PT1718337E - Novas combinações de um agente anti-emético e um inibidor da encefalinase - Google Patents

Description

1 ΡΕ1718337

DESCRIÇÃO

"NOVAS COMBINAÇÕES DE UM AGENTE ΑΝΤΙ—EMÉTICO E UM INIBIDOR DA ENCEFALINASE" A gastroenterite é uma doença de origem infec-ciosa causada por uma variedade de bactérias, virus ou parasitas.

Ela manifesta-se propriamente essencialmente pela diarreia (isto é, hipersecreção intestinal liquida de água e electrólitos), náusea, vómitos e dor abdominal. De entre estas manifestações, aquelas conduzindo a perdas de fluidos e de electrólitos, isto é, vómitos e diarreia, são particularmente perigosas em crianças pequenas nas quais pode resultar em desidratação, uma manifestação potencialmente fatal.

Durante muito tempo, esta doença infecciosa foi curada pela utilização de opiatos (ou fármacos do tipo opiatos), agentes anti-infecciosos e soluções orais de re-hidratação mas cada um destes tratamentos sofre de inconvenientes. Assim, os opiatos tendem a aumentar a infecção bacteriana e as náuseas, induzem o vómito e a obstipação reactiva e apresentam uma potencial toxicidade para o SNC em crianças pequenas; os anti-infecciosos são activos apenas contra uma fracção pequena dos agentes 2 ΡΕ1718337 causadores; as soluções de re-hidratação, embora altamente recomendadas em crianças pequenas, não encurtam a duração da doença e tendem a aumentar as náuseas e os vómitos. Por vezes, antagonistas da dopamina com uma acção periférica predominante, por exemplo domperidona ou metoclopramida, são associados aos tratamentos antidiarreicos de modo a prevenir as náuseas e os vómitos mas tais agentes podem causar sintomas extrapiramidais. Mais recentemente, foram experimentadas duas novas classes de fármacos para aliviar as várias manifestações da gastroenterite: inibidores da encefalinase, isto é neprilisina (NEP), por exemplo racecadotril ou dexecadotril, que inibem a hipersecreção intestinal liquida de água e minerais (analisado em Lecomte, Int. J. of Microbial Agents 2000, 14_, 81) e antagonistas do receptor 5-HT3 que previnem a emése associada à libertação de serotonina pelo trato gastrointestinal que ocorre na gastroenterite (Cubeddu et al., Aliment. Pharmacol. Ther., 1997, 1_1, 189; Ramsook et al., Ann. Emerg. Med.r 2002, 3_9, 397; Reeves et al., Pediatrics, 2002, 109, e 62).

No entanto, embora cada uma destas duas classes de agentes sejam capazes de prevenir alguns sintomas da gastroenterite, elas são incapazes de prevenir a sua totalidade.

Por este motivo os inibidores NEP não previnem as náuseas e os vómitos os quais podem resultar em perdas de fármaco e de hidroelectrólitos e limitam a adesão ao 3 ΡΕ1718337 tratamento. Por outro lado, os antagonistas do receptor 5-HT3 não são correntemente aprovados na gastroenterite apesar da sua eficácia anti-emética dado que eles não estão assinalados com limitando as perdas hidroelectroliticas por via das fezes diarreicas e um destes agentes, o ondansetron, foi demonstrado tanto falhar em afectar a diarreia (Reeves et al., op. cit.) como até aumentar a sua duração (Ramshook et al., op. cit.). De facto, a diarreia tem até sido descrita como um efeito secundário resultante dos tratamentos da gastroenterite pelo ondansetron (Cubeddu et al., Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 1997, 11(1), 18(-191).

Assim, tem havido um preconceito contra a utilização de antagonistas do receptor 5-HT3 em pacientes sofrendo com diarreia tais como os pacientes com gastroenterite. Como resultado, a utilização de um antagonista do receptor 5-HT3 em combinação com um inibidor NEP não tem sido nem divulgada nem sugerida ou considerada.

Os inventores presentes descobriram agora inesperadamente que uma tal combinação melhora grandemente o tratamento da gastroenterite.

