KR101152308B1 - 항구토제와 엔케팔리나제 억제제의 배합물 - Google Patents

항구토제와 엔케팔리나제 억제제의 배합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항구토제와 엔케팔리나제 억제제의 신규한 배합물, 및 상기 배합물의 설사 및/또는 위장염의 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
항구토제, 엔케팔리나제 억제제, 배합물, 설사, 위장염

Description

항구토제와 엔케팔리나제 억제제의 배합물{New combinations of an anti emetic agent and an enkephalinase inhibitor}
위장염은 다양한 세균, 바이러스 또는 기생충에 의해 발병되는 감염성 질환이다.
이는 본질적으로 설사 (즉, 물 및 전해질의 순수 장 과다분비 (net intestinal hypersecretion)), 구역질, 구토 및 복통으로 증상을 나타낸다. 이들 증상 중, 유체 및 전해질 손실을 유도하는 증상, 즉 구토 및 설사는 특히 어린아이들에게 위험하며, 생명을 위협하는 증상인 탈수가 생길 수 있다.
오랫동안, 이러한 감염성 질환은 진정제 (opiate) (또는 진정제-유사 약물), 항감염제 및 경구 재수화 용액을 사용하여 치료하였으나, 각각의 이들 처리는 결점을 갖는다. 진정제는 세균 감염 및 구역질을 증가시키고, 구토 및 반응성 변비를 유도하며, 유아들에게서 잠재적인 CNS 독성을 나타내는 경향이 있으며; 항감염제는 원인 제제의 소부분에 대해서만 활성이고; 재수화 용액은 비록 유아들에서 고도로 권장되지만 질환의 계속 기간을 단축시키지 않고 구토 및 구역질을 증대시키는 경향이 있다. 때때로, 주로 말초 작용을 갖는 도파민 길항제, 예를 들어 돔페리돈 또는 메토클로프라미드가 구역질 및 구토를 방지하기 위해 항설사 처리와 조합되나, 이러한 제제는 추체외 증후군을 유발할 수 있다. 보다 최근 들어, 2개의 새로 운 부류의 약물이 위장염의 다양한 증상을 경감시킨다고 밝혀졌다: 엔케팔리나제, 즉 네프릴리신 (NEP) 억제제, 예를 들어 라세카도트릴 또는 덱세카도트릴 (이는 물 및 무기물의 순수 장 과다분비를 억제한다) [Lecomte, Int. J. of Microbial Agents 2000, 14, 81] 및 5-HT3 수용체 길항제 (이는 위장염에서 발생하는 위장관으로부터의 세로토닌 방출과 관련된 구토를 막는다) [Cubeddu et al., Aliment. Pharmacol. Ther., 1997, 11, 189; Ramsook et al., Ann. Emerg. Med., 2002, 39, 397; Reeves et al., Pediatrics, 2002, 109, e 62].
그러나, 이들 2개 부류의 제제 각각은 위장염의 일부 증후군을 방지할 수는 있지만, 위장염을 총체적으로 막을 수는 없다.
따라서, NEP 억제제는 구역질 및 구토를 막을 수 없어 약물 및 히드로전해질 (hydroelectrolyte) 상실을 초래하고 치료 순응을 제한할 수 있다. 다른 한편으로, 5-HT3 수용체 길항제는 설사변을 통한 히드로전해질 손실을 제한하는 것으로 보고되지 않았으며 이들 제제 중의 하나인 온단세트론은 설사에 영향을 미치거나 [Reeves et al., 상기 참조] 심지어는 이의 지속 기간을 증가시키는 [Ramshook et al., 상기 참조] 것으로 밝혀졌기 때문에, 이들의 항구토 효능에도 불구하고 현재 위장염에서의 사용이 승인되지 않는다. 사실, 설사는 온단세트론에 의한 위장염의 치료로부터 발생하는 부작용으로도 기술되었다 [Cubeddu et al., Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 1997, 11 (1), 18(-191)].
따라서, 위장염을 갖는 환자와 같이 설사를 앓는 환자에서 5-HT3 수용체 길 항제를 사용하는 것에 대한 편견이 있었다. 그 결과, NEP 억제제와 배합하여 5-HT3 수용체를 사용하는 것은 기술되지도 또한 제시되거나 고려되지도 않았다.
본 발명에 이르러 놀랍게도, 이러한 배합물이 위장염의 치료를 상당히 개선시킨다는 것이 밝혀졌다.
