KR100792098B1 - 혈청 콜레스테롤 저하제 또는 아테롬성 동맥경화증의 예방또는 치료제 - Google Patents

혈청 콜레스테롤 저하제 또는 아테롬성 동맥경화증의 예방또는 치료제 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과, 콜레스테롤 생합성 저해제 및/또는 피브레이트계 콜레스테롤 저하제를 조합시켜 되는 혈청 콜레스테롤 저하제 또는 아테롬성 동맥경화증의 예방 또는 치료제이다.
[화학식 I]
Figure 112005075198717-pct00023
[화학식 b]
Figure 112005075198717-pct00024
[화학식 a]
Figure 112005075198717-pct00025
(화학식 중, A1, A3 및 A4는 수소원자, 화학식 b로 표시되는 기 또는 화학식 a로 표시되는 기로서, 이들 중 어느 하나 이상은 반드시 화학식 a로 표시되는 기이고, A2는 C1~C5의 알킬기 등이다. n, p, q 및 r은 0, 1 또는 2의 정수를 나타낸다.)
콜레스테롤 생합성 저해제, 피브레이트계 콜레스테롤 저하제, 혈청 콜레스테롤 저하제, 아테롬성 동맥경화증

Description

혈청 콜레스테롤 저하제 또는 아테롬성 동맥경화증의 예방 또는 치료제{Serum cholesterol lowering agent or preventive or therapeutic agent for atherosclerosis}
본 발명은, 혈청 콜레스테롤의 저하 또는 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis)의 예방 또는 치료로서 유용한 약제 조성물에 관한 것이며, 더욱 자세하게는 C-배당체(配糖體)를 분자 내에 갖는 β-락탐 콜레스테롤(β-lactam cholesterol) 흡수 저해제와 콜레스테롤 생합성(生合成) 저해제 및/또는 피브레이트(fibrate)계 콜레스테롤 저하제를 조합시킨 약제 조성물에 관한 것이다.
종래부터, 혈청 콜레스테롤의 저하 및 아테롬성 동맥경화증의 예방 또는 치료에, 콜레스테롤 생합성 저해제나 피브레이트계 콜레스테롤 저하제가 널리 사용되고, 또한 β-락탐 콜레스테롤 흡수 저해제와 콜레스테롤 생합성 저해제를 병용하는 것도 제안되어 있다(일본국 특허공표 제(평)8-505141호 공보). 본 출원인은, 먼저 C-배당체를 분자 내에 갖는 β-락탐 화합물이 우수한 혈청 콜레스테롤의 저하작용을 가져, 혈청 콜레스테롤 저하제에 유용한 것을 발표하였다(국제공개 제 02/066464호 팜플렛).
본 발명은 더욱 우수한 혈청 콜레스테롤 저하제 또는 아테롬성 동맥경화증의 예방 또는 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
발명의 개시
본 발명은, 다음의 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과, 콜레스테롤 생합성 저해제 및/또는 피브레이트계 콜레스테롤 저하제를 조합시켜 되는 혈청 콜레스테롤 저하제 또는 아테롬성 동맥경화증의 예방 또는 치료제이다.
Figure 112005075198717-pct00001
[화학식 중, A1, A3 및 A4는 수소원자, 할로겐, C1~C5의 알킬기, C1~C5의 알콕시기, -COOR1, 다음 화학식:
Figure 112005075198717-pct00002
(화학식 중, R1은 수소원자 또는 C1~C5의 알킬기이다.)로 표시되는 기, 또는 다음 화학식:
Figure 112005075198717-pct00003
〔화학식 중, R2는 -CH2OH기,-CH2OC(O)-R1기 또는 -CO2-R1기이다. R3는 -OH기 또는 -OC(O)-R1기이다. R4는 -(CH2)kR5(CH2)l-(단, k와 l은 0 또는 1 이상의 정수이며, k+1은 10 이하의 정수)이며, R4기는 탄소원자-탄소원자의 결합으로 테트로히드라피란(tetrahydropyran)고리에 결합되어 있다. 또한 R5는 결합을 나타내고, 단일결합(-), -CH=CH-, -OCH2-, 카르보닐기 또는 -CH(OH)-이다. 〕으로 표시되는 기이고, A1, A3 및 A4 중 어느 하나 이상은 반드시 상기 화학식 a로 표시되는 기이다. A2는, C1~C5의 알킬사슬, C1~C5의 알콕시사슬, C1~C5의 알케닐사슬, C1~C5의 히드록시알킬사슬 또는 C1~C5의 카르보닐알킬사슬이다. n, p, q 및 r은 0, 1 또는 2의 정수를 나타낸다]