Mais precisamente, tem sido descoberto que a associação de um antagonista do receptor 5-HT3, tal como o ondansetron ou o granisetron, e um inibidor da encefa-linase, tal como o racecadotril ou o dexecadotril, origina uma sinergia inesperada. Concordantemente, a dita combi- 4 ΡΕ1718337 nação permite suprimir as principais ou todas as manifestações da gastroenterite aguda.

Sem estar ligado a qualquer teoria, têm sido identificadas pelos presentes inventores as seguintes vantagens inesperadas da combinação da presente invenção: 1) As combinações da invenção apresentam actividade para um espectro mais largo de germes e envolvem mecanismos complementares. A hipersecreção hidroelectrolitica intestinal liquida é parcialmente inibida por ambos os tipos de agentes; este efeito envolve mecanismos neuronais distintos e, portanto, permite uma sinergia quando ambos são utilizados conjuntamente.

Em concordância, a serotonina, por via dos seus receptores 5-HT3, exerce um efeito pró-secretor enquanto que as encefalinas (quando protegidas contra a degradação por inibidores da encefalinase), exercem um efeito oposto por via do seu receptor delta (Shook et al., J.P.E.T. 1989, 249, 83) .

Além disso, a actividade anti-secretora intestinal das duas classes de agentes é elicitada diferentemente contra os diversos presumíveis germes causadores como uma consequência de diferentes percursos neuronais envolvidos na sua acção pró-secretora. Assim, o ondansetron 5 ΡΕ1718337 previne a hipersecreção elicitada pelas toxinas da Salmonella mas não da cólera ou da E. coli (Grodahl et al., J. Med. Microbiol. 1998, _47_, 151; Rolfe et al., J. Physiol. 1992, 446, 1078) enquanto que os inibidores da encefa-linase, por exemplo o racecadotril ou o dexecadotril, são activos contra as toxinas da cólera e da E. coli (Primi et al. , Dig. Dis. Sei. 1986, 31, 172; Banks, Bose, Farthing, The effects of enkephalinase inhibitor racecadotril on enterotoxin-induced intestinal secretion in rat. Submetido).

Os inibidores da encefalinase exercem a dose baixa (por exemplo o dexecadotril a 0,1 mg/kg) uma activi-dade anti-diarreica, conforme estabelecido em vários modelos experimentais, tais como as diarreias induzidas pelo óleo de ricino e pelo L.P.S. typhimurium. Inesperadamente, a combinação de acordo com a invenção (por exemplo a associação do dexecadotril a 0,1 mg/kg com o ondansetron a 1 mg/kg) potência fortemente (p < 0,01) a actividade anti-diarreica e previne completamente a diarreia. A gastroenterite aguda envolve frequentemente vários germes e, em qualquer evento, o tratamento deverá ser iniciado antes de qualquer diagnóstico microbiológico. Assim, a combinação da presente invenção torna possivel associar sistematicamente dois fármacos com actividade anti-secretora elicitada contra diferentes germes e por via de distintos mecanismos. 6 ΡΕ1718337 2) As combinações da invenção permitem a inibição das principais manifestações da gastroenterite. A emése, uma manifestação cardinal da gastroenterite, particularmente em crianças, é significativamente reduzida pelos antagonistas do 5-HT3 como se mostra no caso do ondansetron (Cubeddu et al, op. cit.; Reeves et al., op. cit.) embora a diarreia não seja significativamente afec-tada ou seja mesmo aumentada.

Por contraste, vários ensaios clinicos têm mostrado que os inibidores da encefalinase não reduzem esta manifestação apesar da sua eficácia anti-diarreica (analisado em Lecomte, op. cit.).

