JP4205592B2 - 心臓組織修復を促進するためのトロンビン由来ペプチド - Google Patents
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Description
本発明は、その全体または一部を米国国立衛生研究所の助成金R43 HL64508が支援した。政府は、本発明に一定の権利を有する。
ヒトαトロンビンは、種々の組織由来の広範な種々の細胞における成長促進活性を有するようである。例えば、αトロンビンは、一定のハムスター線維芽細胞およびヒト内皮細胞における上皮成長因子に相乗作用を与えるため、哺乳動物レンズ上皮細胞および脾臓細胞において細胞分裂およびDNA合成を開始するため、ならびに単球および好中球を作動させるために血清または他の精製成長因子を添加することなく培養中の線維芽細胞増殖を開始させることが示されている。しかし、成長因子としてのトロンビンの使用および創傷治癒についてのその潜在的重要性については、広く認められていない。一部には、このことは凝固、血小板活性化、および細胞増殖の開始とのトロンビンの関与の複雑さならびに血清プロテアーゼインヒビターおよび細胞放出プロテアーゼネキシンによるトロンビンおよびトロンビン様分子の複雑な調節によるものであり得る。しかし、この複雑さおよび高度な生理学的調節は、この創傷治癒開始経路の潜在的な重要性を支えている。
本発明は、心臓組織もしくは心筋修復の促進法、血管形成の促進法、または血管閉塞もしくは再狭窄の阻害法に関する。本方法は、心臓組織または血管に治療有効量の血管形成トロンビン誘導ペプチドを投与する工程を含む。好ましい実施形態では、ペプチドは、米国特許第5,500,412号または同第5,352,664号に記載されているペプチドであり、その内容が本明細書中に参照により組み込まれる。例えば、ペプチドは、好ましくは、配列Arg−Gly−Asp−Ala(配列番号:2)を有するトロンビンレセプター結合ドメインおよびセリンエステラーゼ保存配列を含むことができる。好ましいセリンエステラーゼ保存配列は、Asp−Ala−Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Val(配列番号:2)を含む。さらにより好ましい実施形態では、トロンビン誘導ペプチドは、アミノ酸配列Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Val(配列番号:3)からなるペプチド等のアミノ酸配列:Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Val(配列番号:3)を含む。
心血管疾患は、一般に、心臓または他の標的器官への血液供給の障害によって特徴付けられる。心筋梗塞(MI)は、心臓に必要な栄養素および酸素が枯渇する心臓の冠状動脈の縮小または遮断に起因する。心臓への血液供給が損なわれた場合、細胞は新規の血管の成長を誘導する化合物を生成して心臓への血液供給を増加させるように反応する。これらの新規の血管は、側副血管と呼ばれる。新規の血管が現存の脈管構造から伸長誘導される過程は血管形成と呼ばれ、血管形成を誘導するために細胞によって生成される物質は血管形成因子と呼ばれる。
で表される。R1およびR2は好ましくはHである。
で表される。Rは好ましくはメチル(−CH3)である。
TP508が内皮細胞増殖を直接誘導するかどうかを決定するために、ヒト微小血管内皮細胞をCloneticsから購入し、24ウェル培養皿中の組織培養グレードのプラスチックにプレートし、24時間血清を欠乏させた。TP508を含むかまたは含まない培地中で48時間細胞を刺激し、その時点で増殖を、直接細胞を計数して評価した。図1に示すように、TP508は、培地のみで処理したものよりも30〜50%微小血管内皮細胞の増殖を刺激した(1.0μg/mlのTP508)。ラット大動脈から単離した平滑筋細胞の成長がTP508に影響を受けなかったので、この効果は特異的であると思われる。
ラット背部の完全な外科的皮膚切開および開口切除損傷を用いた研究により、TP508の局所単回投与が外科的切開部を横切る血管の血管再生および開存性を刺激することが示された。ラットの背部に2つの外科的切開損傷を作製した。一方の損傷をTP508の単回投与(0.1μg)で処置し、他方は処置しなかった。血管は、対照よりもむしろ処置損傷に誘引された。
ユカタンミニブタは、左側の近位回旋動脈に存在するドーナツ形のアメロイド閉塞器(ameroid occulder)を有していた。アメロイドに長時間水を吸収させ、血管を狭窄させた。手術の4週間後にコントラスト増強血管造影法によって閉塞を評価した。その時点で、各動物を再び開胸し、その直後に虚血領域に徐放性TP508製剤(すなわち、プルロニックゲル中に懸濁したTP508含有PGLAマイクロスフェア)を注射した。実施例6に記載のように調製したPLGAマイクロスフェアにより、最初に薬物が急激に放出し(24時間で負荷の50%)、その後さらに3〜4日間で制御放出され、その時点で80%の負荷が放出された。使用したゲルは、0.9%生理食塩水中の30%w/v Pluronic F68であった。粘度を減少させるために、注射直前に1ミリリットルあたり3.3mgのPLGAマイクロスフェアを氷上のゲルに添加した。これにより、100μg/mlゲルのTP508用量が得られ、これを虚血領域中の10箇所の部位(部位あたり100μl)に注射した。対照にはTP508なしでプルロニックゲル中のPLGAマイクロスフェアを与えた。ベースライン、処置後血管造影図、および心エコー図を得た。
