JP2009526997A - 複数のソースからの光学信号をリアルタイムで同時に監視する方法及びシステム - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2006年2月13日に出願された米国仮特許出願第60/772,908号明細書及び2006年7月5日に出願された米国特許出願第11/483,413号明細書の優先権を主張するものであり、これらそれぞれの開示全体をあらゆる目的のために参照により本明細書に援用する。
本発明の部分は、NHGRI助成金第R01 HG003710−01の下で行われたものであり、米国政府がこのような発明に対する権利を有し得る。
〔図面の簡単な説明〕
本発明は、一般に、解析基板上の、例えば蛍光性材料を有する、複数の離散した調査ポイント又は離散した光学信号ソースを同時に照明し、その結果として、こういった光学信号の複数の離散ソースから発せられる光学信号を同時にリアルタイムで監視する光学検出又は監視システム、このようなシステムにより可能になる方法、及びこのようなシステムの構成要素に関する。特に、本発明の光学検出及び監視システムは、一般に、潜在的に非常に多数の異なる信号ソースを照明し、及び/又はこれら信号ソースからの離散信号を監視することが可能であり、且つ任意に、このような信号を分離し、及び/又はデコンボリューションして構成信号イベントにすることが可能であり、このような信号は高速経時変化し得るのにもかかわらず、これをリアルタイムで行うことが可能である。
A.基板
上述のように、本発明の基板は、一般に、複数の離散した光学信号ソースを提供する。反応を監視するシステムの場合、このような信号ソースは、通常、反応が行われており、離散した光学信号を発することができる離散領域を含む。広義では、このような異なる領域は、化学的閉じ込め又は物理的閉じ込めを含めた複数の異なる機構のうちの任意の機構で他の領域から離散して維持される反応窪み、反応ウェル、又は反応ゾーンを含むことができる。単なる例として、このような領域は、核酸、タンパク質、抗体、又は他の免疫配列(immuno−array)等の基板表面上に固定化された分子の離散したパッチ又はゾーンを含むことができ、監視される反応はこのような固定化分子と検体との会合であり、このような領域は基板内にチャネル、例えばマイクロ流体チャネル領域、毛細管の集合体、又は個々の毛細管内の複数の領域等を含む。
本発明の基板は、通常、適切な取り付け台を通して全体システムと接続され、取り付け台は基板を固定し、例えば、光学システムに対して基板を平行移動させる機能を提供し、任意に追加の機能、例えば流体連結、熱調整、例えば加熱又は冷却、位置合わせ等を提供する。取り付け台は、通常、続く解析のために、台上での基板の適切な位置決め及び/又は向きを保証する位置決め要素も含む。このような位置決めシステムは、取り付け台上の対応する構造と合わせられる相補的な構造を基板上に含むことができる。これらは単純な構造、例えば歯/切り欠き構造、角が面取りされた構造、又は他の特徴的な相補的な構造を含むことができる。あるいは、合わせ要素は、基板が続く解析のために適宜位置決めされ、かつ正確な向きに位置決めされているときを示す、基板及び取り付け台上の金属接点及び関連する電子構成要素等の電子鍵を含むことができる。このような鍵要素は、例えば、基板上に組み込まれたメモリ要素を通して、又は電気接点の位置及び向きを通して各基板に符号化されて提供して、特定の基板、例えばロット番号等を示すことができる。このような識別システムは、所与の基板が以前に使用されたことがあるか否か、そして何のために使用されたのかを突き止める能力を提供することができる。通常、取り付け台は、基板又は基板を収容したパッケージ構造を受けるウェル又は窪み構成要素、例えばマルチウェルプレートフォーマット、並びに基板を台上の固定位置に強制的に保持するための付勢機構、例えばバネ、クリップ、又は他の機構を含む。様々な異なる取り付け台、合わせ要素、及び平行移動システムを、本発明の文脈の中で利用することが可能である。