JP2004536070A5

JP2004536070A5 -

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Publication number: JP2004536070A5
Application number: JP2002592871A
Authority: JP
Filing date: 2002-05-23
Publication date: 2005-12-22

Claims

構造：

［式中、
ｍは０、１または２であり；ｎ＝０、１または２であり；
ＱはＣまたはＮであり；
Ａは（ＣＨ_２）_ｘ（ｘは１〜５である）であるか；またはＡは（ＣＨ_２）_ｘ ^１（ｘ^１は２〜５である）で、アルケニル結合またはアルキニル結合が該鎖に結合しているか；またはＡは−（ＣＨ_２）_ｘ ^２−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｘ ^３−（ｘ^２は０〜５で、ｘ^３は０〜５である、但し少なくともｘ^２およびｘ^３の１つは０でない）であり；
Ｘ_１はＣＨまたはＮであり；
Ｘ_２はＣ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ_３はＣ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ_４はＣ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、但しＸ_２、Ｘ_３およびＸ_４のうち少なくとも１つはＮであり；
Ｘ_５はＣ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ_６はＣまたはＮであり；
Ｘ_７はＣ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、但しＸ_５、Ｘ_６またはＸ_７のうち少なくとも１つはＮであり；およびＸ_１〜Ｘ_７の各々が上記のように定義される場合において、ＣはＣＨを含み得；
Ｒ^１はＨまたはアルキルであり；
Ｒ^２はＨ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノまたは置換されたアミノであり；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃは同一または異なって、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノまたは置換されたアミノから選択され；
Ｒ^３およびＲ^３ａは同一または異なって、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アルキル（ハロ）アリールオキシカルボニル、アルキルオキシ（ハロ）アリールオキシカルボニル、シクロアルキルアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール−ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリール−ヘテロアリールカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、置換されたアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロヘテロアルキルヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アルキルアリールオキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールアルキルアリールアルキル、アリールオキシアリールアルキル、アルキニルオキシカルボニル、ハロアルコキシアリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリールオキシカルボニル、アリールスルフィニルアリールカルボニル、アリールチオアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールチオカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アルコキシアリールカルボニル、アリールオキシヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシアリールアルキル、アリールアリールアルキル、アリールアルケニルアリールアルキル、アリールアルコキシアリールアルキル、アリールカルボニルアリールアルキル、アルキルアリールオキシアリールアルキル、アリールアルコキシカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアリールアルキル、アリールカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールアルケニルヘテロアリールアルキル、アリールアミノアリールアルキルまたはアミノカルボニルアリールアリールアルキルから独立して選択され；
ＹはＣＯ_２Ｒ^４（Ｒ^４はＨ若しくはアルキル、またはプロドラッグエステルである）であるか、またはＹはＣ−連結した１−テトラゾール、構造Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^４ａ）Ｒ^５（Ｒ^４ａはＨまたはプロドラッグエステルであり、Ｒ^５はアルキルまたはアリールである）のホスフィン酸または構造Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^４ａ）_２のホスホン酸であり；
（ＣＨ_２）_ｘ、（ＣＨ_２）_ｘ ^１、（ＣＨ_２）_ｘ ^２、（ＣＨ_２）_ｘ ^３、（ＣＨ_２）_ｍ、および（ＣＨ_２）_ｎは適宜、１、２または３個の置換基で置換され得る］
を有し、そのすべての立体異性体、そのプロドラッグエステル、およびその医薬的に許容される塩を含む化合物。
構造：

［式中、
ｍは０、１または２であり；ｎ＝０、１または２であり；
ＱはＣまたはＮであり；
ｘ^２は０〜５で、ｘ^３は０〜５であるが、但し少なくともｘ^２およびｘ^３の１つは０でなく；
Ｘ_２はＣ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ_３はＣ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ_４はＣ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、但しＸ_２、Ｘ_３およびＸ_４のうち少なくとも１つはＮであり；およびＸ_２〜Ｘ_４の各々が上記のように定義される場合において、ＣはＣＨを含み得；
Ｒ^１はＨまたはアルキルであり；
Ｒ^２はＨ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノまたは置換されたアミノであり；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃは同一または異なって、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノまたは置換されたアミノから選択され；
Ｒ^３およびＲ^３ａは同一または異なって、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アルキル（ハロ）アリールオキシカルボニル、アルキルオキシ（ハロ）アリールオキシカルボニル、シクロアルキルアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール−ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリール−ヘテロアリールカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、置換されたアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロヘテロアルキルヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アルキルアリールオキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールアルキルアリールアルキル、アリールオキシアリールアルキル、アルキニルオキシカルボニル、ハロアルコキシアリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリールオキシカルボニル、アリールスルフィニルアリールカルボニル、アリールチオアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールチオカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アルコキシアリールカルボニル、アリールオキシヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシアリールアルキル、アリールアリールアルキル、アリールアルケニルアリールアルキル、アリールアルコキシアリールアルキル、アリールカルボニルアリールアルキル、アルキルアリールオキシアリールアルキル、アリールアルコキシカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアリールアルキル、アリールカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールアルケニルヘテロアリールアルキル、アリールアミノアリールアルキルまたはアミノカルボニルアリールアリールアルキルから独立して選択され；
（ＣＨ_２）_ｘ ^２、（ＣＨ_２）_ｘ ^３、（ＣＨ_２）_ｍ、および（ＣＨ_２）_ｎは適宜、１、２または３個の置換基で置換され得る］
を有し、そのすべての立体異性体、そのプロドラッグエステル、およびその医薬的に許容される塩を含む化合物。
構造：

