JPH10114832A - アミノ基で被覆された表面 - Google Patents
アミノ基で被覆された表面Info
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- JPH10114832A JPH10114832A JP12117397A JP12117397A JPH10114832A JP H10114832 A JPH10114832 A JP H10114832A JP 12117397 A JP12117397 A JP 12117397A JP 12117397 A JP12117397 A JP 12117397A JP H10114832 A JPH10114832 A JP H10114832A
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- B05D—PROCESSES FOR APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
- B05D1/00—Processes for applying liquids or other fluent materials
- B05D1/62—Plasma-deposition of organic layers
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
- G01N33/54353—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals with ligand attached to the carrier via a chemical coupling agent
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 改善された性質を有する、誘導体化可能なア
ミノ基で被覆された表面を製造するための方法を提供す
る。 【解決手段】 パルスプラズマを用いて重合可能なアミ
ンを表面に塗被することによって、アミノ基で被覆され
た表面を製造する。これにより得られた被覆表面は高密
度のアミノ基を有しており、そのアミノ基被覆表面に特
異的結合対の一方の相手を共有結合させることによって
特異的結合相を得ることができる。
ミノ基で被覆された表面を製造するための方法を提供す
る。 【解決手段】 パルスプラズマを用いて重合可能なアミ
ンを表面に塗被することによって、アミノ基で被覆され
た表面を製造する。これにより得られた被覆表面は高密
度のアミノ基を有しており、そのアミノ基被覆表面に特
異的結合対の一方の相手を共有結合させることによって
特異的結合相を得ることができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アミノ基で被覆さ
れた表面の製造方法および高密度のアミノ基で被覆され
た表面に関する。さらに本発明は、アミノ基で被覆され
た表面を用いた特異的結合相の製造方法、改良された特
性を有する特異的結合相、およびイムノアッセイや医療
技術におけるその利用に関する。
れた表面の製造方法および高密度のアミノ基で被覆され
た表面に関する。さらに本発明は、アミノ基で被覆され
た表面を用いた特異的結合相の製造方法、改良された特
性を有する特異的結合相、およびイムノアッセイや医療
技術におけるその利用に関する。
【０００２】
【従来の技術】タンパク質と重合体表面との相互作用
は、診断法において重要な役割を果たす。重合体表面
は、たとえば、イムノアッセイのための固相として、ま
たは医療技術分野におけるインプラントとして利用され
る。イムノアッセイの場合には、測定すべき被検体に対
する特異抗体を吸着によって表面に結合させるのがふつ
うである。しかしながら、表面に対するタンパク質の結
合性はしばしば非常に変化しやすく、その結果として抗
体の流出や置換反応が起こる可能性があり、問題となっ
ている。こうした問題は、たとえばストレプトアビジン
／ビオチン系のような普遍的な結合系によって、ある程
度までは小さくすることができる。
は、診断法において重要な役割を果たす。重合体表面
は、たとえば、イムノアッセイのための固相として、ま
たは医療技術分野におけるインプラントとして利用され
る。イムノアッセイの場合には、測定すべき被検体に対
する特異抗体を吸着によって表面に結合させるのがふつ
うである。しかしながら、表面に対するタンパク質の結
合性はしばしば非常に変化しやすく、その結果として抗
体の流出や置換反応が起こる可能性があり、問題となっ
ている。こうした問題は、たとえばストレプトアビジン
／ビオチン系のような普遍的な結合系によって、ある程
度までは小さくすることができる。
【０００３】イムノアッセイにおける別の問題は、たと
えば血清や血漿タンパク質のような他の試料成分と表面
との非特異的結合が生じることであり、その結果、検出
法の感度および特異性が低下する。こうした非特異的相
互作用は、結果として被検体の結合を低下させ、擬陽性
の結果に導く可能性がある。被検体のほかに、表面に吸
着され得る他の成分が試料中に存在するような検出法に
おいては、こうした非特異的結合の問題が生じる。この
ような試料の例は、血液、血液成分、血清などのような
生物学的試料である。
えば血清や血漿タンパク質のような他の試料成分と表面
との非特異的結合が生じることであり、その結果、検出
法の感度および特異性が低下する。こうした非特異的相
互作用は、結果として被検体の結合を低下させ、擬陽性
の結果に導く可能性がある。被検体のほかに、表面に吸
着され得る他の成分が試料中に存在するような検出法に
おいては、こうした非特異的結合の問題が生じる。この
ような試料の例は、血液、血液成分、血清などのような
生物学的試料である。
【０００４】従来、非特異的なタンパク質の結合を減少
させることに関して、重合体表面を修飾するための様々
な方法が記述されてきた。一般に、固定化ポリエチレン
グリコール（ＰＥＧ）の吸着低下作用を利用することが
試みられた。N. Desai and J. Hubbell, J. Biomed. Ma
t. Res., Vol. 25 (1991), 829-843には、アミノリシス