例えば、取り付け台の範囲は、基板を所定位置に保持するためのクリップベースの付勢構成要素を有する単純なプラットフォームから、例えばビデオ又はカセットテープシステムのテープ収容機構と同様の、例えば、基板を挿入し、システムのその他の構成要素に相対して所定位置に保持するように構成されたスロットを含むことができるより複雑な取り付け台であり得る。このようなシステムは、使用中に制御された基板周囲環境を提供するために、取り付け台を囲むエンクロージャを含むことができる。通常、取り付け台は、基板が取り付け台上で適宜向き合わせられることを保証する合わせ要素を含むとともに、例えば、取り付け台上のバーコードリーダ及び基板に適用されたバーコードを通して、又は電子符号化素子、例えばRFID素子を通して、基板又は基板の意図される用途を識別するためのインタフェース構成要素を含むことができる。
上述のように、好ましい適用例では、本発明のシステムは、複数の離散した信号ソースから発せられる発光信号又は蛍光信号を監視するために使用される。したがって、多くの場合、本発明のシステムは、励起放射源を含む。励起光源は、一般に、例えば所与の解析の試薬及び構成によって決まるような、特定の用途に必要な励起放射の性質に依存する。例えば、光源は、ランプ、例えばハロゲン、水銀、キセノン等、LED、レーザ、レーザダイオード、又は所望の励起波長又は波長範囲の電磁放射を基板上の信号ソースに向けることが可能な他の任意の光源を含むことができる。好ましい態様では、狭い帯域幅及び所望の励起波長範囲内でレーザが発生する放射強度により、レーザが励起放射源として好ましい。一般に、様々な異なるレーザ種類がこういった用途に有用であり、レーザ種類としては、例えば、イオンレーザ、固体状態ダイレクトダイオードレーザ、ダイオードポンプ固体状態レーザ(DPSS)、固体状態周波数変換クリスタルレーザ等が挙げられる。場合によっては、複数の異なる励起波長を提供するために、複数のソースを利用することができる。例として、信号ソースが蛍光化合物、例えば蛍光染料で標識された化合物を含む場合、このような化合物の様々な異なる励起スペクトルに複数の異なる励起源を提供することができる。例えば、アレクサ648(Alexa648)染料で標識された化合物の場合、通常、少なくとも、648nmの光(こういった染料の各励起波長)を含む励起放射範囲を提供する励起源を提供することが望ましい。あるいは、染料吸収曲線の公称ピークでの光を提供しない場合、レーザは、ピーク吸収効率が561nmに近いアレクサ546(Alexa546)等の使用される染料に十分な吸収効率を含む。複数の異なる染料の場合、例えば、異なる波長範囲を有する、異なるレーザを使用することができる。
上述のように、本発明の全体システムは、通常、励起放射を基板及び基板上の複数の信号ソースに向け、及び/又はこれらソースから発せられる信号を、各信号ソースからの信号を定量化し記録する検出システムに向ける光学トレインを含む。本明細書において記載する全体システムに使用される光学トレインは、通常、励起放射及び/又は離散した信号ソースから発せられる信号のフォーカス、方向付け、分割、分離、偏光、及び/又はコリメートを行う際に使用される複数の異なる光学部品を含む。
本発明のシステムは、一般に、検出器に向けられる光学信号の検出に有用な様々な異なる検出器種類のうちの任意の種類を含むことができる。異なる種類の検出器の例としては、フォトダイオード、アバランシェフォトダイオード、光電子倍増管、電荷結合素子、CMOS(相補型金属酸化膜半導体)センサ又はイメージャ、CCD/CMOSハイブリッドイメージャ等のイメージング検出器等が挙げられる。好ましい態様では、イメージング検出器は、基板のより広いエリアにわたる、ひいてはより多数の離散信号ソースの同時検出を提供するために本発明のシステムに利用される。電荷結合素子ベースの検出器(CCD)及びCMOSイメージセンサは、基板上の多数の離散信号ソースからの信号を同時に検出し、及び/又は監視する能力に関して特に好ましい。CCDから導出されたデータは離散ピクセルに割り当てられるため、CCDの異なるロケーションに入射する離散ソースからの信号を別個に検出し定量化することができる。さらに、比較的高速かつ比較的低信号レベルが一般的な用途、例えば信号ソースが単分子反応を含む用途では、電子倍増型CCD(EMCCD)又は増感CCD(ICCD)等の高感度検出器が一般に好ましい。通常、EMCCDが、その低信号レベルへの感度に関して好ましい。
