JP2005523243A5

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Publication number: JP2005523243A5
Application number: JP2003546857A
Authority: JP
Filing date: 2002-11-27
Publication date: 2006-01-19
Anticipated expiration: 2022-11-27

Claims

下記の式Ｉ：

（式中、Ｒ_１はエチルまたはビニルであり、二重結合または単結合のいずれかが炭素原子１と炭素原子２との間に存在し、ＲａおよびＲｂは、それぞれが互いに独立して、水素またはハロゲンであり、Ｔは短鎖または長鎖の有機基である）
を有し、平均サイズが約１μｍから約５００μｍである、ほとんどが球状のポリマーマトリックス粒子からなる微小球体に包まれ、前記微小球体に固体形態または液体形態で非常に分散されている安定化されたプレウロムチリン（ｐｌｅｕｒｏｍｕｔｉｌｉｎ）誘導体。
式Ｉにおいて、
Ｒ_１がエチルまたはビニルであり；
（Ａ）単結合が炭素原子１と炭素原子２との間に存在し、ＲａおよびＲｂがＨである場合は、Ｔが、下記の基ａ〜基ｉ：
ａ）−ＣＨ_２−ＯＨ；
ｂ）下記の基：

ｃ）−（ＣＨ_２−Ｘ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（Ｒ_２）（Ｒ_３）（式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または下記の基：

であり；ｍは０または１であり；ｎは２から５の整数であり；Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれが互いに独立して、Ｃ_１〜６アルキルであるか、あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、−Ｓ−または−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ_４）−［式中、Ｒ_４はＣ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６ヒドロキシアルキルである］をヘテロ成分として含有する５員または６員の複素環を形成し、ＹおよびＺは、それぞれが互いに独立して、−Ｏ−または−Ｓ−である）；
ｄ）−ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｎ（Ｒ_５）（Ｒ_６）（式中、ｋは２から５の整数であり；Ｒ_５およびＲ_６は、それぞれが互いに独立して、Ｃ_１〜６アルキルである）；
ｅ）−ＣＨ_２−Ｓ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７（式中、Ｒ_７は、−ＮＨ_２により置換されるＣ_１〜６アルキルであるか、あるいは、−Ｓ−および−ＮＨ−から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する飽和した５員複素環である）；
ｆ）−ＣＨ_２−Ｓ−Ｃ（ＣＨ_２）_ｌ−Ｒ_８（式中、ｌは０または１であり；Ｒ_８は、下記の基：

［式中、Ｋは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、−ＮＨ_２、−ＣＨＯ、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、または−Ｃ（Ｇ）−ＮＨＲ_１１であり、この場合、Ｇは酸素またはイオウであり、Ｒ_９およびＲ_１０は、それぞれが互いに独立して、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ジヒドロキシアルキル、非置換のＣ_１〜６アルカノイル、またはＣ_１〜６アルキルスルホニル置換のＣ_１〜６アルカノイルであり；あるいは、Ｒ_９およびＲ_１０は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換ピペラジニルまたは置換ピペラジニルを形成し、この場合、第２の窒素原子は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキルおよびＣ_１〜６ジヒドロキシアルキルからなる群に由来する置換基により置換され；Ｒ_１１はＣ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルキルカルボニルであり；Ｑは、Ｈ、−ＮＨ_２、−ＣＦ_３、Ｃ_１〜６アルキル、ピリジルまたは−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）［式中、Ｒ_９およびＲ_１０は上記で定義された通りである］である］である）；
ｇ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２Ｂｒ、−ＣＨ_２ＳＣＮ、−ＣＨ_２−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−Ｎ_３、−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＨ_２−ＯＣＯＣＨ_３、または下記の基：

