JP2010504336A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010504336A5 JP2010504336A5 JP2009529248A JP2009529248A JP2010504336A5 JP 2010504336 A5 JP2010504336 A5 JP 2010504336A5 JP 2009529248 A JP2009529248 A JP 2009529248A JP 2009529248 A JP2009529248 A JP 2009529248A JP 2010504336 A5 JP2010504336 A5 JP 2010504336A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- gly
- asp
- item
- pro
- glu
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Description
本発明の方法に用いられるべきNPARアゴニストは、ポリクローナル抗体、またはモノクローナル抗体もしくはその抗原結合フラグメントであり得る。具体的な態様では、これらは、ヒト抗体である。治療法においてNPARアゴニストとして使用されるべきモノクローナル抗体は、ヒト化抗体、キメラ抗体または前述のいずれかの抗原結合フラグメントであってもよく、該フラグメントには、Fabフラグメント、Fab’フラグメント、F(ab’)2フラグメントおよびFvフラグメントが含まれ得る。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
内皮機能不全の治療を必要とする対象の部位で内皮機能不全を治療する方法であって、該方法は、治療有効量の非タンパク質分解的に活性化されたトロンビン受容体のアゴニストを該対象に投与することを含み、ここで、該部位は、血管形成により損傷を受けた動脈、慢性皮膚潰瘍、骨誘導を必要とする部位または心臓血管再開通を必要とする部位ではない、方法。
(項目2)
前記対象が、高血圧、うっ血性心不全、冠動脈疾患、脳卒中、脳血管疾患、末梢血管疾患、糖尿病、勃起機能不全、アテローム性動脈硬化症、喘息、関節リウマチ、肺高血圧症、高ホモシステイン血症、鎌状赤血球病、子癇前症、慢性腎障害、慢性腎機能不全、敗血症、多臓器障害、炎症性大腸炎、および放射線損傷からなる群から選択される1以上の疾患または状態に罹患している、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記対象が高血圧に罹患している、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記対象がアテローム性動脈硬化症に罹患している、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記対象が末梢血管疾患に罹患している、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記アゴニストが全身投与される、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記アゴニストが慢性的に投与される、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記方法が、内皮機能不全と関連したアルギナーゼのアップレギュレーションをブロックする、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記方法が、内皮一酸化窒素シンターゼの活性化またはアップレギュレーションを促進する、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記方法が一酸化窒素の産生を増加させる、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記アゴニストが、アミノ酸配列Asp−Ala−Rを含むトロンビンペプチド誘導体であり、ここで、Rは、セリンエステラーゼ保存配列である、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記トロンビンペプチド誘導体が、約12〜約23個のアミノ酸を含む、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記セリン保存配列が、Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Valのアミノ酸配列(配列番号14)、または少なくとも6個のアミノ酸を有するそのC末端切断フラグメントを含み、ただし、セリンエステラーゼ保存配列における0、1、2または3個のアミノ酸が配列番号14の対応する位置とは異なっている、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記セリンエステラーゼ保存配列が、Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Valのアミノ酸配列(配列番号14)、または少なくとも9個のアミノ酸を有するそのC末端切断フラグメントを含み、ただし、セリンエステラーゼ保存領域における0、1または2個のアミノ酸が配列番号14における対応するアミノ酸の保存的置換体である、項目12に記載の方法。
(項目15)
前記セリンエステラーゼ保存配列が、Cys−X 1 −Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−X 2 −Valのアミノ酸配列(配列番号15)、または少なくとも6個のアミノ酸を有する配列番号15のC末端切断フラグメントを含み、ここで、X 1 がGluまたはGlnであり、X 2 がPhe、Met、Leu、HisまたはValである、項目12に記載の方法。
(項目16)
前記トロンビンペプチド誘導体が、アミノ酸配列Arg−Gly−Asp−Ala(配列番号16)を含む、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記トロンビンペプチド誘導体が、Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Valのアミノ酸配列(配列番号17)、または少なくとも6個のアミノ酸を有するそのC末端切断フラグメントを含み、ここで、該ペプチドにおける0、1、2、または3個のアミノ酸が配列番号17の対応する位置とは異なっている、項目12に記載の方法。
(項目18)
前記トロンビン誘導体が、C末端のアミドを含み、場合により、アシル化されたN末端を含み、ここで、該C末端のアミドは、−C(O)NR a R b によって表され、ここで、R a およびR b は、独立して、水素、C 1 −C 10 置換または非置換脂肪族基であり、あるいはR a およびR b は、それらが結合される窒素と一緒になってC 1 −C 10 非芳香族複素環基を形成し、該N末端アシル基は、R c C(O)−によって表され、ここで、R c は、水素、C 1 −C 10 置換もしくは非置換脂肪族基、またはC 1 −C 10 置換もしくは非置換芳香族基である、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記トロンビンペプチド誘導体が、非置換であるN末端、および非置換であるC末端、またはC(O)NH 2 で表されるC末端アミドを含む、項目17に記載の方法。
(項目20)
前記トロンビンペプチド誘導体が、Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Valのアミノ酸配列(配列番号17)を含むポリペプチド、または少なくとも6個のアミノ酸を有するそのC末端切断フラグメントを含み、該ペプチドにおける0、1、または2個のアミノ酸は、配列番号17における対応するアミノ酸の保存的置換体である、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記トロンビンペプチド誘導体が、Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−X 1 −Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−X 2 −Valのアミノ酸配列(配列番号1)を有するポリペプチドを含み、ここで、X 1 は、GluまたはGlnであり、X 2 は、Phe、Met、Leu、HisまたはValである、項目20に記載の方法。
(項目22)
X 1 はGluであり、X 2 はPheである、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記トロンビンペプチド誘導体が、Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Valのアミノ酸配列(配列番号6)、少なくとも14個のアミノ酸を有するトロンビンペプチド誘導体のN末端切断フラグメント、または少なくとも18個のアミノ酸を有するトロンビンペプチド誘導体のC末端切断フラグメントを含み、ただし、該トロンビン誘導体における位置1〜9および14〜23での0、1、2または3個のアミノ酸は、配列番号6の対応する位置でのアミノ酸とは異なっている、項目19に記載の方法。
