JP2009007380A - Il−1媒介疾患を処置するためにil−1インヒビターを使用する組合せ療法 - Google Patents
Il−1媒介疾患を処置するためにil−1インヒビターを使用する組合せ療法 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】急性または慢性の炎症性疾患を処置するための方法であって、該方法は、急性または慢性の炎症性疾患の処置を必要とする患者に治療有効量のIL−1インヒビターおよびさらなる抗炎症薬物を投与する工程を包含し、ここで、該IL−1インヒビターおよび少なくとも1つのさらなる抗炎症化合物は分離して、または組み合わせて投与される、方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、IL-1媒介疾患の分野に関する。より詳細には、本発明は、IL-1媒介疾患を予防または処置する目的のための組合せ療法に関する。
炎症は、機械的傷害、感染、または抗原刺激によって引き起こされる損傷のような損傷に対する体の防御反応である。炎症反応は、炎症が自己抗原のような不適切な刺激によって誘導されるか、悪化した様式で発現されるか、または有害な薬剤の除去後に十分に持続する場合、病理学的に発現され得る。このような炎症反応は、あるサイトカインの産生を含み得る。
造されるIL-1は、二つの形態:IL-1アルファ(IL-1α)およびIL-1ベータ(IL-1β)で産生され得る。
所見は、IL-1の投与によって動物において実験的に模倣され得る、および(2)疾患または
医学的状態の実験動物モデルで誘導された病理は、IL-1の作用を阻害する薬剤での処置によって阻害または破壊され得る。インターロイキン-1媒介疾患の大半では、3つの状態のうち少なくとも2つが満たされ、そしてインターロイキン-1媒介疾患の多くでは、3つの状態全てが満たされる。
ナーゼ)を誘発する。
症、および体重減少を含む(非特許文献2、および非特許文献3)。臨床的症状発現は、患者の乱れた日常生活で生じる高程度の羅患率を生じる。
関与は、2個の異なる系統の証拠により関連付けられている。
特許文献6を参照のこと。
片において軟骨および骨の両方の分解を生じることが示された(非特許文献8および非特許文献9)。さらに、IL-1のインヒビターを用いる慢性関節リウマチにおける最近の予備
的なヒトの臨床試験は有望な結果を示した(非特許文献10および非特許文献11)。
Silberberg (1985),Anderson's Pathology,Kissane(編),II:1828 Katz (1985),Am. J. Med.,79:24 KraneおよびSimon (1986),Advances in Rheumatology,Synderman (編),70(2):263-284 Buchanら、"Third Annual General Meeting of the British Society for Rheumatology",London,England,1988年11月19〜21日,J.Rheumatol.,25(2) Fontanaら、(1982),Rheumatology Int.,2:49-53 Duffら、(1988),Monokines and Other Non-Lymphocytic Cytokines,M.Powandaら、(編)、387-392頁(Alan R.Liss,Inc.) Pettipherら、(1986),Proc.Nat'l Acad.Sci.U.S.A.,83:8749-8753 Saklatavalaら、(1987),Development of Diseases of Cartilage and Bone Matrix,SenおよびThornhill(編),291-298頁(AlanR.Liss,Inc) Stashenkoら、(1987),The American Association of Immunologists,183:1464-1468 Bresnihanら、(1996),Arthritis and Rheumatism,39(9):S73 Wattら、(1996),Arthritis and Rheumatism,39(9):S123
。
(項目1)急性または慢性の炎症性疾患を処置するための方法であって、該方法は、急性または慢性の炎症性疾患の処置を必要とする患者に治療有効量のIL−1インヒビターおよびさらなる抗炎症薬物を投与する工程を包含し、ここで、該IL−1インヒビターおよび少なくとも1つのさらなる抗炎症化合物は分離して、または組み合わせて投与される、方法。
(項目2)前記抗炎症性化合物がメトトレキセート(N-[4-[(2,4-ジアミノ-6-プテリジ
ニル)メチルアミノ]ベンゾイル]-L-グルタミン酸)である、項目1に記載の方法。
(項目3)前記IL-1インヒビターがIL-1レセプターアンタゴニストである、項目1に記載の方法。
(項目4)前記IL-1レセプターアンタゴニストが、IL-1raα、IL-1raβ、およびIL-1rax
からなる群からの少なくとも1つの化合物を含む、項目3に記載の方法。
(項目5)前記IL-1raが、ヒトの組換えIL-1raである、項目4に記載の方法。
(項目6)前記炎症性疾患が、関節の炎症性疾患である、項目1〜5のいずれかに記載の方法。
(項目7)前記関節の炎症性疾患が、慢性関節リウマチである、項目6に記載の方法。
(項目8)前記IL-1インヒビターおよび前記メトトレキセートが、薬学的に受容可能なキャリア中で投与される、項目2に記載の方法。
(項目9)IL-1インヒビターおよび少なくとも1つのさらなる抗炎症性化合物を含む、薬学的組成物。
(項目10)前記抗炎症性化合物がメトトレキセート(N-[4-[(2,4-ジアミノ-6-プテリ
ジニル)メチルアミノ]ベンゾイル]-L-グルタミン酸)である、項目9に記載の薬学的組成物。
(項目11)前記IL-1インヒビターがIL-1レセプターアンタゴニストである、項目9に記載の薬学的組成物。
(項目12)前記IL-1レセプターアンタゴニストが、IL-1raα、IL-1raβ、およびIL-1raxからなる群からの少なくとも1つの化合物を含む、項目11に記載の薬学的組成物。
(項目13)前記IL-1レセプターアンタゴニストが、ヒトの組換えIL-1raである、項目12に記載の薬学的組成物。
(項目14)前記ヒトの組換えIL-1raが約200mgまでの量で存在する、項目13に記載の
薬学的組成物。
(項目15)前記メトトレキセートが約25mgまでの量で存在する、項目10に記載の薬学的組成物。
(項目16)IL-1インヒビターの投与と組合せた、哺乳動物の急性または慢性の疾患を処置するための薬物の調製における、IL-1インヒビター以外の抗炎症性化合物の使用。
(項目17)前記抗炎症性化合物がメトトレキセートである、項目16に記載の使用。
(項目18)前記薬物における前記メトトレキセートの量が、約25mgまでである、項目17に記載の使用。
(項目19)前記メトトレキセートが経口投与される、項目16〜18に記載の使用。
(項目20)さらなる抗炎症性化合物の投与と組み合わせた、哺乳動物で急性または慢性炎症性疾患を処置するための薬物の調製における、IL-1インヒビターの使用。
(項目21)前記抗炎症性化合物がメトトレキセートである、項目20に記載の使用。
(項目22)前記IL-1インヒビターがIL-1レセプターアンタゴニストである、項目20に記載の使用。
(項目23)前記IL-1レセプターアンタゴニストが、IL-1raα、IL-1raβ、およびIL-1raxからなる群から選択される少なくともひとつの化合物を含む、項目22に記載の使用。
(項目24)前記IL-1レセプターアンタゴニストがヒトの組換えIL-1raである、項目23
に記載の方法。
(項目25)前記薬物中のIL-1インヒビターが約200mgまでの量で存在する、項目20〜
24に記載の使用。
(項目26)前記メトトレキセートが経口投与される、項目21〜25に記載の使用。
本発明は、患者においてIL-1媒介疾患の予防および処置するための組合せ療法に関する。本発明は、詳細には、リウマチ病を含むIL-1媒介疾患および全身性炎症、ならびにそれらに関連する体重減少を、予防および処置するためのIL-1インヒビターを使用する組合せ療法に関する。本明細書で言及される処置のタイプは、ヒトを含む哺乳動物について意図される。
本発明の組成物および方法は、IL-1媒介の疾患に苦しむ動物への任意の一つ以上の抗炎症性の薬物と組合せたIL-1インヒビターの有効量の投与および/もしくは療法を含む。好ましい動物被験体はヒトである。
中に参考として援用される));抗IL-1モノクローナル抗体(例えば、WO 9501997、WO
9402627、WO 9006371、米国特許第4,935,343号、EP364778、EP267611およびEP220063
、これらの開示は本明細書中に参考として援用される);IL-1レセプター付属(accessory)タンパク質(例えば、WO96/23067、これの開示は参考として援用される)、ならびにIL-1のインビボ合成または細胞外放出をブロックする他の化合物およびタンパク質が含まれ
る。
らの開示は本明細書中に参考として援用される。このタンパク質は、グリコシル化されたIL-1レセプターアンタゴニスト、およびグリコシル化されていないIL-1レセプターアンタゴニストを含む。
よび記載されている。これらのうちの第一のもの、IL-1raαは、Mono Q FPLCカラムか
らTris緩衝液(pH7.6)中の約52mM NaClで溶出する4.8のおよその等電点を有する、SDS-PAGEで22〜23kDの分子として特徴付けられる。第二のもの、IL-1raβは、48mM NaClでMono Qカラムから溶出する、22〜23kDのタンパク質として特徴付けられる。IL-1raαのIL-1raβの両方はグリコシル化されている。第三のもの、IL-1raxは、48mM NaClでMono Qカラムから溶出する、20kDのタンパク質として特徴付けられ、そしてグリコシル化されていない。5,075,222号特許もまた、インヒビターをコードする遺伝子の単離方法、適切なベ
クターおよび細胞型の遺伝子のクローニング方法、ならびに遺伝子を発現させインヒビターを産生するための方法を開示する。
ち、シグナル配列がない)について示されるものに対応し、このような配列のそれぞれの最初のMETは、残基番号「0」である。]
欠失、挿入、および置換の多くの組み合わせ(個々にまたはまとめて「改変体」)が、IL-1raのアミノ酸配列内で作製され得る(但し、得られる分子が生物学的に活性である(例えば、IL-1を阻害する能力を有する))ことは、当業者に理解される。
せること、(2)位置決めした部位に隣接する1つ以上のアミノ酸残基を挿入すること、ま
たは(3)まず保存的アミノ酸選択で、次いで、達成された結果に依存して、よりラジカル
な選択で置換することによって、個々にまたは連続して改変され得る。
たはカルボキシル末端融合物の挿入、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の内部配列内挿入を含み得る。内部付加は、一般的に、約1〜20アミノ酸残基、好ましくは約1〜10アミノ酸残基、より好ましくは約1〜5アミノ酸残基、および最も好ましくは約1〜3アミノ酸残基の範囲であり得る。IL-1raのアミノ酸配列内の付加は、IL-1ファミリーの他のメンバーの配列との相同性が低い領域で作製され得る。IL-1ファミリーの他のメンバーの配列と実質的な相同性がある領域でのIL-1raのアミノ酸配列内の付加は、生物学的活性を顕著に改変する可能性がより高い。付加は、好ましくは、IL-1ファミリーメンバーの配列に由来するアミノ酸配列を含む。
