JP2006306890A - Il−1媒介疾患を処置するためにil−1インヒビターを使用する組合せ療法 - Google Patents
Il−1媒介疾患を処置するためにil−1インヒビターを使用する組合せ療法 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】急性または慢性の炎症性疾患を処置するための方法であって、該方法は、急性または慢性の炎症性疾患の処置を必要とする患者に治療有効量のIL−1インヒビターおよびさらなる抗炎症薬物を投与する工程を包含し、ここで、該IL−1インヒビターおよび少なくとも1つのさらなる抗炎症化合物は分離して、または組み合わせて投与される、方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、IL-1媒介疾患の分野に関する。より詳細には、本発明は、IL-1媒介疾患を予防または処置する目的のための組合せ療法に関する。
炎症は、機械的傷害、感染、または抗原刺激によって引き起こされる損傷のような損傷に対する体の防御反応である。炎症反応は、炎症が自己抗原のような不適切な刺激によって誘導されるか、悪化した様式で発現されるか、または有害な薬剤の除去後に十分に持続する場合、病理学的に発現され得る。このような炎症反応は、あるサイトカインの産生を含み得る。
Silberberg (1985),Anderson's Pathology,Kissane(編),II:1828 Katz (1985),Am. J. Med.,79:24 KraneおよびSimon (1986),Advances in Rheumatology,Synderman (編),70(2):263-284 Buchanら、"Third Annual General Meeting of the British Society for Rheumatology",London,England,1988年11月19〜21日,J.Rheumatol.,25(2) Fontanaら、(1982),Rheumatology Int.,2:49-53 Duffら、(1988),Monokines and Other Non-Lymphocytic Cytokines,M.Powandaら、(編)、387-392頁(Alan R.Liss,Inc.) Pettipherら、(1986),Proc.Nat'l Acad.Sci.U.S.A.,83:8749-8753 Saklatavalaら、(1987),Development of Diseases of Cartilage and Bone Matrix,SenおよびThornhill(編),291-298頁(AlanR.Liss,Inc) Stashenkoら、(1987),The American Association of Immunologists,183:1464-1468 Bresnihanら、(1996),Arthritis and Rheumatism,39(9):S73 Wattら、(1996),Arthritis and Rheumatism,39(9):S123
(項目1)急性または慢性の炎症性疾患を処置するための方法であって、該方法は、急性または慢性の炎症性疾患の処置を必要とする患者に治療有効量のIL−1インヒビターおよびさらなる抗炎症薬物を投与する工程を包含し、ここで、該IL−1インヒビターおよび少なくとも1つのさらなる抗炎症化合物は分離して、または組み合わせて投与される、方法。
(項目2)前記抗炎症性化合物がメトトレキセート(N-[4-[(2,4-ジアミノ-6-プテリジニル)メチルアミノ]ベンゾイル]-L-グルタミン酸)である、項目1に記載の方法。
(項目3)前記IL-1インヒビターがIL-1レセプターアンタゴニストである、項目1に記載の方法。
(項目4)前記IL-1レセプターアンタゴニストが、IL-1raα、IL-1raβ、およびIL-1raxからなる群からの少なくとも1つの化合物を含む、項目3に記載の方法。
(項目5)前記IL-1raが、ヒトの組換えIL-1raである、項目4に記載の方法。
(項目6)前記炎症性疾患が、関節の炎症性疾患である、項目1〜5のいずれかに記載の方法。
(項目7)前記関節の炎症性疾患が、慢性関節リウマチである、項目6に記載の方法。
