TWI235061B - Substituted azole acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and pharmaceutical compositions containing same - Google Patents

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TWI235061B
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Peter Tai-Wah Cheng
Hao Zhang
Narayanan Hariharan
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Bristol Myers Squibb Co
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Description

1235061 A7 B7 五、發明説明彳) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本申請案聲明來自提出申請于2 〇 0 1年5月3 0日 的美國臨性申請案第6 0 / 2 9 4，3 8 0號的優先性， 彼被倂入本說明書中以供參考。 發明之領域 本發明係關於新穎經取代唑系衍生物，彼可調節血糖 水平、三酸甘油酯水平、胰島素水平和非酯化脂肪酸（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N E F A )水平，所以彼在糖尿病和肥胖症的治療方面特 別有用，以及關於下面的病症治療方法：糖尿病（尤其第 2型糖尿病），以及高血糖症、高胰島素血症、高脂血症 、肥胖症、動脈粥樣硬化和相關疾病，上述的治療方法使 用單獨的上述經取代酸衍生物或經取代酸衍生物和另一體 抗糖尿病藥劑和/或降脂藥劑和/或其他的治療藥劑的綜 合物。本發明也關於哺乳動物（包括人）的肥胖病和異常 脂血症的治療方法，該治療方法乃透過過氧化物酶體增殖 子激活的受體r ( P P A R r )的抑制作用和過氧化物酶 體增殖子激活的受體a ( P P A R α )的激活作用同時存 在的方式。本發明進一步提供靶基因的名單，其中靶基因 表現P P A R 7拮抗劑活力在脂肪組織中被改變達到抗肥 胖病的，胰島素感受性的和心血管疾病的益處。 發明之背景 在哺乳動物（包括人）的體內，脂肪細胞在營養過剩 的時刻以三酸甘油酯的型式將過多的能量加以儲存（見 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 4 - 1235061 A7 B7 五、發明説明（2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Lowell，Cell, 99:. 239-242，1 999 )。在飢餓期間，在脂肪細 胞中所貯存的三酸甘油酯被降解爲脂肪酸類似補充營養和 能量的需求。透過祖代細胞（前脂肪細胞）的募集變成脂 肪細胞（分化作用）和/或透過預先存在的脂肪細胞的膨 脹（增殖和肥大）達到使過量的脂肪組織累積的狀況可導 致肥胖症和胰島素抗性（見Lowell，Cell，99: 239-242, 1 999 )。因爲，肥大的脂肪細胞（被認爲是相對差的新陳代謝 活力的）製造過量的脂肪酸類和細胞活素，兩者依次有使 在骨骼肌和脂肪細胞內的胰島素信號和葡萄糖攝取降低的 作用，上述的骨骼肌和脂肪細胞係兩種主要的葡萄糖利用 性組織（見 Hotamisligil，et al.，Science, 259: 87-90，1 993; Lowell, Cell，99: 239-242，1 999 )。肥胖症個體常患有有不 適當的能量耗損，在骨骼肌、肝和血漿內的高脂肪含量， 胰島素抗性、高血壓、動脈粥狀硬化症和心血管疾病（見 Rosenbaum et al.? New. Eng. J. Med. 337: 396-407, 1 997,見 Fdedman，Nature，404: 632-634，2000 )。在有劇烈耗盡脂肪 堆積的脂肪代謝失調徵候群患者的身上所見到的症狀導致 體重減輕，在血漿、肝和骨骼肌內的脂肪含量增加，上述 症狀次預先使患者有胰島素抗性和2型糖尿病的傾向（見 Arioglu et al·，Annals of Int. Med，2000, 133: 263_274) 〇 這 些異常的主要原因似乎應歸給可用於脂質安全儲積的相對 少量的脂肪組織。 肥胖症在大多數已開發國家中是常見的臨床性問題， 並且也快速地成爲已開發國家最主要的健康議題。過重的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1235061 A7 B7 五、發明説明（3 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 個體常患有幾種代謝疾病，比如：異常脂血症、胰島素抗 性和2型糖尿病。過重個體也常患有：高血壓、動脈粥狀 硬化症和心血管疾病局風險（見Friedman, Nature, 404: 632-634, 2000)。 過氧化物酶體增殖子激活受體（P PAR s )係配體 調節轉錄因子的核激素受體家族中的成員（見Willson et al·，J. Med. Chem·, 43: 527-550，2000，Kersten et al·，Nature, 405·· 42 14 24，2 000 )。三種 P P A R 異構物（P P A R r、 PPARa和PPAR5)業已從各種哺乳類（包括人） 被單離。身爲一個種類的上述P P AR s與彼之結合夥伴 RXR α形成專性的雜二聚體，並且上述的P PAR被飮 食產生的長鏈脂肪酸類、脂肪酸代謝物類及被合成藥劑激 活（見 Willson et al., J. Med. Chem·，43: 527-550，2000 )。 現在下面被妥善地引證：P P A R s透過在葡萄和脂質代 謝途徑中的基因調節作用在使在哺乳類（包括人）體內的 葡萄糖和脂質維持在穩態的場合中扮演最主要的角度。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 P P A R r係前脂肪細胞募集及分化成成熟的脂肪細 胞和在成熟的脂肪細胞中的脂質累積作用的主要的調劑子 (見 Tontonoz et al·, Current Biology， 57 1-5 7 6, 1 9 9 5 ) 0 P P A R r的激活子促進前脂肪細胞的分化作用，在成熟 的脂肪細胞中的脂質儲存以及擔任胰島素致感受性抗糖尿 病藥劑（見 Tontonoz et al.，Current Biology, 571_576, 1995; Lehmann et al.5 J. Biol. Chem.? 270: 1 2953- 1 2956, 1 995;
Nolan et al. New. Eng. J. Med., 331: 1188-11 93; Inzucchi et 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6- 1235061 A7 _ B7 五、發明説明f ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} al·，New Eng. J· Med·，33 8: 867-872，1 998, Willson，et al·，J· Med. Chem.: 43: 572-550, 2000, Kersten et al.5 Nature, 405： 42 1424，2000 )。然而，PPARr所引起的抗糖尿病活力 經常由若千在動物體內的及在人體內的體重增加。 P P A R r表現在肥胖的個體的脂肪組織中被顯著地提高 (見 Vida卜Puig et al·，J. Clinical Investigation, 99: 24 16-2422，1 997 )，和產生結構上活潑的P P A R r的突變係與 嚴重的肥胖症有關（見 Ristow et al., New England J. Med., 339: 953-959，1 998 ) 。P P A R 7表現的部份喪失導致對 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 引起雜合型的P P A R r分離型小鼠的肥胖（見Kubota et al. Mol. Cell; 4: 597-609，1 999 )及在胺基酸位置 1 2 處有 脯胺酸變成丙胺酸的人的低體重指數的飮食產生抗性（見 Deeb et al Nature Genetics，20: 284-287，1998)。經由顯性 負突變（將與受體結合的配體加以破壞）的人P P A R r 活力的相對較劇烈的喪失導致高脂血症、脂肪肝胰島素抗 性（見Barroso et al. Nature，402，860·861, 1999)。異常的 主要原因似乎應歸給可用於脂質安全貯積的相對少量的脂 肪組織。所以這些小鼠和人硏究心得證實P P A R r在肥 胖的誘導和/或進行的場合中的角色，並且提示 P P A R 7的抑制作用將導致在肥胖病和肥胖症場合中的 減低。這些硏究心得也提示如此的減低可能導致較高的血 漿游離脂肪酸類和高脂血症和發育脂肪肝和胰島素抗性。 P P A R α異構物可將在脂肪酸合成作用、脂肪酸氧 化作用和脂質代謝作用途徑中的基因加以調節（見Isseman 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1235061 A7 ___ B7 五、發明説明f ) and Green, Nature, 347: 645-649, 1 990; Torra et al., Current Opinion in Lipidology, 10: 151-159, 1999; Kersten et al., (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Nature，405·· 42 1 424，2000 ) 。P P A R α 催動劑（比如芬 諾非醋（fenofibrate )、珍菲伯希（gemfibrozil ))治療將 在肝和肌肉中的脂肪酸氧化作用加以提高，使在肝中的脂 肪酸和三酸甘油酯合成作用減低和使血漿三酸甘油酯水平 降低（見 Kersten et al·，Nature，405: 421424, 2000 )。在患 有高三酸甘油酯類及低H D L -膽固醇的患者的身上，以 P PARa催動劑治療會導致血漿HD L —膽固醇增加， 血漿三酸甘油酯類減少和原發性和繼發性心臟事件減輕（ 見 Balfour et al.，Drugs. 40: 260·290, 1990; Rubins et al·， New Eng. J. Med.，341: 410-418，1 999 )。 所以，利用將P P A R r拮抗劑活力和P P A R α催 動劑活力加以結合的單一種的雙效化合物或以調和物的型 式’可以將P P A R 7加以抑制及治療肥胖症而不會造成 高脂血症、脂肪肝和胰島素抗性。本發明展示一種新穎的 肥胖症治療法，該治療法係將二種不同的活力加以結合（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 P P A R r拮抗劑活力及p p A R r催動劑活力）使肥胖 病和體重得以減輕而不會造成高脂血症和胰島素抗性。本 發明提出：以雙效的P P A R r拮抗劑/ P P A R a催動 劑或P P A R 7拮抗劑和P P A R a催動劑與脂質降低劑 及抗糖尿病劑的綜合物可以治療肥胖病的，高脂血病的和 胰島素抗性的2型糖尿病患者。本發明也提供標的基因的 名單，名單上的標的基因的表現經由P P A R 7拮抗劑活 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]0X 297公釐） 1235061 Α7 Β7 五、發明説明g ) 力在脂肪組織中被改變達到抗肥胖、胰島素致感受性和抗 心血管病益處。 本發明提供經取代的酸衍生物，彼具有結構I (CH2)n~Y K2b
Χΐ <CH2)f、於 X3 R3£ R3 其中m爲〇、1或2 ; n爲0、1或2 ; Q爲C或N ; A爲（CH2) x，其中x爲1至5 ;或A爲 (CH2) X1，其中X1爲2至5，在鏈中的任何位置嵌入 烯鍵或炔鍵；或A -（ C Η 2 ) 一〇一(C Η 2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，其中X 2爲0至 —個不爲〇， Χ3爲0至5，只要χ2和Χ3中至少 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
X X X X 個爲Ν X X X 個爲Ν 在 R 1爲C Η或Ν ; 2爲C、Ν、〇或S ; 3爲C、Ν、〇或S ; 4爲C、Ν、〇或S，只要Χ2、Χ3和Χ4中至少 5爲C、Ν、〇或S ; 6爲C或Ν ;
爲C、N、〇或S，只要X X 6或X 7中至少 上述的XI至X7中的每一個中，C可包括CH 1爲Η或院基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ 297公釐） 1235061 Α7 Β7 五、發明説明（7 ) R 2爲Η、院基、院氧基、幽素、胺基或經取代的胺基 ? R2a、R2D和r2c可以是相同的或不同的，並且選 自如下基因之中：Η、烷基、烷氧基、鹵素、胺基或經取 代的胺基； R3和R3a是相同的或不同的，並且獨立選自如下基 因之中·· Η、烷基、芳烷基、芳氧羰基、烷氧羰基、炔氧 羰基、烯氧羰基、芳羰基、烷羰基、芳基、雜芳基、環雜 烷基、雜芳羰基、雜芳基-雜芳烷基、烷羰胺基、芳羰胺 基、雜芳羰胺基、烷氧羰胺基 '芳氧羰胺基、雜芳氧羰胺 基、雜芳基-雜芳羰基、焼擴釀、燒礦醯、雜芳氧簾基、 環雜烷氧羰基、雜芳烷基、胺羰基、經取代的胺羰基、烷 胺羰基、芳胺羰基、雜芳烯基、環雜烷基-雜芳烷基；羥 烷基、垸氧基、烷氧芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷芳氧羰基 、芳雜芳烷基、芳烷芳烷基、芳氧芳烷基、鹵烷芳氧羰基 、院氧羰芳氧羰基、芳氧芳氧羯基 '芳亞磺醯芳叛基、芳 硫芳羰基、烷氧羰芳氧羰基、芳烯氧羰基、雜芳氧芳烷基 、芳氧芳羰基、芳氧芳烷氧羰基、芳烯氧羯基、芳烷羰基 、芳氧烷氧羰基、芳烷磺醯、芳硫羰基、芳烯磺醯、雜芳 磺醯、芳磺醯、烷氧芳烷基、雜芳烷氧羰基、芳雜芳烷基 、烷氧芳羰基、芳氧雜芳烷基、雜芳烷氧芳烷基、芳基芳 烷基、芳烯芳院'基、芳烷氧芳烷基、芳羰芳烷基、烷芳氧 芳烷基、芳烷氧羰雜芳烷基、雜芳基芳烷基、芳羰基雜芳 烷基、雜芳氧芳烷基、芳烯雜芳烷基、芳胺芳烷基、胺羰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） C—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235061 A7 B7 五、發明説明P ) 芳基芳烷基； Y爲C〇2R4 (其中R4爲Η或烷基、或前藥酯）或 Υ爲碳鍵結的1〜四I]坐，如結構Ρ (〇）(OR43) R 5 之次膦酸（其中爲Η或前藥酯、R5爲烷基或芳基） 或結構p (〇）（〇R 4 a ) 2之膦酸； (CH2)x、( C Η 2 ) X 1 > ( C Η 2 ) χ 2 ^ (CH2) χ3、（CH2)m、和（CH2) η 可被 1、2 或 3個取代基任意地取代； 以及如結構I之化合物的所有的立體異構物類，前藥 酯類、和藥學上可接受的鹽類。
合宜的化合物係本發明之如式I之化合物類，彼具有 結構I A (CH2)n-C02R4 R2b
較合宜的化合物係本發明之如式I之化合物類，彼具 有結構I B (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (CH2)i
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:R2a、R21nR2e各爲Η ; R1爲烷基（以Ch3爲宜);又2爲1至3，乂3爲0;112爲11;爪爲〇或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ 297公釐） -11 > 1235061 A7 ____B7_ 五、發明説明) (CH2) m爲 CH2 或 CHOH 或 CH —烷基，χ2、X 和X 4代表總額1、2或3個氮；（C Η 2 ) η爲鍵或c Η ;R3爲芳基、芳烷基或雜芳基（如噻吩或噻唑，最偏好苯 基或被如下基因取代的苯基：烷基、聚鹵烷基、鹵素、院 氧基（偏好C F 3和C Η 3 ) ，R 3 a宜爲Η或烷基。 合宜的本發明之化合物包括如下的化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
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1235061 A7 B7 五、發明説明（11 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 拮抗，使PPARa活力激活）、抗糖尿病化合物，例如 但不限於：胰島素、二甲雙胍、胰島素致感受劑類、磺醯 脲類、a P 2抑制劑、S G L T — 2抑制劑 '脂肪降低劑 ，比如但不限於：固定素、菲酯類（fibrates )、菸酸 A C A T抑制劑類、L C A T活化劑類、膽汁酸多價螫合 劑類和減肥劑，比如但不限於：奧利司特（orl1Stat )、西 布特胺（sibutramine ) 、 a P 2抑制劑、脂肪素（ adiponectin ) ° 本發明之另一個目的係提供標的基因的名單（比如 HMG i c、甘油一 3 — P〇4 一脫氫酶、G —蛋白質偶合 的受體2 6、脂肪酸運輸蛋白質、脂肪菲素（adipophilin ) 和角質形成細胞脂肪酸結合蛋白質），前述的標的基因的 表現可以經由P P A R 7拮抗劑和雙效P P A R 7拮抗劑 / P P A R α催動劑的投服或經由其他的方法被改變而得 到抗肥胖效果。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之另一個目的係提供標的基因的名單（比如 ΡΑΙ—1、腎素、血管緊張素原前質），前述的標的基 因的素現可以經由P P A R r拮抗劑和雙效P P A R r拮 抗劑/ P P A R α催動劑的投服或經由其他的方法被改變 而得到抗心血管疾病的有益效果。 本發明之另一個目的係提供肥胖病治療用的藥學組合 物’該組合物含有：藥學上可接受的載體和治療上有效份 量的化合物或可同時抑制P P A R r和激活P P A R α的 化合物的綜合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -14- 1235061 A7 B7 五、發明説明P ) 本發明之另一個目的係提供肥胖病、胰島素抗性和/ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或異常脂血症的治療用的藥學組合物，該組合物含有：藥 學上可接受的載體和治療上有效份量的化合物或可同時抑 制P P A R r和激活P P A R α的化合物的綜合物和抗糖 尿病化合物、脂質降低劑和減肥藥劑。 此外，本發明提供治療如下的疾病用的方法，該方法 係將治療上有效份量的如結構I之化合物給需要治療的患 者投服：糖尿病（尤其糖尿病2型）、和相關的疾病（比 如胰島素抗性、高血糖症、高胰島素血症，經提高的脂肪 酸或甘油的血液水平、高脂血症、肥胖病、高甘油三酯血 症、炎症、X徵候群、糖尿病倂發症、代謝障礙徵候群、 動脈粥狀硬化、和相關的疾病。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外，本發明提供供治療如下的病損用的方法，該方 法係將治療上有效份量的如結構I之化合物給需要治療的 患者投服：初期惡性病損（比如乳房原位管性癌和乳房原 位小葉性癌）、惡變前的病損（比如乳房纖維腺瘤和前列 腺上皮瘤形成（Ρ I Ν )、脂肪肉瘤和各種其他的上皮瘤 (包括乳房、前列腺、結腸、卵巢、胃和肺）、應激性大 腸徵候群、局部性迴腸炎、胃潰瘍、和骨質疏鬆和增生性 疾病（比如銀屑病）。 此外，本發明提供供治療糖尿病和如上下文中所述相 關疾病用的方法，該方法係將治療上有效份量的如結構I 之化合物和另一類型的抗糖尿病藥劑和/或降脂藥劑，如 /或脂質調節劑和/或其他類型的治療藥劑給需要治療的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -15- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235061 A7 _____B7_ 五、發明説明（13 ) 人類患者投服。 在上述·的本發明之方法中，吾人將如結構I之化合物 以如下的重量比應用於抗糖尿病藥劑（視彼之作用模式） ••約莫0 · 0 1 : 1至1 0 0 : 1 ，偏好約莫〇 · 5 : 1 至 1 0 : 1。 被統稱爲X徵候群〃或代謝障礙徵候群的症狀、和 疾病、和病（在如下面文獻中所描述的·· Johanson，Clin. Endocrinol. Metab.，1 997，82, 727-734，和其他的公開案件 (包括高血糖症和/或糖尿病前期胰島素抗性徵候群，並 且其之特徵在於：初期的胰島素抗性狀態產生的高胰島素 血症、異常脂血症、和葡萄耐受不良，彼可以進展成II 型糖尿病，以及彼之特徵在於高血糖症，彼可以進展成糖 尿病倂發症。 ''糖尿病和相關疾病〃表示：I I型糖尿病、I型糖 尿病、葡萄糖耐受不良、肥胖病、高血糖症、X徵候群、 代謝障礙徵候群、糖尿病倂發症和高胰島素血症。 被統稱爲λ'糖尿病倂發症〃的症狀，疾病和病包括： 視網膜病變，神經病變和腎病變、和其他已知的糖尿病倂 發症。 在本說明書中所用的 ''其他類型的治療藥劑〃表示： 一種以上的抗糖尿病藥劑（除了如式I之化合物以外的） 、一種以上的抗肥胖病藥劑，和/或一種以上脂質降低藥 劑、一種以上的脂質調節藥劑（包括抗動脈粥狀硬化藥劑 )、和/或一種以上的抗血小板藥劑、一種以上的高血壓 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-16- 1235061 ΑΊ ____Β7_ 五、發明説明（14 ) 治療藥劑、一種以上的抗癌藥劑、一種以上的關節炎治療 藥劑、一種以上的抗骨質疏鬆藥劑、一種以上的抗肥胖病 藥劑、一種以上的免疫調節治療藥劑、和/或一種以上的 神經性厭食治療藥劑。 在本說明書中所用的 ''脂質調節劑〃表示藥劑，彼可 使L D L降低和/或使HD L提高和/或使三酸甘油酯降 低和/或使總膽固醇降低和/或其他已知的治療脂質疾病 的治療機制。 發明之詳述 P P A R 7係前脂肪細胞幕集和分化成成熟的脂肪細 胞的主要的 gjifp 子（見 Tontonoz et al., Current Biology, 57 1 -576 — 1 995 ) 。P P A R 7激活子促進了前脂肪細胞分 化作用，在成熟的脂肪細胞中的脂質積聚以及擔任胰島素 致感受性抗糖尿病藥劑（見Tontonoz et a]., Current Biology 57 1 -576, 1 995; Lehmann et al., J. Biol. Chem., 270: 1 2953- 1 2956, 1995; Nolan et al., New. Eng. J. Med., 3 3 1: 1 1 88- 1193; Inzucchi et al., New Eng. J. Med., 338: 867-872, 1 998,
Willson, et a]·，J. Med. Chem.: 43: 527-550, 2000, Kei.sten et $ al·, Nature, 405: 42 1 424，2000 )。然而，P P A R 7 引起的 抗糖尿病活力常常伴隨著若干動物和人體的體重增加。近 來的發現暗示P P A R r的抑制作用將導致肥胖病的減輕 (See Vidal-Puig et al., J. Clinical Investigation, 99: 24 1 6-2422, 1 991 \ Deeb et al Nature Genetics, 20: 284-287, 1998; --------|^私衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -17- 1235061 A7 B7 五、發明説明（15 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Kubota et al. Mol. Cell; 4: 597-609,1 999; Barroso et al. Nature; 402，860-86 1，1 999 )。然而，肥胖病減輕或許導致 較高的血漿游離脂肪酸和高脂血症和發展脂肪肝和胰島素 抗性。P P A R α異構物將在下列場合中的基因加以調節 ζ脂肪酸合成作用、脂肪酸氧化作用和脂質代謝途徑（見 Issenman and Green, Nature, 347: 645-649，1 990; Torra et al., Current Opinion in Lipidology, 1 0: 1 5 1 - 1 59, 1 999; Kersten et al·，Nature，405，421 424，2000 ) 。P P A R α 催動劑（諸如 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 芳諾菲酯（fenofibrate )、珍菲伯希（gemfibrozil )的治療 使在肝和肌肉中的脂肪酸氧化作用提高，使在肝中的脂肪 酸和三酸甘油酯合成作用降低，使血漿三酸甘油酯減低（ 見 Kersten et al.，Nature, 405, 421424，2000) 〇 在以 P PARa催動劑治療有高三酸甘油酯和低HDL -膽固 醇的患者身上，血漿三酸甘油酯減少且1 °和2 °心臟事件 減輕（見 Balfour et al·，Drugs. 40: 260-290，1990; Erick et al., New Eg. J. Med., 317: 1237-1245; Rubins et al.5 New Eng. J. Med., 341: 410-418，1 999 )。所以，藉由以單一的雙效作 用化合物或P P A R r拮抗劑和P P A R α催動劑的綜合 型式使P P A R r拮抗劑活力和P P A R α催動劑活力綜 合，可以安全地將P P A R r加以抑制和治療肥胖病而不 會引起高脂血症、脂肪肝和胰島素抗性。 化合物Y之特徵在於本說明書之實施例1中所陳述的 計劃。在圖1 一 A、1 一 B中所舉例的化合物Y以高親和 力有力的與人P P A R r配體結合域結合（I C 5。= 6 9 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） -18- 1235061 Μ _ Β7 ____ 五、發明説明（16 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) η Μ )。同樣地，化合物Y也有力地與經純化的人 pPARa配體結合域結合（I C5Q=69nM)。在有 關的P p A R 7配體結合硏究中，吾入得到羅希利塔腙（ r〇siglitazone )(—種確實的 P P A R r 催動劑）的 I C 5 ◦ = 2 5011^4和GW0072 (―種確實的 抗劑）的I C5D=28〇nM。在PPARa配體結合硏 究中，吾人得到G W — 2 3 3 1 ( —種P P A R α選擇性 催動劑）的I C 5 〇 = 4 1 〇 η Μ。所以具有經純化的配體 結合域的玻管內配體結合硏究顯示化合物Υ與P P A R r 和P P A R α有力結合的能力。然而，眾所周知的化合物 有力地與之結合（即配體）的轉錄因子的核激素受體家族 (P P A R s爲此家族的成員）可以擔任催動劑（使受體 激活的配體）和拮抗劑（不會使受體激活的配體）。 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 在圖2中所舉例說明的化合物Y在被加至小鼠前脂肪 細胞3 丁 3 L - 1時表現出可引起分化成成熟的脂負荷型 脂肪細胞（利用細胞釋出的甘油予以測量）的羅希利塔腙 (rosiglitazone )(一種P P A R r催動劑）的競爭性抑制 作用。小鼠3 L 3 丁-前脂肪細胞業已被認爲對激素信號 (比如胰島素、地塞米松）和P P A R r催動劑（比如羅 希利塔腙（rosiglitazone ))有反應並且會分化爲成熟的脂 肪細胞和使脂質積聚。P P A R 7業已被認爲是脂肪細胞 分化程序的一個主要的觸發子（見丁 ontonoz et al., Current Biology, 57卜5 7 6，1 995 )。儘管化合物γ爲P P A R r的有 力的配體，但是化合物Y表現出與可引起分化作用的羅希 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]〇χ 297公釐） -19- 1235061 A 7 ___B7___ 五、發明説明（17 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 利塔腙有競爭性抑制作用，所以暗示化合物爲P P A R r 的拮抗劑。分化作用的抑制作用的E D 5 0 = 9 · 9 // M顯 示化合物Y爲前脂肪細胞分化作用的中度抑制劑。相較之 下，GW0072 ( —種PPAR7拮抗劑）得到ED5〇 =0 · 585//M (見〇 b e r f i e 1 d e t a 1，P r 〇 c. N e t · A c a d · S c i ·, 96: 6102-6106， 1999)。 在圖3中所舉例說明的化合物Y的P P A R 7拮抗劑 活力在第二種細胞株中被證實。表現出內源的P P A R r 的表現確立C V - 1細胞（靈長類動物腎起端）被 P P A R反應性分泌型鹼性磷酸酶（S E A P )報告子基 因穩定地轉變感染。正如先前的硏究，化合物Y以競爭的 方式抑制了羅希利塔腙（一種P P A R 7催動劑）的依賴 性激活作用，那就是在C V - 1細胞中的S E A P報告子 基因表現的誘發。引起S E A P基因之轉激活作用的羅希 利塔腙的專一性抑制作用的E D 5 0 = 1 . 5 // Μ再一次 經濟部智慧財產局資工消費合作社印製 地證實化合物Υ爲P PARr的拮抗劑。在GW0 〇 7 2 的硏究中，1=)1)入117捨抗劑（見〇561-：^】(16{2],?]*0(：. Net. Acad. Sci·, 96: 6 102-6 1 06, 1 999 )也以與劑量有關的方 式將在C V — 1細胞中的S E A P基因的羅希利塔腙所仲 介的誘發作用加以抑制（抑制作用的E D 5 〇 = 0 · 3 7 // Μ )並且證實了數據的可靠性。 在圖4中所舉例說明的化合物Υ與劑量有關地將在人 肝細胞H e p G 2中的S E A Ρ報告子基因的P P A R α 賴性轉激活作用加以刺激，證實化合物Υ爲P P A R α的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -20- 1235061 ------ B7___ 五、發明説明（18 ) ^動劑。表內源p P A R α基因的H e p G 2細胞（人肝 ^ ) ® P p A R反應性s E a p報告子基因穩定地轉變 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 感染°在治療時，化合物γ，以與.劑量有關的方式將在 H e P G 2細胞中的s E A Ρ基因表現加以刺激（ PpARa 轉激活作用的 EC：5()=〇 . 587//M)。在 此硏究中’BMS — 250773 (―種PPARa選擇 _齊彳）以與劑量有關的方式將S E A P報告子基因的 P p A R α依賴性轉激活作用加以刺激（e C 5 〇 = 0 * 〇 6 3 // Μ )，羅希利塔腙（一種P P A R r催動劑 )表現出很小的激活作用。 所以’在圖1、2、3、4中所描述的在玻管內的 ppAR7^C]ppARa配體結合硏究和ppARr和 P P A R α依賴性細胞爲主的轉激活作用硏究顯示化合物 ~爲P PAR 7和？ PARa兩者的有力的配體，然而化 合物Y對P P AR 7表現出拮抗劑活力及對P P AR α表 現出催動劑活力。這些發現暗示化合物γ屬於一種新穎的 分子，該分子在單一的分子中同時擁有P PAR 7拮抗劑 活力和P P A R α催動劑活力兩種活力·（雙效）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1235061 A7 B7 五、發明説明（19 ) 表1 在WAT中的 基因表現 羅希利塔腙 (Rosiglitazone) 7 催動劑 BMS-化合物 C雙效的α/ 7催動劑 化合物Υ雙 效的7拮抗 劑/α催動劑 說明河能的結果 HMGic NC NC 2.2 脂肪細胞PPAR 7拮抗劑 效果降低的脂肪細胞分化 作用 甘油-3Ρα脫 氫酶 NC NC 0.39 PPAR7拮抗劑效果降低 的脂肪細胞分化作用 脂肪酸輸送 蛋白質 2.5 3.7 NC PPAR 7拮抗劑效果在FA 輸送至細胞場合中無變化 G-蛋白質偶 合型受體26 4.3 19.2 NC PPAR7拮抗劑效果在脂 肪細胞分化作用中佔有一 席之地 脂肪菲素 NC 9.6 4.1 PPAR 7拮抗劑效果在細 胞質中的提高的FA移動 角質形成細 胞脂肪酸結 合性蛋白質 NC 2.6 3.3 PPARr拮抗劑效果在細 胞質中的提高FA滯留 在表1中所舉例說明的化合物Y在活體內的幾種基因 的表現水平上表現出P P A R 7拮抗劑和P P A R α催動 劑的效果。爲了證明化合物Υ在活體內的P P A R 7拮抗 劑和P P A R α催動劑的效杲，吾人以化合物Y，羅希利 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -22- 1235061
A B 五、發明説明Γ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 硏究也顯示一種治療肥胖病的方法，該方法係將會影響在 脂肪組織中脂肪細胞分化作用的基因加以改變，比如透過 P P A R 7拮抗劑和/或雙效的？？六1^7拮抗劑/ P P A R α催動劑的投服影響Η M G i c、甘油3 - P Q 4 脫氫酶、脂肪酸輸送蛋白質和新穎孤G —蛋白偶合型受體 2 6水平。這些硏究也顯示一種治療肥胖病的方法，該方 法係將在脂肪組織中的脂肪菲素和角質形成細胞脂肪酸結 合性蛋白質水平加以改變，透過P P A R α催動劑和或雙 效P P A R 7拮抗劑/ P P A R α催動劑的投服。 表2 在WAT中的 基因表現 羅希利塔腙 7催動劑 BMS-化合物C雙 效的α/7催動劑 化合物Υ雙效的7 拮抗劑/α催動劑 說明/PPAR7拮抗劑效 果的可能的結果 PAI-1 NC NC 0.45 PPARt拮抗劑效果 血栓形成風險降低 血管緊張素 原 NC NC 0.46 PPARt拮抗劑效果 血管緊張素原Ι/Π水平 降低高血壓風險降低 腎素 13.9 2.1 NC PPARr拮抗劑效果 血管緊張素原Ι/Π水平 無變化高血壓風險無 變化 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在表2中所舉例說明的受雙效的P P A R 7拮抗劑/ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -24- 1235061 ΑΊ ______Β7 五、發明説明ρ ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) P p A R α催動劑的化合物Y治療的肥胖型糖尿病d b / d b小鼠的白色脂肪組織（W A T )的表現輪廓性分析顯 示已知在心血管病發展的場合中佔有一席之地的幾種基因 的表現實質有益的改變。脂肪組織係P A I - 1的合成作 用的主要地點，血栓形成，血管緊張素原前質的色險因素 ’咼血壓和腎素的危險因素，高血壓的危險因素（見Ahima and Flier，TEM, 1 1: 327-332, 2000 )。選擇性地以化合物 Y 將PA I - 1和血管緊張素原前質基因表現和腎素基因表 現變化的缺乏加以抑制將P p A R r拮抗劑活力再次加以 確認，並且顯示以雙效P P A R 7拮抗劑/ P P A R α催 動劑（比如化合物Υ )治療肥胖的哺乳動物（包括人在內 )的有助於心血管方面的效果。 表3 治療 葡萄糖 三酸甘油酯 游離脂肪酸類 (mg/dL) (mg/dL) (meq/L) 賦形藥 780·9±43.8 265.2±34.3 1.18±0·06 化合物Y 683.0+52.2 145·3±12·5 0,76±0·12 (3mg/kg/ 日） -13% -45% •3 6% Ρ < 0 . 0 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在表3中所舉例說明的以P P A R 7拮抗劑/ Ρ P A R α催動劑的雙效化合物Y治療肥胖性糖尿病d b / d b小鼠致使血漿葡萄糖無顯著的改變及血漿三酸甘油 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -25- 1235061 A 7 B7 五、發明説明ρ )