(項目24)
前記トロンビンペプチド誘導体が、Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Valのアミノ酸配列(配列番号6)、少なくとも14個のアミノ酸を有するトロンビンペプチド誘導体のN末端切断フラグメント、または少なくとも18個のアミノ酸を有するトロンビンペプチド誘導体のC末端切断フラグメントを含み、ただし、トロンビン誘導体の位置1〜9および14〜23での0、1、または2個のアミノ酸は、配列番号6の対応する位置でアミノ酸の保存的置換体である、項目19に記載の方法。
(項目25)
前記トロンビンペプチド誘導体が、Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−X 1 −Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−X 2 −Valのアミノ酸配列(配列番号2)、少なくとも14個のアミノ酸を有するトロンビンペプチド誘導体のN末端切断フラグメント、または少なくとも18個のアミノ酸を有するトロンビンペプチド誘導体のC末端切断フラグメントを含み、ここで、X 1 はGluまたはGlnであり、X 2 はPhe、Met、Leu、HisまたはValである、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドH−Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Val−NH 2 (配列番号3)である、項目24に記載の方法。
(項目27)
前記トロンビンペプチド誘導体が、Arg−Gly−Asp−Ala−Xaa−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Valのアミノ酸配列(配列番号39)、または少なくとも6個のアミノ酸を有するそのC末端切断フラグメントを含み、ここで、該ペプチドにおける0、1、2、または3個のアミノ酸は配列番号39の対応する位置とは異なり、ただし、Xaaは、アラニン、グリシン、セリン、またはS−保護システインである、項目12に記載の方法。
(項目28)
前記トロンビンペプチド誘導体が、C末端のアミドを含み、場合により、アシル化されたN末端を含み、ここで、該C末端のアミドは、−C(O)NR a R b によって表され、ここで、R a およびR b は、独立して、水素、C 1 −C 10 置換または非置換脂肪族基であり、あるいはR a およびR b は、それらが結合される窒素と一緒になってC 1 −C 10 非芳香族複素環基を形成し、該N末端アシル基は、R c C(O)−によって表され、ここで、R c は、水素、C 1 −C 10 置換もしくは非置換脂肪族基、またはC 1 −C 10 置換もしくは非置換芳香族基である、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記トロンビンペプチド誘導体が、非置換であるN末端、および非置換であるC末端、または−C(O)NH 2 で表されるC末端アミドを含む、項目27に記載の方法。
(項目30)
前記トロンビンペプチド誘導体が、Arg−Gly−Asp−Ala−Xaa−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Valのアミノ酸配列(配列番号39)、または少なくとも6個のアミノ酸を有するそのC末端切断フラグメントを含み、ただし、該ポリペプチドにおける0、1、または2個のアミノ酸は、配列番号39における対応するアミノ酸の保存的置換体である、項目29に記載の方法。
(項目31)
Xaaがアラニンである、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記トロンビンペプチド誘導体が、Arg−Gly−Asp−Ala−Xaa−X 1 −Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−X 2 −Val(配列番号4)のアミノ酸配列を含み、ここで、X 1 は、GluまたはGlnであり、X 2 は、Phe、Met、Leu、HisまたはValである、項目29に記載の方法。
(項目33)
前記トロンビンペプチド誘導体が、アミノ酸配列Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Xaa−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Val(配列番号20)、または配列番号20のアミノ酸10〜18を含むそのフラグメントを含み、ただし、該トロンビンペプチド誘導体における0、1または2個のアミノ酸は、配列番号20の対応する位置のアミノ酸とは異なっている、項目29に記載の方法。
(項目34)
前記トロンビンペプチド誘導体が、アミノ酸配列Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Xaa−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Val(配列番号20)、または配列番号20のアミノ酸10〜18を含むそのフラグメントを含み、ただし、該トロンビンペプチド誘導体における0、1または2個のアミノ酸は、配列番号20の対応する位置でアミノ酸の保存的置換体である、項目29に記載の方法。
(項目35)
前記トロンビンペプチド誘導体が、Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Xaa−X 1 −Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−X 2 −Val(配列番号5)のアミノ酸配列、または配列番号5のアミノ酸10〜18を含むそのフラグメントを含み、ここで、X 1 はGluまたはGlnであり、X 2 はPhe、Met、Leu、HisまたはValである、項目34に記載の方法。
(項目36)
Xaaがアラニンである、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記トロンビンペプチド誘導体が、Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Xaa−X 1 −Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−X 2 −Val(配列番号5)のアミノ酸配列を含み、X 1 はGluまたはGlnであり、X 2 はPhe、Met、Leu、HisまたはValである、項目29に記載の方法。
(項目38)
Xaaがアラニンである、項目37に記載の方法。
(項目39)
X 1 がGluであり、X 2 がPheである、項目37に記載の方法。
(項目40)
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドH−Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Ala−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Val−NH 2 (配列番号22)である、項目29に記載の方法。
(項目41)
前記アゴニストが、2つのトロンビンペプチド誘導体を含むペプチド二量体であり、該トロンビンペプチド誘導体は、独立して、配列番号17のアミノ酸配列(Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Val)または少なくとも6個のアミノ酸を有するそのC末端切断フラグメントを含み、ただし、該ポリペプチドにおける0、1、2、または3個のアミノ酸は、配列番号17の対応する位置とは異なり;該トロンビンペプチド誘導体は、場合によりC末端アミドを含み;該トロンビンペプチド誘導体は、場合によりアシル化されたN末端を含む、項目1に記載の方法。
(項目42)
前記二量体が、本質的に単量体を含まない、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記トロンビンペプチド誘導体は同一である、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記トロンビンペプチド誘導体が、ジスルフィド結合を介して共有結合される、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記トロンビンペプチド誘導体が、約12〜約23個のアミノ酸からなる、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記トロンビンペプチド誘導体は、C末端アミド、場合によりアシル化されたN末端を含み、ここで、該C末端アミドは、−C(O)NR a R b によって表され、R a およびR b は、独立して、水素、C 1 −C 10 置換または非置換脂肪族基であり、あるいはR a およびR b は、それらが結合される窒素と一緒になってC 1 −C 10 非芳香族複素環基を形成し、該N末端アシル基は、R c C(O)−によって表され、ここで、R c は、水素、C 1 −C 10 置換もしくは非置換脂肪族基、またはC 1 −C 10 置換もしくは非置換芳香族基である、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記トロンビンペプチド誘導体が、各々、非置換であるN末端;および非置換であるであるC末端、または−C(O)NH 2 で表されるC末端アミドを含む、項目45に記載の方法。