およびそれに続く塩化シアヌル−活性化ポリエチレング
リコールの表面への結合による、ポリテレフタル酸エチ
レン表面の湿式化学修飾が記載されている。しかしなが
ら、フィブリノーゲンによって例示されるようなタンパ
ク質結合の有意な減少は、ポリエチレングリコール分子
量が少なくとも18,500の場合にのみ観察された。さら
に、アミノリシスプロセスはほとんど制御することがで
きず、再現が難しいという欠点がある。
させることに関して、重合体表面を修飾するための様々
な方法が記述されてきた。一般に、固定化ポリエチレン
グリコール（ＰＥＧ）の吸着低下作用を利用することが
試みられた。N. Desai and J. Hubbell, J. Biomed. Ma
t. Res., Vol. 25 (1991), 829-843には、アミノリシス
およびそれに続く塩化シアヌル−活性化ポリエチレング
リコールの表面への結合による、ポリテレフタル酸エチ
レン表面の湿式化学修飾が記載されている。しかしなが
ら、フィブリノーゲンによって例示されるようなタンパ
ク質結合の有意な減少は、ポリエチレングリコール分子
量が少なくとも18,500の場合にのみ観察された。さら
に、アミノリシスプロセスはほとんど制御することがで
きず、再現が難しいという欠点がある。
【０００５】E. Kissら、Progr. Colloid & Polymer Sc
i., 74 (1987), 113-119には、水性溶媒中でポリエチレ
ン上にポリエチレングリコールをグラフトすることによ
る表面の修飾が記載されている。これによって、ポリエ
チレングリコールアルデヒドは、ポリエチレン表面上に
吸着されたポリエチレンイミンのアミノ基に還元的アミ
ノ化によって結合する。この方法も再現が難しく、表面
の修飾は単に統計学的なものである。
i., 74 (1987), 113-119には、水性溶媒中でポリエチレ
ン上にポリエチレングリコールをグラフトすることによ
る表面の修飾が記載されている。これによって、ポリエ
チレングリコールアルデヒドは、ポリエチレン表面上に
吸着されたポリエチレンイミンのアミノ基に還元的アミ
ノ化によって結合する。この方法も再現が難しく、表面
の修飾は単に統計学的なものである。
【０００６】E. Uchidaら、Langmuir, 10 (1994), 481-
485には、ポリテレフタル酸エチレン表面上に光誘導グ
ラフトによりアクリル−誘導体化ポリエチレングリコー
ルを作用させることによって重合体表面を修飾する方法
が記載されている。国際公開WO92/07006号には、ポリエ
チレン−結合ポリエチレンイミンを用いた水性溶媒中で
の荷電表面の修飾が記載されている。この方法におい
て、ポリマーはイオン相互作用のみによって表面に結合
するため、被覆された表面はpH値の変化に対して不安定
である。
485には、ポリテレフタル酸エチレン表面上に光誘導グ
ラフトによりアクリル−誘導体化ポリエチレングリコー
ルを作用させることによって重合体表面を修飾する方法
が記載されている。国際公開WO92/07006号には、ポリエ
チレン−結合ポリエチレンイミンを用いた水性溶媒中で
の荷電表面の修飾が記載されている。この方法におい
て、ポリマーはイオン相互作用のみによって表面に結合
するため、被覆された表面はpH値の変化に対して不安定
である。
【０００７】Ratnerら、J. Biomed. Mat. Res. Vol. 26
(1992), 415-439では、テトラエチレングリコールジメ
チルエーテル存在下で連続波（cw）プラズマ処理によっ
てプラスチック表面を修飾することが試みられた。こう
した修飾表面の製造は再現が困難であって、このような
表面は水に対して安定性が低く、表層の一部が脱離する
結果となる。こうした層はきわめて薄いため、それ以上
修飾することはほとんど不可能である。
(1992), 415-439では、テトラエチレングリコールジメ
チルエーテル存在下で連続波（cw）プラズマ処理によっ
てプラスチック表面を修飾することが試みられた。こう
した修飾表面の製造は再現が困難であって、このような
表面は水に対して安定性が低く、表層の一部が脱離する
結果となる。こうした層はきわめて薄いため、それ以上
修飾することはほとんど不可能である。
【０００８】当業者に公知の方法における表面の修飾
は、統計的に達成されるのみで、再現性に乏しい。連続
波プラズマ（cwプラズマ）処理並びに水性環境での表面
の修飾は、表面上にアミノ基が不均一に統計学的に分布
することとなる。したがって、比較的長鎖のポリエチレ
ングリコール誘導体は、非特異的結合を減らすために固
定化されなければならない。イムノアッセイに修飾表面
を利用するのに必要な被検体に対する特異的結合部位を
ＰＥＧと同時にこれらの方法で用いることは、ほとんど
不可能である。その上、cwプラズマによって被覆された
既知の修飾表面は、引き続いて有機溶媒を用いて化学的
な修飾を行う必要がある。たとえば、診断に重要な役割
を担うポリスチレンのような、溶媒に不安定な重合体を
この方法で修飾することはできない。
は、統計的に達成されるのみで、再現性に乏しい。連続
波プラズマ（cwプラズマ）処理並びに水性環境での表面
の修飾は、表面上にアミノ基が不均一に統計学的に分布
することとなる。したがって、比較的長鎖のポリエチレ
ングリコール誘導体は、非特異的結合を減らすために固
定化されなければならない。イムノアッセイに修飾表面
を利用するのに必要な被検体に対する特異的結合部位を
ＰＥＧと同時にこれらの方法で用いることは、ほとんど
不可能である。その上、cwプラズマによって被覆された
既知の修飾表面は、引き続いて有機溶媒を用いて化学的
な修飾を行う必要がある。たとえば、診断に重要な役割
を担うポリスチレンのような、溶媒に不安定な重合体を
この方法で修飾することはできない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】したがって本発明の目
的は、改善された性質を有する、誘導体化可能なアミノ
基で被覆された表面を製造するための方法を提供するこ
とである。これによって、高感度、高特異性を有する特
異的結合相を得ることができる。
的は、改善された性質を有する、誘導体化可能なアミノ