Inesperadamente, no entanto, os inventores descobriram que a combinação de um inibidor da encefalinase com um antagonista do 5-HT3 potência o efeito anti-emético do antagonista do 5-HT3. Em particular, os inventores demonstraram que o dexecadotril em dosagem baixa (0,1 mg/kg p. o.) potência o efeito anti-emético do ondansetron (1 mg/kg) num modelo animal clássico de emése, isto é, a emése induzida pela cisplatina no furão. As combinações da presente invenção possibilitam assim a associação sistemática das duas classes de agentes para bloquearem as duas principais manifestações da doença e prevenirem as perdas hidroelectroliticas que ocorrem nas duas extremidades do trato gastrointestinal. 7 ΡΕ1718337 3) As combinações da invenção optimizam grandemente a administração de inibidores da encefalinase administrados sozinhos. A administração de uma combinação da presente invenção incluindo um agente anti-emético conjuntamente com um inibidor da encefalinase melhora a biodisponibilidade deste último pelo impedimento da sua expulsão através do vómito. A associação de racecadotril com soluções orais de re-hidratação é uma estratégia terapêutica benéfica demonstrada na gastroenterite (Lecomte, op. cit.) mas a administração destas soluções tende a aumentar o vómito, reduzindo assim a eficácia do tratamento e por vezes conduz mesmo até à hospitalização e à re-hidratação intravenosa (Inserman et Lemg, Can. Fam. Physician 1993, 39, 2129) . Portanto, a administração de uma combinação da presente invenção proporciona um efeito sinérgico e facilita a administração de soluções de re-hidratação orais em adição aos inibidores da encefalinase. 4) As combinações da invenção melhoram significativamente a acção dos inibidores da encefalinase administrados sozinhos. 0 trânsito através do cólon humano é retardado pela administração de antagonistas do 5-HT3 (Gore et al., Aliment. Pharmacol. Ther., 1990, _4, 139) . Os inibidores da encefalinase parece não retardarem o trânsito ileocecal (Bergmann et al. , Aliment. Pharmacol. Ther. 1992, _6, 305) . ΡΕ1718337

No entanto, os autores da presente invenção descobriram que o racecadotril e, numa extensão menor o dexecadotril, tende a acelerar o trânsito colónico em roedores. Este efeito é bloqueado pela co-administração de ondansetron. Dado que o trânsito está já fortemente acelerado na gastroenterite, as combinações da presente invenção permitem que a actividade pró-absorsora anti-secretora dos inibidores da encefalinase seja exercida durante um intervalo de tempo maior junto do conteúdo aquoso do lúmen intestinal, resultando assim num efeito sinérgico anti-diarreico. 5) As combinações da invenção apresentam um efeito sinérgico contra a dor abdominal. A dor abdominal é uma manifestação geral da gastroenterite. Ela é diminuída significativamente pelo tratamento com inibidores da encefalinase tais como o racecadotril (Lecomte, op. cit.). Este fármaco exerce um efeito antinociceptivo parcial por via da protecção de péptidos opióides endógenos no modelo de roedor das cãibras abdominais (Lecomte et al., J.P.E.T. 1986, 237, 937). No mesmo modelo de roedor, os antagonistas 5-HT3 também previnem parcialmente as manifestações de dor visceral por um mecanismo neuronal obviamente diferente (Veevanpaneyulu et al., Pharm. Pharmacol. Communic. 2000, _6, 513).

As combinações da invenção envolvem uma sinergia contra a dor abdominal tal como os autores da presente invenção descobriram utilizando um modelo clássico da dor 9 ΡΕ1718337 abdominal em roedores (Morteau et al., Gastroenterology, 1993, 104, 47). Foram pré-tratados ratos com ácido trinitrobenzenossulfónico para induzir a inflamação intestinal e a sensibilidade à dor, conforme determinado pela avaliação das cãibras abdominais elicitadas pela distensão rectal. Os antagonistas 5-HT3 (em particular o ondansetron) e os inibidores da encefalinase (em particular o racecadotril ou o dexecadotril) previnem parcialmente estas manifestações de dor quando administrados sozinhos mas previnem-nas completamente quando as duas classes de compostos são combinadas.

Assim, existe uma sinergia clara a respeito da dor visceral, um sintoma principal na gastroenterite. 6) As combinações da invenção apresentam uma farmacocinética optimizada.

Os dados da farmacocinética e do metabolismo dos fármacos dos inibidores da encefalinase, tais como o racecadotril (ou o dexecadotril) e dos antagonistas do receptor 5-HT3 tais como o ondansetron parecem compativeis com a co-administração das duas classes de fármacos.

