EA010625B1 - Новые комбинации противорвотного агента и ингибитора энкефалиназы - Google Patents

Новые комбинации противорвотного агента и ингибитора энкефалиназы Download PDF

Info

Publication number
EA010625B1
EA010625B1 EA200601466A EA200601466A EA010625B1 EA 010625 B1 EA010625 B1 EA 010625B1 EA 200601466 A EA200601466 A EA 200601466A EA 200601466 A EA200601466 A EA 200601466A EA 010625 B1 EA010625 B1 EA 010625B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
combination
diarrhea
ondansetron
Prior art date
Application number
EA200601466A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601466A1 (ru
Inventor
Жан-Шарль Шварц
Жанн-Мари Лёкомт
Original Assignee
Биопроже
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34684783&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA010625(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Биопроже filed Critical Биопроже
Publication of EA200601466A1 publication Critical patent/EA200601466A1/ru
Publication of EA010625B1 publication Critical patent/EA010625B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к комбинациям антагониста 5-HTрецептора, выбранного из ондансетрона и гранисетрона, и рацекадотрила или дексекадотрила, и фармацевтическим композициям на их основе, предназначенным для лечения острого гастроэнтерита и острой диареи, ассоциированной с рвотой, включающего оральное введение предложенных композиций.

Description

Настоящее изобретение относится к новым комбинациям противорвотного агента и ингибитора энкефалиназы, применениям указанных комбинаций для лечения диареи и/или гастроэнтерита.
Уровень техники
Гастроэнтерит представляет собой заболевание инфекционной природы, вызываемое множеством бактерий, вирусов или паразитов.
По существу оно проявляется диареей (то есть, общей гиперсекрецией воды и электролитов в кишечнике), тошнотой, рвотой и болью в животе (абдоминальной болью). Среди этих проявлений те, что приводят к потере жидкости и электролитов, то есть рвота и диарея, особенно опасны у маленьких детей, у которых может наступить дегидратация - симптом, представляющий угрозу для жизни.
В течение длительного времени это инфекционное заболевание лечили путем применения опиатов (или опиат-подобных лекарственных средств), агентов, направленных против возбудителя инфекции, и растворами для оральной регидратации. Однако каждый из этих способов лечения имеет свои недостатки. Так, опиаты имеют тенденцию усиливать бактериальную инфекцию и тошноту, вызывать рвоту и реактивный запор, и представляют потенциальную токсичность для центральной нервной системы у младенцев; противоинфекционные агенты активны лишь против небольшой части возбудителей заболевания; растворы для регидратации, хотя они и очень рекомендуются для младенцев, не уменьшают длительность заболевания и имеют тенденцию усиливать тошноту и рвоту. Иногда к лечению, направленному против диареи, присоединяют антагонисты дофамина с преобладающим периферическим действием, например домперидон или метоклопрамид, для того чтобы предотвратить тошноту и рвоту, но такие агенты могут вызвать экстрапирамидальные симптомы. Совсем недавно для облегчения различных проявлений гастроэнтерита были испытаны два новых класса лекарственных средств: ингибиторы энкефалиназы, то есть неприлизина, (ΝΕΡ, псргПуйп). например, рацекадотрил (гасесабой41) или дексекадотрил (бехесабойй), которые ингибирует общую кишечную гиперсекрецию воды и солей (см. обзор Ьесот!е, 1п!. 1. оГ М1сгоЫа1 Адеп! 2000, 14, 81), и антагонисты 5-НТ3 рецепторов, которые предотвращают рвоту, ассоциированную с освобождением серотонина в желудочно-кишечном тракте, происходящем при гастроэнтерите (СиЬебби е! а1., Айтеп!. Рйагтасой Тйег. 1997, 11, 189; Рапъоок е! а1., Апп. Етегд. Меб. 2002, 39, 397; Вееуек е! а1, Реб1а!пс8, 2002, 109, е62).
Несмотря на то, что каждый из этих двух классов агентов способен предотвратить некоторые симптомы гастроэнтерита, они не способны предотвратить их полностью.
Следовательно, ингибиторы ΝΕΡ не предупреждают развитие тошноты и рвоты, которые могут приводить к потерям лекарства, воды и электролитов, и ограничивают способность к излечению. С другой стороны, антагонисты 5-НТ3 рецепторов в настоящее время не утверждены для лечения гастроэнтерита, несмотря на их противорвотную эффективность, поскольку не было информации о том, что они ограничивают потери электролитов через диаретический стул, и было обнаружено, что один из этих агентов, ондансетрон, показал себя либо как непригодный для воздействия на диарею (Вееуек а! а1., ор.сй.), либо даже увеличивал ее длительность (Ваткйоок е! а1., ор.сй.). Фактически было описано, что диарея представляет собой побочный эффект, возникающий при лечении гастроэнтерита ондансетроном (СиЬебби е! а1., Айтеп!. Рйагтасо1. Тйег. 1997,11 (1), 189-191).
Таким образом, существовало предубеждение против применения антагонистов 5-НТ3 рецепторов у пациентов, страдающих от диареи, таких как пациенты с гастроэнтеритом. В результате применение антагонистов 5-НТ3 рецепторов в сочетании с ингибитором ΝΕΡ никогда не только не было раскрыто, но и не предлагалось его применять.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что такая комбинация существенно улучшает лечение гастроэнтерита.