(項目48)
前記トロンビンペプチド誘導体が、Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Val(配列番号17)のアミノ酸配列または少なくとも6個のアミノ酸を有するそのC末端切断フラグメントを含み、ただし、該トロンビンペプチド誘導体における0、1または2個のアミノ酸は、配列番号17における対応するアミノ酸の保存的置換体である、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記トロンビンペプチド誘導体が、Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−X 1 −Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−X 2 −Valのアミノ酸配列(配列番号1)を含み、ここで、X 1 がGluまたはGlnであり、X 2 がPhe、Met、Leu、HisまたはValである、項目47に記載の方法。
(項目50)
前記トロンビンペプチド誘導体が、アミノ酸配列Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Val(配列番号6)、または配列番号6のアミノ酸10〜18を含むそのフラグメントを含み、ただし、該トロンビンペプチド誘導体における0、1、2または3個のアミノ酸は、配列番号6の対応する位置のアミノ酸とは異なっている、項目47に記載の方法。
(項目51)
前記トロンビンペプチド誘導体が、アミノ酸配列Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Val(配列番号6)、または配列番号6のアミノ酸10〜18を含むそのフラグメントを含み、ただし、トロンビンペプチド誘導体における0、1、2または3個のアミノ酸は、配列番号6の対応する位置でのアミノ酸の保存的置換体である、項目47に記載の方法。
(項目52)
前記トロンビンペプチド誘導体が、アミノ酸配列Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−X 1 −Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−X 2 −Val(配列番号2)、または配列番号2のアミノ酸10〜18を含むそのフラグメントを含み、ここで、X 1 はGluまたはGlnであり、X 2 はPhe、Met、Leu、HisまたはValである、項目47に記載の方法。
(項目53)
前記トロンビンペプチド誘導体は、アミノ酸配列Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−X 1 −Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−X 2 −Val(配列番号2)を含み、ここで、X 1 はGluまたはGlnであり、X 2 はPhe、Met、Leu、HisまたはValである、項目47に記載の方法。
(項目54)
X 1 がGluであり、X 2 がPheである、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記トロンビンペプチド誘導体が、アミノ酸配列H−Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−X 1 −Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−X 2 −Val−NH 2 (配列番号40)を含み、ここで、X 1 はGluまたはGlnであり、X 2 は、Phe、Met、Leu、HisまたはValである、項目46に記載の方法。
(項目56)
X 1 がGluであり、X 2 がPheである、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記アゴニストが、2つのトロンビン誘導体を含むペプチド二量体であり、各々、アミノ酸配列Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Val(配列番号6)を有し、ここで、該トロンビンペプチド誘導体は、ジスルフィド結合によって共有結合される、項目1に記載の方法。
(項目58)
前記アゴニストが、下記の構造式:
によって表されるペプチド二量体である、項目1に記載の方法。
(項目59)
前記アゴニストが、相補的ペプチドに結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、ここで、該相補的ペプチドが、トロンビンの一部分をコードするヌクレオチド配列の補体によってコードされる、項目1に記載の方法。
(項目60)
前記トロンビンの部分が、哺乳動物のトロンビンの一部である、項目59に記載の方法。
(項目61)
前記トロンビンの部分が、ヒトトロンビンの一部である、項目59に記載の方法。
(項目62)
前記トロンビンの部分が、トロンビン受容体結合ドメインまたはその一部である、項目59に記載の方法。
(項目63)
前記トロンビン受容体結合ドメインまたはその一部が、アミノ酸配列Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Val(配列番号6)を含むトロンビン受容体結合ドメインである、項目62に記載の方法。
(項目64)
前記トロンビン受容体結合ドメインまたはその一部が、トロンビン受容体結合ドメインの一部である、項目62に記載の方法。
(項目65)
前記トロンビン受容体結合ドメインの一部が、アミノ酸配列Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly(配列番号7)を含む、項目64に記載の方法。
(項目66)
前記相補的ペプチドが、アンチセンスRNA鎖の5’−3’配列によってコードされる、項目59に記載の方法。
(項目67)
前記相補的ペプチドが、アンチセンスRNA鎖の3’−5’配列によってコードされる、項目59に記載の方法。
(項目68)
前記相補的ペプチドが、アミノ酸配列Lys−Gly−Ser−Pro−Thr−Val−Thr−Phe−Thr−Gly−Ile−Pro−Cys−Phe−Pro−Phe−Ile−Arg−Leu−Val−Thr−Ser(配列番号30)を含む、項目59に記載の方法。
(項目69)
前記相補的ペプチドが、アミノ酸配列Thr−Phe−Thr−Gly−Ile−Pro−Ser−Phe−Pro−Phe(配列番号32)を含む、項目59に記載の方法。
(項目70)
前記相補的ペプチドが、アミノ酸配列Arg−Pro−Met−Phe−Gly−Leu−Leu−Pro−Phe−Ala−Pro−Leu−Arg−Thr−Leu−Pro−Leu−Ser−Pro−Pro−Gly−Lys−Gln(配列番号33)を含む、項目59に記載の方法。
(項目71)
前記相補的ペプチドが、アミノ酸配列Leu−Pro−Phe−Ala−Pro−Leu−Arg−Thr−Leu−Pro(配列番号34)を含む、項目59に記載の方法。
(項目72)
前記抗体または抗原結合ラグメントが抗体である、項目59に記載の方法。
(項目73)
前記抗体がポリクローナル抗体である、項目59に記載の方法。
(項目74)
前記抗体または抗原結合フラグメントがモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントである、項目59に記載の方法。
(項目75)
前記抗体または抗原結合フラグメントが、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、および前述のいずれかの抗原結合フラグメントからなる群から選択される、項目59に記載の方法。
(項目76)
前記抗体または抗原結合フラグメントが抗原結合フラグメントである、項目59に記載の方法。
(項目77)
前記抗原結合フラグメントが、Fabフラグメント、Fab’フラグメント、F(ab’) 2 フラグメントおよびFvフラグメントからなる群から選択される、項目76に記載の方法。
(項目78)
前記方法が、治療有効量の血管新生増殖因子を前記対象に投与することをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目79)
前記血管新生増殖因子が、ヒトVEGF−Aである、項目78に記載の方法。
(項目80)
前記アゴニストが、配列番号3からなるポリペプチドである、項目78に記載の方法。
(項目81)
前記血管新生増殖因子が、ヒトVEGF−Aである、項目80に記載の方法。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
内皮機能不全の治療を必要とする対象の部位で内皮機能不全を治療する方法であって、該方法は、治療有効量の非タンパク質分解的に活性化されたトロンビン受容体のアゴニストを該対象に投与することを含み、ここで、該部位は、血管形成により損傷を受けた動脈、慢性皮膚潰瘍、骨誘導を必要とする部位または心臓血管再開通を必要とする部位ではない、方法。
(項目2)