Tipicamente, o racecadotril apresenta uma semi-vida plasmática de ~3 horas e é administrado três vezes ao dia.

Tipicamente o ondansetron (e o granisetron) 10 ΡΕ1718337 apresenta uma semi-vida plasmática de *3 horas e é também administrado três vezes ao dia.

Portanto, de acordo com um aspecto preferido da invenção, as combinações da invenção são administradas na mesma forma de dosagem (cápsula, comprimido, pó, etc.). O metabolismo dos inibidores do receptor 5-HT3 tais como o ondansetron (ou o granisetron) envolve a oxidação de várias subtipos do citocromo P450 ao passo que os inventores descobriram que os inibidores da encefa-linase, tais como o racecadotril (e o dexecadotril) e os seus metabolitos activos, não interagem significativamente com os subtipos do citocromo P450 e o seu metabolismo ocorre principalmente por via da S-metilação. Assim, isto resulta na interacção metabólica limitada das duas classes de fármacos presentes nas combinações da invenção. 7) Os inventores descobriram que as combinações da presente invenção são bem toleradas e os dados animais indicam que a sua associação não é tóxica.

Assim, de acordo com um primeiro objectivo, a presente invenção proporciona combinações de um antagonista do receptor 5-HT3 com racecadotril ou dexecadotril. De acordo com aspecto preferido, o dito antagonista do receptor 5-HT3 é escolhido a partir da lista consistindo de ondansetron ou granisetron. 11 ΡΕ1718337 A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica incluindo uma combinação de acordo com a presente invenção conforme discutido acima, com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

De acordo com um aspecto preferido, a dita composição farmacêutica é para a administração simultânea, separada e sequencial dos seus ingredientes activos.

De acordo com um aspecto ainda preferido, a dita composição farmacêutica é adequada para administração oral.

De acordo com um aspecto vantajoso, as combinações preferidas são aquelas que apresentam um efeito sinérgico.

De acordo com outro aspecto preferido, a dita composição farmacêutica está na forma de comprimidos, drageias, pós, elixires, xaropes, preparações líquidas, incluindo suspensões, nebulizações, pastilhas, emulsões, soluções, grânulos, cápsulas, mais preferivelmente comprimidos, cápsulas ou pó granulado.

De acordo com outro aspecto preferido, a composição farmacêutica da invenção inclui entre 50 mg e 100 mg do dito inibidor da encefalinase por unidade de dosagem para adultos e doses correspondentes para crianças ou bebés de acordo com os seus pesos corporais. 12 ΡΕ1718337

De acordo com outro aspecto preferido, a dita composição farmacêutica inclui entre 1 mg e 8 mg de antagonista 5-HT3 por unidade de dosagem para adultos e doses correspondentes de acordo com os pesos corporais para crianças ou bebés.

De acordo com ainda outro aspecto preferido, a dita composição inclui entre 2 mg e 8 mg de ondansetron por unidade de dosagem para adultos e doses correspondentes de acordo com os pesos corporais para crianças ou bebés.

De acordo com ainda outro aspecto preferido, a composição farmacêutica da invenção inclui entre 1 mg e 4 mg de granisetron por unidade de dosagem.

De acordo com ainda outro aspecto preferido, a dita composição farmacêutica inclui a combinação da invenção na mesma unidade de dosagem.

De acordo com outro objectivo, a presente invenção proporciona a utilização da combinação da invenção na preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para o tratamento da gastroenterite aguda.

De acordo com um aspecto preferido, a presente invenção proporciona a utilização da combinação da invenção na preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para o tratamento da diarreia aguda associada à emése. 13 ΡΕ1718337

De acordo com um outro aspecto preferido, a dita diarreia é a diarreia induzida por quimioterapia, diarreia carcinóide, diarreia do viajante, diarreia elicitada por várias bactérias, virus ou parasitas em adultos, crianças ou bebés.

De acordo com outro aspecto preferido, o dito tratamento inclui a administração oral, preferivelmente duas ou quatro vezes ao dia.

De acordo com um objectivo particularmente vantajoso, a presente invenção proporciona combinações de racecadotril e ondansetron.

