JP2005524829A - 生体分子のための改良された構造化機能性結合マトリックス - Google Patents
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Abstract
Description
200mlのエタノールに12mmolのテトラエトキシシラン及び90mmolのNH3を加える。次にこれを室温で24時間撹拌する。続いて反復遠心分離により粒子を清浄化する。
2MのHCl中に溶解した2MのFeSO4溶液5mlと1MのFeCl3溶液20mlを、激しく撹拌しながら0.7MのNH3溶液250mlに加える。次に30分間再び撹拌し、黒色の固形物を200mlの水で洗浄する。続いて沈殿物を100mlの2M HNO3とともに30分撹拌し、100mlの水で3回洗浄する。超常磁性酸化鉄ナノ粒子を50mlの0.1M水酸化テトラメチルアンモニウム溶液に再懸濁する。
上記で得られた磁性酸化鉄ナノ粒子50mgを5mlのエタノールで2回洗浄し、次に200mlのエタノールに入れる。次に12mmolのテトラエトキシシラン及び90mmolのNH3を加える。室温で24時間撹拌した後、反復遠心分離により粒子を清浄化する。
190μmolのフルオレセインアミンと170μmolのイソシアナトプロピルトリエトキシシランを50mlのエタノール中で還流しつつ3時間加熱する。50mlのエタノールに3mmolのテトラエトキシシランと880μlのシラン染料溶液を加える。22.5mmolのNH3を加えた後、室温で24時間撹拌する。続いて反復遠心分離により粒子を清浄化する。
50mgの乳化剤p−(11−アクリルアミド)−ウンデセノイルオキシフェニル−ジメチルスルホニウム−メチルスルフェートを30mlの水に撹拌しつつ溶解する。この溶液にアルゴンを1時間通す。次いで1.8mlのメタクリル酸メチルを撹拌しつつ加える。生じた乳濁液を60℃に熱する。10mgの2,2’−アゾビス(2−アミジノプロパン)二塩酸塩を加えることによって重合を開始する。5時間後に粒子懸濁液を冷却し、遠心分離により粒子を清浄化する。
実施例1〜4の1つで得られた粒子の1重量%水性懸濁液に10容積%の25%アンモニアを加える。次に粒子に対し20重量%のアミノプロピルトリエトキシシランを加え、室温で1時間撹拌する。反復遠心分離により粒子を清浄化する。この粒子は表面にアミノ官能基を有する(0.1M酢酸緩衝液中のゼータ電位:+35mV)。
実施例5で得られた粒子10mgを50μlの10mmolリン酸緩衝液(pH7.8)に入れ、10mmolのリン酸緩衝液(pH7.8)中の1Mエチレンジアミン溶液950μlと混合する。次にこれを室温で2時間振とうする。続いて遠心分離により清浄化する。この粒子は表面に共有結合されたアミノ基を有する。
アミノ官能基化ナノ粒子の2重量%懸濁液10mlをテトラヒドロフランに入れる。これに260mgの無水コハク酸を加える。超音波で5分間処理した後に室温で1時間撹拌する。次に反復遠心分離により粒子を清浄化する。得られるシリカ粒子は表面にカルボキシル官能基を有し(0.1M酢酸緩衝液中のゼータ電位−35mV)、170nmの平均粒度を有する。
0.1Mのモルホリノ−エタンスルホン酸緩衝液(MES、pH:5.0)1mlに10mgのアミノ官能基化ナノ粒子と1mgのカルボキシデキストラン(Sigma、>55cps)を入れる。これに濃度500μmol/mlのN−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(EDC)溶液30μlを加える。次に室温で30分振とうする。粒子を交互にMES及びTBE緩衝液(89mMトリス−(ヒドロキシメチル)アミノメタン、89mMホウ酸、2mMエチレンジアミンテトラ酢酸、pH:8.3)で洗浄して、1mlのMES緩衝液に入れる。得られるシリカ粒子は表面にカルボキシル官能基(0.1M酢酸緩衝液中のゼータ電位−25mV)を有し、160nmの平均粒度を有する。
0.1MのMES緩衝液(pH5.0)中に溶解した1Mのエチレンジアミン溶液を調製する。これにカルボキシ(デキストラン)修飾粒子500μg及び500μmol/mlのEDC溶液30μlを加える。次に室温(RT)で3時間振とうする。続いてMES緩衝液で数回洗浄する。平均粒度160nm、0.1M酢酸緩衝液中のゼータ電位+25mVの粒子が得られる。