Opinion in Lipidology, l〇； 1 5 1 - 1 59, 1 999; Kersten et al., Nature, 405: 42 1424, 2000 ) ° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 所以本發明展示新穎雙效的P P A r 7拮抗劑/ P P A R α催動劑藥劑的發現。本發明提供肥胖病的治則 藥理學規定，彼係透過雙效P P A R 7拮抗劑/ P P A R a催動劑的投服達到治療肥胖病的效果。依照本 發明，將PPARr拮抗劑活力和PPARa催動劑活力 加以綜合于單一分子中或將P P A R 7拮抗劑活力和 P P A R a催動劑活力加以綜合于一藥劑中，會提供肥胖 病的治療而不會在肥胖個體體內的脂質和/或血糖控制上 有任何進一步的惡化。 經濟部智慈財產局D貝工消費合作社印製 本發明提供一份基因名單的確認，該名單上的基因之 表現被修飾未達到抗肥胖（比例Η M G i c、甘油一 P〇4 脫氫酶、脂肪酸輸送蛋白質、G -蛋白質嵌合型受體2 6 、脂肪菲素（a d i ρ 〇 p h i 1 i η )、角質形成細胞脂肪酸結合性蛋 白質）和抗心血管病（比如血管緊張素原、p A 1 一 1、 腎素）的益處，該效果係透過P PAR 7拮抗劑或雙效 P PAR 7拮抗劑/P PAR α催動劑或P PAR α催動 劑的治療。 本發明也提供一種肝功能不良的治療方法’該方法係 透過雙效的P P AR 7拮抗劑/P PAR ^催動劑或 P P A R α催動劑的投服。 本發明也提供哺乳動物（包括人在內）的肥胖病的治 療方法，該方法係透過將含有一種藥劑或兩種藥劑的綜合 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1235061 A7 B7 五、發明説明γ ) 物的藥學組合物加以投服的方式，該兩種藥劑會同時使下 列降低：（1 ) P P A R r蛋白質的活力，或（2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) P PAR 7基因的表現，（3)共同激活子的結合或（4 )P P A R 7調節的標的基因的表現（或上述的任何一種 的綜合），和使下列提高：（1 ) P P A R r蛋白質的活 力，或（2) PPARr基因的表現，或（3)共同激活 子的結合或（4 ) P P A R α調節的標的基因的表現（或 上述的任何一種的綜合）。這些變化所產生的產物可包括 以下的任何一種的綜合（但不限於）在內：（1 )預防體 重上昇，（2 )體重喪失，（3 )比脂肪體減少，（4 ) 無脂肪體增加，（5 )脂肪體質量/無脂肪體質量比値的 改變，（7 )肝脂質減少和肝功能改善。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明也提供一種治療方法，該療法涉及使用下列物 質的綜合物：雙效P P A R r拮抗劑/ P P A R α催動劑 與抗糖尿病藥劑（比如但不限於：二甲雙胍、磺醯脲、胰 島素、胰島素致感受劑類、a Ρ 2抑制劑、S G L Τ 2抑 制劑、影響肝糖輸出的藥劑）、脂質降低劑（比如 P P A R α催動劑（如比但不限於芬諾菲酯（fenofibrate ) 和珍菲伯希（gemifibrozil)))和HMG — C ◦ A還原酶 抑制劑（比如但不限於：帕拉葳固定素（pravastatin )、羅 葳固定素（lovastatin)、辛葳固定素（simvastatin)和阿托 葳固定素（a t ο 1· v a s t a t i η ))、蘇酸、A C T抑制劑類、 L C A T活化劑類、膽汁酸分離劑類和其他的抗肥胖病藥 劑類（比如但不限於：奧立司特（orlistat )、西布特胺（ -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1235061 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 Μ __Β7___五、發明説明(28 ) sibutramine) 、a P 2 抑制劑、脂肪素（adiponectin))、 來控制肥胖病患者的體重、胰島素抗性、2型糖尿病、高 脂血症和心血管疾病。 本發明之如式I之化合物可依照如下的通用合成計劃 以及精於此藝人士所使用的有關的公告的文獻方法予以製 成。供這些反應用的示範的試劑類和方法在後面及在實用 的實施例中呈現。在下面的反應計劃中的保護作用和去保 護作用可依在技藝中眾所周知的方法予以進行（見，例如 Greene, T. W. and WUTS, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis，3rd Edition, 1999 [Wiley])。 反應計劃1描述本發明之化合物類的合成作用所需的 關鍵中間物的合成作用。在標準Mitsunobu反應條件（例如 Mitsunobu，〇·，Synthesis，1981，1)下使醇 1 (R5 (CH2) χ20Η)(其中最偏好者之一係一 2 —苯 基一 5 —甲基一噁唑一 4 一乙醇）與羥芳基一或雜芳基一 醛一 2 —偶合得到關鍵中間物醛3。另外，醇1在標準條 件下可被轉化成彼之甲磺酸酯4 ;接著甲磺酸酯4可被用 來使羥芳基-或雜芳基-醛2烷化成醛3。 反應計劃2描述2 -芳基（雜芳基）4 一羧基一三唑 類I的通用合成法。在驗的存在下以麥壯氏（Meldrum、） 酸處理被穩定保護的羥苯甲酸或羥苯醋酸氯化物5得到對 應的粗製的麥壯氏酸加合物6，彼立即與苯胺起反應得到 —酮基醯替苯胺 7 (Synthesis，1 992，1213-1214)。使 /3 -酮基醯胺7與亞硝酸（從鹼/亞硝酸鈉就位製成）反應 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C·
、1T
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -31 - 1235061 A7 _ B7 五、發明説明（29 ) ，接著以酸處理得到對應的α —肟/5 -酮基醯胺8 (參考 :Hamanaka，Ε· S·，et al，W0 9943663 )。接著以經合適取代 f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 的肼9使石一酮基醯胺8縮合得到對應的石一腙一醯胺 1 0。以酸處理中間物1 〇得到所需的2 -經取代的4 -甲醯胺基—三唑1 1 (參考：Hamanaka, E. S.，et al， W09943663 )。使三唑一醯替苯胺χ丄的酚保護基去保護得 到對應的酚1 2 。接著在標準Mitsunobu反應條件（例如
Mitsunobu，〇·，Synthesis, 1981，1)下使酚一三唑 1 2 與合 適的醇1偶合得到所需的烷基化的三唑-醯胺1 3。另外 ，在鹼條件下使酚與甲磺酸酯4偶合得到烷基化的三唑— 醯胺 1 3 (參考：Cheng，Ρ· T. W·，et· al·, W00121602)。 接著使此醯替苯胺起鹼仲介的去保護作用得到所需的本發 明之2 —經取代的4 一羧基三唑I I。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應計劃3舉例說明在反應計劃2中所示的製造2 -芳基4 一羧基三唑I用的互補方法。在標準Mitsunobu條件 下以下列物質處理經合適保護的羥芳基或羥雜芳基羧酸 1 4 : 1 )甲磺酸酯4，在鹼的存在下或2 )醇1 ，接著 使羧酸去保護，得到關鍵的烷基化的酸中間物1 5。使用 草醯氯使酸1 5轉化爲對應的醯基氯1 6。以麥壯氏酸處 理醯基氯1 6得到對應的加合物1 7，接著與苯胺立即起 反應得到石一酮基醯替苯胺1 8。接著以亞硝酸（從鹼/ 亞硝酸鈉就位製成）處理Θ —酮基醯替苯胺1 8得到對應 的/5 -酮基α -肟基-醯替苯胺1 9 ，接著與經合適取代 的肼9起反應得到中間物Θ —腙-醯胺2 0。接著使肟一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ 297公釐） 1235061 A7 ___ B7 五、發明説明严） 腙2 0起鹼仲介的環化作用得到芳基三唑醯替苯胺2工。 最後，使醯替苯胺起鹼仲介的水解作用得到所需的本發明 之2 —經取代的4 一羧基三唑I I a。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應計劃4描述1 一經取代的4 -羧基三唑〗丨的合 成作用。以對甲苯磺醯疊氮處理p 一酮基醯替苯胺丨8 (
Padwa’ A·’ et al’ J· 〇rg· Chem·，1997，62，6842 )得到對應的 —酮基α —重氮基一醯替苯胺21。使万一酮基α 一重 氮基-醯替苯胺2 1與經合適取代的胺2 2起路易士酸仲 介的反應得到對應的1 一經取代的一 4 一醯胺基三唑2 3 (Ohno, M.5 et al, Synthesis, 1993，793)。使三哗―醯替苯 胺2 3的酚官能基去保護得到酚2 3 。接著在標準
Mitsunobu 反應條件（例如 Mitsunobu，〇·，Synthesis, 1981，1 )下以醇1使酚一三唑2 3起烷基化作用得到對應的烷基 化的三唑一醯胺。或者，在鹼條件下使酚一三唑2 3與甲 磺酸酯4偶合得到相同的烷基化的三唑一醯胺。使羧酸起 鹼仲介的去保護作用得到所需的本發明之1 一經取代的一 4 一羧基三唑I I I。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應計劃5描述局部異構的1 -經取代的- 5 —羧基 三唑I I I和1 一經取代的一 4 一羧基三唑I V的合成作 用。在鹼/陰離子條件（J·〇rg. Chem·，1 980, 45，28)下使 醛3與經合適保護的炔丙酸起反應得到對應的炔醇加合物 2 5。接著在標準文獻條件（Czernecki S·, et al，J.〇rg. Chem.，1989, 54，610)下使炔醇2 5脫氧得到炔酯2 6。在 熱件（Can·〗· Chem·，1 980，58, 2550 )下以經適當取代的芳 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1235061 A7 ____B7 五、發明説明θ ) 基疊氮2 7使炔酯2 6起偶極環加成作用，在使羧酸官能 基去除保護之後’得到所需的本發明之芳基三唑酸類I V 和V。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應計劃6展示稍微改變的三唑酸類I v和V以及羥 三唑酸類V I和V I I的製造次序。在熱條件下使炔醇加 合物2 5與經適當取代的疊氮化物2 7起偶極環加成反應 得到對應的局部異構的羥基三唑酯類2 8和2 9，接著使 彼去保護分別得到本發明之羥基三唑酸類V I和V I I。 另外，使羥基三唑酯類2 8和2 9起脫氧和去保護作用得 到本發明之三唑酸類I V和V。 反應計劃7描述1 -經取代的4 -羧基吡唑類 V I I I之合成作用。利用標準文獻方法（Tetrahedron Lett·，1 986, 4 2，2 725 )使受保護的酚一醇3 0轉化成對應的 氯化物3 1 。接著在鹼的存在下以氯化物3 1使受保護的 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氰基醋酸酯3 2烷基化得到氰基醋酸酯3 3。使氰基醋酸 酯3 3去保護得到氰基醋酸3 4。在亞硝酸（從亞硝酸鈉 和酸就位製成）的存在下以經適當取代的肼9處理氰基醋 酸3 4得到對應的氰基一腙3 5 ( Skorca, J. A., et，Med. Chem., 1966，9，656 )。在鹼的存在下以經適當保護的丙烯 酸酯 3 6 使氰基腙 3 5 起反應（Kim5 Υ· H., et，Tetrahedron Lett.，1 996, 3 7, 877 1 )得到關鍵的芳基一吡唑酯中間物3 7 。三個步驟順序如下：1 )將吡唑3 7的酚保護基去除， 2 )在鹼性條件下以甲磺酸酯4使得到的酚烷基化和3 ) 使羧酸去保護得到本發明之1 一芳基3 -經取代的4 -羧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公羞） · 乂 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235061 A7 . B7 五、發明説明（32 ) 基吡唑V I I I 。 反應計劃8舉例說明局部異構的1 -經取代的5 -經 取代的4 -羧基吡唑類I X的合成作用。在鹼性條件下以 麥壯氏酸處理受保護的酚-醯基氯5得到對應的加合物， 使該加合物與適當的醇R 3〇Η起反應得到万一酮基酯3 8 。以二甲基甲醯胺二甲縮醛處理万一酮基一酯3 8 (
Almansa, C·，et al，J· Med. Chem·，1 997，40，547 )得到 α - 烯胺基一 /3 -酮基一酯3 9。使α -烯胺基一 θ -酮基一 酯3 9與經適當取代的肼9起反應，接著起分子內環化作 用，得到芳基一 Ν -吡唑酯4 0。三個步驟順序如下：1 )將4 0的酌保護基去除，2 )以甲擴酸醋4使得到的酷 烷基化和3 )使羧酸去保護得到本發明之Ν -經取代的吡 唑酸I X。 反應計劃9展示局部異構的羧基吡唑類X的合成作用 。以經適當取代的炔基金屬試劑4 1處理醛3得到炔醇加 合物4 2。在熱條件下以烯酮二聚物處理醇4 2 ( Kato, Τ., et al· Chem. Pharm· Bui〗·，1 975，20，2203 )得到乙醯醋酸酯 4 3。在標準條件（參考）下使乙醯醋酸酯4 3氯化得到 α -氯代，/3 —酮酯4 4。在熱條件下以經適當取代的重 氮化合物4 5處理α -氯代，yS -酮酯4 4得到氮腙4 6 (Garantic，L·，et. al，Synthesis，1 975，666 )。使氯腙 4 6 起鹼仲介的熱分子內環加成作用（Garaimc，L.，et al， Synthesis，1975，666)。得到吡卩坐一內醋4 7。在許多不同 的反應條件（T M S C I / N a I或Z n / N Η 4〇Η ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-35- 1235061 A7 ___B7 五、發明説明（83 )
Sabitha，G·，Synth. Commun., 1 998，28, 3065 )下使 d比哇一內 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 酯4 7起伴隨的開環/脫氧作用得到吡唑酸4 8。三個步 驟順序如下：1 )將4 8的酚保護基去除，2 )以甲磺酸 酯4使得到的酚烷基化和3 )使羧酸去保護得到本發明之 N -經取代的吡唑酸類X。 反應計劃1 0展示N -經取代的吡咯3 -羧酸類X I 的通用方法。在鹼性條件下使醛3與經適當保護的丙炔酸 酯4 9起反應（厂〇i.g· Chem·，1 980, 45，28 )得到炔一醇 5 0 °使用標準方法使炔5 0的醇官能基脫氧（例如 E t 3 S i H/酸；Tetrahedron Lett·，1987，29，4921)得到 炔酸酯5 1 。使用標準方法使炔酸酯5 1還原（、、
Preparation of Alkenes, A Practical Approach^ , J. M. J. Williams, Ed., Chapter 6, 、、Reduction of Alkynes"，J.
Howarth. Oxford University Pres，1996)得到 Z —稀醋 5 2 。接著在標準文獻條件（Van Leusen, A. M., et a】, Tetrahedron Lett·，1972, 5337)下使 a，yS 不飽和酯 5 2 與 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 異氰酸甲苯磺醯甲酯（T o s Μ I C )起反應得到對應的 吡咯一酯5 3。使用標準文獻條件（Lam.P. Y. S.5 et al， Tetrahedron Lett.，1 998, 39，294 1 )使吡咯一酯 5 3 與經適 當取代的芳基或雜芳基硼酸5 4偶合得到N -經取代的D比 咯酯5 5。接著使N —經取代的吡咯酯5 5去保護得到本 發明之N —經取代的吡咯酸X I。 反應計劃1 1舉例說明N -經取代的吡略3 —羧酸類 X I I的合成方法。使醛3與膦又酯5 3行Wittig反應（、、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） 1235061 Μ ΒΊ 五、發明説明（34 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Preparation of Alkenes, A Practical Approach r/ , J. M. J. Williams, Ed., Chapter 2, '"The Wittig reaction and related methods^ , N. J. Lawrence, Oxford University Press, 1 996 ) 或與膦酸酯 5 6 行 Horner-Emmons反應（JL M. J. Williams, supra and N. J. Lawrence，supra)得到主要的 E —燃酯 5 7 。接著使E —烯酯5 7與異氰酸甲苯磺醯甲酯（ 丁 〇 s Μ I C )起反應得到吡咯一酯5 8。接著在標準文 獻條件（Evans reference)下使吡咯一酯5 8與適當的硼酸 5 4起反應得到對應的N —經取代的吡咯酯5 9。接著使 N —經取代的吡咯酯5 9去保護得到本發明之N —經取代 的吡咯酸X I I。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應計劃1 2展示所需的中間物2 -芳基（或2 —雜 芳基）一 5 —甲基一噁唑一 4 一基甲基氯的製造（依照如 下的文獻中所描述的通用步驟：Malamas, M. S.，et al, J. Med. Chem., 1 996, 39, 237-245 )。在酸性條件下以丁烷-2 ，3 —二酮單肟使經取代的醛6 〇縮合得到對應的噁唑N 一氧化物6 1。噁唑N -氧化物6 1的脫氧作甩伴隨氯化 作用得到所需的氯甲基芳基（或雜芳基）一噁唑6 2。在· 鹼性條件下使氯甲基π惡η坐6 2水解得到對應的d惡哇一甲醇 6 3 °醇6 3氧化成對應的醛，接著被轉化爲對應的二溴 燃6 4 (例如P h 3 P / c B r 4 )。使用有機鋰試劑（比 如正丁基鋰）使二溴化物6 4轉化爲對應的炔基鋰種，彼 可以就位與適當的親電子劑（比如甲醛）起反應得到對應 的快醇（參考：Corey，E. J.，et a].，Tetrahedron Lett. 1972, 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公聲） -37- 1235061 A7 B7 五、發明説明（35 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3769, or Gangakhedkar, K. K., Synth. Commun. 1996, 26, 1887- 1 896 )。接著該炔醇可以被轉化爲對應的甲磺酸酯 6 5 ，以適當的酚6 6加以烷基化，使羧酸去保護，得到 類似物X I I I 。通常，使適當的中間物（比如1 1 ， 2 3和3 7 )的酚官能基去保護得到酚6 6。使本發明之 炔X I I I起立體選擇性部份還原作用（例如Η 2 / Lindlar 氏觸媒）得到E -或Z -烯類似物X I V。使該烯類似物 X I V起完全的還原作用（氫化作用）得到本發明之烷類 似物X V。另外，使本發明之烯類似物X I I I起完全的 還原作用（例如Η 2 /鈀/碳觸媒）得到本發明之烷類似物 XV。 反應計劃1 3 - 1 4展示碳鏈的類似物X V I 、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X V I I和X V I I I的合成。該合成順序類似在反應計 劃2中所示者。在鹼的存在下以麥壯氏酸處理受適當保護 的鹼代-芳基（或雜芳基）醯基氯6 7得到對應的粗製的 麥壯氏酸加合物6 8 ，該6 8與苯胺立即起反應得到石一 酮基醯替苯胺6 9。使>5 -酮醯胺6 9與亞硝酸（從鹼/ 亞硝酸鈉就位製成）起反應，接著以酸處理得到對應的α 一肟>5 —酮酿胺7 0。接著以經適當取代的胼9使yS -酮 醯胺7 0縮合得到kt應的f 一腙一醯胺7 1。以酸處理中 間物7 1得到所需的2 -芳基4 一甲醒胺基一三d坐7 2。 在標準 Sonogashira反應條件（例如、'〇rganocoppei· Reagents， a Practical Approach"，R. J· Κ· Taylor，E·，Chapter, 10, p2 1 7-236，Campbel, I. B.，Oxford University Press, 1 994 )下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -38- 1235061 Α7 Β7 五、發明説明P6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 使炔7 3與鹵代三唑7 2偶合得到對應的炔基三唑7 4。 接著使醯替苯胺7 4水解得到本發明之炔基三唑酸類似物 X I V。使本發明之炔基三唑酸x I v起選擇性還原作用 (例如Η 2 / Lindlar觸媒）得到本發明之e -或Z -烯基三 嗤酸X V I I 。接著使本發明之烯基三唑酸X v I I起完
全的還原作用得到本發明之飽和的烷基三唑酸X V I I I 〇 反應計劃1 5 - 1 6展示含醚的類似物X I X和X X 的合成。 在反應計劃1 5中，以金屬取代劑（例如溴化異丙基 鎂，參考：P. Knochel et al.，Synthesis，2002，565-569 )處 理受適當保護的鹵芳基三唑7 2得到對應的芳基鎂試劑， 接著使該芳基鎂試劑與甲醛起反應得到甲醇7 5。在驗的 存在下以甲磺酸V I I I處理醇7 5得到對應的醚一醯替 苯胺，接著使該醚-醯替苯胺去保護得到本發明之醚一酸 XIX。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在反應計劃1 6中，在Stille偶合條件（參考：Fanna， V., Krishnamurthy, V.5 and Scott, W. J., Organic Reactions, 1 997, 50, 1 )下以適當的乙烯基錫試劑（例如三丁基乙烯基 錫）處理受適當保護的鹵芳基三唑7 2得到對應的乙烯基 中間物，接著使該中間物受氫硼化作用（例如硼烷一 T H F )得到醇7 6。在鹼的存在下以甲磺酸酯V I I I 處理醇7 6得到對應的醚醯替苯胺，接著去保護得到本發 明之醚酸X X。 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1235061 A7 _____ B7 五、發明説明（37 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應計劃1 7展示2 -經取代的三唑一 4 -酸類 X X I的合成。以疊氮化鈉處理炔酯2 6導致偶極的環加 成作用得到三唑一酯7 7。使用標準文獻條件（Lam，P. Y. S·，et· al·，Tetrahedron Lett·，1998, 39, 2941 )使三唑一酯 7 7與經適當取代的芳基或雜芳基硼酸5 4偶合優先得到 N ( 2 ) -經取代的三唑7 8。接著使三唑一酯7 8去保 護得到本發明之N ( 2 ) -經取代的三唑酸X X I。 反應計劃1 8 - 1 9展示同系化的含醚的類似物 XXI I — XXIV 的合成。 在反應計劃1 8中，在標準Sonogashua偶合條件（例 如、、〇rganocopper Reagents, a Practical Approach’’ , R. J. K. Taylor, E., Chapter, 10, p 217-236, Campbell, I. B., Oxford University Press, 1 994 )下以受適當保護的炔醇 79 (其中偏好X3=l-3)處理受適當保護的鹵芳基三 唑7 2得到對應的炔基三唑8 0。使8 0氫化，接著使醇 去保護得到三唑-醇8 1。在鹼的存在下以甲磺酸酯 V I I I處理醇8 1得到對應的醚一醯替苯胺，接著去保 護得到本發明之醚一酸X X I I 。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在反應計劃1 9中，使三唑8 0去保護得到炔醇8 1 ，在鹼的存在下以甲磺酯V I I I使炔醇8 1起反應得到 對應的醚醯替苯胺，接著去保護，得到本發明之醚酸 X X I I X。使炔基三唑酸X X I I I起選擇性還原作用 (例如Η 2 / Lind jar觸媒）得到本發明之E —或Z —烯基三 唑酸X X I V。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1235061 A7 B7 五、發明説明？8 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 這些三Π坐一酸類似物的通用製造合成計劃也適用於在 反應計劃2 0 — 2 1中所展示的吡咯一酸類似物。吡咯酸 類似物X X V — X X I X的製造合成計劃依照在反應計劃 1 0中所描述的方法。在鹼性條件（最偏好以在1 8 一冠 - 6的存在下的氟化物陰離子）下以三甲基甲矽烷基丙炔 酸酯8 4使鹵醛8 3起反應得到炔醇8 5。使用標準方法 (例如 E t 3 S i H/酸；Tetrahedron Lett·, 1987, 28，4921 )使醇官能基脫氧得到炔酸酯8 6 。使用標準方法（'、 Preparation of Alkenes, A Practical Approach" , J. M. J. Williams, Ed., Chapter 6, 、、Reduction of Alkynes 7/ , J. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印紫
Howarth. Oxford University Press，1 996 )使炔酸酯 8 6 還原 得到Z —燃基醋8 7。接者在標準文獻條件（Van Leusen， A. M·，et al., Tetrahedron Lett.，1 972，533 7 )下使 α ，沒一 不飽和酯8 7與異氰酸甲苯磺醯甲酯（To sM I C)起 反應得到對應的吡咯-酯8 8。使用標準文獻條件（Lam， P. Y. S·, et al，Tetrahedron Lett.，1998，39，2941)使 〇比咯— 酯8 8與經適當取代的芳基或雜芳基硼酸5 4偶合得到關 鍵中間物鹵芳基N —經取代的吡咯酯8 9 ，彼爲鹵芳基三 唑中間物7 2的吡咯同等物。使鹵芳基吡咯8 9受在與反 應計劃1 5、1 6、.1 8和1 9中所描述的供三唑7 2用 的相同的反應順序得到本發明之吡咯酸類X X V -X X I X (如在反應計劃2 1中所展示的）。 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公麓） 1235061 A7 B7 五、發明説明（39
Mitsunobu 反應 3 R5^) OH 2
CH3S02CI/Et3N R5O〇 CH, x 4
R2 R5
Base ⑽:。 3 反應計劃1 在本反應計劃和以下的 反應計劃中,R5 = 經濟部智慧財產局資工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -42- 1235061 A7 B7五、發明説明f ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
反應計劃 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1235061 A7 B7 五、發明説明（41 )
r5O(
cOoPG 1) A> 鹼4 或
R
co2h (COCI)2 m m
B) Mitsunobu/ R \/〇H 15 (PG ·烷基或芳烷基 2>去保護
16 R50〇
Ο
m 〇 17
〇 1)鹼 /NaNO NH _ R3 酸 2 5 18 2) 酸 II ,人 χί 3) R-NHNHj x 9
NH 〇 N. V-NH
水解 m 〇H 19
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應計劃3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -44 1235061 A7 B7
五、發明説明P ο
ΝΗ 鹼 /TsN3 pJ?〇^b 21
使酚去保護
ΝΗ B) Mitsunobu/ R \ / OH
OR r5D( 2)使酸去保護
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 反應計劃4
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -45- 1235061 kl B7 五、發明説明θ
CHO Η—ΞΞΞ C〇2PG 驗
co2PG 脫氧 R2
co2PG n3 - R3 27 加熱
反應計劃5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 46 - 1235061 A7 B7 五、發明説明（44
co2PG n「R3 27 加熱
使酸去保護
1)脫氧 2) 使酸去保護 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· 訂 29 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -47 - 1235061 A7 B7 五、發明説明(45
OH CCI4/Ph3P R、 c 丨 nc^co2PG2 (32) PGo^ 驗 31
CN PGo X, \Jm^ 33 co2PG2 使酸去保護
C02H H2NHN-r3 g NaN02/酸
H , ,co2PG3 36 n，R3 驗 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
co2PG3 、’ N-R3
3)使酸去保護 訂 .1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應計劃7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -48- 1235061 A7 B7 五、發明説明f6
PGo x1 5 m
COCI
PGcT^xi 0
o
Ra=院基或 芳烷基
PGo xi 38
〇R Me2NCH(OMe)2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) O PGo
〇Ra r^3^NHNH2 NMe2
FT 9
R2 RnN 加熱 PGo^
C02Ra 40 υ使酚去保護 2) Baser50 oso2ch3 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3〉使羧酸去保護
反應計劃 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -49- 1235061 A7 B7 五、發明説明（47 PGo上X〆 CHO f^3a—ΞΞΞ -Μ 41
3a
R
O :〇 加熱 Ο
CH, 43 S02CI2 R3i o
ch3 R3抑· 45 R3i 加熱 PGo
r )3a (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 驗/△
O
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R3 2}鹼. R5^oso2ch3 3)使酯水解 反應計剷 9
A) TMSCI/Nal/H20/A 或
B) Zn/NH4OHM 50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1235061 A7 B7 五、發明説明（48 )R2
co2PG 51 R2
co7PG
co2PG 齡
ArSO,CH,NC
53 (HO)2B-R3 54
Cu⑴鹽 鹼/加熱
去保護 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -51 - 1235061 ΑΊ Β7 五、發明説明（49
r2 (PPh3)3P=\ ^ CHO
r5a；° 56
co2PG r2r5^B ro x2
co,PG
ArS02CH2NC 驗
57 (H〇)2B—R3 54 co2PG - m Cu(l)鹽 鹼/加熱 R3
co?PG 58 去保護
反應計劃11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -52- 1235061 A7 B7
R2a π . R2b9(P^NX K f^2c ·〇/ p2a P〇C，3 2a R2b<^Xc, 61 62 )2a K2C03/H20 2u,、-^ R 、丨 2c OH R心丨 R 63 〇2c 64 ”正丁基_/甲醛 2) CH3S02CI/ m 1) 酿 2)使酸去保護 還原成E或Z烯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 還原成院
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -53 1235061 A7 B7 五、發明説明（52 R3
使酸去保護
使炔起選擇還原作用 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
使烯遼原
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應計劃 14 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -55- 1235061 A7 B7 五、發明説明（53 R3 R3
1) iPrMgBr 2Γ甲醛
R3 1) Base 2)使酸去保護 0S02CH3(VIII) X2
反應計劃 15 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -56- 1235061五、發明説明f4R3 A7 B7
1) <^SnBu3 R3 2)氫硼化作用
R3 1) Base R0*\7〇so2cH3(vm) x2 2)使酸去保護 R5(t?