De acordo com um objectivo vantajoso adicional, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas incluindo racecadotril e ondansetron, preferivelmente para administração simultânea, separada ou sequencial.

De acordo com um outro objectivo vantajoso, a presente invenção proporciona a utilização de racecadotril e de ondansetron para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar a gastroenterite ou a diarreia aguda associada à emése.

De acordo com um objectivo particularmente vantajoso, a presente invenção proporciona combinações de dexecadotril e ondansetron. 14 ΡΕ1718337

De acordo com um objectivo vantajoso adicional, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas incluindo dexecadotril e ondansetron, preferivelmente para administração simultânea, separada ou sequencial.

De acordo ainda com um objectivo vantajoso adicional, a presente invenção proporciona a utilização de dexecadotril e ondansetron para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar a gastroenterite ou a diarreia aguda associada à emése.

As formas de realização preferidas discutidas aqui acima e/ou aqui abaixo são para serem entendidas numa base separada ou em combinação umas com as outras.

De acordo com a presente invenção, composição farmacêutica significa uma composição incluindo um ou mais ingredientes activos como discutido acima e pelo menos um componente seleccionado a partir do grupo compreendendo veiculos, diluentes, adjuvantes, excipientes, ou transportadores farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes conservantes, enchimentos, agentes desagregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensão, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubrificantes e agentes dispersantes, dependendo da natureza do modo de administração e das formas de dosagem. Os exemplos de agentes de suspensão 15 ΡΕ1718337 incluem álcoois isoestearilicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de aluminio, bentonite, ágar-ágar e goma adragante, ou misturas destas substâncias. A prevenção da acção de microrganismos pode ser assegurada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, para-benos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, e semelhantes. Pode ser também desejável incluir agentes isotónicos, por exemplo açúcares, cloreto de sódio e semelhantes. A absorção prolongada da forma farmacêutica injectável pode ser alcançada pela utilização de agentes que retardem a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina. Os exemplos de veículos, diluentes, solventes ou transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluem água, etanol, polióis, misturas adequadas deles, óleos vegetais (tais como azeite) e ésteres orgânicos injectáveis tais como oleato de etilo. Os exemplos de excipientes incluem lactose, açúcar do leite, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato dicálcio. Os exemplos de agentes desa-gregantes incluem amido, ácidos algínicos e certos complexos de silicatos. Os exemplos de lubrificantes incluem estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio, talco, bem como polietilenoglicóis de elevado peso molecular.

Farmaceuticamente aceitável significa que é, dentro do objectivo do bom julgamento médico, adequado para utilização em contacto com as células de humanos e de animais inferiores sem indevida toxicidade, irritação, resposta alérgica e semelhantes, e são comensuráveis com uma razão benefício/risco razoável. 16 ΡΕ1718337

As dosagens representativas das composições farmacêuticas da invenção incluem, por exemplo, comprimidos, drageias, pós, elixires, xaropes, preparações liquidas, incluindo suspensões, nebulizações, inalantes, pastilhas, emulsões, soluções, grânulos, cápsulas e supositórios, bem como preparações liquidas para injecções, incluindo preparações de lipossomas, comprimidos, drageias, pós, elixires, xaropes, preparações liquidas, incluindo suspensões, nebulizações, pastilhas, emulsões, soluções, grânulos, cápsulas, mais preferivelmente comprimidos, cápsulas ou pó granulado. As técnicas e formulações podem ser geralmente encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Com a fórmula., Easton, PA, última edição.

