DE02729306T1 - Substituierte azolsäurederivate, die sich als mittel gegen diabetes und obesitas eignen, und verfahren - Google Patents

Substituierte azolsäurederivate, die sich als mittel gegen diabetes und obesitas eignen, und verfahren Download PDF

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Abstract

Verbindung, welche die Struktur aufweist
Figure 00000001
wobei m gleich 0, 1 oder 2 ist; n gleich 0, 1 oder 2 ist;
Q C oder N ist;
A (CH2)x ist, wobei x gleich 1 bis 5 ist; oder A (CH2)x 1 ist, wobei x1 gleich 2 bis 5 ist,
mit einer in der Kette enthaltenen Alkenyl- oder Alkinylbindung; oder A -(CH2)x 2-O(CH2)x 3- ist, wobei x2 gleich 0 bis 5 ist und x3 gleich 0 bis 5 ist, mit der Maßgabe, dass mindestens eines von x2 und x3 von 0 verschieden ist,
X1 CH oder N ist;
X2 C, N, O oder S ist;
X3 C, N, O oder S ist;
X4 C, N, O oder S ist, mit der Maßgabe, das mindestens eines von X2, X3 und X4 N ist;
X5 C, N, O oder S ist;
X6 C oder N ist;
X7 C,...

Claims (20)

  1. Verbindung, welche die Struktur aufweist
    Figure 00010001
    wobei m gleich 0, 1 oder 2 ist; n gleich 0, 1 oder 2 ist; Q C oder N ist; A (CH2)x ist, wobei x gleich 1 bis 5 ist; oder A (CH2)x 1 ist, wobei x1 gleich 2 bis 5 ist, mit einer in der Kette enthaltenen Alkenyl- oder Alkinylbindung; oder A -(CH2)x 2-O(CH2)x 3- ist, wobei x2 gleich 0 bis 5 ist und x3 gleich 0 bis 5 ist, mit der Maßgabe, dass mindestens eines von x2 und x3 von 0 verschieden ist, X1 CH oder N ist; X2 C, N, O oder S ist; X3 C, N, O oder S ist; X4 C, N, O oder S ist, mit der Maßgabe, das mindestens eines von X2, X3 und X4 N ist; X5 C, N, O oder S ist; X6 C oder N ist; X7 C, N, O oder S ist, mit der Maßgabe das mindestens eines von X5, X6 oder X4 N ist; und wobei in jedem von X1 bis X7 wie vorstehend definiert C eine Gruppe CH einschließen kann; R1 H oder ein Alkylrest ist; R2 H, ein Alkyl-, Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Amino- oder substituierte Aminogruppe ist; R2a, R2b und R2c gleich oder verschieden sind und aus H, einem Alkyl-, Alkoxyrest, einem Halogenatom, einer Amino- oder substituierten Aminogruppe ausgewählt sind; R3 und R3a gleich oder verschieden sind und unabhängig aus H, einem Alkyl-, Arylalkyl-, Aryloxycarbonyl-, Alkyloxycarbonyl-, Alkinyloxycarbonyl-, Alkenyloxycarbonyl-, Arylcarbonyl-, Alkylcarbonyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Alkyl(halogen)aryloxycarbonyl-, Alkyloxy(halogen)aryloxycarbonyl-, Cycloalkylaryloxycarbonyl-, Cycloalkyloxyaryloxycarbonyl-, Cycloheteroalkyl-, Heteroarylcarbonyl-, Heteroaryl-Heteroarylalkyl-, Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Aryloxycarbonylamino-, Heteroaryloxycarbonylamino-, Heteroaryl-Heteroarylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Alkenylsulfonyl-, Heteroaryloxycarbonyl-, Cycloheteroalkyloxycarbonyl-, Heteroarylalkyl-, Aminocarbonyl-, substituierten Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Arylaminocarbonyl-, Heteroarylalkenyl-, Cycloheteroalkylheteroarylalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy-, Alkoxyaryloxycarbonyl-, Arylalkyloxycarbonyl-, Alkylaryloxycarbonyl-, Arylheteroarylalkyl-, Arylalkylarylalkyl-, Aryloxyarylalkyl-, Alkinyloxycarbonyl-, Halogenalkoxyaryloxycarbonyl-, Alkoxycarbonylaryloxycarbonyl-, Aryloxyaryloxycarbonyl-, Arylsulfinylarylcarbonyl-, Arylthioarylcarbonyl-, Alkoxycarbonylaryloxycarbonyl-, Arylalkenyloxycarbonyl-, Heteroaryloxyarylalkyl-, Aryloxyarylcarbonyl-, Aryloxyarylalkyloxycarbonyl-, Arylalkenyloxycarbonyl-, Arylalkylcarbonyl-, Aryloxyalkyloxycarbonyl-, Arylalkylsulfonyl-, Arylthiocarbonyl-, Arylalkenylsulfonyl-, Heteroarylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Alkoxyarylalkyl-, Heteroarylalkoxycarbonyl-, Arylheteroarylalkyl-, Alkoxyarylcarbonyl-, Aryloxyheteruoarylalkyl-, Heteroarylalkyloxyarylalkyl-, Arylarylalkyl-, Arylalkenylaurylalkyl-, Arylalkoxyarylalkyl-, Arylcarbonylarylalkyl-, Alkylaryloxyarylalkyl-, Arylalkoxycarbonylheteroarylalkyl-, Heteroarylarylalkyl-, Arylcarbonylheteroarylalkyl-, Heteroaryloxyarylalkyl-, Arylalkenylheteroarylalkyl-, Arylaminoarylalkyl- oder