞれ表19および20に示す。半柔軟性ODN(241)は、注射の部位で誘導する腎周囲の炎症が少ないか、誘導しないか(100mg用量)、またはほとんどなく(250mg用量)、そして複数回のODNの投与後も良好に耐容された。
Claims (120)
- 少なくとも1つの内部ピリミジン−プリン(YZ)ジヌクレオチドおよびキメラ骨格を有する免疫刺激性核酸分子であって、該少なくとも1つの内部YZジヌクレオチドがホスホジエステルまたはホスホジエステル様のヌクレオチド間連結を有し、必要に応じて各々のさらなる内部YZジヌクレオチドがホスホジエステル、ホスホジエステル様または安定化されたヌクレオチド間連結を有し、全ての他のヌクレオチド間連結が安定化される、免疫刺激性核酸分子。
- 請求項1に記載のオリゴヌクレオチドであって、該免疫刺激性核酸が、ホスホジエステルまたはホスホジエステル様のヌクレオチド間連結を有する複数の内部YGジヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチド。
- 請求項2に記載のオリゴヌクレオチドであって、あらゆる内部YGジヌクレオチドが、ホスホジエステルまたはホスホジエステル様のヌクレオチド間連結を有する、オリゴヌクレオチド。
- 請求項1に記載のオリゴヌクレオチドであって、前記免疫刺激性核酸分子が、SEQ ID NO:1〜54、SEQ ID NO:55〜99およびSEQ ID NO:241のうちいずれか1つであり、本明細書においてSEQ ID NO:に示される*が、ホスホロチオエートに相当し、_が、ホスホジエステルに相当し、Uが、2’−デオキシウラシルに相当し、そして7が7−デアザグアニンに相当する、オリゴヌクレオチド。
- オリゴヌクレオチドであって:キメラ骨格および少なくとも1つの配列N1YGN2を含む免疫刺激核酸分子を含み、ここで各々の配列N1YGN2について独立して、YGは、内部ピリミジン−グアノシン(YG)ジヌクレオチドであり、N1およびN2は各々が一方と独立して、任意のヌクレオチドであり、ここで少なくとも1つの配列N1YGN2についておよび必要に応じて各々のさらなる配列N1YGN2について:
該YGジヌクレオチドが、ホスホジエステルまたはホスホジエステル様のヌクレオチド間連結を有し、そして
(a)N1およびYは、N1が内部ヌクレオチドである場合、ホスホジエステルまたはホスホジエステル様のヌクレオチド間連結によって連結されるか、
(b)GおよびN2は、N2が内部ヌクレオチドである場合、ホスホジエステルまたはホスホジエステル様のヌクレオチド間連結によって連結されるか、あるいは
(c)N1およびYは、N1が内部ヌクレオチドである場合、ホスホジエステルまたはホスホジエステル様のヌクレオチド間連結によって連結され、そしてGおよびN2は、N2が内部ヌクレオチドである場合、ホスホジエステルまたはホスホジエステル様のヌクレオチド間連結によって連結され、ここで全ての他のヌクレオチド間連結が安定化される、
オリゴヌクレオチド。 - 請求項6に記載のオリゴヌクレオチドであって、前記免疫刺激核酸が複数の配列N1YGN2を含み、ここで各々の配列N1YGN2について:
YGジヌクレオチドが、ホスホジエステルまたはホスホジエステル様のヌクレオチド間連結を有し、そして
(a)N1およびYは、N1が内部ヌクレオチドである場合、ホスホジエステルまたはホスホジエステル様のヌクレオチド間連結によって連結されるか、
(b)GおよびN2は、N2が内部ヌクレオチドである場合、ホスホジエステルまたはホスホジエステル様のヌクレオチド間連結によって連結されるか、あるいは
(c)N1およびYは、N1が内部ヌクレオチドである場合、ホスホジエステルまたはホスホジエステル様のヌクレオチド間連結によって連結され、そしてGおよびN2は、N2が内部ヌクレオチドである場合、ホスホジエステルまたはホスホジエステル様のヌクレオチド間連結によって連結される、
オリゴヌクレオチド。 - 請求項6に記載のオリゴヌクレオチドであって、前記免疫刺激核酸分子が、SEQ ID NO:105〜231のいずれか1つであり、本明細書においてSEQ ID NO:に示される*が、ホスホロチオエートに相当し、そして_が、ホスホジエステルに相当する、オリゴヌクレオチド。
- ホスホジエステルまたはホスホジエステル様のヌクレオチド間連結を有する前記少なくとも1つの内部YGジヌクレオチドがCGである、請求項1〜7のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- ホスホジエステルまたはホスホジエステル様のヌクレオチド間連結を有する前記少なくとも1つの内部YGジヌクレオチドがTGである、請求項1〜7のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記免疫刺激核酸分子がBクラス免疫刺激核酸分子である、請求項1〜7のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記免疫刺激核酸分子がCクラス免疫刺激核酸分子である、請求項1〜7のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記免疫刺激核酸分子が4〜100ヌクレオチド長である、請求項1〜7のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記免疫刺激核酸分子がアンチセンスオリゴヌクレオチドでも、三重らせん形成オリゴヌクレオチドでも、リボザイムでもない、請求項1〜7のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- N1−C_G−N2−C_G−N3を含むオリゴヌクレオチドであって、
