(54) Título: COMBINAÇÕES, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USOS DAS COMBINAÇÕES (73) Titular: BIOPROJET, Empresa Francesa. Endereço: 30, rue des Francs Bourgeois, F-75003 Paris, FRANÇA(FR) (72) Inventor: JEAN-CHARLES SCHWARTZ; JEANNE-MARIE LECOMTE.
Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 04/12/2018, observadas as condições legais
Expedida em: 04/12/2018
Assinado digitalmente por:
Liane Elizabeth Caldeira Lage
Diretora de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados
1/17 “COMBINAÇÕES, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USOS DAS
COMBINAÇÕES”
Antecedentes da Invenção [001] Gastroenterite é uma doença de origem infecciosa causada por uma variedade de bactérias, vírus ou parasitas.
[002] A gastroenterite se manifesta basicamente por diarréia (ou seja, hipersecreção intestinal líquida de água e eletrólitos), náuseas, vômitos e dores abdominais. Entre essas manifestações, as que levam à perda de líquido e eletrólitos, isto é, vômitos e diarréia, são particularmente perigosas em crianças pequenas e podem resultar em desidratação, uma manifestação com riscos à vida.
[003] Por muito tempo, essa doença infecciosa foi curada pelo uso de opiatos (ou drogas semelhantes a opiatos), agentes anti-infecciosos e soluções orais de reidratação, porém cada um desses tratamentos possui suas desvantagens. Assim sendo, os opiatos tendem a aumentar a infecção bacteriana e as náuseas, induz o vômito e a constipação reativa e mostram um potencial de toxicidade ao sistema nervoso central em crianças: anti-infecciosos são somente ativos contra uma pequena fração de agentes causais; soluções de reidratação, embora altamente recomendadas em crianças, não encurtam a duração da doença e tendem a aumentar as náuseas e os vômitos. Em algumas vezes, antagonistas de dopamina com ação periférica predominante, por exemplo, domperidona ou metoclopramida, são associadas a tratamentos antidiarréicos para a prevenção de náuseas e vômitos, porém, esses agentes podem causar sintomas extrapiramidais. Mais recentemente, duas novas classes de drogas foram testadas para aliviar as várias manifestações de gastroenterite: encefalinases, por exemplo, inibidores de neprilisina (NEP), como racecadotril ou dexecadotril, que inibem a hipersecreção intestinal líquida de água e minerais (analisados em Lecomte, Int. J. of Microbial Agentes 2000, 14, 81) e
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2/17 antagonistas de receptor 5-HT3 que previne a êmese associada à liberação de serotonina do trato gastrintestinal na gastroenterite (Cubeddu et al., Aliment. Pharmacol. Ther., 1997, 11, 189; Ramsook et al., Ann. Emerg. Med. 2002, 39, 397; Reeves et al., Pediatrics, 2002, 109 e 62).
[004] No entanto, enquanto cada uma dessas duas classes de agentes pode prevenir alguns sintomas de gastroenterite, tais classes não podem prevenir dita doença como um todo.
[005] Uma vez que os inibidores de NEP não previnem as náuseas e os vômitos pode resultar em perda de medicamentos e hidroeletrólitos e limita a conformidade de tratamento. Por outro lado, os antagonistas de receptor 5-HT3 não são aprovados atualmente para gastroenterite apesar de sua eficácia antiemética, pois eles não foram relatados para limitar as perdas hidroeletrolíticas por diarréia e um desses agentes, a ondansetrona, mostrou que não consegue afetar a diarréia (Reeves et al., op. cit.) como pode até mesmo aumentar sua duração (Ramshook et al., op. cit.). De fato, a diarréia foi descrita como um efeito colateral resultante do tratamento de gastroenterite por ondansetrona (Cubeddu et al., Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 1997, 11(1), 18- 191).
[006] Assim sendo, há um certo preconceito contra o uso de antagonistas de receptor 5-HT3 em pacientes que sofrem de diarréia, tais como pacientes com gastroenterite. Como resultado, o uso de um antagonista de receptor 5-HT3 em combinação com um inibidor de NEP não foi revelado, nem sugerido ou considerado.
[007] Os presentes inventores descobriram agora de forma inesperada que essa combinação aprimora bastante o tratamento da gastroenterite.