配列によって置換され得る。酵母細胞における発現については、各ポリペプチドは、例えば、酵母インベルターゼ、α因子、または酸性ホスファターゼリーダー配列の群から選択されるシグナル配列を有し得る。哺乳動物細胞の発現では、IL-1raの自然のシグナル配列(米国特許第5,075,222号)は十分だが、他の哺乳動物のシグナル配列は適切であり得る
(例えば、他のIL-1ファミリーのメンバーに由来する配列)。
は、タンパク質のアミノ酸残基または標的残基群は、同定され(例えば、Arg、Asp、His
、Lys、およびGluのような荷電残基)、そして細胞中または細胞外の周囲の水性環境とのアミノ酸の相互作用に影響を及ぼすために、中性または負荷電アミノ酸(最も好ましくはアラニンまたはポリアラニン)によって置換される。次いで、置換に対して機能的感受性を示すドメイン/残基は、置換部位で付加または代替残基を導入することによって特定される。したがって、アミノ酸配列改変を導入するための部位は、予め決定される。所定の部位での変異の性能を最適にするために、アラニンスキャニングまたはランダム変異誘発が行われ得、そして改変体は、所望の活性および活性の程度の最適な組み合わせについてスクリーニングされ得る。IL-1raのレセプター結合部位は、広範な部位特異的変異誘発法によりマッピングされた(Evansら、(1994),The Journal of Biological Chemistry,270(19):11477-11483)。
グされる。
れる)。あるアミノ酸が、類似のハイドロパシーインデックスまたはスコアを有する他のアミノ酸と置換され、そしてなお類似の生物学的活性を保持し得ることは公知である。
して本明細書に援用される)は、隣接するアミノ酸の親水性によって支配されるように、タンパク質の最大の局所的平均親水性が、その免疫原性および抗原性と、すなわち、タンパク質の生物学的特性と相関すると述べる。
定および調製を教示する。米国特許4,554,101に開示された方法によって、当業者は、例
えば、IL-1raのアミノ酸配列内の、エピトープを同定し得る。これらの領域はまた、「エピトープコア領域」とも呼ばれる。多くの科学刊行物が、アミノ酸配列の分析からの、二次構造の予測およびエピトープの同定に関している(ChouおよびFasman (1974),Biochemistry,13(2):222-245;ChouおよびFasman (1974),Biochemistry,13(2):221-222;Chouお
よびFasman (1978),Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol.,47:45-148;Chouお
よびFasman (1978),Ann. Rev. Biochem.,47:251-276、およびChouおよびFasman (1979),Biophys. J.,26:367-384、これらの開示は参考として本明細書に援用される)。さらに、タンパク質の抗原性部分およびエピトープコア領域を予測することを助けるためのコンピュータプログラムが、現在利用可能である。例としては、Jameson-Wolf分析に基づくプログラム(JamesonおよびWolf (1988),Comput. Appl. Biosci.,4(1):181-186、およびWolfら (1988),Comput. Appl. Biosci.,4(1):187-191、これらの開示は参考として
本明細書に援用される);プログラムPepPlot(登録商標)(Brutlagら (1990),CABS,6:237-245、およびWeinbergerら (1985),Science,228:740-742、これらの開示は参考とし
て本明細書に援用される);およびタンパク質三次構造予測のための他のプログラム(FetrowおよびBryant (1993),BIOTECHNOLOGY,11:479-483、この開示は参考として本明細書
に援用される)が挙げられる。
またはヘリカルコンホメーションのような、置換の領域におけるポリペプチド骨格の構造、(b)標的部位でのタンパク質の相対電荷または疎水性、または(c)側鎖のバルク、を維持することにおける効果が著しく異なる置換を選択することによって達成され得る。天然に存在する残基は、共通の側鎖特性に基づいて群に分けられる:
1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
2)中性親水性:Cys、Ser、Thr;
3)酸性:Asp、Glu;
4)塩基性:Asn、Gln、His、Lys、Arg;
5)芳香族:Trp、Tyr、Phe;および
6)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro。
アミノ酸に実質的相同である。本明細書中で用いられる用語「実質的に相同」は、80%を
超える、好ましくは90%を超える、より好ましくは95%を超える、最も好ましくは99%さえ
も超える、相同の程度を意味する。本明細書中に記載される相同のパーセンテージは、100アミノ酸長の4つのギャップがDayhoff(1972) Atlas of Protein Sequence and Structure,5: 124,National Biochemical Research Foundation,Washington,D. C.(
この開示は参考として本明細書中で援用される)により示されるように、このアライメン
ト中で補助されるように導入され得る場合、比較される配列中の同一のアミノ酸残基と整列する2つの配列のうちより小さい配列中に見出されるアミノ酸残基のパーセンテージとして計算される。抗体と配列番号2のアミノ酸配列との交差反応の効力により単離され得るか、または遺伝子が配列番号1のDNAまたはそのセグメントとのハイブリダイゼーショ
ンを介して単離され得るIL-1raの変異体もまた、用語「実質的に相同」内に含まれる。
タンパク質(本明細書中で「誘導体」として表される)の修飾特性のためにポリマーに連結されるタンパク質であるIL-1raタンパク質の化学的に修飾された誘導体は、本発明の範囲内に含まれ得る。このような誘導体は、本明細書中の開示が提供される場合、当業者により調製され得る。結合体は、グリコシル化、非グリコシル化または脱グリコシル化IL-1raタンパク質および適切な化学部分を使用して調製され得る。代表的には、非グリコシル化タンパク質および水溶性ポリマーが使用される。
エチレングリコールプロピオンアルデヒド、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、モノメトキシポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロリドン、ポリ−1、3−ジオ
キソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリ(β−アミノ酸)(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのどちらか)、ポリ(n−ビニルピ
ロリドン)ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー(PPG)およ
び他のポリアルキレンオキシド、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(POG)(例えば、グリセロール)および他のポリオキシ
エチル化ポリオール、ポリオキシエチル化ソルビトール、またはポリオキシエチル化グルコース、コロン酸(colonic acid)または他の炭水化物ポリマー、Ficollまたはデキスト
ランおよびその混合物を含有するが、これらに限定されない。本明細書中で使用されるように、ポリエチレングリコールは、モノ-(C1〜C10)アルコキシポリエチレングリコールまたはアリロキシポリエチレングリコールのような他のタンパク質を誘導するために使用される任意の形体を包含することを意味する。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水溶液中のその安定性のために、製造における利点を有し得る。
ポリマーの処理において、いくつかの分子がより重く、いくつかはより軽いことを示す)。各々の水溶性ポリマーの平均分子量は、好ましくは、約5kDaと約40kDaとの間であり、
より好ましくは約10kDaと約35kDaとの間であり、そして最も好ましくは、約15kDaと約30kDaとの間である。
化学的修飾タンパク質を生産する)を含む、当業者に利用可能な多くの結合方法がある。例えば、EP 0 401 384; Malikら、(1992),Exp. Hematol.,20:1028ー1035; Francis
(1992),Focus on Growth Factors,3(2): 4-10,Mediscriptにより出版,Mountain Court,Friern Barnet Lane,London N20 OLD,UK; EP 0 154 316; EP 0 401 384; WO 92/16221;WO 95/ 34326; WO 95/13312; WO 96/11953; WO 96/19459 およびWO 96/19459およびポリエチレングリコール化(pegylation)に関する本明細書中で引用される他の出版物を参照のこと、これらの開示は、参考として本明細書中に引用される。
リコールアルデヒドである。
は、約11またはそれ未満のpHの水性環境の拡張した期間加水分解に対して安定であり、そして加水分解的に安定である結合体を形成するための分子と結合を形成し得る。2つの特に有用なホモ二官能性の誘導体は、PEG-ビス−クロロスルホンおよびPEG-ビス−ビニルスルホンである(WO 95/13312)。
多価型(すなわち1つ以上の活性部分からなる分子)を、構築し得る。1つの実施態様において、この分子は、複数のインターロイキン−1レセプターアンタゴニスト部位を有し得る。さらに、この分子は少なくとも1つのインターロイキン−1レセプターアンタゴニスト部位、そして、多価型の所望される特徴に依存して、別の分子の少なくとも1つの部分(例えば、IL-1raタンパク質、および以下に記載するようなTNFbp生成物)を所有し
得る。
ポリマーの長さは、所望される生物学的活性を最適化もしくは与えるように変化され得る。
る)。例えば、WO 92/16221およびWO 95/34326は、種々の二量体化されたIL-1ra分子の調製を記載する。
これらの開示は本明細書中で参照により援用をされる)。いくつかの異なるリンカー構築物がアセンブルされ、そして単鎖抗体を形成するために有用であることが示された;最も機能的なリンカーは、疎水性配列を共に構成する12〜15のアミノ酸(非反応性側基を有するアミノ酸、例えば、アラニン、セリン、およびグリシン)のサイズで変動し、可溶性を増強するための反対の電荷を持ついくつかの残基を有し、そして可撓性である(Whitlow
およびFilpula(1991),Methods:A Companion to Methods in Enzymology,2:97-105;
ならびにBrigidoら、(1993)J.Immunol.,150:469-479、これらの開示は本明細書中で参照
により援用がされる)。
トκ軽鎖キメラ(IL-1raタンパク質/Ck)またはヒトκ軽鎖/IL-1raタンパク質キメラ(Ck/IL-1raタンパク質);または重鎖含有キメラ遺伝子:IL-1raタンパク質/ヒトγ−1重鎖キメラ(IL-1raタンパク質/Cg-1)またはヒトγ−1重鎖/IL-1raタンパク質キメラ(Cg-1/IL-1raタンパク質)から産生され得る。重鎖キメラ遺伝子、または軽鎖含有遺伝子および重鎖キ