N1およびN3が各々独立して、1〜20ヌクレオチド長の核酸配列であり、_が内部ホスホジエステルまたはホスホジエステル様のヌクレオチド間連結を示し、N2が独立して0〜20ヌクレオチド長の核酸配列であり、G−N2−Cが1または2つの安定化された連結を含む、オリゴヌクレオチド。 - N1−C_G−N2−C_G−N3を含むオリゴヌクレオチドであって、
N1およびN3が各々独立して、1〜20ヌクレオチド長の核酸配列であり、_が内部ホスホジエステルまたはホスホジエステル様のヌクレオチド間連結を示し、N2が独立して4〜20ヌクレオチド長の核酸配列であり、G−N2−Cが少なくとも5つの安定化された連結を含む、オリゴヌクレオチド。 - N1−C_G−N2−C_G−N3を含むオリゴヌクレオチドであって、
N1、N2およびN3が各々独立して、0〜20ヌクレオチド長の核酸配列であり、_が内部ホスホジエステルまたはホスホジエステル様のヌクレオチド間連結を示し、該オリゴヌクレオチドはアンチセンスオリゴヌクレオチドでも、三重らせん形成オリゴヌクレオチドでも、リボザイムでもない、オリゴヌクレオチド。 - X1−N1−(GTCGTT)n−N2−X2を含むオリゴヌクレオチドであって、
N1およびN2が各々独立して、0〜20ヌクレオチド長の核酸配列であり、n=2またはn=4〜6であり、X1およびX2が各々独立して3〜10個のヌクレオチドのホスホロチオエートヌクレオチド間連結を有する核酸配列であり、N1−(GTCGTT)n−N2が、少なくとも1つのホスホジエステルヌクレオチド間連結を含み、そして該オリゴヌクレオチドの3’および5’ヌクレオチドがポリG、ポリA、ポリTまたはポリCの配列を含まない、オリゴヌクレオチド。 - 前記核酸がデオキシリボースまたはリボースを含む骨格を有する、請求項1〜21のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、アジュバントもしくはサイトカインまたは抗原をさらに含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記ホスホジエステルまたはホスホジエステル様のヌクレオチド間連結がホスホジエステルである、請求項1〜21のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記ホスホジエステル様の連結がボラノホスホネートまたはジアステレオマー的に純粋なRpホスホロチオエートである、請求項1〜21のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記安定化されたヌクレオチド間連結が:ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、メチルホスホネート、メチルホスホロチオエート、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜21のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記安定化されたヌクレオチド間連結がホスホロチオエートである、請求項1〜21のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記安定化されたヌクレオチド間連結がホスホロチオエート連結である、請求項28に記載のオリゴヌクレオチド。
- ホスホジエステルヌクレオチド間連結とともに少なくとも1つのC_Gモチーフを含む、請求項28に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記安定化されたヌクレオチド間連結がホスホロチオエート連結である、請求項32に記載のオリゴヌクレオチド。
- ホスホジエステルヌクレオチド間連結とともに少なくとも1つのC_Gモチーフを含む、請求項32に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記安定化されたヌクレオチド間連結がホスホロチオエート連結である、請求項36に記載のオリゴヌクレオチド。
- N8がPuCGPyPyCG、PuCGPyPyCGCG、またはACGTTCGである、請求項39に記載のオリゴヌクレオチド。
- N9が少なくとも1つのCGモチーフを含む、請求項39に記載のオリゴヌクレオチド。
- N9がCCGである、請求項39に記載のオリゴヌクレオチド。
- オリゴヌクレオチドであって:
ホスホジエステルまたはホスホジエステル様のヌクレオチド間連結を有する少なくとも1つのYZジヌクレオチド、ならびに少なくとも4つのTヌクレオチドを含む八量体配列を含み、ここでYがピリミジンまたは修飾ピリミジンであり、Zがグアノシンまたは修飾グアノシンであり、該オリゴヌクレオチドは少なくとも1つの安定化されたヌクレオチド間連結を含む、オリゴヌクレオチド。 - 前記八量体配列がTTTTモチーフを含む、請求項49に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記八量体配列が2つのYZジヌクレオチドを含む、請求項49に記載のオリゴヌクレオチド。