Descrição Resumida da Invenção [008] Mais precisamente, foi descoberto que a associação de
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3/17 um antagonista de receptor 5-HT3, como a ondansetrona ou a granisetrona e um inibidor de encefalinase, como a racecadotrila ou a dexecadotrila, efetua uma sinergia inesperada. Coerentemente, a referida combinação permite suprimir todos ou a maioria das manifestações de gastroenterite aguda.
[009] Sem ligação com alguma teoria, as vantagens inesperadas a seguir da combinação da presente invenção foram identificadas pelos presentes inventores:
1) As combinações da presente invenção exibem atividade para um espectro mais amplo de germes e envolvem mecanismos complementares.
[010] A hipersecreção intestinal líquida hidroeletrolítica é parcialmente inibida pelos dois tipos de agentes; esse efeito envolve os mecanismos neurais distintos e, portanto, permite uma sinergia quando ambos são utilizados juntos.
[011] Coerentemente, a serotonina, por meio de seus receptores 5HT3, exerce um efeito pro-secretório considerando que as encefalinas (quando protegidas contra a degradação por inibidores de encefalinase), exercem um efeito oposto por meio de seu receptor delta (Shook et al., J. P. Ε. T, 1989,249, 83).
[012] Além disso, a atividade anti-secretória intestinal das duas classes de agentes é induzida de forma diferente contra os presumíveis diversos germes causais como consequência das diferentes vias neurais envolvidas em sua ação pro-secretória. Assim sendo, a ondansetrona previne a hipersecreção induzida pela toxina de Salmonella, mas não as da cólera, ou de E. coli (Grodahl et al., J. Med. Microbiol. 1998, 47, 151; Rolfe et al., J. Physiol. 1992, 446, 1078) considerando que os inibidores de encefalinase, como racecadotrila ou dexecadotrila, são ativos contra toxinas de cólera ou E. coli (Primi et al., Dig. Dis. Sei. 1986, 31, 172; Banks, Bose, Farthing, The efíects of enkephalinase inhibitor racecadotrila on enterotoxin-induced intestinal secretion in rat. Submitted).
[013] Os inibidores de encefalinase exercem em baixa dose (por
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4/17 exemplo, dexecadotrila 0,1 mg/kg) uma atividade anti-diarréica, conforme avaliado em vários modelos experimentais, como óleo de mamona e diarréias induzidas por L.P.S. typhimurium. Inesperadamente, a combinação de acordo com a invenção como, por exemplo, a associação de dexecadotrila 0,1 mg/kg com ondansetrona 1 mg/kg) potencializa fortemente (p < 0,01) a atividade antidiarréica e previne completamente a diarréia.
[014] A gastroenterite aguda frequentemente envolve vários germes e, em qualquer caso, o tratamento deve ser iniciado antes de qualquer diagnóstico microbiológico. Com isso, a combinação da presente invenção torna possível associar sistematicamente duas drogas com atividade antisecretória induzida contra diferentes germes e via mecanismos distintos.
2) As combinações da presente invenção permitem a inibição das principais manifestações de gastroenterite.
[015] A êmese, uma manifestação principal de gastroenterite, especialmente em crianças, é significantemente reduzida por antagonistas de 5-HT3 conforme exibido no caso da ondansetrona (Cubeddu et ai., op. cit.\ Reeves et ai., op. cit.), embora a diarréia não tenha sido significantemente afetada ou mesmo aumentada.
[016] Em contraste, vários estudos clínicos mostraram que os inibidores de encefalinase não reduzem essa manifestação apesar de sua eficácia anti-diarréica (analisada em Lecomte, op. cit.).
[017] Inesperadamente, no entanto, os inventores descobriram que a combinação de um inibidor de encefalinase com um antagonista de 5HT3 potencializa o efeito antiemético do antagonista de 5-HT3. Em específico, os inventores demonstraram que a dexecadotrila em baixa dosagem (0,1 mg/kg p. o.) potencializa o efeito antiemético de ondansetrona (1 mg/kg) em um modelo animal clássico de êmese, isto é, êmese induzida por cisplatina em ferrete. As combinações da presente invenção assim permitem que a
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5/17 associação sistemática das duas classes de agentes bloqueie as duas principais manifestações da doença e previna que ocorra perdas hidroeletrolíticas nas duas extremidades do trato gastrintestinal.
