ES2344909T3 - Nuevas combinaciones de un antagonista del receptor 5-ht3 con racecadotril o dexecanotril. - Google Patents
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Abstract
Combinaciones de un antagonista del receptor 5-HT3 con racecadotril o dexecadotril.
Description
Nuevas combinaciones de un antagonista del
receptor 5-HT_{3} con racecadotril o
dexecanotril.
La gastroenteritis es una enfermedad de origen
infeccioso provocada por una variedad de bacterias, virus o
parásitos.
Se manifiesta esencialmente por diarrea (es
decir, hipersecreción intestinal neta de agua y electrolitos),
nauseas, vómitos y dolor abdominal. Entre estas manifestaciones, las
que conducen a pérdidas de fluidos y electrolitos, es decir, los
vómitos y la diarrea, son particularmente peligrosas en niños
pequeños, en los que puede resultar deshidratación, una
manifestación que amenaza la vida.
Durante mucho tiempo, esta enfermedad infecciosa
se curó mediante el uso de opiáceos (o fármacos similares a
opiáceos), agentes antiinfecciosos y soluciones orales de
rehidratación, pero cada uno de estos tratamientos sufre
desventajas. Así, los opiáceos tienden a potenciar la infección
bacteriana y las nauseas, inducen los vómitos y reactivan las
constipación y presentan una toxicidad potencial para el SNC en
niños; los antiinfecciosos solo son activos contra una pequeña
fracción de los agentes causales; las soluciones de rehidratación,
aunque están muy recomendadas en niños, no acortan la duración de
la enfermedad y tienden a aumentar las nauseas y los vómitos. A
veces, los antagonistas de dopamina con una acción periférica
predominante, p. ej. domperidona o metoclopramida, se asocian con
los tratamientos antidiarreicos para prevenir nauseas y vómitos,
pero tales agentes pueden provocar síntomas extrapiramidales. Más
recientemente, se experimentaron dos nuevas clases de fármacos para
aliviar las diversas manifestaciones de la gastroenteritis:
encefalinasa, es decir inhibidores de neprilisina (NEP), p. ej.
racecadotril o dexecadotril, que inhiben la hipersecreción
intestinal neta de agua y minerales (revisado en Lecomte, Int J. of
Microbial Agents 2000, 14, 81) y antagonistas del receptor
5-HT_{3} que previenen la emesis asociada con la
liberación de serotonina del tracto gastrointestinal que se produce
en la gastroenteritis (Cubeddu et al., Aliment. Pharmacol.
Ther., 1997, 11, 189; Ramsook et al., Ann. Emerg. Med.,
2002, 39, 397; Reeves et al., Pediatrics, 2002, 109, e
62).
Sin embargo, aunque cada una de estas dos clases
de agentes es capaz de prevenir algunos síntomas de la
gastroenteritis, son incapaces de prevenir su totalidad.
De ahí que los inhibidores de NEP no prevengan
las nauseas y los vómitos que pueden dar como resultado pérdidas de
fármaco e hidroelectrolito y limitan la aceptación del tratamiento.
Por otra parte, los antagonistas del receptor
5-HT_{3} actualmente no están aprobados en la
gastroenteritis a pesar de su eficacia antiemética ya que no se
daba cuenta de que limitaran las pérdidas hidroelectrolíticas a
través de las deposiciones diarreicas y se observó que uno de esos
agentes, el ondansetrón, no afectaba a la diarrea (Reeves et
al., ob. cit.) o incluso incrementaba su duración (Ramshook
et al., ob. cit.). De hecho, la diarrea incluso se ha
descrito como un efecto secundario resultante del tratamiento de la
gastroenteritis mediante ondansetrón (Cubeddu et al.,
Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 1997, 11 (1),
18(-191).
Así, ha existido un prejuicio contra el uso de
antagonistas del receptor 5-HT_{3} en pacientes
que sufren diarrea tales como pacientes con gastroenteritis. Como
resultado, el uso de un antagonista del receptor
5-HT_{3} en combinación con un inhibidor de NEP
no se ha divulgado, sugerido o previsto.