Aminocarbonylarylarylalkylrest ausgewählt sind; Y CO2R4 ist (wobei R4 H oder ein Alkylrest, oder ein Prodrugester ist) oder Y ein C-gebundenes 1-Tetrazol, eine Phosphinsäure der Struktur P(O)(OR4a)R5 (wobei R4a H oder ein Prodrugester ist, R5 ein Alkyl- oder Arylrest ist) oder eine Phosphonsäure der Struktur P(O)(OR4a)2 ist; (CH2)x, (CH2)x 1, (CH2)x2, (CH2)x3, (CH2)m und (CH2)n gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein können; einschließlich aller Stereoisomere davon, Prodrugester davon und einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon.
  2. Verbindung, welche die Struktur aufweist
    Figure 00030001
    wobei m gleich 0, 1 oder 2 ist; n gleich 0, 1 oder 2 ist; Q C oder N ist; x2 gleich 0 bis 5 ist und x3 gleich 0 bis 5 ist, mit der Maßgabe, dass mindestens eines von x2 und x3 von 0 verschieden ist, X2 C, N, O oder S ist; X3 C, N, O oder S ist; X4 C, N, O oder S ist, mit der Maßgabe, das mindestens eines von X2, X3 und X4 N ist; und wobei in jedem von X2 bis X4 wie vorstehend definiert C eine Gruppe CH einschließen kann; R1 H oder ein Alkylrest ist; R2 H, ein Alkyl-, Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Amino- oder substituierte Aminogruppe ist; R2a, R2b und R2c gleich oder verschieden sind und aus H, einem Alkyl-, Alkoxyrest, einem Halogenatom, einer Amino- oder substituierten Aminogruppe ausgewählt sind; R3 und R3a gleich oder verschieden sind und unabhängig aus H, einem Alkyl-, Arylalkyl-, Aryloxycarbonyl-, Alkyloxycarbonyl-, Alkinyloxycarbonyl-, Alkenyloxycarbonyl-, Arylcarbonyl-, Alkylcarbonyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Alkyl(halogen)aryloxycarbonyl-, Alkyloxy(halogen)aryloxycarbonyl-, Cycloalkylaryloxycarbonyl-, Cycloalkyloxyaryloxycarbonyl-, Cycloheteroalkyl-, Heteroarylcarbonyl-, Heteroaryl-Heteroarylalkyl-, Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Aryloxycarbonylamino-, Heteroaryloxycarbonylamino-, Heteroaryl-Heteroarylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Alkenylsulfonyl-, Heteroaryloxycarbonyl-, Cycloheteroalkyloxycarbonyl-, Heteroarylalkyl-, Aminocarbonyl-, substituierten Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Arylaminocarbonyl-, Heteroarylalkenyl-, Cycloheteroalkylheteroarylalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy-, Alkoxyaryloxycarbonyl-, Arylalkyloxycarbonyl-, Alkylaryloxycarbonyl-, Arylheteroarylalkyl-, Arylalkylarylalkyl-, Aryloxyarylalkyl-, Alkinyloxycarbonyl-, Halogenalkoxyaryloxycarbonyl-, Alkoxycarbonylaryloxycarbonyl-, Aryloxyaryloxycarbonyl-, Arylsulfinylarylcarbonyl-, Arylthioarylcarbonyl-, Alkoxycarbonylaryloxycarbonyl-, Arylalkenyloxycarbonyl-, Heteroaryloxyarylalkyl-, Aryloxyarylcarbonyl-, Aryloxyarylalkyloxycarbonyl-, Arylalkenyloxycarbonyl-, Arylalkylcarbonyl-, Aryloxyalkyloxycarbonyl-, Arylalkylsulfonyl-, Arylthiocarbonyl-, Arylalkenylsulfonyl-, Heteroarylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Alkoxyarylalkyl-, Heteroarylalkoxycarbonyl-, Arylheteroarylalkyl-, Alkoxyarylcarbonyl-, Aryloxyheteroarylalkyl-, Heteroarylalkyloxyarylalkyl-, Arylarylalkyl-, Arylalkenylarylalkyl-, Arylalkoxyarylalkyl-, Arylcarbonylarylalkyl-, Alkylaryloxyarylalkyl-, Arylalkoxycarbonylheteroarylalkyl-, Heteroarylarylalkyl-, Arylcarbonylheteroarylalkyl-, Heteroaryloxyarylalkyl-, Arylalkenylheteroarylalkyl-, Arylaminoarylalkyl- oder