OH 反應計劃 16 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -57- 1235061五、發明説明（55 R2r50〇 ΑΊ Β7
NaN 3
co?PG r5〇〇
26 77 R3-B(〇H)2
Cu鹽 齡D熱
去保護
XXI 反應計劃 17 經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -58- 1235061 A7 B7 五、發明説明（56 R3
NH
Sonogashira 偶合作用 R3
PG-cT 79
NH R3 ” 化作用 2)使醇去保護
R3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R5D oso2cH3(vin) x2 2)使酸去保護
反應計劃1B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -59- 1235061 A7 B7 五、發明説明（57 R3
NH 使醇去保護 R3 1) Base
ΜΗ R5Dc 7〇S02CH3(VII)) x2 2)使酸去保護 R3 氫化作用 (例如Lindlar觸媒） R3 d2 RbUXo
R50
XXIII
XXIV 反應計轚!l 19 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210X297公釐） _ _ 1235061 A7 B7 五、發明説明户8 R2 CHO TMS- -ΞΞΞ：…CO；PG 84
Base
co2PG 85
Har xi 83 脫氧
Hal
co2PG 還原作用 86
co2PG R2
Hal
87
co2PG
ArS02CH5NC
Hal C02l 酿 88 (H〇)2b-R3 54
Cu(丨）鹽 議D熱
反應計劃 2 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -61 - 1235061 A7 B7 五、發明説明（59 - co2h R3
XXV
89
反應計劃 21 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財1局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -62- 1235061 A7 B7 五、發明説明（60 ) 除非另外指定，在本說明書中所使用單獨的（或作爲 另一個基團的一部份的）Μ氏級烷基〃， ''烷基〃或ν院 基（a 1 k ) 〃包括：直鏈或支鏈的烴類，彼在一般的鏈 中含有1至2 0個碳原子，偏好1至1 〇個碳，較偏好1 至8個碳，以及在鏈中可任意地包括氧或氮，比如甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己 基、異己基、庚基、4，4 一二甲基戊基、辛基、2，2 ，4 一三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基 '十二烷基， 彼之各種支鏈異構物等，以及上述的基團包括1至4個取 代基，比如鹵素（例如F、B I·、C 1或I或C F 3 )、烷 氧基、芳基、芳氧基、芳基（芳基）或二芳基、芳烷基、 芳烷氧基、烯基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、 胺基、羥基、羥烷基、醯基、雜芳基、雜芳氧基、環雜烷 基、芳雜芳基、芳烷氧羰基、雜芳烷基、雜芳烷氧基、芳 氧烷基、芳氧芳基、烷基醯胺基、烷醯胺基、芳羰胺基、 硝基、氰基、硫赶、鹵烷基、三鹵烷基和/或烷硫代和/ 或R 3基團中的任何一種。 除非另外指定，在本說明書中所使用單獨的作爲另一 個基團的一部份的 ''環烷基〃包括飽和的或部份不飽和的 (含有1或2個雙鍵）環烴基（含有1至3個環），包括 單獨的烷基、雙環的烷基和三環的烷基，彼含有總數3至 2 0個碳的環，偏好3至1 0個碳的環，而且環可被稠合 成1至2個芳基環（如芳基），彼包括：環丙基、環丁基 、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基和環十二烷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -63- 1235061五、發明説明Γ1 基、環己烯基 Α7 Β7
,00 '△ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以上基團中的任何一個可被下列取代基中的1至4個任意 地取代：鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、芳 烷基、環烷基、烷基醯胺基、烷醯胺基、合氧基、醯基、 芳羰胺基 '胺基、硝基、氰基、硫赶和/或烷硫代和/或 供烷基用的取代基中的任何一種。 在本說明書中所使用單獨的或作爲另一個基團的一部 份的 ''環烯基〃代表環狀的烴類，彼含有3至1 2個碳， 偏好5至1 0個碳和1或2個雙鍵。示範的環烯基包括： 環戊燒基、環己燒基、環庚嫌基、環辛嫌基、環己二嫌基 、和環庚二烯基’彼可被如環烷基中所定義的方式任意地 取代。 在本說明書中所用的 '、伸環烷基〃代表、'環烷基〃， 彼包括自由的鍵，所以係如下的鏈結基團：V,-〇' 等’並且可任意地被如上文的、、環烷基 〃中所定義的方式任意地取代。 在本說明書中所使用單獨的或作爲另一個基團的一部 份的''烷醯〃代表與羰基鍵結的烷基。 ‘除非另外指定，在本說明書中所使用單獨的或作爲另 一個基團的一部份的、、低級烯共〃域、、烯基〃代表直鏈或 支鏈的2至2 0個碳的基團，偏好2至1 2個碳的基團， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公瘦） -64 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235061 Μ __ Β7 五、發明説明（f2 ) 較偏好1至8個碳的基團，在基團中的鏈上包括1至6個 雙鍵，並且在鏈中可任意地包括氧或氮，該基團比如乙條 基、2 -丙烯基、3，一丁烯基、2 -丁烯基、4 一戊嫌 基、3 —戊烯基、2 -己烯基、3 -己烯基、2 —庚烯基 、3 -庚烯基、4 —庚烯基、3 -辛烯基、3 —壬烯基、 4 一癸烯基、3 —十一碳烯基、4 一十二碳烯基、4，8 ’ 1 2 —十四碳三烯基等，彼可被如下的取代基中的1至 4個任意地取代：鹵素、鹵烷基、烷基、烷氧基、烯基、 炔基、芳基、芳烷基、環烷基、胺基、羥基、雜芳基、環 雜烷基、烷醯胺基、烷基醯胺基、芳基羰胺基、硝基、氰 基、硫赶、烷硫代和/或在本說明書中所陳述的烷基中所 用的取代基中的任何一種。 除非另外指定，在本說明書中所使用單獨的或作爲另 一個基的一部份的 ''低級炔基〃或 ''炔基〃代表直鏈或支 鏈的2至2 0個碳的基團，偏好2至1 2個碳的基團和較 好好2至8個碳的基團，在基團中鏈上包括一個參鍵，並 且在鏈中可任意地包括氧或氮，該基團比如2 -丙炔基、 3 —丁炔基、2 -丁炔基、4 一戊炔基' 3 -戊炔基、2 一己炔基、3 -己炔基、2 -庚炔基、3 —庚炔基、4 一 庚炔基、3 —辛炔基、3 -壬炔基、4 一癸炔基、3 -十 一碳炔基、4 -十二碳炔基等，彼可被如下的取代基中的 1至4個任意地取代：鹵素、鹵烷基、烷基、烷氧基、烯 基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、胺基、雜芳基、環雜 烷基、羥基、烷醯胺基、烷基醯胺基、芳基羰胺基、硝基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -65· 1235061 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(63 ) 、氰基、硫赶、和/或烷硫代、和./或在本說明書中所陳 述的烷基中所用的取代基中的任何一種。 在本說明書中所使用單獨的或作爲另一個基團的一部 份的N'芳烯基〃和 ''芳炔基〃代表上述的具有芳基取的基 的烯基和炔基。 在如上述的烷基在二個不同的碳原子處有單鍵連接其 他的基團的場合中，該基團被稱爲、伸烷基〃，而且可被 上述的 ''烷基〃中所述的取代基任意地取代。 在如上述的烯基和炔基在二個不同的碳原子分別有用 來連接用的單鍵的場合中，該基團分別被稱爲、'伸烯基〃 和V伸炔基〃，並且可被上述的'、烯基〃和、'炔基〃中所 用的取代基任意地取代。 (C Η 2 ) x、( C Η 2 ) X 1 > ( C Η 2 ) X 2、 (CH2)x3、（CH2)m，或（CH2)n包括在本說明 書中所述的伸烷基、丙二烯基、伸烯基或伸炔基，其中的 每一者在鏈上可任意地包括氧或氮，該基團可任意地包括 下列取代基中的1 ，2或3個：烷基、烯基、鹵素、氰基 、經基、院氧基、胺基、硫院基、酮基、C3 - C6環院基 、$兀基_胺基或院基_氧基；該院基取代基可以是1至3 個碳的伸烯基部份，彼可連接在（C H 2 ) x、 (CHOx1、( C Η 2 ) χ 2 > (CH2)：d (CH2) （ CH2) 的一個或二個碳形成環烷基。 (CH2)x、( C Η 2 ) χ 1 > ( C Η 2 ) χ 2 > (C Η 2 ) X 3 ' ( C Η 2 ) m ' (CH2)n、伸院基、伸稀 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-66- 1235061 B7 五、發明説明（64 ).基和伸炔基的實例包括·· CH=CH—CH2- i 一 ch2ch= =CH一 — 9 •CEC—CH2— # —ch2—C— 9 0 ch3 ch2_ch2— , -ch2c=cch2— -t —C=Ci 卜 ch2—, 0 CH, 善J ch3 •<CH山一，_ —(CH2) 3 一，一 *(ch2)4一， ——(CH2)2—c-ch2ch2 — 一 一 CH- ch3 C2H5 n 一 •c3h7 〒η2· 二 ch=ch2 CH-C=CH2 1 I ch3 ch3 CH—, 一 •CH i —CH - i —CH— CH3 —c— f t ch2-ch2 h3c ch3 八 —c— , —C—CH2— , —CH=C=CH— ； 一CH2一CEC— t —CH2-CH—CH —; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —ch2ch一 ， — I ch2chch2—, ——CHCH2— I 2 —chch2ch2—, ch3 c2Hs 1 ch3 c2hs ?h3 F CHCHCH2— , —CH· 1 ch3 ch3 2—? 一 CH2—,— ch3 <ch2)5—, —(CH2)2—c-ch2— F ' Cl I ch3 ch3 CH2—CH—CH2— ； 一(CH2)2 — CH— ,-ch2- 1 1 •CH—C— , 1 f ch3 ch3 〒h3 •CH5—CH—CH—CH3-2 1 1 2 ch3 ch3 一，一CH2—CH - CH2—CH一 ch3 ch3 f —ch~ch2ch2— ?ch3 .CH—CH2CH2— ， 一ch2och2——， —och2ch2- 一· —ch2nhch2— ch3 一 nhch2ch2—，—<ch2>3—cf2—, -ch2—或一 Y-ch2ch2— ch3 ·在本說明書中所使用單獨的或作爲另一個基團的_ ^ 份的'、鹵素〃或 ''鹵代〃代表氯、溴、氟和碘以及c F 3、 偏好氯或氟。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -67- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1235061 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（65 ) ''金屬離子〃代表鹼金屬離子（比如鈉、鉀或鋰）和 鹼土金屬離子（比如鎂和鈣），以及鋅和鋁。 除非另外指定，在本說明書中所使用單獨的或作爲另 一個基團的一部份的 ''芳基〃或基團。 R2b
(其中Q爲C ) 代表單環和雙環的芳香基團，彼在環中含有6至1 0個碳 (比如苯基或萘基，包括1一萘基和2-萘基），並且可 任意地包括一至三個額外的與碳環或雜環（比如芳基、環 烷基、雜芳基或環雜烷基環）稠合的環，例如
以及可以透過可獲得的碳原子被自下列基團之中選出的1 、2、或3個基團任意地取代：氫、鹵素、鹵烷基、烷基 、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲 氧基、炔基、環烷基-烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、 芳基、雜芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧烷基、芳烷氧基、 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -68- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235061 A7 B7 五、發明説明（66 ) 烷氧羰基、芳羰基、芳烯基、胺羰芳基、芳硫代' 芳亞硫 醯、芳偶氮、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳基雜芳基、雜芳 氧基、羥基、硝基、氰基、胺基、經取代的胺基（其中該 胺基包括1或2個取代基，即烷基、芳基或上述的其他的 芳基化合物中的任何一種），硫赶、烷硫代、芳硫代、雜 芳硫代、芳硫代烷基、烷氧芳硫代、烷羰基、芳羰基、烷 胺羰基、芳胺羰基、烷氧羰基、胺羰基、烷羰氧基、芳羰 氧基、烷羰胺基、芳羰胺基、芳亞硫醯、芳亞硫醯烷基、 芳磺醯胺基或芳磺醯胺基羰基和/或在本說明書中所陳述 的烷基用的取代基中的任何一種。 除非另外指定，在本說明書中所使用單獨的或作爲另 一個基團的一部份的 ''低級烷氧基〃、、烷氧基〃 、1 氧基〃或 ''芳烷氧基〃包括連接一個氧原子的上述的烷基 、芳烷基或芳基。 除非另外指定，在本說明書中所使用單獨的或作爲另 一個基團的一部份的 ''經取代的胺基〃代表被一或二個取 代基取代的胺基，該取代基可以是相同的或是不同的，例 如：烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環雜烷基 、環雜院基院基、環院基、環焼基院基、_院基、趙院基 、烷氧烷基或硫烷基。這些取代基可以進一步被羧酸和/ 或上述的烷基用的取代基中的任何一種取代。此外，胺基 取代基可與氮原子連接在一起形成1 -吡咯烷基、1 -哌 啶基、1 —氮雜箪基、4 一嗎啉基、4 —噻嗎啉基、1 一 哌嗪基、4 一烷基一 1 一哌嗪基、4 一芳烷基一 1 一哌嗪 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -69- 1235061 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明f ) 基、4 一二芳基院基一 1 一呢嗪基、1 一哏咯院基、1 一 _ D定基、或1 -氮雜箪基，彼被如下的基團任意地取代： 烷基、烷氧基、烷硫代、鹵素、三氟甲基或羥基。 除非另外指定，在本說明書中所使用單獨的或作爲另 一個基團的一部份的Μ氏級烷硫代〃、Μ完硫代〃、'、芳 硫代〃或 ''芳烷硫代〃包括連接碳原子的上述的烷基、芳 烷基或芳基中的任何一種。 除非另外指定，在本說明書中所使用單獨的或作爲另 一個基團的一部份的 ''低級烷胺基〃、'' 烷胺基〃、、、芳 胺基〃、或 > 芳烷胺基〃包括連接氮原子的上述的烷基、 芳基或芳烷基中的任何一種。 除非另外指定，在本說明書中所使用單獨的或作爲另 / 〇 \ 一個基團的一部份的、醯基〃代表連接羰基k )的有機基 團；醯基之實例包括：連接羰基的R 3基團中的可一種，例 如烷醯、烯醯、芳醯、芳烷醯、雜芳醯、環烷醯、環雜烷 醯等。 除非另外指定，在本說明書中所使用單獨的或作爲另 一個基團的一部份的 '、環雜烷基〃代表5、6或7節的飽 和的或部份不飽和的環，彼包括1至2個雜原子，例如氮 、氧和/或硫，彼係透過碳原子或雜原子而連結，其中可 以任意的經由連接子（CH2) p (其中p爲1、2或3) 而連結，例如 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-70· 1235061 A7 B7 五、發明説明p )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . £>. 〇-Ο, O, d , Ο 等。上述的基團可包括1至4個選自下列基團中的取代基 :it完基 '歯素 '合氧基和/或在本說明書中所陳述的烷基 或芳基用的取代基中的任何一種。此外，環雜烷基環中的 任何一種可被稠合成環烷芳、芳基、雜芳基或環雜烷基環 〇 除非另外指定，在本說明書中所使用單獨的或作爲另 一個基團的一部份的 '、雜芳基〃代表5或6節的芳香環， 包括 R2b
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中Q爲N)，該芳香環包括1、2、3或4個像氮、 氧或硫的雜原子在內，並且該環被稠合成芳基、環烷基、 雜芳基、或環雜烷基環（例如苯並噻吩基、吲哚基）、以 及包括可能的N -氧化物類在內。雜芳基可任意地包括1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ _ 1235061 A7 B7 五、發明説明（69 ) 至4個上述的烷基或芳基用的取代基中的任何一種取代基 雜芳基之實例包括： ,0¾. ca.c-ACry.O-CC-
N
N—N N—N
N 一N N—ι> 11Λ , 1 / N ’ /0 N
=N
等
之實例包括，但不限於：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
, , s^v ,
V
之實例包括，但不限於： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -72- 1235061 經濟部智慈財產局員工消費合作社印紫 A7 B7 五、發明説明（7G )
在本說明書中所使用單獨的或作爲另一個基團的一部 份的 ''環雜烷基烷基〃代表上述的環雜烷基，彼透過碳原 子或雜原子連接（CH2) P鏈。 在本說明書中所使用單獨的或作爲另一個基團的一部 份的A雜芳烷基〃或、、雜芳烯基〃代表上述的雜芳基，彼 透過碳原子或雜原子連接-（CH2) p -鏈、伸烷基或伸 烯基。 在本說明書中所使用的、、多鹵代烷基〃代表如上述的 ''烷基〃包括2至9個，偏好2至5個鹵素取代基（比如 F或C1 ，偏好F)，比如CF3CH2、CF3或 CF3CF2CH2。 在本說明書中所使用的、、多鹵代烷基氧基〃代表如上 旳 ''烷氧基〃或”烷基氧基〃包含2至9個，偏好2至5 個鹵素取代基（比如F或C 1 ，偏好F )，比如 CF3CH2〇、CF3〇CF3CF2CH2〇。 在本說明書中所使用的〜前藥酯類〃包括精於此藝人 士所熟悉的羧酸酯類和亞磷酸酯類，例如彼之甲酯、乙酯 、苄酯等。其他的前藥酯R 4的實例包括下列基團： (1 一烷醯氧基）烷基，比如 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-73- 1235061 A7 B7 五、發明説明（71
I
Rc ,έ、ν: 〇X 或R〆、0〆 (其中Ra、爲H，烷基、芳基或芳烷基 R a〇不可爲Η〇） 這類的前藥酯類R4之實例包括： CH3C〇2CH2一， CH3C〇2CH2— f t—c4h9co2ch2 一 ，或 CH (CH3)2 o J C2H5〇C〇CH2 ^ · 適當的前藥酯類R 4之其他實例包括：
Ra〇〆 而 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Ra可爲Η '烷基（比如甲基或第三丁基）、芳烷基（ 比如；基）或芳基（比如苯基）；Rd爲Η、烷基、鹵素或 烷氧基、R。爲烷基、芳基、芳烷基或烷氧基，111爲0、 1或2。 在酸式的如式I之化合物的場合中，該如式I之化合 物可形成藥學上可接受的鹽，比如鹼金屬鹽類、比如鋰、 鈉或鉀、鹼土金屬鹽類、比如鈣或鎂以及鋅或鋁和其他的 陽離子、比如銨、膽鹼、二乙醇胺、離胺酸（D或L )、 伸乙基二胺、第三丁基胺、第三辛基胺、三（羥甲基）胺 基甲烷（TRIS) 、N —甲基葡糖胺（NMG)、三乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 74- 1235061 A7 ______B7_______ 五、發明説明f2 ) 醇胺和脫氫松香基胺。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明涵括本發明之化合物的所有的立體異構物，該 立體異構物可以是混合物或純物質或實質的純物質。本發 明之化合物在碳原子中的每一個處（包括任何一者或R取 代基在內）可具有不對稱的中心。所以，如式I之化合物 可以下列形式存在：對掌異構物或非對映立體異構物或兩 者之混合物。製造上可使用外消旋物，對掌異構物或非對 映立體異構物作爲起始物。當製造非對映立體異構物或對 掌異構物產物時，吾人可利用傳統方法（例如層離法或分 級晶析法）將上述產物加以分離。 在所需的場合中，吾人可以使用如式I之化合物與一 種以上的降脂藥劑或脂質降低劑或脂質調節劑和/或一種 以上的其他類型的治療藥劑（包括抗糖尿病劑、抗肥胖病 劑、抗高血壓劑、血小板聚集抑制劑、和/或抗骨質疏鬆 劑的綜合物，彼可以同一劑量型式，以分開的口服劑量型 式予以口服或予以注射。 經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 吾人可以任意的使用降脂藥劑或脂質降低劑或脂質調 節劑與本發明之如式I之化合物的綜合物，該綜合物可包 括1 、2、3種以上的Μ T P抑制劑類、Η M G C 〇 A 還原酶抑制劑類、角鯊烯合成酶抑制劑類、纖維酸衍生物 類、A C A T抑制劑類、脂肪氧化酶抑制劑類、膽固醇n及 收抑制劑類、迴腸N a +/膽汁酸協同轉運子抑制劑類、 L D L受體活力的向上調劑劑類、膽汁酸隔離劑類、和/ 或菸酸和彼之衍生物類。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 75- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235061 μ Β7 五、發明説明f4 )
降脂藥劑可以是Η M G C ο Α還原酶抑制劑，彼包 括’但不限於美蔵固疋素（mevastatin)和在美國專利 3 ，9 8 3 ，140號中所揭示的相關化合物、羅葳固定 素（lovastatin)(美葳諾素mevinolin))和在美國專利 4，23 1 ，9 38號中所揭示的相關化合物、帕拉葳固 定素（pravastatin )和在美國專利4，346，227號中 所揭示的相關化合物、辛葳固定素（simvastatin )和在美國 專利4，448，784和4，450，171號中所揭 示的相關化合物。其中他可在本說明書中被使用的HMG C ο A還原酶抑制劑類包括，但不限於：在美國專利 5 ， 354 ，772號中所揭示的夫陸葳固定素（ fluvastatin)、在美國專利 5，0 0 6，5 3 0 和 5 ， 177 ，080號中所揭示的舍利葳固定素（ cerivastatin)、在美國專利 4，6 8 1 ，8 9 3 號、 5，273，995 號、5，385，9 29 號、和 5 ， 686 ， 104號中所揭示的阿托葳固定素（ atorvastatin )、在美國專利5 ，0 1 1 ，9 3 0號中所的 埃塔葳固定素（itavastatin) (Nissan/Sankyo's nisvastatin( N K — 1 〇 4 ))、在美國專利5 ，2 6 0 ，4 4 0號中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -77- 1235061 kl ___ B7 五、發明説明f5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 所揭不的 Shionogi-Astra/Zeneca葳沙固定素（visastatin )( ZD — 4522)、和在美國專利5 ，753 ，675號 中所揭示的相關固定素化合物、在美國專利 4 ’ 6 1 3 ，6 1 0號中所揭示的甲羥戊基內酯衍生物的 吡唑類似物，在p CT申請案WO 8 6/0 3 4 8 8中 所揭示的甲羥戊基內酯衍生物的茚類似類、在美國專利 4 ’ 6 4 7 ，5 7 6號中所揭示的6 —〔 2 —（經取代的 一吡咯一 1 一基）烷基〕吡喃一 2 -酮和彼之衍生物，在 PCT申請案W〇 86/07054中所揭示的Searle氏 SC — 45355 ( —種3 —經取代的戊二酸衍生物）二 氯醋酸酯、甲羥戊基內酯的咪唑類似物、在法國專利 2 ，5 9 6 ，3 9 3號中所揭示的3 —羧基一 2 —羥基一 丙烷一膦酸衍生物類、在歐洲專利申請案〇 2 2 1 0 2 5 號中所揭示的2，3 —雙取代的吡咯、呋喃和噻吩衍生物 、在美國專利4，6 8 6 ，2 3 7號中所揭示的甲羥戊基 內酯的萘基類似物、在美國專利4，4 9 9 ，2 8 9號中 所描述的八氫萘、在歐洲專利申請案 〇 ’ 142 ，146 A2號中所揭示的美葳諾素（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 mevinolin )(羅葳固定素（lovastatin ))的酮基類似物、 和在美國專利5，5 0 6，2 1 9號和 5 ’ 6 9 1，3 2 2號中所揭示的d奎啉.和吡啶衍生物。 此外，適合在本說明書中使用的在抑制Η M G C ο Α還原酶的場合中使用的次膦酸化合物被揭露于G Β 2 2 0 5 8 3 7。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -78- 1235061 ΑΊ B7 五、發明説明（76 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 適合使用的角鯊烯合成酶抑制劑包括但不限於：在美 國專利5 ，712，396號中所揭示的α —亞磷羧基一 搞酸酶類，在 Biller et al，J. Med. Chem·, 1988，Vol. 31，No. 】〇，pp 1 869- 1 87 1中所揭示的化合物，包括異戊間二烯化合 物（膦基-甲基）膦酸酯以及其他已知的角鯊烯合成酶抑 制劑類，例如在美國專利4，8 7 1，7 2 1和 4 ’ 9 2 4，0 2 4 號中和在 Biller, S. A.，Neuenschwander， K·， Ponpipom, Μ. Μ., and Poulter, C. D·， Current Pharmaceutical Design，2，1 -40 (1 996)中所揭示的。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外，其他適合使用的角鯊烯合成酶抑制劑類包括類 IS希焦鱗酸酯類，如P. Ortiz de Montellano et al，J. Med. Chem·, 1 977,迎_, 243, 249中所揭示者，二磷酸法呢酯類似物 AJD前角鯊烯焦磷酸酯（P S Q — P P )類似物，如Corey and Volante，J. Am. Chem· Soc·，197 6，98，1291-1293中所揭 示者，膦基磷酸酯，如McClard，R. W. et al，：[. A. C. S., 1 9 87，1 09, 5544中所揭不者’和環丙院類，如Capson, T. L.， PhD dissertation, June, 1 987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 1 6,17, 40-43, 48-5 1, Summary 中所揭不者。 其他適合使用的降脂藥劑包括，但不限於：纖維酸衍 生物、如芬諾菲酯（fenofibrate )、珍菲伯希（gemfibr〇zil )、克络菲醋（clofibrate)、貝沙菲醋（bezafibrate) ' 夕 洛菲酯（ciprofibate )、林諾菲酯（clinofibrate )等，丙丁 酚、及在美國專利3 ，6 7 4，8 3 6號中所揭示的相關 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】OX297公釐） -79- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235061 A7 B7_ 五、發明説明（77 ) 化合物，偏好丙丁酚和珍菲伯希、膽汁酸隔離劑、比如消 膽胺、考來替潑（colestipol)和 D E A E -Sephadex ( Secholes ®、Policexide ® )和膽留膠（cholestagel )( Sankyo/Geltex)、以及麗波代比（1丨？