Более точно, было обнаружено, что объединение антагониста 5-НТ3 рецепторов, такого как ондансетрон (опбаикейоп) или гранисетрон (дгапщейоп), и ингибитора ΝΕΡ, такого как рацекадотрил или дексекадотрил, дает неожиданный синергетический эффект. В соответствии с этим данная комбинация позволяет подавить основные или все проявления острого гастроэнтерита.
Раскрытие изобретения
Без связи с какой-либо теорией, изобретателями были идентифицированы следующие неожиданные преимущества комбинации настоящего изобретения.
1. Комбинации изобретения демонстрируют активность, направленную против широкого спектра микроорганизмов, и приводят в действие комплементарные механизмы.
Суммарная гиперсекреция воды и электролитов в кишечнике частично ингибируется обоими типами агентов; в реализацию этого эффекта вовлечены различные нейрональные механизмы и, таким образом, в том случае, когда они применяются совместно, обеспечивается синергетический эффект.
Соответственно, серотонин через его 5-НТ3 рецепторы вызывает про-секреторный эффект, в то время как энкефалины (защищенные от деградации ингибитором ΝΕΡ) вызывают противоположный эффект через их дельта-рецепторы (8йоок е! а1., 1. Ρ. Е. Т. 1989, 249, 83).
Более того, кишечная антисекреторная активность двух классов агентов направлена различным образом против предположительно различных микроорганизмов, вызывающих заболевание, в результате
- 1 010625 того, что их предупреждающее секрецию действие обеспечивается различными нейрональными путями. Соответственно, ондансетрон предотвращает гиперсекрецию, вызванную токсинами сальмонелл, но не холерным токсином или токсином Е. сой (СгопДаЫ е! а1., 1. Меб. МюгоЬю1. 1998, 47, 151; Ро1Ге а! а1., 1. РЬу8ю1. 1992, 446, 1078), в то время как ингибиторы энкефалиназы, например рацекадотрил или дексекадотрил, активны против холерного токсина и токсинов Е. сой (Ρπιηί е! а1., Эф. Όίδ. 8с1. 1986, 31, 172; Вайке, Воее, БайЫпд, ТНе еГГес18 оГ епкерМшаее 1иЫЬйог гасесабоДД оп еп!его!охш-шбисеб ш!ее!ша1 еесгеДоп ш га!. 8иЬт1Деб).
Ингибиторы энкефалиназы проявляют антидиаретическую активность в низкой дозе (0,1 мг/кг), что определено на различных экспериментальных моделях, таких как диарея, индуцированная касторовым маслом или Ь.Р.8. ДрЫтиДит. Неожиданно комбинации в соответствии с изобретением, например, сочетание дексекадотрила (0,1 мг/кг) и ондансетрона (1 мг/кг) чрезвычайно усиливают (р<0,01) противодиарейную активность и полностью предотвращает диарею.
Острый гастроэнтерит часто вызывается несколькими возбудителями и так или иначе лечение должно быть начато до постановки любого микробиологического диагноза. Следовательно, комбинация настоящего изобретения делает это возможным благодаря систематическому объединению двух лекарственных средств с антисекреторной активностью, направленной против различных возбудителей и осуществляемой через различные механизмы.
2. Комбинации изобретения позволяют ингибировать основные проявления гастроэнтерита.
Рвота, кардинальное проявление гастроэнтерита, особенно у детей, значительно уменьшается под действием 5-НТ3 антагонистов, как это показано в случае с ондансетроном (СиЬебби е! а1., ор.сй., Вееуее е! а1., ор.сй.), хотя на диарею он не влияет или даже ее увеличивает.
Напротив, различные клинические исследования показали, что ингибиторы энкефалиназы не уменьшают это проявление, несмотря на их противодиарейную эффективность (см. обзор Ьесот!е, ор.сй).
Однако неожиданно изобретатели обнаружили, что комбинация ингибитора энкефалиназы с 5-НТ3 антагонистом усиливает противорвотное действие 5-НТ3 антагониста. В частности, изобретатели продемонстрировали, что дексекадотрил в низкой дозе (0,1 мг/кг) усиливает противорвотное действие ондансетрона (1 мг/кг) в классической модели исследования рвоты на животных, то есть индуцированной цисплатином рвоты у хорьков. Таким образом, комбинации настоящего изобретения позволяют систематически объединить два класса агентов для блокады двух основных проявлений заболевания и предотвращать потери воды и электролитов с двух концов желудочно-кишечного тракта.
3. Комбинации изобретения в значительной степени оптимизируют введение ингибиторов энкефалиназы, которые вводятся по одному.
Введение комбинации настоящего изобретения, включающей противорвотный агент вместе с ингибитором энкефалиназы, усиливает бионакопление последнего за счет предотвращения его удаления путем рвоты. Добавление рацекадотрила к растворам для оральной регидратации представляет собой проверенную выгодную стратегию при гастроэнтерите (Ьесот!е, ор.сй.), но введение этих растворов имеет тенденцию усиливать рвоту, снижая, таким образом, эффективность лечения, и иногда даже приводит к госпитализации с необходимостью внутривенной регидратации (1п8егтап е! Детд, Сап. Бат. РНуеЩап 1993, 39, 2129). Следовательно, введение комбинации настоящего изобретения обеспечивает синергетический эффект и облегчает введение растворов для оральной регидратации в дополнении к ингибиторам энкефалиназы.
4. Комбинации изобретения значительно улучшает действие ингибиторов энкефалиназы, введенных отдельно.