徐放性PLGAマイクロスフェア中に製剤化されたTP508を、ウサギ虚血性心筋に注射した。Operschallら、J.Appl.Physiol.88:1438(2000)に記載のように、アメロイド閉塞器を、A−V溝のみが劣る2匹のウサギの左主冠状動脈の外側の区画上に配置した。配置から2週間後、動物を再び開胸した。一方の動物では、プルロニックゲル中のTP508マイクロスフェア(実施例3に記載)を、閉塞血管で使用された領域内およびその周辺に分散させた8箇所に注射した。他方の動物を、未処理対照として使用した。注射から約4週間後、動物を屠殺し、その心臓を10%緩衝化ホルマリン中で24時間固定した。次いで、心臓を、目的の領域を横切って薄切し、ヘマトキシリン−エオシンで染色し、フォンウィルブランド因子(vWF)(内皮細胞マーカー)に対して免疫標識した。
この手法は、高コレステロール血症のニュージーランドシロウサギの血管形成術後の新内膜形成および血管閉塞を阻害する試験試料の有効性を試験する系が得られるように設計された。動物に0.5%のコレステロールおよび2.0%のピーナッツオイルからなる高脂肪食を3週間与えた。手術の24時間前に動物に対して前処理を施した;記載のように腸骨動脈をバルーン血管形成術で損傷を負わせ;動物をTP−508で7日間処置した。動物を高脂肪食で4週間維持した。バルーン血管形成術前および実験終了時に血管造影法を行った。損傷および非損傷腸骨動脈を採取し、組織学用に調製した。管腔、新内膜(存在する場合)、および中膜を形態計測学的に測定した。
Image−Pro PlusおよびExcelソフトウェアを使用して、19の試料の形態組織学的分析を行った。19の試料のうち2つの試料で外部弾性板(external elastic lamina )の欠陥が認められた。19の試料のうち1つの試料はさらなる切断が必要なようであった。したがって、7つの処理試料および9つの対照を含む16の試料を比較した。
不等分散を仮定した両側t検定を使用して全てのデータ分析を行った。αは0.05であり、平均差を0と仮定する。各分析は、処置群のn=7および生理食塩水対照のn=9を含む。結果を以下の表1にまとめる。示した「差」の値は、対応する対照と比較した処理群の変化%に関する。アスタリクスで記した値は、統計学的に有意であった。
データは、TP−508が高コレステロール血症のウサギモデルにおける再狭窄および血管閉塞を有意に抑制することを示す。この結果は、結果の定量のために選択された技術から独立しているという点で確固たるものである。
二重乳濁液技術を使用して、TP508を含むポリ乳酸/ポリグリコール酸コポリマー(PLA/PGA)のマイクロスフェアを調製した。簡単に述べれば、基質成分を塩化メチレンに溶解し、TP508を水に溶解した。この2つをボルテックスしながら徐々に混合して、水−油(W/O)乳濁液を形成させた。ポリビニルアルコール(0.3%水溶液)を乳濁液に添加し、さらにボルテックスして第2の乳濁液(O/W)を形成させ、それにより以下の二重乳濁液が形成される:PLA/PGA液滴からなるO/W乳濁液および液滴内のTP508水溶液からなる第2の分散相。相分離の際、PLA/PGA液滴は、TP508を保持する空洞を含む分散したマイクロスフェアを形成した。マイクロスフェアを相分離するために、2%イソプロピルアルコール溶液を添加した。粒子を遠心分離によって回収し、凍結乾燥して残りの水分を除去した。基質組成を変化させて異なる放出速度を有するマイクロスフェアを形成した(表2)。
Claims (8)
- 心臓組織に投与される、アミノ酸配列:Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Val−CONH 2 (配列番号:4)からなるペプチドを含有してなる心臓組織修復を促進するための医薬組成物。
- 心臓手術の間または心臓手術の後に投与される、請求項1記載の医薬組成物。
- 心臓組織への注射により投与される、請求項1または2記載の医薬組成物。
- 徐放性製剤である、請求項1〜3いずれか記載の医薬組成物。
- ポリ乳酸/ポリグリコール酸微粒子を含有してなる、請求項4記載の医薬組成物。
- 心臓組織に投与される、アミノ酸配列:Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Val−CONH 2 (配列番号:4)からなるペプチドを含有してなる血管再生を刺激するための医薬組成物。
- アミノ酸配列:Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Val−CONH 2 (配列番号:4)からなるペプチドを含有してなる心筋虚血を治療するための医薬組成物。
- アミノ酸配列:Ala−Gly−Tyr−Lys−Pro−Asp−Glu−Gly−Lys−Arg−Gly−Asp−Ala−Cys−Glu−Gly−Asp−Ser−Gly−Gly−Pro−Phe−Val−CONH 2 (配列番号:4)からなるペプチドを含有してなる血管閉塞を阻害するための医薬組成物。
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