〇5丨2)^1)(1111〇116-Poulenc ) 、Eisai E-5 050 ( N —經取代的乙醇胺衍生物）、 埃門尼夕（imanixil ) (H〇E — 402)、四氫脂肪固定 素 （THL) 異豆甾烷基磷醯膽鹼 （ istigmastanylphosphorylcholine ) (SPC、Roche)、胺基環 糊精（Tanabe Seiyoku) 、Ajinomoto AI-814 (甘菊環衍生物 )、麥寧醯胺（Sumitomo) 、Sandoz 58-035、American 匸¥31^11}丨(1(：1^277,082和0：1^283,546 (雙取代的脲衍生物）、 鼓酸、吖希匹莫（acipimox )、吖希咲朗（acifran )新絲黴 素、對胺基水楊酸、阿司匹靈、多（二烯丙基甲胺）衍生 物，如在美國專利4，759 ，9 23號中所揭示者，四 級胺多（二烯丙基二甲銨氯化物）和離烯（iQuenes )，如 在美國專利4，0 2 7，0 0 9中所揭示者，和其他已知 的血淸膽固醇降低劑。 降脂藥劑可以是在下列文獻中所揭示的A C A T抑制 劑：Drugs of the Future 24, 9-15 (1999)，（Avasimibe); 、、The AC AT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters" , Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137 (1), 77-85; NVThe pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -80- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235061 A7 . _B7_ 五、發明説明（78 ) selective suppression of the hepatic secretion of ApoBlOO-containing lipoprotein ，Ghiselli, G i a n c a r 1 o, Cardiovasc. Durg Rev. ( 1 998), 1 6 (1 ), 1 6-39; '、RP 73 1 63: a bioavailable alkyl sulfiny-diphenylimidazole AC AT inhibitor’’ , Smith, C., et al? Bioorg. Med. Chem. Lett. (1 996), 6 ( 1 ), 47-50; ^ AC AT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995)，17 3-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents" , Sliskovic et al, Curr, Med. Chem. (1 994), 1(3), 204-25; ' Inhibitors of acyl -CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypoch ole sterol emic agents. 6. The frist water-soluble ACAT inhibitor with lipidregulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N、[(l-pheny]cyclopentyI) methyl] ureas with enhancedhypocholesterolemic activity^ , Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1 995), 8(6), 35 8-62, or TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) o 降脂藥劑或許是一種L D 2受體活力的向上調節劑， 比如 M D — 7 0 0 ( Taisho Pharmaceutical Co. Ltd )和 L Y 2 9 5 4 2 7 ( Eli Lilly)。 降脂藥劑或許是膽固醇吸收抑制劑，偏好Schenng_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -81 - 1235061 A7 _B7_ 五、發明説明（79 )
Plough的 S C Η 4 8 4 6 1 以及在 Atherosclerosis 115，45· 63 (1 995)和 J. Med. Chem. 41，973( 1 998)中所揭示的膽固醇吸 收抑制劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 降脂藥劑或許是在 Drugs of the Future，24，425-430 (1 990)中所揭示的迴腸N a + /膽汁酸協同轉運子抑制劑。 脂質調節劑或許是膽固醇酯轉移蛋白質（C E T P ) 抑制劑，比如Pfizei·的C P 5 2 9，4 1 4 ( W 〇/〇〇38722 和 EP 818448)和 Pharmacia的 SC — 744 和 SC — 795。 在本發明之綜合物中可使用的A T P檸檬酸酯裂解酶 抑制劑，彼可包括在美國專利5，4 4 7，9 5 4號中所 揭示者。 合宜的降脂藥劑係帕拉葳固定素（pravastatin )、羅葳 固定素（lovastatin )、辛葳固定素（simvastatin )、阿托葳 固定素（atorvastin)、夫陸葳固定素（fluvastatin)、舍利 葳固定素（cerivastatin)、埃塔葳固定素（itavastatin)和 葳沙固定素（visastatin)和 Z D - 4 5 2 2。 經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 上述的美國專利被倂入本說明書中以供參考。所使用 的份量和劑量將會如同在Physician’s Desk Reference和/或 在上面所陳述的患者方面所指示的。 吾人將本發明之如式I之化合物與降脂藥劑（存在的 )以大約5 0 0 : 1至1 : 5 0 0，偏好以大約1 〇 〇 : 1至1 : 1 0 0的重量比加以使用。 所投服的劑量必須謹慎地根據如下的條件予以調節： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0Χ 297公釐） ΖΙ · 1235061 A7 B7 五、發明説明严） 年齡、重量和患者的症狀、以及投服途徑、劑量型式和攝 生法所需的結果。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 供降脂藥劑用的劑量和調和物如同在上面所討論的各 種患者和應用中所揭示的。 所使用的供其他的降脂藥劑用的劑量和調和物會如同 在最近版的Physician's Desk Reference中所陳述的。 就口服而言，吾人可使用下列物質來達到令人滿意的 結果：大約0 · 0 1 m g至5 0 0 m g，偏好大約0 · 1 mg至10 Omg的Μ TP抑制劑，以每日1至4次爲宜 〇 合宜的口服劑量型式（比如藥錠或膠囊）會含有約莫 1至5 0 0 m g，偏好約莫2至4 0 0 m g，較偏好約莫 5至2 5 Omg的MTP抑制劑，以每日1至4次爲宜。 經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 就口服而言，吾人可使用下列物質達到令人滿意的結 果：HMG CoA還原酶抑制例，例如帕拉葳固定素（ pravastatin )、羅葳固定素（lovastatin )、辛葳固定素（ simvastatin )、阿托葳固定素（atorvastatin )、夫陸葳固定 素（fluvastatin )或舍利蔵固定素（cerivastatin )以在 Physician's Desk Reference中所指示使用的劑量，例如約莫 1至2000mg，偏好約莫4至200 mg。 吾人可以如下的劑量使用角鯊烯合成酶抑制劑：約莫 10瓜忌至20001712，偏好約莫2511)忌至200 ni g 〇 合宜的口服劑量型式（比如藥錠或膠囊）會含有約莫 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1235061 A7 B7 五、發明説明f1 ) 0 · 1至1 0 0 m g，偏好約莫〇 · 5至8 0 m g，較偏 好約莫1至4 0 m g的Η M G C ο Α還原酶抑制劑。 合宜的口服劑量型式（比如藥錠或膠囊）會含有約莫 10至500mg，偏好約莫25至200mg的角鯊烯 合成酶抑制劑。 降脂藥劑也可以是脂肪氧化酶抑制劑，彼包括1 5 -脂肪氧化酶（1 5 — L〇）抑制劑，例如在 W 0 9 7/1 26 1 5中所揭示的苄唑衍生物，在 W 0 9 7 / 1 2 6 1 3中所揭示的1 5 — L〇抑制劑類 ，在WO 9 6/38 1 44中所揭示的異噻唑酮類，和 在下列文獻中所揭示的1 5 — L〇抑制劑類：Sendobry et al Attenuation of dite-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties^ , Brit. J. Pharmacology (1997) 120， 1199-1206,和 Cornicelli e t al, ^ 15-
Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Diseaser/ , Current Pharmaceutical Design, 1999, 5， 11·20 。 吾人可將如式I之化合物和降脂藥劑一起以同一種口 服劑量型式或分開的口服劑量型式同時加以使用。 上述的組合物可以如上述的以每日1至4次的單一的 或分開的劑量型式予以投服。吾人建議剛開始時可給患者 低劑量的綜合物，而後逐漸給予高劑量的綜合物。 合宜的降脂藥劑係帕拉葳固定素（pravastatin)、辛葳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -84- 1235061 kl ____B7_ 五、發明説明（82 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 固定素（simvastatin)、羅葳固定素（lovastatin)、阿托葳 固定素（atorvastin )、夫陸葳固定素（nuvastatin )或舍利 葳固定素（cedvastatin )、以及菸酸和/或膽甾膠。 可以任意地與如式I之化合物綜合使用的其他的抗糖 尿病劑可以是1、2、3種以上的抗糖尿病劑或抗高血糖 劑，包括胰島素促分泌劑或胰島素致感受劑、或其他的抗 糖尿病劑，彼宜具有與本發明之如式I之化合物不同的作 用機制，該抗糖尿病劑可包括：縮二胍類、磺醯脲類、葡 糖苷酶抑制劑類、P P A R r催動劑類、比如噻唑烷二酮 類、a P 2抑制劑類、二肽基肽酶I V ( D P 4 )抑制劑 類、S G L T 2抑制劑類、和/或美利太奈（meglitinides )、以及胰島素、和/或類葡萄朊肽一 1 (GLP — 1) 〇 其他的抗糖尿病劑可以是口服的抗高血糖劑，偏好縮 二胍、比如二甲雙胍或苯乙雙脈或彼之鹽類，偏好鹽酸二 甲雙胍。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在抗糖尿病劑爲縮二胍的場合中，吾人所使用的如式 I之化合物與縮二胍的重量比爲約莫〇 . 〇 1 : 1至約莫 1 0 ·· 1，偏好大約0 · 0 1 : 1至約5 : 1。 其他的抗糖尿病劑也可宜爲磺醯脲、比如優降糖（也 稱爲glibenclamide )、格利米吡瑞（glimepiride )(在美國 專利4 3 7 9，7 8 5號中被揭示），格利吡賴（glipizide )、格利克雷賴（gliclazide )或氯丙醯胺，其他已知的磺 醯脲類或其他抗高血糖劑類，彼作用在^5細胞的A T P依 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1235061 A7 _B7_____ 五、發明説明P ) 賴性通路上，以優降糖和格利吡賴爲宜’該藥劑可以同一 口服劑量型式或以分開的口服劑量型式予以投服。 所使用的如式I之化合物與磺醯脲之重量比爲約莫 0 · 0 1 ·· 1至約莫1 0 0 ·· 1 ，偏好約莫0 · 0 2 : 1 至約莫5 : 1。 口服抗糖尿病藥劑也可以是葡糖苷酶抑制劑’比如阿 卡布斯（在美國專利4，904，769號中被揭示）或 米利妥（migHtol )(在美國專利4，639 ’436號中 被揭示），彼可以同一 口服劑量型式或以分開的口服劑量 型式予以投服。 所使用的如式I之化合物與葡糖苷酶抑制劑之重量比 爲約0 · 0 1 ·· 1至約1 0 0 : 1 ，偏好約〇 · 〇 5 : 1 至約1 0 : 1。 吾人可使用如式I之化合物與下列藥劑的綜合物： P P A R r催動劑，比如噻唑烷二酮口服抗糖尿病劑或其 他的胰島素致感受劑類（彼在N I D D Μ患者身上有胰島 素感受性效果），比如托利塔腙（troglitaone ) ( Warner-
Lambert 的 Rezulin®，在美國專利 4，5 7 2，9 1 2 號中 被揭示）、羅希利塔腙（rosiglitazone ) ( S K B )、匹歐 利塔腙（pioglitazone ) ( Takeda ) 、Mitsubishi 的 M C C — 5 5 5 (在美國專利5，594，0 16號中被揭示）， Glaxo-Welcome 的 G L — 2 6 2 5 7 0 、英利塔腙（ englitazone) ( C P — 6 8 7 2 2，Pfizer)或達利塔腙（ darglitazone) (CP — 86325，Pfizei·)、埃沙利塔腙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -86 - 1235061 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 -—_— ———-— —-—~ — ----—— 五、發明説明（64 ) (isaglitazone ) (MIT/J&J) 、JTT 一 5〇1 ( JPNT/P&U) 、L 一 895645 (Merck)、R 〜 1 1 9 7 〇 2 ( Sankyo/WL ) 、N N - 2 3 4 4 ( Dr· Reddy/NN )、或 YM - 440 ( Yamanouchi ) ’ 偏好羅希 利塔腙和匹歐利塔腙。 所使用的如式I之化合物與噻唑烷二酮之重量比爲約 0 · 0 1 : 1至約1 0 0 : 1 ，偏好約0 · 0 5至約1 〇 :1 〇 磺醯脲和噻唑烷二酮以低於約1 5 0 m g 口服抗糖尿 病劑的份量可與如式I之化合物被倂入單一藥錠中。 吾人也可使用如式I之化合物與下列藥劑的綜合物： 抗高血糖劑，比如胰島素或類葡萄蛋白肽一 1 (GLP — 1)，比如 GLP — 1 (1 一 36)醯胺 'GLP - 1 ( 7 — 36)醯胺、GLP—1(7 — 37)(在 Habener 美 國專利5，6 14，492號中被揭示，該揭示被倂入本 說明書中以供參考），以及A C 2 9 9 3 ( Amylin )和 LY-315902 ( Lilly )，該綜合物可經由注射，鼻 內、吸入或利用經皮膚的或頰側的裝置予以投服。 在目前的場合中，吾人可以如上述的調和物型式和以 在Physician’s Desk Reference (PDR)中所揭示的份量和給藥 的型式使用下列藥劑：二甲雙胍、磺醯脲類、比如優降糖 、格利米吼瑞、格利匹瑞、格利吼賴、氯丙醯胺、格利克 雷賴和葡糖苷酶抑制劑阿卡布斯或米利妥或_胃# (可注 射的，肺的，頰側的，或口服的）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 訂
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -87- 1235061 A7 ___ B7 五、發明説明（85 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在目前的場合中，所使用的二甲雙胍或彼之鹽之份量 可從每日約500至約2000mg，以每日1至4次的 單一劑量或分開的劑量型式予以投服。 在目前的場合中，所使用的噻唑烷二酮抗糖尿病劑之 份量可從每日約0 · 0 1至約2 0 0 0 m g，以每日1至 4次的單一劑量或分開的劑量型式以投服。 在目則的場合中’所使用的膜島素可以Physician、 Desk Reference中所指示的調和物，份量和給藥型式予以投 服。 在目前的場合中，所使用的G L P - 1肽類可以口服 調和物，以鼻內投服或胃腸外投服的型式予以投服，如在 美國專利 5 ，3 46 ，70 1 (TheraTech)、 5 ，614，492 和 5，631 ，224 中所描述的， 以上各專利被倂用本說明書中以供參考。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其他的抗糖尿病劑也可爲：PPARa/7雙效催動 劑，比如 AR — HO 3 9 2 4 2 (Astra/Zeneca) 、GW 一 4 0 9 5 4 4 (Glaxo-Wellcome) 、K R P 2 9 7 ( Kyorin Merck )以及在下列文獻中所揭示的抗糖尿病劑： Murakami et al, '、A Novel Insulin Sensitizer Acts As a
Coli gand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats" , Diabetes 47， 184卜1847 (1998)。 抗糖尿病劑可以是在2 0 0 0年1 0月4日提出申請 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235061 Μ _Β7 _ 五、發明説明严） 的美國申請案09/679，027 (委託檔案 LA 40NP)中所揭示的SGLT2 ，彼使用在該文 獻中所陳述的劑量。吾人偏好在上面的申請案中所偏好指 定的化合物。 抗糖尿病劑可以是一種a P 2抑制劑，比如在 1 9 9 9年9月7日提出申請的美國申請案 09/391 ，053號和在2000年3月6日提出申 請的美國申請案09/5 19，079號（委託檔案 L A 2 7 N P )中所揭示者，彼使用在該文獻中所陳述 的劑量。吾人偏好在上面的申請案中所偏好指定的化合物 〇 抗糖尿病劑可以是一種D P 4抑制劑，比如在 2 0 0 1年2月1 6日提出申請的美國申請案 09/788，173號（委託檔案乙八50)， W 0 99/38501 >WO 99/46272、 W 0 99/67279 ( PROBIODRUG) 、 N V P - DPP 728A(1—〔 〔 〔2 —〔 （5 —氰基吡啶一 2 —基）胺基〕乙基〕胺基〕乙醯〕一2 —氰基一（S) 一 D比略院）(Novartis )(合宜的）由1^£]16 5 6131，
Biochemistry，38 (36), 1 1 597- 1 1 603，1999所揭示，T S L -225 (色氨醯一 1 ，2，3，4 —四氫一異嗤啉一 3 -羧酸）由 Yamada et a], Bioorg. & Med. Chem. Lett· 8 ( 1 998) 1 5 3 7 · 1 5 4 0所揭不’ 2 -氨基卩tt略院和4 一氯基卩It咯院由 Ashworth et al, Bioorg.& Med. Chem. Lett., Vol. 6. No. 22, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-89- 1235061 A7 _ B7 五、發明説明（87 ) PP 1 1 63- 1 1 66 and 27 45-2748 ( 1 996)所揭示，彼使用在上述的 參考文獻中所陳述的劑量。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 可任意使用的與本發明之如式I之化合物綜合的美利 太奈（meglitinide )可以是瑞巴利奈（repaglinide )、那帖 利奈（nateglinide) (Novartis)或 K AD 1 2 2 9 ( PF/Kissei)，偏好瑞巴利奈。 吾人可以約0 · 0 1 : 1至約1 0 0 : 1，偏好約 0 · 0 5至約1 0 : 1的重量比使用如式I之化合物與下 列藥劑：美利太奈、P P A R r催動劑、P P A R α / 7 雙效催動劑、a Ρ 2抑制劑、D Ρ 4抑制劑或S G L 丁 2 抑制劑。 可任意與如式I之化合物綜合使用的其他類型的治療 藥劑可以是1、2、3種以上的抗肥胖病藥劑，包括点3 腎上腺素能催動劑、脂肪酶抑制劑、血淸素（和多巴胺） 再攝取抑制劑、a P 2抑制劑、甲狀腺受體催動劑和/或 食慾抑制劑。 可任意與如式I之化合物綜合使用的Θ 3腎上腺素能 催動劑可以是 A J 9 6 7 7 ( Takeda/Dainippon)、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 L 7 5 0 5 5 ( Merck )、或 CP 3 3 1 6 4 8 ( Pfizer )或其他已知的/5 3催動劑，彼如在美國專利 5，541，204 號、5，770，615 號、 5，491，134 號、5，776，983 號和 5 ，488 ，064號中所揭示者，偏好AJ 0 6 7 7 、L 750355 和 CP 331648。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -90- 1235061 A7 B7 五、發明説明（88 ) 可任意地與如式I之化合物綜合使用的脂肪酶抑制劑 可以是奧利司特（orlistat)或 AT - 9 6 2 (Alizyme)， 偏好奧利司特。 可任意地與如式I之化合物綜合使用的血淸素（和多 色胺）再攝取抑制劑可以是希布托胺（sibutramine )、托品 拉美（topiramate ) ( Johnson & John son )或阿梭津（ axokine) ( Regeneron)，偏好希布托胺和托品拉美。 可任意地與如式I之化合物綜合使用的甲狀腺受體催 動劑可以是在W〇 97/21993 (U. Cal SF)， W〇 99/00353( KaroBio )， G B 98/284425( KaroBio )在 2000 年 2 月 17日提出申請的美國臨時申請案60/183 ，223 號所揭示者，偏好KaroBio申請案和上面的美國臨時申請案 之化合物。 可任意地與如式I之化合物綜合使用的食慾抑制劑可 以是地塞菲胺（dexamphetamine)、苯丁胺（phentermine) 、苯丙醇胺或氯苯咪吲哚，偏好地塞菲胺。 吾人可以將上述的各種抗肥胖病劑與如式I之化合物 以同一劑量型式或以不同劑量型式以在技藝中或在P D R 中廣爲人知的劑量和攝生法加以使用。 可以與如式I之化合物綜合使用的抗高血壓劑包括： A C E抑制劑類、血管緊張素原I I受體拮抗劑類、 N E P / A C E抑制劑類、以及鈣通道阻斷劑類、/3 -腎 上腺素能阻斷劑類和其他類型的抗高血壓劑（包括利尿劑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -91 - 1235061 A7 B7 五、發明説明（89 ) )° (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 可使用的血管緊張素原轉化酶抑制劑包括含有酼基（ - S —）部份的藥劑，比如經取代的脯胺酸衍生物，比如 在上面提到的Ondetti等人的美國專利4，046 ，889 號中所揭示中的任何一種，偏好锍甲丙脯酸，即1 一〔（ 2 S) — 3 —毓基一 2 -甲基丙醯〕一 L 一脯胺酸，以及 經取代的脯胺酸的毓醯基衍生物，比如在美國專利 4，3 1 6 ，9 0 6號中所揭示的任何一種，偏好柔芬普 (zofenopril ) 〇 其他的可使用的含毓基的A C E抑制劑類的實例包括 :倫薛普（rentiapril)(芬薛普（fentiapril) ，Santen)， 彼在 Clin. Exp. Pharmacol· Physiol. 1 0: 1 3 1 (1 983)中被揭示 ;以及匹弗普（pivopril )和Y S 9 8 0。 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 其他的可使用的血管緊張素原轉化酶抑制劑的實例包 括：在上面所提到的美國專利4，3 7 4，8 2 9號中所 揭示的中的任何一種，偏好N —（1 一乙氧羰基一 3 —苯 丙基）一 L _丙胺醯- L -脯胺.酸即乙氧苯丙脯酸，在美 國專利4，4 5 2，7 9 0中所揭示的膦酸根絡取代的胺 基酸或亞胺基酸或鹽類中的任何一種，偏好（S) - 1 -〔6 -胺基一 2 —〔〔羥基一（4 一苯丁基）膦基〕氧基 〕一 1 一合氧基己基〕一 L 一脯胺酸或合那普（ceronapri] )，在上面提到的美國專利4，1 6 8，2 6 7號中所揭 不的鱗基院釀瞒fee酸類’偏好弗希諾普（f 〇 s i η ο p 1· i 1 )，在 美國專利4，3 3 7 ’ 2 0 1號中所揭示的膦基烷醯取代 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -92 - 1235061 _B7___ 五、發明説明严） 的脯胺酸類，和在上面所討論的美國專利 4，4 3 2，9 7 1號中所揭示的膦醯胺化物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其他的可使用的A C E抑制劑類的實例包括：在歐洲 專利申請案8 0 8 2 2和6 0 6 6 8號中所揭示的Beecham 的 BRL 36，378;在 C· A. 102: 725 8 8V 和 jap. J. Pharmacol. 40: 373 (1 986)中所揭示的Chugai的M C — 8 3 8 ;在美國專利2 1 0 3 6 1 4號中所揭示的Ciba-Geigy的 CGS 14824 (3 —（〔1 一乙氧羰基一 3 —苯基 一（1 S) — 丙基〕胺基）-2，3，4，5 — 四氫一 2 一合氧基一 1— (3 S)—苄氮雜箪一 1 一醋酸鹽酸化物 )和在美國專利4，4 7 3，5 7 5號中所揭示的C G S 16 617 (3 (S) —〔 〔 （1S) - 5 —胺基一 1一 羧戊基〕胺基〕一2，3 ，4，5 -四氫一 2 —合氧基一 1H — 1 —苄氮雜箪一 1 一乙醇酸）；在Eur Therap. Res. 39: 67 1 (1 986) ; 4 0 : 5 4 3 ( 1 9 8 6 )中所揭示的希 塔普（cetapril) ( alacepril Dainippon) •，在歐洲專利 7 9 — 0 2 2 號和 Curr· Ther· Res. 40: 74 ( 1 986)中所揭示的 雷米普（ramipril ) ( Hoechsst );在 Arzneimittelforschung 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 34:1 25 4(1985)中所揭示的111] 44570 ( Hoechst)， 在 J. Car diovasc，Pharmacol. 9: 39 (1987)中所揭示的西拉普 (cilazapril) (Hoffman-LaRoche);在 FEBS Lett· 1 65: 201 (1984)中所揭不的 R 3 1 — 2 2 0 1 (Hoffman-LaRoche); 賴辛諾普（lisinopril ) ( Merck )，在美國專利 4 ，3 8 5 ，0 5 1號中所揭示的因達拉普（mdalapril ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -93- 1235061 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7_ 五、發明説明（91 ) (delapril );在 J. Cardiovasc. Pharmacol. 5: 643, 655 ( 1 983) 中所揭示的因朵拉普（indolapri] ) ( Schering )，在Acta.