10mgのカルボキシル修飾粒子を1mlのアセトニトリル(MeCN)で2回洗浄して、1mlのMeCNに入れる。これに10μmolのジシクロヘキシルカルボジイミド及び10μmolのN−ヒドロキシスクシンイミドを加える。次に室温で2時間振とうする。続いて1mlのシクロヘキサンで1回、1mlのMeCNで1回洗浄する。反応混合物を1mlのMeCNに入れる。これに4μmolのN,N−ビスカルボキシメチル−L−リシンを加える。室温で3時間振とうした後、1mlのアセトニトリルで1回、1mlの10mMリン酸緩衝液(pH7.0)で2回洗浄する。
10mgのカルボキシル修飾粒子を1mlのアセトニトリル(MeCN)で2回洗浄して、1mlのMeCNに入れる。これに10μmolのジシクロヘキシルカルボジイミド及び10μmolのN−ヒドロキシスクシンイミドを加え、室温で2時間振とうする。1mlのシクロヘキサンで1回、1mlのMeCNで1回洗浄し、1mlのMeCNに入れる。これに500μgのシステインを加え、室温で3時間振とうする。1mlのアセトニトリルで1回、1mlの10mMリン酸緩衝液(pH7.0)で2回洗浄する。
500μgのアミノ官能基化粒子を1mlの10mMリン酸緩衝液(pH7.0)に再懸濁する。これに1.25μMolのスルホスクシンイミジル−4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシレートを加える。室温で1時間振とうした後、常温の10mMリン酸緩衝液(pH7.0)で1回洗浄し、混合物を1mlの0.1Mリン酸緩衝液(pH7.0)に入れる。
500μgのアミノ官能基化粒子を1mlの10mMリン酸緩衝液(pH7.0)に再懸濁する。これに1.25μmolのアミノ安息香酸スクシンイミジル−(4−ヨードアセチル)を加え、室温で1時間振とうし、冷却した0.1Mリン酸緩衝液(pH7.0)で1回洗浄し、1mlの10mMリン酸緩衝液(ph7.0)に入れる。
500μgのアミノ官能基化粒子を1mlの10mMリン酸緩衝液(pH7.0)に再懸濁する。これに1.25μmolのスクシンイミドビオチンを加えて、室温で1時間振とうし、0.1Mリン酸緩衝液(pH7.0)で1回洗浄し、1mlの10mMリン酸緩衝液(pH7.0)に入れる。
実施例8で無水コハク酸の濃度を低下させる。NH2/COOH比を適当に選択することによって、粒子系の等電点を広い範囲(8〜3)で変えることができる。これは、タンパク質との反応において反応性を制御するための決定的なパラメータである(同じ電荷をもつ系は反発し合う)。
実施例11又は12で説明したように反応を行う。但し2つの修飾剤の混合物を使用する。こうしてヒス・タグを有するタンパク質を第1段階で非共有的に配向させ、続いてこの状態を共有結合ジスルフィド橋の形成によって永久的に固定させることができる。
10mlの0.1M MES緩衝液(pH5.0)に2.68nmolのストレプトアビジンを入れる。これに実施例8で得られた粒子5mgを加える。さらに2μmolのEDCを加える。室温で3時間振とうした後、粒子を10mlのMES緩衝液で1回、10mlのリン酸緩衝液(pH7.0)で1回洗浄する。その後粒子を10mlのリン酸緩衝液(pH7.0)に入れる。
0.1Mリン酸緩衝液(pH7.5)10mlに300μgのプロテインGを入れる。これに実施例5の粒子5mgを加え、室温で3時間振とうする。続いて粒子を10mlのリン酸緩衝液(pH7.0)で2回洗浄してから、10mlのリン酸緩衝液(pH7.0)に入れる。
リング/ピン・マイクロアレイヤーを使用して、実施例1のナノ粒子懸濁液をシリコン担体に塗布した。裁断したシリコン担体を2容積%のHELLMANEX(登録商標)水溶液中に40℃で90分間静置する。室温で5分間超音波浴にて処理し、脱イオン水で洗浄する。窒素で乾燥した後、楕円偏光計で層の厚さを測定する。
リング/ピン・マイクロアレイヤーを使用して実施例1のナノ粒子懸濁液をガラス担体に被着した。ガラス担体は実施例18のように予備処理し、1重量%の水性ナノ粒子懸濁液を実施例18と同様にガラス表面に被着する。