基で被覆された表面を製造するための方法を提供するこ
とである。これによって、高感度、高特異性を有する特
異的結合相を得ることができる。
【００１０】
【課題を解決するための手段】この目的は本発明にした
がってアミノ基で被覆された表面を製造するための方法
によって達成される。ここにおいて、重合可能なアミン
がパルスプラズマによって表面に塗被される。例えば、
V. Panchlingamら、J. Biomater, Sci. polymer editio
n., vol. 5,No. 1/2 (1993) 131-145によって記載され
たような重合可能なアミンを含んでなるパルスプラズマ
の利用は、驚くべきことに、従来法、たとえば従来の連
続波プラズマ技術、によって製造された表面よりも約８
０％多い窒素をアミノ基の形で含有する表面を与える結
果となる。形成された表面は均一なアミン被覆を有し、
すぐれた再現性を持って製造することができる。
がってアミノ基で被覆された表面を製造するための方法
によって達成される。ここにおいて、重合可能なアミン
がパルスプラズマによって表面に塗被される。例えば、
V. Panchlingamら、J. Biomater, Sci. polymer editio
n., vol. 5,No. 1/2 (1993) 131-145によって記載され
たような重合可能なアミンを含んでなるパルスプラズマ
の利用は、驚くべきことに、従来法、たとえば従来の連
続波プラズマ技術、によって製造された表面よりも約８
０％多い窒素をアミノ基の形で含有する表面を与える結
果となる。形成された表面は均一なアミン被覆を有し、
すぐれた再現性を持って製造することができる。
【００１１】パルスプラズマは例えば図１に記載のプラ
ズマ反応器内で発生する。排気して真空にすることので
きる容器(10)に二つの電極(12)および(14)が取り付けら
れている。電極(12)は、パルス発生回路(16)、高周波発
生装置(18)、カウンター(20)、高周波増幅器(22)、電力
計(24)、二方向カプラー(26)、オシロスコープ(28)、お
よび整合ネットワーク(30)からなる高周波パルスを発生
させるための装置に接続されている。高周波パルスはパ
ルス発生回路(16)および高周波発生装置(18)によって発
生され、高周波増幅器(22)によって必要な電力にまで増
幅される。カウンター(20)ならびに電力計(24)は、パル
ス持続時間、パルス周波数、ならびにパルス電力を観察
するために機能する。高周波パルスは、二方向カプラー
(26)を通過する。ここから、電力は二方向カプラー(26)
の電力を反映するオシロスコープ(28)を通過する。高周
波パルスは次に、整合ネットワーク(30)を通って、電極
(12)に作用する。
ズマ反応器内で発生する。排気して真空にすることので
きる容器(10)に二つの電極(12)および(14)が取り付けら
れている。電極(12)は、パルス発生回路(16)、高周波発
生装置(18)、カウンター(20)、高周波増幅器(22)、電力
計(24)、二方向カプラー(26)、オシロスコープ(28)、お
よび整合ネットワーク(30)からなる高周波パルスを発生
させるための装置に接続されている。高周波パルスはパ
ルス発生回路(16)および高周波発生装置(18)によって発
生され、高周波増幅器(22)によって必要な電力にまで増
幅される。カウンター(20)ならびに電力計(24)は、パル
ス持続時間、パルス周波数、ならびにパルス電力を観察
するために機能する。高周波パルスは、二方向カプラー
(26)を通過する。ここから、電力は二方向カプラー(26)
の電力を反映するオシロスコープ(28)を通過する。高周
波パルスは次に、整合ネットワーク(30)を通って、電極
(12)に作用する。
【００１２】排気して真空にすることができる容器(10)
内の電極(12)および(14)の間に被覆すべき表面(32)を置
く。反応器を真空ポンプ(34)で排気し、重合可能なアミ
ンを入口(36)を通して供給する。圧力測定装置(38)によ
って圧力を監視する。この装置にはさらに、別の複数の
入口開口部(40)が装備されており、これを通してアルゴ
ンのような他の物質を送り込むことができる。パルスプ
ラズマはプラズマ発生に必要な電力をオンオフすること
によって発生し、それによって重合可能なアミンのプラ
ズマが生じる。
内の電極(12)および(14)の間に被覆すべき表面(32)を置
く。反応器を真空ポンプ(34)で排気し、重合可能なアミ
ンを入口(36)を通して供給する。圧力測定装置(38)によ
って圧力を監視する。この装置にはさらに、別の複数の
入口開口部(40)が装備されており、これを通してアルゴ
ンのような他の物質を送り込むことができる。パルスプ
ラズマはプラズマ発生に必要な電力をオンオフすること
によって発生し、それによって重合可能なアミンのプラ
ズマが生じる。
【００１３】高密度のアミノ基による均一で再現性のあ
る表面の被覆を達成するために、パルス持続時間0.5か
ら1000ms、パルス周波数0.5から1000Hzのパルスプラズ
マが用いられる。所望の被覆密度に応じて、処理時間は
１分から２時間の間である。パルスプラズマは1から100
msのターン−オンタイムを有することが望ましく、5か
ら50msがさらに望ましい。オフタイムは0.5から1000ms
の間であるが、1から200msが望ましく、5から100msがさ
らに望ましい。プラズマ発生に使用する電力は200から5
00ワットが望ましく、50から300ワットの間がさらに望
ましい。適当な高周波周波数は反応器のタイプによる
が、図１に示す反応器については約13.56MHzである。
る表面の被覆を達成するために、パルス持続時間0.5か
ら1000ms、パルス周波数0.5から1000Hzのパルスプラズ
マが用いられる。所望の被覆密度に応じて、処理時間は
１分から２時間の間である。パルスプラズマは1から100
msのターン−オンタイムを有することが望ましく、5か
ら50msがさらに望ましい。オフタイムは0.5から1000ms
の間であるが、1から200msが望ましく、5から100msがさ
らに望ましい。プラズマ発生に使用する電力は200から5
00ワットが望ましく、50から300ワットの間がさらに望