Pharmacol. Toxicol. 59 (Supp 5): 1 73 ( 1 986)中所揭示的斯培 拉普（Spirapril ) ( Schering);在 Eur, J · clin. Pharmacol. 31: 5 1 9 ( 1 987)中所揭示的伯因朵普（perind〇pril) ( Servier );在美國專利4，3 4 4，9 4 9號中所揭示的喹那丙 脯酸（quinapril ) ( Warner-Lambert )和在 Pharmacologist 26: 243，266 (1 984)中所揭示的 C I 9 2 5 ( Warner-
Lambert) (〔3S —〔2 -〔R(*)R(*)〕〕3R (*) 〕一2—〔2—〔 〔1一（乙氧基一羰基）一3— 苯丙基〕胺基〕一 1—合氧基丙基〕一 1 ，2，3，4 一 四氫一 6，7 —二甲氧基一 3 —異喹啉酸鹽酸化物），在J. Med. Chem. 26: 3 94 ( 1 983)中所揭示的 W Y — 4 4 2 2 1 ( Wyeth )。 合宜的A C E抑制劑類係酼甲丙脯酸（captodl )、弗 希諾普（fosinopril )、乙氧苯丙脯酸（enalapril )、賴辛諾 普（lisinopril)、喧那丙脯酸（quinapril )、苯氮雜丙脯酸 (benazepril)、芬薛普（fentiapril )、雷米普（ramipril ) 和摩克塞普（moexipril)。 也可使用N E P / A C E抑制劑類，因其擁有中性的 內酞酶（N E P )抑制活力和血管緊張素原轉化酶（ A C E )抑制活力。適合使用的N E P / A C E抑制劑類 的實例包括在下列文獻中所揭示者：美國專利 5，362，727 號、5，366，973 號、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -94 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1235061 A7 B7 五、發明説明r ) 5，225，401 號、4，722，810 號、 5，223，516 號、4，749，688 號、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5，552，397 號、5，504，080 號、 5 ，612 ，359 號、5 ，525，723 號、歐洲專 利申請案0599，444號、0481，522號、 0599，444 號、0595，610 號、 0534 363 A2號、534，396號和 534，492號和0629627 A2號。
吾人偏好在上面的專利/申請案中偏好指定的N E P / A C E抑制劑和其之劑量，該美國專利被倂入本說明書 中以供爹考，最偏好歐馬帕翠拉（Oxnapatrilat) 、BMS 189 ，921 ( 〔S — (R*，R*)〕一 六氫 一6—〔 (2 -巯基一 1 一合氧基_3 -苯丙基）胺基〕一 2，2 一二甲基一 7 —合氧基一 1H —氮雜箄一 1 一醋酸（珍摩 帕翠拉（gemopatrilat))和 CGS 30440。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適合在本說明書中使用的血管緊張素原丨丨受體拮抗 劑（也被稱血管緊張素原I I拮抗劑或A I I拮抗劑）包 括，但不限於：埃貝沙丹（irbesartan )、羅沙丹（losartan )、凡沙丹（valsartan )、肯迪沙丹（candesartan )、米沙 丹（telmisartan )、塔梭沙丹（tasosatrtan )或衣洛沙丹（ eprosattan)，偏好埃貝沙丹、羅沙丹或凡沙丹。 合宜的口服劑量型式（比如藥錠或膠囊）會含有 A C E抑制劑或A I I拮抗劑，彼之份量爲約莫〇 ·丨至 5〇0 ni g，偏好約5至2 0 0 m g，較偏好約1 〇至 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） 1235061 A7 B7 五、發明説明（93 ) 1 5 〇 m g 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 就胃腸外投服而言，所使用的A C E抑制劑，血管緊 張素原I I拮抗劑或N E P / A C E抑制劑的份量爲約莫 0 · 005mg/kg 至約 l〇mg/kg，偏好約 0 · Olmg/kg 至約 lmg/kg。 在以靜脈內注射投服藥物的場合中，吾人會以傳統的 賦形劑予以調製，例如蒸餾水、鹽溶液、Ringer氏溶液或其 他的傳統的載體。 吾人將明白：所揭示的A C E抑制劑和A I I拮抗劑 以及其他的抗高血壓劑的合宜的劑量會在最新版的 Physician's Desk Reference (P D R)中予以陳述。 其他適合使用的合宜的抗高血壓劑包括：歐馬帕翠拉 (Vanlev®) 、amlodipine besylate(Norvasc®)、鹽酸呢 唑嗪（prazosin HC1 ) ( Minipress ® )、戊脈胺、硝苯吡啶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (nifedipine )、萘二酌（nadolol )、硫氮簞酮（diltiazem )、菲洛地賓（felodipine)、尼梭地賓（nisoldipine)、沙 瑞地賓（isradipine)、尼卡地賓（nicardipine)、阿替洛爾 (atenolol )、卡蔵地洛爾（carvedilol )、梭塔洛爾（ sotalol)、特拉卩坐素（terazosin)、朵沙柔素（doxazosin) 、普萘洛爾（propanolol)和鹽酸克隆叮（clonidine HC1) (Catapres®) 〇 可與如式I之化合物綜合使用的利尿劑包括：氫氯噻 嗪、托拉速尿（torasemide )、呋喃苯胺酸、螺旋內酯和吲 滿速尿。 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235061 A7 _____B7___ 五、發明説明严） 可與如式I之化合物綜合使用的抗血小板劑包括：阿 司匹靈、克洛吡哚瑞（clopidogrel )、氯苄噻哌啶' 迪吡噠 莫（dipyridamole )、吖希美（abciximab )、迪洛菲邦（ tirofiban )、衣迪菲巴（eptifibatide )、安那瑞（ angagrelide )、和埃托邦（ifetroban )，偏好克洛吼朵瑞和 阿司靈。 吾人可以在P D R中所指示的份量用抗血小板藥劑。 吾人可以在美國專利5，1 0 0，8 8 9號中陳述的份量 使用埃托邦。 適合與如式I之化合物綜合使用的抗骨質疏鬆藥劑包 括副甲狀腺激素或二膦酸酯類、比如Μ K - 2 1 7 (朗朵 醋（alendronte ) ) ( Fosamax ® )。所使用的劑量在
Physician's Desk Reference 中被陳述。 在進行本發明之方法的場合中，吾人使用含有如式I 之化合物的藥學組合物，連同或不連同另一種治療藥劑， 以及藥學上的賦形劑或稀釋劑。吾人可使用傳統的固態或 液態賦形劑或稀釋劑和適合所需的投服方式的藥學添加物 來調製藥學組合物。吾人可將化合物以口服（例如藥錠、 膠囊、藥粒或藥粉）或以胃腸外投服（可注射的製劑）的 方式給哺乳動物（包括人類、猴、犬等）投服。成人所需 的劑量宜爲每日50至2000 m g，以每日1 一 4次單 一的劑量型式或分開的劑量型式予以投服。 典型的口服用膠囊裝有如式I之化合物（2 5 0 m g )、乳糖（7 5 0 m g )和硬脂酸鎂（1 5 m g )。使該 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】〇Χ 297公釐） -97- 1235061 Α7 Β7 五、發明説明（95 ) 化合物通過6 0號篩，並且包裝成1號明膠膠囊。 吾人將如式I之化合物（2 5 Omg)以無菌的方式 裝在管瓶中’以無菌的方式加以冷凍乾燥和密封製得典型 的可注射的製劑。就使用而言，吾人將管瓶的內容@ & 理食鹽水（2 m L )混合得到可注射的製劑。 下面的實施例代表本發明之合宜的體現。 下面的縮寫被用於實施例中： P h =苯基 Β η =;基 t — Bu=第三丁基 M e =甲基 E t =乙基 TMS=三甲基甲矽烷基 TM S N3 =三甲基矽烷基疊氮化物 TB S=第三丁基二甲基甲矽烷基 FM〇C=芴基甲氧羰基 B 〇 C=第三丁氧羰基
Cbz=苯酯基或苄氧羰基 THF=四氫呋喃 E t 2〇=乙釀 h e X =己院
Et〇Ac=醋酸乙酯 DMF=二甲基甲醯胺 M e〇Η =甲醇 (請先閱讀背面之注意事項存填寫本I) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ 297公釐） -98- 1235061 A7 B7 五、發明説明（96 ) E t〇Η =乙醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁、) i-Pr〇H=異丙醇 DMS〇=二甲亞硕 DME=1 ，2 —二甲氧基乙烷 DCE=1 ，2 —二氯乙烷 HMPA=六甲基磷三醯胺 11〇厶〇:或炱（：〇11=醋酸 TFA=三氟醋酸 TFAA=三氟醋酸酐 i一Pr2NEt=二異丙基乙胺 E t 3 N =三乙胺 NMM=N—甲基嗎啉 D M A P = 4 —二甲胺基吡啶 N a B Η 4 =氫硼化鈉 經濟部智葸財產局員工消費合作社印製
NaBH (〇Ac) 3 =三乙醯基氫硼化鈉 D I BALH=氫化二異丁基鋁 L i A 1 Η 4 =氫化鋰鋁 n — BuLi=正丁基鋰 P d/C=鈀/碳觸媒 P t〇2 =二氧化鉑 K〇H=氫氧化鉀 N a〇Η =氫氧化鈉 L i〇Η =氫氧化鋰 Κ 2 C〇3 =碳酸鉀 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1235061 A7 B7 五、發明説明（97 )
NaHC〇3=碳酸氫鈉 DBU=1 ，8 -二氮雜二環〔5 · 4 · 0〕十一碳 -7 -烯 EDC (或 EDC.HC1)或 EDCI (或 EDCI .HC1)或 EDAC=鹽酸鹽 3 —乙基—3^ —(二甲胺基）丙基—碳化二亞胺（或鹽酸鹽1- (3 -二甲胺丙基）一3—乙基碳化二亞胺） HOBT或HOBT · H2〇=l 一羥基苯基三唑水合 物 Η〇AT = 1 —羥基一 7 —氮雜苯並三唑 B〇P試劑=六氟磷酸苯並三唑一 1 一基氧基一三（ 二甲胺基）鱗
NaN (丁 MS) 2 =六甲基乙矽烷疊氮化鈉或二（三 甲基甲矽烷基）醯胺鈉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 P h 3 . P : 三苯膦 P d ( 〇 A c ) 2 =醋酸鈀 ( P h 3 P )l ! P d 0 四 ( D E A D = 二 偶 氮 羧 酸 乙 酯 D I A D = 偶 氮 羧 酸 異 丙 酯 C b z 一 C 1 = 氯 甲 酸 苄 酯 C A N = 硝 酸 鈽 銨 S A X = 強 陰 離 子 交 換 器 S C X = 強 陽 離 子 交 換 器 A r 氬 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1235061 A7 B7 五、發明説明（98 ) N 2 =氮 m i η =分 h或h r =小時 L =公升 m L =毫升 // L =微升 g =公克 m g =毫克 m ◦ 1 =莫耳 m m o 1 =毫莫耳 m e q =毫當量 R T =室溫 sat或sat'd =飽和的 a q ·=含水的 TLC=薄層層離法 Η P L C =高效能液相層離法 L C /M S =高效能液相層離法/質譜法 MS或Mass Spec=質譜法 N M R =核磁共振 N M R spectral data :核磁共振譜數據 s =單峰； d=雙峰；m=多重峰；br=寬峰；t=三重峰 m p =熔點 -101 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1235061 A7 B7 五、發明説明（" 實施例1
A.
花2小時將3 —甲氧苯基乙醯氯（1〇 · 〇g ; 54 m m ο 1 )滴狀地加入麥壯氏酸（Meldrum’s acid )( 9 · 4g ; 65mmo 1)和吡啶（8 . 0g ; 100 m m ◦ 1 )之二氯甲烷〇 °C溶液中。在室溫下將所得的混 合物攪拌2小時，接著以2 N鹽酸和二氯甲烷使混合物分 層。以硫酸鈉使有機層乾燥，在真空中加以濃縮，得到油 體的粗製的化合物A。該粗製的化合物A在下一階段中不 需進一步提純即被使用。 B. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) h3co
經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 將粗製的化合物A及苯胺（5 · 0 g ; 5 4 m m ο 1 )之甲苯（2 0 m L )溶液加熱至回流狀態達3小時。接 著以1 Μ鹽酸溶液將反應溶液加以淸洗，接著在真空中力[ 以濃縮成小的體積，得到黃色固體沈澱物的所需的化合物 B(9.〇g;59%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ► 102- 1235061 B7 五、發明説明（1QQ )
花20分鐘將化合物B (6 · 0g ; 14mmo 1 ) 、亞硝酸鈉（1 · 3 8 g ; 2 0 m m ο 1 )和1 Μ氫氧化 鈉水溶液（1 4 m L )的溶液滴狀地加入〇 °C的硫酸（ 1 · 8 4 Μ溶液，5 m L )中。在〇 °C下將反應混合物攪 拌3 0分鐘；將得到的沈澱物加以過濾，以水加以淸洗， 得到黃色的固體。將該黃色固體加以層離（矽膠；以5 : 1至3 : 1的己烷：醋酸乙酯行階段式洗提），得到黃色 結晶狀的化合物C ( 3 · 0 m g ; 6 8 % ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·
訂 使化合物C (〇· 1 〇 〇 g ;〇.3 2 m m ο 1 )、 苯肼（0·060g;〇·55脂肪）和硫酸鎂（200 m g )的溶液在乙醇（1 〇 m L )中回流2小時，此時起 始物業由Η P L C分析被消耗。在真空中使揮發物去除， 將殘渣以己烷/二氯甲烷（1 : 1 )溶液加以晶析，得到 黃色結晶狀的化合物D ( 9 0 m g ; 7 0 % )。
經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -103- 1235061 ΑΊ Β7 — _______五、發明説明（101 ) E. P H3co
在4 5 °C下將密封玻管中的化合物D ( 9 0 m g ; 〇· 22 mmol) ，丁？八八（1111乙）和丁？八（ m L )的混合物加熱1 〇小時。此時起始物由Η P L C分 析被消耗。在真空中使揮發物去除，使殘渣分佈於醋酸乙 酯和酸氫鈉水溶液之中。以硫酸鈉使有機相乾燥，在真空 中加以濃縮。將殘渣加以層離（矽膠，3 : 1的己烷：酷 酸乙酯），得到黃色固體狀的化合物E ( 3 0 m g ; 3 5 % )。 F. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在一 7 0 °C下將B B r 3 (彼之二氯甲烷1 Μ溶液， 1 · 0 m L )滴狀地加入化合物Ε ( 3 0 m g ; 0 · 0 7 8 m m ο 1 )之二氯甲烷（2 · ◦ m L )溶液中 。使混合物加溫至〇 °C，在〇 °C下加以攪拌3小時。使反 應混合物冷却至- 2 0 °C，以氯化銨水溶液使反應鈍化。 將混合物加溫至室溫，攪拌3 0分鐘，接著以醋酸乙酯加 以萃取9依序以1 Μ鹽酸和水將有機相加以淸洗，接著以 硫酸鈉加以乾燥，在真空中加以濃縮，得到油體狀的粗製 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210X297公釐） -104- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235061 A7 B7 五、發明説明广2 ) 的化合物F (30mg;99%)，彼在下一個步驟中不 需進一步提純即被使用。 G.
在80°C下將化合物F (30mg ; 〇 · 〇81 mmo 1) 、5 —甲基2 —苯基噁唑4 一乙醇甲磺酸酯（ 30mg ; 0 · 1 lmmo 1 ;以在實施例1 1中所述的 方式製成）和碳酸鉀（500 mg ; 3 · 6lmmo 1) 之D M F ( 3 m L )溶液的混合物加以攪拌1 2小時。 L C / M S指示起始物業已被完全消耗。將反應混合物加 以過濾，在真空中將濾液加以濃縮，得到油體，將該油體 加以層離（矽膠，3 : 1的己院：醋酸乙酯），得到淡棕 色固體狀的化合物G ( 1 2 m g ; 3 6 % )。 Η.
在9 0°C下將密封玻管內的化合物G (38mg ; 0 · 0 5 4 m m ο 1 )和氫氧化鉀（2 0 0 m g ; 3 · 6 m m o 1 )之乙醇（3 0 m L )溶液加熱2 4小時 。使反應混合物在醋酸乙酯和1 M鹽酸之中分層。以水將 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -105- 1235061 A7 B7 五、發明説明（104 12 9.5， 13 9.1, 1 5 7 . Q , 〇 7 〇 - 2 4 6 6 3 4 實施例
A.
H〇iX co2ch3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一甲 將3-羥苯醋酸（3 · 89g ; 25mm〇 1)和濃 硫酸（4滴）之甲醇（3 〇 m l )溶液在回流狀態下加熱 一整夜，接著冷却至室溫，在真空中加以濃縮。使殘渣在 醋酸乙酯（1 5 0 m L )和飽和碳酸氫鈉水溶液（2 〇 m L )中分層。以硫酸鎂使有機相乾燥，在真空中加以濃 縮’得到油體狀的化合物A ( 3 · 8 0 g ; 9 2 % )。 B ·
CO,cm 將化合物 A ( 5 · 5 0 g ; 3 3 m m 0 i )、 基2 —苯基噁唑4 一乙醇甲磺酸酯（5 . 4 3 g ; i 9 m m o 1 ·，以在實施例1 1中所描述的方式予以製得 > 和 碳酸鉀（5 . 5〇g ; 4〇m m〇1 ) > 7 0主,〔。
< 乙腈（5 〇 n] L 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 107. 1235061 A7 ____B7_ 五、發明説明（105 ) )溶液的混合物在回流狀態下加熱一整夜，接著冷却至室 溫’加以過濾。在真空中使濾液濃縮，接著使殘渣在醋酸 乙酯（1 5 0 m L )和1 N氫氧化鈉水溶液（1 5 m L ) 中分層。以1 N氫氧化鈉水溶液（1 5 m L )將有機相加 以淸洗，以硫酸鎂加以乾燥，在真空中加以濃縮。將殘渣 加以層離（矽膠；花1 0分鐘以己烷至7 : 3的己烷：醋 酸乙酯分級洗提；接著花1 5分鐘以7 : 3的己烷：醋酸 乙酯洗提，接著花5分鐘以7 ·· 3至2 ·· 3的己烷··醋酸 乙酯連續分級洗提，接著花1 5分鐘以2 : 3的己烷：醋 酸乙酯洗提），得到粘性油體狀的化合物B ( 4 . 3 0 g ;6 4 % )。 c. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在室溫下將化合物B ( 4 . 3 0 g ; 1 2 m m ο 1 ) 和 Li〇H.H2〇（1 · 02g ; 24mmo 1)之 1 : 1的丁 HF : H2〇（60mL)溶液的混合物攪拌一整夜 ，接著將鹽酸（15mL，IN)加入。在真空中使有機 溶液去除，以醋酸乙酯（2 X 1 2 m L )將含水相加以萃 取。以硫酸鈉使複合的有機萃提物乾燥，在真空中加以濃 縮。以甲苯（5 0 m L )將殘渣解吸，得到化合物C ( 4 · 12g ; 100%)，彼不需進一步提純即可在下一 步驟中被使用。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐） • 108- 1235061
A7 B7 五、發明説明（106 ) D.
CI
將草醯氯之二氯甲烷溶液（2M溶液，1 · 53mL ;l5mmo 1)滴狀地加至化合物c (4 . 12g ; 1 2 m m ο 1 )之無水二氯甲烷溶液中。在室溫下將混合 物加以攪拌2小時，接著在真空中加以濃縮。以甲苯（ 5 0 m L )將殘渣解吸，得到黃色固體狀的化合物d，彼 不需進一步提純即可在下一步驟中被使用。 E· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在0 °C下花1 5分鐘將吡啶（3 . 6 3 m L ; 4 5 mmo 1 )滴狀地加入麥壯氏酸（Meld rum's acid)( 2 · 16g ; 15mmo 1)之無水二氯甲烷（44mL )溶液中。接著將化合物D之無水二氯甲烷（4 4 m L ) 溶液利用注射泵花2小時滴狀地加入。使反應升溫至室溫 ，在室溫下將混合物攪拌一整夜，接著使混合物在醋酸乙 酯（300mL)和鹽酸（IN，30mL)之中分層。 以硫酸鎂使有機相乾燥，在真空中加以濃縮，得到化合物 E 。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210x297公釐） ^ 109- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235061 A7 B7 五、發明説明（1〇7 ) F.
Η 將粗製的化合物Ε和苯胺（1 · 1 m L ; 1 2 m m 〇 1 )之甲苯（2 2 m L )溶液在回流狀態下加熱 2小時。使反應溶液在醋酸乙酯（1 5 0 m L )和1 Μ鹽 酸（2 〇mL )之中分層；在真空中使有機相濃縮。將殘 渣加以層離（矽膠；以1 0 0 %己烷至2 : 3的己烷：醋 酸乙酯至2 : 5的己烷··醋酸乙酯加以分級洗提）’得到 黃色固體沈澱物狀的化合物F ( 4 · 2 7 g ; 3個步驟總 共 7 7 % )。 G.
在室溫下將化合物F (4· 27g ; 9 . 0 mmol)，對甲苯磺醯疊氮化物（2 · 5 0 m L ; 1.27111111〇1)和三乙胺（1.83111乙；13.1 m m ο 1 )之二氯甲烷（6 0 m L )溶液攪拌2 · 5小時 °在真空中使揮發物去除，將殘渣加以層離（矽膠；以1 :1的己烷：醋酸乙酯至100%的醋酸乙酯至10 ·· 1 的醋酸乙酯：甲醇加以分級洗提），得到黃色固體狀的化 合物G(3.50g;77%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235061 A7 ______ B7 五、發明説明（1〇8 ) Η.
在8 8 °C下將密封玻管中的化合物G ( 3 · 5 0 m g ;7.24mmol)、苄胺（l.i3mL;ll.l m m 〇 1 )和四氯化鈦（彼之} μ二氯甲烷溶液， 7 · 24mL ; 7 · 24mmo 1)之 DCE (100
m L )溶液的混合物加熱2小時。使反應混合物冷却至室 溫，使混合物在醋酸乙酯（2 0 0 m L )和水（5 0 m L )之中分層。以硫酸鎂使有機相乾燥，在真空中加以濃縮 。將殘渣加以層離（矽膠；以1 0 0 %己烷至1 : 1己烷 :醋酸乙酯加以連續分級洗提），得到淡棕色固態泡沬體 狀的化合物Η ( 2 · 2 0 g ; 5 5 % )。
在1 1 8 °C下將化合物Η ( 2 · 0 g ; 3 . 5 1 m m ο 1 )和氫氧化鉀（4 · 3 5 g ; 7 7 m m ο 1 )之 乙醇（7 5 m L )溶液的混合物加熱3小時。此時， Η P L C /M S證實反應完全。使反應混合物冷却至室溫 ，使混合物在醋酸乙酯（1 5 0 m L )、水（2 0 η] L ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
太紙恢尺唐嫡用Φ固阈定撚逛（CNS ) A4说格（210X297公螫） 1235061 A7 ___B7 五、發明説明（1〇9 ) 和過量的濃鹽酸（6 m L )之中分層。以水將有機相加以 淸洗，以硫酸鎂加以乾燥，在真空中加以濃縮，得到棕色 固體狀的粗製的酸。以飽和氯化氫之甲醇（3 0 m L )溶 液使該酸溶解，在室溫下將反應混合物加以攪拌4日，接 著在真空中加以濃縮。使殘渣在醋酸乙酯（1 5 0 m L ) 和飽和碳酸氫鈉水溶液（2 OmL )之中分層。在真空中 使有機相濃縮，將殘渣加以層離（矽膠；花2 0分鐘以 1 0 0 %己烷至1 : 1己烷：醋酸乙酯加以連續分級洗提 ’接著花2 0分鐘以1 : 1己烷：醋酸乙酯加以洗提）， 得到固體狀的化合物I ( 1 · 3 5 g ; 7 6 % )。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 在氫氣氛下（球形瓶）將化合物I ( 1 · 3 5 g ; 2 · 65mmo 1)和 10% 鈀/碳觸媒（1 · 35g) 之甲醇（6 0 m L )溶液和飽和氯化氫之甲醇（1 m L ) 溶液的混合物加以攪拌7 0小時。將球形瓶移走，將另外 的甲醇（6 0 m L )加入，將混合物在回流狀態下加熱， 趁熱過濾。在真空中使濾液濃縮，得到白色固體狀的化合 物 J ( 1 . 0 g ; 9 1 % )。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -112- 1235061 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .A7 _______B7 五、發明説明（110 ) K.
將吡啶（5 〇 L )和三乙胺（5 0 # L )加入化合 物 J (25mg ; 〇 · 55mmo 1)、苯基硼酸（22 ;1·80mmo1)和醋酸銅（I6mg; 〇 · 8 8 m m ο 1 )的混合物中。在室溫中將混合物加以
攪拌一整夜，接著使混合物在醋酸乙酯和水（各1 q m L )之中分層。在真空中使有機相濃縮，將殘渣加以層離（ 矽膠；以5 : 1至3 : 1的己烷：醋酸乙酯加以分級洗提 )’得到油體狀的化合物K ( 3 m g ; 1 〇 % )。 L.
在室溫下將化合物K (3nig ; 〇 · 〇〇6mmo 1 )和 L i 〇 Η · Η 2 〇（2 m g 0 · 4 8 m m ο 1 )之 1 : 1的丁 H F : Η 2〇（〇 · 6 0 m L )溶液的混合物攪拌4 小時，接著在真空中將T H F去除。將1 N鹽酸加入直到 P Η約爲3，以醋酸乙酯（5 m L )將混合物加以萃取。 在真空中使有機相濃縮，以製備性Η P L C將殘渣提純（ Y M C逆相式〇D S 2 0 X 1 〇 〇 m m管柱；流率= 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】OX 297公釐） -113 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1235061 A7 B7 五、發明説明（112 ) 在〇°C下花2小時將4 一甲氧基苯基乙醯氯（1 . 0 g ; 5 4 m m ο 1 )滴狀地加入麥壯氏酸（9 · 4 g ; 6 5 m m ο 1 )和吡啶（8 · 0 g ; 1 0 〇 m m ο 1 )之 二氯甲烷溶液中。在室溫下將得到的混合物攪拌2小時， 接著使混合物在2 N鹽酸和二氯甲烷之中分層。以硫酸鈉 使有機層乾燥，在真空中加以濃縮，得到油體狀的粗製的 化合物A。化合物A在下一步驟中不需進一步提純即可被 使用。 B.
將粗製的化合物A和苯胺（5 · 0 g ; 5 4 m m ο 1 )之甲苯（2 0 m L )溶液在回流狀態下加熱3小時。接 著以1 Μ鹽酸將反應溶液加以淸洗，接著在真空中加以濃 縮成少許的體積，得到黃色固體沈澱物狀的所需的化合物 B(7.5g;49%)。 c.
在0 °C下花2 0分鐘將化合物B ( 2 · 0 g ; 7 · 1 m m ο 1 )、亞硝酸鈉（〇 · 7 3 g ; 1 0 · 6 m m ο 1 )、1 M氫氧化鈉水溶液（7 · 0 6 m L )和T H F (
5 0 m L )的溶液滴狀地加入硫酸（1 · 8 4 Μ，5 n] L )中。在0 °C下將反應混合物攪拌3 0分鐘；將得到的沈 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) β.
