WO2005000353A1 - 血清コレステロール低下剤或はアテローム性動脈硬化症の予防又は治療剤 - Google Patents

血清コレステロール低下剤或はアテローム性動脈硬化症の予防又は治療剤 Download PDF

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Hiroshi Tomiyama
Masayuki Yokota
Kazuhiro Kosakai
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition useful for lowering serum cholesterol or preventing or treating atherosclerosis. More specifically, a ⁇ -lactam cholesterol absorption inhibitor having a C-glycoside in a molecule and a cholesterol The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a combination of a biosynthesis inhibitor and a cholesterol-lowering agent.
  • a cholesterol biosynthesis inhibitor a fibrate-based cholesterol lowering agent
  • a fibrate-based cholesterol lowering agent has been widely used for lowering serum cholesterol and preventing or treating atherosclerosis, and also a 5-lactam cholesterol absorption inhibitor and a cholesterol biosynthesis inhibitor. It has also been proposed to use in combination (Japanese Patent Application Laid-open No. Hei 8-505501).
  • the present applicant has previously announced that a 3-glycan compound having a C-glycoside in the molecule has an excellent serum cholesterol lowering effect and is useful as a serum cholesterol lowering agent. (International Publication No. 02/066464 Banfflet).
  • An object of the present invention is to provide a further excellent serum cholesterol-lowering agent or agent for preventing or treating atherosclerosis. DISCLOSURE OF THE INVENTION.
  • the present invention provides a combination of a compound represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a cholesterol biosynthesis inhibitor and / or a fibrate cholesterol lowering agent. Or a preventive or therapeutic agent for atherosclerosis.
  • a t , A 3 and A 4 are a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group of ,, an alkoxy group of ( ⁇ ⁇ ( ⁇ , one COOR)
  • R 2 is -CH 2 OH group, one CH 2 0 C (O) - is a group - or - C 0 2.
  • R 3 is a mono-OH group or a —OC (0) — group.
  • H 4 is one (CH 2 ) k R
  • R 4 group is a carbon atom-carbon atom bond to the tetrahydrosilane ring.
  • a 2 is an alkyl chain of C!
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable compound thereof.
  • a serum cholesterol-lowering agent or a prophylactic or therapeutic agent for atherosclerosis comprising a mixture of an acceptable salt and a cholesterol biosynthesis inhibitor and / or a fibrate cholesterol-lowering agent.
  • the present invention also provides a container containing the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a cholesterol biosynthesis inhibitor and a Z or fibrate cholesterol lowering agent. It is a serum cholesterol-lowering agent or a preventive or therapeutic agent for atherosclerosis in the form of a kit which is packaged in a single container.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a cholesterol biosynthesis inhibitor and / or a fibrate cholesterol lowering agent may be co-administered or It may be administered sequentially.
  • the present invention relates to a drug comprising a combination of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a cholesterol biosynthesis inhibitor and / or a fibrate cholesterol lowering agent. It is.
  • the drug comprising this combination include (1) a drug using a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a cholesterol biosynthesis inhibitor, and (2) a general formula (I ) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with a fibrate-based cholesterol-lowering agent, 3 a compound represented by general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and cholesterol-producing cholesterol.
  • It means a drug that uses a combination of a synthetic inhibitor and a fibrate cholesterol lowering agent. This combination means that they are administered in combination, and in this case, they may be administered simultaneously or sequentially.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention has a serum cholesterol lowering effect.
  • This compound is disclosed in International Publication No. 02/066644 pamphlet.
  • a ⁇ -laritam compound having a C-glycoside in the molecule, which exerts a serum cholesterol mouth lowering effect, is used in combination with a cholesterol biosynthesis inhibitor and ⁇ or a fibril cholesterol lowering agent.
  • the effect of lowering serum cholesterol or It has a synergistic effect on the prevention or treatment of atherosclerosis.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention is, for example, the compounds shown in Tables 1 to 12.
  • the cholesterol biosynthesis inhibitor used in the present invention is at least one selected from the group consisting of an HMG Co A reductase inhibitor, a squalene synthesis inhibitor, and a squalene epoxidase inhibitor.