ましい。適当な高周波周波数は反応器のタイプによる
が、図１に示す反応器については約13.56MHzである。
【００１４】パルスプラズマによって、一段階の操作
で、重合可能なアミンを表面に塗被することができる。
しかしながら、最初にパルスアルゴンプラズマによって
基板を洗浄し、次に、下塗り段階および被覆段階の二段
階で重合可能なアミンを表面に塗被することが望まし
い。下塗り段階は、通常短いオフタイム時に行う。アミ
ノ基の他に重合可能な基を有する重合可能なアミンとし
て、第１級または第２級アミンを使用することができ
る。重合可能な基はたとえばＣ＝Ｃ二重結合のような不
飽和基が望ましい。重合可能なアミンあるいは適用され
る真空度は、重合可能なアミンの蒸気圧が少なくともア
ミンの一部が与えられた真空条件下で気相となることを
保証するに足るように、選択されなければならない。し
たがって、高い蒸気圧を有する揮発性の重合可能なアミ
ンを用いることが望ましい。本発明に適したアミンの例
は、第１級または第２級アミノ基を有する、第１級およ
び第２級Ｃ2−Ｃ8アルケニルおよびスチレン誘導体であ
る。重合可能なアミンとしては、アリルアミンを使用す
ることが特に望ましい。
で、重合可能なアミンを表面に塗被することができる。
しかしながら、最初にパルスアルゴンプラズマによって
基板を洗浄し、次に、下塗り段階および被覆段階の二段
階で重合可能なアミンを表面に塗被することが望まし
い。下塗り段階は、通常短いオフタイム時に行う。アミ
ノ基の他に重合可能な基を有する重合可能なアミンとし
て、第１級または第２級アミンを使用することができ
る。重合可能な基はたとえばＣ＝Ｃ二重結合のような不
飽和基が望ましい。重合可能なアミンあるいは適用され
る真空度は、重合可能なアミンの蒸気圧が少なくともア
ミンの一部が与えられた真空条件下で気相となることを
保証するに足るように、選択されなければならない。し
たがって、高い蒸気圧を有する揮発性の重合可能なアミ
ンを用いることが望ましい。本発明に適したアミンの例
は、第１級または第２級アミノ基を有する、第１級およ
び第２級Ｃ2−Ｃ8アルケニルおよびスチレン誘導体であ
る。重合可能なアミンとしては、アリルアミンを使用す
ることが特に望ましい。
【００１５】本発明の表面はプラスチックで構成され
る。特に、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロ
ピレン等のような射出成形プラスチックが適している。
表面はポリスチレンからなることが特に望ましい。本発
明はさらに、上記方法によって得られるアミノ基で被覆
された表面に関する。このような表面は、表面上のアミ
ノ基含有分子の密度が完全な被覆度の少なくとも８０％
であることが望ましく、完全な被覆度の少なくとも９５
％であることがさらに望ましい。この場合、完全な被覆
度とは、分子の大きさに関して理論上可能なもっとも高
密度のアミン分子単分子層による表面被覆として理解さ
れる。被覆密度はたとえば、ＥＳＣＡ分光法により測定
される。
る。特に、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロ
ピレン等のような射出成形プラスチックが適している。
表面はポリスチレンからなることが特に望ましい。本発
明はさらに、上記方法によって得られるアミノ基で被覆
された表面に関する。このような表面は、表面上のアミ
ノ基含有分子の密度が完全な被覆度の少なくとも８０％
であることが望ましく、完全な被覆度の少なくとも９５
％であることがさらに望ましい。この場合、完全な被覆
度とは、分子の大きさに関して理論上可能なもっとも高
密度のアミン分子単分子層による表面被覆として理解さ
れる。被覆密度はたとえば、ＥＳＣＡ分光法により測定
される。
【００１６】アミノ基の高密度および均一分布の驚くべ
き結果として、本発明の表面は再現性よく修飾すること
ができる。修飾は、第１級または第２級アミノ基の誘導
体化によって最適に行われる。結果として、望ましい官
能基または性質を有する分子を表面に結合することがで
きる。例えば、パルスプラズマによって表面上に再現可
能な高密度のアミンを達成することにより、次にそのア
ミノ基被覆表面に、特異的結合対の一方を共有結合する
ことが可能となる。
き結果として、本発明の表面は再現性よく修飾すること
ができる。修飾は、第１級または第２級アミノ基の誘導
体化によって最適に行われる。結果として、望ましい官
能基または性質を有する分子を表面に結合することがで
きる。例えば、パルスプラズマによって表面上に再現可
能な高密度のアミンを達成することにより、次にそのア
ミノ基被覆表面に、特異的結合対の一方を共有結合する
ことが可能となる。
【００１７】したがって、特異的結合相の製造方法が本
発明のもう一つの主題である。この方法では、特異的結
合対の一方を均一で高密度にアミノ基で被覆された表面
に共有結合させる。特異的結合対は当業者に公知であっ
て、例えばストレプトアビジン−ビオチン系、および、
さらに抗原−抗体またはハプテン対を含んでなる。
発明のもう一つの主題である。この方法では、特異的結
合対の一方を均一で高密度にアミノ基で被覆された表面
に共有結合させる。特異的結合対は当業者に公知であっ
て、例えばストレプトアビジン−ビオチン系、および、
さらに抗原−抗体またはハプテン対を含んでなる。
【００１８】ビオチン、またはイミノビオチンやデスチ
オビオチンのようなビオチンアナログを使用することが
望ましい。これに関して、ビオチンアナログは、ストレ
プトアビジンに結合可能なあらゆる分子と考えられる。
このように、たとえば被検体または特異的結合相手に直
接結合することが可能な特異的結合部位を特異的に表面
に備え付けることができる。他方、望ましくない吸着や
結合が実際に生じないような表面を製造するために、血
清成分の表面への非特異的結合を減少させるポリエチレ
ングリコールのような分子で表面を被覆することも可能
である。このような表面は例えば医療技術においてイン
プラントとして利用することができる。
オビオチンのようなビオチンアナログを使用することが
望ましい。これに関して、ビオチンアナログは、ストレ
プトアビジンに結合可能なあらゆる分子と考えられる。