Los presentes inventores han encontrado ahora
inesperadamente que tal combinación mejora mucho el tratamiento de
la gastroenteritis.
Más precisamente, se ha encontrado que la
asociación de un antagonista del receptor
5-HT_{3}, tal como ondansetrón o granisetrón, y
un inhibidor de encefalinasa, tal como racecadotril o dexecadotril,
consigue una sinergia inesperada. De acuerdo con esto, dicha
combinación permite suprimir las principales o todas las
manifestaciones de la gastroenteritis aguda.
Sin querer limitarse por ninguna teoría, las
siguientes ventajas inesperadas de la combinación de la presente
invención han sido identificadas por los presentes inventores:
1) Las combinaciones de la invención exhiben
actividad para un espectro de gérmenes más amplio e implican
mecanismos complementarios.
La hipersecreción hidroelectrolítica intestinal
neta es parcialmente inhibida por ambos tipos de agentes; este
efecto implica distintos mecanismos neurales y, por lo tanto,
permite una sinergia cuando ambos se usan conjuntamente.
En correspondencia, la serotonina, a través de
sus receptores 5-HT_{3}, ejerce un efecto
prosecretor mientras que las encefalinas (cuando se protegen contra
la degradación por inhibidores de encefalina) ejercen un efecto
opuesto a través de su receptor delta (Shook et al., J.P.E.T.
1989, 249, 83).
Por otra parte, la actividad antisecretora
intestinal de las dos clases de agentes se provoca de forma
diferente contra los gérmenes causales presumiblemente diversos
como consecuencia de las diferentes rutas neurales implicadas en su
acción prosecretora. Así, el ondansetrón previene la hipersecreción
provocada por toxinas de Salmonella pero no de cólera o E.
coli (Grodahl et al., J. Med. Microbiol. 1998, 47, 151;
Rolfe et al., J. Physiol. 1992, 446, 1078) mientras que los
inhibidores de encefalinasa, p. ej. racecadotril o dexecadotril, son
activos contra toxinas de cólera y E. coli (Primi et
al., Dig. Dis. Sci. 1986, 31, 172; Banks, Bose, Farthing, The
effects of enkephalinase inhibitor racecadotril on
enterotoxin-induced intestinal secretion in rat.
Presentado).
Los inhibidores de encefalinasa ejercen a baja
dosis (p. ej. 0,1 mg/kg de dexecadotril) una actividad
antidiarreica, según se determina en diversos modelos
experimentales, tales como diarreas inducidas por aceite de ricino
y L.P.S. typhimurium. Inesperadamente, la combinación de acuerdo con
la invención (por ejemplo la asociación de 0,1 mg/kg de
dexecadotril con 1 mg/kg de ondansetrón) potencia fuertemente (p
< 0,01) la actividad antidiarreica y prevenía completamente la
diarrea.
La gastroenteritis aguda implica a menudo varios
gérmenes y, en cualquier caso, el tratamiento debe iniciarse antes
de cualquier diagnóstico microbiológico. Así, la combinación de la
presente invención hace posible asociar sistemáticamente dos
fármacos con actividad antisecretora provocada contra diferentes
gérmenes y a través de distintos mecanismos.
2) Las combinaciones de la invención permiten la
inhibición de las principales manifestaciones de la
gastroenteritis.
La emesis, una manifestación cardinal de la
gastroenteritis, particularmente en niños, se reduce
significativamente mediante antagonistas de
5-HT_{3}, como se muestra en el caso del
ondansetrón (Cubeddu et al, ob. cit.; Reeves et al.,
ob. cit.) aunque la diarrea no se veía afectada significativamente o
incluso se incrementaba.
En contraste, diversas pruebas clínicas han
mostrado que los inhibidores de encefalinasa no reducen esta
manifestación a pesar de su eficacia antidiarreica (revisado en
Lecomte, ob. cit.).