(項目8)前記IL-1インヒビターおよび前記メトトレキセートが、薬学的に受容可能なキャリア中で投与される、項目2に記載の方法。
(項目9)IL-1インヒビターおよび少なくとも1つのさらなる抗炎症性化合物を含む、薬学的組成物。
(項目10)前記抗炎症性化合物がメトトレキセート(N-[4-[(2,4-ジアミノ-6-プテリジニル)メチルアミノ]ベンゾイル]-L-グルタミン酸)である、項目9に記載の薬学的組成物。
(項目11)前記IL-1インヒビターがIL-1レセプターアンタゴニストである、項目9に記載の薬学的組成物。
(項目12)前記IL-1レセプターアンタゴニストが、IL-1raα、IL-1raβ、およびIL-1raxからなる群からの少なくとも1つの化合物を含む、項目11に記載の薬学的組成物。
(項目13)前記IL-1レセプターアンタゴニストが、ヒトの組換えIL-1raである、項目12に記載の薬学的組成物。
(項目14)前記ヒトの組換えIL-1raが約200mgまでの量で存在する、項目13に記載の薬学的組成物。
(項目15)前記メトトレキセートが約25mgまでの量で存在する、項目10に記載の薬学的組成物。
(項目16)IL-1インヒビターの投与と組合せた、哺乳動物の急性または慢性の疾患を処置するための薬物の調製における、IL-1インヒビター以外の抗炎症性化合物の使用。
(項目17)前記抗炎症性化合物がメトトレキセートである、項目16に記載の使用。
(項目18)前記薬物における前記メトトレキセートの量が、約25mgまでである、項目17に記載の使用。
(項目19)前記メトトレキセートが経口投与される、項目16〜18に記載の使用。
(項目20)さらなる抗炎症性化合物の投与と組み合わせた、哺乳動物で急性または慢性炎症性疾患を処置するための薬物の調製における、IL-1インヒビターの使用。
(項目21)前記抗炎症性化合物がメトトレキセートである、項目20に記載の使用。
(項目22)前記IL-1インヒビターがIL-1レセプターアンタゴニストである、項目20に記載の使用。
(項目23)前記IL-1レセプターアンタゴニストが、IL-1raα、IL-1raβ、およびIL-1raxからなる群から選択される少なくともひとつの化合物を含む、項目22に記載の使用。
(項目24)前記IL-1レセプターアンタゴニストがヒトの組換えIL-1raである、項目23に記載の方法。
(項目25)前記薬物中のIL-1インヒビターが約200mgまでの量で存在する、項目20〜24に記載の使用。
(項目26)前記メトトレキセートが経口投与される、項目21〜25に記載の使用。
本発明は、患者においてIL-1媒介疾患の予防および処置するための組合せ療法に関する。本発明は、詳細には、リウマチ病を含むIL-1媒介疾患および全身性炎症、ならびにそれらに関連する体重減少を、予防および処置するためのIL-1インヒビターを使用する組合せ療法に関する。本明細書で言及される処置のタイプは、ヒトを含む哺乳動物について意図される。
本発明の組成物および方法は、IL-1媒介の疾患に苦しむ動物への任意の一つ以上の抗炎症性の薬物と組合せたIL-1インヒビターの有効量の投与および/もしくは療法を含む。好ましい動物被験体はヒトである。
欠失、挿入、および置換の多くの組み合わせ(個々にまたはまとめて「改変体」)が、IL-1raのアミノ酸配列内で作製され得る(但し、得られる分子が生物学的に活性である(例えば、IL-1を阻害する能力を有する))ことは、当業者に理解される。
1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
2)中性親水性:Cys、Ser、Thr;
3)酸性:Asp、Glu;
4)塩基性:Asn、Gln、His、Lys、Arg;
5)芳香族:Trp、Tyr、Phe;および
6)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro。
タンパク質(本明細書中で「誘導体」として表される)の修飾特性のためにポリマーに連結されるタンパク質であるIL-1raタンパク質の化学的に修飾された誘導体は、本発明の範囲内に含まれ得る。このような誘導体は、本明細書中の開示が提供される場合、当業者により調製され得る。結合体は、グリコシル化、非グリコシル化または脱グリコシル化IL-1raタンパク質および適切な化学部分を使用して調製され得る。代表的には、非グリコシル化タンパク質および水溶性ポリマーが使用される。