このように、たとえば被検体または特異的結合相手に直
接結合することが可能な特異的結合部位を特異的に表面
に備え付けることができる。他方、望ましくない吸着や
結合が実際に生じないような表面を製造するために、血
清成分の表面への非特異的結合を減少させるポリエチレ
ングリコールのような分子で表面を被覆することも可能
である。このような表面は例えば医療技術においてイン
プラントとして利用することができる。
【００１９】特異的結合対の一方の他に、ポリエチレン
グリコールまたはポリエチレングリコール誘導体をアミ
ノ基被覆表面に結合させることが望ましく、その結果、
非特異的相互作用がさらに低下した特異的結合相が得ら
れる。この場合、ポリエチレングリコールの平均鎖長は
3から200モノマーユニットであるが、3から50モノマー
ユニットが望ましく、3から10モノマーユニットがさら
に望ましい。ポリエチレングリコールはヒドロキシ−ま
たはアルキル−末端を有することができる。
グリコールまたはポリエチレングリコール誘導体をアミ
ノ基被覆表面に結合させることが望ましく、その結果、
非特異的相互作用がさらに低下した特異的結合相が得ら
れる。この場合、ポリエチレングリコールの平均鎖長は
3から200モノマーユニットであるが、3から50モノマー
ユニットが望ましく、3から10モノマーユニットがさら
に望ましい。ポリエチレングリコールはヒドロキシ−ま
たはアルキル−末端を有することができる。
【００２０】ポリエチレングリコールおよび特異的結合
対の一方は、表面への結合のために0 : 100から99 : 1
のモル比で使用することが望ましいが、70 : 30から99
: 1のモル比が望ましく、80 : 20から99 : 1のモル比
が特に望ましい。驚くべきことに、短鎖のポリエチレン
グリコール誘導体を使用することによって例えばフィブ
リノーゲンの結合を防止することはすでに可能であっ
た。ビオチンのような特異的結合対の一方とPEGを同時
に組み込むことは例えばストレプトアビジンの表面への
特異的結合を可能にする一方で、同時に例えばフィブリ
ノーゲンのような他の試料成分の非特異的結合を最小に
することができる。
対の一方は、表面への結合のために0 : 100から99 : 1
のモル比で使用することが望ましいが、70 : 30から99
: 1のモル比が望ましく、80 : 20から99 : 1のモル比
が特に望ましい。驚くべきことに、短鎖のポリエチレン
グリコール誘導体を使用することによって例えばフィブ
リノーゲンの結合を防止することはすでに可能であっ
た。ビオチンのような特異的結合対の一方とPEGを同時
に組み込むことは例えばストレプトアビジンの表面への
特異的結合を可能にする一方で、同時に例えばフィブリ
ノーゲンのような他の試料成分の非特異的結合を最小に
することができる。
【００２１】表面上での高密度で均一なアミノ基の分布
の結果、驚くべきことに、アミノ基被覆表面への特異的
結合対の一方の結合、および、ポリエチレングリコール
の結合、これは任意であるが、は水溶液中で行われる。
例えば、特異的結合対の一方とポリエチレングリコール
の両方または一方を、活性エステル誘導体として使用す
ることができる。この場合、活性エステル誘導体は、特
異的結合対の一方の誘導体またはポリエチレングリコー
ルの誘導体として理解され、こうした誘導体は水性溶媒
中でアミノ基と反応可能な活性エステル基を含んでな
る。このような活性エステル誘導体の例を図２に示す。
の結果、驚くべきことに、アミノ基被覆表面への特異的
結合対の一方の結合、および、ポリエチレングリコール
の結合、これは任意であるが、は水溶液中で行われる。
例えば、特異的結合対の一方とポリエチレングリコール
の両方または一方を、活性エステル誘導体として使用す
ることができる。この場合、活性エステル誘導体は、特
異的結合対の一方の誘導体またはポリエチレングリコー
ルの誘導体として理解され、こうした誘導体は水性溶媒
中でアミノ基と反応可能な活性エステル基を含んでな
る。このような活性エステル誘導体の例を図２に示す。
【００２２】本発明はさらに、上記方法のうち一つによ
って得られる特異的結合相に関する。こうした結合相
は、特異的結合対の相手および、任意であるがポリエチ
レングリコールを、表面に塗被されたアミノ基に共有結
合するという特徴を有する。表面は８０％以上塗被され
たアミンで被覆されることが望ましく、９５％以上であ
ることがさらに望ましい。
って得られる特異的結合相に関する。こうした結合相
は、特異的結合対の相手および、任意であるがポリエチ
レングリコールを、表面に塗被されたアミノ基に共有結
合するという特徴を有する。表面は８０％以上塗被され
たアミンで被覆されることが望ましく、９５％以上であ
ることがさらに望ましい。
【００２３】本発明はさらに、そうした特異的結合相
の、イムノアッセイにおける固相としての利用に関す
る。さらに、こうした特異的結合相は、例えばインプラ
ントとして、医療技術における利用にも適している。
の、イムノアッセイにおける固相としての利用に関す
る。さらに、こうした特異的結合相は、例えばインプラ
ントとして、医療技術における利用にも適している。
【００２４】
【発明の実施の形態】本発明はさらに、添付の図面およ
び実施例によって明確に説明される。図１はパルスプラ
ズマによって重合可能なアミンを表面に塗被するための
装置を示し、図２は、本発明で使用される活性エステル
重合体の望ましい例を示す。
び実施例によって明確に説明される。図１はパルスプラ
ズマによって重合可能なアミンを表面に塗被するための
装置を示し、図２は、本発明で使用される活性エステル
重合体の望ましい例を示す。
【００２５】
【実施例】実施例１ パルスプラズマによってアリルアミンをグラフトするこ
とによる表面被覆の製造 図１に示す装置において、パルスプラズマを用いてアリ
ルアミンで表面を被覆した。射出成形ポリスチレン部品
を基板（2cm x 1cm x 0.1cm）として使用した。これら
を、あらかじめエタノール／水（１：２，Ｖ／Ｖ）中で
洗浄した。プラズマ被覆は、下記の条件下で３段階で行
った： １）まず、基板をアルゴンプラズマによって洗浄した。
このために、ポリスチレン表面は１０分間、ターン−オ