Транзит через толстую кишку у человека замедляется путем введения 5-НТ3 антагонистов (Соге е! а1., ЛНтеп!. РНагтасо1. ТНег., 1990, 4, 139). Ингибиторы энкефалиназы, по-видимому, не замедляют илеоцекальный (отдела кишечника) транзит (Вегдтапп е! а1., ЛНтеп!. РНагтасо1. ТНег., 1992, 6, 305). Однако авторы настоящего изобретения нашли, что рацекадотрил и, в меньшей степени, дексекадотрил, имеют тенденцию ускорять транзит через толстый кишечник у грызунов. Этот эффект блокируется совместным введением ондансетрона. Поскольку транзит уже существенно ускоряется при гастроэнтерите, комбинации настоящего изобретения позволяют ингибиторам энкефалиназы с антисекреторной проабсорбционной активностью обеспечивать более длительное время сохранения водного содержимого кишечника, что приводит к синергетическому эффекту, направленному против диареи.
5. Комбинации изобретения демонстрируют синергетический эффект против боли в животе.
Боль в животе является основным проявлением гастроэнтерита. Она значительно уменьшается при лечении ингибиторами энкефалиназы, такими как рацекадотрил (Еесот!е, ор. сй.). Это лекарственное средство на модели абдоминальных спазмов у грызунов проявляет частичный антиноцицептивный эффект, осуществляемый путем защиты эндогенных опиоидных пептидов, (Ьесот!е е! а1., 1.Р.Е.Т. 1986, 237, 937). На этой же модели грызунов 5-НТ3 антагонисты также могут частично предотвращать проявления висцеральной боли с помощью явно другого нейронального механизма (Уееуапрапеуи1и е! а1., РНагт. РНагтасо1.Соттишс. 2000, 6, 513).
Комбинации изобретения вовлекают синергизм против боли в животе, как раскрыли авторы на
- 2 010625 стоящего изобретения с применением классической модели абдоминальной боли у грызунов (Мойеаи с1 а1., Са51гоеп1его1оду. 1993, 104, 47). Крысы были предварительно обработаны тринитробензосульфоновой кислотой для индукции воспаления в кишечнике и чувствительности к боли, что определялось благодаря оценке спазмов путем ректального расширения. 5-НТ3 антагонисты (в частности ондансетрон) и ингибиторы энкефалиназы (в частности, рацекадотрил или дексекадотрил) частично предотвращают эти проявления боли, когда они введены по отдельности, но полностью предотвращают их, когда два класса соединений введены в комбинации.
Поэтому имеется четкий синергизм в отношении висцеральной боли, основного симптома гастроэнтерита.
6. Комбинации изобретения проявляют оптимизированную фармакокинетику. Данные о фармакокинетике и метаболизме лекарственных соединений, относящихся к ингибиторам энкефалиназы, таких как рацекадотрил (или дексекадотрил) и 5-НТ3 антагонистов, таких как ондансетрон, по-видимому, сочетаются с введением двух классов лекарственных средств совместно.
Типичное время полужизни в плазме для рацекадотрила составляет примерно 3 ч, и он вводится три раза в день.
Типичное время полужизни в плазме для ондансетрона (и гранисетрона) составляет примерно 3 ч, и он также вводится три раза в день.
Таким образом, в соответствии с предпочтительным аспектом изобретения комбинации изобретения вводятся в одной и той же форме дозировки (капсулы, таблетки, порошки, и так далее).
В метаболизм ингибиторов 5-НТ3 рецепторов, таких как ондансетрон (или гранисетрон) вовлечено окисление соединений различными подтипами цитохрома Р 450, в то время как изобретатели обнаружили, что ингибиторы энкефалиназы, такие как рацекадотрил (и дексекадотрил) и их активные метаболиты незначительно взаимодействуют с подклассами цитохрома Р 450, и их метаболизация осуществляется главным образом через 8-метилирование. Таким образом, это приводит к ограниченному метаболическому взаимодействию двух классов лекарственных средств, представленных в комбинациях изобретения.
7. Изобретатели обнаружили, что комбинации настоящего изобретения хорошо переносятся, и данные, полученные на животных, показывают, что их сочетание не является токсичным.
Таким образом, в соответствии с первой целью, настоящее изобретение обеспечивает комбинацию противорвотного агента с ингибитором энкефалиназы. В соответствии с предпочтительный аспектом, указанный противорвотный агент является антагонистом 5-НТ3 рецепторов. В соответствии с еще более предпочтительным аспектом указанный антагонист 5-НТ3 рецепторов выбран из списка, включающего ондансетрон или гранисетрон.
В соответствии с другим предпочтительным аспектом указанный ингибитор энкефалиназы выбран из списка, включающего рацекадотрил или дексекадотрил.
В соответствии со второй целью настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую комбинацию в соответствии с настоящим изобретением, как обсуждалось выше, с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
В соответствии с предпочтительным аспектом указанная фармацевтическая композиция предназначена для совместного, раздельного и последовательного введения ее активных ингредиентов.
В соответствии с еще одним предпочтительным аспектом указанная фармацевтическая композиция подходит для орального введения.
В соответствии с выгодным аспектом предпочтительными комбинациями являются те, которые демонстрируют синергетический эффект.
В соответствии с другим предпочтительным аспектом указанная фармацевтическая композиция представлена в форме таблеток, драже, порошков, эликсиров, сиропов, жидких препаратов, включая суспензии, спреи, лепешки, эмульсии, растворы, гранулы, капсулы, более предпочтительно таблетки, капсулы или гранулированные порошки.