メラ遺伝子の転写および翻訳に続いて、遺伝子産物は、二価で示されたIL-1raタンパク質を有する単一のキメラ分子へアセンブリされ得る。このようなキメラ分子の構築に関連するさらなる詳細は、米国特許第5,116,964号、WO 89/09622,WO 91/16437およびEP315062に開示される。これらの開示は本明細書中で参考として援用される。
部分を有する。IL-1raタンパク質またはオステオプロトゲリン(osteoprotogerin)部分の
いずれかは、キメラ分子のアミノ末端またはカルボキシ末端にあり得る。
IL-1raタンパク質の産生は、以下においてさらに詳細に記載される。このようなタンパ
ク質は、例えば、組換え技術によりまたはインビトロ化学合成タンパク質により調製され得る。
本明細書に基づいて、そして普遍的コドン表を使用して、当業者は、IL-1raタンパク質のアミノ酸配列をコードする全ての核酸配列を容易に決定し得る。
伝達または発現し得る宿主/ベクター系を適合させ得る。
また、本発明によって提供される。各々のこのようなDNA構築物には、所望のタンパク質
をコードする核酸配列が(シグナルペプチドありまたはなしで)、選択された宿主においてその所望のタンパク質の複製および/または発現を指向し得る適切な発現制御配列また
は調節配列と作動可能に結合している。
ポリヌクレオチドの調製
IL-1raタンパク質をコードする核酸配列は、化学合成、cDNAもしくはゲノムライブラリースクリーニング、発現ライブラリースクリーニング、および/またはcDNAのPCR増幅を含むが、これらに限定されない種々の様式で容易に得られ得る。これらの方法およびこのような核酸配列を単離するのに有用な他の方法は、その開示が本明細書中で参考として援用されるSambrookら (1989),Molecular Cloning: A Laboratory Manual,Cold Spring
Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY; Ausubelら(1994),Current Protocols in Molecular Biology,Current Protocols Press;ならびにBergerおよびKimmel (1987),Methods in Enzymology: Guide to Molecular Cloning Techniques,Vol. 152,Academic Press,Inc.,San Diego,CAに示される。
いもの)が、いくつかのフラグメントとして合成され得る。次いで、フラグメントは、一緒に連結されて適切な核酸配列を形成し得る。好ましい方法は、標準的なホスホルアミダイト化学を使用するポリマー支持合成である。
グメント)を使用して所望のタンパク質をコードするDNAの存在についてスクリーニング
され得る。このようなスクリーニングに代表的に使用されるプローブは、ライブラリーが調製される種と同一または類似の種のDNA配列の小さい領域をコードする。あるいは、プ
ローブが本明細書中で議論されるように縮重であり得る。
リダイゼーション条件には、Ausubelら(1994)(前出)に示されるものが含まれる。ハイブリダイゼーション後、ハイブリダイゼーション培地は、プローブサイズ、プローブのクローンに対する予想される相同性、スクリーニングされるハイブリダイゼーション培地、スクリーニングされるクローンの数などのようないくつかの因子に依存して、適切なストリンジェンシーで洗浄される。
でのハイブリダイゼーション、続いて0.1×SSC中での62〜67℃での約1時間の洗浄である。あるいは、例示的なストリンジェントハイブリダイゼーション条件は、45〜55%ホルムアミド、6×SSC、40〜45℃でのハイブリダイゼーション、続いて0.1×SSC中での62〜67
℃での約1時間の洗浄である。図1に示される核酸配列に、リラックスしたハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズし、かつIL-1raタンパク質をコードするDNA配列もま
た含まれる。このようなリラックスしたストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件の例には、45〜55℃での6×SSCまたは30〜40%ホルムアミドでの40〜45℃でのハイブリ
ダイゼーション、続いて1〜2×SSC中での55℃での約30分間の洗浄である。Maniatisら
(1982),Molecular Cloning (A Laboratory Manual),Cold Spring Harbor Laboratory,第387〜389頁(その開示が本明細書中で参考として援用される)を参照のこと。
。例えば、第一のプロトコルは、6×SSCを0.05パーセントのピロリン酸ナトリウムとと
もに、プローブの長さに依存して約35℃と63℃との間の温度で使用する。例えば、14塩基プローブは35〜40℃、17塩基プローブは45〜50℃で、20塩基プローブは52〜57℃で、そして23塩基プローブは57〜63℃で洗浄される。温度は、バックグラウンド非特異的結合が高いと見られる場合には、2〜3℃増加させ得る。第二のプロトコルは、テトラメチルアンモニウムクロライド(TMAC)を洗浄のために使用する。1つのこのようなストリンジェン
ト洗浄条件は、3M TMAC、50mM Tris-HCl(pH8.0)、および0.2%SDSである。
転写酵素を使用して調製される。次いで、2つのプライマー(代表的には、所望のタンパク質をコードするcDNA(オリゴヌクレオチド)の2つの別々の領域に相補的である)が、TaqポリメラーゼのようなポリメラーゼとともにcDNAに添加され、そしてそのポリメラー
ゼは2つのプライマー間のcDNA領域を増幅する。
あり、そして充分に明確であるべきである。プローブまたはプライマーの実際の配列は、通常保存されたかまたは高度に相同な配列または領域に基づいている。必要に応じて、プローブまたはプライマーは、完全に、または部分的に縮重し得(すなわち、プローブ/プ
ライマーの混合物(全て同じアミノ酸配列をコードするが、そうするのに異なるコドンを使用する)を含有し得る)。縮重するプローブを調製するための代替は、それらのコドン位置(種によって異なる)のいくつかまたは全てにイノシンを配置することである。オリゴヌクレオチドプローブまたはプライマーは、本明細書中に記載される化学合成法によって調製され得る。
所望のタンパク質をコードするDNAは、さらなるクローニング(DNAの増幅)または発現のためにベクターに挿入され得る。適切なベクターは、市販されているか、または特別に構築され得る。適切なベクターの選択または構築は、(1)DNA増幅またはDNA発現に使用されるべきか否か、(2)ベクターに挿入されるべきDNAのサイズ、および(3)ベクタ
ーで形質転換されるべき挿入される宿主細胞、に依存する。
シグナル配列をコードする核酸は、所望のタンパク質をコードする配列の5'側に挿入さ
れ得る。例えば、それはベクターの一構成要素であり得るか、または所望のタンパク質をコードする核酸の一部であり得る。IL-1raの天然のシグナル配列をコードする核酸は公知である(米国特許第5,075,222号)。
発現およびクローニングベクターは、各々一般に、ベクターを1つ以上の選択された宿主細胞中で複製し得るようにする核酸配列を含む。クローニングベクターにおいて、この配列は、代表的には、ベクターを宿主染色体DNAとは独立に複製し得るようにするベクタ
ーであり、そして複製起点または自己複製配列を含む。このような配列は周知である。プラスミドpBR322由来の複製起点は、ほとんどのグラム陰性の細菌にとって適切であり、そして種々の起点(例えば、シミアンウイルウ40(SV40))、ポリオーマ、アデノウイルス、VSV、またはBPV)が、哺乳動物細胞におけるクローニングベクターに有用である。一般に
、複製起点は、哺乳動物発現ベクターに必要ではない(例えば、SV40起点は、初期プロモーターを含まないという理由だけで、しばしば使用される)。
発現およびクローニングベクターは、各々、代表的には選択遺伝子を含む。この遺伝子は、選択培養培地にて増殖される場合、形質転換宿主細胞の生存または増殖に必要な「マーカー」タンパク質をコードする。ベクターで形質転換されない宿主細胞は、選択遺伝子を含まず、それゆえ培養培地において生存しない。代表的な選択遺伝子は、(a)抗生物
質または他のトキシン(例えば、アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキセート、またはテトラサイクリン)に対する耐性を与えるか、(b)栄養要求性欠乏を補充するか、ま
たは(c)培養培地から利用可能でない重要な栄養素を供給するタンパク質をコードする
。
として、所望のタンパク質の増大した量が増幅したDNAから合成される。
例えば、所望のタンパク質をコードするDNA)の複数のコピーの合成に導く。
発現ベクターおよびクローン化ベクターは各々、代表的には、宿主生物に認識されかつ所望のタンパク質をコードする核酸配列に作動可能に連結されるプロモーターを含む。プロモーターは、特定の核酸配列の転写および翻訳を制御する構造遺伝子(一般に約100〜1000bp以内)の開始コドンの上流(5'側)に位置する非翻訳配列である。プロモーターは
、慣習的には、2つのクラス(誘導性プロモーターおよび構成性プロモーター)のうちの
1つにに分けられる。誘導性プロモーターは、その制御下のDNAからの増加したレベルの
転写を、培養条件の何らかの変化(例えば、栄養素の存在もしくは非存在、または温度の変化)に応答して開始する。種々の潜在的な宿主細胞により認識される多数のプロモーターが周知である。プロモーターは、供給源DNAから制限酵素消化によりプロモーターを除
去しそして所望のプロモーター配列を挿入することにより、所望のタンパク質をコードするDNAに作動可能に連結される。IL-1raの天然のプロモーター配列は、所望のタンパク質
をコードするDNAの直接増幅および/または発現のために用いられ得る。しかし、異種プ
ロモーターが、天然のプロモーターと比較して、発現されるタンパク質のより多くの転写およびより高い収量を可能にし、そしてこのプロモーターが使用のために選択された宿主細胞系に適合するならば、異種プロモーターが好ましい。例えば、他のIL-1ファミリーメンバーの天然のプロモーター配列の任意の1つは、所望のタンパク質をコードするDNAの
直接増幅および/または発現のために用いられ得る。
ースプロモーター系;アルカリホスファターゼ、トリプトファン(trp)プロモーター系
;細菌発光(luxR)遺伝子系、ならびにハイブリッドプロモーター(例えば、tacプロモ
ーター)を含む。他の公知の細菌プロモーターもまた適切である。これらのヌクレオチド配列は公開されており、それにより、当業者が各々の選択された配列を、任意の要求される制限部位を供給するために必要に応じてリンカーまたはアダプターを用いて所望のヌクレオチド配列に連結することが可能にする。
発現ベクターおよびクローン化ベクターは各々、代表的には、所望のタンパク質をコードするDNA配列の高等真核生物による転写を増加させるためのエンハンサー配列を含む。
エンハンサーは、プロモーターに作用してその転写を増加させる、DNAのシス作用性エレ
メント(通常、約10〜300bp長)である。エンハンサーは、比較的、配向および位置に非
依存性である。これらは、転写単位に対して5'側および3'側に見出されている。酵母エンハンサーは、酵母プロモーターで有利に用いられる。哺乳動物遺伝子から入手可能ないくつかのエンハンサー配列が公知である(例えば、グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α-フェトプロテイン、およびインスリン)。さらに、ウイルスエンハンサー(例えば、SV40エンハンサー、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、ポリオーマエ