ンタイム10ms、オフ−タイム100msおよび電力100ワット
のパルスアルゴンプラズマに曝露した。 ２）洗浄後、ポリスチレン表面にアリルアミンの「下塗
り」を行った。ターン−オンタイム3ms、オフ−タイム5
ms、および電力200ワットのパルスプラズマを用いてこ
れを行った。下塗り段階は４分間行った。 ３）次に、アリルアミン表層を塗被した。このためのプ
ラズマ条件は、3msオン−タイム、45msオフ−タイム、
および200ワット電力であった。被覆は１０分間行っ
た。
とによる表面被覆の製造 図１に示す装置において、パルスプラズマを用いてアリ
ルアミンで表面を被覆した。射出成形ポリスチレン部品
を基板（2cm x 1cm x 0.1cm）として使用した。これら
を、あらかじめエタノール／水（１：２，Ｖ／Ｖ）中で
洗浄した。プラズマ被覆は、下記の条件下で３段階で行
った： １）まず、基板をアルゴンプラズマによって洗浄した。
このために、ポリスチレン表面は１０分間、ターン−オ
ンタイム10ms、オフ−タイム100msおよび電力100ワット
のパルスアルゴンプラズマに曝露した。 ２）洗浄後、ポリスチレン表面にアリルアミンの「下塗
り」を行った。ターン−オンタイム3ms、オフ−タイム5
ms、および電力200ワットのパルスプラズマを用いてこ
れを行った。下塗り段階は４分間行った。 ３）次に、アリルアミン表層を塗被した。このためのプ
ラズマ条件は、3msオン−タイム、45msオフ−タイム、
および200ワット電力であった。被覆は１０分間行っ
た。
【００２６】実施例２ アリルアミン被覆表面の誘導体化 パルスプラズマ中で作成したアリルアミン被覆表面を、
ｐＨ８の水溶液中で図２に示す化合物と反応させた。こ
のために、活性エステルとして存在するポリエチレング
リコールＰ１〜Ｐ５、およびビオチンＢ１の活性エステ
ルを０：１，１：１，７：３，および９：１のモル比で
含有する１０-3Ｍ水溶液（リン酸バッファーでｐＨ８に
緩衝化）中で、アリルアミン被覆表面を６時間反応させ
た。混合物を調製する前に化合物Ｂ１を少量のＤＭＦに
溶解した後、ポリエチレングリコールＰ１〜Ｐ５の水溶
液に適当な比率で添加した。
ｐＨ８の水溶液中で図２に示す化合物と反応させた。こ
のために、活性エステルとして存在するポリエチレング
リコールＰ１〜Ｐ５、およびビオチンＢ１の活性エステ
ルを０：１，１：１，７：３，および９：１のモル比で
含有する１０-3Ｍ水溶液（リン酸バッファーでｐＨ８に
緩衝化）中で、アリルアミン被覆表面を６時間反応させ
た。混合物を調製する前に化合物Ｂ１を少量のＤＭＦに
溶解した後、ポリエチレングリコールＰ１〜Ｐ５の水溶
液に適当な比率で添加した。
【００２７】実施例３ Ｘ線光電子分光法（ＥＳＣＡ）による被覆表面の分析評
価 表層の元素組成をＥＳＣＡ分光法によって定量的に判定
することができる。アリルアミン被覆表面を、化学的な
誘導体化の前後に調べた。新しく調製されたアミノ基被
覆表面を水中で保存した場合、表面組成に変化が生じ
た。この変化は、水と被覆プロセスで生じた反応性物質
との反応による。様々な調製による元素組成に関するＥ
ＳＣＡスペクトルの定量的分析を下記の表にまとめる：
価 表層の元素組成をＥＳＣＡ分光法によって定量的に判定
することができる。アリルアミン被覆表面を、化学的な
誘導体化の前後に調べた。新しく調製されたアミノ基被
覆表面を水中で保存した場合、表面組成に変化が生じ
た。この変化は、水と被覆プロセスで生じた反応性物質
との反応による。様々な調製による元素組成に関するＥ
ＳＣＡスペクトルの定量的分析を下記の表にまとめる：
【００２８】
【表１】
【００２９】表１から、23.8（N1S,パルスプラズマ）：
25.0（N1S,アリルアミン単分子層）の被覆密度、すなわ
ち完全な被覆度の95.2%がパルスアリルアミンプラズマ
によって達成されたことがわかる。
25.0（N1S,アリルアミン単分子層）の被覆密度、すなわ
ち完全な被覆度の95.2%がパルスアリルアミンプラズマ
によって達成されたことがわかる。
【００３０】実施例４ 特異的結合相へのタンパク質の吸着 特異的結合相のストレプトアビジンと結合する能力（特
異的結合）およびフィブリノーゲンと結合する能力（非
特異的結合）を調べた。フィブリノーゲン結合を検出す
るために蛍光標識フィブリノーゲンを使用した（１：１
で、Resorufin-OSuと反応させたウシフィブリノーゲ
ン、FLUKA Company）。ストレプトアビジン結合を蛍光
性でビオチニル化されたラテックス粒子で検出した（Mo
l.-Probes Company L-5221, 100nm,色素：黄色−緑）。
粒子表面は、ビオチニル化ウシ血清アルブミン（ＢＳ
Ａ）と共有結合させることによってビオチニル化されて
いる。
異的結合）およびフィブリノーゲンと結合する能力（非
特異的結合）を調べた。フィブリノーゲン結合を検出す
るために蛍光標識フィブリノーゲンを使用した（１：１
で、Resorufin-OSuと反応させたウシフィブリノーゲ
ン、FLUKA Company）。ストレプトアビジン結合を蛍光
性でビオチニル化されたラテックス粒子で検出した（Mo
l.-Probes Company L-5221, 100nm,色素：黄色−緑）。
粒子表面は、ビオチニル化ウシ血清アルブミン（ＢＳ
Ａ）と共有結合させることによってビオチニル化されて
いる。
【００３１】ａ）フィブリノーゲンの結合 複合体を100mMリン酸カリウムバッファー、pH7.4に1mg/
mlの濃度で溶解した。対照として非処理の表面上でこの
溶液を２時間インキュベートした。溶液を特異的結合相
に接触させて、２時間インキュベートした後、バッファ
ーのみの溶液ですすぎ落とした。次に、特異的結合相を
蛍光顕微鏡で観察し、表面の蛍光をCCDカメラおよび画
像分析（Optimetric, Stemer Co., Munich）によって、
一定の画像部分の平均グレイ値として、定量した。
mlの濃度で溶解した。対照として非処理の表面上でこの
溶液を２時間インキュベートした。溶液を特異的結合相
に接触させて、２時間インキュベートした後、バッファ
ーのみの溶液ですすぎ落とした。次に、特異的結合相を
蛍光顕微鏡で観察し、表面の蛍光をCCDカメラおよび画
像分析（Optimetric, Stemer Co., Munich）によって、