3) As combinações da presente invenção otimizam bastante a administração de inibidores de encefalinase administrados sozinhos.
[018] A administração de uma combinação da presente invenção compreendendo um agente antiemético junto com um inibidor de encefalinase aumenta a biodisponibilidade deste último prevenindo sua expulsão por meio do vômito. A associação de racecadotrila com soluções orais de reidratação é uma estratégia terapêutica comprovadamente benéfica para gastroenterite (Lecomte, op. cit.), porém a administração dessas soluções tende a aumentar os vômitos, reduzindo com isso a eficácia do tratamento e por vezes leva até mesmo à hospitalização e à reidratação intravenosa (Inserman e Lemg, Can. Fam. Physician 1993, 39, 2129). Consequentemente, a administração de uma combinação da presente invenção fornece um efeito sinérgico e facilita a administração de soluções orais de reidratação em adição a inibidores de encefalinase.
4) As combinações da presente invenção aprimoram significantemente a ação de inibidores de encefalinase administrados sozinhos.
[019] O trânsito através do cólon humano é retardado pela administração de antagonistas de 5-ΗΪ3 (Gore et al., Aliment. Pharmacol. Ther., 1990, 4, 139). Os inibidores de encefalinase aparentemente não retardam o trânsito ileocecal (Bergmann et al., Aliment. Pharmacol. Ther., 1992, 6, 305). No entanto, os autores da presente invenção descobriram que a racecadotrila e, em menor extensão, a dexecadotrila, tendem a acelerar o trânsito do cólon em roedores. Esse efeito é bloqueado pela co-administração de ondansetrona. Como o trânsito já é fortemente acelerado em função da gastroenterite, as combinações da presente invenção permitem que a atividade
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6/17 pró-absortiva anti-secretória dos inibidores de encefalinase seja exercida por mais tempo com o conteúdo aquoso do lúmen intestinal, com isso resultando em um efeito sinérgico anti-diarréico.
5) As combinações da presente invenção exibem um efeito sinérgico contra as cólicas abdominais.
[020] A cólica abdominal é uma manifestação geral da gastroenterite. Ela é significativamente diminuída por meio do tratamento com inibidores de encefalinase como racecadotrila (Lecomte, op. cit). Tal droga exerce um efeito antinociceptivo parcial via proteção dos peptídeos opióides endógenos no modelo roedor de cólicas abdominais (Lecomte et al., J. P. E. T., 1986, 237, 937). No mesmo modelo roedor, os antagonistas de 5-ΗΪ3 também previnem parcialmente as manifestações viscerais de dor por um mecanismo neural obviamente diferente (Veevanpaneyulu et al., Pharm. Pharmacol. Communic. 2000, 6, 513).
[021] As combinações da presente invenção envolvem uma sinergia contra cólica abdominal, conforme o Depositante da presente invenção descobriu, utilizando um modelo clássico de dor abdominal em roedores (Morteau et al., Gastroenterology, 1993, 104, 47). Os ratos foram previamente tratados com ácido trinitrobenzenossulfônico para induzir a inflamação intestinal e sensibilidade à dor, conforme analisado pela avaliação das cólicas abdominais induzidas pela distensão retal. Os antagonistas de 5-ΗΪ3 (em específico a ondansetrona) e os inibidores de encefalinase (em particular, a racecadotrila ou a dexecadotrila) previnem parcialmente essas manifestações de dor quando administradas sozinhas, porém previnem completamente quando as duas classes de compostos são combinadas.
[022] Consequentemente, há uma clara sinergia no que se refere a dor visceral, um principal sintoma da gastroenterite.
6) As combinações da presente invenção exibem
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7/17 farmacocinéticos otimizados.
[023] Farmacocinéticos e os dados do metabolismo da droga dos inibidores de encefalinase, como racecadotrila (ou dexecadotrila) e antagonistas de receptor 5-HT3 tal como a ondansetrona aparentemente são compatíveis com uma co-administração das duas classes de drogas.
[024] Tipicamente, o racecadotrila exibe uma meia-vida de plasma de cerca de 3 horas e é administrado 3 vezes ao dia.