前記対象が、高血圧、うっ血性心不全、冠動脈疾患、脳卒中、脳血管疾患、末梢血管疾患、糖尿病、勃起機能不全、アテローム性動脈硬化症、喘息、関節リウマチ、肺高血圧症、高ホモシステイン血症、鎌状赤血球病、子癇前症、慢性腎障害、慢性腎機能不全、敗血症、多臓器障害、炎症性大腸炎、および放射線損傷からなる群から選択される1以上の疾患または状態に罹患している、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記対象が高血圧に罹患している、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記対象がアテローム性動脈硬化症に罹患している、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記対象が末梢血管疾患に罹患している、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記アゴニストが全身投与される、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記アゴニストが慢性的に投与される、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記方法が、内皮機能不全と関連したアルギナーゼのアップレギュレーションをブロックする、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記方法が、内皮一酸化窒素シンターゼの活性化またはアップレギュレーションを促進する、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記方法が一酸化窒素の産生を増加させる、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記アゴニストが、アミノ酸配列Asp−Ala−Rを含むトロンビンペプチド誘導体であり、ここで、Rは、セリンエステラーゼ保存配列である、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記トロンビンペプチド誘導体が、約12〜約23個のアミノ酸を含む、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記セリン保存配列が、Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Valのアミノ酸配列(配列番号14)、または少なくとも6個のアミノ酸を有するそのC末端切断フラグメントを含み、ただし、セリンエステラーゼ保存配列における0、1、2または3個のアミノ酸が配列番号14の対応する位置とは異なっている、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記セリンエステラーゼ保存配列が、Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Valのアミノ酸配列(配列番号14)、または少なくとも9個のアミノ酸を有するそのC末端切断フラグメントを含み、ただし、セリンエステラーゼ保存領域における0、1または2個のアミノ酸が配列番号14における対応するアミノ酸の保存的置換体である、項目12に記載の方法。
(項目15)
前記セリンエステラーゼ保存配列が、Cys−X 1 −Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−X 2 −Valのアミノ酸配列(配列番号15)、または少なくとも6個のアミノ酸を有する配列番号15のC末端切断フラグメントを含み、ここで、X 1 がGluまたはGlnであり、X 2 がPhe、Met、Leu、HisまたはValである、項目12に記載の方法。
(項目16)
前記トロンビンペプチド誘導体が、アミノ酸配列Arg−Gly−Asp−Ala(配列番号16)を含む、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記トロンビンペプチド誘導体が、Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Valのアミノ酸配列(配列番号17)、または少なくとも6個のアミノ酸を有するそのC末端切断フラグメントを含み、ここで、該ペプチドにおける0、1、2、または3個のアミノ酸が配列番号17の対応する位置とは異なっている、項目12に記載の方法。
(項目18)
前記トロンビン誘導体が、C末端のアミドを含み、場合により、アシル化されたN末端を含み、ここで、該C末端のアミドは、−C(O)NR a R b によって表され、ここで、R a およびR b は、独立して、水素、C 1 −C 10 置換または非置換脂肪族基であり、あるいはR a およびR b は、それらが結合される窒素と一緒になってC 1 −C 10 非芳香族複素環基を形成し、該N末端アシル基は、R c C(O)−によって表され、ここで、R c は、水素、C 1 −C 10 置換もしくは非置換脂肪族基、またはC 1 −C 10 置換もしくは非置換芳香族基である、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記トロンビンペプチド誘導体が、非置換であるN末端、および非置換であるC末端、またはC(O)NH 2 で表されるC末端アミドを含む、項目17に記載の方法。
(項目20)
前記トロンビンペプチド誘導体が、Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Valのアミノ酸配列(配列番号17)を含むポリペプチド、または少なくとも6個のアミノ酸を有するそのC末端切断フラグメントを含み、該ペプチドにおける0、1、または2個のアミノ酸は、配列番号17における対応するアミノ酸の保存的置換体である、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記トロンビンペプチド誘導体が、Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−X 1 −Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−X 2 −Valのアミノ酸配列(配列番号1)を有するポリペプチドを含み、ここで、X 1 は、GluまたはGlnであり、X 2 は、Phe、Met、Leu、HisまたはValである、項目20に記載の方法。
(項目22)
X 1 はGluであり、X 2 はPheである、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記トロンビンペプチド誘導体が、Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Valのアミノ酸配列(配列番号6)、少なくとも14個のアミノ酸を有するトロンビンペプチド誘導体のN末端切断フラグメント、または少なくとも18個のアミノ酸を有するトロンビンペプチド誘導体のC末端切断フラグメントを含み、ただし、該トロンビン誘導体における位置1〜9および14〜23での0、1、2または3個のアミノ酸は、配列番号6の対応する位置でのアミノ酸とは異なっている、項目19に記載の方法。
(項目24)
前記トロンビンペプチド誘導体が、Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Valのアミノ酸配列(配列番号6)、少なくとも14個のアミノ酸を有するトロンビンペプチド誘導体のN末端切断フラグメント、または少なくとも18個のアミノ酸を有するトロンビンペプチド誘導体のC末端切断フラグメントを含み、ただし、トロンビン誘導体の位置1〜9および14〜23での0、1、または2個のアミノ酸は、配列番号6の対応する位置でアミノ酸の保存的置換体である、項目19に記載の方法。
(項目25)
前記トロンビンペプチド誘導体が、Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−X 1 −Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−X 2 −Valのアミノ酸配列(配列番号2)、少なくとも14個のアミノ酸を有するトロンビンペプチド誘導体のN末端切断フラグメント、または少なくとも18個のアミノ酸を有するトロンビンペプチド誘導体のC末端切断フラグメントを含み、ここで、X 1 はGluまたはGlnであり、X 2 はPhe、Met、Leu、HisまたはValである、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドH−Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Val−NH 2 (配列番号3)である、項目24に記載の方法。
(項目27)
前記トロンビンペプチド誘導体が、Arg−Gly−Asp−Ala−Xaa−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Valのアミノ酸配列(配列番号39)、または少なくとも6個のアミノ酸を有するそのC末端切断フラグメントを含み、ここで、該ペプチドにおける0、1、2、または3個のアミノ酸は配列番号39の対応する位置とは異なり、ただし、Xaaは、アラニン、グリシン、セリン、またはS−保護システインである、項目12に記載の方法。