多価型(すなわち1つ以上の活性部分からなる分子)を、構築し得る。1つの実施態様において、この分子は、複数のインターロイキン−1レセプターアンタゴニスト部位を有し得る。さらに、この分子は少なくとも1つのインターロイキン−1レセプターアンタゴニスト部位、そして、多価型の所望される特徴に依存して、別の分子の少なくとも1つの部分(例えば、IL-1raタンパク質、および以下に記載するようなTNFbp生成物)を所有し得る。
IL-1raタンパク質の産生は、以下においてさらに詳細に記載される。このようなタンパク質は、例えば、組換え技術によりまたはインビトロ化学合成タンパク質により調製され得る。
本明細書に基づいて、そして普遍的コドン表を使用して、当業者は、IL-1raタンパク質のアミノ酸配列をコードする全ての核酸配列を容易に決定し得る。
ポリヌクレオチドの調製
IL-1raタンパク質をコードする核酸配列は、化学合成、cDNAもしくはゲノムライブラリースクリーニング、発現ライブラリースクリーニング、および/またはcDNAのPCR増幅を含むが、これらに限定されない種々の様式で容易に得られ得る。これらの方法およびこのような核酸配列を単離するのに有用な他の方法は、その開示が本明細書中で参考として援用されるSambrookら (1989),Molecular Cloning: A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY; Ausubelら(1994),Current Protocols in Molecular Biology,Current Protocols Press;ならびにBergerおよびKimmel (1987),Methods in Enzymology: Guide to Molecular Cloning Techniques,Vol. 152,Academic Press,Inc.,San Diego,CAに示される。
所望のタンパク質をコードするDNAは、さらなるクローニング(DNAの増幅)または発現のためにベクターに挿入され得る。適切なベクターは、市販されているか、または特別に構築され得る。適切なベクターの選択または構築は、(1)DNA増幅またはDNA発現に使用されるべきか否か、(2)ベクターに挿入されるべきDNAのサイズ、および(3)ベクターで形質転換されるべき挿入される宿主細胞、に依存する。
シグナル配列をコードする核酸は、所望のタンパク質をコードする配列の5'側に挿入され得る。例えば、それはベクターの一構成要素であり得るか、または所望のタンパク質をコードする核酸の一部であり得る。IL-1raの天然のシグナル配列をコードする核酸は公知である(米国特許第5,075,222号)。
発現およびクローニングベクターは、各々一般に、ベクターを1つ以上の選択された宿主細胞中で複製し得るようにする核酸配列を含む。クローニングベクターにおいて、この配列は、代表的には、ベクターを宿主染色体DNAとは独立に複製し得るようにするベクターであり、そして複製起点または自己複製配列を含む。このような配列は周知である。プラスミドpBR322由来の複製起点は、ほとんどのグラム陰性の細菌にとって適切であり、そして種々の起点(例えば、シミアンウイルウ40(SV40))、ポリオーマ、アデノウイルス、VSV、またはBPV)が、哺乳動物細胞におけるクローニングベクターに有用である。一般に、複製起点は、哺乳動物発現ベクターに必要ではない(例えば、SV40起点は、初期プロモーターを含まないという理由だけで、しばしば使用される)。
発現およびクローニングベクターは、各々、代表的には選択遺伝子を含む。この遺伝子は、選択培養培地にて増殖される場合、形質転換宿主細胞の生存または増殖に必要な「マーカー」タンパク質をコードする。ベクターで形質転換されない宿主細胞は、選択遺伝子を含まず、それゆえ培養培地において生存しない。代表的な選択遺伝子は、(a)抗生物質または他のトキシン(例えば、アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキセート、またはテトラサイクリン)に対する耐性を与えるか、(b)栄養要求性欠乏を補充するか、または(c)培養培地から利用可能でない重要な栄養素を供給するタンパク質をコードする。
