JP2005538046A5 - - Google Patents

Claims (29)

1. トロンボモジュリン（TM）EGF456ドメイン又はその類似体、フラグメント、誘導体又は変異体に作用可能に結合された、組織因子（TF）又は第VII a因子/TF（FVII a/TF）複合体と相互作用する標的タンパク質を単独で、又はEGF3とEGF4との間のドメイン間ループ、EGF123ドメイン、O−結合されたグリコシル化ドメイン及びN−末端疎水性領域ドメイン、又はそれらの類似体、フラグメント、誘導体又は変異体から成る群から選択された少なくとも１つの追加のTMドメインと組合して含んで成る抗凝固融合タンパク質。
2. 前記TMドメインが、EGF3とEGF4との間のドメイン間ループを含んで成る請求項１記載の融合タンパク質。
3. 前記EDF456ドメインが、前記融合タンパク質を酸化損傷又はプロテアーゼ活性に対してより耐性にするか、又は前記融合タンパク質の触媒効率を高める点突然変異を含む請求項２記載の融合タンパク質。
4. 前記EGF458ドメインが、H381G, M388L, R456G及びH457Qから成る群から選択された少なくとも１つの点突然変異を含む請求項３記載の融合タンパク質。
5. 前記EGF456ドメインが、H381G, M388L, R456G及びH457Qから成る群から選択された少なくとも１つの点突然変異を含む請求項４記載の融合タンパク質。
6. 前記標的タンパク質が、TFを結合する抗体である請求項１記載の融合タンパク質。
7. 前記抗体がモノクローナル抗体である請求項６記載の融合タンパク質。
8. 前記モノクローナル抗体が、TFのみに対してよりも高い親和性を用いてFVII a/TF複合体に結合する請求項７記載の融合タンパク質。
9. 前記モノクローナル抗体が、一本鎖抗体、Fabダイマー抗体又はIgG抗体である請求項８記載の融合タンパク質。
10. 前記モノクローナル抗体が、一本鎖抗体である請求項９記載の融合タンパク質。
11. 前記モノクローナル抗体が、１よりも多くのTMドメインに作用可能に連結されている請求項７記載の融合タンパク質。
12. 前記モノクローナル抗体が、TFを中和する請求項１記載の融合タンパク質。
13. 前記融合タンパク質がグリコシル化されている請求項１記載の融合タンパク質。
14. 前記融合タンパク質が、ポリエチレングリコールの添加により修飾されている請求項１記載の融合タンパク質。
15. 前記融合タンパク質が、ストレプタビジンを結合するためにビオチニル化されている請求項１記載の融合タンパク質。
16. 前記標的タンパク質がFVII aiである請求項１記載の融合タンパク質。
17. 前記標的タンパク質がTFPIである請求項１記載の融合タンパク質。
18. 治療的有効量の請求項１記載の融合タンパク質及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
19. 請求項１記載の融合タンパク質を含んで成る、他の凝固パラメーター、例えば血小板の活性化及び凝固に直接的に影響を及ぼさないで、血栓形成に対して保護する医薬組成物。
20. 虚血性発作、血管形成に続く血栓合併症、又は微小血管手術における血栓形成に対して保護するための請求項19記載の医薬組成物。
21. 請求項１記載の融合タンパク質を含んで成る、深静脈血栓症（DVT）、散在性血管内凝固（DIC）、急性冠状症候群、又は患者における凝固障害の現象を伴う癌を予防し、又は治療するための医薬組成物。
22. 請求項１記載の融合タンパク質を含んで成る、炎症性応答を調節するための医薬組成物。
23. 前記炎症性応答が、敗血症、皮膚及び静脈移植片、及び器官移植片から成る群から選択される請求項22記載の医薬組成物。
24. 前記融合タンパク質が、血液と接触する医学用装置の表面上に非トロンボゲン性被膜を形成するために使用され得る請求項１記載の融合タンパク質。
25. 請求項１記載の融合タンパク質を含んで成るキット。
26. 請求項１記載の融合タンパク質成分をコードするDNA配列を含んで成るキット。
27. 治療的有効量の遺伝子治療ベクターと共に、配列番号２又は３のアミノ酸配列から成る融合タンパク質をコードするDNAを含んで成る遺伝子療法組成物。
28. H381G, M388L, R456G及びH457Qでの点突然変異から成るTM EGF456ドメイン及びEGF3とEGF4との間のドメイン間ループに作用可能に連結される、TF又はFVII a/TF複合体と相互作用する、TFを結合する一本鎖抗体である標的タンパク質を含んで成る抗凝固融合タンパク質。
29. 前記融合タンパク質が、配列番号２又は３のアミノ酸配列を含んで成る請求項28記載の融合タンパク質。