  • HMG Co A reductase inhibitors include, for example, prapstatin, oral baths, full baths, simpas, itabass, atorbass, seripas, seripas, rosbass, and bipas.
  • the squalene synthesis inhibitor is, for example, squalene quintin 1.
  • squalene epoxidase inhibitors include, for example, NB-598 [(E) -N-ethyl-N- (6,6-dimethyl-2-heptin-14-ynyl) -13- [3,3,1-bithiophene-15-ylmethoxy] ] Benzene-methamine hydrochloride] and the like. In the present invention, one or more selected from these are used.o
  • the fibrate cholesterol lowering agent used in the present invention is At least one member selected from the group consisting of brat, zafibrate, simfibrate, fenofibrate, gemfiprodil, and AHL-157.
  • the medicament of the present invention is administered in a parenteral or parenteral form.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a cholesterol biosynthesis inhibitor and / or a fibrate cholesterol lowering agent can be used in various modes.
  • a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a cholesterol biosynthesis inhibitor and / or a fibrate-based cholesterol lowering agent are blended in a predetermined ratio, and It may be in the form of a compounding agent (for example, powder, tablet, granule, capsule, liquid, suspension, suppository, ointment, inhalant, etc.) containing appropriate additives and excipients.
  • a compounding agent for example, powder, tablet, granule, capsule, liquid, suspension, suppository, ointment, inhalant, etc.
  • additives and excipients include lubricants, binders, disintegrants, fillers, buffers, emulsifiers, preservatives, antioxidants, coloring agents, coating agents, suspending agents, etc.
  • a container containing the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a container containing a cholesterol biosynthesis inhibitor and / or a fiprate-based cholesterol-lowering agent are simply provided. It may be packed in a kit form. Further, the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the cholesterol biosynthesis inhibitor and the Z or fibrate cholesterol-lowering agent may be administered simultaneously or sequentially. May be administered in a targeted manner.
  • the daily dose of the agent of the present invention is determined by the efficacy of the compound to be administered, the weight, age, symptoms, etc. of the patient. In addition, depending on the type of parenteral or parenteral, it is usually administered once to 5 times a day.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is divided and administered in an amount of 0.1 to 10 Omg / kg (weight of a mammal) / day.
  • Cholesterol biosynthesis inhibitor lmg ⁇ 3 g / g (body weight of a mammal) / / the amount of the day but are divided doses, 5 to about HM GC o A of which: L 0 Omg / kg (mammalian weight ) The daily dose is divided and given. L-1000mg fibrate cholesterol lowering agent / kg (mammalian body weight) The Z-day dose is divided and administered.
  • the drug of the present invention comprising the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a cholesterol biosynthesis inhibitor and a Z or fibrate cholesterol lowering agent,
  • the drug exerts a synergistic effect, and exhibits an excellent serum cholesterol lowering effect or a preventive or therapeutic effect for atherosclerosis. Therefore, it is useful for preventing or treating serum cholesterol lowering or atherosclerosis.

Description

明細書 血清コレステロール低下剤或はァテローム性動脈硬化症の予防又は治療剤 技術分野'
本発明は、 血清コレステロールの低下或はァテローム性動脈硬化症の予防 又は治療として有用な薬剤組成物に関し、 更に詳しくは、 C—配糖体を分子 内に有する^ーラクタムコレステロール吸収阻害剤とコレステロール生合成 阻害剤及びノ又はフィブラ一ト系コレステロール低下剤とを組合せた薬剤組 成物に関する。 背景技術
従来から、 血清コレステロールの低下及びァテローム性動脈硬化症の予防 又は治療に、 コレステロール生合成阻害剤ゃフィブラート系コレステロール 低下剤が広く用いられ、 また 5—ラクタムコレステロール吸収阻害剤とコレ ステロール生合成阻害剤とを併用することも提案されている （特表平 8— 5 0 5 1 4 1号公報） 。 本出願人は、 先に C—配糖体を分子内に有する/ 3—ラ ク夕ム化合物が優れた血清コレステロールの低下作用を有し、 血清コレステ ロール低下剤に有用であることを発表した （国際公開第 0 2 / 0 6 6 4 6 4 号バンフレッ ト） 。
本発明は、 更に優れた血清コレステロール低下剤或はァテロ一ム性動脈硬 化症の予防又は治療剤を提供することを目的とする。 発明の開示 .