[025] Tipicamente, a ondansetrona (e granisetrona) exibe uma meia-vida de plasma de cerca de 3 horas e também é administrado 3 vezes ao dia.
[026] Portanto, de acordo com um aspecto preferido da presente invenção, as combinações da presente invenção são administradas na mesma forma de dosagem (cápsulas, comprimidos, pó, etc).
[027] O metabolismo dos inibidores de receptor 5-HT3 tal como a ondansetrona (ou a granisetrona) envolve a oxidação por vários subtipos de citocromo P 450, considerando que os inventores descobriram que os inibidores de encefalinase, tal como a racecadotrila (e a dexecadotrila) e seus metabólitos ativos, não interagem de forma significativa com os subtipos de citocromo P 450 e seu metabolismo ocorre principalmente via S-metilação. Assim sendo, isso resulta na interação metabólica limitada das duas classes de drogas presentes nas combinações da presente invenção.
7) Os inventores descobriram que as combinações da presente invenção são bem toleradas e os dados animais indicam que sua associação é atóxica.
Descrição Detalhada da Invenção [028] Assim, de acordo com um primeiro objeto, a presente invenção fornece combinações de um agente antiemético com um inibidor de encefalinase. De acordo com um aspecto preferido, o referido agente
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8/17 antiemético é um antagonista de receptor 5-HT3. De acordo com um outro aspecto preferido, o referido antagonista de receptor 5-HT3 é selecionado da lista que consiste em ondansetrona ou granisetrona.
[029] De acordo com outro aspecto preferido, o referido inibidor de encefalinase é selecionado da lista que consiste em racecadotrila ou dexecadotrila.
[030] De acordo com um segundo objeto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de acordo com a presente invenção conforme discutido acima, com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[031] De acordo com um aspecto preferido, a referida composição farmacêutica é para a administração simultânea, separada ou sequencial de seus princípios ativos.
[032] De acordo com um aspecto também preferido, a referida composição farmacêutica é adequada para administração oral.
[033] De acordo com um aspecto vantajoso, as combinações preferidas são as que exibem um efeito sinérgico.
[034] De acordo com outro aspecto preferido, a referida composição farmacêutica está na forma de comprimidos, drágeas, pós, elixires, xaropes, preparações líquidas incluindo suspensões, sprays, pastilhas, emulsões, soluções, grânulos, cápsulas, de maior preferência, comprimidos, cápsulas ou pó granulado.
[035] De acordo com outro aspecto preferido, a composição farmacêutica da presente invenção compreende entre 50 e 100 mg do referido inibidor de encefalinase por unidade de dosagem para adultos e doses correspondentes para crianças ou bebês de acordo com o peso corporal.
[036] De acordo com um outro aspecto preferido, a referida composição farmacêutica compreende entre 1 e 8 mg de antagonista de 5-HT3 por unidade de dosagem para adultos e doses correspondentes para crianças
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9/17 ou bebês de acordo com o peso corporal.
[037] De acordo com um aspecto também preferido, a referida composição compreende entre 2 e 8 mg de ondansetrona por unidade de dosagem para adultos e doses correspondentes para crianças ou bebês de acordo com o peso corporal.
[038] De acordo com um outro aspecto preferido, a composição preferida da presente invenção compreende entre 1 e 4 mg de granisetrona por unidade de dosagem.
[039] De acordo com um aspecto ainda preferido, a referida composição farmacêutica compreende a combinação da presente invenção na mesma unidade de dosagem.
[040] De acordo com outro objeto, a presente invenção fornece o uso da combinação da invenção na preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para o tratamento de gastroenterite aguda.
[041] De acordo com um aspecto preferido, a presente invenção fornece o uso da combinação da presente invenção na preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção para o tratamento de diarréia aguda associada à êmese.
[042] De acordo com um aspecto também preferido, a referida diarréia é diarréia induzida por quimioterapia, diarréia carcinóide, diarréia persistente, diarréia induzida por várias bactérias, vírus e parasitas em adultos, crianças ou bebês.
[043] De acordo com outro aspecto preferido, o referido tratamento compreende administração oral, de preferência, de 2 a 4 vezes ao dia.