В соответствии с другим предпочтительным аспектом указанная фармацевтическая композиция изобретения включает 50-100 мг указанного ингибитора энкефалиназы на единичную дозу для взрослых и надлежащие дозы для детей и младенцев, соответствующие весу их тела.
В соответствии с другим предпочтительным аспектом указанная фармацевтическая композиция включает 1-8 мг 5-НТ3 антагониста на единичную дозу для взрослых и надлежащие дозы для детей и младенцев, соответствующие весу их тела.
В соответствии с еще одним предпочтительным аспектом указанная композиция включает 2-8 мг ондансетрона на единичную дозу для взрослых и надлежащие дозы для детей и младенцев, соответствующие весу их тела.
В соответствии с еще одним предпочтительным аспектом фармацевтическая композиция изобретения включает 1-4 мг гранисетрона на единичную дозу.
В соответствии с еще одним предпочтительным аспектом указанная фармацевтическая композиция изобретения включает комбинацию изобретения в одной и той же единичной дозе.
В соответствии с другой целью настоящее изобретение обеспечивает применение комбинации изо
- 3 010625 бретения для приготовления фармацевтической композиции в соответствии с изобретением для лечения острого гастроэнтерита.
В соответствии с предпочтительным аспектом настоящее изобретение обеспечивает применение комбинации изобретения для приготовления фармацевтической композиции в соответствии с изобретением для лечения острой диареи, ассоциированной с рвотой.
В соответствии с еще одним предпочтительным аспектом указанная диарея является диареей, индуцированной химиотерапией, карциноидной диареей, диареей путешественников, диареей, вызванной различными бактериями, вирусами или паразитами у взрослых, детей или младенцев.
В соответствии с другим предпочтительным аспектом указанное лечение включает оральное введение, предпочтительно от двух до четырех раз в день.
В соответствии с особенно выгодной целью настоящее изобретение обеспечивает комбинации рацекадотрила и ондансетрона.
В соответствии с дополнительной выгодной целью настоящее изобретение обеспечивает применение рацекадотрила и ондансетрона предпочтительно для одновременного, раздельного или последовательного введения.
В соответствии с дополнительной выгодной целью настоящее изобретение обеспечивает применение рацекадотрила и ондансетрона для приготовления фармацевтической композиции для лечения острого гастроэнтерита или диареи, ассоциированной с рвотой.
В соответствии с особенно выгодной целью настоящее изобретение обеспечивает комбинации дексекадотрила и ондансетрона.
В соответствии с дополнительной выгодной целью настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие дексекадотрил и ондансетрон, предпочтительно для одновременного, раздельного или последовательного введения.
В соответствии с еще одной дополнительной выгодной целью настоящее изобретение обеспечивает применение дексекадотрила и ондансетрона для приготовления фармацевтической композиции для лечения острого гастроэнтерита или диареи, ассоциированной с рвотой.
Предпочтительные воплощения, обсуждаемые здесь, выше и/или ниже, представлены для понимания на отдельной основе или в комбинации друг с другом.
В соответствии с настоящим изобретением, «фармацевтическая композиция» означает композицию, включающую один или более активных ингредиентов, как обсуждалось выше, и, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей фармацевтически приемлемые носители, разбавители, адъюванты, эксципиенты или переносчики, такие как консервирующие агенты, наполнители, дезинтегрирующие агенты, увлажняющие агенты, эмульсифицирующие агенты, суспендирующие агенты, подслащающие агенты, вкусовые агенты, отдушки, антибактериальные агенты, антигрибковые агенты, смазывающие агенты и диспергаторы, в зависимости от природы способа введения и формы дозировки. Примеры суспендирующих агентов включают этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтилен сорбита и сорбита, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих веществ. Предотвращение действия микроорганизмов может быть обеспечено различными антибактериальными и антигрибковыми агентами, например парабензоатами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой и подобным. Желательно также включение изотонических агентов, например сахаров, хлорид натрия и подобного. Пролонгированная абсорбция вводимой фармацевтической формы может быть осуществлена путем применения агентов, замедляющих абсорбцию, например, моностеарата алюминия или желатина. Примеры подходящих носителей, разбавителей, растворителей или переносчиков включают воду, этанол, высокомолекулярные спирты, подходящие смеси этого, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъецируемые органические простые эфиры, такие как этилолеат. Примеры эксципиентов включают лактозу, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, однозамещенный фосфат кальция. Примеры дезинтегрирующих агентов включают крахмал, альгиновую кислоту и определенные сложные силикаты. Примеры смазочных агентов включают стеарат магния, лаурилсуфат натрия, тальк, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли.
«Фармацевтически приемлемый» означает, что это, в рамках озвученного медицинского заключения, подходит для применения в контакте с клетками человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа и подобного, и соизмеримо с разумным соотношением польза/риск.
Типичная доза фармацевтических композиций изобретений включает, например, таблетки, драже, порошки, эликсиры, сиропы, жидкие препараты, включая суспензии, спреи, вдыхаемые средства, лепешки, эмульсии, растворы, гранулы, капсулы и суппозитории, а также жидкие препараты для инъекций, включая препараты липосом, таблетки, драже, порошки, эликсиры, сиропы, жидкие препараты, включая суспензии, спреи, лепешки, эмульсии, растворы, гранулы, капсулы, более предпочтительно таблетки, капсулы или гранулированные порошки. Способы и формулировки могут быть найдены в КетшдФи'к Рйаттасеи11са1 8с1еиее5, Магк РиЫкЫид Со., Еайои, РА, последнее издание.