本発明のシステムは、通常、検出器に入射し、検出器により検出される信号を処理し、及び/又は記録し、そのデータを処理してユーザにとって有用な情報にする検出器に結合されるデータ処理システムも含む。例えば、信号ソースが蛍光反応物質を含む単一分子解析の場合、データ処理システムは、特定の時間の検出器の所与のロケーション上の信号の入射に、所与の反応の発生を示す値を割り当てることができる。各信号から導出されるデータは、通常、(a)信号の強度、(b)信号が入射した1つ又は複数のピクセル、(c)信号が検出された相対時間等のうちの1つ又は複数を含む。次に、このようなデータは、反応物質の相対レート又は活性、反応の順序、信号が導出された特定の信号ソース、及びそのソースの反応物質の知識を通してそのような反応物質に曝された検体の性質を示すように処理される。
以下の例に、蛍光信号のいくつかの信号ソース配列に応答させる際の、フラッド照明と比較したライン照明の利益のいくつかを示す。
Claims (64)
- 基板と、
前記基板上に配置される複数の信号ソースであって、前記信号ソースは複数の略平行する行で前記基板上に配列され、前記複数の平行な行はそれぞれ複数の信号ソースを含み、行内の2つの隣接する信号ソースは第1の距離だけ離間され、2つの隣接する信号ソース行は第2の距離だけ離間され、前記第2の距離は前記第1の距離よりも大きい、複数の信号ソースと
を備える解析装置。 - 前記第2の距離は前記第1の距離の少なくとも2倍である、請求項1に記載の解析装置。
- 前記第2の距離は前記第1の距離の少なくとも3倍である、請求項1に記載の解析装置。
- 前記基板上の前記複数の信号ソースはそれぞれ、前記基板の表面内に配置されるウェルを含む、請求項1に記載の解析装置。
- 前記基板は、第1の透明層と、前記透明層上に配置される第2の層とを備え、各ウェルは、前記第2の層を通って前記第1の層まで配置される開口部を備える、請求項4に記載の解析装置。
- 各ウェルは、約1nm〜約200nmの断面寸法を有する、請求項5に記載の解析装置。
- 前記第2の層は不透明層を含み、各ウェルはゼロモード導波管を含む、請求項6に記載の解析装置。
- 前記第1の距離は約100nm〜約1mmであり、前記第2の距離は約200nm〜約10mmである、請求項1に記載の解析装置。
- 前記基板は少なくとも10の略平行な信号ソース行を含む、請求項1に記載の解析装置。
- 前記基板は少なくとも100の略平行な信号ソース行を含む、請求項1に記載の解析装置。
- 前記複数の信号ソースはそれぞれ蛍光材料を含む、請求項1に記載の解析装置。
- 前記蛍光材料は、異なる蛍光放射スペクトルを有する蛍光化合物の混合物を含む、請求項11に記載の解析装置。
- 前記蛍光化合物の混合物は、異なる放射スペクトルを有する少なくとも2つの異なる蛍光化合物を含む、請求項12に記載の解析装置。
- 前記蛍光化合物の混合物は、異なる放射スペクトルを有する少なくとも4つの異なる蛍光化合物を含む、請求項12に記載の解析装置。
- 基板上の信号ソース配列であって、
前記基板上の第1のロケーションに配置される第1の複数の信号ソースであって、前記第1の複数の信号ソースのうちの第1の信号ソースは、前記第1の複数の信号ソース内の第2の信号ソースから第1の距離にある、第1の複数の信号ソースと、
前記基板上の第2のロケーションに配置される第2の複数の信号ソースであって、前記第2の複数の信号ソースのうちの第1の信号ソースは、前記第2の複数の信号ソース内の第2の信号ソースから第2の距離にあり、前記第2の距離は前記第1の距離よりも大きい、第2の複数の信号ソースと
を含む配列。 - 前記第1のロケーションは、前記第2のロケーションよりも前記基板のイメージングフィールドの中心に近い、請求項15に記載の配列。
- 前記配列の中心ロケーションに向かう信号ソースは、前記配列上の外周ロケーションにある信号ソースよりも間隔が狭い、請求項15に記載の配列。
- 前記信号ソースは、前記基板上に配置される離散した反応容積を含む、請求項15に記載の配列。
- 前記信号ソースは、前記基板上に配置される光学閉じ込めを含む、請求項15に記載の配列。
- 前記光学閉じ込めはゼロモード導波管を含む、請求項19に記載の配列。