Aminocarbonylarylarylalkylrest ausgewählt sind; (CH2)x 2, (CH2)x 3, (CH2)m und (CH2)n gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein können; einschließlich aller Stereoisomere davon, Prodrugester davon und einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Struktur
    Figure 00040001
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Struktur
    Figure 00050001
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei (CH2)x, (CH2)x 1, (CH2)x 2, (CH2)x 3 ein Alkylen-, Alkenylen-, Allenyl- oder Alkinylenrest sind.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X1 CH ist.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X N ist.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Struktur
    Figure 00050002
    wobei R1 ein Alkylrest ist, x2 gleich 1, 2 oder 3 ist, m gleich 0 oder 1 ist, oder (CH2)m, CHOH oder ein CH-Alkylrest ist, n gleich 1 ist, (CH2)n eine Bindung oder CH2 ist, X2, X3, und X4 im Ganzen 1, 2 oder 3 Stickstoffatome darstellen, R3 ein Aryl-, Arylalkyl- oder Heteroarylrest ist und R3a H oder ein Alkylrest ist.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 8, wobei R1 CH3 ist, und R3 eine Phenylgruppe ist oder eine Phenylgruppe, welche mit einem Alkyl-, Polyhalogenalkylrest, Halogenatom oder Alkoxyrest substituiert ist.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Struktur ,
    Figure 00060001
  11. Arzneimittel, welches eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfasst.
  12. Verfahren zum Absenken von Blutglucosespiegeln oder zur Behandlung von Diabetes, welches Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 an einen Patienten, der eine Behandlung benötigt, umfasst.
  13. Verfahren zur Behandlung einer prämalignen Erkrankung, einer frühen malignen Erkrankung, einer malignen Erkrankung oder einer Dysplasie-Erkrankung, welches Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 an einen Patienten, der eine Behandlung benötigt, umfasst.
  14. Pharmazeutische Kombination, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und ein Lipid-absenkendes Mittel, ein Lipid-modulierendes Mittel, ein Mittel gegen Diabetes, ein Mittel gegen Fettsucht, ein Mittel gegen Bluthochdruck, einen Blutplättchenaggregationshemmstoff und/oder ein Mittel gegen Steoporosis, wobei das Mittel gegen Diabetes 1, 2, 3 oder mehrere aus einem Biguanid, einem Sulfonylharnstoff, einem Glucosidasehemmstoff, einem PPAR-γ-Agonisten, einem PPAR-α/γ-Dualagonisten, einem SGLT2-Hemmstoff, einem DP4-Hemmstoff, einem aP2-Hemmstoff, einem Insulinsensibilisierer, einem glucagonartigen Peptid-1 (GLP-1), Insulin und/oder Meglitinid ist, wobei das Mittel gegen Fettsucht ein Beta-3-Adrenergikum, ein Lipasehemmstoff, ein Hemmstoff für die Wiederaufnahme von Serotonin (und Dopamin), ein Thyroidrezeptoragonist, ein aP2-Hemmstoff und/oder ein Anorektikum ist, wobei das Lipid-absenkende Mittel ein MTP-Hemmstoff, ein HMG-CoA-Reduktasehemmstoff, ein Squalensythetasehemmstoff ein Fibrinsäurederivat, ein erhöhender Regulator für die LDL-Rezeptoraktivität, ein Lipoxygenasehemmstoff oder ein ACAT-Hemmstoff ist, wobei das Mittel gegen Bluthochdruck ein ACE-Hemmstoff, ein Angiotensin-II-Rezeptorantagonist, ein NEP/ACE-Hemmstoff, ein Calciumkanalblocker und/oder ein β-Adrenergikum ist.