- 両方のYZジヌクレオチドがホスホジエステルまたはホスホジエステル様ヌクレオチド間連結を有する、請求項51に記載のオリゴヌクレオチド。
- Yがメチル化されていないCである請求項49に記載のオリゴヌクレオチド。
- Zがグアノシンである、請求項49に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが8〜40ヌクレオチドを有する、請求項49に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記ホスホジエステル様連結が、ボラノホスホネートまたはジアステレオマー的に純粋なRpホスホロチオエートである、請求項49に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記安定化されたヌクレオチド間連結が:ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、メチルホスホネート、メチルホスホロチオエート、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項49に記載のオリゴヌクレオチド。
- Yがシトシンであるか、または5−メチルシトシン、5−メチル−イソシトシン、5−ヒドロキシ−シトシン、5−ハロゲノシトシン、ウラシル、N4−エチル−シトシン、5−フルオロウラシル−ウラシルおよびハロゲンからなる群より選択される、修飾シトシン塩基である、請求項49に記載のオリゴヌクレオチド。
- Zがグアニンであるか、または7−デアザグアニン、7−デアザ−7−置換グアニン(例えば、7−デアザ−7−(C2−C6)アルキニルグアニン)、7−デアザ−8−置換グアニン、ヒポキサンチン、2,6−ジアミノプリン、2−アミノプリン、プリン、8−置換グアニン、例えば、8−ヒドロキシグアニン、および6−チオグアニン、2−アミノプリンおよび水素からなる群より選択される、修飾グアニン塩基である、請求項49に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、2つ以上の接近可能な5’末端を有する3’−3’連結を有する、請求項49に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、2つの接近可能な5’末端を有し、その各々が5’TCGである、請求項49に記載のオリゴヌクレオチド。
- 5’GNC3’を含むオリゴヌクレオチドであって、
Nが4〜10ヌクレオチド長の核酸配列であり、少なくとも50%のTであり、CGジヌクレオチドを含まず、そして該オリゴヌクレオチドは少なくとも1つの安定化されたヌクレオチド間連結を含む、オリゴヌクレオチド。 - NがTTTTモチーフを含む、請求項67に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、G*T*T*T*T*G*T*C*およびG*T*T*T*T*G*A*Cからなる群より選択され、*が安定化されたヌクレオチド間連結の存在を示す、請求項68に記載のオリゴヌクレオチド。
- 免疫応答を調節するのに有効な量で、請求項1〜69のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドを被験体に投与する工程を含む、免疫応答調節するための方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが被験体における喘息を処置するために該被験体に送達される、請求項70に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが被験体におけるアレルギーを処置するために該被験体に送達される、請求項70に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが被験体におけるガンを処置するために該被験体に送達される、請求項70に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが被験体における感染性疾患を処置するために該被験体に送達される、請求項70に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが被験体における自己免疫疾患を処置するために該被験体に送達される、請求項70に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが被験体における気道再構築を処置するために該被験体に送達される、請求項70に記載の方法。
- 被験体に対する抗原の投与の有無をさらに伴う、請求項70に記載の方法。
- 被験体に対して治療プロトコールを与える工程をさらに包含する、請求項70に記載の方法。
- 前記治療プロトコールが外科手術である、請求項78に記載の方法。
- 前記治療プロトコールが放射線である、請求項78に記載の方法。