(項目28)
前記トロンビンペプチド誘導体が、C末端のアミドを含み、場合により、アシル化されたN末端を含み、ここで、該C末端のアミドは、−C(O)NR a R b によって表され、ここで、R a およびR b は、独立して、水素、C 1 −C 10 置換または非置換脂肪族基であり、あるいはR a およびR b は、それらが結合される窒素と一緒になってC 1 −C 10 非芳香族複素環基を形成し、該N末端アシル基は、R c C(O)−によって表され、ここで、R c は、水素、C 1 −C 10 置換もしくは非置換脂肪族基、またはC 1 −C 10 置換もしくは非置換芳香族基である、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記トロンビンペプチド誘導体が、非置換であるN末端、および非置換であるC末端、または−C(O)NH 2 で表されるC末端アミドを含む、項目27に記載の方法。
(項目30)
前記トロンビンペプチド誘導体が、Arg−Gly−Asp−Ala−Xaa−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Valのアミノ酸配列(配列番号39)、または少なくとも6個のアミノ酸を有するそのC末端切断フラグメントを含み、ただし、該ポリペプチドにおける0、1、または2個のアミノ酸は、配列番号39における対応するアミノ酸の保存的置換体である、項目29に記載の方法。
(項目31)
Xaaがアラニンである、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記トロンビンペプチド誘導体が、Arg−Gly−Asp−Ala−Xaa−X 1 −Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−X 2 −Val(配列番号4)のアミノ酸配列を含み、ここで、X 1 は、GluまたはGlnであり、X 2 は、Phe、Met、Leu、HisまたはValである、項目29に記載の方法。
(項目33)
前記トロンビンペプチド誘導体が、アミノ酸配列Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Xaa−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Val(配列番号20)、または配列番号20のアミノ酸10〜18を含むそのフラグメントを含み、ただし、該トロンビンペプチド誘導体における0、1または2個のアミノ酸は、配列番号20の対応する位置のアミノ酸とは異なっている、項目29に記載の方法。
(項目34)
前記トロンビンペプチド誘導体が、アミノ酸配列Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Xaa−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Val(配列番号20)、または配列番号20のアミノ酸10〜18を含むそのフラグメントを含み、ただし、該トロンビンペプチド誘導体における0、1または2個のアミノ酸は、配列番号20の対応する位置でアミノ酸の保存的置換体である、項目29に記載の方法。
(項目35)
前記トロンビンペプチド誘導体が、Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Xaa−X 1 −Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−X 2 −Val(配列番号5)のアミノ酸配列、または配列番号5のアミノ酸10〜18を含むそのフラグメントを含み、ここで、X 1 はGluまたはGlnであり、X 2 はPhe、Met、Leu、HisまたはValである、項目34に記載の方法。
(項目36)
Xaaがアラニンである、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記トロンビンペプチド誘導体が、Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Xaa−X 1 −Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−X 2 −Val(配列番号5)のアミノ酸配列を含み、X 1 はGluまたはGlnであり、X 2 はPhe、Met、Leu、HisまたはValである、項目29に記載の方法。
(項目38)
Xaaがアラニンである、項目37に記載の方法。
(項目39)
X 1 がGluであり、X 2 がPheである、項目37に記載の方法。
(項目40)
前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドH−Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Ala−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Val−NH 2 (配列番号22)である、項目29に記載の方法。
(項目41)
前記アゴニストが、2つのトロンビンペプチド誘導体を含むペプチド二量体であり、該トロンビンペプチド誘導体は、独立して、配列番号17のアミノ酸配列(Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Val)または少なくとも6個のアミノ酸を有するそのC末端切断フラグメントを含み、ただし、該ポリペプチドにおける0、1、2、または3個のアミノ酸は、配列番号17の対応する位置とは異なり;該トロンビンペプチド誘導体は、場合によりC末端アミドを含み;該トロンビンペプチド誘導体は、場合によりアシル化されたN末端を含む、項目1に記載の方法。
(項目42)
前記二量体が、本質的に単量体を含まない、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記トロンビンペプチド誘導体は同一である、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記トロンビンペプチド誘導体が、ジスルフィド結合を介して共有結合される、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記トロンビンペプチド誘導体が、約12〜約23個のアミノ酸からなる、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記トロンビンペプチド誘導体は、C末端アミド、場合によりアシル化されたN末端を含み、ここで、該C末端アミドは、−C(O)NR a R b によって表され、R a およびR b は、独立して、水素、C 1 −C 10 置換または非置換脂肪族基であり、あるいはR a およびR b は、それらが結合される窒素と一緒になってC 1 −C 10 非芳香族複素環基を形成し、該N末端アシル基は、R c C(O)−によって表され、ここで、R c は、水素、C 1 −C 10 置換もしくは非置換脂肪族基、またはC 1 −C 10 置換もしくは非置換芳香族基である、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記トロンビンペプチド誘導体が、各々、非置換であるN末端;および非置換であるであるC末端、または−C(O)NH 2 で表されるC末端アミドを含む、項目45に記載の方法。
(項目48)
前記トロンビンペプチド誘導体が、Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Val(配列番号17)のアミノ酸配列または少なくとも6個のアミノ酸を有するそのC末端切断フラグメントを含み、ただし、該トロンビンペプチド誘導体における0、1または2個のアミノ酸は、配列番号17における対応するアミノ酸の保存的置換体である、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記トロンビンペプチド誘導体が、Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−X 1 −Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−X 2 −Valのアミノ酸配列(配列番号1)を含み、ここで、X 1 がGluまたはGlnであり、X 2 がPhe、Met、Leu、HisまたはValである、項目47に記載の方法。
(項目50)
前記トロンビンペプチド誘導体が、アミノ酸配列Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Val(配列番号6)、または配列番号6のアミノ酸10〜18を含むそのフラグメントを含み、ただし、該トロンビンペプチド誘導体における0、1、2または3個のアミノ酸は、配列番号6の対応する位置のアミノ酸とは異なっている、項目47に記載の方法。
(項目51)
前記トロンビンペプチド誘導体が、アミノ酸配列Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Val(配列番号6)、または配列番号6のアミノ酸10〜18を含むそのフラグメントを含み、ただし、トロンビンペプチド誘導体における0、1、2または3個のアミノ酸は、配列番号6の対応する位置でのアミノ酸の保存的置換体である、項目47に記載の方法。