Предпочтительные формулировки включают таблетки, драже, порошки, эликсиры, сиропы, жидкие
- 4 010625 препараты, включая суспензии, спреи, применяемые при вдыхании средства, лепешки, эмульсии, гранулы, капсулы, более предпочтительно таблетки, капсулы, гранулированные порошки.
Выбор носителя и содержания активной субстанции в носителе в основном определяется в соответствии с растворимостью и химическими свойствами активного соединения, в частности способом введения и приготовления, наблюдаемым в фармацевтической практике. Например, такие эксципиенты как лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, однозамещенный фосфат кальция и диспергирующие агенты, такие как крахмал, альгиновая кислота и определенные сложные силикаты в комбинации со смазывающими агентами, такими как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, могут применяться для приготовления таблеток. Для приготовления капсул выгодно применять лактозу и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда применяются водные суспензии, они могут содержать эмульсифицирующие агенты или агенты, которые облегчают суспендирование. Разбавители, такие как сахароза, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин и хлороформ, могут применяться также смеси этого.
Педиатрические формулировки, например порошки, гранулированные порошки, сиропы или суспензии могут быть приготовлены с применением именно сахарозы в качестве разбавителя, адьюванта и подходящего для маскировки вкуса агента.
Могут применяться также твердые композиции, наполняющие мягко или твердо наполненные желатиновые капсулы с применением таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и подобное.
Фармацевтические композиции могут быть введены в подходящей формулировке для людей и животных путем локального или системного введения, включая оральное, ингаляционное, ректальное, назальное, буккальное, сублингвальное, парентеральное (включая подкожное, внутрикожное, внутримышечное, внутривенное). Будет ценно, если предпочтительный путь введения может варьировать, например, при изменении состояния реципиента.
Предпочтительно фармацевтические композиции изобретения подходят для орального введения взрослым, детям и младенцам.
В соответствии с настоящим изобретением фармацевтическая композиция, подходящая для орального введения, означает фармацевтическую композицию, которая находится в форме, подходящей для орального введения пациенту. Состав может быть представлен в виде дискретных единиц, таких как капсулы, облатки или таблетки, каждая из которых включает предопределенное количество активного ингредиента, такого как порошок или гранулы, как раствор или суспензия в водной жидкости или в неводной жидкости, или как жидкая эмульсия масла в воде или воды в масле. Активный ингредиент может быть также представлен в виде шарика, электуария или пасты.
Композиции могут быть приготовлены в форме единичной дозы любыми способами, хорошо известными специалистам в аптечном деле. Такие способы включают стадию приведения активных ингредиентов в состояние ассоциации с носителем, который состоит из одного или более вспомогательных ингредиентов. В основном композиции приготавливают однородно и интимно путем приведения активного ингредиента в контакт с жидкими носителями или сухими разделенными твердыми носителями, или с обоими, и затем, если необходимо, придания формы продукту.
Таблетки могут быть сделаны путем сжимания или формовки, необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Сжатые таблетки могут быть приготовлены в подходящей машине для активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешаны со связующим веществом, смазочным веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно активным или диспергирующим агентом. Спрессованные таблетки могут быть сделаны за счет формовки в подходящей машине смеси порошкового соединения, смоченной инертным жидким разбавляющим веществом. Таблетки необязательно могут быть покрыты пленкой или рисунком и могут быть сформулированы так, чтобы обеспечить медленное или контролируемое освобождение активного ингредиента.
К активным ингредиентам изобретения добавляются кислые дополнительные соли, поскольку в них представлены основные группировки, такие как амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппы. Предпочтительны фармацевтически приемлемые, то есть нетоксичные кислые соли. Избранные соли выбирают оптимально совместимыми с обычными фармацевтическими носителями и адаптируют для орального или парентерального введения. Кислые дополнительные соли полезных соединений в соответствии с этим изобретением могут быть приготовлены за счет взаимодействия свободного основания с подходящей кислотой путем применения или адаптации известных способов. Например, кислые соли соединений, полезных в соответствии с этим изобретением, могут быть приготовлены либо путем растворения свободного основания в воде или водном спиртовом растворе или других подходящих растворителях, содержащих подходящую кислоту, и изоляции соли путем выпаривания раствора, либо путем реакции свободного основания и кислоты в органическом растворителе, в этом случае соль отделяется непосредственно, или она может быть получена путем концентрирования раствора. Некоторыми подходящими кислотами для применения в препаратах таких солей являются соляная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, различные органические карбоксильные и сульфоновые кислота, такие как уксусная кислота, лимонная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, бензойная кислота, виннокаменная кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, аскорбиновая кислота,
- 5 010625 яблочная кислота, метансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, жирные кислоты, адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензосульфонат, бензоат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, бисульфат, бутират, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, гидроиодид, 2гидроксиэтансульфонат, глицерофосфат, пикрат, пивалат, памоат, пектинат, персульфат, 3фенилпропионат, тиоцианат, 2-нафталенсульфонат, ундеканоат, никотинат, гемисульфат, гептонат, гексанот, камфорат, камферсульфонат и другие.
Кислые дополнительные соли активных ингредиентов изобретения могут быть регенерированы из солей путем применения или адаптации известных способов. Например, родительские соединения, полезные в соответствии с изобретением, могут быть регенерированы из их кислых дополнительных солей путем обработки щелочью, например водным раствором бикарбоната натрия или водным аммиачным раствором.