보다 정확히, 5-HT3 수용체 길항제, 예를 들어 온다세트론 또는 그라니세트론과 엔케팔리나제 억제제, 예를 들어 라세카도트릴 또는 덱세카도트릴의 배합이 예기치 못한 상승효과를 실현한다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 상기 배합물은 급성 위장염의 주요 또는 모든 증상의 억제를 가능하게 한다.
특정 이론에 구애됨이 없이, 본 발명의 배합물의 하기의 예기치 못한 이점이 본 발명자에 의해 확인되었다:
1) 본 발명의 배합물은 보다 광범위한 병원균 스펙트럼에 대한 활성을 나타내며 보완적 메카니즘을 수반한다.
순수 장 히드로전해질 과다분비가 두 가지 유형의 제제 모두에 의해 부분적으로 억제된다; 이러한 효과는 별개의 신경 메카니즘을 수반하며, 따라서 이 둘을 함께 사용하는 경우 상승작용을 가능하게 한다.
이와 일치하게도, 세로토닌은 이의 5-HT3 수용체를 통해 프로-분비 효과를 발휘하고, 반면 엔켈팔린은 (엔케팔리나제 억제제에 의해 분해로부터 보호되는 경우) 이들의 델타 수용체를 통해 반대 효과를 발휘한다 [Shook et al., J.P.E.T. 1989, 249, 83].
또한, 2가지 부류의 제제의 장 항분비 활성은 이들의 프로-분비 작용에 수반되는 상이한 신경 경로의 결과로서 아마도 상이한 원인 병원균에 대해 상이하게 유도된다. 따라서, 온단세트론은 살모넬라 독소에 의해 유도되는 과다분비는 방지하나 콜레라 또는 이. 콜라이 독소에 의해 유도되는 과다분비는 방지하지 못하고 [Grodahl et al., J. Med. Microbiol. 1998, 47, 151; Rolfe et al., J. Physiol. 1992, 446, 1078], 반면 엔케팔리나제 억제제, 예를 들어 라세카도트릴 또는 덱세카도트릴은 콜레라 및 이. 콜라이 독소에 대해서는 활성이다 [Primi et al., Dig. Dis. Sci. 1986, 31, 172; Banks, Bose, Farthing, The effects of enkephalinase inhibitor racecadotril on enterotoxin-induced intestinal secretion in rat. Submitted].
엔케팔리나제 억제제는, 다양한 실험적 모델, 예를 들어 피마자유 및 L.P.S. 티피무륨-유도된 설사에서 평가시, 낮은 용량 (예: 덱세카도트릴 0.1 mg/kg)에서 항설사 활성을 발휘한다. 예기치 못하게도, 본 발명에 따른 배합물, 예를 들어 덱세카도트릴 0.1 mg/kg와 온단세트론 1 mg/kg의 배합물은 강력하게 항설사 활성을 증강시키며 (p < 0.01) 설사를 완전히 방지한다.
급성 위장염은 종종 수개의 병원균을 수반하며, 어떤 경우에서도, 치료는 임의의 미생물적 설사 전에 개시되어야 한다. 따라서, 본 발명의 배합물은 상이한 병원균에 대해 상이한 메카니즘을 통해 유도되는 항분비 활성을 갖는 2개의 약물을 체계적으로 연결시키는 것을 가능하게 한다.
2) 본 발명의 배합물은 위장염의 주요한 증상을 억제시킨다.
특히 어린이에게 있어, 위장염의 기본적인 증상인 구토는 5-HT3 길항제에 의해, 비록 설사는 유의하게 영향을 받지 않거나 심지어는 증가되지만, 온단세트론의 경우에서 보여지는 바와 같이 상당히 감소된다 [Cubeddu et al., 상기 참조; Reeves et al., 상기 참조].
반대로, 다양한 임상적 시도에 따라, 엔케팔리나제 억제제가 이들의 항설사 효능에도 불구하고 이러한 증상을 감소시키지 않는다는 것이 밝혀졌다 [Lecomte, 상기 참조].