[044] De acordo com um objeto especialmente vantajoso, a presente invenção fornece combinações de racecadotrila e ondansetrona.
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10/17 [045] De acordo com um outro objeto vantajoso, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo racecadotrila e ondansetrona, de preferência, para administração simultânea, separada ou sequencial.
[046] De acordo com um outro objeto também vantajoso, a presente invenção fornece o uso de racecadotrila e ondansetrona para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de gastroenterite aguda ou diarréia associada a êmese.
[047] De acordo com um objeto especificamente vantajoso, a presente invenção fornece combinações de dexecadotrila e ondansetrona.
[048] De acordo com um outro objeto vantajoso, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo dexecadotrila e ondansetrona, de preferência, para administração simultânea, separada ou sequencial.
[049] De acordo com um outro objeto também vantajoso, a presente invenção fornece o uso de dexecadotrila e ondansetrona para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de gastroenterite aguda ou diarréia associada a êmese.
[050] As realizações preferidas discutidas no presente, acima e/ou abaixo, podem ser compreendidas separadamente ou em combinação umas com as outras.
[051] De acordo com a presente invenção, por “composição farmacêutica” entende-se uma composição compreendendo um ou mais princípios ativos conforme discutido acima e pelo menos um componente selecionado do grupo que compreende carreadores, diluentes, adjuvantes, excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes conservantes, de preenchimento, agentes de desintegração, agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes de suspensão, agentes
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11/17 adoçantes, agentes flavorizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubrificantes e agentes dispersantes, dependendo da natureza do modo de administração e a formas de dosagem. Os exemplos de agentes de suspensão incluem álcoois isoestearílico etoxilados, ésteres de polioxietileno de sorbitol e sorbitano, celulose microcristalina, mefa-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto ou misturas dessas substâncias. A prevenção da ação de microorganismos pode ser garantida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e similares. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e similares. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser alcançada pelo uso de agentes que prolongam a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina. Exemplos de carreadores, diluentes, solventes ou veículos adequados incluem água, etanol, polióis, misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais (como óleo de oliva) e ésteres orgânicos injetáveis como oleato de etila. Exemplos de excipientes incluem lactose, açúcar láctea, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato dicálcico. Exemplos de agentes de desintegração incluem amido, ácidos algínicos e certos silicatos complexos. Exemplos de lubrificantes incluem estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio, talco, bem como polietilenoglicóis de peso molecular alto.
[052] Meios farmaceuticamente aceitáveis significam, dentro do escopo de julgamento médico, um meio adequado para uso em contato com as células de humanos e animais menores sem a indevida toxicidade, irritação, reação alérgica e similares, e que são comensuráveis com uma relação benefício/risco razoável.
[053] A dosagem representativa das composições farmacêuticas da presente invenção inclui, por exemplo, comprimidos, drágeas, pós, elixires,
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12/17 xaropes, preparações líquidas incluindo suspensões, sprays, inalantes, pastilhas, emulsões, soluções, grânulos, cápsulas e supositórios, bem como preparações líquidas para injeções, incluindo preparações de lipossomas, comprimidos, drágeas, pós, elixires, xaropes, preparações líquidas incluindo suspensões, sprays, inalantes, pastilhas, emulsões, soluções, grânulos, cápsulas, de preferência, comprimidos, cápsulas ou pó granulado. Técnicas e formulações podem ser encontradas de modo geral em Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, edição mais recente.
[054] As formulações preferidas incluem comprimidos, drágeas, pós, elixires, xaropes, preparações líquidas, incluindo suspensões, sprays, inalantes, pastilhas, emulsões, soluções, grânulos, cápsulas, de preferência, comprimidos, cápsulas ou pó granulado.
[055] A seleção do veículo e do conteúdo da substância ativa no veículo é geralmente determinada de acordo com a solubilidade e as propriedades químicas do composto ativo, o modo específico de administração e as provisões a serem observadas na prática farmacêutica. Por exemplo, excipientes como lactose, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato dicálcico e agentes de desintegração tais como amido, ácidos algínicos e certos silicatos complexos combinados com lubrificantes como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco podem ser utilizados para a preparação de comprimidos. Para preparar uma cápsula, é vantajoso utilizar lactose e polietilenoglicóis de peso molecular alto. Quando suspensões aquosas são utilizadas, tais suspensões podem conter agentes emulsificantes ou agentes que facilitam a suspensão. Diluentes como sacarose, etanol, polietilenoglicol, propilenoglicol, glicerol e clorofórmio ou misturas dos mesmos também podem ser utilizados.