ンハンサー、およびアデノウイルスエンハンサー)は、原核生物プロモーターの活性化の例示的な増強エレメントである。エンハンサーは、所望のタンパク質をコードするDNAの5'側および3'側の位置でベクターに挿入され得るが、代表的には、エンハンサーは、プロ
モーターの5'側の部位に位置する。
真核宿主細胞において用いられる発現ベクターは各々、代表的には、転写終結およびmRNAの安定化に必要な配列を含む。このような配列は、通常、真核生物DNAまたはcDNAの5'
側、そして時には3'側の非翻訳領域から利用可能である。これらの領域は、所望のタンパク質をコードするmRNAの非翻訳部分においてポリアデニル化フラグメントとして転写されるヌクレオチドセグメントを含む。
本明細書中で列挙する成分の1つ以上を(所望のコード配列とともに)含む適切なベクターの構築は、標準的な連結技術により達成され得る。単離されたプラスミドまたはDNA
フラグメントは、必要なベクターを作製するために所望の順番で切断、調整、および連結される。適切な配列が構築されたことを確認するために、連結混合物を用いてE.coliを形質転換し得、そして好結果の形質転換体が本明細書中に記載されるような公知の技術により選択され得る。次いで、形質転換体から多量のベクターが調製され、制限エンドヌクレアーゼ消化および/または配列決定により分析されて所望の構築物の存在が確認される。
ターもまた使用され得る。一般に、一過性発現は、宿主細胞において効率的に複製し得、その結果、宿主細胞は、多コピーの発現ベクターを蓄積し、次いで、発現ベクターによりコードされる所望のタンパク質を高レベルに合成する発現ベクターの使用を含む。各々の一過性発現系(適切な発現ベクターおよび宿主細胞を含む)は、クローン化されたDNAに
よりコードされるタンパク質の便利なポジティブ同定、ならびに所望の生物学的または生理学的特性について、このようなタンパク質の迅速なスクリーニングを可能にする。
任意の種々の組換え体宿主細胞(各々は、所望のタンパク質を発現させる際の使用のための核酸配列を含む)もまた、本発明により提供される。例示的な原核生物および真核生物の宿主細胞は、細菌、哺乳動物、真菌類、昆虫、酵母、または植物の細胞を含む。
なBacillus spp.;P.aeruginosaのようなPseudomona spp.;Streptoyces spp.; S.typhimuriumのようなSalmonella spp.;またはS.marcescansのようなSerratia spp.)を
含むがこれらに限定されない。特定の実施態様では、所望のタンパク質は、E.coliにおいて発現され得る。
で最も通常に用いられるが、多くの他の属、種、および株が周知であり、そして通常入手可能である。
株(COS-7)、ヒト胚腎臓株(293細胞または懸濁培養における増殖についてサブクローン化された293細胞)、ベビーハムスター腎臓細胞、およびチャイニーズハムスター卵巣細
胞を含むがこれらに限定されない。他の適切な哺乳動物細胞株は、HeLa、マウスL-929細
胞、Swiss、Balb-cまたはNIHマウスに由来する3T3株、およびBHKまたはHaKハムスター細
胞株を含むがこれらに限定されない。特定の実施態様では、所望のタンパク質は、COS細
胞またはバキュロウイルス細胞において発現され得る。
および好ましくは形質転換され得る。形質転換、培養、増幅、スクリーニング、ならびに産物の生成および精製のために適切な宿主細胞および方法は、当該分野で周知である(GethingおよびSambrook(1981),Nature,293:620-625、あるいはKaufmanら,(1985),Mol. Cell. Biol.,5(7):1750-1759、米国特許第4,419,446号(これらの開示は、本明細書により
参考として援用される))。例えば、細胞壁を有さない哺乳動物細胞については、リン酸
カルシウム沈降法が用いられ得る。エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、および他の公知の技術もまた使用され得る。
た制御エレメントを利用する、相同組換えまたは組換え生成方法により生成され得ることもまた可能である。相同組換えは、遺伝子を標的化して転写が活性な遺伝子の変異を誘導するかまたは訂正するために最初に開発された技術である(Kucherlapati (1989),Prog.
in Nucl. Acid Res. and Mol. Biol.,36:301(この開示は本明細書により参考と
して援用される))。基本的技術は、特定の変異を哺乳動物のゲノムの特定の領域に導入
するため(Thomasら (1986),Cell,44:419-428; ThomasおよびCapecchi(1987),Cell,51:503-512、ならびにDoetschmanら(1988),Proc. Natl. Acad. Sci.,85:8583-8587(この開示は本明細書により参考として援用される))、または欠損遺伝子内の特定の変異を訂正するため(Doetschmanら(1987),Nature,330:576-578(この開示は本明細書により参考
として援用される))の方法として開発された。例示的技術は、米国特許第5,272,071号
;WO 92/01069; WO 93/03183; Wo 94/12650;およびWO 94/31560(これらの開示は本明細書により参考として援用される)に記載される。
生成のための1つ以上の組換え宿主細胞の各々を培養するための方法は、多くの因子および考慮に依存して変化する;所定の状態についての最適な生成手順は、最低限の実験により当業者に明らかになる。このような組換え宿主細胞は、適切な培地において培養され、次いで発現されたタンパク質は必要に応じて、培養培地(または細胞内に発現される場合は細胞)から、当業者に公知の適切な手段により回収、単離、および精製される。
シンおよびチミジン)、抗生物質(例えば、ゲンタマイシン)、微量元素(通常、マイクロモル濃度の範囲の最終濃度で存在する無機化合物と定義される)、ならびにグルコースまたは他のエネルギー源が補充され得る。当業者により理解されるように、他の補充物もまた、適切な濃度で含まれ得る。適切な培養条件(例えば、温度、pHなど)もまた、選択された宿主細胞について当業者に周知である。
開示は本明細書により参考として援用される)において教示される。好ましくは、発現産物は、実質的に純粋な形態で産生される。「実質的に純粋」とは、未改変形態のIL-1raを意味し、比較的高い比活性を有し、好ましくは、Hannumら(1990),Nature,343: 336-340
およびEisenbergら(1990)Nature,343:341-346(これらの開示の両方は本明細書により参
考として援用される)に定義されるように約150,000〜500,000のレセプターユニット/mg
の範囲で有する。
本発明は、治療有効量または予防有効量のIL-1raタンパク質またはその化学的誘導体(総称して、「IL-1raタンパク質産物」)を、ビヒクルとの混合物において各々含む薬学的調製物を包含する。ビヒクルは、好ましくは、1つ以上の薬学的および生理学的に受容可能な処方物材料を、IL-1raタンパク質産物との混合物において含む。
塩のような緩衝剤、およびグリシンのようなアミノ酸);粘度;透明度;色;無菌性;安定性(例えば、スクロースおよびソルビトール);香り;解離速度(アルコール、ポリエチレングリコール、および塩化ナトリウムのような溶解剤(solubilizerまたはsolubilizing agent));放出速度;ならびに凍結乾燥処方物のための増量剤(bulking agent)(例えば、マンニトールおよびグリシン);界面活性剤(例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート80、TritonおよびPluronic);抗酸化剤(例えば、亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウム);保存剤(例えば、安息香酸およびサリチル酸);香味料および希釈剤;乳化剤;懸濁剤;溶媒;賦形剤(filler);送達ビヒクルならびに他の薬学的アジュバントおよび/または賦形剤を含み得る。他の有効な投与形態(例えば、非経口徐放処方物、霧状吸入剤、経口活性処方物、または坐剤)もまた意図される。組成物はまた、ポリマー化合物の粒状調製物(例えば、容積侵食性(bulk erosion)ポリマー(例えば、
ポリ(乳酸-コ−グリコール酸)(PLGA)コポリマー)、PLGAポリマーブレンド、PEGのブロックコポリマー、ならびに乳酸およびグリコール酸、ポリ(シアノアクリル酸));表面侵食性ポリマー(例えば、ポリ(無水物)およびポリ(オルトエステル));ヒドロゲルエステル(例えば、Pluronicポリエステル、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、マレイン酸無水物-アルキルビニルエーテルコポリマー、セルロース、ヒア
ルロン酸誘導体、アルギン酸塩、コラーゲン、ゼラチン、アルブミン、ならびにデンプンおよびデキストラン)、ならびにそれらの組成物系;またはリポソームもしくはミクロスフェアの調製物を含み得る。このような組成物は、物理的状態、安定性、インビボでの放出速度、および存在するタンパク質および誘導体のインビボでのクリアランス速度に影響を与え得る。所望のタンパク質についての最適な薬学的処方物は、投与経路および所望の投薬に依存して当業者により決定される。例示的な薬学的組成物は、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版(1990),Mack Publishing Co.,Easton,PA 18042,1435-1712頁;GombotzおよびPettit(1995),Bioconjugate Chem.,6:332-351; WO 94/06457; Leone-Bayら(1995),Journal of Medical Chemistry,38:4263-4269; Haasら,(1995),Clinical Immunology and Immunopathology,76(1):93; WO 94/21275; FR 2706772、WO 94/21235、およびWO 97/28828に開示される(これらの開示は本明細書により参考として援用される)。
ロナンの例示的な形態は、PeyronおよびBalazs (1974) ,Path.Biol.,22(8):731-736; Isdaleら、(1991),J. Drug Dev.,4(2) :93-99; Larsenら、(1993),Journal of Biomedical Materials Research,27:ll29-ll34: Namikiら、(1982),International Journal of Clinical Pharmacology. Therapy and Toxicology,20(11): 501-507; Meyerら、(1995),Journal of Controlled Release,35:67-72; Kikuchiら、(1996),Osteoarthritis and Cartilage,4:99-llO; Sakakibaraら、 (1994),Clinical Orthopaedics and Related Research,299:282-292; Meyers and Brandt (1995),22(9):1732-1739; Laurentら、(1995),Acta Orthop Scand,66(266) :116-1201; Casconeら、(1995),Biomaterials,16(7):569-574; Yerashalmiら、(1994),Archives of Biochemistry and Biophysics,313(2):267-273,Bernatchezら、(1993),Journal of Biomedical