As formulações preferidas incluem comprimidos, drageias, pós, elixires, xaropes, preparações liquidas, incluindo suspensões, nebulizações, inalantes, pastilhas, emulsões, soluções, grânulos, cápsulas, mais preferivelmente comprimidos, cápsulas ou pó granulado. A escolha do veiculo e do conteúdo em substância activa no veiculo são geralmente determinadas de acordo com a solubilidade e propriedades químicas do composto activo, do modo particular de administração e das precauções a serem observadas na prática farmacêutica. Por exemplo, podem ser utilizados para preparar comprimidos excipientes tais como lactose, citrato de sódio, carbonato de cálcio, 17 ΡΕ1718337 fosfato dicálcio e agentes desagregantes tais como amido, ácidos alginicos e certos complexos de silicatos combinados com lubrificantes tais como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco. Para se preparar uma cápsula, é vantajoso utilizar lactose e polietilenoglicóis de elevado peso molecular. Quando são utilizadas suspensões aquosas, elas podem conter agentes emulsionantes ou agentes que facilitem a suspensão. Podem também ser utilizados diluentes tais como sacarose, etanol, polietilenoglicol, propilenoglicol, glicerol e clorofórmio ou misturas destes. AS formulações pediátricas, por exemplo pós, pós granulados, xaropes ou suspensões, poderão ser preparadas utilizando nomeadamente sacarose como diluente, adjuvantes e agentes adequados que disfarcem o gosto.

Podem também ser empregues composições sólidas como enchimentos em cápsulas de gelatina moles e duras utilizando excipientes tais como lactose ou açúcar do leite, bem como polietilenoglicóis de elevado peso molecular, e semelhantes.

As composições farmacêuticas podem ser administradas numa formulação adequada para humanos e animais por administração tópica ou sistémica, incluindo oral, por inalação, rectal, nasal, bucal, sublingual, parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa). Será entendido que a via preferida pode variar com, por exemplo, a condição de quem a recebe. 18 ΡΕ1718337

Preferivelmente, as composições farmacêuticas da invenção são adequadas para administração oral para adultos, crianças e bebés.

De acordo com a presente invenção, uma composição farmacêutica adequada para administração oral siqnifica uma composição farmacêutica que está numa forma adequada para ser administrada oralmente a um paciente. A composição pode estar presente como unidades discretas tais como cápsulas, hóstias ou comprimidos contendo cada um uma quantidade predeterminada do inqrediente activo; na forma de pó ou de grânulos; como solução ou uma suspensão num liquido aquoso ou num líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo. 0 ingrediente activo pode também estar presente como um bólus, electuário ou pasta.

As composições podem ser preparadas na forma de dosagem unitária por qualquer dos métodos bem conhecidos na arte da farmácia. Tais métodos incluem o passo de tornar numa associação o ingrediente activo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composições são preparadas tornando numa associação intima o ingrediente activo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se necessário, dar forma ao produto.

Pode ser feito um comprimido por compressão ou 19 ΡΕ1718337 moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos podem ser preparados pela compressão numa máquina adequada o ingrediente activo numa forma com escoamento livre tal como um pó ou grânulos, misturado opcionalmente com um agregante, lubrificante, diluente inerte, conservante, agente tensio-activo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser preparados moldando numa máquina adequada uma mistura dos compostos na forma de pó humedecidos com um diluente liquido inerte. Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos ou fendidos e podem ser formulados de forma a proporcionarem uma libertação lenta ou controlada do seu ingrediente activo. São formados sais por adição de ácido com os ingredientes activos da invenção nos quais esteja presente uma função básica, tal como um grupo amino, alquilamino, ou dialquilamino. São preferidos os sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, isto é, não tóxicos. Os sais escolhidos são escolhidos de uma forma optimizada para serem compativeis com os veiculos farmacêuticos habituais e adaptados para administração oral ou parentérica. Os sais por adição de ácido dos compostos úteis de acordo com esta invenção podem ser preparados por reacção da base livre com o ácido apropriado, pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os sais por adição de ácido dos compostos úteis de acordo com esta invenção podem ser preparados tanto dissolvendo a base livre em água ou numa solução alcoólica aquosa ou outros solventes adequados contendo o ácido apropriado e isolando o sal pela 20 ΡΕ1718337 evaporação da solução, como fazendo reagir a base livre e o ácido num solvente orgânico, caso em que o sal se separa directamente ou pode ser obtido por concentração da solução. Alguns ácidos adequados para utilização na preparação de tais sais são o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, vários ácidos carboxílicos e sulfónicos orgânicos, tais como ácido acético, ácido cítrico, ácido propiónico, ácido succínico, ácido benzóico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido málico, ácido metanos-sulfónico, ácido toluenossulfónico, ácidos gordos, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzo-ato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, bissulfato, butirato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, hidroiodeto, 2-hidroxi-etanossulfonato, glicero-fosfato, picrato, pivalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, tiocianato, 2-naftalenossulfonato, unde-canoato, nicotinato, hemissulfato, heptonato, hexanoato, canforato, canforossulfonato, e outros.