[056] Formulações pediátricas, como pós, pós granulados, xaropes ou suspensões podem ser preparadas utilizando-se sacarose como
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13/17 diluente, adjuvantes e agentes de sabor adequados.
[057] Composições sólidas também podem ser empregadas como agentes de preenchimento em cápsulas de gelatinas duras e moles utilizando tais excipientes como lactose ou açúcar láctea, bem como polietilenoglicóis de peso molecular alto e similares.
[058] As composições farmacêuticas podem ser administradas em uma formulação apropriada para humanos e animais por administração tópica ou sistêmica, incluindo administração oral, por inalação, retal, nasal, bucal, sublingual, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa). Evidentemente, a via preferida pode variar de acordo com, por exemplo, a condição do receptor.
[059] Preferencialmente, as composições farmacêuticas da presente invenção são adequadas para administração oral a adultos, crianças e bebês.
[060] De acordo com a presente invenção, uma composição farmacêutica adequada para administração oral significa uma composição farmacêutica cuja forma é adequada para ser administrada oralmente a um paciente. A composição pode ser apresentada na forma de unidades distintas como cápsulas, pastilhas revestidas ou comprimidos contendo, cada uma, uma quantidade previamente determinada do princípio ativo; na forma de pó ou grânulos; na forma de uma solução ou suspensão em líquido aquoso ou nãoaquoso; na forma de uma emulsão líquida óleo-em-água ou emulsão líquida água-em-óleo. O princípio ativo também pode ser apresentado na forma de bolus, eletuários ou pasta.
[061] As composições podem ser preparadas em forma de dosagem unitária por qualquer um dos métodos conhecidos na técnica da farmacologia. Tais métodos incluem a etapa de associar o princípio ativo com o carreador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. De modo geral, as
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14/17 composições são preparadas mediante a associação uniforme e coesa do princípio ativo com os carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos e, se for necessário, a moldagem do produto.
[062] Um comprimido pode ser feito pela compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos feitos por compressão podem ser preparados por compressão, em uma máquina adequada, do princípio ativo em forma de fluxo livre tal como pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um ligante, lubrificante, diluente inerte, conservante, agente de superfície ativo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos pela moldagem, em uma máquina adequada, de uma mistura dos compostos em pó umedecidos com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos ou cortados e podem ser formulados de modo a fornecer uma liberação lenta ou controlada do princípio ativo.
[063] Os sais de ácido adicionais são formados com os princípios ativos da presente invenção em que uma função básica tais como um grupo amino, alquilamino ou dialquilamino esteja presente. Os sais de ácido adicionais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, atóxicos, são preferidos. Os sais selecionados são idealmente selecionados para serem compatíveis com os veículos farmacêuticos de costume e adaptados para administração oral ou parenteral. Os sais de ácido adicionais dos compostos úteis de acordo com a presente invenção podem ser preparados pela reação da base livre com o ácido adequado, pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os sais de ácido adicionais dos compostos úteis de acordo com a presente invenção podem ser preparados seja pela dissolução da base livre em água ou solução aquosa de álcool, seja por outros solventes adequados contendo o ácido adequado e isolando o sal pela evaporação da solução, ou pela reação da base livre e do ácido em um solvente orgânico, em que o sal se separa diretamente ou pode ser obtido pela concentração da solução. Alguns
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15/17 ácidos adequados para uso na preparação desses sais são ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, vários ácidos orgânicos carboxílicos e sulfônicos, como ácido acético, ácido cítrico, ácido propiônico, ácido succínico, ácido benzóico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácidos graxos, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, ciclopentanopropionato, digliconato, dodecilsulfato, bissulfato, butirato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, hidroiodeto, 2hidroxietanossulfonato, glicerofosfato, picrato, pivalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, tiocianato, 2-naftalenossulfonato, undecanato, nicotinato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, canforato, canforsulfonato e outros.