- 複数の離散した信号ソースが配置された基板と、
励起光源と、
前記励起光源からの励起光を前記基板上に伝送して、第1の複数の照明信号ソース及び第2の複数の照明信号ソースを照明し、前記複数の照明信号ソースからの信号をアレイ検出器上にイメージングするように位置決めされる光学トレインと
を備える解析システムであって、
前記基板及び前記光学トレインのうちの1つ又は複数は、前記第1の複数の照明信号ソースが前記第2の複数の照明信号ソースから、前記アレイ検出器上にイメージングされる前記第1の複数の信号ソース内の信号ソースからの信号のイメージの断面寸法よりも大きい第1の距離だけ離間されるように構成される、解析システム。 - 前記第1の距離は、前記アレイ検出器上にイメージングされる前記第1の複数の信号ソース内の信号ソースからの信号のイメージの断面寸法の2倍よりも大きい、請求項21に記載の解析システム。
- 前記第1の距離は、前記アレイ検出器上にイメージングされる前記第1の複数の信号ソース内の信号ソースからの信号のイメージの断面寸法の3倍よりも大きい、請求項21に記載の解析システム。
- 前記基板は、前記基板上で互いに隣接し、前記第1の距離だけ離間される第1及び第2の複数の信号ソースを含み、前記第1及び第2の複数の信号ソースは、前記第1及び第2の複数の照明信号ソースに対応する、請求項21に記載の解析システム。
- 前記第1の複数の信号ソースは第1の信号ソース行を含み、前記第2の複数の信号ソースは第2の信号ソース行を含み、前記第1及び第2の信号ソース行は略平行であり、前記第1の距離だけ離間される、請求項24に記載の解析システム。
- 前記光学トレインは、前記基板上に第1及び第2の照明プロファイルを提供するように構成され、前記基板上の前記第1及び第2の照明プロファイルは、前記第1の距離だけ離間される、請求項21に記載の解析システム。
- 前記光学トレインは、各離散信号ソースから前記検出器アレイ上に分解可能な信号成分を別個にイメージングするように構成され、第1の信号ソースからの信号成分のイメージは、前記複数の離散信号ソース内の第2の信号ソースの信号成分からのイメージに重複しない、請求項21に記載の解析システム。
- 前記分解可能な信号成分は、少なくとも3つの分解可能な信号成分を含む、請求項27に記載の解析システム。
- 前記光学トレインは、離散信号ソースからの前記分解可能な信号成分のそれぞれを前記検出器アレイ上の空間的に離散した隣接する、異なるロケーションにイメージングするように構成される、請求項27に記載の解析システム。
- 前記分解可能な信号成分は、分解可能な異なるスペクトルを有する蛍光放射を含む、請求項27に記載の解析システム。
- 信号ソース配列上のイメージングフィールドから信号を受け取り、前記信号を検出器上にイメージングする光学トレインと、
信号ソース配列であって、前記イメージフィールドの外周にある2つの隣接する信号ソースの間隔は、前記配列上の前記イメージフィールドの中心にある2つの隣接する信号ソースの間隔よりも大きい、信号ソース配列と
を備えるシステム。 - 複数の信号ソースが配置された基板と、
励起光源と、
光学トレインであって、
前記励起光源から励起光を受け取り、
前記励起光を前記基板上に少なくとも第1及び第2の略平行する線形照明プロファイルで向け、前記第1及び第2の線形照明プロファイルは、前記第1の線形照明プロファイルの幅よりも大きな距離だけ前記基板上において離間され、及び
前記基板から光学信号を受け取り、前記光学信号を検出器アレイ上にイメージングする
ように構成される光学トレインと
を備える解析システム。 - 前記光学トレインは、励起光を線形照明プロファイルに変換する円柱レンズ及びホログラフィック光学要素のうちの1つ又は複数を含む、請求項32に記載の解析システム。
- 前記光学トレインは、励起光を前記基板に少なくとも4つの略平行する線形照明プロファイルで向けるように構成される、請求項33に記載の解析システム。
- 前記光学トレインは、励起光を前記基板に少なくとも10の略平行する線形照明プロファイルで向けるように構成される、請求項33に記載の解析システム。