Inesperadamente, sin embargo, los inventores han
encontrado que la combinación de un inhibidor de encefalinasa con
un antagonista de 5-HT_{3} potencia el efecto
antiemético del antagonista de 5-HT_{3}. En
particular, los inventores demostraron que el dexecadotril en una
baja dosificación (0,1 mg/kg por vía oral) potencia el efecto
antiemético del ondansetrón (1 mg/kg) en un modelo animal clásico de
emesis, es decir emesis inducida por cisplatino en el hurón. Las
combinaciones de la presente invención permiten así la asociación
sistemática de las dos clases de agentes para bloquear las dos
manifestaciones principales de la enfermedad y prevenir pérdidas
hidroelectrolíticas que se producen en los dos extremos del tracto
gastrointestinal.
3) Las combinaciones de la invención optimizan
mucho la administración de inhibidores de encefalinasa administrados
solos.
La administración de una combinación de la
presente invención que comprende un agente antiemético junto con un
inhibidor de encefalinasa potencia la biodisponibilidad del último
al prevenir su expulsión a través del vómito. La asociación de
racecadotril con soluciones orales de rehidratación es una
estrategia terapéutica beneficiosa probada en la gastroenteritis
(Lecomte, ob. cit.) pero la administración de estas soluciones
tiende a potenciar el vómito, reduciendo así la eficacia del
tratamiento y a veces conduce incluso a hospitalización y
rehidratación intravenosa (Inserman et Lemg, Can. Fam. Physician
1993, 39, 2129). De ahí que la administración de una combinación de
la presente invención proporcione un efecto sinérgico y facilite la
administración de soluciones orales de rehidratación además de
inhibidores de encefalinasa.
4) Las combinaciones de la invención mejoran
significativamente la acción de inhibidores de encefalinasa
administrados solos.
El tránsito a través del colon humano se retarda
por la administración de antagonistas de 5-HT_{3}
(Gore et al., Aliment. Pharmacol. Ther., 1990, 4, 139). Los
inhibidores de encefalinasa no parecen retardar el tránsito
ileocecal (Bergmann et al., Aliment. Pharmacol. Ther. 1992,
6, 305). Sin embargo, los autores de la presente invención han
encontrado que el racecadotril y, en una menor extensión, el
dexecadotril, tienden a acelerar el tránsito colónico en roedores.
Este efecto se bloquea por la coadministración de ondansetrón.
Puesto que el tránsito ya está muy acelerado en la gastroenteritis,
las combinaciones de la presente invención permiten que la
actividad proabsortiva antisecretora de inhibidores de encefalinasa
se ejerza durante un tiempo más prolongado sobre el contenido
acuoso de la luz intestinal, dando así como resultado un efecto
antidiarreico sinérgico.
5) Las combinaciones de la invención exhiben un
efecto sinérgico contra el dolor abdominal.
El dolor abdominal es una manifestación general
de la gastroenteritis. Se disminuye significativamente mediante el
tratamiento con inhibidores de encefalinasa tales como racecadotril
(Lecomte, ob. cit.). Este fármaco ejerce un efecto antinociceptivo
parcial a través de la protección de péptidos opiáceos endógenos en
el modelo en roedor de calambres abdominales (Lecomte et
al., J.P.E.T. 1986, 237, 937). En el mismo modelo en roedores,
los antagonistas de 5-HT_{3} también previenen
parcialmente las manifestaciones de dolor visceral mediante un
mecanismo neural obviamente diferente (Veevanpaneyulu et al.,
Pharm. Pharmacol. Communic. 2000, 6, 513).
Las combinaciones de la invención implican una
sinergia contra el dolor abdominal según han descubierto los
autores de la presente invención usando un modelo clásico de dolor
abdominal en roedores (Morteau et al., Gastroenterology,
1993, 104, 47). Las ratas se pretrataron con ácido
trinitrobencenosulfónico para inducir inflamación intestinal y
sensibilidad al dolor, según se determinaba mediante la evaluación
de los calambres abdominales provocados por distensión rectal. Los
antagonistas de 5HT_{3} (en particular ondansetrón) y los
inhibidores de encefalinasa (en particular racecadotril o
dexecadotril) previenen parcialmente estas manifestaciones de dolor
cuando se administran solos pero las previenen completamente cuando
se combinan las dos clases de compuestos.
De ahí que haya una clara sinergia con respecto
al dolor visceral, un síntoma principal en la gastroenteritis.