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格{ 210X 297公釐） -115- 1235061 A7 B7 五、發明説明（113 ) 澱物加以過濾，以水加以淸洗，得到黃色的固體。將該黃 色固體加以層離（矽膠；以5 ·· 1至3 : 1的己烷：醋酸 乙酯加以分級洗提），得到黃色結晶狀的化合物C ( 2 · 0 0 g ; 9 1 % )。
使化合物（：（0.250忌；0.80爪111〇1)、 苯肼（0 · 087g ; 0 · 90mmo 1)和硫酸鎂（2 g )的溶液在乙醇（1 0 m L )中回流2小時，此時 Η P L C分析使起始物消耗。在真空中使揮發物去除，將 殘渣加以層離（矽膠；以3 : 1至1 : 1的己烷：醋酸乙 酯加以分級洗提），得到黃色固體狀的化合物D ( 2 0 0 m g ; 6 2 % ) 〇 E. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製
在4 5 °C下將密封玻管內的化合物D ( 3 0 m g ; 〇 . 〇 7 5 m m ο 1 ) 、丁 F A A ( 1 m L )和丁 F A ( 1 m L )的混合物加熱1 0小時。此時Η P L C分析使起 始物消耗。在真空中使揮發物去除’使殘渣在醋酸乙酯和 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） -116- [235061 A7 B7 五、發明説明（114 ) 碳酸氫鈉水溶液之中分層。以硫酸鈉使有機相乾燥，在真 空中加以濃縮。將殘渣加以層離（矽膠；3 ·· 1的己烷： 醋酸乙酯），得到黃色固體狀的化合物e ( 2 5 m g ; 8 6 % ) 〇 F.
在一 7 0 °C下將B B r 3 (彼之二氯甲烷溶液1 Μ， 1 · 0 m L )滴狀地加入化合物Ε ( 2 5 m g ; 〇.0 6 5 m m ο 1 )之二氯甲烷（2 · 0 m L )溶液中 。將該混合物加溫至〇 t，在〇 t下攪拌3小時。使反應 混合物冷却至一 2 0 °C，以氯化銨水溶液使反應鈍化。將 該混合物加溫至室溫，加以攪拌3 0分鐘，接著以醋酸乙 酯加以萃取。以1 Μ鹽酸和水連續地將有機相加以淸洗， 接著以硫酸鈉加以乾燥，在真空中加以濃縮，得到油體狀 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 的粗製的化合物F ( 3 〇 m g 中不需進一步提純即被使用。 該化合物F在下一步驟 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 G. m
Ph—4 I
在8 0 °C下將化合物F ( 3 0 n] g ; 0 · 〇 8 1 ο 1 ) 、5 —甲基2 —苯基噁唑4 一乙醇甲磺酸酯 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235061 A7 ______ B7五、發明説明（115 ) 3〇】Ό g ; 〇 · 1 1 m m 〇 1 ;以在實施例1 1中所描述 的方法製成）和碳酸鉀（5 〇 〇 m g ; 3 · 6 i m m 〇 ! )之ϋ M F ( 3 m L )溶液的混合物加以攪拌]_ 2小時。 L· C / M S指示起始物業已被完全消耗。將反應混合物加 以過濾’在真空中使濾液濃縮，得到油體，將該油體加以 層離（砂膠；3 ·· 1的己烷：醋酸乙酯），得到固體狀的 化合物G(i3mg;在2個步驟中共28%)。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在9 0 °C下將密封玻管內的化合物G ( 〇 · 〇 1 3 g ;0 · 0 2 3 m m ο 1 )和氫氧化鉀（2 0 0 m g ;3 · 6 m m ο 1 )之乙醇（3 0 m L )溶液加熱2 4小時 。使反應混合物在醋酸乙酯和1 Μ鹽酸之中分層。以水將 有機相加以淸洗，以硫酸鈉加以乾燥，在真空中加以濃縮 。利用製備性Η P L C使得到的油體純化（如同在B M S 一 4 6 0 9 1 3的提純中所描述的；見下文），得到固體 狀的標題化合物（9 m g ; 8 1 % )。 [M + H]+=481 . 1 訂 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -118- 1235061 A7 ___ B7 五、發明説明（116 ) 奮施例4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例5
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在 0。(3 下將 DEAD (3 · 5g ; 2 · Ommo 1) 滴狀地加入4 一羥苯醋酸甲酯（2 · 6 6 g ; 1 . 6 m m ο 1 )、5 —苯基2 —甲基噁唑一 3 —乙醇（ 3 · 25g ; 1 · 6mmol)和三苯膦（5 ·〇g ; 1 · 9 m η] ο 1 )之無水丁 H F ( 3 0 m L )溶液中。在 0 t下將反應混合物攪拌3 0分鐘，接著將混合物加溫至 室溫，在室溫下攪拌一整夜。在真空中將揮發物去除，將 殘渣加以層離（矽膠；以5 : 1至5 : 2的己烷：醋酸乙 酯加以分級洗提），得到白固體狀的化合物A ( 3 · 5 g 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A1 2 3規格（21 OX 297公褒） -119 - 1 吾人利用實施例3之步驟製造標題化合物，除了下列 2 之不同以外：使用4 一甲基苯肼代替苯肼。〔M + Η〕+ = 3 9 5.1 ° 1235061 Μ _ Β7 五、發明説明（117 ) ;6 2 % )。 B. .
在室溫下將化合物A(2.85g;〇·821 mmo 1 )和氫氧化鋰水溶液（1M、2 . OmL ; 2 · 0 m m ο 1 )之T H F ( 2 m L )溶液加以攪拌3小 時。HP L C/MS指出所有的起始物業已被消耗。在真 空中使揮發物去除，以1 N鹽酸使反應混合物呈酸性。以 醋酸乙酯（2 X 2 5 0 m L )將含水相加以萃取；以硫酸 鈉使經複合的有機萃提物乾燥，在真空中加以濃縮，得到 粗製的苯醋酸。將草醯氯之二氯甲烷溶液（2 Μ，1 Q m L )加入粗製的苯醋酸中，在室溫下將反應混合物攪拌 3小時。在真空中使揮發物去除，得到固體狀的化合物B ，彼在下一反應中不進一步提純即被使用。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
花2小時將化合物B ( 2 · 0 g : 5 · 6 5 m m ο 1 )之二氯甲烷（5mL )溶滴狀地加入麥壯氏酸（ Meldrum's acid) ( 9 8 0 m g ; 6 7 8 m m ο 1 )和卩比啶
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1 · 0 m L ; 1 0 m m ο 1 )之無水二氯甲烷（1 〇 m L )溶液中。將反應混合物加溫至室溫，在室溫下加以 攪拌2小時。接著將過量的2 N鹽酸加入使該混合物酸化 ，以二氯甲烷（2 X 2 5 m L )加以萃取。以硫酸鈉使經 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -120- 1235061 kl . __B7 五、發明説明（118 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 複合的有機萃提物乾燥’在真空中加以濃縮，得到粗製的 麥壯氏酸加合物。使該麥壯氏加合物和苯胺（6 Q 〇 # L )之甲苯（1 0 m L )溶液回流3小時。使反應冷却至室 溫，以1 N鹽酸加以淸洗。在真空中使揮發物去除，得到 黃〕色固體狀的粗製的化合物C ( 2 · 5 0 g ; 9 7 % )。
在0°C下花20分鐘將化合物C (300mg ; 0 · 6 0 m m ο 1 )、亞硝酸鈉（6 4 m g ; 1 ·〇 1 m m ο 1 )和1 N氫氧化鈉水溶液（〇 · 7 0 m L ; 0 · 7 0 m m ο 1 )之T H F ( 1 〇 m L )溶液滴狀地加 入硫酸（1 · 84M，0 · 60mL ; 1 · lOmmol )溶液中。在室溫下將反應混合物加以攪拌3 0分鐘，接 著將沈澱物加以過濾，以水加以淸洗，得到黃色固體。將 該黃色固體加以層離（矽膠；己烷：醋酸乙酯5 ·· 1至3 :1 )，得到黃色固體狀的化合物D ( 2 5 0 m g ; 8 4 % )。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在室溫下將苄胼.2HC1 (41nig; 0.21 m m ο 1 )和乙醇鈉（2 1 %的乙醇鈉之乙醇溶液， 2 〇◦ // L ; 0 · 4 2 m m ο 1 )之乙醇（5 m L )溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -121 - 1235061 A7 --___B7 五、發明説明（119 ) 加以攪拌2小時。接著將化合物D ( 1 ο 〇 m g ; Q . 2lmmo 1)和無水硫酸鎂（soomg)加入， 在8 〇 °c下在油浴中將反應混合物加熱1 6小時。τ L C ί曰不所有的起始物皆被消耗。在真空中使揮發物去除，以 2〜乙氧乙醇（1 OmL)使殘渣（粗製的三唑一醯替苯 胺）溶解。在1 5 0 °C下將此溶液加入氫氧化鉀（1 · 〇 g ; 8 m m ◦ 1 )之2 —乙氧乙醇（2 0 m L )溶液中。 在1 5 0 °C下將反應混合物加熱3 0分鐘。Η P L C / M S指示此時所有的醯替苯胺業已被消耗。使反應混合物 冷却至室溫，以過量的1 Ν鹽酸加以酸化，以醋酸乙酯萃 取3次。以硫酸鈉使複合的有機萃提物乾燥，在真空中加 以濃縮。利用製備性Η P L C將殘渣加以提純（Y M C逆 相式〇D S 3 0 X 2 5 0 m m管柱；流率=2 5 m L / mi n ;花3〇分鐘以30: 70 Β:Α至1〇〇%Β 加以分級洗提+以1 0 0 % Β滯留1 0分鐘，其中溶劑A =90 : 10 : 0 · 1 的 H2〇：Me〇H: TFA 及溶劑 3 = 90:10:0.1的乂6〇11:：«2〇：丁？八）， 以甲醇加以解吸得到白色固體的標題化合物（6 1 m g ; 5 8%)。〔Μ + Η〕+=4 9 5·0。 1 H NMR(DMS〇； 400 MHz) 2 . 3 4 ( s，3 H )， 2.87 - 2.92(t，J=6.6Hz，2H)， 4.14 — 4.17(m，4H)， 5 . 6 5 ( s ，2 H )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局S工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） -122- 1235061 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1% ) 6 · 82 - 6 . 8 5 ( d，J = 8 · 7 6 Η z，2H)， 7 · 0 9-7 · 1 1 ( d ，J - 8 · 3 2 Η z ，2H)， 7.26 — 7. 4 〇（m，5H)， 7.42 — 7.55 (m，3H)， 7.94-7.97(m，2H) 實施例6
co2h 吾人利用實施例5之步驟製造標題化合物，除了下列 之不同以外：使用3 -羥苯基醋酸甲酯代替4 一羥苯基醋 酸甲酯。得到固體狀的標題化合物（6 m g )。 〔Μ + Η〕+=495·2。 實施例7
A.
在室溫下將實施例5之化合物C ( 1 〇 〇 m g ; 0 . 2 m mol)，對甲苯磺醯疊氮化物（6 0 m g ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
- 123- 1235061 A7 B7 __ 五、發明説明（121 ) 0 · 3 m m ο 1 )和三乙胺（5 0 β L ; 〇 · 3 m m ο 1 )之二氯甲烷（3 m L )溶液加以攪拌3小時，利用 丁 L C得知反應完全。在真空中使揮發物去除，將殘渣加 以層離（矽膠，以1 : 1的己烷：醋酸乙酯至醋酸乙酯至 1 0 : 1 : 1的二氯甲烷：甲醇：三乙胺加以分級洗提） ，得到黃色固體狀的化合物A ( 1 0 0 m g ; 9 5 % )。 B.
在8 8 °C下將密封玻管內的化合物A ( 1 0 0 m g ; 0 . 2 1 m m ο 1 )、苄胺（30//L;0.30 m m ο 1 )和四氯化鈦（1 M的四氯化鈦之二氯甲烷溶液 ，300//L ; 〇 . 30mmo 1)之 1 ，2 — 二氯乙烷 (5 m L )溶液加熱1 8小時。L C / M S顯示所需的三 唑生成。使反應混合物冷却至室溫，使混合物在醋酸乙酯 和水（各1 0 0 m L )之中分層。以硫酸鈉使有機相乾燥 ，在真空中加以濃縮，得到油狀體的粗製的三唑-醯替苯 胺。在乙醇中8 0 °C下將此粗製的化合物和氫氧化鉀（ 3 0 0 m g )的混合物加熱3小時。Η P L C / M S顯示 反應完全。使反應混合物冷却至室溫，使混合物在醋酸乙 酯和過量的1 Μ鹽酸之中分層。以水將有機相加以淸洗， 以硫酸鈉加以乾燥，在真空中加以濃縮。利用製備性 HPLC將殘渣提純（YMC逆相式〇DS 3 0 χ 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -124- 1235061 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（122 ) 2 5 0 m m管柱；流率=2 5 m L /m i η ;花3 0分鐘 以3 0 : 7 0 Β ·· Α至1 0 0 % Β加以分級洗提+以 100%B滯留1〇分鐘’其中溶劑八=90 : 10 : 0 · 1 的 H2〇：Me〇H: TFA 及溶劑 B = 90 : 1〇 :〇 · 1的Me〇H:H2〇：TFA)，得到固體狀的標 題化合物（48mg;46%) ° 〔M+H〕+= 4 9 5.1。 實施例8
吾人利用在實施例7中所描述的合成順序製造標題化 合物，除了以下之不同以外：使用對應的1 ’ 3 —經取代 的中間物重氮基一 —酮醯胺替代實施例7的化合物A 1 ，4 一經取代的中間物。
依照實施例5的化合物c的合成之所描述的方法製得此1 ，3 一經取代的中間物，除了以下的不同以外：使用3 -羥苯基醋酸甲酯替代4一羥苯基醋酸甲酯。〔M+H〕+= 4 9 5.2。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'〆297公釐） -125- 1235061 A7 B7 五、發明説明（123 ) 實施例9和1 0 吾人使用實施例7和8的方法製造以下的類似物
實施例9 〔M + H〕+ = 481· 0^ch3 Ph~<\ T ^ II
實施例10 〔M + H〕+ = 481.1 實施例 A. co2hP^0i7CH〇 ch3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將 DEAD (3 · 2〇g ，1 . 50mnio 1)滴狀 地加入0 °C的4 一羥苯甲醛（1 · 7 0 g，1 2 · 3 m m ο 1 ) 、5 —苯基一 2 —甲基一噁唑一4 一乙醇（ Maybridge ; 2 · 5 0 g，1 4 · 0 n] m ◦ 1 )和三苯膦（ 3 . 20g ，1 6 · Ommo 1 )之無水 THF (30 m L )溶液中。在0 °C下將該溶液攪拌〇 · 5小時，接著 將溶液加溫至室溫，攪拌一整夜。在真空中使橙紅色溶液 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 126 - 1235061
Ph 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（124 ) 濃縮，將殘渣加以層離（以5 ·· 1至5 : 2的己院：醋酸 乙酯加以分級洗提）’得到淸澄淡黃色的粘性油體狀的化 合物A(2.47g，65%)。 化合物A醛的另一種製造方法： (1)
CH3 將甲烷磺醯氯（12 · 40g，〇 . 1〇8 mm ο 1 )一次（放熱反應）加入—5 °C的5 —苯基一 2 —甲基一 u惡卩坐 _4 一乙醇（2〇.00g ，〇 · 〇98mino 1) 之二氯甲烷（1 〇 〇 m L )溶液中。俟冷却至一 5 °C之後 ，花30分鐘徐徐將三乙胺（1 1 . lg，〇 . 1 1〇 m m ο 1 )加入（內部溫度< 3 °C )。將反應升溫至室溫 ，攪拌1小時（利用Η P L C分析將反應加以監測），起 始物業已被消耗。以鹽酸將反應混合物加以淸洗（3 Ν， 2 X 5 0 m L )。以二氯甲烷（5 0 m L )將複合的含水 層加以萃取。以飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水（各5 〇 m L )連續將複合的有機萃提物加以淸洗，以硫酸鈉加以乾燥 ，濃縮成大約3 OmL的體積。將甲基第三丁基醚（ 1 2 0 m L )加入，將混合物加以攪拌；白色固體形成。 將混合物冷却至- 2 0 °C使晶析作用完全。將產物加以過 濾，在真空中加以乾燥，得到白色固體狀的甲磺酸酯產物 (2 3 · 3 g，8 5 % )。在真空中將母液加以濃縮，以 甲基第三丁基醚/庚烷加以晶析，得到第二批的甲磺酸酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -127- 1235061 Μ _Β7_ 五、發明説明（125 ) 產物（3 · 3g，12%;總產率=97%)。 (2)
在100°C將上述的甲磺酸酯（13 · 6g， 〇 · 〇48mmo 1) 、4 一經苯甲醛（7 ·〇9g ， 〇 · 058mmo 1)和碳酸鉀（9 · 95g，0 · 07 2 m m 〇 1 )之D M F ( 1 1 0 m L )溶液的混合物加熱 2小時（利用Η P L C分析得知反應完全）。使該混合物 冷却至室溫，接著倒入有冰的水（4 0 0 m L )中，攪拌
3 0分鐘。將固體產物加以過濾，以冷水（3 X 2 5 m L )加以淸洗，在5 0 - 6 0 °C下在真空中加以乾燥一整夜 。以甲基第三丁基醚/己烷使粗製的產物晶析，.得到白色 固體狀的化合物A ( 1 2 · 2 g，8 2 % ; 2批）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將正丁基鋰（彼之已烷溶液2 · 5 Μ，1 · 〇 4 m L ;2 · 6 m m ο 1 )滴狀地加入一 7 8 °C的丙炔酸乙酯（ 2 5 6 m g ; 2 · 6 m m ο 1 )之 T H F ( 1 2 m L )溶 液中。在一 7 8 t下將該溶液攪拌3 0分鐘；接著將化合 物 A 醛（800 mg ; 2 · 6miT}〇l)之丁 HF (3 m L )溶液狀地加入。在一 7 0 °C下將反應混合物攪拌1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ► 128- 1235061 A7 B7 五、發明説明（126 ) 小時，接著將飽和氯化銨水溶液滴狀地加入使反應鈍化。 將混合物加溫至室溫，接著以醋酸乙酯加以萃取。以水將 有機相加以淸洗，以硫酸鈉加以乾燥，在真空中加以濃縮 ，得到油體狀的粗製的化合物B，彼在下一步驟中不需進 一步提純即即被使用。
將三乙基甲矽烷（620//L ; 3 · 97mmo 1) 和BF3·〇Et2(384#L; 3 ·lmmo1)連續 地加入0 t的上述的粗製的化合物B之無水乙腈（5 m L )溶液中。將反應混合物加溫至室溫，在室溫下加以攪拌 2小時，Η P L C分析顯示所有的起始物業已被消耗。在 真空中使揮發物去除，使殘渣在水和醋酸乙酯.之中分層。 以碳酸氫鈉水溶液將有機相加以淸洗，接著在真空中加以 濃縮。將粗製的產物加以層離（矽膠；4 : 1的己烷：醋 酸乙酯），得到白色晶體狀的化合物C ( 5 1 4 m g ; 2 步驟共5 0 % )。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T
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在1 3 0 °C下將密封玻管內的化合物C ( 2 3 3 m g ;0 · 6 0 m m ο 1 )和疊氮化苯（2 m L ;依照在 Organic Syntheses Collective Volume IV, p.75-77中的方法以 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -129 - 1235061 五、發明説明（127 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯胺製成）之甲苯（5 0 m L )溶液的混合物加熱1 8小 時。使混合物冷却至室溫，在真空中加以濃縮。將棕色的 殘渣加以層離（矽膠；以4 : 1至2 : 1的己烷：醋酸乙 酯加以分級洗提），得到化合物D ( 5 0 m g，1 6 % ) 以及固體狀的異構產物化合物E (l〇〇mg;32%)
。〔M + H〕+ =509.0
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在室溫下將化合物D (50mg，〇 · 〇98 m m ο 1 )和1 Μ氫氧化鋰水溶液（1 m L ; 1 · 〇 m m ο 1 )之τ H F ( 5 m L )溶液攪拌一整夜。以1 Μ 鹽酸（2 m L ; 2 · 0 m m ο 1 )使反應混合物酸化，以 醋酸乙酯萃取2次。以水將複合的有機萃提物加以淸洗， 在真空中加以濃縮◊利用製備性Η P L C使殘渣提純，得 到白色固狀的標題化合物（3 8 m g ; 2步驟共1 3 % ) 0 〔M + H〕+=481 · 2 實施例1
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -130- 1235061 ΑΊ ΒΊ 之化合物E ( 5 0 iTi g 五、發明説明（128 ) 在室溫下將實施例 0 . 0 9 8 m m ο 1 )
和1 Μ氫氧化鋰水溶液（1 m L ; 1 . 〇 m m ο 1 )之 THF (5mL)溶液攪拌一整夜。以1M鹽酸（2mL ;2 · 0 m m ο 1 )使反應混合物酸化，以醋酸乙酯萃取 2次。以水將複合的有機萃提物加以淸洗，在真空中加以 濃縮。利用製備性Η P L C將殘渣加以提純，得到白色固 體狀的標題化合物（8 0 m g ; 2步驟共2 6 % )。 (M + H]"=481 . 1 實施例1 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ A.
Ph —
經濟部智慈財產局8工消費合作社印製 吾人利用供對應的1 ，4衍生物用的實施例1 1的A 部份的步驟製得此中間物，除了下列的不同以外：使用3 -羥苯甲醛當作起始物替代4 -羥苯甲醛。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -131 - 1235061 A7 B7 五、發明説明（129 B.
co2ch2ch3
將正丁基鋰（彼之己烷溶液2 · 5M，1 . 04mL ;2 · 6 m m ο 1 )滴狀地加入一 7 8 °C的丙炔酸乙酯（ 256 mg ; 2 · 6mmo 1)之丁 HF (12niL)溶 液中。在-7 8 °C下將溶液攪拌3 0分鐘；接著將化合物 A 醛（800 n]g ; 2 · 6mmo 1)之丁 HF (3mL )溶液滴狀地加入。在一 7 0 t下將反應混合物攪拌1小 時，接著將飽和氯化銨水溶液滴狀地加入使用反應鈍化。 將混合物加溫至室溫，以醋酸乙酯加以萃取。以水將有機 相加以.淸洗，以硫酸鈉加以乾燥，在真空中加以濃縮，得 到油體狀的粗製的化合物B，彼在下一步驟中不需進一步 提純即被使用。 C ·和 D · .CH ^C0j〇/：N-〇 和彼之D部份異構物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
部份C QH CO2CH2CH3 經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 在1 3 0 t：下將密封玻管內的化合物A ( 2 3 0 m g ;0 · 5 7 m m ο 1 )和疊氮化苯（2 m L ;依照在 Organic Syntheses Collective Volume IV，ρ·75 -77中的方法以 苯胺製成）之甲苯（5 0 m L )溶液的混合物加熱i 8小 時。使混合物冷却至室溫，在真空中加以濃縮。將棕色的 殘渣加以層離（矽膠；以4 : 1至2 ·· 1的己烷：醋酸乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） - 132- 1235061 A7 · _B7_ 五、發明説明（130 ) 酯加以分級洗提），得到化合物C ( 7 0 m g ; 2 3 % ) 以及異構產物化合物D (7 5mg，在2個步驟中共2 5 % ) 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
0^ch3 Ph-Xx T Ε.
在室溫下將化合物C ( 4 5 m g ; 〇 . 〇 8 5 m m ο 1 )和1 M氫氧化鋰水溶液（1 m l ; 1 · 〇 m m ◦ 1 )之T H F ( 5 m L )溶液攪拌2 4小時。以1 Μ鹽酸（2 m L ; 2 . 0 m m ο 1 )使反應混合物酸化， 以醋酸乙酯萃取2次。以水將複合的有機萃提物加以淸洗 ，在真空中加濃縮。利用製備性Η P L C將殘渣提純（ YMC逆相式〇DS 30x250 mm管柱，以7〇： 30 A : B至1〇〇%Β連續分級洗提30分鐘，其中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 溶劑 A=90 : 10 : 0 · 1 的 H2〇：Me〇H: TFA 及 B=90 : 10 ·· 〇 · 1 的Me〇H:H2〇：丁 FA; 率一 2 5 ni L / m i η ) ’得到白色固體狀的標題化合 物（34mg;80%)。〔M + H〕+ =497.1 實施例1 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -133- 1235061 A7 B7
五、發明説明（131
Phi： 在室溫下將實施例1 3之化合物D ( 4 5 m g ; 0 · 0 8 5 m m ο 1 )和1 Μ氫氧化鋰水溶液（1 m L ; 1 · Ommo 1 )之THF (5mL)溶液攪拌一整夜。 以1 Μ鹽酸（2 m L ; 2 · 0 m m ο 1 )使反應混合物酸 化’以醋酸乙酯萃取2次。以水將複合的有機萃提物加以 淸洗，在真空中加以濃縮。以製備性Η P L C將殘渣加以 提純（供實施例1 3化合物用的提純的條件），得到白色 固體狀的標題化合物（3 2 m g ; 7 5 % ) 。〔 M + Η〕+ =4 9 7 · 1 。 實施例1 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B F 3 ·〇 E t 2 ( 1 4 m g 〇 · 1 〇 m m ο 1 )連續地力口 入0°C的實施例13的化合物C (35mg ; 〇 . 067 m m ο 1 )之無水乙腈（2 · 5 m L )溶液中。將反應混 合物加溫至室溫，在室溫下攪拌2小時，Η P L C分析顯 示所有的起始物業已被消耗。在真空中使揮發物去除，使 殘渣在水和醋酸乙酯之中分層。以碳酸氫鈉水溶液將有機 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -134- 1235061 A7 ____ B7____五、發明説明032 ) 相加以淸洗，接著在真空中加以濃縮。使用實施例1 3和 14的合成法所描述的lM氫氧化鉀水溶液/Thf使粗 製的產物水解，得到黃色固體狀的標題化合物（2 6 m g ;2 個步驟共 80%) 。〔Μ + Η〕+=481 · 1 實施例1 fi co2h
ό (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在室溫下花1小時將4 一甲氧苄基氯（10 · 〇g ; 64 m mo 1)加入氰醋酸甲酯（26g ; 256 m m ο 1 )和甲醇鈉之甲醇（〇 · 5 Μ，1 5 2 m L ; 7 6 m m ο 1 )溶液中。在回流狀態下將所得的乳狀懸浮 體加熱3小時，接著在真空中使揮發物去除。使殘渣在水 和乙醚之中分層。以水將有機相加以淸洗，以硫酸鈉加以 乾燥，在真空中加以部份濃縮。將白色固體沈澱物加以過 濾，在真空中將濾液加以濃縮，得到油體。以Kugekolu蒸 餾法將該粗製的油體加以提純（沸點=1 8 0 °C，在 0 · 3 m m H g下），得到淸澄狀的化合物A ( 7 · 6 g ；5 4%)，彼在室溫下結晶成白色的固體。 訂
本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐） -135 > 1235061 Α7 Β7 五、發明説明（135 Ε. m
0^ch3 PhH T II
co2ch3 ό 在8 0 將化合物d — 1 ( 2 0 : ol)、甲磺酸酯（30mg; ]g ; 0 · 0 6 4 〇 . 1 1 m m 〇
Ph—<\ 、0S02CH3 碳酸鉀（l〇〇n]g ; 〇 · 72mmo 1)之乙腈（5 m L )溶液的混合物加熱。處理得到油體狀的粗製的產物 E ( 2 〇mg )，彼在下一步中不需進一步提純即被使用 F·
co2h ό (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在室溫下將粗製的產物E和氫氧化鋰水溶液（1 Μ， lmL)之丁 HF溶液攪拌一整夜。以1Μ鹽酸（2mL )使反應混合物酸化，以醋酸乙酯加以萃取2次。以水將 複合的有機萃提物加以淸洗，在真空中加以濃縮。以製備 性Η P L C將殘渣加以提純（以實施例1 3的化合物的提 純中所描述的方式），得到白色固體狀的標題化合物（7 mg ； 2 2%)。〔 M + Η〕+ = 4 8 0 · 2 實施例1 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210x 297公楚） -138- 1235061 ΑΊ B7 五、發明説明(136 ) 吾人使用實施例1 6的方法製得如下的化合物，除了 以下的不同以：在A部份中使用3 一甲氧苄基氯替代4 -甲氧苄基氯。
[M+H]+ = 480.2 實施例1 8
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) β. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α η XX 花1小時將3 —甲氧苯基乙醯氯（5 . Og ; 27 m m ο 1 )滴狀地加入0 °C的麥壯氏酸（Meldrum's acid ) (4 · 3 3 g ; 3 0 m m ο 1 )和吡啶（7 · 0 m L ; lOOmmo 1)之二氯甲烷（l〇〇mL)溶液中。在 室溫下將得到的混合物攪拌2小時，接著使混合物在2 N 鹽酸和二氯甲烷之中分層。以硫酸鈉使有機層乾燥，在真 空中加以濃縮，得到粗製的加合物。以甲醇（2 0 m L ) 使殘渣溶解，在回流的狀態下將溶液加熱3小時。使反應 混合物冷却至室溫.，在真空中使揮發物去除，得到淸澄油 體狀的化合物A ( 5 · 0 g ; 8 3 % )。 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210>< 297公釐） -139- 1235061 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（137 ) B.