Os sais por adição de ácido dos ingredientes activos da invenção podem ser regenerados a partir dos sais pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os compostos parentais úteis de acordo com a invenção podem ser regenerados a partir dos seus sais por adição de ácido por tratamento com um álcali, por exemplo uma solução aquosa de bicarbonato de sódio ou uma solução aquosa de amoníaco. 21 ΡΕ1718337

Os ingredientes activos da invenção podem ser regenerados a partir dos seus sais por adição de base pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os compostos parentais úteis de acordo com a invenção podem ser regenerados a partir dos seus sais por adição de base por tratamento com um ácido, por exemplo ácido clorídrico.

Os sais por adição de base podem ser formados onde o composto útil de acordo com a invenção contenha um grupo carboxilo, ou um bioisóstero suficientemente acidico. As bases que podem ser utilizadas para preparar os sais por adição de base incluem, preferivelmente, aquelas que produzem, quando combinadas com o ácido livre, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou seja, sais cujos catiões sejam não tóxicos para o paciente nas doses farmacêuticas dos sais, de forma que os efeitos inibidores benéficos inerentes na base livre não sejam viciados pelos efeitos secundários imputáveis aos catiões. Os sais farmaceu-ticamente aceitáveis, incluindo aqueles derivados a partir de sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, dentro do objectivo da invenção, incluem aqueles derivados a partir das seguintes bases: hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnésio, hidróxido de zinco, amoníaco, etilenodiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-diben-ziletilenodiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-benzilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hi-droximetil)-aminometano, hidróxido de tetra-metilamónio, e semelhantes. 22 ΡΕ1718337

Os ingredientes activos da invenção podem ser preparados de forma conveniente, ou formados durante o processo da invenção, como solvatos (por exemplo hidratos). Os hidratos dos ingredientes activos da presente invenção podem ser preparados de forma conveniente por recris-talização a partir de uma mistura com um solvente aguoso/orgânico, utilizando solventes orgânicos tais como dioxano, tetra-hidrofurano ou metanol.

De acordo com a presente invenção, "sinérgico" refere-se à capacidade da combinação dos ingredientes activos da presente invenção para obter um efeito que não é exercido por qualquer dos ingredientes activos por si só, ou para melhorar o efeito obtido com cada um dos ingredientes activos por si só ou o efeito adicionado de cada ingrediente activo.

Mais preferivelmente, "sinérgico" refere-se à capacidade da combinação da presente invenção para obter um efeito superior ao efeito adicionado de cada ingrediente activo.

Efeito inclui actividade biológica, farmacodinâ-mica ou propriedades vantajosas, ou redução dos efeitos secundários. 0 exemplo seguinte é dado como um aspecto representativo e não limitativo da invenção. 23 ΡΕ1718337

Exemplo: Actividade in vivo das combinações da invenção. A actividade proeminente das combinações da invenção foi evidenciada num modelo animal da diarreia experimental. Uma combinação da invenção foi avaliada sobre a diarreia induzida pelo óleo de ricino em ratos, de acordo com Niemegeers et ai. (Armeim. -Forsch. (Drug Res), 1974, 2_4 N° . 10) .

Ratos receberam ondansetron (0,1 mg/kg, p.o.) e racecadotril (40 mg/kg, p.o.) administrados conjuntamente. Esta combinação elicitou um efeito antidiarreico quase completo durante 6-7 horas.

Como exemplos comparativos, foram também administrados ondansetron e racecadotril sozinhos nas mesmas dosagens.

Verificou-se que o ondansetron (0,1 mg/kg, p.o.) foi inactivo neste modelo quando administrado sozinho. O racecadotril (40 mg/kg, p.o.) administrado sozinho induziu uma protecção parcial durante 4 horas neste modelo.