発現ベクターおよびクローン化ベクターは各々、代表的には、宿主生物に認識されかつ所望のタンパク質をコードする核酸配列に作動可能に連結されるプロモーターを含む。プロモーターは、特定の核酸配列の転写および翻訳を制御する構造遺伝子(一般に約100〜1000bp以内)の開始コドンの上流(5'側)に位置する非翻訳配列である。プロモーターは、慣習的には、2つのクラス(誘導性プロモーターおよび構成性プロモーター)のうちの1つにに分けられる。誘導性プロモーターは、その制御下のDNAからの増加したレベルの転写を、培養条件の何らかの変化(例えば、栄養素の存在もしくは非存在、または温度の変化)に応答して開始する。種々の潜在的な宿主細胞により認識される多数のプロモーターが周知である。プロモーターは、供給源DNAから制限酵素消化によりプロモーターを除去しそして所望のプロモーター配列を挿入することにより、所望のタンパク質をコードするDNAに作動可能に連結される。IL-1raの天然のプロモーター配列は、所望のタンパク質をコードするDNAの直接増幅および/または発現のために用いられ得る。しかし、異種プロモーターが、天然のプロモーターと比較して、発現されるタンパク質のより多くの転写およびより高い収量を可能にし、そしてこのプロモーターが使用のために選択された宿主細胞系に適合するならば、異種プロモーターが好ましい。例えば、他のIL-1ファミリーメンバーの天然のプロモーター配列の任意の1つは、所望のタンパク質をコードするDNAの直接増幅および/または発現のために用いられ得る。
発現ベクターおよびクローン化ベクターは各々、代表的には、所望のタンパク質をコードするDNA配列の高等真核生物による転写を増加させるためのエンハンサー配列を含む。エンハンサーは、プロモーターに作用してその転写を増加させる、DNAのシス作用性エレメント(通常、約10〜300bp長)である。エンハンサーは、比較的、配向および位置に非依存性である。これらは、転写単位に対して5'側および3'側に見出されている。酵母エンハンサーは、酵母プロモーターで有利に用いられる。哺乳動物遺伝子から入手可能ないくつかのエンハンサー配列が公知である(例えば、グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α-フェトプロテイン、およびインスリン)。さらに、ウイルスエンハンサー(例えば、SV40エンハンサー、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、ポリオーマエンハンサー、およびアデノウイルスエンハンサー)は、原核生物プロモーターの活性化の例示的な増強エレメントである。エンハンサーは、所望のタンパク質をコードするDNAの5'側および3'側の位置でベクターに挿入され得るが、代表的には、エンハンサーは、プロモーターの5'側の部位に位置する。
真核宿主細胞において用いられる発現ベクターは各々、代表的には、転写終結およびmRNAの安定化に必要な配列を含む。このような配列は、通常、真核生物DNAまたはcDNAの5'側、そして時には3'側の非翻訳領域から利用可能である。これらの領域は、所望のタンパク質をコードするmRNAの非翻訳部分においてポリアデニル化フラグメントとして転写されるヌクレオチドセグメントを含む。
本明細書中で列挙する成分の1つ以上を(所望のコード配列とともに)含む適切なベクターの構築は、標準的な連結技術により達成され得る。単離されたプラスミドまたはDNAフラグメントは、必要なベクターを作製するために所望の順番で切断、調整、および連結される。適切な配列が構築されたことを確認するために、連結混合物を用いてE.coliを形質転換し得、そして好結果の形質転換体が本明細書中に記載されるような公知の技術により選択され得る。次いで、形質転換体から多量のベクターが調製され、制限エンドヌクレアーゼ消化および/または配列決定により分析されて所望の構築物の存在が確認される。
任意の種々の組換え体宿主細胞(各々は、所望のタンパク質を発現させる際の使用のための核酸配列を含む)もまた、本発明により提供される。例示的な原核生物および真核生物の宿主細胞は、細菌、哺乳動物、真菌類、昆虫、酵母、または植物の細胞を含む。