그러나, 예기치 못하게도, 본 발명자는 엔케팔리나제 억제제와 5-HT3 길항제의 배합물이 5-HT3 길항제의 항구토 효과를 증강시킨다는 것을 밝혀내었다. 특히, 본 발명자는 저용량 (0.1 mg/kg, 경구)의 덱세카도트릴이 구토에 대한 종래의 동물 모델, 즉 페릿 (ferret)에서의 시스플라틴 유도된 구토에서 온단세트론 (1 mg/kg)의 항구토 효과를 증강시킨다는 것을 입증하였다. 따라서, 본 발명의 배합물은 2가지 부류의 제제의 체계적 조합이 상기 질환의 2가지 주요 증상을 차단하고 위장관의 2개의 말단에서 발생하는 히드로전해질 손실을 방지하는 것을 가능하게 한다.
3. 본 발명의 배합물은 단독으로 투여되는 엔케팔리나제 억제제의 투여를 크게 최적화한다.
엔케팔리나제 억제제와 함께 항구토제를 포함하는 본 발명의 배합물의 투여는 구토를 통한 배합물의 배출을 방지함으로써 엔케팔리나제 억제제의 생물학적 이용성을 향상시킨다. 라세카도트릴의 경구 재수화 용액과의 조합은 위장염에서 입 증된 유리한 치료적 전략이나 [Lecomte, 상기 참조], 이들 용액의 투여는 구토를 증가시키는 경향이 있어 치료의 효능을 감소시키고 때로는 입원 및 정맥 내 재수화까지도 유도한다 [Inserman et Lemg, Can. Pam. Physician 1993, 39, 2129]. 따라서, 본 발명의 배합물의 투여는 상승작용 효과를 제공하며, 엔케팔리나제 억제제에 더하여 경구 재수화 용액의 투여를 용이하게 한다.
4) 본 발명의 배합물은 단독을 투여되는 엔케팔리나제 억제제의 작용을 상당히 개선시킨다.
사람 결장을 통한 수송은 5-HT3 길항제의 투여에 의해 지연된다 [Gore et al., Aliment Pharmacol. Ther., 1990, 4, 139]. 엔케팔리나제 억제제는 회맹부 수송을 지연시키는 것으로 보이지 않는다 [Bergmann et al., Aliment. Pharmacol. Ther. 1992, 6, 305]. 그러나, 본 발명자는 라세카도트릴 및 보다 적은 정도의 덱세카도트릴이 설치류에서 결장 수송을 촉진하는 경향이 있다는 것을 밝혔다. 이러한 효과는 온단세트론의 공동-투여에 의해 차단된다. 상기한 수송은 위장염에서 강하게 촉진되므로, 본 발명의 배합물은 엔케팔리나제 억제제의 항분비성 프로-흡수 활성이 물을 많이 함유한 장 루멘 내용물에 대해 보다 긴 기간 동안 발휘되도록 하여 상승작용적 항설사 효과를 발휘한다.
5) 본 발명의 배합물은 복통에 대해 상승작용적 효과를 나타낸다.
복통은 위장염에 대한 하나의 일반적인 증상이다. 이는 라세카도트릴과 같은 엔케팔리나제 억제제로의 처리로 상당히 감소된다 [Lecomte, 상기 참조]. 이러 한 약물은 심한 복통의 설치동물 모델에서 내인성 오피오이드 펩티드의 보호를 통해 부분적 통증억제를 발휘한다 [Lecomte et al., J.P.E.T. 1986, 237, 937]. 동일한 설취동물 모델에서, 5-HT3 길항제는 또한 분명히 상이한 신경 메카니즘에 의해 내장 통증 증상을 부분적으로 방지한다 [Veevanpaneyulu et al., Pharm. Pharmacol. Communic. 2000, 6, 513].
본 발명자가 종래의 복통 설치동물 모델을 사용하여 밝힌 바와 같이 본 발명의 배합물은 복통에 대해 상승작용을 수반한다 [Morteau et al., Gastroenterology,1993, 104, 47]. 래트는 장염 및 통증 과민성을 유도하기 위해 트리니트로벤젠술폰산으로 예비처리되었으며, 직장 팽창으로 유도되는 심한 복통의 평가로 검토되었다. 5-HT3 길항제 (특히 온단세트론) 및 엔케팔리나제 억제제 (특히 라세카도트릴 또는 덱세카도트릴)은 단독으로 투여되었을 때 이들 통증 증상을 부분적으로 방지하며, 2개 부류의 화합물이 배합되었을 때 완전히 방지한다.
따라서, 위장염의 주요 증후군인 내장 통증에 대한 분명한 상승작용이 있다.