Активные ингредиенты изобретения могут быть регенерированы из их основных дополнительных солей путем применения или адаптации известных способов. Например, родительские соединения, полезные в соответствии с изобретением, могут быть регенерированы из их основных дополнительных солей путем обработки кислотой, например соляной кислотой.
Основные дополнительные соли могут быть образованы там, где соединения, полезные в соответствии с изобретением, содержат карбоксильную группу или достаточно кислый биоизостер. Основания, которые могут применяться для приготовления основных дополнительных солей, включают предпочтительно те, что производят, когда соединяются со свободными кислотами, фармацевтически приемлемые соли, что означает соли, чьи катионы нетоксичны для пациентов при применении фармацевтических доз солей, так что полезные ингибиторные эффекты, присущие свободному основанию, не искажаются побочными эффектами, приписываемыми катионам. Фармацевтически приемлемые соли, включая таковые, происходящие из щелочных и щелочно-земельных металлов, в рамках настоящего изобретения включают те, что происходят из следующих оснований: гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид алюминия, гидроксид лития, гидроксид магния, гидроксид цинка, аммиак, этилендиамид, Ν-метилглюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлоропрокаин, диэтаноламин, прокаин, Ν-бензилфенитиламин, диэтиламин, пиперазин, трис-(гидроксиметил)аминометан, гидроксид тетраметиламмония и подобное.
Активные ингредиенты изобретения могут быть легко приготовлены или образованы во время процесса изобретения в качестве сольваты (например, гидратов). Гидраты активных ингредиентов настоящего изобретения могут быть легко приготовлены путем рекристаллизации из водных/органических смесей растворителей с применением органических растворителей, таких как диоксан, тетрагидрофуран или метанол.
В соответствии с настоящим изобретением термин «синергетический» относится к способности комбинации активных ингредиентов настоящего изобретения достигать эффекта, который не обеспечивается собственно любым из активных ингредиентов, или к улучшению эффекта, полученного собственно с каждым из активных ингредиентов или дополнительный эффект каждого активного ингредиента.
Более предпочтительно, «синергетический» относится к способности комбинации настоящего изобретения достигать большего эффекта по отношению к суммарному эффекту каждого из активных ингредиентов.
Эффект включает биологическую активность, благоприятную фармакодинамику или свойства, или снижение побочных эффектов.
Осуществление изобретения
Следующие пример дан как типичный и не ограничивающий аспект изобретения.
Пример. Активность ίη νίνο комбинации изобретения.
Выдающаяся активность комбинаций изобретения была доказана на животной модели экспериментальной диареи. Комбинация изобретения была оценена в модели диареи, индуцированной касторовым маслом у крыс в соответствии с №етедегк с1 а1. (Агтет.-Рогкей. Эгид Век, 1974, 24, Νο. 10).
Крысы получали ондансетрон (0,1 мг/кг, р. о.) и рацекадотрил (40 мг/кг, р. о.), вводимые совместно. Эта комбинация демонстрировала почти полный противодиарейный эффект в течение 6-7 ч.
Для сравнения ондансетрон и рацекадотрил вводили также по одному в тех же дозах.
Было обнаружено, что ондансетрон (0,1 мг/кг, р. о.), вводимый отдельно, в этой модели не обладал активностью.
Рацекадотрил (40 мг/кг), вводимый отдельно, в этой модели обеспечивал частичную защиту в течение 4 ч.
Более того, было также обнаружено, что ондансетрон в дозе 1 мг/кг в этой модели не обладал активностью, но в сочетании с дексекадотрилом в дозе 0,1 мг/кг в этой модели полностью предотвращал появление диареи (в то время как дексекадотрил отдельно был лишь частично неактивен).
Следовательно, комбинация обоих классов активных агентов выявила активность, явно превосходящую суммарную активность каждого активного агента, введенного по отдельности. Таким образом, комбинации изобретения демонстрируют синергетический эффект.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Комбинация антагониста 5-НТ3 рецептора и рацекадотрила или дексекадотрила.
  2. 2. Комбинация по п.1, где антагонист 5-НТ3 рецептора выбран из группы, включающей ондансетрон и гранисетрон.
  3. 3. Фармацевтическая композиция, включающая комбинацию по п.1 или 2 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, предназначенная для одновременного, раздельного или последовательного введения ее компонентов.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.3 или 4, изготовленная в форме, подходящей для орального введения.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.3-5, изготовленная в форме таблеток, капсул или гранулированного порошка.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.3-6, включающая 50-100 мг рацекадотрила или дексекадотрила на единичную дозу для взрослых и надлежащие дозы для детей и младенцев, соответствующие весу их тела.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.3-7, включающая 1-8 мг указанного антагониста 5-НТ3 рецептора на единичную дозу для взрослых и надлежащие дозы для детей и младенцев, соответствующие весу их тела.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.3-8, включающая 2-8 мг ондансетрона на единичную дозу для взрослых и надлежащие дозы для детей и младенцев, соответствующие весу их тела.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.3-9, включающая 1-4 мг гранисетрона на единичную дозу для взрослых и надлежащие дозы для детей и младенцев, соответствующие весу их тела.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.3-10, включающая комбинацию по п.1 или 2 в виде одной единичной дозы.
  12. 12. Применение комбинации по п.1 или 2 для приготовления фармацевтической композиции по любому из пп.3-11 для лечения острого гастроэнтерита.