- 前記治療プロトコールが医薬である、請求項78に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが処方される、請求項70に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが標的化分子に会合される、請求項82に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが、経口、経鼻、舌下、静脈内、皮下、粘膜、呼吸、直接注射および経皮的経路からなる群より選択される経路によって送達される、請求項70に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが、サイトカイン発現を誘導するのに有効な量で前記被験体に送達される、請求項70に記載の方法。
- 前記サイトカインがIL−6、TNFα、IFNα、IFNγおよびIP−10からなる群より選択される、請求項85に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが、Th2バイアス応答からTh1バイアス応答に免疫応答を偏移するのに有効な量で前記被験体に送達される、請求項70に記載の方法。
- 気道再構築を処置するための方法であって:
被験体における気道再構築を処置するために有効な量で、CGジヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドを被験体に投与する工程を包含する、方法。 - 前記被験体が喘息を有する、請求項88に記載の方法。
- 前記被験体が慢性閉塞性肺疾患を有する、請求項88に記載の方法。
- 前記被験体が喫煙者である、請求項88に記載の方法。
- 前記被験体が喘息の症状を有さない、請求項88に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが請求項1〜66のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドである、請求項88に記載の方法。
- 免疫応答を刺激するための請求項1〜69のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドの使用。
- 免疫応答を刺激するための請求項1〜69のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドの医薬を製造するための方法。
- 被験体における免疫応答を調節するための医薬の製造における請求項1〜69のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドの使用。
- 前記被験体が喘息を有する、請求項96に記載の使用。
- 前記被験体がアレルギーを有する、請求項96に記載の使用。
- 前記被験体がガンを有する、請求項96に記載の使用。
- 前記被験体が感染性疾患を有する、請求項96に記載の使用。
- 前記被験体が自己免疫疾患を有する、請求項96に記載の使用。
- 前記被験体が気道再構築を有する、請求項96に記載の使用。
- 前記医薬が抗原を含むかまたは含まない、請求項96に記載の使用。
- 前記医薬が治療プロトコールとともに投与される、請求項96に記載の使用。
- 前記治療プロトコールが外科手術である、請求項104に記載の使用。
- 前記治療プロトコールが放射線である、請求項104に記載の使用。
- 前記治療プロトコールが医薬である、請求項104に記載の使用。
- 前記オリゴヌクレオチドが処方される、請求項96に記載の使用。
- 前記オリゴヌクレオチドが標的化分子と会合される、請求項108に記載の使用。
- 前記医薬が、経口、経鼻、舌下、静脈内、皮下、粘膜、呼吸、直接注射および経皮的経路からなる群より選択される経路による送達のために処方される、請求項96に記載の使用。
- 前記医薬が、サイトカイン発現を誘導する、請求項96に記載の使用。
- 前記サイトカインがIL−6、TNFα、IFNα、IFNγおよびIP−10からなる群より選択される、請求項111に記載の使用。
- 前記医薬が、Th2バイアス応答からTh1バイアス応答に免疫応答を偏移する、請求項96に記載の方法。
- 被験体における気道再構築を処置するための医薬の製造におけるCGジヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドの使用。
- 前記被験体が喘息である、請求項114に記載の使用。
- 前記被験体が慢性閉塞性肺疾患を有する、請求項114に記載の使用。
- 前記被験体が喫煙者である、請求項114に記載の使用。
- 前記被験体が喘息の症状を有さない、請求項114に記載の使用。
- 前記オリゴヌクレオチドが請求項1〜66のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドである、請求項114に記載の方法。
- 免疫応答を刺激するための方法であって、少なくとも5ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドを、免疫応答を刺激するのに有効な量で被験体に投与する工程を包含し、該オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの免疫刺激性ジヌクレオチドモチーフを含み、該ジヌクレオチドのヌクレオチドの間のヌクレオチド間連結が、R鏡像異性を有し、該オリゴヌクレオチドの他のヌクレオチド間連結のうち少なくとも70%がS鏡像異性を有する、方法。
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