또한, 본 발명은 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과, 콜레스테롤 생합성 저해제 및/또는 피브레이트계 콜레스테롤 저하제를 배합하여 되는 혈청 콜레스테롤 저하제 또는 아테롬성 동맥경화증의 예방 또는 치료제이다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 수납한 용기와, 콜레스테롤 생합성 저해제 및/또는 피브레이트계 콜레스테롤 저하제를 수납한 용기를 단일포장하여 키트(kit)의 형 태로 한 혈청 콜레스테롤 저하제 또는 아테롬성 동맥경화증의 예방 또는 치료제이다. 또한, 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과, 콜레스테롤 생합성 저해제 및/또는 피브레이트계 콜레스테롤 저하제는 동시 투여하거나 또는 축차적(逐次的)으로 투여해도 된다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명은, 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과, 콜레스테롤 생합성 저해제 및/또는 피브레이트계 콜레스테롤 저하제를 조합시켜 되는 약제이다. 이 조합시켜 되는 약제라는 것은, 구체적으로는 ① 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과 콜레스테롤 생합성 저해제를 병용한 약제, ② 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과 피브레이트계 콜레스테롤 저하제를 병용한 약제, ③ 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과 콜레스테롤 생합성 저해제와 피브레이트계 콜레스테롤 저하제를 병용한 약제를 의미한다. 이 병용이란 병용하여 투여하는 것을 의미하고, 그 때는 동시 투여이어도, 축차 투여이어도 된다.
본 발명에서 사용하는 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염은, 혈청 콜레스테롤 저하작용을 갖는다. 이 화합물은 국제공개 제02/066464호 팜플렛에 발표되어 있다. 이 혈청 콜레스테롤 저하작용을 발휘하는 C-배당체를 분자 내에 갖는 β-락탐 화합물은, 콜레스테롤 생합성 저해제 및/ 또는 피브레이트계 콜레스테롤 저하제를 조합시켜 사용함으로써, 혈청 콜레스테롤 저하효과 또는 아테롬성 동맥경화증의 예방 또는 치료효과에 대해, 상승(相乘)효과를 발휘한다.
본 발명에서 사용하는 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염은, 예를 들면, 표 1~표 12에 나타내는 화합물이다.
Figure 112005075198717-pct00004
Figure 112005075198717-pct00005
Figure 112005075198717-pct00006
Figure 112005075198717-pct00007
Figure 112005075198717-pct00008
Figure 112005075198717-pct00009
Figure 112005075198717-pct00010
Figure 112005075198717-pct00011
Figure 112005075198717-pct00012
Figure 112005075198717-pct00013
Figure 112005075198717-pct00014
Figure 112005075198717-pct00015
또한, 본 발명에서 사용하는 콜레스테롤 생합성 저해제는, HMG CoA 리덕타제(reductase) 저해제, 스쿠알렌(squalene) 합성 저해제, 및 스쿠알렌 에폭시다제(squalene epoxidase) 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1 종류이다. HMG CoA 리덕타제 저해제는, 예를 들면, 프라바스타틴(pravastatin), 로바스타틴(lovastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 심바스타틴(simvastatin), 이타바스타틴(itavastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 세리바스타틴(cerievastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 카르바스타틴(carvastatin)(TF802) 등이다. 또한 스쿠알렌 합성 저해제는, 예를 들면, 스쿠알레스타틴(squalestatin)1 등이다. 또한 스쿠알렌 에폭시다제 저해제는 예를 들면, NB-598〔(E)-N-에틸-N-(6,6-디메틸-2-헵틴-4-이닐)-3-[3,3'-비티오펜-5-일메톡시〕벤젠-메틸아민 염산염〕등이다. 본 발명에서는 이들 중으로부터 선택된 1 종류 또는 2 종류 이상을 사용한다.
또한, 본 발명에서 사용하는 피브레이트계 콜레스테롤 저하제는, 클로피브레이트(clofibrate), 베자피브레이트(bezafibrate), 심피브레이트(simfibrate), 페노피브레이트(fenofibrate), 겜피브로질(gemfibrozil), AHL-157로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1 종류이다.