6) Las combinaciones de la invención exhiben una
farmacocinética optimizada.
La farmacocinética y los datos del metabolismo
farmacológico de inhibidores de encefalinasa tales como racecadotril
(o dexecadotril) y antagonistas del receptor
5-HT_{3} tales como ondansetrón resultan
compatibles con la coadministración de las dos clases de
fármacos.
Típicamente, el racecadotril presenta una
semivida en plasma de \approx 3 horas y se administra tres veces
al día.
Típicamente, el ondansetrón (y el granisetrón)
presenta una semivida en plasma de \sim 3 horas y también se
administra tres veces al día.
Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto
preferido de la invención, las combinaciones de la invención se
administran en la misma forma de dosificación (cápsula, tableta,
polvo, etc.).
El metabolismo de inhibidores del receptor
5-HT_{3} tales como ondansetrón (o granisetrón)
implica la oxidación por diversos subtipos de citocromo P 450
mientras que los inventores han encontrado que los inhibidores de
encefalinasa, tales como racecadotril (y dexecadotril) y sus
metabolitos activos, no interactúan significativamente con subtipos
de citocromo P 450 y su metabolismo se produce principalmente a
través de metilación en S. Así, esto da como resultado la
interacción metabólica limitada de las dos clases de fármacos
presentes en las combinaciones de la invención.
7) Los inventores han encontrado que las
combinaciones de la presente invención son bien toleradas y los
datos en animales indican que su asociación es atóxica.
Así, de acuerdo con un primer objetivo, la
presente invención proporciona combinaciones de un antagonista del
receptor 5-HT_{3} con racecadotril o dexecadotril.
De acuerdo con un aspecto preferido, dicho antagonista del receptor
5-HT_{3} se elige de la lista que consiste en
ondansetrón o granisetrón. La presente invención también
proporciona una composición farmacéutica que comprende una
combinación de acuerdo con la presente invención según se analiza
anteriormente, con un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
De acuerdo con un aspecto preferido, dicha
composición farmacéutica es para la administración simultánea,
separada y secuencial de sus ingredientes activos.
De acuerdo con un aspecto preferido más, dicha
composición farmacéutica es adecuada para la administración
oral.
De acuerdo con un aspecto ventajoso, las
combinaciones preferidas son las que exhiben un efecto
sinérgico.
De acuerdo con otro aspecto preferido, dicha
composición farmacéutica está en forma de tabletas, grageas,
polvos, elixires, jarabes, preparaciones líquidas, incluyendo
suspensiones, aerosoles, pastillas, emulsiones, soluciones,
gránulos, cápsulas, más preferiblemente tabletas, cápsulas o polvo
granulado.
De acuerdo con otro aspecto preferido, la
composición farmacéutica de la invención comprende entre 50 y 100
mg de dicho inhibidor de encefalinasa por unidad de dosificación
para adultos y dosis correspondientes para niños o bebés de acuerdo
con sus pesos corporales.
De acuerdo con otro aspecto preferido, dicha
composición farmacéutica comprende entre 1 y 8 mg de antagonista de
5-HT_{3} por unidad de dosificación para adultos y
dosis correspondientes de acuerdo con el peso corporal para niños y
bebés.
De acuerdo con un aspecto preferido más, dicha
composición comprende entre 2 y 8 mg de ondansetrón por unidad de
dosificación para adultos y dosis correspondientes de acuerdo con el
peso corporal para niños y bebés.
De acuerdo con otro aspecto preferido más, la
composición farmacéutica de la invención comprende entre 1 y 4 mg
de granisetrón por unidad de dosificación.
De acuerdo con un aspecto preferido más, dicha
composición farmacéutica comprende la combinación de la invención
en la misma unidad de dosificación.
De acuerdo con otro objetivo, la presente
invención proporciona el uso de la combinación de la invención en
la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la
invención para el tratamiento de la gastroenteritis aguda.
De acuerdo con un aspecto preferido, la presente
invención proporciona el uso de la combinación de la invención en
la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la
invención para el tratamiento de diarrea aguda asociada con
emesis.