生成のための1つ以上の組換え宿主細胞の各々を培養するための方法は、多くの因子および考慮に依存して変化する;所定の状態についての最適な生成手順は、最低限の実験により当業者に明らかになる。このような組換え宿主細胞は、適切な培地において培養され、次いで発現されたタンパク質は必要に応じて、培養培地(または細胞内に発現される場合は細胞)から、当業者に公知の適切な手段により回収、単離、および精製される。
本発明は、治療有効量または予防有効量のIL-1raタンパク質またはその化学的誘導体(総称して、「IL-1raタンパク質産物」)を、ビヒクルとの混合物において各々含む薬学的調製物を包含する。ビヒクルは、好ましくは、1つ以上の薬学的および生理学的に受容可能な処方物材料を、IL-1raタンパク質産物との混合物において含む。
IL-1raタンパク質産物は、研究試薬として、ならびに治療薬および診断薬として有用であり得る。従って、IL-1raタンパク質産物は、組織もしくは器官のサンプル中のIL-1の量を定量するため、またはIL-1を発現する細胞を決定および/もしくは単離するために、インビトロおよび/またはインビボでの診断アッセイにおいて使用され得る。組織または器官のアッセイにおいて、125I-IL-1raタンパク質産物の標準結合曲線と比較した場合、IL-1に結合する標識化していない天然のIL-1raに起因して、IL-1に結合する125I- IL-1raタンパク質産物からの放射能はより少ない。同様に、125I-IL-1raタンパク質産物の使用は、種々の細胞型におけるIL-1の存在を検出するために使用され得る。
以下の実施例に記載される多くの手順または適切な別の手順に関する標準的な方法は、広く認められた分子生物学のマニュアル(例えば、Sambrookら、Molecular Cloning、第2版、Cold Spring Harbor Laboratory Press(1987)およびAusabelら、Current Protocols in Molecular Biology、Greene Publishing Associates/Wiley Interscience、New York(1990))に提供されている。全ての化学薬品は、分析グレードまたはUSPグレードのいずれかである。
アジュバントにより誘導されたリウマチ様関節炎の動物モデルを用いて、IL-1インヒビターおよびメトトレキセートの組み合わせ治療を調査した。少なくとも200gの体重の雄性Lewisラット(Charles River,Portage,MI)(1群につき5匹)に頸静脈カテーテルを挿入し、数日間回復させた。次いで、これらのラットを注入ケージに入れて、アジュバント注射を開始する前に1週間馴化させた。
少なくとも200gの体重の雄性Lewisラット(Charles River,Portage,MI)(5〜7匹/群)に、頸静脈カテーテルを挿入し、数日間回復させた。次いで、これらのラットを注入ケージに入れ、そしてアジュバント注射を開始する前に少なくとも1週間馴化させた。
少なくとも250g〜300gの体重の雄性Lewisラット(Charles River,Portage,MI)(5〜7匹/群)の、背面皮下組織中にカニューレ挿入し、そして数日間回復させた。次いで、これらのラットを注入ケージに入れ、そしてアジュバント注射を開始する前に少なくとも4日間馴化させた。
少なくとも250g〜300gの体重の雄性Lewisラット(Charles River,Portage,MI)(5〜7匹/群)の、背面皮下組織中にカニューレ挿入し、そして数日間回復させた。次いで、これらのラットを注入ケージに入れ、そしてアジュバント注射を開始する前に少なくとも4日間馴化させた。
材料:コンセンサスインターフェロン(r-metIFN-con1)(合成インターフェロン)を実質的に米国特許第4,659,623号の教示に従って作製した。
結果:0日目に開始した、1日に3回の100mg/kgまたは10mg/kg s.c.のrhuIL-1raによって、臨床的症状がそれぞれ53%および49%減弱した(図6)。0日目に開始した、r-metIFN-con1を毎日与えられた同じ研究では、臨床的徴候が30%減弱した。rhuIL-1ra(100mg/kg 皮下)とr-metIFN-con1(0.03mg/kg皮下)またはrhuIL-1ra(10mg/kg皮下)とr-metIFN-con1n(0.03mg/kg皮下)の組み合わせは、臨床的徴候を、それぞれ73%および84%減弱した(図7)。さらに、この組み合わせは、ビヒクル処置動物と比較して、これらの動物における体重増加を有意に改善した(図8)。