ｈ）−Ｎ（Ｒ_１５）（Ｒ_１６）（式中、Ｒ_１５およびＲ_１６は同じであるか、または異なり、Ｈ、非置換または置換の直鎖状または分枝状の飽和または不飽和Ｃ_１〜６炭化水素基、非置換または置換の飽和または不飽和Ｃ_３〜８シクロアルキル基、非置換または置換の複素環、および、非置換または置換のアリール基からなる群から選択され；あるいは、Ｒ_１５およびＲ_１６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、さらなるヘテロ原子を含有しない３員環から８員環を形成するか、または、−Ｎ−、−Ｏ−および−Ｓ−の系列からのさらなるヘテロ原子を含有する３員環から８員環を形成し；あるいは、Ｒ_１５は、述べられた基のいずれかであり、かつ、Ｒ_１６は、−ＳＯ_２Ｒ_１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１８、−Ｏ−Ｒ_１９またはＮ（Ｒ_１９）（Ｒ_２０）であり；Ｒ_１７は、非置換または置換の直鎖状または分枝状の飽和または不飽和Ｃ_１〜６炭化水素基、非置換または置換の飽和または不飽和Ｃ_３〜８シクロアルキル基、非置換または置換の複素環、非置換または置換のアリール基、非置換または置換のＣ_１〜６アルキルアミノ基、および、非置換または置換のアリールアミノ基からなる群から選択され；Ｒ_１８は、Ｈ、非置換または置換の直鎖状または分枝状の飽和または不飽和Ｃ_１〜６炭化水素基、非置換または置換の飽和または不飽和Ｃ_３〜８シクロアルキル基、非置換または置換の複素環、および、非置換または置換のアリール基からなる群から選択され；Ｒ_１９およびＲ_２０は同じであるか、または異なり、非置換または置換の直鎖状または分枝状の飽和または不飽和Ｃ_１〜６炭化水素基、非置換または置換の飽和または不飽和Ｃ_３〜８シクロアルキル基、非置換または置換の複素環、および、非置換または置換のアリール基からなる群から選択され、あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、−Ｎ−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含有し得る３員から８員の環状基を形成する）；
ｉ）−ＣＨ_２−ＣＯ−Ｒ_１２（式中、Ｒ_１２は、非置換または置換の窒素含有の５員複素環または６員複素環、非置換または置換のアリール基、あるいは、基−ＣＨ_２−Ｒ_１３であり、Ｒ_１３はハロゲンまたは−ＳＲ_１４であり、Ｒ_１４は、アミノ−Ｃ_１〜６アルキル、あるいは、非置換または置換の窒素含有の５員または６員複素環、あるいは、非置換または置換のアリール基であり、前記複素環基またはアリール基に対する置換基は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｎ_３、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ−Ｃ_１〜６アルキル、ジ−Ｎ−Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アシルアミノ、Ｃ_１〜６アシルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アシルオキシ、Ｃ_１〜６カルバモイル、モノ−Ｎ−Ｃ_１〜６アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ−Ｃ_１〜６アルキルカルバモイル、Ｃ_１〜６アシルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニルおよびベンジルからなる群から選択される１個から３個の基である）；
の１つであり；
（Ｂ）二重結合が炭素原子１と炭素原子２との間に存在し、ＲａおよびＲｂがＨである場合は、Ｔが、基ｉであり；
（Ｃ）単結合が炭素原子１と炭素原子２との間に存在し、ＲａがＨまたはＯＨまたはＦであり、かつＲｂがＨであり、あるいは、ＲａがＨであり、かつＲｂがＦである場合は、Ｔが、下記の基ｋ：
ｋ）−ＣＨ_２−ＣＯ−Ｒ_１２（式中、Ｒ_１２は、群ｉについて定義される通りである）
であり；
その生理学的に許容され得る酸付加塩および四級アンモニウム塩を含む、
請求項１に記載の安定化されたプレウロムチリン誘導体。
Ｒ_１がビニルであり、単結合が炭素原子１と炭素原子２との間に存在し、ＲａおよびＲｂが水素またはハロゲンであり、Ｔが、式Ｉについて定義される通りであり；その生理学的に許容され得る酸付加塩および四級アンモニウム塩を含む、請求項２に記載の微小球体に包まれている安定化されたプレウロムチリン誘導体。
Ｒ_１がビニルであり；単結合が炭素原子１と炭素原子２との間に存在し；ＲａおよびＲｂがＨであり、Ｔが−ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｎ（Ｒ_５）（Ｒ_６）（式中、ｋは２から５の整数であり；Ｒ_５およびＲ_６は、それぞれが互いに独立して、Ｃ_１〜６アルキルである）であり；その生理学的に許容され得る酸付加塩および四級アンモニウム塩を含む、請求項３に記載の微小球体に包まれている安定化されたプレウロムチリン誘導体。