6) 본 발명의 배합물은 최적화된 약물 동태학을 나타낸다.
엔케팔리나제 억제제, 예를 들어 라세카도트릴 (또는 덱세카도트릴) 및 5-HT3 수용체 길항제, 예를 들어 온단세트론의 약물 통태학 및 약물 대사가 2가지 부류의 약물의 공동-투여와 적합한 것으로 보인다.
전형적으로, 라세카도트릴은 대략 3시간의 혈장 반감기를 나타내며, 1일 3회 투여된다.
전형적으로, 온단세트론(및 그라니세트론)은 대략 3시간의 혈장 반감기를 나타내며, 1일 3회 투여된다.
따라서, 본 발명의 바람직한 양상에 따라, 본 발명의 배합물은 동일한 복용 형태 (캡슐제, 정제, 산제 등)로 투여된다.
5-HT3 수용체 억제제, 예로 온단세트론 (또는 그라니세트론)의 대사작용은 다양한 시토크롬 P 450 서브타입에 의한 산화를 수반하며, 반면 본 발명자는 엔케팔리나제 억제제, 예를 들어 라세카도트릴 (및 덱세카도트릴) 및 이들의 활성 대사물이 시토크롬 P 450 서브타입과 유의하게 상호작용하지 않고 이들의 대사작용이 주로 S-메틸화를 통해 발생한다는 것을 밝혔다. 따라서, 이로써 본 발명의 배합물에 존재하는 2개 부류의 약물의 제한된 대사적 상호작용이 발생한다.
7) 본 발명자는 본 발명의 배합물이 잘 허용된다는 것을 밝혔으며 동물 데이터는 이들의 조합이 무독성이라는 것을 나타낸다.
따라서, 하나의 목적에 따라, 본 발명은 항구토제와 엔케팔리나제 억제제와의 배합물을 제공한다. 바람직한 양상에 따라, 상기 항구토제는 5-HT3 수용체 길항제이다. 여전히 바람직한 양상에 따라, 상기 5-HT3 수용체 길항제는 온단세트론 또는 그라니세트론으로 이루어진 리스트 중에서 선택된다.
또 다른 바람직한 양상에 따라, 상기 엔케팔리나제 억제제는 라세카도트릴 또는 덱세카도트릴로 이루어진 리스트 중에서 선택된다.
제 2 목적에 따라, 본 발명은 상술된 바와 같은 본 발명에 따른 배합물을 제 약학적으로 허용되는 비히클 또는 부형제와 함께 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
바람직한 양상에 따라, 상기 제약학적 조성물은 이의 활성 성분을 동시, 분리 및 연속 투여하기 위한 것이다.
여전히 바람직한 양상에 따라, 상기 제약학적 조성물은 경구 투여에 적합하다.
유리한 양상에 따라, 바람직한 배합물은 상승작용적 효과를 발휘하는 배합물이다.
또 다른 바람직한 양상에 따라, 상기 제약학적 조성물은 정제, 당의정제, 산제, 엘릭시르제, 시럽제, 액상 제제 (현탁제, 분무제, 로젠지제, 에멀젼, 용액제를 포함), 과립제, 캡슐제, 보다 바람직하게는 정제, 캡슐제 또는 과립화된 산제의 형태이다.
또 다른 바람직한 양상에 따라, 본 발명의 제약학적 조성물은 성인에 대해서는 복용 단위당 50 내지 100 mg의 엔케팔리나제 억제제를 포함하고, 어린이 또는 유아에 대해서는 이들의 체중에 따라 상응하는 용량을 포함한다.
또 다른 바람직한 양상에 따라, 상기 제약학적 조성물은 성인에 대해서는 복용 단위당 1 내지 8 mg의 5-HT3 길항제를 포함하고, 어린이 또는 유아에 대해서는 이들의 체중에 따라 상응하는 용량을 포함한다.
또 다른 바람직한 양상에 따라, 상기 제약학적 조성물은 성인에 대해서는 복 용 단위당 2 내지 8 mg의 온단세트론을 포함하고, 어린이 또는 유아에 대해서는 이들의 체중에 따라 상응하는 용량을 포함한다.
또 다른 여전히 바람직한 양상에 따라, 본 발명의 제약학적 조성물은 복용 단위당 1 내 4 mg의 그라니세트론을 포함한다.