(項目52)
前記トロンビンペプチド誘導体が、アミノ酸配列Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−X 1 −Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−X 2 −Val(配列番号2)、または配列番号2のアミノ酸10〜18を含むそのフラグメントを含み、ここで、X 1 はGluまたはGlnであり、X 2 はPhe、Met、Leu、HisまたはValである、項目47に記載の方法。
(項目53)
前記トロンビンペプチド誘導体は、アミノ酸配列Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−X 1 −Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−X 2 −Val(配列番号2)を含み、ここで、X 1 はGluまたはGlnであり、X 2 はPhe、Met、Leu、HisまたはValである、項目47に記載の方法。
(項目54)
X 1 がGluであり、X 2 がPheである、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記トロンビンペプチド誘導体が、アミノ酸配列H−Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−X 1 −Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−X 2 −Val−NH 2 (配列番号40)を含み、ここで、X 1 はGluまたはGlnであり、X 2 は、Phe、Met、Leu、HisまたはValである、項目46に記載の方法。
(項目56)
X 1 がGluであり、X 2 がPheである、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記アゴニストが、2つのトロンビン誘導体を含むペプチド二量体であり、各々、アミノ酸配列Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Val(配列番号6)を有し、ここで、該トロンビンペプチド誘導体は、ジスルフィド結合によって共有結合される、項目1に記載の方法。
(項目58)
前記アゴニストが、下記の構造式:
(項目59)
前記アゴニストが、相補的ペプチドに結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、ここで、該相補的ペプチドが、トロンビンの一部分をコードするヌクレオチド配列の補体によってコードされる、項目1に記載の方法。
(項目60)
前記トロンビンの部分が、哺乳動物のトロンビンの一部である、項目59に記載の方法。
(項目61)
前記トロンビンの部分が、ヒトトロンビンの一部である、項目59に記載の方法。
(項目62)
前記トロンビンの部分が、トロンビン受容体結合ドメインまたはその一部である、項目59に記載の方法。
(項目63)
前記トロンビン受容体結合ドメインまたはその一部が、アミノ酸配列Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Val(配列番号6)を含むトロンビン受容体結合ドメインである、項目62に記載の方法。
(項目64)
前記トロンビン受容体結合ドメインまたはその一部が、トロンビン受容体結合ドメインの一部である、項目62に記載の方法。
(項目65)
前記トロンビン受容体結合ドメインの一部が、アミノ酸配列Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly(配列番号7)を含む、項目64に記載の方法。
(項目66)
前記相補的ペプチドが、アンチセンスRNA鎖の5’−3’配列によってコードされる、項目59に記載の方法。
(項目67)
前記相補的ペプチドが、アンチセンスRNA鎖の3’−5’配列によってコードされる、項目59に記載の方法。
(項目68)
前記相補的ペプチドが、アミノ酸配列Lys−Gly−Ser−Pro−Thr−Val−Thr−Phe−Thr−Gly−Ile−Pro−Cys−Phe−Pro−Phe−Ile−Arg−Leu−Val−Thr−Ser(配列番号30)を含む、項目59に記載の方法。
(項目69)
前記相補的ペプチドが、アミノ酸配列Thr−Phe−Thr−Gly−Ile−Pro−Ser−Phe−Pro−Phe(配列番号32)を含む、項目59に記載の方法。
(項目70)
前記相補的ペプチドが、アミノ酸配列Arg−Pro−Met−Phe−Gly−Leu−Leu−Pro−Phe−Ala−Pro−Leu−Arg−Thr−Leu−Pro−Leu−Ser−Pro−Pro−Gly−Lys−Gln(配列番号33)を含む、項目59に記載の方法。
(項目71)
前記相補的ペプチドが、アミノ酸配列Leu−Pro−Phe−Ala−Pro−Leu−Arg−Thr−Leu−Pro(配列番号34)を含む、項目59に記載の方法。
(項目72)
前記抗体または抗原結合ラグメントが抗体である、項目59に記載の方法。
(項目73)
前記抗体がポリクローナル抗体である、項目59に記載の方法。
(項目74)
前記抗体または抗原結合フラグメントがモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントである、項目59に記載の方法。
(項目75)
前記抗体または抗原結合フラグメントが、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、および前述のいずれかの抗原結合フラグメントからなる群から選択される、項目59に記載の方法。
(項目76)
前記抗体または抗原結合フラグメントが抗原結合フラグメントである、項目59に記載の方法。
(項目77)
前記抗原結合フラグメントが、Fabフラグメント、Fab’フラグメント、F(ab’) 2 フラグメントおよびFvフラグメントからなる群から選択される、項目76に記載の方法。
(項目78)
前記方法が、治療有効量の血管新生増殖因子を前記対象に投与することをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目79)
前記血管新生増殖因子が、ヒトVEGF−Aである、項目78に記載の方法。
(項目80)
前記アゴニストが、配列番号3からなるポリペプチドである、項目78に記載の方法。
(項目81)
前記血管新生増殖因子が、ヒトVEGF−Aである、項目80に記載の方法。
Claims (13)
- 内皮機能不全の治療を必要とする対象の部位で内皮機能不全を治療するための組成物であって、該組成物は、治療有効量の非タンパク質分解的に活性化されたトロンビン受容体のアゴニストを含み、ここで、該部位は、血管形成により損傷を受けた動脈、慢性皮膚潰瘍、骨誘導を必要とする部位または心臓血管再開通を必要とする部位ではない、組成物。
- 前記対象が、高血圧、うっ血性心不全、冠動脈疾患、脳卒中、脳血管疾患、末梢血管疾患、糖尿病、勃起機能不全、アテローム性動脈硬化症、喘息、関節リウマチ、肺高血圧症、高ホモシステイン血症、鎌状赤血球病、子癇前症、慢性腎障害、慢性腎機能不全、敗血症、多臓器障害、炎症性大腸炎、および放射線損傷からなる群から選択される1以上の疾患または状態に罹患している、請求項1に記載の組成物。
- 前記アゴニストが、アミノ酸配列Asp−Ala−Rを含むトロンビンペプチド誘導体であり、ここで、Rは、セリンエステラーゼ保存配列であり、そして該トロンビンペプチド誘導体が、約12〜約23個のアミノ酸を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記トロンビンペプチド誘導体が、非置換であるN末端、および非置換であるC末端、またはC(O)NH2で表されるC末端アミドを含み、
該トロンビンペプチド誘導体が、Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−X 1 −Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−X 2 −Valのアミノ酸配列(配列番号2)、少なくとも14個のアミノ酸を有するトロンビンペプチド誘導体のN末端切断フラグメント、または少なくとも18個のアミノ酸を有するトロンビンペプチド誘導体のC末端切断フラグメントを含み、ここで、X 1 はGluまたはGlnであり、X 2 はPhe、Met、Leu、HisまたはValである、請求項3に記載の組成物。 - 前記トロンビンペプチド誘導体が、ポリペプチドH−Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Val−NH2(配列番号3)である、請求項4に記載の組成物。
- 前記トロンビンペプチド誘導体が、Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Xaa−X 1 −Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−X 2 −Val(配列番号5)のアミノ酸配列、または配列番号5のアミノ酸10〜18を含むそのフラグメントを含み、ここで、X 1 はGluまたはGlnであり、X 2 はPhe、Met、Leu、HisまたはValであり、Xaaは、アラニン、グリシン、セリン、またはS−保護システインであり、そして該トロンビンペプチド誘導体が、非置換であるN末端、および非置換であるC末端、または−C(O)NH 2 で表されるC末端アミドを含む、請求項3に記載の組成物。