- 前記光学トレインは、励起光を前記基板に少なくとも20の略平行する線形照明プロファイルで向けるように構成される、請求項33に記載の解析システム。
- 前記光学トレインは、励起光を前記基板に少なくとも50の略平行する線形照明プロファイルで向けるように構成される、請求項33に記載の解析システム。
- 前記第1及び第2の線形照明プロファイルは、前記第1の線形照明プロファイルの幅の少なくとも2倍の距離だけ前記基板上において離間される、請求項31に記載の解析システム。
- 前記第1及び第2の線形照明プロファイルは、前記第1の線形照明プロファイルの幅の少なくとも3倍の距離だけ前記基板上において離間される、請求項31に記載の解析システム。
- 前記第1及び第2の線形照明プロファイルは、前記第1の線形照明プロファイルの幅の少なくとも4倍の距離だけ前記基板上において離間される、請求項31に記載の解析システム。
- 第1のスペースで離間された第1及び第2の信号ソースを含む基板と、
励起光源と、
励起光を、前記第1のスペースの少なくとも一部に向けることなく、前記励起光源から前記第1及び第2の信号ソースに同時に向けるように構成される光学トレインと
を備える解析システム。 - 前記第1の信号ソースは第1の信号ソース群のメンバであり、前記第2の信号ソースは第2の信号ソース群のメンバであり、前記光学トレインは、励起光を前記第1及び第2の群内の各信号ソースに同時に向けるように構成される、請求項41に記載の解析システム。
- 前記第1及び第2の信号ソース群は、互いに略平行に配置される第1及び第2の離散信号ソース行を含む、請求項42に記載の解析システム。
- 複数の離散した信号ソースが配置された基板であって、少なくとも第1の信号ソースサブセットが第1の略線形な向きに位置決めされ、第2の信号ソースサブセットが、前記第1の線形な向きに略平行する第2の略線形な向きに位置決めされる、基板と、
光源と、
前記光源からの光を前記基板に少なくとも第1及び第2の略平行な線形照明プロファイルで向ける光学トレインであって、前記第1の線形プロファイルは前記第1の信号ソースサブセットを照明し、前記第2の照明プロファイルは前記第2の信号ソースサブセットを照明する、光学トレインと、
を備える解析システム。 - 前記基板上の前記第1の線形照明プロファイルの位置は、前記基板上の前記第2の線形照明プロファイルの位置から独立して調整可能である、請求項44に記載の解析システム。
- 前記光学トレインは、前記光源からの光を少なくとも第1及び第2のビームに分ける第1の偏光ビームスプリッタと、前記第1及び第2のビームを前記基板上の前記第1及び第2の線形照明プロファイルに変換する線形化光学系とを少なくとも備える、請求項44に記載の解析システム。
- 複数の離散した信号ソースを含む基板と、
励起光源と、
前記励起光源から励起光を受け取り、前記励起光を前記基板に向けるように位置決めされる光学トレインであって、励起光を複数の信号ソースに略線形の照明プロファイルで同時に向け、前記複数の信号ソースから光学信号を同時に受け取り、前記光学信号をイメージング検出器上に向け、前記複数の信号ソースから前記光学信号を検出するように構成される光学トレインと
を備えるシステム。 - 少なくとも第1及び第2の信号ソース行が配置された基板と、
励起光源と、
前記励起光源から励起光を受け取り、前記励起光を前記基板に向けるように位置決めされる光学トレインであって、前記光学トレインは、前記励起光を少なくとも第1及び第2の離散ビームに分け、前記少なくとも第1及び第2の離散ビームのそれぞれを略線形の照明プロファイルで前記基板に向けるように構成され、前記第1のビームは前記第1の信号ソース行内の複数の信号ソースを同時に照明し、前記第2のビームは前記第2の信号ソース行内の複数の信号ソースを同時に照明する、光学トレインと
を備えるシステム。 - 励起光源と、
前記励起光源から励起光を受け取り、励起光を前記基板に向けるように位置決めされる光学トレインであって、
前記励起光を少なくとも第1及び第2の偏光成分ビームに分ける偏光ビームスプリッタ、及び
前記第1及び第2の偏光成分ビームのそれぞれを前記基板上の異なるロケーションに向ける光学部品
を含む光学トレインと
を備えるシステム。 - 複数の信号ソースを解析する方法であって、