Materials Research,27(5):677-681; Tanら、(1990),Australian Journal of Biotechnology,4(1)38-43; GombotzおよびPettit (1995),Bioconjugate Chem.,6:332-351;
米国特許第4,582,865号,同第4,605,691号,同第4,636,524号,同第4,713,448号,同第4,716,154号,同第4,716,224号,同第4,772,419号,同第4,851,521号,同第4,957,774号,同第4,863,907号,同第5,128,326号,同第5,202,431号,同第5,336,767号,同第5,356,883号; 欧州特許出願第O 507 604 A2号および同第O 718 312 A2号;ならびにWO 96/05845、それらの開示は、本明細書によって参考として援用される。特定のヒアルロナン組成物は、以下の供給業者から入手可能である:BioMatrix,Inc. Ridgefield,NJ (SynviscTM,ヒラン液体およびヒランゲルの90:10混合物);Fidia S.p.A.、Abano Terme,Italy (HyalganTM,雄鶏のトサカ由来のヒアルロン酸のナトリウム塩(分子量約500,000〜約700,000);Kaken Pharmaceutical Co.,Ltd.,Tokyo,Japan (ArtzTM,雄鶏のトサカ由来のヒアルロ
ン酸の1%塩(分子量約700,000);Phamacia AB,Stockholm,Sweden (HealonTM,雄鶏のトサカ由来のヒアルロン酸、分子量約4×106);Genzyme Corporation,Cambridge,MA (SurgicoatTM,組換えヒアルロン酸);Pronova Biopolymer,Inc. Portsmouth,NH(ヒアルロン酸 FCH,Streptococcus zooepidemicusの培養物から調製された高分子量(例えば、分子量約1.5〜2.2×106)のヒアルロン酸;ヒアルロン酸ナトリウム MV,約1.0〜1.6×106分子量、およびヒアルロン酸ナトリウム LV,分子量約1.5〜2.2×106;Calbiochem-Novabiochem AB,Lautelfingen,Switzerland (Streptococcus sp. から調製された、ヒ
アルロン酸、ナトリウム塩(1997年度会社カタログ番号385908));Intergen Company,Purchase,NY (雄鶏のトサカ由来のヒアルロン酸、分子量>1×106);Diosynth Inc.,Chicago,IL; Amerchol Corp.,Edison,NJおよびKyowa Hakko Kogyo Co,. Ltd,. Tokyo,Japan。
および2%のヒアルロン酸(Mr3 4×106)を達成するためのH-10TMヒラン液(hylan fluid)
、架橋したヒアロン酸(Biomatrix,Inc.,Ridgefield,Inc.)である。
IL-1raタンパク質産物は、研究試薬として、ならびに治療薬および診断薬として有用であり得る。従って、IL-1raタンパク質産物は、組織もしくは器官のサンプル中のIL-1の量を定量するため、またはIL-1を発現する細胞を決定および/もしくは単離するために、インビトロおよび/またはインビボでの診断アッセイにおいて使用され得る。組織または器官のアッセイにおいて、125I-IL-1raタンパク質産物の標準結合曲線と比較した場合、IL
-1に結合する標識化していない天然のIL-1raに起因して、IL-1に結合する125I- IL-1raタンパク質産物からの放射能はより少ない。同様に、125I-IL-1raタンパク質産物の使用は、種々の細胞型におけるIL-1の存在を検出するために使用され得る。
を継続的に提供するために、連続注入(例えば、定常または断続的な、移植または外部注入の流れ調節デバイス)によって投与され得る。これは、浸透圧性ミニポンプのようなミニポンプによって達成され得る。これらの方法において、薬物の量が所望のレベルに維持されることを確実にし得、そして血液サンプルを得て、血流中の薬物の量をモニタリングし得る。種々のポンプが、例えばMiniMed Inc. Sylmar,CA (例えば、MT507)およびAlza Corp.,Palo Alto,CA (例えば、Alzet浸透圧性ポンプ、モデル2MLI)のような供給
業者から市販されている。
れており、その教示は、本明細書によって参考として援用される。限定ではないが、例示として、1つの特定の実施態様において、IL-1インヒビター(例えば、好ましくはIL-1raタンパク質産物およびより好ましくはIL-1ra)は、慢性関節リウマチおよび変形性関節炎の処置のために、関節内投与され得る。限定ではないが、例示として、別の特定の実施態様において、IL-1インヒビター(例えば、好ましくはIL-1raタンパク質産物およびより好ましくはIL-1ra)は、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、多発性骨髄腫、または骨髄性(例えばAMLおよびCML)および他の白血病の処置のために皮下または筋肉内投与され得る。限定ではないが、例示として、なおさらなる特定の実施態様において、IL-1インヒビター(例えば、好ましくはIL-1raタンパク質産物およびより好ましくはIL-1ra)は、外傷、てんかん、出血、もしくは発作の結果としての脳損傷の処置のために、あるいは、対宿主移植片疾患の処置のために静脈内投与され得るか;または、外傷の結果としての脳損傷の処置のために脳室内投与され得る。
好ましくはIL-1raタンパク質産物およびより好ましくはIL-1ra)を生じるようにエキソビボで形質転換した患者自体の細胞は、そのようなカプセル化なしで患者に直接的に移植され得る。生細胞の膜カプセル化のための方法論は、当業者によく知られており、そしてカプセル化された細胞の調製および患者への移植が、達成され得る。
成され得る。
おり、その開示は、本明細書によって参考として援用される。
、薬学的組成物、好ましくは、等張性リン酸緩衝生理食塩水中に溶解した、例えば、200mg/mlまでの、一般的には150mgまでの、およびより一般的には100mgまでのIL-1産物の用量を含有する3〜10mlのシリンジからの単回注射として投与される。調製物は、動脈腔に、例えば、7〜10日に一回の頻度で投与され得る。このような様式において、投与は連続的に、(例えば、必要に応じて用量を変更しながら4〜5回)行われる。
ンパク質産物およびより好ましくはIL-1ra)は、他の治療の補助として投与され、そしてまた処置されている適応症に適した他の薬学的処方物とともに投与され得る。 IL-1インヒビター産物(例えば、好ましくはIL-1raタンパク質産物およびより好ましくはIL-1ra)および1つ以上の任意のさらなる治療または薬学的処方物は、分離して、または組み合わせて投与され得る。
ンヒビターとを組み合わせて(前処置、後処置、または同時処置)の使用に関する。このようなTNFインヒビターにはインビボで合成を、またはTNFの細胞外への放出を妨害する化合物およびタンパク質が含まれる。特定の実施態様においては、本発明は1つ以上の以下のTNFインヒビターとの組合せた場合の(前処置、処置後、または同時処置)IL-1インヒ
ビター(例えば、好ましくはIL-1raタンパク質産物、およびより好ましくはIL-1ra)の使用に関する:TNF結合タンパク質(本明細書中で定義したように、可溶性TNFレセプターI型、および可溶性TNFレセプターII型(「sTNFR」))、抗TNF抗体、顆粒球コロニー刺激
因子;サリドマイド;BN 50730;テニダプ;E 5331;チアパファント(tiapafant)PCA4248;ニメスリド;パナビール(panavir);ロリプラム;RP 73401;ペプチドT;MDL 201,449A;(1R,3S)-シス-1-[9-(2,6-ジアミノプリニル)]-3-ヒドロキシ-4-シクロペンテン
ヒドロクロリド;(1R,3R)-トランス-1-[9-(2,6-ジアミノ)プリン]-3-アセトキシシクロ
ペンタン;(1R,3R)-トランス-1-[9-アデニル)-3-アジドシクロペンタンヒドロクロリド
、および(1R,3R)-トランス-1-[6-ヒドロキシ−プリン-9-イル)-3-アジドシクロペンタン。
る)。
インヒビター」という)、およびsTNFR-II(本出願において「40kDa TNFインヒビター」という)ならびにそれらの改変型(例えば、フラグメント、機能的誘導体、および改変体)のアミノ酸配列、ならびに核酸配列を教示する。EP 393 438およびEP 422 339はまた、インヒビターをコードするのを担う遺伝子を単離し、適切なベクターおよび細胞型に遺伝子クローニングし、そして遺伝子を発現させインヒビターを産生する方法を開示する。さらに、sTNFR-IおよびsTNFR-IIの多価形態(すなわち、1つより多い活性部分を含む
分子)もまた、開示されている。一つに実施態様において、多価形態は、例えば、少なくとも1つのTNFインヒビター、および任意の臨床的に受容可能なリンカーを有する別の部
分と化学的に結合させることによって(例えば、ポリエチレングリコール(WO 92/16221およびWO 95/34326))、ペプチドリンカー(Neveら、(1996)Cytokine、8(5):365-370、この開示は本明細書中に参考として援用される)によって、ビオチンとの化学的結合、次いでアビジンとの結合によって(WO 91/03553、これは本明細書中に参考として援用される)、そして最終的に、キメラ抗体分子を構築することによって(米国特許番号 5,116,964、WO 89/09622、WO 91/16437、およびEP 315062、これらの開示は本明細書中に
参考として援用される)、構築され得る。
European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases、9
);CenTNF cA2 抗TNFモノクローナル抗体(Elliottら、(1994)Lancet、344:1125-1127およびElliottら、(1994)Lancet、344:1105-1110)が含まれる。
その組換えバージョン(WO 96/20206およびMountzら、J.Immunology、155:4829-4837;およびEP 510 691、これらの開示は本明細書中において参考文献として援用される)と組み合わせた(前処理、後処理または同時処理)使用に関する。WO 96/20206は、分泌されたヒトfas抗原(天然型タンパク質、および組換え型タンパク質、これにはIg融合タンパ
ク質を含まれる)、可溶性組換え型ヒトfas抗原をコードする遺伝子を単離する方法、適
切なベクターおよび細胞型中の遺伝子をクローニングする方法、ならびにインヒビターを産生する遺伝子を発現する方法を開示する。EP 510 691は、ヒトfas抗原(可溶性fas抗原を含む)をコードするDNA、このDNAを発現するベクター、およびベクターでトランスフェクトした形質転換体を教示する。非経口的に投与する場合、分泌型または可溶性fas抗