De acuerdo con un aspecto preferido más, dicha
diarrea es diarrea inducida por quimioterapia, diarrea carcinoide,
diarrea del viajero, diarrea provocada por diversas bacterias, virus
o parásitos en adultos, niños o bebés.
De acuerdo con otro aspecto preferido, dicho
tratamiento comprende la administración oral, preferiblemente de
dos a cuatro veces al día.
De acuerdo con un objetivo particularmente
ventajoso, la presente invención proporciona combinaciones de
racecadotril y ondansetrón.
De acuerdo con un objetivo ventajoso adicional,
la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que
comprenden racecadotril y ondansetrón, preferiblemente para la
administración simultánea, separada o secuencial.
De acuerdo con un objetivo ventajoso adicional
más, la presente invención proporciona el uso de racecadotril y
ondansetrón para la preparación de una composición farmacéutica para
tratar la gastroenteritis aguda o la diarrea asociada con
emesis.
De acuerdo con un objetivo particularmente
ventajoso, la presente invención proporciona combinaciones de
dexecadotril y ondansetrón.
De acuerdo con un objetivo ventajoso adicional,
la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que
comprenden dexecadotril y ondansetrón, preferiblemente para la
administración simultánea, separada o secuencial.
De acuerdo con un objetivo ventajoso adicional
más, la presente invención proporciona el uso de dexecadotril y
ondansetrón para la preparación de una composición farmacéutica para
tratar la gastroenteritis aguda o la diarrea asociada con
emesis.
Las realizaciones preferidas analizadas en la
presente memoria anteriormente y/o posteriormente deben entenderse
sobre una base separada o en combinación entre sí.
De acuerdo con la presente invención,
composición farmacéutica significa una composición que comprende uno
o más ingredientes activos como los analizados anteriormente y al
menos un componente seleccionado del grupo que comprende
portadores, diluyentes, adyuvantes, excipientes o vehículos
farmacéuticamente aceptables, tales como agentes conservantes,
cargas, agentes desintegrantes, agentes humectantes, agentes
emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes
saborizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes
antifúngicos, agentes lubricantes y agentes de dispersión,
dependiendo de la naturaleza del modo de administración y de las
formas de dosificación. Ejemplos de agentes de suspensión incluyen
alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de
polioxietilen-sorbitol y -sorbitán, celulosa
microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita,
agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas
sustancias. La prevención de la acción de microorganismos puede
asegurarse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos,
por ejemplo, parabenes, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y
similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos,
por ejemplo azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción
prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede llevarse a cabo
mediante el uso de agentes que retardan la absorción, por ejemplo,
monoestearato de aluminio y gelatina. Ejemplos de portadores,
diluyentes, disolventes o vehículos adecuados incluyen agua, etanol,
polioles, mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales
como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como
oleato de etilo. Ejemplos de excipientes incluyen lactosa, azúcar
de la leche, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico.
Ejemplos de agentes desintegrantes incluyen almidón, ácidos
algínicos y ciertos silicatos complejos. Ejemplos de lubricantes
incluyen estearato magnésico, laurilsulfato sódico, talco, así como
polietilenglicoles de alto peso molecular.
Farmacéuticamente aceptable significa que está
dentro del alcance del juicio médico lógico, es adecuado para el
uso en contacto con las células de seres humanos y animales
inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y
similares excesivos, y corresponden a una relación beneficio/riesgo
razonable.
Una dosificación representativa de las
composiciones farmacéuticas de la invención incluye, por ejemplo,
tabletas, grageas, polvos, elixires, jarabes, preparaciones
líquidas, incluyendo suspensiones, aerosoles, inhalantes,
pastillas, emulsiones, soluciones, gránulos, cápsulas y
supositorios, así como preparaciones líquidas para inyecciones,
incluyendo preparaciones de liposomas, tabletas, grageas, polvos,
elixires, jarabes, preparaciones líquidas, incluyendo suspensiones,
aerosoles, pastillas, emulsiones, soluciones, gránulos, cápsulas,
más preferiblemente tabletas, cápsulas o polvo granulado. Técnicas
y formulaciones pueden encontrarse generalmente en Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, última
edición.