- 前記アゴニストが、2つのトロンビンペプチド誘導体を含むペプチド二量体であり、該トロンビンペプチド誘導体は、独立して、Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−X 1 −Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−X 2 −Val(配列番号2)のアミノ酸配列、または配列番号2のアミノ酸10〜18を含むそのフラグメントを含み、ここで、X 1 はGluまたはGlnであり、X 2 はPhe、Met、Leu、HisまたはValであり、
該二量体が、本質的に単量体を含まず、
該トロンビンペプチド誘導体は同一であり、
該トロンビンペプチド誘導体が、ジスルフィド結合を介して共有結合され、
該トロンビンペプチド誘導体が、12〜23個のアミノ酸からなり、
該トロンビンペプチド誘導体が、各々、非置換であるN末端;および非置換であるC末端、または−C(O)NH 2 で表されるC末端アミドを含む、請求項1に記載の組成物。 - 前記トロンビンペプチド誘導体は、アミノ酸配列Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−X1−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−X2−Val(配列番号2)を含み、ここで、X1はGluまたはGlnであり、X2はPhe、Met、Leu、HisまたはValである、請求項7に記載の組成物。
- X1がGluであり、X2がPheである、請求項8に記載の組成物。
- 前記アゴニストが、2つのトロンビン誘導体を含むペプチド二量体であり、各々、アミノ酸配列Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Val(配列番号6)を有し、ここで、該トロンビンペプチド誘導体は、ジスルフィド結合によって共有結合される、請求項1に記載の組成物。
- 治療有効量の血管新生増殖因子と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記血管新生増殖因子が、ヒトVEGF−Aである、請求項12に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US84641806P | 2006-09-22 | 2006-09-22 | |
US84800406P | 2006-09-28 | 2006-09-28 | |
US92264607P | 2007-04-10 | 2007-04-10 | |
PCT/US2007/020445 WO2008036387A2 (en) | 2006-09-22 | 2007-09-21 | Method of treating endothelial dysfunction |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013089123A Division JP2013166774A (ja) | 2006-09-22 | 2013-04-22 | 血管内皮機能不全を治療する方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010504336A JP2010504336A (ja) | 2010-02-12 |
JP2010504336A5 true JP2010504336A5 (ja) | 2010-11-11 |
Family
ID=39201107
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009529248A Pending JP2010504336A (ja) | 2006-09-22 | 2007-09-21 | 血管内皮機能不全を治療する方法 |
JP2013089123A Pending JP2013166774A (ja) | 2006-09-22 | 2013-04-22 | 血管内皮機能不全を治療する方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013089123A Pending JP2013166774A (ja) | 2006-09-22 | 2013-04-22 | 血管内皮機能不全を治療する方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8334259B2 (ja) |
EP (1) | EP2063910A2 (ja) |
JP (2) | JP2010504336A (ja) |
CN (1) | CN101563102B (ja) |
CA (1) | CA2663547C (ja) |
TW (1) | TWI486168B (ja) |
WO (1) | WO2008036387A2 (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2155236A1 (en) * | 2007-04-10 | 2010-02-24 | The Board of Regents,The University of Texas System | Combination therapy for cardiac revascularization and cardiac repair |
CA2722620A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Orthologic Corp. | Method of treating peripheral arterial disease |
US8952129B2 (en) * | 2008-03-26 | 2015-02-10 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Method of treating degenerative diseases |
WO2009120304A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Orthologic Corp. | Thrombin derived peptides for smooth muscle relaxation |
WO2009142679A2 (en) * | 2008-03-26 | 2009-11-26 | Orthologic Corp. | Methods for treating acute myocardial infarction |
GB0916576D0 (en) | 2009-09-22 | 2009-10-28 | Malmsten Nils M | Polypeptides and uses thereof |
CA2802176A1 (en) * | 2010-06-11 | 2011-12-15 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods of mitigating effects of radiation and reducing the risk of systemic infection |
US10220078B2 (en) | 2014-06-11 | 2019-03-05 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods of using thrombin derivatives to treat medulloblastoma |
WO2019084540A1 (en) | 2017-10-27 | 2019-05-02 | Zeta Biolongevity, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING AND PREVENTING PROTEINURY AND ENDOTHELIAL EROSION |
US10905738B2 (en) * | 2018-07-05 | 2021-02-02 | Biozeus Desenvolvimento De Produtos Biofarmacêuticos | Synthetic peptides, prodrugs, pharmaceutical compositions and uses |
CN113092756A (zh) * | 2019-12-23 | 2021-07-09 | 首都医科大学附属北京世纪坛医院 | 尿液凝血酶原及其多肽片段在过敏性疾病中的应用 |
WO2021207411A1 (en) * | 2020-04-07 | 2021-10-14 | Chrysalis Biotherapeutics | Tp508 acute therapy for patients with respiratory virus infection |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5352664A (en) * | 1986-10-31 | 1994-10-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Thrombin derived polypeptides; compositions and methods for use |