一定の画像部分の平均グレイ値として、定量した。
【００３２】ｂ）ストレプトアビジンの結合 ストレプトアビジンを100mMリン酸カリウムバッファ
ー、pH7.4に0.5mg/mlの濃度で溶解した。特異的結合相
をこの溶液とともに２時間インキュベートした後、洗浄
した。次に、ラテックス溶液（0.5%）を特異的結合相に
接触させ、１時間インキュベートした後、洗浄した。蛍
光を観察し、実施例４ａと同様に数量化した。タンパク
質結合の結果を表２にまとめた：
ー、pH7.4に0.5mg/mlの濃度で溶解した。特異的結合相
をこの溶液とともに２時間インキュベートした後、洗浄
した。次に、ラテックス溶液（0.5%）を特異的結合相に
接触させ、１時間インキュベートした後、洗浄した。蛍
光を観察し、実施例４ａと同様に数量化した。タンパク
質結合の結果を表２にまとめた：
【００３３】
【表２】
【図１】 パルスプラズマによって重合可能なアミンを
表面に塗被するための装置を示す図である。
表面に塗被するための装置を示す図である。
【図２】 本発明で使用する活性エステル重合体の好適
例を示す図である。
例を示す図である。
１０ 容器 １２ 電極 １４ 電極 １６ パルス発生回路 １８ 高周波発生装置 ２０ カウンター ２２ 高周波増幅器 ２４ 電力計 ２６ 二方向カプラー ２８ オシロスコープ ３０ 整合ネットワーク ３２ 被覆すべき表面 ３４ 真空ポンプ ３６ 入口 ３８ 圧力測定装置 ４０ 入口開口部
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｇ０１Ｎ 33/547 Ｇ０１Ｎ 33/547 // Ｃ０７Ｃ 209/00 Ｃ０７Ｃ 209/00 Ｃ０７Ｄ 207/46 Ｃ０７Ｄ 207/46 495/04 １０３ 495/04 １０３ (72)発明者 ディーク ベイヤー ドイツ連邦共和国 ディー−55130 マイ ンツ， アオフ デア ブルグ １ (72)発明者 ヘルムート リングスドルフ ドイツ連邦共和国 ディー−55124 マイ ンツ−ゴンゼンハイム，ケールヴェーク 41 (72)発明者 ヴォルフガング クノール ドイツ連邦共和国 ディー−55124 マイ ンツ， ヤーンシュトラーセ 43
Claims (10)
- 【請求項１】 パルスプラズマを用いて重合可能なアミ
ンを表面に塗被する、アミノ基で被覆された表面の製造
方法。 - 【請求項２】 パルス持続時間0.5-1000msおよびパルス
周波数0.5-1000Hzを用いる、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 請求項１または２のうち一つに記載の方
法にしたがって得られるアミノ基被覆表面。 - 【請求項４】 アミノ基を含有する分子の表面上での密
度が完全な被覆度の少なくとも80%である、請求項３に
記載のアミノ基被覆表面。 - 【請求項５】 特異的結合対の一方の相手が請求項３ま
たは４のいずれか一つに記載のアミノ基被覆表面に共有
結合している、特異的結合相の製造方法。 - 【請求項６】 さらにポリエチレングリコールまたはポ
リエチレングリコール誘導体がアミノ基被覆表面に結合
している、請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】 ポリエチレングリコールおよび特異的結
合対の一方を0:100から99 : 1のモル比で表面に結合さ
せるために使用する、請求項５または６のいずれか一つ
に記載の方法。 - 【請求項８】 請求項５から７のいずれか一つに記載の
方法によって得られる特異的結合相。 - 【請求項９】 イムノアッセイの固相としての、請求項
８に記載の特異的結合相の利用 - 【請求項１０】 医療技術における請求項８に記載の特
異的結合相の利用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19618926:8 | 1996-05-10 | ||
| DE1996118926 DE19618926A1 (de) | 1996-05-10 | 1996-05-10 | Mit Aminogruppen beschichtete Oberfläche |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10114832A true JPH10114832A (ja) | 1998-05-06 |
Family
ID=7793985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12117397A Withdrawn JPH10114832A (ja) | 1996-05-10 | 1997-05-12 | アミノ基で被覆された表面 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5932296A (ja) |
| EP (1) | EP0806250A3 (ja) |
| JP (1) | JPH10114832A (ja) |
| DE (1) | DE19618926A1 (ja) |
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| JP2002522790A (ja) * | 1998-08-14 | 2002-07-23 | ホランド・バイオマテリアルズ・グループ・ベスローテン・フェンノートシャップ | 化学的相互作用を調査する装置およびそれを用いる方法 |
| JP2004513981A (ja) * | 2000-07-17 | 2004-05-13 | プレジデント・アンド・フェローズ・オブ・ハーバード・カレッジ | 生物種の吸着に耐える表面 |
| JP2005524829A (ja) * | 2001-12-28 | 2005-08-18 | フラウンホファー ゲセルシャフトツール フェールデルンク ダー アンゲヴァンテン フォルシュンク エー．ファオ． | 生体分子のための改良された構造化機能性結合マトリックス |