リング/ピン・マイクロアレイヤーを使用して実施例5のナノ粒子懸濁液をガラス担体に被着した。ガラス担体を40℃の2容積%HELLMANEX(登録商標)水溶液中に90分間静置する。次に室温で5分間の超音波浴処理を行い、脱イオン水で洗浄する。窒素で乾燥した後、楕円偏光計で層の厚さを測定する。続いて試料を70℃の3:1(v/v)NH3/H2O2溶液で30分間ヒドロキシル化する(NH3:puriss.p.a.、約25%水溶液;H2O2:分析用、ISO試薬、安定化、脱イオン水18mΩ)。試料を脱イオン水でよく洗浄してから水中に静置(最大3時間)する。基体を室温で高分子電解質溶液1(脱イオン水中の0.02Mポリジアリルジメチルアンモニウムクロリド(PDADMAC)、0.1M NaCl、分子量=100〜200kDa)に移す。20分後に脱イオン水でよく洗浄する。次にガラス担体を室温で20分間高分子電解質溶液2(脱イオン水中0.01Mポリスチレンスルホン酸ナトリウム塩(SPS)、0.1M NaCl、分子量=70kDa)に移す。高分子電解質溶液2の中に静置した後、室温の脱イオン水中で5分間超音波浴処理し、窒素で乾燥する。続いて1重量%の水性ナノ粒子懸濁液を実施例1及び2と同様にガラス表面に被着する。
実施例18で説明したように被覆したシリコン担体を水銀UVランプ(Pen−Ray,UPV,USA)の下へ2cmの距離に置く。ランプのステムを垂直に対して45°傾けた。銅格子(Plano、ドイツ、d=3.05mm)を載せた後、PDADMACで被覆した担体を45分間照射する。実施例6で得られた1重量%の水性ナノ粒子懸濁液の1mlをそれぞれ15秒間振とうし、室温で超音波浴にて分散させる。銅格子を担体から叩いて取り除き、構造化された領域にそれぞれ40μlの懸濁液を被着する。実験室条件で10分後に試料を脱イオン水に移す。次に窒素流で1分間乾燥する。
本実施例は、タンパク質被覆ナノ粒子の単層を有する試料担体をMALDI−TOF質量分析に直接使用できることを示す。分析は結合層にもナノ粒子にも妨げられない。
MALDI試料担体の金表面をまずアセトンで、次にイソプロパノール(HPLC級)と0.02N HClの1:1混合物で、続いてイソプルパノール(HPLC級)で予備処理した(それぞれ超音波浴で10分)。続いて圧縮空気で乾燥する。清浄化した試料担体を次にSPS溶液(0.01M SPS、0.1M NaCl)に20分浸漬し、脱イオン水で洗浄し、乾燥した。次に試料担体を実施例16で得られたストレプトアビジン修飾粒子の懸濁液(0.5mg/ml)に40分浸漬した。このpH値で粒子の電荷は−20mVである。担体を脱イオン水で洗浄し、乾燥した。これに0.5μlの飽和マトリックス[0.1%トリフルオル酢酸(TFA,Fluka,p.a.)及びアセトニトリル(Baker、HPLC級)の6:4(v/v)混合物に溶解した3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシケイ皮酸]を被着し、空気乾燥し、その上でLD−TOF−MS[HP G 2025A LD−TOF、タイムラグ焦点調整(TLF)ユニット(Future、GSG社)改良型;Le Croy−500 MHzオシロスコープでデータ収集;外部キャリブレーション;誤差0.1%]で測定した。
MALDI−TOF−MS分析の結果を図8に示す。ストレプトアビジンの2つのピークが見られる。13070.5Da及び6542Daのピークは一電荷及び二電荷ストレプトアビジンモノマーに由来するものである。従って、52280Daの分子量が認められるのは四量体ストレプトアビジンのためである。高分子電解質PDADMAC及びSPSはタンパク質の検出を妨げない。
実施例6で得られた粒子を、実施例18で説明したようにLayer−by−Layer法を使用して平坦なチップ表面に被着した。こうして調製したナノ粒子担体にマイクロアレイヤー、即ちマイクロアレイを作るための装置(ピン・リング型又は毛管ピン型)を使用してDNAプローブを塗布した。塗布のためにそれぞれ50μMのDNAを含む10mMトリス/Cl、pH8.0及び40%DMSO(v/v)中のDNA溶液を使用した。Diehl,Grahlmann,Beier and Hoheisel,Nucleic Acids Res.,29(2001),7,e38に記載されているように、固定及び再処理を行った。こうして作製されたDNAチップを続いて、蛍光標識された逆相補的DNAフラグメントとのハイブリダイゼーションのため、及びAPEX方式(arrayed primer extension;Pastinenら、Genome Res.,10(2000),1031−1042を参照)によるチップ上の酵素反応のために使用した。対照として、同じDNAプローブを標準プロトコルに従ってポリ−L−リシン被覆スライドガラスに被着した。こうして作製した対照チップを同じく蛍光標識された逆相補的DNAフラグメントとのハイブリダイゼーション及び酵素反応のために使用した。
Claims (77)
- 表面を有する担体及び担体表面上に配置された少なくとも1つのミクロ構造体を含む機能要素であって、ミクロ構造体がミクロ構造体のアドレス指定を可能にする分子特異的認識部位を有するナノ粒子の形の個別成分からなる、上記機能要素。
- ミクロ構造体が担体表面の部分を覆い、担体表面の覆われた部分の領域・長さパラメータの少なくとも1つが999μm未満であり、少なくとも10nmである、請求項1に記載の機能要素。
- 担体及び/又は担体表面が金属、金属酸化物、ポリマー、半導体材料、ガラス及び/又はセラミックからなる、請求項1又は2に記載の機能要素。
- 担体の表面が平面である、請求項1〜3のいずれか1つに記載の機能要素。
- 担体の表面があらかじめ構造化されている、請求項1〜3のいずれか1つに記載の機能要素。
- 担体の表面が、担体表面への生体分子の非特異的付着を阻止する化合物の層を有する、請求項1〜5のいずれか1つに記載の機能要素。
- 担体表面とミクロ構造体の間に結合剤の層が配置されている、請求項1〜6のいずれか1つに記載の機能要素。
- 結合剤が荷電又は非荷電化学反応基を有するポリマーである、請求項7に記載の機能要素。
- ポリマーがヒドロゲルである、請求項8に記載の機能要素。
- 結合剤が荷電又は非荷電化学反応基を有するプラズマ層である、請求項7に記載の機能要素。
- 結合剤がシラン又はチオールをベースとした自己集合単分子層である、請求項7に記載の機能要素。
- pH値、イオン濃度又は温度を変えることによって結合剤を操作することができる、請求項7〜11のいずれか1つに記載の機能要素。
- ナノ粒子がコアと分子特異的認識部位を有する表面とからなる、請求項1〜12のいずれか1つに記載の機能要素。
- 1以上の生物学的活性分子が分子特異的認識部位に結合されている、請求項13に記載の機能要素。
- 生物学的活性分子が共有結合及び/又は非共有結合されている、請求項14に記載の機能要素。
- 生物学的活性分子がそれらの生物学的活性を維持して結合されている、請求項14又は15に記載の機能要素。
- 結合された分子がタンパク質、核酸、PNA分子又はそのフラグメントである、請求項14〜16のいずれか1つに記載の機能要素。
- タンパク質が抗体、抗原、酵素、サイトカイン又はレセプターである、請求項16に記載の機能要素。
- 分子特異的認識部位が1個以上の第1の官能基を含み、結合された分子が第1の官能基と結合する相補的な第2の官能基を含む、請求項13〜18のいずれか1つに記載の機能要素。
- 第1の官能基及び第1の官能基と結合する相補的な第2の官能基が、活性エステル、アルキルケトン基、アルデヒド基、アミノ基、カルボキシル基、エポキシ基、マレインイミド基、ヒドラジン基、ヒドラジド基、チオール基、チオエステル基、オリゴヒスチジン基、ストレプ・タグ[Strep−tag]I、ストレプ・タグII、デスチオビオチン、ビオチン、キチン、キチン誘導体、キチン結合ドメイン、金属キレート錯体、ストレプトアビジン、ストレプトアクチン、アビジン及びニュートラビジンからなる群から選ばれる、請求項19に記載の機能要素。
- 第1及び第2の官能基が分子インプリンティング法によって生成される、請求項19又は20に記載の機能要素。
- 第1の官能基がスペーサーの構成部分であるか、又はスペーサーを介してナノ粒子の表面に結合されている、請求項19〜21のいずれか1つに記載の機能要素。
- 相補的な第2の官能基がスペーサーの構成部分であるか、又はスペーサーを介してナノ粒子の表面に結合されている、請求項19〜21のいずれか1つに記載の機能要素。