Formulaciones preferidas incluyen tabletas,
grageas, polvos, elixires, jarabes, preparaciones líquidas,
incluyendo suspensiones, aerosoles, inhalantes, pastillas,
emulsiones, soluciones, gránulos, cápsulas, más preferiblemente
tabletas, cápsulas o polvo granulado.
La elección del vehículo y el contenido de
sustancia activa en el vehículo se determinan generalmente de
acuerdo con la solubilidad y las propiedades químicas del compuesto
activo, el modo particular de administración y las condiciones que
han de observarse en la práctica farmacéutica. Por ejemplo,
excipientes tales como lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico,
fosfato dicálcico y agentes desintegrantes tales como almidón,
ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos combinados con
lubricantes tales como estearato magnésico, laurilsulfato sódico y
talco pueden usarse para preparar tabletas. Para preparar una
cápsula, es ventajoso usar lactosa y polietilenglicoles de alto
peso molecular. Cuando se usan suspensiones acuosas, pueden contener
agentes emulsionantes que facilitan la suspensión. También pueden
usarse diluyentes tales como sacarosa, etanol, polietilenglicol,
propilenglicol, glicerol y cloroformo o mezclas de los mismos.
Podrían prepararse formulaciones pediátricas, p.
ej. polvos, polvos granulados, jarabes o suspensiones, usando, a
saber, sacarosa como diluyente, adyuvantes y agentes enmascarantes
del sabor adecuados.
También pueden emplearse composiciones sólidas
como cargas en cápsulas de gelatina cargadas blandas y duras usando
excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como
polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
Las composiciones farmacéuticas pueden
administrarse en una formulación adecuada a seres humanos y animales
mediante administración tópica o sistémica, incluyendo oral,
inhalacional, rectal, nasal, bucal, sublingual, parenteral
(incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa). Se apreciará
que la ruta preferida puede variar, por ejemplo, con el estado del
receptor.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas
de la invención son adecuadas para la administración oral a
adultos, niños y bebés.
De acuerdo con la presente invención, una
composición farmacéutica adecuada para la administración oral
significa una composición farmacéutica que está en una forma
adecuada para ser administrada oralmente a un paciente. La
composición puede presentarse como unidades discretas tales como
cápsulas, cachets o tabletas que contienen cada una una cantidad
predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos;
como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un
líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o
una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo
también puede presentarse como un bolo, un electuario o una
pasta.
Las composiciones pueden prepararse en una forma
de dosificación unitaria mediante cualquiera de los métodos bien
conocidos en la especialidad de la farmacia. Tales métodos incluyen
la etapa de asociar el ingrediente activo con el portador que
constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las
composiciones se preparan asociando uniformemente e íntimamente el
ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos
finamente divididos o ambos, y a continuación, si es necesario,
dando forma al producto.
Una tableta puede elaborarse mediante compresión
o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las
tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina
adecuada el ingrediente activo en forma que fluye libremente, tal
como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un
aglutinante, un lubricante, un diluyente inerte, un conservante, un
tensioactivo o un agente dispersante. Las tabletas moldeadas pueden
elaborarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla de los
compuestos en polvo humedecidos con un diluyente líquido inerte.
Opcionalmente, las tabletas pueden revestirse o marcarse y pueden
formularse a fin de proporcionar una liberación lenta o controlada
del ingrediente activo de las mismas.
Se forman sales de adición de ácido con los
ingredientes activos de la invención en los que está presente una
función básica tal como un grupo amino, alquilamino o dialquilamino.