  13. 13. Применение комбинации по п.1 или 2 для приготовления фармацевтической композиции по любому одному из пп.3-11 для лечения острой диареи, ассоциированной с рвотой.
  14. 14. Применение по п.13, согласно которому указанная диарея является диареей, индуцированной химиотерапией, карциноидной диареей, диареей путешественника, диареей, вызванной любыми бактериями, вирусами или паразитами.
  15. 15. Применение по любому из пп.12-14, согласно которому указанное лечение включает оральное введение композиции по любому из пп.3-11, предпочтительно от двух до четырех раз в день.
  16. 16. Применение по любому из пп.12-15, согласно которому указанное лечение включает введение композиции по любому из пп.3-11 до четырех раз в день.
  17. 17. Применение по любому из пп.12-16, согласно которому указанная комбинация, включающая дексекадотрил и ондансетрон, предназначена для приготовления фармацевтической композиции для лечения острого гастроэнтерита путем одновременного, раздельного или последовательного орального введения активных ингредиентов.
EA200601466A 2004-02-12 2005-02-14 Новые комбинации противорвотного агента и ингибитора энкефалиназы EA010625B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04290384A EP1563848A1 (en) 2004-02-12 2004-02-12 New combinations of an anti-emetic agent and an enkephalinase inhibitor
PCT/IB2005/000351 WO2005079850A1 (en) 2004-02-12 2005-02-14 New combinations of an anti emetic agent and an enkephalinase inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601466A1 EA200601466A1 (ru) 2006-12-29
EA010625B1 true EA010625B1 (ru) 2008-10-30

Family

ID=34684783

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601466A EA010625B1 (ru) 2004-02-12 2005-02-14 Новые комбинации противорвотного агента и ингибитора энкефалиназы

Country Status (28)

Country Link
US (1) US8222294B2 (ru)
EP (2) EP1563848A1 (ru)
JP (1) JP4987487B2 (ru)
KR (1) KR101152308B1 (ru)
CN (1) CN1917903B (ru)
AT (1) ATE468138T1 (ru)
AU (1) AU2005215262B2 (ru)
BR (1) BRPI0506631B8 (ru)
CA (1) CA2553827C (ru)
CY (1) CY1110202T1 (ru)
DE (1) DE602005021317D1 (ru)
DK (1) DK1718337T3 (ru)
EA (1) EA010625B1 (ru)
EC (1) ECSP066758A (ru)
ES (1) ES2344909T3 (ru)
HR (1) HRP20100363T1 (ru)
MA (1) MA28354A1 (ru)
ME (1) ME01175B (ru)
NO (1) NO337320B1 (ru)
NZ (1) NZ548635A (ru)
PL (1) PL1718337T3 (ru)
PT (1) PT1718337E (ru)
RS (1) RS51329B (ru)
SI (1) SI1718337T1 (ru)
TN (1) TNSN06246A1 (ru)
UA (1) UA88156C2 (ru)
WO (1) WO2005079850A1 (ru)
ZA (1) ZA200605872B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2900823B1 (fr) * 2006-05-15 2009-02-13 Bioprojet Soc Civ Ile Nouvelle forme d'administration du racecadotril.
EP2462922A1 (en) * 2010-12-10 2012-06-13 Bioprojet New form of administration of enkephalinase inhibitor
SG11201408565VA (en) * 2012-06-28 2015-02-27 Mcneil Ppc Inc Racecadotril liquid compositions
AU2013282413B2 (en) 2012-06-28 2018-04-19 Mcneil-Ppc, Inc. Racecadotril lipid compositions
US9801819B2 (en) * 2012-06-28 2017-10-31 Johnson & Johnson Consumer Inc. Racecadotril compositions
US9114171B2 (en) * 2012-06-28 2015-08-25 Mcneil-Ppc, Inc. Racecadotril liquid compositions
MA40859A (fr) 2014-10-29 2017-09-05 Johnson & Johnson Consumer Inc Particules de cadotril

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0028575D0 (en) * 2000-11-23 2001-01-10 Elan Corp Plc Oral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAUMER PHILIPPE ET AL.: "Symptomatic treatment of adult acute diarrhea: Clinical equivalence of (R)-Acetorphan and (R,S)-acetorphan", GASTROENTEROLOGY, vol. 116, no. 4 PART 2, April 1999 (1999-04), page A859, XP009033592 & DIGESTIVE DISEASE WEEK AND THE 100 *
BLANDIZZI CORRADO ET AL.: "Characterization of a novel mechanism accounting for the adverse cholinergic effects of the anticancer drug irinotecan", BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 132, no. 1, January 2001 (2001-01), pages 73-84, XP002288346, ISSN: 0007-1188, abstract page 83 *
CUBEDDU L. X. ET AL.: "Antiemetic activity of ondansetron in acute gastroenteritis", ALIMENTARY PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS, vol. 11, no. 1, 1997, pages 185-191, XP002288344, ISSN: 0269-2813, cited in the application, abstract, page 190 *
FARTHING M. J.: "Introduction. Enkephalinase inhibition: a rational approach to antisecretory therapy for acute diarrhoea", ALIMENTARY PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS. DEC 1999, vol. 13 Suppl 6, December 1999 (1999-12), pages 1-2, XP002288341, ISSN: 0269-2813, page 2 *