여전히 바람직한 양상에 따라, 상기 제약학적 조성물은 동일한 복용 단위로 본 발명의 배합물을 포함한다.
또 다른 목적에 따라, 본 발명은 급성 위장염의 치료를 위한 본 발명에 따른 제약학적 조성물의 제조에 있어 본 발명의 배합물의 용도를 제공한다.
바람직한 양상에 따라, 본 발명은 구토와 관련된 급성 설사의 치료를 위한 본 발명에 따른 제약학적 조성물의 제조에 있어 본 발명의 배합물의 용도를 제공한다.
여전히 바람직한 양상에 따라, 상기 설사는 성인, 어린이 또는 유아에서 화학치료-유도된 설사, 카르시노이드 (carcinoid) 설사, 여행자 설사, 다양한 세균, 바이러스 또는 기생충에 의해 유도되는 설사이다.
또 다른 바람직한 양상에 따라, 상기 치료는 바람직하게는 1일 2 내지 4회의 경구 투여를 포함한다.
특히 유리한 목적에 따라, 본 발명은 라세카도트릴과 온단세트론의 배합물을 제공한다.
추가의 유리한 목적에 따라, 본 발명은 바람직하게는 동시, 분리 또는 연속 투여하기 위한 라세카도트릴 및 온단세트론을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한 다.
여전히 추가의 유리한 목적에 따라, 본 발명은 구토와 관련된 급성 위장염 또는 설사 치료용 제약학적 조성물의 제조를 위한 라세카도트릴 및 온단세트론의 용도를 제공한다.
특히 유리한 목적에 따라, 본 발명은 덱세카도트릴 및 온단세트론의 배합물을 제공한다.
추가의 유리한 목적에 따라, 본 발명은 바람직하게는 동시, 분리 또는 연속 투여를 위한 덱세카도트릴 및 온단세트론을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
여전히 추가의 유리한 목적에 따라, 본 발명은 구토와 관련된 급성 위장염 또는 설사 치료용 제약학적 조성물을 제조하기 위한 덱세카도트릴 및 온단세트론의 용도를 제공한다.
상기 및 이하에서 논의되는 바람직한 양태는 분리를 기준으로 하거나 다른 것과의 배합하는 것으로 이해될 수 있다.
본 발명에 따라, 제약학적 조성물은 상기된 하나 이상의 활성 성분 및 투여 모드 및 투여 용량 형태의 특성에 따라 하기를 포함하는 군 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 조성물을 의미한다: 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클, 예를 들어 보존제, 충전제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향미제, 방향제, 항세균제, 항진균제, 윤활제 및 분산제. 현탁제의 예는 에톡실화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로즈, 알루미늄 메타히드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 또는 이들 물질의 혼합물을 포함한다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 지켜질 수 있다. 또한, 등장화제, 예를 들어 슈가, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 제약학적 형태의 장기간 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용을 수행될 수 있다. 적합한 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올, 이들의 적합한 혼합물, 식물성유 (예: 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트를 포함한다. 부형제의 예는 락토즈, 밀크 슈가, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 인산이칼슘을 포함한다. 붕해제의 예는 전분, 알긴산 및 특정한 컴플렉스 실리케이트를 포함한다. 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 활석 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
용어 '제약학적으로 허용되는'은 확실한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 세포와 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율로 균형이 잡힌 것을 의미한다.
본 발명의 제약학적 조성물의 대표적 투여는, 예를 들어 정제, 당의정제, 산제, 엘릭시르제, 시럽제, 액상 제제 (현탁제, 분무제, 흡입제, 로젠지제, 에멀젼, 용액제 포함), 과립제, 캡슐제 및 좌제, 및 주사용 액상 제제 (리포좀 제제 포함)를 포함하고, 보다 바람직하게는 정제, 캡슐제 또는 과립화된 산제를 포함한다. 기술적 사항 및 제형물에 대한 설명을 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 최신판]에 찾을 수 있다.
바람직한 제형물은 정제, 당의정제, 산제, 엘릭시르제, 시럽제, 액상 제제 (현탁제, 분무제, 흡입제, 로젠지제, 에멀젼, 용액제를 포함), 과립제, 캡슐제를 포함하며, 보다 바람직하게는 정제, 캡슐제 또는 과립화된 산제를 포함한다.