- ナノ粒子のコアが有機材料からなるか、又は有機材料を含む、請求項13〜23のいずれか1つに記載の機能要素。
- 有機材料が有機ポリマーである、請求項24に記載の機能要素。
- 有機ポリマーがポリプロピレン、ポリスチレン、ポリアクリレート又はその混合物である、請求項24又は25に記載の機能要素。
- コアが無機材料からなるか、又は無機材料を含む、請求項13〜23のいずれか1つに記載の機能要素。
- 無機材料がAu、Ag又はNiのような金属、ケイ素、SiO2、SiO、ケイ酸塩、Al2O3、SiO2・Al2O3、Fe2O3、Ag2O、TiO2、ZrO2、Zr2O3、Ta2O5、ゼオライト、ガラス、インジウム−スズ酸化物、ヒドロキシルアパタイト、Q−Dot又はその混合物である、請求項27に記載の機能要素。
- コアが5nm〜500nmの大きさを有する、請求項24〜28のいずれか1つに記載の機能要素。
- コアが少なくとも1つの補助機能を有する、請求項24〜29のいずれか1つに記載の機能要素。
- 補助機能がコアに定着されており、蛍光標識、紫外/可視標識、超常磁性機能、強磁性機能及び/又は放射性標識である、請求項30に記載の機能要素。
- コアの表面が第1の官能基を含む有機又は無機層で修飾され、この層が蛍光標識、紫外/可視標識、超常磁性機能、強磁性機能及び/又は放射性標識を有する、請求項30に記載の機能要素。
- コアの表面が、立体安定化及び/又は固定化分子の配座の変化の阻止及び/又は別の生物学的活性化合物のコアへの付着の阻止に役立つ化合物を有する、請求項30〜32のいずれか1つに記載の機能要素。
- 上記の化合物がポリエチレングリコール、オリゴエチレングリコール、デキストラン又はその混合物である、請求項33に記載の機能要素。
- 結合された分子が標識を有する、請求項1〜34のいずれか1つに記載の機能要素。
- 結合された分子に別の分子が結合されている、請求項1〜35のいずれか1つに記載の機能要素。
- ミクロ構造体が1つのナノ粒子層からなる、請求項1〜36のいずれか1つに記載の機能要素。
- ミクロ構造体が複数のナノ粒子層からなる、請求項1〜36のいずれか1つに記載の機能要素。
- 異なる分子特異的認識部位を有するナノ粒子からなる複数のミクロ構造体が担体表面に配置されている、上記請求項のいずれか1つに記載の機能要素。
- ミクロ構造体に様々な分子が結合されている、請求項39に記載の機能要素。
- リング/ピン・プリンターを使用して担体表面に1個以上のミクロ構造体を形成させることによって得られる、請求項1〜40のいずれか1つに記載の機能要素。
- リソグラフィー法を使用して担体表面に1個以上のミクロ構造体を形成させることによって得られる、請求項1〜40のいずれか1つに記載の機能要素。
- リソグラフィー法がフォトリソグラフィーである、請求項42に記載の機能要素。
- リソグラフィー法がマイクロペンリソグラフィーである、請求項42に記載の機能要素。
- インクジェット法を使用して担体表面に1個以上のミクロ構造体を形成させることによって得られる、請求項1〜40のいずれか1つに記載の機能要素。
- マイクロコンタクト印刷法を使用して担体表面に1個以上のミクロ構造体を形成させることによって得られる、請求項1〜40のいずれか1つに記載の機能要素。
- 担体の表面に少なくとも1つの結合剤層を被着させ、次に分子特異的認識部位を有するナノ粒子からなる少なくとも1つのミクロ構造体を被着させることを特徴とする、上記請求項のいずれか1つに記載の機能要素の作製方法。
- 結合剤層を被着させる前に担体の表面を清浄化及び/又は活性化する、請求項47に記載の方法。
- 担体表面を化学的に活性化する、請求項48に記載の方法。
- 担体表面に電荷を持たせる、請求項49に記載の方法。
- プライマーを被着することによって担体表面を活性化する、請求項49又は50に記載の方法。
- 自己集合層を担体表面に被着する、請求項49又は50に記載の方法。
- 担体表面をプラズマによって活性化する、請求項48に記載の方法。
- 形状と面が確定された結合剤層を担体表面に被着させ、次に担体をナノ粒子懸濁液に浸漬して、被着された結合剤層にナノ粒子を付着させることによって、形状と面が確定されたミクロ構造体を作る、請求項47〜53のいずれか1つに記載の方法。