US5244460A (en) * | 1991-11-27 | 1993-09-14 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method to foster myocardial blood vessel growth and improve blood flow to the heart |
AU6778794A (en) | 1993-04-29 | 1994-11-21 | Washington University | Use of platelet-derived growth factor to improve collateral circulation |
AU719366B2 (en) * | 1995-10-24 | 2000-05-04 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Novel peptide |
US5912229A (en) * | 1996-03-01 | 1999-06-15 | Novo Nordisk Als | Use of a pharmaceutical composition comprising an appetite-suppressing peptide |
US6197751B1 (en) * | 1997-11-10 | 2001-03-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Thymosin α1 promotes tissue repair, angiogenesis and cell migration |
US6033436A (en) * | 1998-02-17 | 2000-03-07 | Md3, Inc. | Expandable stent |
IL139030A0 (en) | 1998-04-17 | 2001-11-25 | Angiogenix Inc | Therapeutic angiogenic factors and methods for their use |
CA2340593C (en) | 1998-10-26 | 2012-05-08 | Kari Alitalo | Use of vegf-c or vegf-d gene or protein to prevent restenosis |
US6363938B2 (en) * | 1998-12-22 | 2002-04-02 | Angiotrax, Inc. | Methods and apparatus for perfusing tissue and/or stimulating revascularization and tissue growth |
TWI257307B (en) * | 2000-07-12 | 2006-07-01 | Orthologic Corp | Pharmaceutical composition for cardiac tissue repair |
CN1458974A (zh) * | 2000-07-20 | 2003-11-26 | 德克萨斯系统大学董事会 | 用非蛋白质水解激活的凝血酶受体的激动剂刺激软骨生长 |
JP4205592B2 (ja) * | 2002-01-16 | 2009-01-07 | ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム | 心臓組織修復を促進するためのトロンビン由来ペプチド |
DE60313982T2 (de) * | 2002-07-02 | 2008-01-17 | Orthologic Corp., Tempe | Dimere von thrombinpeptidderivaten |
JP2006514822A (ja) | 2002-07-02 | 2006-05-18 | ザ ボード オブ リージェンツ,ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム | トロンビンペプチド誘導体 |
ATE357928T1 (de) * | 2003-12-31 | 2007-04-15 | Orthologic Corp | Pharmazeutische zusammensetzung für thrombinpeptidderivaten |
-
2007
- 2007-09-21 JP JP2009529248A patent/JP2010504336A/ja active Pending
- 2007-09-21 US US12/311,130 patent/US8334259B2/en active Active
- 2007-09-21 CN CN200780039878.4A patent/CN101563102B/zh active Active
- 2007-09-21 EP EP07861354A patent/EP2063910A2/en not_active Ceased
- 2007-09-21 CA CA2663547A patent/CA2663547C/en active Active
- 2007-09-21 TW TW096135320A patent/TWI486168B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-09-21 WO PCT/US2007/020445 patent/WO2008036387A2/en active Application Filing
-
2012
- 2012-11-20 US US13/682,198 patent/US20130130978A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-04-22 JP JP2013089123A patent/JP2013166774A/ja active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2010504336A5 (ja) | ||
US20200239572A1 (en) | IgM Fc AND J-CHAIN MUTATIONS THAT AFFECT IgM SERUM HALF-LIFE | |
JP6272907B2 (ja) | 代謝障害の処置における組成物及び使用方法 | |
ES2610356T3 (es) | Polipéptidos recombinantes extendidos y composiciones que comprenden los mismos | |
JP6101638B2 (ja) | 多価ヘテロマルチマー足場設計及び構築物 | |
RU2558301C2 (ru) | Полипептиды для связывания с "рецептором конечных продуктов гликирования", а также их композиции и способы, в которых они принимают участие | |
JP2014508510A5 (ja) | ||
CN104968361B (zh) | 用于治疗或预防疾病的因子1蛋白、因子2蛋白及其抑制剂 | |
CA2727085A1 (en) | Chimeric natriuretic polypeptides and methods for inhibiting cardiac remodeling | |
JP2011501951A5 (ja) | ||
CA2931309A1 (en) | Compositions and methods for treating pulmonary hypertension | |
JP2013534812A5 (ja) | ||
JP2008500373A5 (ja) | ||
JP2019506140A5 (ja) | ||
JP2006512894A5 (ja) | ||
JP2022008474A5 (ja) | ||
US20110262466A1 (en) | Compositions containing thrombomodulin domains and uses thereof | |
KR20190013970A (ko) | 혈청 알부민 결합 피브로넥틴 iii 형 도메인 | |
ES2685987T3 (es) | Análogos de péptidos gip | |
KR20140059249A (ko) | 나트륨이뇨 폴리펩티드 | |
US20100099609A1 (en) | eAPP AND DERIVATIVES FOR TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE | |
KR20210015898A (ko) | Nav1.7 모노클로날 항체 | |
JP2006507229A5 (ja) | ||
CA2719940A1 (en) | Methods for treating acute myocardial infarction | |
JP2011515471A5 (ja) |