原融合タンパク質各々の投与量は、通常約1μg/kgから約100μg/kgである。
も重要な薬物の使用を含む。二次処置は、コルチコステロイド、緩効性抗リウマチ薬(SAARD)、または疾患調節(DM)薬を含む。以下の化合物に関する情報は、The Merck Manual of Diagnosis and Therapy,第16版、Merck,Sharp & Dohme Research Laboratories,Merck & Co.,Rahway,NJ (1992)およびPharmaprojects,PJB Publications Ltd.中に見出され得る。
の使用に関する。NSAIDは、その抗炎症作用を、少なくとも部分的には、プロスタグラン
ジン合成の阻害に負うている(GoodmanおよびGilman,「The Pharmacological Basis of Therapeutics」,MacMillan 第7版(1985))。NSAIDは、9つのグループに特徴付けられ得る:(1)サリチル酸誘導体;(2)プロピオン酸誘導体;(3)酢酸誘導体;(4)フェナム酸(fenamic acid)誘導体;(5)カルボン酸誘導体;(6)酪酸誘導体;(7)オキシカム(oxicam);(8)ピラゾール;および(9)ピラゾロン。
薬学的に受容可能なそれらの塩の任意の1つ以上と(処置前、処置後、または処置と同時に)組み合わせたIL-1インヒビター(例えば、好ましくはIL-1raタンパク質産物およびより好ましくはIL-1ra)の使用に関する。このようなサリチル酸誘導体、プロドラッグエステル、および薬学的に受容可能なそれらの塩は、以下を含む:アセトアミノサロール、アロキシプリン、アスピリン、ベノリラート、ブロモサリゲニン(bromosaligenin)、アセチルサリチル酸カルシウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸ジフルシナル(diflusinal)、エテルサラート、フェンドサール、ゲンチジン酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸イミダゾール、アセチルサリチル酸リジン、メサラミン、サリチル酸モルホリン、1-ナフチルサリチル酸、オルサラジン、パルサルミド、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、サラセタミド、サリチルアミド O-酢酸、サルサラート、およびスルファサラジン。類似の鎮痛および抗炎症特性を有する構造的に関連するサリチル酸誘導体もまた、このグループに含まれることが意図される。
キシド4-(N-フェニル)-カルボキシアミドが挙げられる。類似の鎮痛および抗炎症特性を
有する、構造的に関連するオキシカムもまた、この群に包含されることが意図される。
み合わせた(前処置、後処置、または同時処置)使用に関する。ε-アセトアミドカプロ
ン酸、S-アデノシルメチオニン、3-アミノ-4-ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、アニト
ラザフェン、アントラフェニン、ベンダザック、ベンダザックリシネート、ベンジダミン
、ベプロジン、ブロペラモール、ブコローム、ブフェゾラク、シプロカゾン、クロキシマート、ダジダミン、デボキサメト、デトミジン、ジフェンピラミド(difenpyramide)、ジ
フェンピラミド(difenpyramide)、ジフィサラミン、ジタゾール、エモルファゾン、ファ
ネチゾールメシラート、フェンフルミゾール、フロクタフェニン、フルミゾール、フルニキシン、フルプロカゾン、フォピルトリン、フォスフォサル、グアイメサール、グアイアゾレン、イソニキシン(isonixirn)、レフェタミンHCl、レフルノミド、ロフェミゾール、ロチファゾール、リシンクロニキシナート、メセクラゾン、ナブメトン、ニクチンドール、ニメスリド、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサセプロルム、オキサパドール、パラニリン、ペリソキサール、ペリソキサールクエン酸塩、ピフォキシム、ピプロキセン、ピラゾラク、ピルフェニドン、プロカゾン、プロキサゾール、チエラビンB,チフラミゾール、チメガジン、トレクチン、トルパドール、トリプトアミド、ならびに会社コード番号で称されるNSAID(例えば、480156S、AA861、AD1590、AFP802、AFP860、AI77B、AP504
、AU8001、BPPC、BW540C、CHINOIN127、CN100、EB382、EL508、F1044、FK-506、GV3658、ITF182、KCNTEI6090、KME4、LA2851、MR714、MR897、MY309、ONO3144、PR823、PV102、PV108、R830、RS2131、SCR152、SH440、SIR133、SPAS510、SQ27239、ST281、SY6001、TA60
、TAI-901(4-ベンゾイル-1-インダンカルボン酸)、TVX2706、U60257、UR2301、およびWY41770。類似の鎮痛および抗炎症特性を有する、構造的に関連するNSAID誘導体もまた、
この群に包含されることが意図される。
メタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコン、デソニド、デスオキシメラゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフロコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロニド、フルメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルニソリド、フルシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオロシノロンアセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、ヘキサン酸フルオロコルトロン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランデノリド、フォルモコルタール、ハルシノニド、ハロメタゾン、酢酸ナロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン21-ナトリウム、テブト酸ヒドロコルチゾン、マジプレドン、メドリゾン、
メプレドニゾン、メチルプレドニコロン、フロン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルバート、プレドニゾロン、21-ジエドリアミノ酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニ
ゾロンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、21-m-スルホ安息香酸プレドニ
ゾロンナトリウム、21-ステアログリコレートプレドニゾロンナトリウム、テブト酸プレ
ドニゾロン、21-トリメチル酢酸プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバール、プレ
ドニリデン、21-ジエチルアミノ酢酸プレドニリデン、チキソコルトール、トリアムシノ
ロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、およびトリアミシノロンヘキサセトニド。類似の鎮痛および抗炎症特性を有する、構造的に関連するコルチコステロイドもまた、この群に包含されることが意図される。
疾患、および多発性嚢胞症のような急性炎症および慢性炎症を含む)の処置のための、IL-1インヒビター(例えば、好ましくはIL-1raタンパク質産物およびより好ましくはIL-1ra)の、任意の1つ以上の遅効性の抗リウマチ薬物(SAARD)または疾患改変性抗リウマチ薬
物(DMARD)、プロドラッグエステルまたは薬学的に受容可能なそれらの塩と組み合わせ
た(前処置、後処置、または同時処置)使用に関する。SAARDまたはDMARD、プロドラッグエステルおよび薬学的に受容可能なそれらの塩には:アロクプレイドナトリウム、オーラノフィン、金チオグルコース、金チオグリカニド、アザチオプリン、ブレキナルナトリウム、ブシラミン、3-金チオ-2-プロパノール-1-スルホン酸カルシウム、クロラムブシル、クロロキン、クロブザリト、クプロキソリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダプソン、15-デオキシスペルグアリン、ジアセレイン、グルコサミン、金塩(例えば、シ
クロキン金塩、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオ硫酸ナトリウム)、ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシ尿素、ケブゾン、レバミゾール、ロベンザリト、メリチン、6-メルカプトプリン、メトトレキサート、ミゾリビン、ミコフェノール酸モフェチル、ミロラール、ナイトロジェンマスタード、D-ペニシラミン、ピリジノールイミダゾール(例えば、SKNF86002およびSB203580)、ラパマイシン、チオール類、チモポイエチン、およびビンクリ
スチン。類似の鎮痛および抗炎症特性を有する、構造的に関連するSAARDまたはDMARDもまた、この群に包含されることが意図される。
プ、オブラートなどの形態で使用され得る。あるいは、食餌中に食物とともに直接取り込まれ得る。錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどはまた、以下を含有し得る:トラガントガム、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンのような結合剤;リン酸二カルシウムのような賦形剤;コーンスターチ、アルギン酸などのような崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤;スクロース、ラクトース、またはサッカリンのような甘味料;あるいはペパーミント、ウインターグリーン香油、またはサクランボ香油、またはオレンジ香油のような香味料。単位剤形がカプセルである場合、本明細書中で記載された型の材料に加えて液体キャリアを含有し得る。種々の他の材料は、コーティングとしてまたは投薬単位の物理形態を他の様式で改変するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセルは、シェラック、ショ糖、またはその両方でコーティングされ得る。当然、任意の単位剤形を調製するのに使用される任意の材料は、薬学的に純粋で、そして使用される量で実質的に非毒性であるべきである。さらに、さらなる抗炎症性化合物は、徐放性調製物および処方物中に組み込まれ得る。このような治療的に有用な組成物における、さらなる抗炎症性化合物の量は、適切な投薬が得られるように存在する。
この開示は、本明細書によって参考として援用される)。
る。患者の状態が安定である場合、患者を毎週同じ投薬量で再処置し、そして毎週評価する。患者の状態が安定である場合、処置を継続し得る。処置の6ヶ月後、骨格の解剖学的な変化を、放射線学的画像化によって(例えば、X線撮影によって)決定する。
可溶性fas抗原、およびTNFインヒビター(例えば、sTNFR)の1つ以上をともなう、IL-1