[064] Os sais de ácido adicionais dos princípios ativos da presente invenção podem ser regenerados a partir dos sais pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os compostos parentais úteis de acordo com a presente invenção podem ser regenerados a partir de seus sais de ácido adicionais pelo tratamento com um álcali como, por exemplo, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio ou solução aquosa de amônia.
[065] Os princípios ativos da presente invenção podem ser regenerados a partir de seus sais de base adicionais pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, compostos parentais úteis de acordo com a presente invenção podem ser regenerados a partir de seus sais de base adicionais pelo tratamento com um ácido, por exemplo, o ácido clorídrico.
[066] Sais de base adicionais podem ser formados onde o composto útil de acordo com a presente invenção contenha um grupo carbóxi, ou um bioisoéster suficientemente ácido. As bases que podem ser utilizadas para preparar os sais de base adicionais incluem, de preferência, os que produzem, quando combinados com o ácido livre, sais farmaceuticamente
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16/17 aceitáveis, ou seja, sais cujos cátions sejam atóxicos ao paciente em doses farmacêuticas dos sais, para que os efeitos inibidores benéficos inerentes à base livre não sejam anulados por efeitos colaterais atribuíveis aos cátions. Sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo os derivados de sais de metal alcalino e alcalino-terroso, dentro do escopo da presente invenção, incluem os derivados das seguintes bases: hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de alumínio, hidróxido de lítio, hidróxido de magnésio, hidróxido de zinco, amônia, etilenodiamina, N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, Ν,Ν’-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-benzilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametilamônio e similares.
[067] Os princípios ativos da presente invenção podem ser convenientemente preparados ou formados durante o processo da presente invenção, como solvatos (por exemplo, hidratos). Os hidratos dos princípios ativos da presente invenção podem ser convenientemente preparados pela recristalização de uma mistura de solvente aquoso/orgânico, utilizando solventes orgânicos como dioxano, tetrahidrofurano ou metanol.
[068] De acordo com a presente invenção, “sinérgico” se refere à capacidade da combinação dos princípios ativos da presente invenção de atingir um efeito que não seja exercido por nenhum dos princípios ativos sozinhos, ou aprimorar o efeito obtido com cada um dos princípios ativos sozinhos ou o efeito adicional de cada princípio ativo.
[069] De maior preferência, “sinérgico” se refere à capacidade da combinação da presente invenção de atingir um efeito superior ao efeito adicional de cada princípio ativo.
[070] O efeito inclui a atividade biológica, farmacodinâmica ou propriedades vantajosas ou a redução de efeitos colaterais.
[071] O exemplo a seguir é dado como um aspecto
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17/17 representativo e não limitativo da presente invenção.
Exemplo
Atividade in vivo das Combinações da Presente Invenção [072] A excelente atividade das combinações da presente invenção foi evidenciada em um modelo animal de diarréia experimental. Uma combinação da presente invenção foi avaliada na diarréia induzida por óleo de mamona em ratos, de acordo com Niemegeers et al., (Armeim.-Forsch. (Drug Res), 1974, 24 N°10).
[073] Os ratos receberam ondansetrona (0,1 mg/kg, p.o.) e racecadotrila (40 mg/kg, p.o.) administradas em conjunto. Essa combinação induziu um efeito anti-diarréico quase completo por 6 a 7 horas.
[074] Como exemplos comparativos, ondansetrona e racecadotrila também foram administrados nas mesmas dosagens.
[075] A ondansetrona (0,1 mg/kg, p.o.) foi considerada inativa neste modelo quando administrada sozinha.
[076] A racecadotrila (40 mg/kg, p.o.) administrada sozinha induziu uma proteção parcial por 4 horas neste modelo.
[077] Além disso, a ondansetrona a 1 mg/kg também foi considerada inativa neste modelo, porém, quando associada a 0,1 mg/kg de dexecadotrila, preveniu completamente a ocorrência de diarréia neste modelo (considerando que a dexecadotrila sozinha foi somente parcialmente inativa).
[078] Consequentemente, a combinação de ambas as classes de agentes ativos induziu uma atividade claramente superior à atividade adicional de cada agente ativo administrado sozinho. As combinações da presente invenção assim exibem um efeito sinérgico.
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