본 발명의 약제는, 경구 또는 비경구의 형태로 투여된다. 그리고 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과, 콜레스테롤 생합성 저해제 및/또는 피브레이트계 콜레스테롤 저하제와의 병용은 여러 가지 태양(態樣)으로 행할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과 콜레스테롤 생합성 저해제 및/또는 피브레이트계 콜레스테롤 저하제를 소정의 비율로 배합하고, 추가로 목적에 따라 적절한 첨가제나 부형제(賦形劑)를 배합한 배합제(예를 들면, 산제(散劑), 정제(錠劑), 과립제(顆粒劑), 캡슐제, 액제(液劑), 현탁액(懸濁液), 좌제(坐劑), 연고제(軟膏劑), 흡입제(吸入劑) 등)의 형태로 해도 된다. 여기에서 첨가제, 부형제로서는 활택제(滑澤劑), 결합제, 붕괴제(崩壞劑), 충전제(充塡劑), 완충제, 유화제(乳化劑), 보존제, 산화방지제, 착색제, 코팅제, 현탁화제(懸濁化劑) 등을 들 수 있다.
또한, 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 수납한 용기와, 콜레스테롤 생합성 저해제 및/또는 피브레이트계 콜레스테롤 저하제를 수납한 용기를 단일포장하여 키트의 형태로 해도 된다. 또한, 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과, 콜레스테롤 생합성 저해제 및/또는 피브레이트계 콜레스테롤 저하제는, 동시 투여해도 또는 축차적으로 투여해도 된다.
본 발명의 약제의 1일 투여량은, 투여되는 화합물의 효력, 환자의 체중, 연령, 증상 등으로 결정된다. 또한, 경구 또는 비경구의 형태에 따라 다르기도 하지만, 통상 1일 1회~5회로 분할하여 투여된다. 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염은, 0.1~100 ㎎/㎏(포유동물 체중)/일의 양이 분할 투여된다. 콜레스테롤 생합성 저해제는 1 ㎎~3 g/㎏(포유동물 체중)/일의 양이 분할 투여되지만, 그 중의 HMG CoA에 대해서는 5~100 ㎎/㎏(포유동물 체중)/일의 양이 분할 투여된다. 피브레이트계 콜레스테롤 저하제는 1~1000 ㎎/㎏(포유동물 체중)/일의 양이 분할 투여된다.
이 실시예의 약리실험에서는, 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염으로서, 상기 표 중의 화합물번호 56의 화합물(이하, 화합물 56이라고 한다), 및 화합물번호 37의 화합물(이하, 화합물 37이라고 한다)을 사용하였다.
약리실험 1
콜레스테롤 부하(負荷) 랫트에 있어서의, 화합물 56과 아토르바스타틴(atorvastatin) 또는 페노피브레이트와의 조합에 의한 혈중 콜레스테롤 저하작용의 약리실험.
체중 300~500 g의 수컷 Sprague Dawley 랫트(일본 에스엘씨 가부시키가이샤산)에, MF-2사료(닛폰 크레아사제)를 실험개시까지 주었다. 실험개시시부터 사료를, MF-2사료에 1%의 콜레스테롤과 0.5%의 콜산(cholic acid)을 첨가한 사료로 변경하고, 동시에 폴리에틸렌글리콜 400에 용해한 화합물 56을 0.3 ㎎/㎏, 아토르바스타틴을 1 ㎎/㎏ 또는 페노피브레이트 10 ㎎/㎏을 1회 7일간 경구투여하였다. 최종투여의 20시간 후에, 에테르계 마취하에서 복부 대동맥으로부터 채혈을 행하여, 혈청을 분리 후, 콜레스테롤치를 콜레스테롤 E 테스트와코(와코쥰야쿠)로 측정하였다. 추가로 화합물 56을 0.3 ㎎/㎏과 아토르바스타틴 1 ㎎/㎏ 또는 페노피브레이트 10 ㎎/㎏의 병용효과에 대해서도 동일하게 평가하였다. 그 결과를 표 13에 나타내었다. 실험번호 1~3은 화합물 56의 단독, 실험번호 4는 아토르바스타틴 단독, 실험번호 5는 페노피브레이트 단독의 경우이며, 실험번호 5 및 실험번호 6은 본 발명의 병용예이다. 혈청 콜레스테롤치의 각 저하율은 대조군에 대한 값으로서 나타내었다.
Figure 112005075198717-pct00016
표 13에 의하면, 화합물 56의 0.3 ㎎/㎏/일과 아토르바스타틴의 1 ㎎/㎏/일을 병용투여한 경우(실험번호 6), 및 화합물 56의 0.3 ㎎/㎏/일과 페노피브레이트 의 10 ㎎/㎏/일을 병용투여한 경우(실험번호 7)의 혈청 콜레스테롤치의 각 저하율은, 각각을 단독투여한 경우(실험번호 2, 4, 5)의 혈청 콜레스테롤치의 저하율 각각의 합계 이상의 저하율을 나타내, 상승효과를 발휘하는 것을 알 수 있다.