비히클 및 비히클 중의 활성 물질의 함량은 일반적으로 활성 화합물의 용해도 및 화학적 특성, 투여에 대한 특정 모드 및 제약학적 실시에서 관측되는 규정에 따라 결정된다. 예를 들어, 부형제, 예를 들어 락토즈, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 붕해제, 예를 들어 전분, 알긴산 및 특정 컴플렉스 실리케이트 (윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트 및 활석과 배합됨)가 정제의 제조에 사용될 수 있다. 캡슐제를 제조하기 위해서, 락토즈 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하는 것이 유리하다. 수성 현탁물이 사용되는 경우, 이들은 유화제 또는 현탁을 용이하게 하는 제제를 포함할 수 있다. 또한, 희석제, 예를 들어 슈크로즈, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 클로로포름 또는 이의 혼합물이 사용될 수 있다.
소아과 제형물, 예를 들어 산제, 과립화된 산제, 시럽제 또는 현탁제는 희석제, 보조제 및 적합한 맛-차단제로서 당류를 사용하여 제조될 수 있다.
또한, 고형 조성물이 락토즈 또는 밀크 슈가와 같은 부형제, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질- 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐로서 사용될 수 있다.
제약학적 조성물은 국소 또는 전신 투여 (경구, 흡입, 직장, 비강, 구강, 설하, 및 피하, 근육 내 및 정맥 내를 포함한 비경구 투여를 포함)에 의해 사람 및 동물에 적합한 제형물로 투여될 수 있다. 바람직한 경로는, 예를 들어 수령자의 상태에 따라 다양할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 제약학적 조성물은 성인, 어린이 및 유아에게 경구 투여하기에 적합하다.
본 발명에 따라, 경구 투여에 적합한 제약학적 조성물이란, 환자에게 경구로 투여되기에 적합한 형태인 제약학적 조성물을 의미한다. 상기 조성물은 각각 예정량의 활성 성분을 포함하는 캡슐제, 캐세이 (cachet) 또는 정제와 같은 분리된 단위; 산제 또는 과립제; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액제 또는 현탁제; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 제조될 수 있다. 또한, 활성 성분은 거환, 연약 또는 페이스트와 같이 제조될 수 있다.
상기 조성물은 약제학 분야에서 널리 공지된 임의의 방법에 의해 단위 용량형태로 제조될 수 있다. 이러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성되는 담체와 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 세분된 고체 담체 또는 둘 모두와 함께 균일하고 긴밀하게 조합시킨 후, 필요한 경우, 제품을 성형하여 제조된다.
정제는, 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형하여 제조될 수 있다. 압축 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을, 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면활성제 또는 분산제와 함께 혼합하여, 적합한 기계로 압축하여 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 눈금이 새겨질 수 있으며, 이에 포함된 활성 성분의 지연 또는 조절 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
산부가염은 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기와 같은 염기성 작용기가 존재하는 본 발명의 활성 성분과 함께 형성된다. 제약학적으로 허용되는, 즉 무독성의 산부가염이 바람직하다. 선택되는 염은 최적으로 통상의 제약학적 비히클과 양립할 수 있고 경구 또는 비경구 투여에 적합하도록 선택된다. 본 발명에 따라 유용한 화합물의 산부가염은 유리 염기를 적합한 산과 함께 반응시키거나, 공지된 방법의 적용 또는 개조에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따라 유용한 화합물의 산부가염은, 유리 염기를 산을 포함하는 물 또는 수성 알콜 용액 또는 기타 적합한 용매 중에 용해시키고 그 용액을 증발시켜 염을 분리하거나, 유리 염기 및 산을 유기 용매 중에서 반응시켜 (이러한 경우, 염은 직접적으로 분리하거나 용액을 농축시켜 수득될 수 있다) 제조될 수 있다. 이러한 염의 제조에 사용하기에 적합한 산의 예로는, 염산, 브롬산, 인산, 황산, 다양한 유기 카복실산 및 술폰산, 예를 들어 아세트산, 시트르산, 프로피온산, 숙신산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 아스코르브산, 말산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 지방산, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 비술페이트, 부티레이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 글리세로포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 티오시아네이트, 2-나 프탈렌술포네이트, 운데카노에이트, 니코티네이트, 헤미술페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 캄포레이트, 캄페르술포네이트 등을 포함한다.
본 발명의 활성 성분의 산부가염은 염을 공지된 방법의 적용 또는 변형에 의해 재생될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따라 유용한 모 화합물은 이들의 산부가염을 알칼리, 예를 들어 수성 중탄산나트륨 또는 수성 암모니아 용액으로 처리하여 산부가염으로부터 재생될 수 있다.