本発明は、 次の一般式 （ I ) で表される化合物又はその薬学的に許容しう る塩と、 コレステロール生合成阻害剤及び/又はフィブラ一ト系コレステロ ール低下剤とを組合わせてなる血清コレステロール低下剤或はァテロ一ム性 動脈硬化症の予防又は治療剤である。
Figure imgf000004_0001
[式中、 At、 A3及び A4は、 水素原子、 ハロゲン、 〜 のアルキル基 , (^〜(^のアルコキシ基、 一 COORい 次式：
Figure imgf000004_0002
(式中、 は水素原子又は ct c5のアルキル基である。 ） で表される基 又は次式：
Figure imgf000004_0003
〔式中、 R2は—CH2OH基、 一 CH20 C(O)— 基又は- C 02- 基で ある。 R3は一 OH基又は- OC (0) — 基である。 、 H4は一（CH2)kR
5 (CHJj - (但し、 kと 1は 0又は 1以上の整数であり、 k+ 1は 10以 下の整数） であり、 R4基は炭素原子—炭素原子の結合でテトラヒドロビラ ン環に結合している。 また R5は結合を表し、 単結合 （一） 、 一 CH = CH 一、 一 OCH2—、 カルボニル基又は _CH (OH) 一である。 〕 で表され る基であり、 kい A3及び A4のいずれか 1つ以上は必ず上記 （a) 式で表 される基である。 A2は、 C! Csのアルキル鎖、 （^〜（^のアルコキシ鎖 、 〜C5のアルケニル鎖、 （^〜（^のヒドロキシアルキル鎖又は（^〜（^ のカルボニルアルキル鎖である。 n、 p、 q及び rは 0、 1又は 2の整数を 表す]
また、 本発明は、 前記一般式 （I) で表される化合物又はその薬学的に許 容しうる塩と、 コレステロール生合成阻害剤及び/又はフイブラート系 コレステロ一ル低下剤とを配合してなる血清コレステロ一ル低下剤或はァテ ローム性動脈硬化症の予防又は治療剤である。 また、 本発明は、 前記一般式 ( I ) で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を収納した容器と、 コレステロール生合成阻害剤及び Z又はフィブラ一ト系コレステロール低下 剤を収納した容器とを単一包装してキットの形態にした血清コレステロール 低下剤或はァテロ一ム性動脈硬化症の予防又は治療剤である。 また、 前記一 般式 （I ) で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩と、 コレステロ ール生合成阻害剤及び/又はフィブラ一ト系コレステロール低下剤とは同時 投与しても又は逐次的に投与してもよい。 発明を実施するための最良の形態
本発明は、 前記一般式 （ I ) で表される化合物又はその薬学的に許容しう る塩と、 コレステロール生合成阻害剤及び/又はフィブラ一ト系コレステロ —ル低下剤とを組合せてなる薬剤である。 この組み合わせてなる薬剤とは、 具体的には、 ①一般式 （ I ) で表される化合物又はその薬学的に許容しうる 塩とコレステロール生合成阻害剤とを併用した薬剤、 ②一般式 （I ) で表さ れる化合物又はその薬学的に許容しうる塩とフィブラート系コレステロール 低下剤とを併用した薬剤、 ③一般式 （I ) で表される化合物又はその薬学的 に許容しうる塩とコレステロール生合成阻害剤とフィブラ一ト系コレステロ —ル低下剤とを併用した薬剤を意味する。 この併用とは併用して投与するこ とを意味し、 その際は同時投与でも、 逐次投与であってもよい。
本発明で用いる前記一般式 （ I ) で表される化合物又はその薬学的に許容 しうる塩は、 血清コレステロール低下作用を有する。 この化合物は国際公開 第 0 2 / 0 6 6 4 6 4号パンフレヅ トに発表されている。 ごの血清コレステ 口一ル低下作用を発揮する C—配糖体を分子内に有する β—ラりタム化合物 は、 コレステロール生合成阻害剤及び Ζ又はフィブラ一ト系コレステロール 低下剤とを組合せて用いることにより、 血清コレステロール低下効果或はァ テロ一ム性動脈硬化症の予防又は治療効果について、 相乗効果を発揮す る。
本発明で用いる前記一般式 （ I ) で表される化合物又はその薬学的に許容 しうる塩は、 例えば、 表 1〜表 1 2に示す化合物である。