在室溫下將化合物A ( 1 · 〇 g ; 4 . 5mm〇 1 ) 、二甲基甲醯胺二甲基縮醛（60〇mg ; 5 . 0 m m ο 1 )之二氯甲烷（2 · 5 m L )溶液攪拌2小時。 直接將反應混合物加以層離（5夕膠；以1 : 1的己纟完：醋 酸乙醋至醋酸乙醋加以分級洗提），得到油體狀的化合物 B (40 0 mg; 32%)。 c.
在0 °C下將化合物B ( 1 〇〇m g ;〇.3 6 mmol)、苯肼（4 0 m g ’ 0 · 3 8 m m ο 1 )和活 化的4 A分子篩（5 0 0 m g )的溶液加熱1 〇小時。 L C 一 Μ S分析指示反應完全。使反應混合物冷却至室溫 ，加以過濾，在真空中使濾液濃縮。將殘渣加以層離（砂 膠；以4 : 1的己烷：醋酸乙酯加以洗提），得到淸澄油 體狀的化合物C ( 9 0 m g ; 7 7 % )。 D.
將 B B r 3 ( 1 2 4 m g ; 〇 · 5 0 τη m ο 1 )滴狀地 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） -140- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1235061 A7 __ B7__ 五、發明説明(138 ) 加入一 7 8 °C 的化合物 C ( 8 0 m g ; 0 · 2 5 m m ο 1 )之二氯甲烷（5 m L )溶液中。在一 7 8 °C下將反應混 合物攪拌3 0分鐘，接著加溫至室溫，在室溫下加以攪拌 2小時。在真空中使揮發物去除，使殘渣在醋酸乙酯和水 (各5mL)之中分層。以醋酸乙酯將含水相萃取2次。 以硫酸鈉使複合的有機萃提物乾燥，在真空中加以濃縮， 得到油體（酚一酸）。藉由在室溫下飽和的氯化氫之甲醇 溶液（2 m L )溶液中攪拌2小時使該油體再次酯化。在 真空中使揮發物去除，將殘渣加以層離（矽膠；3 : 1的 己烷：醋酸乙酯），得到淸澄油體狀的化合物D ( 5 0 m g ; 6 2 % )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 冬·
訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依照與實施例1相同的院化法使用化合物D ( 5 0 f m g ; 〇 · 1 6 m m ο 1替代實施例1的化合物f )、甲 磺酸酯（6 8 m g ; 0 · 2 4 m m ο 1 ) o^ch3 n"^^0S02CH3 和碳酸鉀（2 2 4 m g ; 1 · 6 m m o 1 )之乙腈（5 m L )溶液，得到粗製的產物E ( 2. 0 m g ; 2 5 % )， 彼在下一步中不需進一步提純即被使用。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X 297公釐） -141 - 1235061 A7 B7 五、發明説明（139 ) F.
在室溫下將粗製的產物E之T H F和氫氧化鋰溶液（ 1 Μ，2 m L )攪拌一整夜。以過量的1 Μ鹽酸使反應混 合物酸化至大約Ρ Η 2 ;以醋酸乙酯將含水層萃取3次。 以硫酸鈉使複合的有機萃提物乾燥，在真空中加以濃縮。 利用製備Η P L C將殘渣加以提純（以實施例1 3化合物 的提純所描述的方式），得到白色固體狀的標題化合物（ 9 m g ; 1 2 % )。 實施例
。dN co2h 經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 吾人利用實施例1 8的方法將局部異構似物的實施例 1 9加以合成，除了下列的不同以外：使用4 -甲氧苯基 一乙醯氯替代在A部份中的3 —甲氧苯基乙醯氯。 [M + H)+=480 . 2 實施例2 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -142- 1235061 ΑΊ Β7 五、發明説明
A. h3co.
IIXT 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在 10m °C的溴 2 5m 接著加 已被消 (30 酯（2 3x1 鈉加以 (1 . 被使用 B. 氮氣氛下將3 —對甲氧基苯甲醛（1 . mol)之THF(lOmL)溶液 化炔丙基鎂之THF溶液（〇·5M m ο 1 )中。在〇 °c下將反應混合物 溫至室溫一整夜，接著TL C顯示所 耗。將反應混合物謹慎地倒入飽和的 m L )和冰（3 0 m L )中使反應鈍 X 1 5 0 m L )將含水的混合物加以 5 0 m L )將複合的有機萃提物加以 乾燥，在真空中加以濃縮，得到油體
3 6 g ； 滴狀地加入0 ，5 0 m L ; 攪拌3小時， 有的起始物業 氯化銨水溶液 化。以醋酸乙 萃取。以水（ 淸洗，以硫酸 狀的化合物A 2 g ； 7 9 % )。彼在下一步中不需進一步提純即 h3co. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
II
花30分鐘將雙烯酮（烯酮二聚物；336mg; 4 · 0 m m ο 1 )之二氯甲烷（1 m L )溶液加入回流中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚） 143 1235061 A7 _____B7 _ 五、發明説明（141 ) 的化合物A ( 5 0 0 m g ; 3 .〇8 m m ο 1 )、三乙胺 (數滴）和二氯甲烷（4 m L )的混合物中。俟完全加入 之後，在回流狀態下繼續加熱3小時，接著使反應混合物 冷却至室溫。在真空中使揮發物去除，以真空蒸餾法將粗 製的產物加以提純，得到無色油體狀的化合物B ( 4 5 0 m g ; 5 9 % )(沸點=1 1 2 °C，在 0 · 0 5 m m H g 下） c. €Η3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) II ο ο Η3〇〇^^〇ΛγΛι 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化2小時將S〇2 C 1 2 ( 1 6 1 # L ; 2 ·〇 m m ο 1 )之無水二氯甲烷（1 m L )溶液滴狀地加入〇 °C的化合物B ( 4 5 0 m g ; 1 · 8 3 m m ο 1 )之無水 二氯甲烷（3 m L )溶液中。在這期間將氮氣連續地以氣 泡形式通入反應混合物中。將反應混合物加溫至室溫，在 室溫下加以攪拌2小時。將另外的二氯甲烷（1 0 m L ) 加入，將過量的飽和碳酸氫鈉水溶液加入使反應鈍化。將 有機相分開，以水加以淸洗2次，以硫酸鈉加以乾燥，在 真空中加以濃縮。將殘渣加以層離（矽膠；5 : 1的己烷 :醋酸乙酯），得到淸澄油體狀的化合物C ( 3 8 0 m g ;6 8 % )。 D.
144 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） 1235061 A7 B7 __ 五、發明説明（142 ) 將0 °c的氯化苯重氮鹽（以5 0 # L苯胺和6 9 m g 的亞硝酸鈉製成）徐徐滴狀地加入〇 °C的化合物C ( 150mg ; 〇· 531!111]〇1)和醋酸鈉（82111忌； 1·Ommo1)之70%甲醇（l5mL)溶液中。接 著將反應混合物徐徐加溫至室溫，在室溫下加以攪拌一整 夜。使反應混合物在醋酸乙酯和水（各5 0 m L )之中分 層。以水將有機相加以淸洗2次，以硫酸鈉加以乾燥，在 真空中加以濃縮。將殘渣加以層離（矽膠；3 ·· 1的己烷 :醋酸乙酯），得到淸澄油體狀的化合物D ( 1 9 2 m g ;9 4 % )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在回流的狀態下將化合物D ( 1 9 2 m g ; 〇 · 5 6 m m ο 1 )和三乙胺（1 m 1Ώ 〇 1 )之無水甲苯（2 〇
m L )溶液加熱，直到所有的起始物業已被消耗（2小時 ;T L C )。俟冷却至室溫之後，以1 N鹽酸（3 0 m L )和水（3 X 2 0 m L )將混合物加以淸洗，以硫酸鈉加 以乾燥’在真空中加以濃縮。將得到的油體狀加以層離（ 砂膠；3 : 1的己烷：醋酸乙酯），得到油體狀的化合物 E ( 1 2 0 m g ; 6 9 % ) 〇 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -145- 1235061 A7 B7 五、發明説明（143 ) F.
將 TMSC1 (25mg ; 0 · 23mmo 1)加入 化合物E (29mg ; 0 · 06mmo 1)和碘化鈉（ 3 4 m g ; 〇 · 2 3 m m ο 1 )之無水乙腈（5 η] L )的 混合物中。在氮氣氛下將反應混合物加熱至回流的狀態下 達2小時。俟冷却至室溫之後，將水（2 m L )加入，在 室溫下將混合物攪拌1 0分鐘。將醋酸乙酯（1 〇 m L ) 加入以7 0 %的硫代硫酸鈉水溶液（1 0 m L )和水將有 機相加以淸洗，以硫酸鈉加以乾燥，在真空中加以濃縮。 以製備性Η P L C將殘渣加以提純（以實施例1 3的化合 物的方式），得到白色固體狀的化合物F ( 1 5 g (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
'•IT 8 1%) G.
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將純的 B B r 3 ( 2 0 L ; 2 · 1 m m ο 1 )滴狀地 加入一 7 8 °C的化合物F ( 1 5 m g ; 〇 · 〇 4 9 m m ο 1 )之二氯甲烷（3 m L )溶液中。徐徐將反應混 合物加溫至室溫，在室溫下攪拌1小時。接著使反應冷却 至—6 5 t，謹慎地將甲醇（0 · 5 m L )加入。將溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -146- 1235061 A7 五、發明説明（144 ) ~~~ 加溫至室溫，在室溫下加以攪拌3 〇分鐘。在真空下使揮 發物去除，使殘渣在醋酸乙酯和水（各i 〇 m L )之中分 層。以硫酸鈉使有機相乾燥，在真空中加以濃縮，得到油 體狀的化合物G ( 1 5 m g ; 9 9 % )。 Η.
0 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) m 〇 和 甲磺酸酯（3 4 m g ; 〇ph~</ X 〇 人 ch3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之乙腈（2 0 m L )溶液的混合物加熱l 8小時。 Η P L C / M S指示反應完全。使反應冷却至室溫，接著 使混合物在醋酸乙酯（1 5 0 m L )和水（1 〇 〇 m L ) 之中分層。.以水（2 X 1 0 0 m L )將有機相加以淸洗， 以硫酸鈉加以乾燥，在真空中加以濃縮，得到粗製的產物 。將該產物加以層離（矽膠，3 : 1的己烷：醋酸乙酯） ，得到油體狀的化合物Η ( 2 0 m g ; 5 9 % )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 147- 1235061 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
co2CH2CH3 A7 B7 五、發明説明（145)
在5CTC下將化合物G (20mg ; 〇 · 〇3 mmo 1 )之氫氧化鋰水溶液（1 · 0M，1 · OmL) 和丁 H F ( 5 m L )溶液攪拌4小時。Η P L C /M S顯 示反應完全。使反應混合物在醋酸乙酯（1 0 m L )和鹽 酸（10mL，1N)之中分層。以水（3x20mL) 將有相加以淸洗，接著在真空中加以濃縮。以製備性 HP L C將殘渣加以提純（以BMS - 4 6 0 1 9 3的提 純中所描述的方式），得到固體狀的標題化合物（1 2 mg ； 8 3%)。〔M + H〕+=480 · 5 實施例2 1
co2ch2ch3
在氫氣氛下將實施例1 1的c部份的炔酯（1 0 0 m g » 0 . 2 6 ni m 0^/CH3 Ph—^ I '0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-14« - 1235061 A7 B7
146五、發明説明（） 和 D| 啉（2 //L ; ◦ · 0 1 4mnao 1 )在Lindlar 氏觸媒 (1 0%鈀/碳）之甲苯（5mL )溶液的存在下加以攪 拌1·5小時。HPLC/MS顯示反應完全。透過矽藻 土將觸媒過濾出，在真空中使液濃縮，得到油體狀的粗製 的α，/?不飽和酯。將此酯加以層離（矽膠；3 ·· 1的己 烷：醋酸乙酯），得到油體狀的化合物A ( 5 0 m g ;4 9%)。 B. Ph-C T
將化合物A ( 4 3〇m g ; 1 . 〇 9 m m o (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )和異 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氰化甲苯磺醯甲酯（2 1 6 m g ; 1 . 〇 9 m m o 1 ) D M S〇（3 m L )溶液滴狀地加入〇 °C的氫化鈉（在油 體中6 0 %懸浮體，6 5 m g )之乙醚（2 m L )懸浮體 中。接著將反應加溫至室溫，在室溫下加以攪拌1 5分鐘 ，HP L C分析顯示反應完全。使反應混合物在醋酸乙酯 和飽和氯化銨水溶液之中分層。以醋酸乙酯將含水相加以 萃取2次。以硫酸鈉使複合的有機萃提物乾燥，在真空中 加以濃縮。將粗製的產物加以層離（矽膠；3 : 1的己烷 :醋酸乙酯），得到油體狀的化合物B ( 3 0 0 m g ; 6 9%) c.
Ph—< 1
co2ch2ch3 b 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） > 149- 、-口
1235061 A7 B7 五、發明説明彳47 ) 在7 0 °C下將密封玻管內的化合物（2 0 m g ; 0.047m mol)、苯硼酸（7mg;〇.〇57 mmol)、醋酸銅（5 m g ; 〇 · 〇 2 8 in m 〇 1 )和 4 A分子篩（2 0 0 m g )之三乙胺：吡啶：二氯甲丈完（ 1 : 1 : 2混合物，2 m L )的混合物加熱3曰。 Η P L C分析顯不反應有6 0 %完全。使反應冷却至 ，使反應混合物在醋酸乙酯和1 Μ鹽酸之中分層。以冑^ 乙酯將含水相萃取2次；以硫酸鈉使複合的有機萃提％胃 燥，在真空中加以濃縮，得到油體狀的化合物C，彼γ胃 進一步提純即在下一步中被使用。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在1 0 0 °C下將粗製的化合物C和氫氧化鋰水溶液（ 1 Μ，2 m L )之T H F :水的溶液攪拌2 4小時。使反 應混合物冷却至室溫，接著以1 Μ鹽酸使反應混合物酸化 成ρ Η 2。以醋酸乙酯將含水相萃取2次；以硫酸鈉使複 合的有機萃提物乾燥，在真空中加以濃縮，得到粗製的產 物。以製備性Η P L C將該產物提純（以實施例1 3化合 物的提純中所描述的方式），得到白色固體狀的標題化合 物（8g;35%)°〔M + H〕+ =479.2 實施例2 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ 297公釐） -150- 1235061 A7 B7 五、發明説明彳48 )
A.
Ph—4 I
在9 0 °C下將3 —羥苯乙醇（5 0 0 m g ; 3 · 6 mmol)、甲磺酸醋（990mg ; 3 · 52mm
Ph—i ,CH3 、oso2ch, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 和碳酸鉀（2 ·〇g ; 1 4 m m ◦ 1 )之乙腈（5 m L ) 溶液的混合物攪拌5小時。L C /M S顯示反應完全。使 反應冷却至室溫，將固體過濾出，以醋酸乙酯（1 0 0 m L )使濾液稀釋。以1 Μ鹽酸（1 〇 m L ) ，：L Μ氫氧 化鈉（1 0 m L )和水（5 0 m L )連續地將該溶液加以 淸洗，以硫酸鈉加以乾燥，在真空中加以濃縮。將殘渣力口 以層離（矽膠；2 : 1的己烷：醋酸乙酯），得到油體狀 的化合物A ( 1 · 〇 g ; 8 7 % )。 B.
Ph~<\ I
CHO 將 Dess-Mar tin 過砩院（3 · 0 g ; 7 · 1 mm ο 1 ) 加入化合物A ( 1 . 〇 g ; 3 · 1 0 m m o 1 )之二氯甲 烷（2 0 m L )溶液中，在室溫下將混合物攪拌3小時。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -151 - A7 1235061 ___B7 五、發明説明彳49 ) 在真空中使揮發物去除，使殘渣在醋酸乙酯（2 5 m L ) 和水（2 5 m L )之中分層。以硫酸鈉使有機相乾燥，在 真空中加以濃縮。將殘渣加以層離（矽膠；3 : 1的己烷 :醋酸乙酯），得到油體狀的化合物B ( 2 2 7 m g ; 2 3%)。 c.
在1 0 0 t：下將化合物B ( 8 6 m g ; 〇 · 2 7 m m ο 1 )和（三苯鱗叉）醋酸甲酯（1 1 〇 m g ; 0 · 3 3 m m ο 1 )之甲苯（2 m L )溶液的混合物加熱 2小時。Η P L C分析顯示反應完全。在真空中使揮發物 去除，將殘渣加以層離（矽膠；3 : 1的己烷：醋酸乙酯 )，得到油體狀的化合物C(ll〇mg;98%)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將化合物C (lOlmg ;〇· 27mmo 1)和異 氰化甲苯磺醯甲酯（TosMI C ，53mg ; 0 · 27 m ηι ο 1 )之D M S〇（1 m L )溶液滴狀地加入〇 °C的
氫化鈉（在油中6 0 %懸浮，1 5 m g )之乙醚（1 m L )懸浮體中。接著將反應混合物加溫至室溫，在室溫下加 以攪拌1 5分鐘，以Η P L C分析使反應完全。使反應混 合物在醋酸乙酯和飽和氯化銨水溶液之中分層。以醋酸乙 酯將含水相加以萃取2次。以硫酸鈉使複合的有機萃提物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -152- 1235061 a7 B7 五、發明説明彳50 ) 乾燥，在真空中加以濃縮。將粗製產物加以層離（矽膠； 3 : 1的己烷：醋酸乙酯），得到油體狀的化合物D ( 2 0 m g ; 1 8 % ) 〇 E.
在7 0 °C下將密封玻管內的化合物D ( 2 0 m g ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0.048mmol)、苯硼酸（7m g; 0.057 mmol)、醋酸銅（5mg ; 〇 · 〇28mmo 1)和 4A分子篩（20 Omg)之三乙胺：吡啶：二氯甲烷（ 1 : 1 : 2混合物，2 m L )的混合物加熱3日。 Η P L C分析顯示反應6 0%完全。使反應混合物冷却至 室溫，使混合物在醋酸乙酯和1 Μ鹽酸之中分層。以醋酸 乙酯將含水相萃取2次；以硫酸鈉使複合的有機萃提物乾 燥，在真空中加以濃縮，得到油體狀的化合物Ε，彼在下 一步中不需進一步提純即被使用。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在1 0 0 °C下將粗製的化合物Ε和氫氧化鋰水溶液（ 1 Μ，2 m L )之T H F :水混合物的溶液攪拌2 4小時 。使反應冷却至室溫，接著以1 Μ鹽酸使混合物酸化至大 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） •153- 1235061 Α7 Β7 五、發明説明彳51 ) 約P Η 2。以醋酸乙酯將含水相萃取2次；以硫酸鈉使複 合的有機萃提物乾燥，在真空中加以濃縮，得到粗製的產 物。以製備性Η P L C將該產物加以提純（使用在實施例 1 3的化合物的提純中所描述的條件），得到白色固體狀 的標題化合物（7g;2個步驟共30%) 。 〔Μ+Η〕+ = 4 7 9.2 實施例23—50 依照上面的方法中的一種將下面的Ν -芳基吡咯酸類 加以合成： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -154 - 1235061 A7 B7 五、發明説明彳52 )
co2h 經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 實施例編號 Ar 〔M + H〕+ 23 Η 403.3 24 ch3 493.0 25 cf3 547.0 26 Cl 514.0 27 och3 509.0 28 497.0 29 Br 556.9&55 8.9 30 485.0 31 497.0 32 A 514.0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -155 > 1235061 A7 B7 五、發明説明彳53 ) 33 yOLBr 557.0&5 59.1 34 _’T1 493.3 ^ch3 35 509.3 36 547.3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） > 156- 1235061 A7 ΑΊ B7 五、發明説明彳54 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例編號 Ar 〔M + H〕+ 37 Η 403.2 38 ch3 493.1 39 cf3 547.1 40 Cl 513.0 41 och3 509.1 42 497.1 43 Br 557.0&559.0 44 bs 485.0 45 "aF 597.1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 着 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -157 - 明説明t|55 A7 B7 〜一 例編號 Ar 〔M + H〕4 46 "tx 513.0 4 7 557.2和 559.1 --- ^Br : 48 "Vi 493.3 ---- ^CH, 49 509.3 I1^och3 50 1 547.3 〇6l 發曰
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吾人使用與在實施例l中所描述的相同的合成順序（ $ 了以3 -甲基苯肼替代苯肼不同以外）製造標題化合物 :1 · 2 m g ;最後的3個步驟共2 4 % ) 。〔 M + Η〕+ :4 9 5.1 『施例5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） » 158- 1235061 A7 ____B7五、發明説明彳56 )
Ά·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將二異丙醯胺鋰（LDA)(彼之2M的庚烷/ 丁 H F溶液，2 0 0 // L )加入一 7 4 °C的實施例3的化 合物 E (50mg ; 0 · 13mmo 1)之無水 THF ( 2 m L )溶液中。在一 7 4 t下將藍色的反應溶液加以攪 拌1小時，接著加溫至室溫，在室溫下攪拌1小時，接著 冷却至一 7 8 °C。將碘甲烷（8 5 m g ; 0 · 6 m m ο 1 )之T H F ( 〇 . 5 ni L )溶液滴狀地加入，在一 7 8 t 下將反應混合物攪拌2小時，接著加溫至室溫。使反應混 合物在飽和氯化銨水溶液（0 · 5 m L )、水和醋酸乙酯 (各5 m L )之中分層。以硫酸鈉使有機相乾燥，在真空 中加以濃縮；將殘渣加以層離（矽膠；以1 0 0 %己烷至 3 : 7的己烷：醋酸乙酯行分級洗提），得到白色結晶狀 的化合物A ( 2 0 m g ; 3 8 % )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -IAW. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -159· 1235061
A7 B7 五、發明説明彳δ7 ) B. _ X) ό 將β β r 3 (彼之二氯甲烷溶液，1 Μ，ο · 2 m L ) 滴狀地加入室溫的化合物A ( 2 0 m g ; 〇 · 〇 5 m m 〇 1 )之二氯甲烷（2 · 0 m L )溶液中。在室溫下 將混合物攪拌3 0分鐘，接著在真空中加以濃縮。以甲醇 (1 m L )使殘渣解吸，加以層離（矽膠；3 : 1的己院 :醋酸乙酯）得到白色結晶狀的化合物B ( 1 3 m g ; 6 8%)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在密封玻管內在回流狀態下將化合物B ( 1 3 m g ; 0 · 032 m mo 1 ) 、5 —甲基一 2 —苯基噁唑4 一乙 醇甲磺酸酯（1 5 m g ; 0 · 0 5 3 m m ο 1 ;以在實施 例1 1中所描述的方式製成）和碳酸鉀（5 0 Omg ; 3 · 6 m m 0 1 )之乙腈（2 m L )溶液的混合物加熱 1 8小時，接著冷却至室溫，加以過濾。在真空中使濾液 濃縮；以乙醇（2 m L )使殘渣溶解，將氫氧化鉀（ 2 0 0 m g ; 3 · 6 m m ο 1 )加入。在8 0 °C將密封玻 本紙張尺度適用中國國家標準（) A4規格（210 X 297公釐） -160- 1235061 A7 __________B7_ 五、發明説明〇58 ) 管內的混合物加以攪拌，接著冷却至室溫，使混合物在醋 酸乙酯（20m L)和1N鹽酸（5m L)之中分層。以 水（2 X 1 〇 m L )將有機相加以淸洗，在真空中加以濃 縮。以製備性Η P L C將殘渣加以提純（Y M C逆相式 〇Ds 20x100mm 管柱；流率= 2〇mL/ m i η ;以2 5 : 7 5的B : A至1 〇 〇 %的B行分級洗 提1 0分鐘+以1 0 0%B滯留5分鐘，其中溶劑A = 90 : 1〇 : 〇 · 1 的 H2〇：Me〇H:TFA 及溶劑 B = 90: 1〇:〇·-1 的Me〇H:H2〇：TFA)得到 白色固體狀的標題化合物（14 · 8m g ; 88%)。 [M + H]+-495 . 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 5 例 施
Η A· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η3
5 m _以 m 例同3 施不1 實的· 用下 ο 使以； 人了 g 吾除m ( ο 驟 5 的 A 物 合 化 的 2 外 例 施 實 用 使 ο 代 替 步 E 的 物 述纟合 描£化 所㉟的 中合3、成W例 合β施 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210><297公釐） -1〇1 經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 1235061 A7 _____B7 五、發明説明（|59 ) )製造油體狀的化合物A ( 3 5 m g ; 6 8 % )。
吾人使用實施例5 2的合成中所插述的合成順序（除 了以下的不同以外：使用化合物A替代實施例5 2的化合 物A )製造固體狀的標題化合物（2 4 m g ; 3個步驟 5 5 % ) 〇 〔M + H〕+=495 · 3 實施例5 4
在9 0 °C下將實施例2 2的化合物b ( i 5 〇 m g ; 0 · 47mmo 1 )和（三苯膦叉）醋酸第三丁醋（ 2 0 0 m g ; 〇 · 5 3 ni m ο 1 )之甲苯（工 〇 m L )溶 液攪拌1小時。俟冷却之後，在真空中使揮發物去除，將 殘渣加以層離（矽膠；3 : 1的己烷：酷酸乙n )，得到 油體狀的化合物A ( 2 0 0 m g ; 9 9 % )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 一 -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-162· 1235061 Α7 Β7 五、發明説明t6〇 )
在室溫下花3 0分鐘將化合物A ( 2 0 0 m g ; Ο · 477 m mo 1)和異氰化甲苯磺醯甲酯（100 mg;〇·512mmo1)之DMSO溶液滴狀地加入 氫化鈉（在油中6 0 %的混合物，2 6 m g ; 0 · 6 5 m m ο 1 )之乙醚漿料中。在室溫下將反應混合物攪拌 3 0分鐘，接著使混合物'在水和醋酸乙酯中分層。以硫酸 鈉使有機相乾燥，在真空中加以濃縮。將殘渣加以層離（ 矽膠；3 : 1的己烷：醋酸乙酯），得到油體狀的化合物 B(60mg;27%)。 c. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在8 0 °C下將密封玻管內的化合物B ( 2 3 m g ; 0.05 m m 〇1)、碳酸鉀（200mg; 1.45 m m ο 1 )和甲基碘（1 〇 m g ; 〇 · 〇 7 m in ο 1 )之 D M F ( 2 m L )混合物攪拌2小時。使反應混合物冷却 至室溫，使混合物在水和醋酸乙酯（各1 〇 m L )之中分 層。以水（2 X 1 0 m L )將有機相加以淸洗，以硫酸鈉 加以乾燥，在真空中加以濃縮。在室溫下將粗製的N -甲 基吡咯酯之丁 F A /二氯甲烷（1 : 1 ，2 m L )溶液攪
拌3 0分鐘，接著在真空中加以濃縮。以製備性η P L C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） •163- 1235061 五、發明説明（!62 ) 油體狀的化合物Bc. 2 0 0
A7 B7 g ; 9 9 % ) CO,t-Bu 吾人使用化合物B (2〇〇mg ; 〇 · 477 m ο 1 )依照實施例5 4的化合物B的合成中所描述的 l〇〇mg;46%) 〇 方式製造油體狀的化合物C D.
co2h 吾人使用化合物C (23mg ; 0 .〇5nimo 1 ) 依照實施例5 4的合成中所描述的方式製造白色固體狀的 標題化合物（7 · 7 m g ; 3 7 % )。〔M + H〕+=417 . 2
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
- 165- A7 1235061 B7_ 五、發明説明〇63 ) (20mg;0.044mmol) 、2 — 溴噻吩（8 m g ; 〇 · 〇 5 m m ο 1 )、碘化銅（3 〇 m g ; 0 · 157mino 1)、氧化鋅（l〇mg ; 〇 · 122 m m o 1 )和碳酸鉀（5 0 hi g ; 〇 · 3 6 m m o 1 )之 1 —甲基一 2 —吡咯烷酮（N Μ P ; 2 m L )的混合物加 熱1 8小時。使反應混合物冷却至室溫，使混合物在醋酸 乙酯和鹽酸（1M，l〇m L)之中分層。以鹽水（2x 1 0 m L )將有機相加以淸洗，以硫酸鈉加以乾燥，在真 空中加以濃縮。將殘渣加以層離（矽膠；3 : 1的己烷： 醋酸乙酯），得到固體狀的化合物A。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在室溫下將化合物A之TFA/二氯甲烷（1:1 ， 1 m L )溶液攪拌1小時，接著在真空中加以濃縮。以製 備性Η P L C將殘渣加以提純（依照實施例5 4化合物中 所描述的條件），得到白色固體狀的標題化合物（7 m g ;2個步驟共3 2 % )。 〔M + H〕+=485 . 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） -166- A7 B7 1235061 五、發明说明d64 MMM-5
,co2h 吾人所使用實施例5 5的化合物c ( 2 0 m g ; 〇 · Ο 4 4 m m ο 1 ;使用與實施例5 6所描述的合成順 序相同的合成順序）製造固體狀的標題化合物（5 m g ; 2 3%) 〔M + H〕+=485 · 2 奮施例5 8__ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A. ph
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 sm Β ο 物 1 合 c 化唑 的噻 4 溴 5 | 例 2 施、 實 的1 內 〇 管 S 玻m 封 4 密 4 將 ο 下· OC ο c°·， 6 S 1m 在 ο οmm ι-Η 6 οmm 7 5 鋅 化 氧 5酮 c烷 狎各 酸Dtt 碳T 和 2 ) I 1 基 o 甲 m -m 1 m gm ο m o mm 之 熱 加 物 合 混 的 液 溶 \1/ L 111 -167- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS)A4規格<210 x 297公釐） 1235061 A7 -^ 五、發明説明{65 ) 1 8小時。使反應混合物冷却至室溫，使混合物在醋酸乙 醋和鹽酸（1M，1 OmL)之中分層。以鹽水（2x (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 Q m L )將有機相加以淸洗，以硫酸鈉加以乾燥，在真 空中加以濃縮。將殘渣加以層離（矽膠；3 : 1的己烷： m _乙酯），得到固體狀的化合物A。 B.