본 발명의 활성 성분은 이들의 염기부가염을 공지된 방법의 적용 또는 변형에 의해 염기부가염으로부터 재생될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따라 유용한 화합물은 이들의 염기부가염을 산, 예를 들어 염산으로 처리하여 염기부가염으로부터 제조될 수 있다.
염기부가염은, 본 발명에 따라 유용한 화합물이 카복시기 또는 충분히 산성인 생물학적 등배 전자체를 포함하는 경우 형성될 수 있다.
염기부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 염기는, 바람직하게는, 유리산과 배합되는 경우, 제약학적으로 허용되는 염, 즉 양이온이 제약학적 용량의 염에서 환자에게 무독성인 염을 생성하여 유리 염기에서 고유하게 갖고 있는 유리한 억제 효과가 양이온에 돌릴 수 있는 부작용에 의해 손상되지 않는 것을 포함한다. 알칼리 및 알칼리 토금속 염으로부터 유도되는 것을 포함하여 본 발명의 범위에 속하는 제약학적으로 허용되는 염은 하기 염기로부터 유도되는 것을 포함한다: 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연, 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 리신, 아 르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질페닐에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 히드록사이드 등.
본 발명의 활성 성분은 편리하게는 본 발명의 공정 동안 용매화물 (예: 수화물)로서 제조 또는 형성될 수 있다.
본 발명의 활성 성분의 수화물은 편리하게는 유기 용매, 예를 들어 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따라, "상승작용적"은 활성 성분 단독에 의해서는 발휘되지 않는 효과를 달성하거나, 각각의 활성 성분 단독으로 얻어지는 효과 또는 각각의 활성 성분의 부가된 효과를 개선시키기 위한 본 발명의 활성 성분의 배합물의 능력을 언급한다.
보다 바람직하게는, "상승작용적"은 각각의 활성 성분의 부가된 효과 보다 뛰어난 효과를 달성하기 위한 본 발명의 배합물의 능력을 언급한다.
그러한 효과는 생물학적 활성, 유리한 약물 동태학 또는 특성, 또는 부작용의 감소를 포함한다.
하기 실시예는 본 발명의 대표적이고 비제한적인 양상으로 제시된 것이다.
실시예: 본 발명의 배합물의 생체 내 활성
본 발명의 배합물의 우수한 활성은 실험적 설사에 관한 동물 모델에서 입증 되었다. 본 발명의 배합물은 문헌 [Niemegeers et al., Armeim.-Forsch. (Drug Res), 1974, 24 No. 10]에 따라 래트에서 피마자유-유도된 설사에 대해 평가되었다.
래트에 온단세트론 (0.1 mg/kg, 경구) 및 라세카도트릴 (40 mg/kg, 경구)가 함께 투여되었다. 이러한 배합물은 6 내지 7시간 동안 거의 완전한 항설사 효과를 유도하였다. 또한, 비교 실시예로서, 온단세트론 및 라세카도트릴이 동일 용량으로 단독으로 투여되었다.
온단세트론 (0.1 mg/kg, 경구)은 단독으로 투여되는 경우 이러한 모델에서 불활성인 것으로 밝혀졌다.
단독으로 투여된 라세카도트릴 (40 mg/kg, 경구)은 이러한 모델에 4시간 동안 부분적 보호를 유도하였다.
또한, 1 mg/kg의 온단세트론은 이러한 모델에서 불활성이나 0.1 mg/kg 덱세카도트릴과 함께 조합되는 경우 이러한 모델에서 설사의 발생을 완전히 방지하였다 (반면, 덱세카도트릴 단독은 단지 부분적으로 불활성이었다).
결과적으로, 2개 부류의 활성 성분의 배합물은 단독으로 투여되는 각각의 활성 성분의 부가된 활성 보다 분명히 우수한 활성을 유도하였다. 따라서, 본 발명의 배합물은 상승작용적 효과를 나타낸다.