Se prefieren las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables, es decir, atóxicas. Las sales elegidas se eligen
óptimamente para ser compatibles con los vehículos farmacéuticos
habituales y estar adaptadas para la administración oral o
parenteral. Las sales de adición de ácido de los compuestos útiles
de acuerdo con esta invención pueden prepararse mediante la
reacción de la base libre con el ácido apropiado, mediante la
aplicación o la adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las
sales de adición de ácido de los compuestos útiles de acuerdo con
esta invención pueden prepararse bien disolviendo la base libre en
agua o solución acuosa de alcohol u otros disolventes adecuados que
contienen el ácido apropiado y aislando la sal al evaporar la
solución, o bien haciendo reaccionar la base y el ácido libres en
un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o
puede obtenerse mediante concentración de la solución. Algunos
ácidos adecuados para el uso en la preparación de tales sales son
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido
sulfúrico, diversos ácidos orgánicos carboxílicos y sulfónicos,
tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido propiónico, ácido
succínico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido
mandélico, ácido ascórbico, ácido málico, ácido metanosulfónico,
ácido toluenosulfónico, ácidos grasos, adipato, alginato,
ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato,
ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, bisulfato,
butirato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, hidroyoduro,
2-hidroxietanosulfonato, glicerofosfato, picrato,
pivalato, pamoato, pectinato, persulfato,
3-fenilpropionato, tiocianato,
2-naftalenosulfonato, undecanoato, nicotinato,
hemisulfato, heptonato, hexanoato, canforato, canforsulfonato, y
otros.
Las sales de adición de ácido de los
ingredientes activos de la invención pueden regenerarse a partir de
las sales mediante la aplicación o la adaptación de métodos
conocidos. Por ejemplo, compuestos originarios útiles de acuerdo
con la invención pueden regenerarse a partir de sus sales de adición
de ácido mediante tratamiento con un álcali, p. ej. solución acuosa
de bicarbonato sódico o solución acuosa de amoníaco.
Los ingredientes activos de la invención pueden
regenerarse a partir de sus sales de adición de base mediante la
aplicación o la adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo,
compuestos originarios útiles de acuerdo con la invención pueden
regenerarse a partir de sus sales de adición de base mediante
tratamiento con un ácido, p. ej. ácido clorhídrico.
Pueden formarse sales de adición de base cuando
el compuesto útil de acuerdo con la invención contiene un grupo
carboxi, o un bioisóstero suficientemente ácido. Las bases que
pueden usarse para preparar las sales de adición de base incluyen
preferiblemente las que producen, cuando se combinan con el ácido
libre, sales farmacéuticamente aceptables, esto es, sales cuyos
cationes son atóxicos para el paciente en dosis farmacéuticas de
las sales, de modo que los efectos inhibidores beneficiosos
inherentes a la base libre no se vean viciados por efectos
secundarios atribuibles a los cationes. Sales farmacéuticamente
aceptables, incluyendo las derivadas de sales de metales alcalinos
y alcalinotérreos, dentro del alcance de la invención incluyen las
derivadas de las siguientes bases: hidruro sódico, hidróxido
sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico, hidróxido de
aluminio, hidróxido de litio, hidróxido magnésico, hidróxido de
zinc, amoníaco, etilendiamina,
N-metil-glucamina, lisina,
arginina, ornitina, colina,
N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína,
dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina,
dietilamina, piperazina,
tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de
tetrametilamonio, y similares.
Los ingredientes activos de la invención pueden
prepararse convenientemente, o formarse durante el procedimiento de
la invención, como solvatos (p. ej. hidratos). Hidratos de los
ingredientes activos de la presente invención pueden prepararse
convenientemente mediante recristalización en una mezcla de
disolventes acuosos/orgánicos, usando disolventes orgánicos tales
como dioxano, tetrahidrofurano o metanol.
De acuerdo con la presente invención,
"sinérgico" se refiere a la capacidad de la combinación de los
ingredientes activos de la presente invención para alcanzar un
efecto que no es ejercido por ninguno de los ingredientes activos
por sí mismo, o a mejorar el efecto obtenido con cada uno de los
ingredientes activos por sí mismo o el efecto añadido de cada uno
de los ingredientes activos.
Más preferiblemente, "sinérgico" se refiere
a la capacidad de la combinación de la presente invención para
alcanzar un efecto superior al efecto añadido de cada uno de los
ingredientes activos.
El efecto incluye actividad biológica,
farmacodinámica o propiedades ventajosas o reducción de efectos
secundarios.