在室溫下將化合物A之TFA/二氯甲烷（1:1, 1 m L )溶液攪拌1小時，接著在真空中加以濃縮。以製 備性Η P L C將殘渣加以提純（依照實施例5 4中所描述 的條件），得到棕色固體狀的標題化合物（9 m g ; 2個 步驟共 42%) 。〔M + H〕+=486 · 3 實旌例5 9
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吾人所使用實施例5 5的化合物C ( 2 0 m g ; 〇· Ο 4 4 τη m ο 1 ;使用與實施例5 6所描述的合成順 序相同的合成順序）製造棕色固體狀的標題化合物（5 m g ; 2 3 % )。 〔M + H〕+=486.3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ► 168- ,co2h
1235061 A7 B7 五、發明説明彳66 ) 眚施例6 0_ A. ,co2ch〇ch〇 在氮氣氛及室溫下將實施例1 1的化合物c ( 1 7 6 m g ; 0 · 4 5 m m ο 1 )和疊氮化鈉（3 2 m g ; 〇 · 4 9 m m ο 1 )之無水 D M F ( 1 m L )攪拌 1 5 分 鐘，接著將水（1 0 m L )加入。將固體過濾出，在真空 中使固體乾燥，接著加以層離（矽膠；3 : 1的己烷：醋 酸乙酯），得到黃色固體狀的化合物A ( 1 3 8 m g ; 7 1%)。 B. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在室溫下將化合物A ( 1 3 8 m g ; 0 · 3 1 9 mmol)、苄基溴（1 1 8 m g ; 〇 · 6 9 m m o 1 ) 和碳酸錦（238mg ; 2 . 05nimo 1 )之 DMF ( 1 m L )溶液攪拌1 8小時。使反應混合物在水和醋酸乙 酯（各5 m L )之中分層；以硫酸鈉使有機相乾燥，在真 空中加以濃縮。將殘渣加以層離（矽膠；3 : 1的己烷： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -169- 1235061 A7 B7 五、發明説明d67 ) 醋酸乙酯），得到油體狀的化合物B ( 2 5 m g ; 1 5 % )。此外，還得到其他兩種局部異構物··化合物C ( 4 Ο m g ; 2 3 % ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
和化合物D ( 1 2 m g ; 7 % )
Ε· 經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 在室溫下將化合物B之THF (2 m L)和氫氧化鋰 水溶液（1 Μ，1 m L )溶液攪拌1 8小時，接著使該溶 液在鹽酸（1M，2mL)和二氯甲烷（5mL)之中分 層。以水（2 X 5 m L )將有機相加以淸洗，以硫酸鈉加 以乾燥，在真空中加以濃縮，得到白色固體狀的標題化合 物（1 9 ni g ; 8 0 % )。 〔M + H〕+ =495.2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ► 170- 1235061
A7 B7 五、發明説明〇68 ) ο
N 吾人所用實施例5 4的化合物B依照實施例5 4的合 成中所描述的方式（但使用苄基溴替代甲基碘），在製備 Η P L C的提純（如實施例5 4的方式）之後得到黃色固 體狀的標題化合物（7 m g )。 實施例fi 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂
經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 將 2，3 — 丁二酮單肟（25 · 0g，234 mmo 1) —次加入苯甲醛（23 · 8g，234 mmo1)之醋酸乙酯（150mL;預先以氯化氫氣體 使其飽和）溶液中，在室溫下將得到的溶液攪拌1 2小時 。：Η P L C分析顯示起始物質業已全部被消耗。在真空中 將反應混合物加以濃縮，得到白色固體狀的化合物A，彼 在下一步中不需進一步提純即被使用。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 2】〇>< 297公釐） -171 - 235061 A7 B7 五、發明説明（|69 B.
將P〇C 1 3 ( 3 0 m L ，3 2 0 m m ο 1 )滴狀地加 入化合物A之三氯甲烷（2 0 0 m L )溶液中。在5 0 °C 下反應混合物攪拌1 2小時，接著在真空中加以濃縮。使 才示色殘渣在一氯甲院（3 0 0 m L )和1 N氫氧化鈉水溶 液之中分層。以鹽水將有機相加以淸洗，以硫酸鎂加以乾 燥’在真空中加以濃縮。將殘渣加以層離（矽膠；乙醚） ，得到淡棕色固體狀的化合物B ( 4 1 · 5 g ; 8 6 % ) (以Η P L C分析和1 Η — N M R分析出9 5 %以上的純度 c. (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) h3co
•OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將實施例1的化合物C ( 5 9 2 m g ; 1 · 9 mmol)和3-甲基苯肼（330mg;2·08 mm ο 1 )之乙醇（3 OmL )溶液和無水硫酸鎂（1 g )的混合物加熱成回流狀態達一整夜。將反應混合物加以 過濾，在真空中將濾液濃縮。將殘渣加以層離（矽膠；以 1 0 0 %己烷至1 0 0 %醋酸乙酯加以連續洗提），得到 S -順式和S —反式肟類的混合物的化合物C ( 4 7 8 m g ; 7 6 % )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ 172- 1235061 A7 B7 彼在下一步中不需進一 五、發明説明¢70 D. ^^ch3
白勺化合物C (l〇3mg ; Ο · 31mmo 1)之甲苯 5 m L )溶液中，在室溫下將反應混合物攪拌2小時，主 著在真空中加以濃縮。使殘渣在醋酸乙酯和水之中分層 以鹽水將有機相加以淸洗，以硫酸鈉加以乾燥，在真空F 加以濃縮，得到粗製的化合物D (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步提純即被使用 E. h3co
co2h 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氫氧化鈉水溶液（2 Μ，0 · 2 5 m L )滴狀物地 加入室溫的粗製的化合物D之無水乙醇（3 m L )溶液中 。該混合物由橙色變成暗棕色，在室溫下加以攪拌1小時 ，接著使混合物在過量的1 N鹽酸和醋酸乙酯之中分層。 以醋酸乙酯將含水相加以萃取，以鹽水將複合的有機萃提 物加以淸洗，以硫酸鈉加以乾燥，在真空中加以濃縮。以 製備性H L P C將殘渣加以提純（如實施例5中所描述的 )，得到棕色固體狀的化合物Ε ( 1 0 . 5 m g ; 2個步 驟共1 1 % )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -173- 1235061
co2h A7 _ B7 五、發明説明) F. HO 將 BBr3 (0 · 〇2mL ; 0 · 21mmo 1)滴狀 地加入一 7 8 °C的化合物E ( 1 1 m g ; 〇 . 〇 3 3 m m o 1 )溶液中。在一 7 8 °C下將反應混合物攪拌i 5 分鐘，接著加溫至室溫，在室溫下攪拌5小時。俟冷却至 0 °C之後，以大量過量的飽和氯化銨水溶液謹慎地使反應 鈍化。以醋酸乙酯將含水相加以萃取，以鹽水將複合的有 機萃提.物加以淸洗，以硫酸鈉加以乾燥，在真空中加以濃 縮，得到粗製的化合物F，彼在下一步中不需進一步提純 即被使用。 G. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^CH3
經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 在9 0 °C下將化合物F ( 1 〇 m g ; 0 · 〇 3 3 m mol)、碳酸鉀（1 5 m g ; 0 · 1 1 m m ο 1 )和 化合物 B ( 2 0 m g ; 〇 · 〇 9 6 n] η] ο 1 )之乙腈（2 m L )溶液的混合物加熱一整夜，接著加以冷却至室溫， 使.該混合物在水和醋酸乙酯之中分層。以醋酸乙酯將含水 相加以萃取；以鹽水將複合的有機萃提物加以淸洗，以硫 酸鈉加以乾燥，在真空中加以濃縮。將殘渣加以層離（矽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -174 - 1235061 A7 B7 五、發明説明彳74 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ELISA計數器在5 Ο Ο η Μ波長下將各種化合物對羅希利塔 腙（引起游離的甘油從細胞釋出）的抑制百分率加以測定 。使數據正規化成只以D M S〇控制，將轉激活作用的最 大抑制百分率（相對於5 Ο η Μ羅希利塔腙的正對照）予 &計算出。使用供活力抑制曲線的中點用的標準式將 E D 5 〇値計算出。 Β · 1在C V — 1靈長類腎細朐中的P P A R τ拮杭劑田 的篩撰 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吾人將下列加以鑑定：對P P A R 7表現出有力的結 合的化合物其之將引起在C V — 1細胞中的S E A P報告 子因活力的轉激活作用的1 μ Μ羅希利塔腙（一種確實的 P P A R r催動劑）加以抑制的能力。以3 X P P R E 一 S ΕΑΡ報告子基因DNA構築體使CV — 1細胞（表 現內源的P P A R r基因）轉變感染，將穩定的群落加以 挑選，擴大和試驗其對化合物的反應性（使用標準實驗方 案）。將三個大鼠脂肪酸結合蛋白P P R E (包括7種 5 /核苷酸）的重複體插入PSEAP2 ( Clontech)的 S 4 0早極微啓動子中製作S ΕΑ Ρ報告子基因構築 體。在將化合物加入之前將1 · 2xl〇6個CV - 1/ P P R E — S E A P細胞置於9 6井板中一天。一系列的 試驗化合物的稀釋液係以下列物質予以製成：D Μ E Μ 1 0 % F B S ，0 · 5 % ( V / V 最終的）D M S 〇和 1 /i M羅希利塔腙（一種P P A R 7催動劑）。將各種濃 本纸張尺度適用中國國家樣準（CNS) A4規格（210X 297公釐） -177 1235061 A7 _B7 五、發明説明彳75 ) 度的1 5 0 // 1的等分輸入2個不相鄰的井中。在每一塊 板上還包括6個井，井中裝有1 羅希利塔腙（一種 PPARtM崔動劑）之〇 · 5% DMSO培養基溶液。 在以化合物加以培養4 0小時以後，將新鮮的9 6井板中 的培養基加以收集，鑑定彼之S E A P活力。S E A P對 熱有抗性，所以利用壓力感受性粘性密封膜（Corning )將 該板加以密封使在所收集的培養基中的內源磷酸酶類滅活 ，在6 5 °C下加熱3 0分鐘至1小時。俟冷却至室溫以後 ’將2 5 // 1的加熱滅活過的培養基等份加入淸澄底部的 9 6井黑色板子中，在每個井中加入1 〇 〇 // 1的螢光酶 作用Attophos試劑（Promega ) 。·將板子放在黑暗中加以培 養5分鐘，接著以CytoFluor系列4 0 0板計數器（
Perseptive Biosystems)測量螢光：激發光濾過4 5 〇 / 5〇n m ;發射光濾過屏5 8 0 / 5 0 n m ; 8個週期， 1分鐘/週期，3次計數/井/週期。使數據正規化成只 以D M S〇控制，將轉激活作用的最大抑制百分率（相對 於1 // Μ羅希利塔腙正對照）計算出。使用供活力抑制曲 線的中點用的標準式將E D 5 ◦値計算出。 C ·供在H e p G 2人肝細胞 中的P P A R α催動部丨明 的篩選 吾人將下列加以試驗：對P P A R α表現出有力結合 的化合物彼之將在下列細胞中的報告子基因活力的 P P A R α依賴性刺激作用加以刺激的能力：H e p G ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 O X 297公釐] ~ ' -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) M. *11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235061 ΑΊ Β7 五、發明説明彳76 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 人肝細胞（彼表現內源的P P A R α基因）或H e p G 2 細胞（彼穩疋地表現G a 1 — 4 D Ν Α結合域一 PPARa配體結合域嵌合型受體）（如下所述）。將下 列插入來製造報告子基因構築體：3個大鼠脂肪酸結合蛋 白PPRE (包括7種5 /核苷酸）的重複體或 P S E A P 2 ( Clontech) ，3xPPRE — SEAP 和 g a 1 4 — SEAP各種的SV 40早極微啓動子的 g a 1 4反應元素上游的4個重複體。將編碼在骨架中的 人P P A R α的配體結合域的c d N A和3 /選殖到在哺 乳動物的雙順反子表現載體p I RE S I n e 〇 ( Clontech )，ga l4 — PPARa 中的 ga 14 DNA 結合域 (胺基酸1 一 4 7 )中製造嵌合型受體。依照製造商的說 明使用 LipofectaminePIus(Gibco)受 g a 1 — SEAP 和 ga l 4 — PPARa 兩者或受 3xPPRE— SEAP 的轉變感染得到穩定的細胞株。將細胞置於9 6井板上， 花一整晚令其粘連。次日，將含有〇 · 5% (v/v) DMS0的化合物之生長培養基稀釋液（DMEM及1 〇 %炭/葡聚糖解吸的F B S )重複地加入不相鄰的井中， 在3 7 °C，5 % C〇2的情況下培養2 4 — 4 0小時。每 一塊板子至少有6個井，井中裝有作爲正對照的1 # Μ標 準G W - 2 3 3 1 (—種確實的P P A R α選擇性催動劑 )’作爲負對照的羅希利塔腙（一種確實的P P A R r催 動劑）和3個作爲對照組的僅含D M S 0的培養基。俟培 養之後’將培養基移走，以上述的方式使內源磷酸酶滅活 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -179- 1235061 Α7 Β7 五、發明説明〇77 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ’以下列方式將在淸澄底部的黑色的9 6井板（Falcon )中 的2 5 // 1等份的處理過的培養基中的S E A P活力加以 鑑定：將 1 0 0 // 1 Attophos試劑（Pr〇mega )加入，在 室溫下黑暗中培養5分鐘，以C y t 〇 F1 u 〇 r系列4 0 0 0板計 數器（Per septiv Biosystems) 8週期，1分鐘/週期的方式 測量螢光（激發光4 5 0 n m，發射光5 8 0 n m )的增 加。將相對螢光發射率計算成在D M S 0控制上的褶合性 增加。固有活力被定義成在1 // Μ情況下的試驗化合物活 力（1 // m標準的活力百分率）。使用供活力曲線中點用 的標準式將E C 5 〇値計算出。 實施例6 4 肥胖動物的活體模型 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將C 5 7 B L / 6小鼠饌以富含脂肪（4 0 % )和蔗 糖（40%)的飮食（見 York {Genetic models of obesity} 矛口 Sclafani (Dietary models of obesity), both in Obesity, Bj orntorp and Brodoff eds. JB Lippincott Company, 1 992; McIntosh and Pederson; McNeill. Eds. CRC press LLC, 337-398, 1 999； Farrelly et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 96: 145 1 1 -14516，1 999 )。在這些飮食條件下，C 5 7 B L / 6小鼠 獲得不少的體重並且變得肥胖。將雙效P P A R r拮抗劑 /PPARα催動劑（劑量爲0.01至100mg/ k g /日）以藥學上可接受的賦形劑的型式（例如但不限 於5 % C Μ —纖維素）透過口服、靜脈注射、皮下或內 原注射、或與食物或水混合的型式，以急劇地或拖延時間 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -180- 1235061 五、發明説明17(8 年 月日S正 mil. 11 f用忠 A7 B7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 的型式予以投服來治療c 5 7 B L / 6小鼠。在硏究期間 ’以標準方法量測如下的各種參數：水和食物消耗、體重 增加、以二元放射X射分析儀（D E X A，這儀器精確地 測里有脂肪體、無脂肪體和身體骨豁礦物質含量）得到的 身體組成、體溫，透過尾靜脈出血，將血液收集.於肝素一 £ D T A被覆的玻管內以防止凝固，將血發加以分離，將 葡萄糖、游離脂肪酸類、三酸甘油酯類和膽固醇加以分析 ’該分析係使用試劑包（自C〇B A S — Μ I R A儀器中 的Roche Diagnostics獲得）。以商業上可獲得的 E L I S A包測量胰島素和狹長素（ieptin )。吾人選擇能 使體重減輕和/或使葡萄糖減少的化合物。在治療的末期 ’使動物短暫地暴露於二氧化碳下予以無痛死，將內部器 官（比如肝和白色脂肪色組織）加以收集供另外的分析之 用。這些分析可包括但不限於：脂質含量的確定，在各種 P PAR 7和？ PARa標的基因表現上的效果。 經濟部智惡財產局g(工消費合作社印製 試驗化合物彼可使身體脂肪質量，身體痩肉質量降低 ’預防或改善肥胖病，胰島素抗性者也在上述的疾病模型 中被δ式驗’該g式驗化合物係與下列物質結合：f几糖尿病藥 劑（比如但不限於：二甲雙胍和磺醯脲）和/或脂質降低 劑（如P P A R α催動劑，比如但不限於芬諾菲酯（ f e η 〇 f 1 b 1· a t e )和珍菲泊希（g e η] f i b 1· 〇 z i 1 ))和 / 或 Η Μ G C ο Α還原酶抑制劑類（比如但不限於：帕拉葳固定素（ pravastatin )、羅葳固定素（lovastatin)、辛葳固定素（ simvastatin )和阿托葳固定素（atorrvastatin ))。在硏究 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 181 - 1235061 A7 ____B7 五、發明説明彳79 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 期間’吾人量測如下的各種參數：水和食物消耗、體重增 加、體溫和血發葡萄糖、膜島素、游離脂肪酸類、甘油三 酯類和膽固醇水平。吾人將可使身體脂肪質量降低，使身 體瘦肉骨銘質量，體重增加，和/或使葡萄糖和脂降低的 化合物加以排選以供進一步的特徵化。 圖的槪述 l··1 A :舉例說明化合物Y以競爭的方式將被標記的 確實的PPARr配體（BMS—化合物Α)與人 P P A R 7配體結合域的結合加以抑制的能力。 圖1 B :舉例說明被標記的確實的P PAR α配體（ B M S -化合物Β )與人P P A R α結合域的結合。 1-2 :舉例說明化合物Υ以競爭的方式將小鼠 3 Τ 3 L - 1前脂肪細胞（不成熟的脂肪細胞）變成脂質 負荷性成熟的脂肪細胞（成熟的脂肪細胞）的跟確實的 P P A R 7催動劑（例如羅希利塔腙（1_051£1以201^))有 關的分化作用加以抑制的能力。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖3 :舉例說明化合物Y以競爭的方式將在靈長類動 物腎細胞C λΑ — 1中的分泌型鹼性磷酸酶（S E A P )報 告子基因表現的跟確實的P P A R 7催動劑（例如羅希利 塔腙（rosigliuzone))有關的活化作用加以抑制的能力。 圖4 :舉例說明化合物Y以跟劑量有關的方式將在有 穩定整合型與P P A R α有關的S E A P報告子的人肝細 胞株H e p G 2 (此細胞株表現顯著份量的P P A R α ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -182- A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235061 B7 五、發明説明) 中的與P P AR α有關的S EA P報告子基因活力加以激 活的能力。 本紙張尺度適用中國國家標準（c摩規格（21〇™ ) _ _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

  1. ，月曰!正 93.11. 11 補死 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 附件4A : 第91 1 1 1 100號專利申請案 中文申請專利‘範圍替換本 民國9 3年1 1月日修正 種化合物，彼具有如下的結構 )2b
    I I 少(CH2) Xi
    FT 其中m爲1 ，且（CH ) m可有一取代基，該取代基爲一〇H 或C ι — C 3院基；η爲Ο ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Q爲C， Α 爲一（CH2) X2 — 〇一 X i爲C Η或N ; X 2爲C或Ν ; X 3爲C或Ν ; X 4爲C或Ν， 祇要X 2、X 3和X 4之中至少一個.爲Ν X 5爲〇； X 6 爲 C ; X 7 爲 Ν， 在.如上述的乂^至乂？中的每一個之中 R 1爲Η或C!- C3烷基； R 2 爲 Η ; 其中x 2爲1至2 C可包括C Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） ABCD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235061 •、申請專利範圍 R 2 a、R 2 b 和 R 2 e 各爲 Η ; R 3爲Ο - C3烷基，或爲經取代或未經取代之苯基、雜 芳基或苄基，該取代基爲C! - C?烷基、三氟甲基、鹵素或 C】—C 3院氧基； η η ; Υ爲一 C〇2R4 (其中R4爲Η或Cl— c3烷基） 還包括該化合物的所有的立體異構物，前藥酯、和藥 學上可接受的鹽。 2 · —種化合物，彼具有如下的結構 R2b 〇 R2^r|-^^N^(CH2)x2" >^H2)x3 其中，m爲1 ; n爲〇 ; Q爲C ; x2爲1至3，x3爲〇， X 2爲C或N ; X 3爲C或N ; X 4爲C或N , 祇要X 2、X 3和X 4之中至少一個爲N ; 以及在如上述的X2至中的每一個之中，C可包括 C Η ； R 1爲Η或C! 一 C;烷基； R 2 爲 Η ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) AMi格（2】0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    1235061 A8 B8 C8 D8
    R3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 「、申請專利範圍 R 2 a、R 2 b 和 R 2 e 各爲 Η ; R 3爲C! - C3烷基，或經取代或未經取代之苯基、雜芳 基或苄基，該取代基爲Ci - C3烷基、三氟甲基、鹵素或C! —C 3院氧基； R3, Η ; R 4爲C〗一 C 3烷基； 還包括該化合物的所有的立體異構物，前藥酯、和藥 學上可接受的鹽。 3 ·如在申請專利範圍第1項中所定義的化合物，彼 具有如下的結構
    4 ·如在申請專利範圍第1項中所定義的化合物，彼 具有如下的結構
    或 5 ·如在申請專利範圍第1項中所定義的化合物，其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    1235061 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍， 中（CH2) x 、 （CH2) X2爲伸院基、伸燦基、伸丙 二烯基、或伸炔基。 6 ·如在申5Fg專利範圍第1項中所定義的化合物，其中 X 1 爲 c Η。 7 ·如在申請專利範圍第1項中所定義的化合物，其 中X 1爲氮。 8 ·如在申請專利範圍第1項中所定義的化合物，彼 具有如下的結構 .co〇R4
    其中R1爲C! 一 C3烷基，X2爲1或2，m爲1， χ2、χ3、和X4代表1，2或3個氮原子，R3爲苯基、 苄基或雜芳基，R 3 a爲Η。 9 .如在申請專利範圍第8項中所定義的化合物，其 中R1爲CH3，R3苯基或經c] — C3烷基，三氟甲基、鹵素 或C 1 - C 3烷氧基取代的苯基。 1 〇 ·如在申請專利範圍第1項中所定義的化合物， 彼具有如下的結構 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X Μ?公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    1235061 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    C02H
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [Ty-〇^
    O^CHPh~iXV SpN
    CO.H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 1 · 一種可用以降低血糖濃度或治療糖尿病或肥胖 症的藥學組合物，彼含有治療上有效份量的如在申請專利 範圍第1項中所定義的化合物和藥學上可接受的載體。 1 2 . —種用以治療肥胖病和心血管疾病的藥學組合 物，彼透過將自下列中選出的基因的表現加以改變的方式 來治療：Η M G 1 c、甘油一 P〇4脫氫酶、脂肪酸輸送蛋 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1235061 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 白質、G —蛋白質偶合型受體26、脂肪菲素（achpophUm )、角質形成蛋白、脂肪酸結合性蛋白質、血管緊張素原 、P A I — 1、和腎素，該藥學組合物含有雙效的 P P A R 7拮抗劑/ P P A R α催動劑，其爲如申請專利 範圍第1項中所定義的化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    1235061 附件：3A 第9 1 1 1 1 1 0 0號專利申請案中文圖式替換頁 民國9 4牟3月1 .曰修正 圖2 10 0 -|- PPAR rQn . ED50 = 9.95 uM T丨一 ε ι,εΝΜπη^淫i於#麟扭莉
    30 100 1000 3000 10000 33000 羅希利塔腙 50 nM + BMS-424517, nM 1235061 : 3 _-_-_-_-_--, 5 ο ο ο ο ο ο _ 0 8 6 4-2 件 第 91 111]⑽號專利申請案 中文圖式替換頁.. .民國93年11月11 年么曰· j3.ll.lt 補充j RPPAR T ED50 =1.53 υΜ ’
    30 100 1000 3000 10000. 羅希利塔脖 1000 πΜ + BMS-424517, nM
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