- 形状と面が確定された結合剤層をリング/ピン・プリンター、リソグラフィー法、インクジェット法又はマイクロコンタクト印刷法により被着させる、請求項54に記載の方法。
- 担体を結合剤の懸濁液又は溶液に浸漬して全担体表面を覆う結合剤層を形成させ、次にナノ粒子を被着させて形状と面が確定されたミクロ構造体を作る、請求項47〜55に記載の方法。
- 形状と面が確定されたミクロ構造体をリング/ピン・プリンター、リソグラフィー法、インクジェット法又はマイクロコンタクト印刷法によって形成させる、請求項56に記載の方法。
- 結合剤及びナノ粒子を担体表面に数回被着させる、請求項47〜57のいずれか1つに記載の方法。
- ナノ粒子を被着する前に生物学的活性分子をナノ粒子の分子特異的認識部位に結合させる、請求項47〜58のいずれか1つに記載の方法。
- ナノ粒子を被着した後に生物学的活性分子をナノ粒子の分子特異的認識部位に結合させる、請求項47〜58のいずれか1つに記載の方法。
- ナノ粒子の被着の前後に生物学的活性分子をナノ粒子の分子特異的認識部位に結合させる、請求項47〜58のいずれか1つに記載の方法。
- 第1の官能基を有するナノ粒子の分子特異的認識部位を、第1の官能基と結合する相補的な第2の官能基を有する生物学的活性分子と接触させて、分子特異的認識部位及び該分子の官能基間に共有結合及び/又は非共有結合を生じさせることによって、ナノ粒子の分子特異的認識部位への生物学的活性分子の結合を行う、請求項59〜61のいずれか1つに記載の方法。
- 第1の官能基及び第1の官能基と結合する相補的な第2の官能基が活性エステル、アルキルケトン基、アルデヒド基、アミノ基、カルボキシル基、エポキシ基、マレインイミド基、ヒドラジン基、ヒドラジド基、チオール基、チオエステル基、オリゴヒスチジン基、ストレプ・タグI、ストレプ・タグII、デスチオビオチン、ビオチン、キチン、キチン誘導体、キチン結合ドメイン、金属キレート錯体、ストレプトアビジン、ストレプトアクチン、アビジン及びニュートラビジンからなる群から選ばれる、請求項62に記載の方法。
- 生物学的活性分子をそれらの生物学的活性を維持して結合させる、請求項59〜63のいずれか1つに記載の方法。
- 生物学的活性分子がタンパク質、抗原、核酸、PNA分子又はそのフラグメントである、請求項59〜64のいずれか1つに記載の方法。
- 請求項1〜46のいずれか1つに記載の機能要素又は請求項47〜65のいずれか1つに記載の方法により作製された機能要素の、検出法の実施のための使用。
- 検出方法がMALDI[マトリックス支援レーザ脱離イオン化]質量分析、蛍光又は紫外−可視分光法、蛍光又は光学顕微鏡法、導波路分光法、インピーダンス分光法又はその他の電気的方法である、請求項66に記載の使用。
- 請求項1〜46のいずれか1つに記載の機能要素又は請求項47〜65のいずれか1つに記載の方法により作製された機能要素の、細胞接着又は細胞増殖の制御のための使用。
- 請求項1〜46のいずれか1つに記載の機能要素又は請求項47〜65のいずれか1つに記載の方法により作製された機能要素の、薬剤の開発のための使用。
- 請求項1〜46のいずれか1つに記載の機能要素又は請求項47〜65のいずれか1つに記載の方法により作製された機能要素の、薬剤の作用及び/又は副作用の分析のための使用。
- 請求項1〜46のいずれか1つに記載の機能要素又は請求項47〜65のいずれか1つに記載の方法により作製された機能要素の、疾病の診断のための使用。
- 機能要素を病原体の同定のために使用する、請求項71に記載の使用。
- 機能要素をヒト又は動物の突然変異遺伝子の同定のために使用する、請求項71に記載の使用。
- 請求項1〜46のいずれか1つに記載の機能要素又は請求項47〜65のいずれか1つに記載の方法により作製された機能要素の、試料の微生物汚染の分析のための使用。
- 試料が水又は土壌試料である、請求項74に記載の使用。
- 試料が食品又は動物飼料に由来する、請求項74に記載の使用。
- 請求項1〜46のいずれか1つに記載の機能要素又は請求項47〜65のいずれか1つに記載の方法により作製された機能要素の、バイオコンピュータの電子部品としての使用。
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