El siguiente ejemplo se da como un aspecto
representativo y no limitativo de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
La excelente actividad de las combinaciones de
la invención se evidenciaba en un modelo animal de diarrea
experimental. Una combinación de la invención se evaluó en la
diarrea inducida por aceite de ricino en ratas, de acuerdo con
Niemegeers et al. (Armeim.-Forsch. (Drug Res), 1974, 24 Nº
10).
Las ratas recibían ondansetrón (0,1 mg/kg, por
vía oral) y racecadotril (40 mg/kg, por vía oral) administrados
conjuntamente. Esta combinación provocaba un efecto antidiarreico
casi completo durante 6-7 h.
Como ejemplos comparativos, también se
administraron ondansetrón y racecadotril solos en las mismas
dosificaciones.
El ondansetrón (0,1 mg/kg, por vía oral) se
encontró inactivo en este modelo cuando se administraba solo.
El racecadotril (40 mg/kg, por vía oral)
administrado solo inducía una protección parcial durante 4 h en este
modelo.
Por otra parte, el ondansetrón en 1 mg/kg
también se encontró inactivo en este modelo, pero, cuando se
asociaba con 0,1 mg/kg de dexecadotril, prevenía completamente la
presencia de diarrea en este modelo (mientras que el dexecadotril
solo era solamente parcialmente inactivo).
Por consiguiente, la combinación de ambas clases
de agentes activos provocaba una actividad claramente superior a la
actividad añadida de cada agente activo administrado solo. Las
combinaciones de la invención exhiben así un efecto sinérgico.
Claims (19)
1. Combinaciones de un antagonista del receptor
5-HT_{3} con racecadotril o dexecadotril.
2. La combinación de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicho antagonista del receptor
5-HT_{3} se elige de ondansetrón,
granisetrón.
3. Una composición farmacéutica que comprende la
combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
precedentes y un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 3, en donde dicha composición farmacéutica es para
la administración simultánea, separada o secuencial de dichos
agentes.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 3 ó 4, en donde dicha composición farmacéutica es
adecuada para la administración oral.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde dicha
composición farmacéutica está en forma de tabletas, cápsulas o polvo
granulado.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en donde dicha
composición farmacéutica comprende entre 50 y 100 mg de racecadotril
o dexecadotril por unidad de dosificación para adultos y dosis
correspondientes de acuerdo con el peso corporal para niños y
bebés.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en donde dicha
composición farmacéutica comprende entre 1 y 8 mg de un inhibidor de
antagonista de 5-HT_{3} por unidad de
dosificación para adultos y dosis correspondientes de acuerdo con el
peso corporal para niños y bebés.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, en donde dicha
composición farmacéutica comprende entre 3 y 8 mg de ondansetrón por
unidad de dosificación para adultos y dosis correspondientes de
acuerdo con el peso corporal para niños y bebés.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, en donde dicha
composición farmacéutica comprende entre 1 y 4 mg de granisetrón por
unidad de dosificación para adultos y dosis correspondientes de
acuerdo con el peso corporal para niños y bebés.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10, en donde dicha
composición farmacéutica comprende la combinación en la misma unidad
de dosificación.
12. Uso de la combinación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la preparación de una
composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 11 para el tratamiento de la gastroenteritis
aguda.
13. Uso de la combinación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la preparación de una
composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 11 para el tratamiento de la diarrea aguda
asociada con emesis.
14. La combinación de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, para el uso en el tratamiento de la
gastroenteritis aguda.
15. La combinación de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, para el uso en el tratamiento de la diarrea
aguda asociada con emesis.
16. La combinación de acuerdo con la
reivindicación 15, en la que dicha diarrea es diarrea inducida por
quimioterapia, diarrea carcinoide, diarrea del viajero, diarrea
provocada por diversas bacterias, virus o parásitos.
17. La combinación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 14 a 16, en la que dicho tratamiento
comprende la administración oral, preferiblemente de dos a cuatro
veces al día.
18. La combinación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 14 a 17, en la que dicho tratamiento
comprende la administración de la composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 3 a 12 de dos a cuatro veces al
día.
19. La combinación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 14 a 18, en donde dicha combinación
comprende racecadotril y ondansetrón para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de la gastroenteritis
aguda mediante la administración oral simultánea, separada o
secuencial de los ingredientes activos.
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