| WO2005111630A1 (ja) * | 2004-05-14 | 2005-11-24 | Tohoku Techno Arch Co., Ltd. | タンパク質の固定方法とタンパク質チップならびに細胞の固定方法および細胞チップ |
| JP2009511704A (ja) * | 2005-10-14 | 2009-03-19 | エルジー ライフサイエンス リミテッド | プラズマ処理を用いるプラスチック基質の製造方法および同方法を用いて製造されるプラスチック基質 |
| WO2010082681A1 (ja) * | 2009-01-16 | 2010-07-22 | 国立大学法人筑波大学 | 免疫ラテックス粒子及びその製造方法 |
| JP2014110785A (ja) * | 2012-11-12 | 2014-06-19 | Nagoya Univ | 生理活性物質を分泌及び／又は表面提示する細胞の１細胞スクリーニング方法及びそれに用いられるイムノチャンバー |
| JP2015120769A (ja) * | 2013-12-20 | 2015-07-02 | Dic株式会社 | 活性エネルギー線硬化性組成物用プライマー、および積層体 |
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| DE19748489A1 (de) * | 1997-11-03 | 1999-05-06 | Roche Diagnostics Gmbh | Polyethylenglykol-derivatisierte Biomoleküle und deren Verwendung in heterogenen Nachweisverfahren |
| US6214423B1 (en) * | 1998-04-16 | 2001-04-10 | Texas Instruments Incorporated | Method of forming a polymer on a surface |
| US6800296B1 (en) | 1999-05-19 | 2004-10-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Modification of surfaces using biological recognition events |
| RU2190484C1 (ru) * | 2001-06-04 | 2002-10-10 | Бугров Глеб Эльмирович | Способ плазменного осаждения полимерных покрытий и способ генерации плазмы |
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| US7300631B2 (en) | 2005-05-02 | 2007-11-27 | Bioscale, Inc. | Method and apparatus for detection of analyte using a flexural plate wave device and magnetic particles |
| US7648844B2 (en) | 2005-05-02 | 2010-01-19 | Bioscale, Inc. | Method and apparatus for detection of analyte using an acoustic device |
| US7749445B2 (en) | 2005-05-02 | 2010-07-06 | Bioscale, Inc. | Method and apparatus for analyzing bioprocess fluids |
| US7611908B2 (en) | 2005-05-02 | 2009-11-03 | Bioscale, Inc. | Method and apparatus for therapeutic drug monitoring using an acoustic device |
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| US8354280B2 (en) | 2007-09-06 | 2013-01-15 | Bioscale, Inc. | Reusable detection surfaces and methods of using same |
| WO2010037049A2 (en) * | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Polymeric films to enhance cell growth |
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| US20200203144A1 (en) * | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Applied Materials, Inc. | Methods of cleaning an oxide layer in a film stack to eliminate arcing during downstream processing |
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1996
- 1996-05-10 DE DE1996118926 patent/DE19618926A1/de not_active Ceased
-
1997
- 1997-05-07 US US08/852,412 patent/US5932296A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-07 EP EP97107572A patent/EP0806250A3/de not_active Withdrawn
- 1997-05-12 JP JP12117397A patent/JPH10114832A/ja not_active Withdrawn
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