インヒビター(例えば、必要に応じて、制御放出ポリマー(例えば、デキストランまたはヒアルロン酸)、クエン酸緩衝液処方物、またはリン酸緩衝液処方物とともに処方された、好ましくはIL-1raタンパク質産物、そしてより好ましくはIL-1raまたはIL-1ra Fc)である。好ましい組合せには、IL-1raタンパク質産物およびメトトレキセート、またはIL-1raタンパク質産物およびレフルノミドが含まれる。別の好ましい組合せは、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサジン(sulphasazine)、およびヒドロキシクロロキンの1つ以上をともなう、IL-1raタンパク質産物である。
(例えば、必要に応じて、制御放出ポリマー(例えば、デキストランまたはヒアルロン酸)、クエン酸緩衝液処方物またはリン酸緩衝液処方物で処方された、好ましくは、IL-1raタンパク質産物そしてより好ましくはIL-1raまたはIL-1ra Fc)の(例えば、関節内、皮下または筋肉内)投与を含む:悪液質/食欲不振;慢性疲労症候群、鬱病;糖尿病(例え
ば、若年発症1型および真性糖尿病);線維筋痛(fibromyelgia)または痛覚脱失;対宿主性移植片拒絶;痛覚過敏、炎症性腸疾患;虚血性傷害(脳虚血(例えば、外傷、てんかん、出血または脳卒中(この各々は神経変性を導き得る)の結果としての脳傷害)を含む);肺疾患(例えば、ARDSおよび肺線維症);多発性硬化症、眼性疾患;疼痛;膵炎、再灌流傷害;リウマチ病(例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、若年性(リウマチ様)関節炎、血清陰性多発関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群および反応性関節炎、乾癬性関節炎、腸疾患に基づく関節炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、全身性硬化症、脈管炎、大脳脈管炎、ライム病、ブドウ球菌誘導性(敗血性)関節炎、シェーグレン症候群、リウマチ熱、多発性軟骨炎およびリウマチ性多発性筋痛および巨細胞性動脈炎);敗血症性ショック;放射線治療による副作用;側頭下顎関節疾患;腫瘍転移;または緊張、捻挫、軟骨損傷、外傷、整形外科的手術、感染または他の疾患プロセスから生じる炎症状態、のような急性炎症および慢性炎症。
トトレキセートおよび/またはレフルノミドおよび/またはsTNFRと(処置前、処置後、ま
たは処置と同時に)組み合わせた、IL-1インヒビター(例えば、必要に応じて、制御放出ポリマー(例えば、デキストランまたはヒアルロン酸)、クエン酸緩衝液処方物またはリン酸緩衝液処方物とともに処方された、好ましくは、IL-1raタンパク質産物そしてより好ましくはIL-1raまたはIL-1ra Fc)の(例えば、関節内、皮下または筋肉内)投与を含む。
この各々は神経変性を導き得る)の結果としての脳傷害を処置するための組織プラスミノーゲンアクチベーターおよび/またはsTNFRと(処置前、処置後、または処置と同時に)組み合わせた、IL-1インヒビター(例えば、必要に応じて、制御放出ポリマー(例えば、デキストランまたはヒアルロン酸)、クエン酸緩衝液処方物またはリン酸緩衝液処方物とともに処方された、好ましくは、IL-1raタンパク質産物そしてより好ましくはIL-1raまたはIL-1ra Fc)の(例えば、静脈内または脳室内)投与を含む。
と同時に)組み合わせた、IL-1インヒビター(例えば、必要に応じて、制御放出ポリマー(例えば、デキストランまたはヒアルロン酸)、クエン酸緩衝液処方物またはリン酸緩衝液処方物とともに処方された、好ましくは、IL-1raタンパク質産物そしてより好ましくはIL-1raまたはIL-1ra Fc)の(例えば、皮下または筋肉内)投与を含む。
性fasタンパク質の1つ以上および/またはsTNFRと(処置前、処置後、または処置と同時
に)組み合わせた、IL-1インヒビター(例えば、必要に応じて、制御放出ポリマー(例えば、デキストランまたはヒアルロン酸)、クエン酸緩衝液処方物またはリン酸緩衝液処方物とともに処方された、好ましくは、IL-1raタンパク質産物そしてより好ましくはIL-1raまたはIL-1ra Fc)の(例えば、静脈内)投与を含む。
および/またはsTNFRと(処置前、処置後、または処置と同時に)組み合わせた、IL-1インヒビター(例えば、必要に応じて、制御放出ポリマー(例えば、デキストランまたはヒアルロン酸)、クエン酸緩衝液処方物またはリン酸緩衝液処方物とともに処方された、好ましくは、IL-1raタンパク質産物そしてより好ましくはIL-1raまたはIL-1ra Fc)の(例えば、皮下または筋肉内)投与を含む。
同時に)組み合わせた、IL-1インヒビター(例えば、必要に応じて、制御放出ポリマー(例えば、デキストランまたはヒアルロン酸)、クエン酸緩衝液処方物またはリン酸緩衝液処方物とともに処方された、好ましくは、IL-1raタンパク質産物そしてより好ましくはIL-1raまたはIL-1ra Fc)の(例えば、皮下、脳室内、または髄腔内)投与を含む。
酸緩衝液処方物とともに処方された、好ましくは、IL-1raタンパク質産物そしてより好ましくはIL-1raまたはIL-1ra Fc)の(例えば、局所注射、皮下または筋肉内)投与を含む。
号)と必要に応じて(処置前、処置後、または処置と同時に)組み合わせた、IL-1インヒビター(例えば、必要に応じて、制御放出ポリマー(例えば、デキストランまたはヒアルロン酸)、クエン酸緩衝液処方物またはリン酸緩衝液処方物とともに処方された、好ましくは、IL-1raタンパク質産物そしてより好ましくはIL-1raまたはIL-1ra Fc)の(例えば、局所注射、皮下または筋肉内)投与を含む。
治療と(例えば、ヒトアデノウイルスを用いて)組み合わせた、IL-1インヒビター(例えば、必要に応じて、制御放出ポリマー(例えば、デキストランまたはヒアルロン酸)、クエン酸緩衝液処方物またはリン酸緩衝液処方物とともに処方された、好ましくは、IL-1raタンパク質産物そしてより好ましくはIL-1raまたはIL-1ra Fc)の(例えば、局所注射、皮下または筋肉内)投与を含む。
置および慢性関節リウマチと関連した体重減少に関して相乗的である。従って、rhuIL-1ra処置およびメトトレキセート処置との組合せ処置は、メトトレキセートの低減した用量
またはより頻度の少ない投与と同じ結果を達成する利点を有し、それによって、任意の毒性効果、および処置が終了した後でさえ潜在的に継続する活性の利点を低減する。
およびJaffe(1988),Arthritis and Rheumatism,31:299)。メトトレキセートは、N-[4-[(2,4-ジアミノ-6-プテリジニル)メチルアミノ]ベンゾイル]-L-グルタミン酸であり、
そして以下の構造式を有する:
154およびHendersonら(1965),Cancer Res.,25:1008);メトトレキセートの毒性(Conditら(1960),Cancer,13:222-249);メトトレキセートの薬物動態学モデル(Bischoffら(1970),J. Pharm. Sci. 59:149);メトトレキセートの代謝および薬物動態学(Evans(1980),Appl. Pharmacokinet.,Williamsら(編),518-548頁(Appl. Ther.,Inc.);メトトレキセートの臨床薬理学(Bertino(1981),Cancer Chemother.,3:359-375およびJolivetら(1983),N. Eng. J. Med.,309:1094-1104);および慢性関節リウマチにお
けるメトトレキセートの臨床体験(Weinblattら(1985),N. Eng. J. Med.,312:818-822;Furst(1985),J. Rheumatol.,12(12):1-14;Williamsら(1985),Arthritis Rheum.,28:721-730およびSeitzら(1995),British Journal of Rheumatology,34:602-609
)を記載する。さらに、活性剤メトトレキセートおよびメトトレキセートの合成方法またはメトトレキセートの合成における潜在的な中間体を開示する多数の特許が、発行されている:米国特許第2,512,572号、同第3,892,801号、同第3,989,703号、同第4,057,548号、同第4,067,867号、同第4,079,056号、同第4,080,325号、同第4,136,101号、同第4,224,446号、同第4,306,064号、同第4,374,987号、同第4,421,913号および同第4,767,859号。
ている:葉酸依存経路およびタンパク質代謝の阻害(Morganら(1987)、Arthritis and Rheumatism、30:1348-1356);関節炎の関節内への好中球の移入の阻害(Van de Kerkhof
ら(1985)、British Journal of Dermatology、113:251-255;Ternowitzら(1987)、Journal of Investigative Dermatology、89:192-196およびSperling(1992)、Arthritis
and Rheumatism、35:376-384;IL-6阻害活性(Segal(1991)、Arthritis and Rheumatism、34(2):146-152)および関節炎に関与する細胞における局所特異的抗増殖効果(Rodenhuisら(1987)、Arthritis and Rheumatism、30:369-374)。メトトレキセートは、インタ
ーロイキン-1β/インターロイキン-1レセプター経路をブロックすることが示されている(Brodyら(1993)、European Journal of Clinical Chemistry and Clinical Biochemistry、31(10):667-674);しかし、メトトレキセートが特定の患者において短期間でIL-1の増殖効果を阻害し得、そして単球IL-1産生を減少し得るが、この効果は持続せず、そしてメトトレキセートの長期間の効力を説明しないようである(Barreraら(1996)、Seminars in Arthritis and Rheumatism、25(4):234-253)。
。本明細書中に示される用量が好ましい用量であることは当業者に理解される。使用される特定の化合物の開始用量は、有害な反応を示す患者については減少されるか、または化合物と組み合わせて用いられる薬物が、例えば、異なる処方物、経路、用量スケジュールおよび/または当業者に公知の他の変数(例えば、個々の患者の薬物耐性、その効力および毒性)に依存して変更され得るか、あるいは減少され得る。
る検査室モニタリングは、好ましくは、最初の3ヶ月間は2週間ごと、次いでその後毎月の完全な血球細胞の計数を含む。さらなる注意は、好ましくは血清アルブミン、アラニンアミノトランスフェラーゼ、ビリルビン、クレアチニンおよび血液尿素窒素のレベルの毎月の評価を含む。毎月の尿検査もまた好ましい。
以下の実施例に記載される多くの手順または適切な別の手順に関する標準的な方法は、広く認められた分子生物学のマニュアル(例えば、Sambrookら、Molecular Cloning、第
2版、Cold Spring Harbor Laboratory Press(1987)およびAusabelら、Current Protocols in Molecular Biology、Greene Publishing Associates/Wiley Interscience、New York(1990))に提供されている。全ての化学薬品は、分析グレードまたはUSPグ
レードのいずれかである。