Claims (19)

  1. 항구토제와 엔케팔리나제 억제제의 배합물이며, 여기에서 상기 항구토제는 온단세트론 및 그라니세트론으로 이루어진 군 중에서 선택되는 5-HT3 수용체 길항제이고, 상기 엔케팔리나제 억제제는 라세카도트릴 및 덱세카도트릴로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인, 배합물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1항에 있어서,
    급성 위장염 또는 구토와 관련된 급성 설사 또는 이 둘 모두를 치료하기 위한 상기 배합물 및 제약학적으로 허용되는 비히클 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 제약학적 조성물이 상기 엔케팔리나제 억제제 및 상기 항구토제를 동시, 분리 또는 연속 투여하기 위한 것인 제약학적 조성물.
  7. 제 5항에 있어서, 상기 제약학적 조성물이 경구 투여에 적합한 제약학적 조성물.
  8. 제 5항에 있어서, 상기 제약학적 조성물이 정제, 캡슐제 또는 과립화된 산제의 형태인 제약학적 조성물.
  9. 제 5항에 있어서, 상기 제약학적 조성물이 성인에 대해서는 복용 단위당 상기 엔케팔리나제 억제제 50 내지 100 mg을 포함하고, 어린이 및 유아에 대해서는 체중에 따른 상응하는 용량을 포함하는 제약학적 조성물.
  10. 제 5항에 있어서, 상기 제약학적 조성물이 성인에 대해서는 복용 단위당 5-HT3 길항제 1 내지 8 mg을 포함하고, 어린이 및 유아에 대해서는 체중에 따른 상응하는 용량을 포함하는 제약학적 조성물.
  11. 제 5항에 있어서, 상기 제약학적 조성물이 성인에 대해서는 복용 단위당 온다세트론 2 내지 8 mg을 포함하고, 어린이 및 유아에 대해서는 체중에 따른 상응하는 용량을 포함하는 제약학적 조성물.
  12. 제 5항에 있어서, 상기 제약학적 조성물이 성인에 대해서는 복용 단위당 그라니세트론 1 내지 4 mg을 포함하고, 어린이 및 유아에 대해서는 체중에 따른 상응하는 용량을 포함하는 제약학적 조성물.
  13. 제 5항에 있어서, 상기 제약학적 조성물이 동일한 복용 단위로 본 발명의 배합물을 포함하는 제약학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 배합물은 급성 위장염의 치료를 위한 제약학적 조성물의 제조용인 것인, 배합물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 배합물은 구토와 관련된 급성 설사를 치료하기 위한 제약학적 조성물의 제조용인 것인, 배합물.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 설사가 화학치료-유도된 설사, 카르시노이드 설사, 여행자 설사, 다양한 세균, 바이러스 또는 기생충에 의해 유도되는 설사인, 배합물.
  17. 제 14항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 1일 2 내지 4회의 경구 투여를 포함하는 배합물.
  18. 제 14항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 1일 2 내지 4회의 상기 조성물의 투여를 포함하는 배합물.
  19. 제 14항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 배합물이 활성 성분의 동시, 분리 또는 연속 경구 투여로 급성 위장염의 치료를 위한 제약학적 조성물의 제조를 위해 덱세카도트릴 및 온단세트론을 포함하는 배합물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2900823B1 (fr) * 2006-05-15 2009-02-13 Bioprojet Soc Civ Ile Nouvelle forme d'administration du racecadotril.
EP2462922A1 (en) * 2010-12-10 2012-06-13 Bioprojet New form of administration of enkephalinase inhibitor
CA2877724A1 (en) * 2012-06-28 2014-01-03 Der-Yang Lee Racecadotril liquid compositions
US9114171B2 (en) * 2012-06-28 2015-08-25 Mcneil-Ppc, Inc. Racecadotril liquid compositions
US9801819B2 (en) * 2012-06-28 2017-10-31 Johnson & Johnson Consumer Inc. Racecadotril compositions
SG11201408509PA (en) 2012-06-28 2015-01-29 Mcneil Ppc Inc Racecadotril lipid compositions
MA40859A (fr) 2014-10-29 2017-09-05 Johnson & Johnson Consumer Inc Particules de cadotril

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0028575D0 (en) * 2000-11-23 2001-01-10 Elan Corp Plc Oral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANNALS OF EMERGENCY MEDICINE 3 9:4, 397-403, APRIL 2002 *
ANNALS OF EMERGENCY MEDICINE 3 9:4, 397-403, APRIL 2002*
International Journal of Antimicrobial Agents 14 (2000) 81-87 *
International Journal of Antimicrobial Agents 14 (2000) 81-87*

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Publication number Publication date
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