Figure imgf000006_0001
表 2
Figure imgf000007_0001
2004/008678
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
04 表 5
Figure imgf000010_0001
表 6
Figure imgf000011_0001
表 7
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
8
Π
L9 00/t00Zd£/∑Jd CSCOOO/SOOZ OAV 表 9
Figure imgf000014_0001
表 1 0
Figure imgf000015_0001
表 1 1
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
また、 本発明で用いるコレステロール生合成阻害剤は、 HMG Co Aレ ダクダ一ゼ阻害剤、 スクアレン合成阻害剤、 及びスクアレンエポキシダーゼ 阻害剤からなる群より選ばれた少なくとも 1種である。 HMG Co Aレダ クダ一ゼ阻害剤は、 例えばプラパスタチン、 口バス夕チン、 フルバス夕チン 、 シムパス夕チン、 イタバス夕チン、 アトルバス夕チン、 セリパス夕チン、 ロスバス夕チン、 ビ夕パス夕チン、 カルパス夕チン （TF 802) などであ る。 またスクアレン合成阻害剤は、 例えばスクアレス夕チン 1などである。 またスクアレンエポキシダーゼ阻害剤は、 例えば NB— 598 〔 (E) -N ーェチルー N— (6， 6—ジメチルー 2—ヘプチン一 4—ィニル） 一 3— [ 3， 3， 一ビチォフェン一 5—ィルメ トキシ]ベンゼン一メ夕ナミン塩酸塩 〕 などである。 本発明ではこれらの中から選ばれた 1種又は 2種以上を用い る o
また、 本発明で用いるフイブラート系コレステロール低下剤は、 クロフィ ブラ一ト、 ぺザフイブラート、 シンフイブラート、 フエノフィブラ一ト 、 ゲムフィプロジル、 AHL— 157からなる群より選ばれた少なくとも 1 種である。
本発明の薬剤は、 絰ロ又は非経口の形態で投与される。 そして、 一般式 （ I) で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩と、 コレステロール生 合成阻害剤及び/又はフイブラート系コレステロ一ル低下剤との併用は種々 の態様で行える。 例えば、 一般式 （I) で表される化合物又はその薬学的に 許容しうる塩とコレステロ一ル生合成阻害剤及び/又はフイブラート系コレ ステロール低下剤とを所定の割合で配合し、 更に所望に応じ適宜の添加剤や 賦形剤を配合した配合剤 （例えば、 散剤、 錠剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 液剤 、 懸濁液、 坐剤、 軟膏剤、 吸入剤など） の形態にしてもよい。 ここで、 添加 剤、 賦形剤としては、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 充填剤、 緩衝剤、 乳化剤、 保存剤、 酸化防止剤、 着色剤、 コーティング剤、 懸濁化剤などが挙げられる また、 一般式 （I) で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を収 納した容器と、 コレステロール生合成阻害剤及び/又はフィプラート系コレ ステロール低下剤を収納した容器とを単一包装してキットの形態にしてもよ い。 また、 一般式 （I) で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩と 、 コレステロール生合成阻害剤及び Z又はフィブラ一ト系コレステロ一ル低 下剤とは、 同時投与しても又は逐次的に投与してもよい。