약리실험 2
화합물 56 대신에 화합물 37을 사용한 것 이외에는, 약리실험 1과 완전히 동일한 시험을 행하였다. 그 결과를 표 14에 나타내었다. 혈청 콜레스테롤치의 각 저하율은 대조군에 대한 값으로서 나타내었다.
Figure 112005075198717-pct00017
표 14에 의하면, 화합물 37의 0.3 ㎎/㎏/일과 아토르바스타틴의 1 ㎎/㎏/일을 병용투여한 경우(실험번호 16), 및 화합물 37의 0.3 ㎎/㎏/일과 페노피브레이트 10 ㎎/㎏/일을 병용투여한 경우(실험번호 17)의 혈청 콜레스테롤치의 각 저하율은, 각각을 단독투여한 경우(실험번호 12, 14, 15)의 혈청 콜레스테롤치의 저하율 각각의 합계 이상의 저하율을 나타내, 상승효과를 발휘하는 것을 알 수 있다.
본 발명의 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과, 콜레스테롤 생합성 저해제 및/또는 피브레이트계 콜레스테롤 저하제를 조합시켜 되는 약제는, 각 약제가 상승적인 작용효과를 발휘하고, 우수한 혈청 콜레스테롤 저하효과 또는 아테롬성 동맥경화증의 예방 또는 치료효과를 나타낸다. 그 때문에, 혈청 콜레스테롤 저하 또는 아테롬성 동맥경화증의 예방 또는 치료를 위해 유용하다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염과, 콜레스테롤 생합성 저해제, 피브레이트계 콜레스테롤 저하제, 또는 콜레스테롤 생합성 저해제 및 피브레이트계 콜레스테롤 저하제를 조합시켜 되는 혈청 콜레스테롤 저하제 또는 아테롬성 동맥경화증의 예방 또는 치료제로서,
    상기 콜레스테롤 생합성 저해제가 스타틴계 화합물이고, 상기 피브레이트계 콜레스테롤 저하제가 클로피브레이트, 베자피브레이트, 심피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, AHL-157(2-[3-[1-(4-플루오로벤조일)피페리딘-4-일]페녹시]-2-메틸프로피온산)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1 종류인 것을 특징으로 하는 혈청 콜레스테롤 저하제 또는 아테롬성 동맥경화증의 예방 또는 치료제.
    [화학식 I]
    Figure 712007004544330-pct00026
    [화학식 중 A1 및 A4는 수소원자, 할로겐 또는 C1~C5의 알킬기이다.
    A3는 다음 화학식:
    [화학식 a]
    Figure 712007004544330-pct00027
    〔화학식 중, R2는 -CH2OH기 또는 -CO2-H기이다. R3는 -OH기이다. R4는 -(CH2)kR5(CH2)l-(단, k와 l은 0 또는 1 이상의 정수이며, k+1은 10 이하의 정수)이며, R4기는 탄소원자-탄소원자의 결합으로 테트라히드로피란 고리에 결합되어 있다. 또한 R5는 결합을 나타내고, 단일결합(-), -CH=CH-, -OCH2-이다.〕로 표시되는 기이다. A2는 C1~C5의 알킬사슬, C1~C5의 히드록시 알킬사슬 또는 C1~C5의 카르보닐 알킬사슬이다. n, p, q 및 r은 0를 나타낸다.]
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 수납한 용기와, 콜레스테롤 생합성 저해제, 피브레이트계 콜레스테롤 저하제, 또는 콜레스테롤 생합성 저해제 및 피브레이트계 콜레스테롤 저하제를 수납한 용기를 단일포장하여 키트의 형태로 한 혈청 콜레스테롤 저하제 또는 아테롬성 동맥경화증의 예방 또는 치료제로서,
    상기 콜레스테롤 생합성 저해제가 스타틴계 화합물이고, 상기 피브레이트계 콜레스테롤 저하제가 클로피브레이트, 베자피브레이트, 심피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, AHL-157(2-[3-[1-(4-플루오로벤조일)피페리딘-4-일]페녹시]-2-메틸프로피온산)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1 종류인 것을 특징으로 하는 혈청 콜레스테롤 저하제 또는 아테롬성 동맥경화증의 예방 또는 치료제.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물이, 다음 식:
    Figure 712007004544330-pct00021
    의 화합물인 혈청 콜레스테롤 저하제 또는 아테롬성 동맥경화증의 예방 또는 치료제.
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물이, 다음 식:
    Figure 712007004544330-pct00022
    의 화합물인 혈청 콜레스테롤 저하제 또는 아테롬성 동맥경화증의 예방 또는 치료제.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
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