アジュバントにより誘導されたリウマチ様関節炎の動物モデルを用いて、IL-1インヒビターおよびメトトレキセートの組み合わせ治療を調査した。少なくとも200gの体重の雄
性Lewisラット(Charles River,Portage,MI)(1群につき5匹)に頸静脈カテーテルを挿入し、数日間回復させた。次いで、これらのラットを注入ケージに入れて、アジュバント注射を開始する前に1週間馴化させた。
そして経口的に投与した(0.06mg/kg)。8日目に、薬学的組成物(水中、10mMクエン酸ナト
リウム、140mM塩化ナトリウム、0.5mM EDTA、0.1%ポリソルベート(w/w)(pH 6.5))中に処方されたE.coli由来のヒト組換えIL-1レセプターアンタゴニスト(一般的には、米国特許第5,075,222号の教示に従って調製される、rhuIL-1ra)での処置を、連続的静脈内注入により、フロイント完全アジュバントおよびメトトレキセートの両方で処置される1つのラットの群ならびにフロイント完全アジュバント単独で処置されるラットの別の群に投与した。
ス測定および臨床的評価を、8日目に行い、そして終了まで1日おきに行った。この時点での動物の体重、足の重さ、および脾臓の重さを測定した。
)について57%の阻害を示し、脾腫大については有意な利点を示さず、そして体重変化について25%の阻害を示した。メトトレキセートで処置したラットは、足の腫脹について55%の阻害を有し、脾臓の重さには阻害を示さず、体重変について23%の阻害を有した。この組み合わせ治療は、足の腫脹について100%の阻害、脾腫大について49%の阻害、そし
て体重変化について106%の阻害を提供した。
少なくとも200gの体重の雄性Lewisラット(Charles River,Portage,MI)(5〜7匹/群)
に、頸静脈カテーテルを挿入し、数日間回復させた。次いで、これらのラットを注入ケージに入れ、そしてアジュバント注射を開始する前に少なくとも1週間馴化させた。
ント完全アジュバント(Sigma,Chemical Co.,St. Louis,MO)を注射した。0〜14日目に
、1%カルボキシメチルセルロース(Sigma)中のメトトレキセート処置を開始し、そして
経口的に投与した(0.06mg/kg)。8日目に、薬学的組成物(水中、10mMクエン酸ナトリウム、140mM塩化ナトリウム、0.5mM EDTA、0.1%ポリソルベート(w/w)(pH 6.5))中に処方したrhuIL-1raでの処置を、連続的静脈内注入(5mg/kg/hr)により開始した。体重を、0日
目に測定し、そして8日目から15日目の終了まで1日おきに測定した。ノギス測定および臨床的評価を、8日目に行い、そして終了まで1日おきに行った。この時点での動物の体重、足の重さ、および脾臓の重さを測定した。
いて22%の阻害を有し、脾腫大については24%の阻害、そして体重変化の阻害を有さなかった。メトトレキセートで処置したラットは、足の腫脹について57%の阻害、脾腫大について22%の阻害、体重変化について59%の阻害を有した。rhuIL-1raおよびメトトレキセ
ートの組み合わせは、足の炎症について90%の阻害、脾腫大について77%の阻害、そして関節炎/全身性炎症と関連する体重変化について65%の阻害を生じた。
少なくとも250g〜300gの体重の雄性Lewisラット(Charles River,Portage,MI)(5〜7
匹/群)の、背面皮下組織中にカニューレ挿入し、そして数日間回復させた。次いで、これらのラットを注入ケージに入れ、そしてアジュバント注射を開始する前に少なくとも4日間馴化させた。
ント完全アジュバント(Sigma,Chemical Co.,St. Louis,MO)を注射した。0〜14日目に
、1%カルボキシメチルセルロース(Sigma)中のメトトレキセート処置を開始し、そして経口的に投与した(0.048mg/kg、0.06mg/kgまたは0.075mg/kg)。8日目に、薬学的組成物(水中、10mMクエン酸ナトリウム、140mM塩化ナトリウム、0.5mM EDTA、0.1%ポリソルベー
ト(w/w)(pH 6.5))中に処方されたrhuIL-1raでの処置を、連続的皮下注入(5mg/kg/hr;0.1ml/hr)により、開始した。体重を、0日目に測定し、そして8日目から15日目の終了まで1日おきに測定した。ノギス測定および臨床的評価を、8日目に行い、そして終了まで1日おきに行った。この時点での動物の体重、足の重さ、および脾臓の重さを測定した。
、最終的な足の重さの阻害を84%、44%、または21%に増加させた。それゆえ、統計学的に有意な臨床的利点は、メトトレキセートの用量が、0.075mg/kgまたは0.06mg/kgである
場合に見られた。組み合わせ治療の場合では、足の腫脹の阻害は、メトトレキセートの用量が0.075mg/kgであった場合に、rhuIL-1raまたはメトトレキセートいずれか単独で生じ
る阻害よりも有意に大きかった。連続的な、足首関節のノギス測定による足の腫脹の分析は、データが曲線下の面積として分析された場合、関節炎の阻害を明らかにした。rhuIL-1ra単独で処置したラットは、腫脹について6%の阻害を有した。一方で、0.075mg/kgメ
トトレキセートを与えたラットは、期間にわたって足首関節の直径で45%の減少を有した。対照的に、組み合わせ治療を与えられたものでは、関節炎について78%の阻害を有した。足首直径の阻害曲線下の面積について統計学的に有意な組み合わせの利点は、0.048mg/kgのメトトレキセートを与えられたラットにおいてみられたが、0.06mg/kgのメトトレキ
セートを与えられたラットでは見られなかった。
%の阻害および骨再吸収について53%の阻害が実証された。メトトレキセートでの処置は、0.075mg/kg(炎症について44%の阻害および骨再吸収について58%の阻害)または0.06mg/kg(炎症について26%の阻害および骨再吸収について55%の阻害)で、これらのパラ
メーターの用量応答性の有意な阻害を生じたが、0.048mg/kg(炎症について8%の阻害および骨再吸収について11%の阻害)では、生じなかった。組み合わせの利点は、rhuIL-1raとの組み合わせで0.075mg/kg用量のメトトレキセートを与えられたラットにおいて、最
も著しかった。これらのラットにおいて、炎症は85%阻害され、そして骨再吸収は、97%減少した。これらの差異は、両方のパラメーターに関して、いずれかの処置単独で見られる差異を越えて有意に増加された。類似の組み合わせの利点は、rhuIL-1raとの組み合わ
せで0.06mg/kg用量のメトトレキセート(炎症について44%の阻害および骨再吸収につい
て84%の阻害)およびrhuIL-1raとの組み合わせで0.048mg/kg用量のメトトレキセート(
炎症について23%の阻害および骨再吸収について68%の阻害)でも見られた。
少なくとも250g〜300gの体重の雄性Lewisラット(Charles River,Portage,MI)(5〜7匹/群)の、背面皮下組織中にカニューレ挿入し、そして数日間回復させた。次いで、こ
れらのラットを注入ケージに入れ、そしてアジュバント注射を開始する前に少なくとも4日間馴化させた。
ント完全アジュバント(Sigma Chemical Co.,St. Louis,MO)を注射した。0〜14日目に、1%カルボキシメチルセルロース(Sigma)中のメトトレキセート処置を開始し、そして経口的に投与した(0.048mg/kg、0.06mg/kgまたは0.075mg/kg)。8日目に、薬学的組成物(水中、10mMクエン酸ナトリウム、140mM塩化ナトリウム、0.5mM EDTA、0.1%ポリソルベー
ト(w/w)(pH 6.5))中に処方されたrhuIL-1raでの処置を、連続的静脈内注入(5mg/kg/hr)により、開始した。体重を、0日目に測定し、そして8日目から15日目の終了まで1日おきに測定した。ノギス測定および臨床的評価を、8日目に行い、そして終了まで1日おき
に行った。この時点での動物の体重、足の重さ、および脾臓の重さを測定した。
、最終的な足の重さの阻害を84%、44%、または21%に増加させた。それゆえ、統計学的に有意な臨床的利点は、メトトレキセートの用量が、0.075mg/kgまたは0.06mg/kgである
場合に見られた。組み合わせ治療の場合では、足の腫脹の阻害は、メトトレキセートの用量が0.075mg/kgであった場合に、rhuIL-1raまたはメトトレキセートのいずれか単独で生
じる阻害よりも有意に大きかった。連続的な、足首関節のノギス測定による足の腫脹の分析は、データが曲線下の面積として分析された場合、関節炎の阻害を明らかにした。rhuIL-1ra単独で処置したラットは、腫脹について6%の阻害を有した。一方で、0.075mg/kg
メトトレキセートを与えたラットは、期間にわたって足首関節の直径で45%の減少を有し
た。対照的に、組み合わせ治療を与えられたラットでは、関節炎について78%の阻害を有した。足首直径の阻害曲線下の面積について統計学的に有意な組み合わせの利点は、0.048mg/kgのメトトレキセートを与えられたラットにおいてみられたが、0.06mg/kgのメトト
レキセートを与えられたラットでは見られなかった。
%の阻害および骨再吸収について53%の阻害が実証された。メトトレキセートでの処置は、0.075mg/kg(炎症について44%の阻害および骨再吸収について58%の阻害)または0.06mg/kg(炎症について26%の阻害および骨再吸収について55%の阻害)で、これらのパラ
メーターの用量応答性の有意な阻害を生じたが、0.048mg/kg(炎症について8%の阻害および骨再吸収について11%の阻害)では、生じなかった。組み合わせの利点は、rhuIL-1raとの組み合わせで0.075mg/kg用量のメトトレキセートを与えられたラットにおいて、最
も著しかった。これらのラットにおいて、炎症は85%阻害され、そして骨再吸収は、97%減少した。これらの差異は、両方のパラメーターに関して、いずれかの処置単独で見られる差異を越えて有意に増加された。類似の組み合わせの利点は、rhuIL-1raとの組み合わ
せで0.06mg/kg用量のメトトレキセート(炎症について44%の阻害および骨再吸収につい
て84%の阻害)およびrhuIL-1raとの組み合わせで0.048mg/kg用量のメトトレキセート(
炎症について23%の阻害および骨再吸収について68%の阻害)でも見られた。
材料:コンセンサスインターフェロン(r-metIFN-con1)(合成インターフェロン)を
実質的に米国特許第4,659,623号の教示に従って作製した。
の完全フロイントアジュバントの乳濁液の0.5mlで免疫した。この乳濁液を、モルモット
の頸部領域に皮内注射した(4〜5ヶ所)。r-metIFN-con1、ビヒクルまたはrhuIL-1raのすべての注射を、皮下に行った。
結果:0日目に開始した、1日に3回の100mg/kgまたは10mg/kg s.c.のrhuIL-1raによって、臨床的症状がそれぞれ53%および49%減弱した(図6)。0日目に開始した、r-metIFN-con1を毎日与えられた同じ研究では、臨床的徴候が30%減弱した。rhuIL-1ra(100mg/kg 皮下)とr-metIFN-con1(0.03mg/kg皮下)またはrhuIL-1ra(10mg/kg皮下)とr-metIFN-con1n(0.03mg/kg皮下)の組み合わせは、臨床的徴候を、それぞれ73%および84%減弱した(図7)。さらに、この組み合わせは、ビヒクル処置動物と比較して、これらの動物における体重増加を有意に改善した(図8)。
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