本発明の薬剤の 1日の投与量は、 投与される化合物の効力、 患者の体重、 年齢、 症状などで決定される。 また、 絰ロ又は非経口の形態にもよるが、 通 常、 1日 1回〜 5回に分割して投与される。 一般式 （I) で表される化合物 又はその薬学的に許容しうる塩は、 0. 1〜 10 Omg/kg (哺乳動物体 重） /日の量を分割投与される。 コレステロール生合成阻害剤は、 lmg〜 3 g/ g (哺乳動物体重） / /日の量を分割投与されるが、 そのうちの HM G C o Aについては 5〜： L 0 Omg/kg (哺乳動物体重） Z日の量を分 割投与される。 フイブラート系コレステロール低下剤は、 l〜1000mg /kg (哺乳動物体重） Z日の量を分割投与される。 実施例
この実施例の薬理実験では、 一般式 （I) で表される化合物又はその薬学 的に許容しうる塩として、 前記表中の化合物番号 56の化合物 （以下、 化合 物 56という） 、 及び化合物番号 37の化合物 （以下、 化合物 37という） を用いた。
薬理実験 1
コレステロール負荷ラヅトにおける、 化合物 56とァトルバス夕チン又は フヱノフィブラ一トとの組み合わせによる血中コレステロール低下作用の薬 理実験。
体重 300〜500 gの雄の Sprague Dawleyラヅト （日本エスエルシ一株 式会社産） に、 MF— 2飼料 （日本クレア社製） を実験開始まで与えた。 実 験開始時から飼料を、 MF— 2飼料に 1 %のコレステロールと 0. 5%のコ 一ル酸を添加した飼料に変更し、 同時にポリエチレングリコール 400に溶 解した化合物 56を 0. 3mg/k ：、 アトルバス夕チンを 1 m g/k g又 はフエノフィブラ一トを 1り！！！ を丄回マ日間絰ロ投与した。 最終投 与の 20時間後に、 エーテル系麻酔下で腹部大動脈より採血を行い、 血清を 分離後、 コレステロール値をコレステロール Eテストヮコー （和光純薬） で 測定した。 更に化合物 56を 0. 3mg/kgとァトルパスタチン lmg/ kg又はフエノフィブラート 10 mg/k gとの併用効果についても同様に 評価した。 その結果を表 13に示した。 実験番号 1〜3は化合物 56の単独 、 実験番号 4はアトルバスタチン単独、 実験番号 5はフエノフイブラート単 独の場合であり、 実験番号 5及び実験番号 6は本発明の併用例である。 血清 コレステロール値の各低下率は対照群に対する値として示じた。 表 13
Figure imgf000020_0001
表 13によれば、 化合物 56の 0· 3 mg/k g/日とアトルバス夕チンの lmg/kg/日とを併用投与した場合 （実験番号 6) 、 及び化合物 56の 0 . 3mg/kg/日とフエノフイブラートの 1 Omg/kg/日とを併用投与し た場合 （実験番号 7) の血清コレステロール値の各低下率は、 それぞれを単 独投与した場合 （実験番号 2、 4、 5) の血清コレステロール値の低下率の それそれの和以上の低下率を示し、 相乗効果を発揮することが分かる。 薬理実験 2
化合物 56に代えて化合物 37を用いた以外は、 薬理実験 1と全く同じ試 験を行った。 その結果を表 14に示した。 血清コレステロール値の各低下率 は対照群に対する値として示した。 表 14
Figure imgf000021_0001
表 14によれば、 化合物 37の 0. 3mg/k g/日とアトルバス夕チンの lmgズ kg/日とを併用投与した場合 （実験番号 16) 、 及び化合物 37の 0. 3 mg/k g/日とフエノフイブラートの 10 mg/k g/日とを併用投与 した場合 （実験番号 17) の血清コレステロール値の各低下率は、 それそれ を単独投与した場合 （実験番号 12、 14、 15) の血清コレステロール値 の低下率のそれそれの和以上の低下率を示し、 相乗効果を発揮することが分 かる。 産業上の利用可能性
本発明の、 一般式 （I) で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩 と、 コレステロ一ル生合成阻害剤及ぴ Z又はフィブラート系コレステロール 低下剤とを組み合わせてなる薬剤は、 各薬剤が相乗的な作用効果を発揮し、 優れた血清コレステロール低下効果或はァテローム性動脈硬化症の予防又は 治療効果を示す。 そのため、 血清コレステロール低下若しくはァテロ一ム性 動脈硬化症の予防又は治療のために有用である。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 （I) で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩と