Claims (25)
- ヒト免疫グロブリンの重鎖または軽鎖の定常ドメインの全部または一部と、該ドメインのアミノ末端で融合されているインターロイキン−1レセプターアンタゴニスト(IL-1ra)を含む、融合タンパク質。
- 前記IL-1raがIgG1重鎖の定常ドメインの全部または一部と、該ドメインのアミノ末端で融合されている、請求項1に記載の融合タンパク質。
- 前記定常ドメインが、前記重鎖の定常領域の第1ドメインを除く全てのドメインを含む、請求項1に記載の融合タンパク質。
- 前記重鎖がIgG、IgA、IgM、またはIgEの重鎖からなる群より選択される、請求項3に記載の融合タンパク質。
- 前記IgGがIgG1である、請求項4に記載の融合タンパク質。
- 前記IL-1raが配列番号2のアミノ酸配列に少なくとも約80%相同である配列を含む、請求項1〜5のいずれかに記載の融合タンパク質。
- 前記IL-1raが配列番号2のアミノ酸配列に少なくとも約90%相同である配列を含む、請求項1〜5のいずれかに記載の融合タンパク質。
- 前記IL-1raが配列番号2のアミノ酸配列に少なくとも約95%相同である配列を含む、請求項1〜5のいずれかに記載の融合タンパク質。
- 前記IL-1raが配列番号2のアミノ酸配列に少なくとも約99%相同である配列を含む、請求項1〜5のいずれかに記載の融合タンパク質。
- 前記IL-1raが配列番号2のアミノ酸配列、またはその生物学的に活性な欠失改変体を含む、請求項1〜5のいずれかに記載の融合タンパク質。
- 前記IL-1raが配列番号2のN末端欠失またはC末端欠失を含む、請求項10に記載の融合タンパク質。
- 前記IL-1raが配列番号2の配列を有するアミノ酸配列を含む、請求項1〜5のいずれかに記載の融合タンパク質。
- 前記IL-1raが配列番号2の配列を有するアミノ酸配列からなる、請求項1〜5のいずれかに記載の融合タンパク質。
- 配列番号2の最初のアミノ酸がMnであって、ここでn=1である、請求項6〜13のいずれかに記載の融合タンパク質。
- 前記IL-1raがグリコシル化されていない、請求項1〜14のいずれかに記載の融合タンパク質。
- 前記IL-1raがグリコシル化されている、請求項1〜14のいずれかに記載の融合タンパク質。
- 前記IL-1raが組換えDNA法により産生された、請求項1〜16のいずれかに記載の融合タンパク質。
- 請求項1〜17のいずれかに記載の融合タンパク質および薬学的に受容可能なキャリアを含む、急性または慢性の炎症性疾患を処置するための医薬の調製のための組成物。
- 急性または慢性の炎症性疾患を患う患者を処置するための医薬の調製における、請求項1〜17のいずれかに記載の融合タンパク質の使用。
- リウマチ病、多発性硬化症、白血病、虚血性傷害、再灌流傷害、または挫傷、捻挫、外傷、感染、軟骨損傷、もしくは整形外科手術から生じる炎症性状態を患う患者を処置するための医薬の調製における、請求項1〜17のいずれかに記載の融合タンパク質の使用。
- 前記炎症性疾患が、慢性関節リウマチまたは変形性関節症から選択される、請求項19に記載の使用。
- 前記医薬が、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、関節内に、または注入により投与される、請求項19〜21のいずれかに記載の使用。
- 前記医薬が、少なくとも1つの追加の抗炎症薬の投与前、投与と同時、または投与後に投与される、請求項19〜22のいずれかに記載の使用。
- 前記少なくとも1つの追加の抗炎症薬が、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、コルチコステロイド、遅効性抗リウマチ薬(SAARD)、または疾患修飾(DM)薬から選択される、請求項23に記載の使用。
- 前記抗炎症薬がメトトレキセートである、請求項24に記載の使用。
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