複数の離散した信号ソースが配置された基板を提供するステップと、
第1の複数の照明信号ソース及び第2の複数の照明信号ソースを照明するステップであって、前記第1の複数の照明信号ソースは、検出器アレイ上にイメージングされる前記信号ソースのイメージの断面寸法よりも大きな距離だけ前記第2の複数の照明信号ソースから離間されるステップと、
前記信号ソースを検出器アレイ上にイメージングするステップと
を含む方法。 - 前記第1の複数の照明信号ソースは、検出器アレイ上にイメージングされる信号ソースのイメージの断面寸法の少なくとも2倍の距離だけ前記第2の複数の照明信号ソースから離間される、請求項50に記載の方法。
- 前記第1の複数の照明信号ソースは、検出器アレイ上にイメージングされる信号ソースのイメージの断面寸法の少なくとも3倍の距離だけ前記第2の複数の照明信号ソースから離間される、請求項50に記載の方法。
- 前記第1の複数の信号ソース及び前記第2の複数の信号ソースは、前記基板上で互いに隣接し、前記第1の距離だけ離間される、請求項50に記載の方法。
- 前記照明するステップは、前記基板の非照明部分により前記基板上の前記第1の距離だけ離間された前記基板の第1及び第2の部分を照明するステップを含み、前記第1の複数の照明信号ソースは前記基板の前記第1の部分に配置され、前記第2の複数の照明信号ソースは前記基板の前記第2の部分に配置される、請求項53に記載の方法。
- 前記基板はフラッド照明され、前記第1及び第2の複数の照明信号ソースは、前記基板上において前記第1の距離だけ離間される、請求項53に記載の方法。
- 前記第1の複数の信号ソースは第1の照明ビームを使用して照明され、前記第2の複数の信号ソースは第2の照明ビームを使用して照明される、請求項53に記載の方法。
- 前記第1及び第2の照明ビームはそれぞれ、線形照明プロファイルを含む、請求項56に記載の方法。
- 複数の信号ソースを解析する方法であって、
第1及び第2の信号ソース行に配置された複数の離散した信号ソースが配置された基板を提供するステップであって、前記第1及び第2の信号ソース行は第1の距離だけ離間されるステップと、
励起光を少なくとも第1及び第2の線形照明プロファイルで前記第1及び第2の信号ソース行のそれぞれに向けるステップであって、前記第1の距離は前記第1の線形照明プロファイルの幅よりも大きいステップと、
前記励起光に応答しての前記複数の離散した信号ソースからの信号を解析するステップと
を含む方法。 - 前記第1の距離は、前記第1の線形照明プロファイルの幅の少なくとも2倍である、請求項58に記載の方法。
- 前記第1の距離は、前記第1の線形照明プロファイルの幅の少なくとも3倍である、請求項58に記載の方法。
- 基板上の複数の信号ソースから蛍光信号を検出する方法であって、前記信号ソースにより占有されない前記基板の部分には励起放射を向けずに、励起放射を基板上の前記複数の信号ソースに占有される前記基板の部分に向けるステップを含む方法。
- 基板上の複数の信号ソースを解析する方法であって、
基板上に少なくとも第1及び第2の隣接する信号ソースを提供するステップと、
前記第1の信号ソースと前記第2の信号ソースとの間のスペースを実質的に照明せずに、励起放射を前記第1及び第2の信号ソースに選択的に向けるステップと
を含む方法。 - 前記第1の信号ソースは第1の複数の信号ソース内に提供され、前記第2の信号ソースは第2の複数の信号ソース内に提供され、前記第1及び第2の複数の信号ソースは互いに隣接し、前記励起放射を選択的に向けるステップは、前記第1の複数の信号ソースと前記第2の複数の信号ソースとの間のスペースを実質的に照明せずに、励起放射を前記第1及び第2の複数の信号ソースに選択的に向けるステップを含む、請求項62に記載の方法。
- 前記励起放射を前記第1及び第2の信号ソースに選択的に向けるステップは、励起光を前記第1及び第2の別個の線形照明プロファイルで前記基板上に向けるステップを含み、前記第1の線形照明プロファイルは前記第1の信号ソースを照明し、前記第2の線形照明プロファイルは前記第2の信号ソースを照明する、請求項62に記載の方法。
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