  15. Kombination gemäß Anspruch 12, wobei das Mittel gegen Diabetes 1, 2, 3 oder mehrere sind aus Metformin, Glyburid, Glimepirid, Glipyrid, Glipizid, Chlorpropamid, Gliclazid, Acarbose, Miglitol, Pioglitazon, Troglitazon, Rosiglitazon, Insulin, G1-262570, Isaglitazon, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, Repaglinid, Nateglinid, KAD1129, AR-HO39242, GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902, P32/98 und/oder NVP-DPP-728A, wobei das Mittel gegen Fettsucht Orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, Sibutramin, Topiramat, Axokin, Dexamphetamin, Phentermin, Phenylpropanolamin und/oder Mazindol ist, wobei das Lipid-absenkende Mittel Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Itavastatin, Visastatin, Fenofibrat, Gemfibrozil, Clofibrat, Avasimib, TS-962, MD-700, Cholestagel, Niacin und/oder LY295427 ist, wobei das Mittel gegen Bluthochdruck ein ACE-Hemmstoff, welcher Captopril, Fosinopril, Enalapril, Lisinopril, Quinapril, Benazepril, Fentiapril, Ramipril oder Moexipril ist; ein NEP/ACE-Hemmstoff, welcher Omapatrilat, [S[(R*,R*)]-Hexahydro-6-[(2-mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)amino]-2,2-dimethyl-7-oxo-1H-azepin-1-essigsäure (Gemopatrilat) oder CGS 30440 ist; ein Angiotensin-II-Rezeptorantagonist, welcher Irbesartan, Losartan oder Valsartan ist; Amlodipinbesylat, Prazosin·HCl, Verapamil, Nifedipin, Nadolol, Propranolol, Carvedilol oder Clonidin·HCl ist, wobei der Blutplättchenaggregationshemmstoff Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin, Dipyridamol oder Ifetroban ist.
  16. Verfahren zur Behandlung von Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie oder erhöhten Spiegeln von freien Fettsäuren oder Glycerol im Blut, Hyperlipidämie, Fettsucht, Syndrom X, dysmetabolisches Syndrom, Entzündung, Komplikation bei Diabetes, gestörter Glucosehomöostase, gestörter Glucosetoleranz, Hypertriglyceridämie oder Atherosclerose, welches Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer pharmazeutischen Kombination gemäß Anspruch 14 an einen Säuger, der eine Behandlung benötigt, umfasst.
  17. Verfahren gemäß Anspruch 13, wobei die Erkrankung ein Liposarcom oder ein Epitheltumor ist.
  18. Verfahren gemäß Anspruch 17, wobei der Epitheltumor ein Brust-, Prostata-, Kolon-, Ovarien-, Magen- oder Lungentumor ist.
  19. Verfahren zur Behandlung von Reizdarmsyndrom, Crohn-Krankheit, eines Magengeschwürs oder von Osteoporose, oder von Psoriasis, oder zur Behandlung von Fettsucht, Insulinresistenz, Dyslipidämie, einer kardiovaskulären Erkrankung und Leberabnormitäten, welches Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 an einen Säuger, der eine Behandlung benötigt, umfasst.
  20. Verfahren zur Behandlung von Fettsucht und einer kardiovaskulären Erkrankung durch Modifizieren der Genexpression, ausgewählt aus den nachstehenden: HMGic, Glycerol-PO4-Dehydrogenase, Fettsäuretransportprotein, G-Protein-gekoppelter Rezeptor 26, Adipophilin, Keratinocyt, fettsäurebindendes Protein, Angiotensinogen, PAI-1 und Renin, durch Verabreichung eines dualen PPAR-gamma-Antagonisten/PPAR-alpha-Agonisten.
DE0001390363T 2001-05-30 2002-05-23 Substituierte azolsäurederivate, die sich als mittel gegen diabetes und obesitas eignen, und verfahren Pending DE02729306T1 (de)

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US294380P 2001-05-30
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