を有する請求項１の化合物。
構造：

を有する請求項１の化合物。
（ＣＨ_２）_ｘ、（ＣＨ_２）_ｘ ^１、（ＣＨ_２）_ｘ ^２、（ＣＨ_２）_ｘ ^３が、アルキレン、アルケニレン、アレニル、またはアルキニレンである、請求項１の化合物。
Ｘ_１がＣＨである請求項１の化合物。
ＸがＮである請求項１の化合物。
構造：

［式中、Ｒ^１はアルキルであり、ｘ^２は１、２または３であり、ｍは０または１であり、または（ＣＨ_２）_ｍはＣＨＯＨまたはＣＨ−アルキルであり、ｎは１であり、（ＣＨ_２）_ｎは結合またはＣＨ_２であり、Ｘ_２、Ｘ_３、およびＸ_４は全部で１、２または３個の窒素を表し、Ｒ^３はアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり、およびＲ３^ａはＨまたはアルキルである］を有する、請求項１の化合物。
Ｒ^１がＣＨ_３、およびＲ^３がフェニル、またはアルキル、ポリハロアルキル、ハロまたはアルコキシで置換されるフェニルである、請求項８の化合物。
構造：

を有する請求項１の化合物。
請求項１の化合物およびそのための医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。
請求項１の化合物からなる、血中ブドウ糖レベルの低下剤または糖尿病の治療剤。
請求項１の化合物からなる、前悪性疾患、初期悪性疾患、悪性疾患、または形成異常疾患の治療剤。
請求項１の化合物と、脂質低下剤、脂質調節剤、抗糖尿病剤、抗肥満剤、降圧剤、血小板凝集阻害剤、および／または抗骨多孔剤（該抗糖尿病剤は、１、２、３またはそれ以上のビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ両アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＤＰ４阻害剤、ａＰ２阻害剤、インスリン増感剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、インスリンおよび／またはメグリチナイドであり；該抗肥満剤は、β３アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドパミン）再取り込み阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、ａＰ２阻害剤および／または摂食障害剤であり；該脂質低下剤は、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性の上方制御剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、またはＡＣＡＴ阻害剤であり；該降圧剤は、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネルブロッカーおよび／またはβ−アドレナリン作動性遮断薬である）とからなる組み合わせ医薬。
該抗糖尿病剤が、１、２、３またはそれ以上のメトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロロプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、Ｇｌ−２６２５７０、イサグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＮＮ−２３４４、Ｌ８９５６４５、ＹＭ−４４０、Ｒ−１１９７０２、ＡＪ９６７７、レパグリニド、ナテグリニド、ＫＡＤ１１２９、ＡＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ２９７、ＡＣ２９９３、ＬＹ３１５９０２、Ｐ３２／９８および／またはＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８Ａであり、
該抗肥満剤が、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８、シブトラミン、トピラメート、アキソキン、デキサアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、および／またはマジンドールであり、
該脂質低下剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、アバシミベ、ＴＳ−９６２、ＭＤ−７００、コレスタゲル、ナイアシンおよび／またはＬＹ２９５４２７であり、
該降圧剤が、ＡＣＥ阻害剤（カプトプリル、フォシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリルまたはモエキシプリル）；ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤（オマパトリラット、［Ｓ［（Ｒ^＊，Ｒ^＊）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２，２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸（ゲモパトリラット）またはＣＧＳ３０４４０）；アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタン）；アムロジピンベスィレート、プラゾシンＨＣｌ、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、プロプラノロール、カルベジロール、またはクロニジンＨＣｌであり、
該血小板凝集阻害剤が、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモールまたはイフェトロバンである、請求項１４の組み合わせ。
請求項１４の組み合わせ医薬からなる、インスリン耐性、高血糖、高インスリン血症、または遊離脂肪酸またはグリセロールの血中レベルの上昇、高脂血症、肥満症、シンドロームＸ、代謝異常症侯群、炎症、糖尿病性合併症、障害性ブドウ糖ホメオスタシス、障害性ブドウ糖耐性、高トリグリセリド血症またはアテローム性動脈硬化症の治療剤。
該疾患が、脂肪肉腫または上皮性腫瘍である、請求項１３の治療剤。
該上皮性腫瘍が、乳房、前立腺、大腸、卵巣、胃または肺の腫瘍である、請求項１７の治療剤。
請求項１の化合物からなる、過敏性大腸症候群、クローン病、胃潰瘍または骨粗鬆症、または乾癬の治療剤、または肥満症、インスリン耐性、異脂肪血症、循環器疾患および肝臓異常の治療剤。
両ＰＰＡＲγアンタゴニスト／ＰＰＡＲαアゴニストからなる、ＨＭＧｉｃ、グリセロール−ＰＯ_４デヒドロゲナーゼ、脂肪酸輸送タンパク質、Ｇタンパク質共役受容体２６、アジポフィリン、ケラチノサイト脂肪酸結合タンパク質、アンジオテンシノーゲン、ＰＡＩ−１、およびレニンから選択される遺伝子発現の変動に基づく、肥満症および循環器疾患の治療剤。