、 コレステロール生合成阻害剤及び/又はフィブラート系コレステロール低 下剤とを組合わせてなる血清コレステロール低下剤或はァテロ一ム性動脈硬 化症の予防又は治療剤。
Figure imgf000022_0001
[式中、 Aい A3及び A4は、 水素原子、 ハロゲン、 Ci Csのアルキル基 〜C5のアルコキシ基、 — COOR^ 次式：
( b )
Figure imgf000022_0002
(式中、 は水素原子又は（^〜（^のアルキル基である。 ）
で表される基、 又は次式：
Figure imgf000022_0003
〔式中、 R2は—CH2OH基、 — CH2OC(0)— 基又は- COa-Ri基で ある。 R3は一 0H基又は- OC (0) — 基である。 R4は—（CH2)kR5( CH J - (但し、 kと 1は 0又は 1以上の整数であり、 k+ 1は 10以下 の整数） であり、 R4基は炭素原子一炭素原子の結合でテトラヒドロピラン 環に結合している。 また R5は結合を表し、 単結合 （―） 、 — CH-CH— 、 一 OCH2—、 カルボニル基又は一 CH (OH) —である。 〕 で表される 基である。 A!、 A3及び A4のいずれか 1つ以上は必ず上記 （a) 式で表 される基であり、 A2は、 （^〜 のアルキル鎖、 〜 のアルコキシ鎖 、 〜C5のアルケニル鎖、 （^〜〇5のヒドロキシアルキル鎖又は C! Cs のカルボニルアルキル鎖である。 n、 p、 q及び!？は 0、 1又は 2の整数を 表す。 ]
2. 前記一般式 （I) で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩と 、 コレステロール生合成阻害剤及び 又はフィブラ一ト系コレステロール低 下剤とを配合してなる請求項 1記載の血清コレステロール低下剤或はァテロ ーム性動脈硬化症の予防又は治療剤。
3. 前記一般式 （I) で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を 収納した容器と、 コレステロ一ル生合成阻害剤及び Z又はフイブラート系コ レステロ一ル低下剤を収納した容器とを単一包装してキッ トの形態にした請 求項 1記載の血清コレステロール低下剤或はァテローム性動脈硬化症の予防 又は治療剤。
4. 前記一般式 （I) で表される化合物が、 次式：
Figure imgf000023_0001
の化合物である請求項 1〜3のいずれかに記載の血清コレステロール低下剤 或はァテローム性動脈硬化症の予防又は治療剤。 '
5. 前記一般式 （I) で表される化合物が、 次式：
Figure imgf000024_0001
の化合物である請求項 1 ~ 3のいずれかに記載の血清コレステロール低下剤 或はァテロ一ム性動脈硬化症の予防又は治療剤。
6 . コレステロ一ル生合成阻害剤が、 H M G C o Aレダクダーゼ阻害剤
、 スクアレン合成阻害剤、 及びスクアレンエポキシダーゼ阻害剤からなる群 より選ばれた少なくとも 1種であることを特徴とする請求項 1〜5のいずれ かに記載の血清コレステロール低下剤或はァテローム性動脈硬化症の予防又 は治療剤。
7 . フイブラート系コレステロール低下剤が、 クロフイブラート、 ぺザフ ィプラート、 シンフイブラート、 フエノフイブラート、 ゲムフイブ口ジル、 A H L - 1 5 7からなる群より選ばれた少なくとも 1種であることを特徴と する請求項 1〜 6いずれかに記載の血清コレステロール低下剤或はァテロー ム性動脈硬化症の予防又は治療剤。
8 . 前記一般式 （ I ) で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩と 、 コレステロ一ル生合成阻害剤及び/又はフィブラー卜系コレステロール低 下剤とを同時に又は逐次的に投与すること特徴とする請求項 1〜 3のいずれ かに記載の血清コレステロール低下剤或はァテロ一ム性動脈硬化症の予防又 は治療剤の投与方法。 '
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