Ｔが−ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）（Ｃ_２Ｈ_５）である、請求項４に記載の微小球体に包まれている安定化されたプレウロムチリン誘導体。
Ｒ_１がビニルであり；単結合が炭素原子１と炭素原子２との間に存在し；ＲａおよびＲｂがＨであり、Ｔが−ＣＨ_２−Ｓ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７（式中、Ｒ_７は、−ＮＨ_２により置換されるＣ_１〜６アルキルであるか、あるいは、−Ｓ−および−ＮＨ−から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する飽和した５員複素環である）であり；その生理学的に許容され得る酸付加塩および四級アンモニウム塩を含む、請求項３に記載の微小球体に包まれている安定化されたプレウロムチリン誘導体。
Ｒ_１がビニルであり；単結合が炭素原子１と炭素原子２との間に存在し；ＲａおよびＲｂがＨであり、Ｔが−ＣＨ_２−Ｓ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７（式中、Ｒ_７は、−ＮＨ_２により置換されるＣ_１〜６アルキルである）であり；その生理学的に許容され得る酸付加塩および四級アンモニウム塩を含む、請求項６に記載の微小球体に包まれている安定化されたプレウロムチリン誘導体。
Ｒ_１がビニルであり；単結合が炭素原子１と炭素原子２との間に存在し；ＲａおよびＲｂがＨであり、Ｔが−ＣＨ_２−Ｓ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり；その生理学的に許容され得る酸付加塩および四級アンモニウム塩を含む、請求項７に記載の微小球体に包まれている安定化されたプレウロムチリン誘導体。
微小球体が、セラックと、セルロース、アクリル酸もしくはメタクリル酸、無水マレイン酸、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルアルコールに基づくポリマーとからなる群から選択される、微小球体の形成に好適なポリマーからなる、請求項１から８のいずれか一項に記載の微小球体に包まれている安定化されたプレウロムチリン誘導体。
（ａ）セラックと、セルロース、アクリル酸もしくはメタクリル酸、無水マレイン酸、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルアルコールに基づくポリマーとからなる群から選択される、微小球体に対するマトリックスの形成に好適なポリマーの溶液を、適する場合には水の添加とともに、パラフィン油またはシリコーン油に対する親和性が低く、誘電率が約１０から約４０である有機溶媒に前記セラックまたは前記ポリマーを溶解することによって調製すること、
（ｂ）プレウロムチリン誘導体をそのようなセラック溶液またはポリマー溶液に撹拌しながら導入し、その結果、パラフィン油またはシリコーン油と混和しない第１の有機相を形成させること、
（ｃ）そのような第１の相を、パラフィン油またはシリコーン油からなる第２の油相に、激しく撹拌しながら導入し、そして、溶媒をエバポレーションまたは除去したときにプレウロムチリン誘導体を含む微小球体が形成されるまで、得られた混合物の撹拌を続けること、
（ｄ）微小球体を単離し、そして適する場合には洗浄および乾燥すること
を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載されるプレウロムチリン誘導体を含む微小球体を調製するための方法。
粉砕された植物系乾燥飼料および／または動物系乾燥飼料のほかに、タンパク質、ビタミンおよびミネラルなどの添加物を伴うか、または伴うことなく、請求項１から９のいずれか一項に記載される安定化されたプレウロムチリン誘導体の効果的な量を含む動物飼料ペレット。
飼育動物および生産用家畜における感染性疾患を処置する方法において使用される請求項１１に記載の動物飼料ペレット。
飼育動物および生産用家畜における感染性疾患を処置するための動物飼料ペレットの調製における、請求項１から９のいずれか一項に記載の微小球体に包まれている安定化されたプレウロムチリン誘導体の使用。
微小球体の形態にある請求項１から９のいずれか一項に記載の安定化されたプレウロムチリン誘導体を、粉砕および均質化された有機飼料成分と十分に混合すること、約５重量％から１０重量％の水または蒸気で湿らし、約６０℃から８０℃の高温で棒状物に圧縮成形すること、そして、そのような棒状物を飼料ペレットに分割することを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の安定化されたプレウロムチリン誘導体を含む動物飼料ペレットを調製する方法。
微小球体が、前記ポリマーに基づいて３重量％から１０重量％の可塑剤を含有する、請求項９に記載の微小球体に包まれている安定化されたプレウロムチリン誘導体。