Alem disso, verificou-se que o ondansetron a 1 mg/kg foi também inactivo neste modelo mas, quando 24 ΡΕ1718337 associado com 0,1 mg/kg de dexecadotril, preveniu completamente a ocorrência de diarreia neste modelo (ao passo que o dexecadotril sozinho foi apenas parcialmente activo).

Consequentemente, a combinação de ambas as classes de agentes activos elicitou uma actividade claramente superior à actividade adicionada de cada agente activo administrado sozinho. As combinações da invenção apresentam portanto um efeito sinérgico.

Lisboa, 8 de Junho de 2010

Claims (19)

1. ΡΕ1718337 1 REIVINDICAÇÕES 1. Combinações de um antagonista do receptor 5-HT3 com racecadotril ou dexecadotril.
2. 2. Combinação de acordo com a Reivindicação 2, em que o dito antagonista do receptor 5-HT3 é escolhido a partir de ondansetron, granisetron.
3. 3. Composição farmacêutica incluindo a combinação de acordo com qualquer uma das Reivindicações precedentes, e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. acordo com a farmacêutica é sequencial dos
4. 4. Composição farmacêutica de Reivindicação 3, em que a dita composição para administração simultânea, separada ou ditos agentes.
5. 5. Composição farmacêutica de acordo com as Reivindicações 3 ou 4, em que a dita composição farmacêutica é adequada para administração oral.
6. 6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 3 a 5, em que a dita composição farmacêutica está na forma de comprimidos, cápsulas ou pó granulado. 2 ΡΕ1718337
7. 7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 3 a 6, em que a dita composição farmacêutica inclui entre 50 mg e 100 mg de racecadotril ou de dexecadotril por unidade de dosagem para adultos e doses correspondentes de acordo com o peso corporal para crianças e bebés.
8. 8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 3 a 7, em que a dita composição farmacêutica inclui entre 1 mg e 8 mg de um inibidor antagonista do 5-HT3 por unidade de dosagem para adultos e doses correspondentes de acordo com o peso corporal para crianças e bebés.
9. 9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 3 a 8, em que a dita composição farmacêutica inclui entre 3 mg e 8 mg de ondansetron por unidade de dosagem para adultos e doses correspondentes de acordo com o peso corporal para crianças e bebés.
10. 10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 3 a 9, em que a dita composição farmacêutica inclui entre 1 mg e 4 mg de granisetron por unidade de dosagem para adultos e doses correspondentes de acordo com o peso corporal para crianças e bebés. com
11. 11. Composição farmacêutica de acordo 3 ΡΕ1718337 qualquer uma das Reivindicações de 3 a 10, em que a dita composição farmacêutica inclui a combinação na mesma unidade de dosagem.
12. 12. Utilização da combinação de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 ou 2 na preparação de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 3 a 11 para o tratamento da gastro-enterite aguda.
13. 13. Utilização da combinação de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 ou 2 na preparação de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 3 a 11 para o tratamento da diarreia aguda associada à emése.
14. 14. Combinação de acordo com a Reivindicação 1 ou 2 para utilização no tratamento da gastroenterite aguda.
15. 15. Combinação de acordo com a Reivindicação 1 ou 2 para utilização no tratamento da diarreia aguda associada à emése.
16. 16. Combinação de acordo com a Reivindicação 15, em que a dita diarreia é a diarreia induzida por quimioterapia, diarreia carcinóide, diarreia do viajante, diarreia elicitada por parasitas. várias bactérias, virus ou 4 ΡΕ1718337
17. 17. Combinação de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 14 a 16, em que o dito tratamento inclui a administração oral, preferivelmente duas a quatro vezes ao dia.
18. 18. Combinação de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 14 a 17, em que o dito tratamento inclui a administração da composição de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 3 a 12 duas a quatro vezes ao dia.
19. 19. Combinação de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 14 a 18, em que a dita combinação inclui racecadotril e ondansetron para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da gastroenterite aguda pela administração oral simultânea, separada ou sequencial dos ingredientes activos. Lisboa, 8 de Junho de 2010