FARTHING M.J.G.: "Diarrhoea: A significant worldwide problem", INTERNATIONAL JOURNAL OF ANTIMICROBIAL AGENTS, vol. 14, no. 1, February 2000 (2000-02), pages 65-69, XP002288345, ISSN: 0924-8579, page 68-page 69 *
LACHAINE J. ET AL.: "Cost-effectiveness and quality of life evaluation, in the context of current practice, of antiemetics used for the control of chemotherapy induced emesis", EUROPEAN JOURNAL OF CANCER, PERGAMON PRESS, OXFORD, GB, vol. 33, November 1997 (1997-11), pages S6-S7, XP004284427, ISSN: 0959-8049, abstract *
LECOMTE J. M.: "An overview of clinical studies with racecadotril in adults", INTERNATIONAL JOURNAL OF ANTIMICROBIAL AGENTS, vol. 14, no. 1, February 2000 (2000-02), pages 81-87, XP002288340, ISSN: 0924-8579, cited in the application, the whole document *
PIZZOLATO J.F. ET AL.: "The camptothecins" LANCET THE, LANCET LIMITED. LONDON, GB, vol. 361, no. 9376, 28 June 2003 (2003-06-28), pages 2235-2242, XP004434302 ISSN: 0140-6736, page 2238, left-hand column *
PRIMI M. P. ET AL.: "Racecadotril demonstrates intestinal antisecretory activity in vivo", ALIMENTARY PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS., DEC 1999, vol. 13 Suppl 6, December 1999 (1999-12), pages 3-7, XP002288342, ISSN: 0269-2813, abstract *
RAMSOOK CHRIS ET AL.: "A randomized clinical trial comparing oral ondansetron with placebo in children with vomiting from acute gastroenteritis", ANNALS OF EMERGENCY MEDICINE. APR 2002, vol. 39, no. 4, April 2002 (2002-04), pages 397-403, XP009033600, ISSN: 0196-0644, cited in the application, page 400-page 401 *
TURVILL J. L. ET AL.: "Effect of granisetron on cholera toxin-induced enteric secretion '1!", LANCET 1997 UNITED KINGDOM, vol. 349, no. 9061, 1997, page 1293, XP002288343, ISSN: 0140-6736, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
DK1718337T3 (da) 2010-07-26
ATE468138T1 (de) 2010-06-15
PL1718337T3 (pl) 2010-09-30
BRPI0506631A (pt) 2007-05-08
US8222294B2 (en) 2012-07-17
EA200601466A1 (ru) 2006-12-29
AU2005215262B2 (en) 2011-03-03
RS51329B (en) 2011-02-28
CN1917903B (zh) 2010-07-21
CA2553827A1 (en) 2005-09-01
KR20060132691A (ko) 2006-12-21
US20070275993A1 (en) 2007-11-29
EP1718337B1 (en) 2010-05-19
ECSP066758A (es) 2006-11-24
ZA200605872B (en) 2008-01-08
NO337320B1 (no) 2016-03-07
CY1110202T1 (el) 2015-01-14
NO20063973L (no) 2006-09-05
DE602005021317D1 (de) 2010-07-01
CN1917903A (zh) 2007-02-21
ME01175B (me) 2013-03-20
SI1718337T1 (sl) 2010-08-31
TNSN06246A1 (fr) 2007-12-03
JP2007522202A (ja) 2007-08-09
ES2344909T3 (es) 2010-09-09
NZ548635A (en) 2009-10-30
WO2005079850A1 (en) 2005-09-01
CA2553827C (en) 2012-08-07
JP4987487B2 (ja) 2012-07-25
UA88156C2 (ru) 2009-09-25
AU2005215262A1 (en) 2005-09-01
EP1718337A1 (en) 2006-11-08
EP1563848A1 (en) 2005-08-17
BRPI0506631B1 (pt) 2018-12-04
HRP20100363T1 (hr) 2010-07-31
MA28354A1 (fr) 2006-12-01
PT1718337E (pt) 2010-06-16
KR101152308B1 (ko) 2012-06-11
BRPI0506631B8 (pt) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8969400B2 (en) Pharmaceutical compositions of 5-hydroxytryptophan and serotonin-enhancing compound
EA010625B1 (ru) Новые комбинации противорвотного агента и ингибитора энкефалиназы
WO2011005355A1 (en) Combinations comprising a lpxc inhibitor and an antibiotic for use in the treatment of infections caused by gram-negative bacteria
NO20063858L (no) Antimikrobielle preservativer for oppnaelse av en multidoseformulering ved bruk av beta-cyklodekstriner for flytende doseringsformer
WO2004066998A1 (ja) 安定な経口用固形医薬組成物
WO2016151543A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents
KR20020060192A (ko) Ｎｋ₁ 수용체 길항제와 ｇａｂａ 구조유사체의 상승적배합물
JPH05132430A (ja) 薬物従属症及び禁断症状の治療に関するグリシン／ｎｍｄａレセプターリガンドの用法
US20230277523A1 (en) Methods for inhibiting phosphate transport
WO2015079389A1 (en) Antibacterial compositions
ES2902456T3 (es) Composiciones farmacéuticas que comprenden agentes antibacterianos
US9789097B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents
WO2015063714A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents
WO2015136387A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents
WO2015063653A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents
US7842702B2 (en) Treatment for irritable bowel syndrome
WO2015150926A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising cefepime or sulbactam
CZ367598A3 (cs) Použití substituovaného azaspiranu
JP2002029966A (ja) 抗ヘリコバクター・ピロリ剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM