ES2214168T1 - Derivados de acidos de azol sustituidos utiles como agentes antidiabeticos y contra la obesidad y procedimiento. - Google Patents

Derivados de acidos de azol sustituidos utiles como agentes antidiabeticos y contra la obesidad y procedimiento.

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ES2214168T1
ES2214168T1 ES02729306T ES02729306T ES2214168T1 ES 2214168 T1 ES2214168 T1 ES 2214168T1 ES 02729306 T ES02729306 T ES 02729306T ES 02729306 T ES02729306 T ES 02729306T ES 2214168 T1 ES2214168 T1 ES 2214168T1
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Peter T. Cheng
Hao Zhang
Narayanan Hariharan
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura en la que m es 0, 1 ó 2; n = 0, 1 ó 2; Q es C o N A es (CH2)x donde x es de 1 a 5; o A es (CH2)x1, donde x1 es de 2 a 5, con un enlace alquenilo o un enlace alquinilo anclado en la cadena; o A es -(CH2)x2-O-(CH2)x3- en el que x2 es de 0 a 5 y x3 es de 0 a 5, de manera que al menos x2 o x3 sea distinto de cero. X1 es CH o N X2 es C, N, O o S; X3 es C, N, O o S; X4 es C, N, O o S; con la condición de que al menos uno de X2, X3 y X4 sea N; X5 es C, N, O o S; X6 es C o N; X7 es C, N, O o S; con la condición de que al menos X5, X6 o X7 sea N; y en donde cada uno de X1 a X7, como se definieron anteriormente C pueda incluir CH; R1 es H o alquilo; R2 es H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino o amino sustituido. Y es CO2R4 (donde R4 es H o alquilo, o un éster profármaco) o Y es un 1-tetrazol unido a C, un ácido fosfínico de estructura P(O)(OR4a)R5, (donde R4a es H o un éster profármaco, R5 es alquilo o arilo) o un ácido fosfónico de estructura P(O)(OR4a)2; (CH2)x, (CH2)x1, (CH2)x2, (CH2)x3, (CH2)m y (CH2)n se pueden sustituir opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes; incluyendo todos los estereoisómeros, un éster profármaco, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Claims (20)

1. Un compuesto que tiene la estructura
1
en la que
m es 0, 1 ó 2; n = 0, 1 ó 2;
Q es C o N
A es (CH_{2})_{x} donde x es de 1 a 5; o A es (CH_{2})_{x}^{1}, donde x^{1} es de 2 a 5, con un enlace alquenilo o un enlace alquinilo anclado en la cadena; o A es -(CH_{2})_{x}^{2}-O-(CH_{2})_{x}^{3}- en el que x^{2} es de 0 a 5 y x^{3} es de 0 a 5, de manera que al menos x^{2} o x^{3} sea distinto de cero.
X_{1} es CH o N
X_{2} es C, N, O o S;
X_{3} es C, N, O o S;
X_{4} es C, N, O o S; con la condición de que al menos uno de X_{2}, X_{3} y X_{4} sea N;
X_{5} es C, N, O o S;
X_{6} es C o N;
X_{7} es C, N, O o S; con la condición de que al menos X_{5}, X_{6} o X_{7} sea N;
y en donde cada uno de X_{1} a X_{7}, como se definieron anteriormente C pueda incluir CH;
R^{1} es H o alquilo;
R^{2} es H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino o amino sustituido.
R^{2a}, R^{2b} y R^{2c} son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino o amino sustituido;
R^{3} y R^{3a} son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, alquilo, arilalquilo, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilo, arilo, heteroarilo, alquil(halo)ariloxicarbonilo, alquiloxi(halo)ariloxicarbonilo cicloalquilariloxicarbonilo, cicloalquiloxiariloxicarbonilo, cicloheteroalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroaril-heteroarilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarylcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, heteroariloxicarbonilamino, heteroaril-heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, heteroariloxicarbonilo, cicloheteroalquiloxicarbonilo, heteroarilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilalquenilo, cicloheteroalquilheteroarilalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxiariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, alquilariloxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, arilalquilarilalquilo, ariloxiarilalquilo, alquiniloxicarbonilo, haloalcoxiariloxicarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, ariloxiariloxicarbonilo, arilsulfinilarilcarbonilo, ariltioarilcarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, heteroariloxiarilalquilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiarilalquiloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, ariloxialquiloxicarbonil arilalquilsulfonilo, ariltiocarbonilo, arilalquenilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxiarilalquilo, heteroarilalcoxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, alcoxiarilcarbonil, ariloxiheteroarilalquilo, heteroarilalquiloxiarilalquilo, arilarilalquilo, arilalquenilarilalquilo, arilalcoxiarilalquilo, arilcarbonilarilalquilo, alquilariloxiarilalquilo, arilalcoxicarbonilheteroarilalquilo, heteroarilarilalquilo, arilcarbonilheteroarilalquilo, heteroariloxiarilalquilo, arilalquenilheteroarilalquilo, arilaminoarilalquilo o aminocarbonilarilarilalquilo;
Y es CO_{2}R^{4} (donde R^{4} es H o alquilo, o un éster profármaco) o Y es un 1-tetrazol unido a C, un ácido fosfínico de estructura P(O)(OR^{4a})R^{5}, (donde R^{4a} es H o un éster profármaco, R^{5} es alquilo o arilo) o un ácido fosfónico de estructura P(O)(OR^{4a})_{2};
(CH_{2})_{x}, (CH_{2})_{x}^{1}, (CH_{2})_{x}^{2}, (CH_{2})_{x}^{3}, (CH_{2})_{m} y (CH_{2})_{n} se pueden sustituir opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes; incluyendo todos los estereoisómeros, un éster profármaco, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto que tiene la estructura
2
en la que
m es 0, 1 ó 2; n = 0, 1 ó 2;
Q es C o N
x^{2} es de 0 a 5 y x^{3} es de 0 a 5, con la condición de que al menos uno de entre x^{2} y x^{3} sea distinto de cero.
X_{2} es C, N, O o S;
X_{3} es C, N, O o S;
X_{4} es C, N, O o S; con la condición de que al menos uno de X_{2}, X_{3} y X_{4} sea N;
y en donde cada uno X_{2} a X_{4}, como se definieron anteriormente C pueda incluir CH;
R^{1} es H o alquilo;
R^{2} es H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino o amino sustituido.
R^{2a}, R^{2b} y R^{2c} son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino o amino sustituido;
R^{3} y R^{3a} son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, alquilo, arilalquilo, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilo, arilo, heteroarilo, alquil(halo)ariloxicarbonilo, alquiloxi(halo)ariloxicarbonilo cicloalquilariloxicarbonilo, cicloalquiloxiariloxicarbonilo, cicloheteroalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroaril-heteroarilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarylcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, heteroariloxicarbonilamino, heteroaril-heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, heteroariloxicarbonilo, cicloheteroalquiloxicarbonilo, heteroarilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilalquenilo, cicloheteroalquilheteroarilalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxiariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, alquilariloxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, arilalquilarilalquilo, ariloxiarilalquilo, alquiniloxicarbonilo, haloalcoxiariloxicarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, ariloxiariloxicarbonilo, arilsulfinilarilcarbonilo, ariltioarilcarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, heteroariloxiarilalquilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiarilalquiloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, ariloxialquiloxicarbonil arilalquilsulfonilo, ariltiocarbonilo, arilalquenilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxiarilalquilo, heteroarilalcoxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, alcoxiarilcarbonil, ariloxiheteroarilalquilo, heteroarilalquiloxiarilalquilo, arilarilalquilo, arilalquenilarilalquilo, arilalcoxiarilalquilo, arilcarbonilarilalquilo, alquilariloxiarilalquilo, arilalcoxicarbonilheteroarilalquilo, heteroarilarilalquilo, arilcarbonilheteroarilalquilo, heteroariloxiarilalquilo, arilalquenilheteroarilalquilo, arilaminoarilalquilo o aminocarbonilarilarilalquilo;
(CH_{2})_{x}^{2}, (CH_{2})_{x}^{3}, (CH_{2})_{m} y (CH_{2})_{n} se pueden sustituir opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes; incluyendo todos los estereoisómeros, un éster profármaco, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto definido en la reivindicación 1 que tiene la estructura
3
4. El compuesto definido en la reivindicación 1 que tiene la estructura
4
5. El compuesto definido en la reivindicación 1, en el que (CH_{2})_{x}, (CH_{2})_{x}^{1}, (CH_{2})_{x}^{2}, (CH_{2})_{x}^{3} son alquileno, alquenileno, alenilo, o alquinileno.
6. El compuesto definido en la reivindicación 1 en el que X_{1} es CH.
7. El compuesto definido en la reivindicación 1 en el que X es N.
8. El compuesto definido en la reivindicación 1 que tiene la estructura
5
en la que R^{1} es alquilo, x^{2} es 1, 2 ó 3, m es 0 ó 1, o (CH_{2})_{m} es CHOH o CH-alquilo, n es 1, (CH_{2})_{n} es un enlace o CH_{2}, X_{2}, X_{3} y X_{4} representan un total de 1, 2 ó 3 nitrógenos, R^{3} es arilo, arilalquilo o heteroarilo y R^{3a} es H o alquilo.
9. El compuesto definido en la reivindicación 8, en el que R^{1} es CH_{3}, y R^{3} es fenilo o fenilo sustituido con alquilo, polihaloalquilo, halo o alcoxi.
10. El compuesto definido en la reivindicación 1 que tiene la estructura
6
7
8
9
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el definido en la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
12. Un procedimiento para disminuir las concentraciones de glucosa en sangre, o para el tratamiento de la diabetes que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como el definido en la reivindicación 1, a un paciente que necesita tratamiento.
13. Un procedimiento para el tratamiento de una neoplastia premaligna, o una neoplastia maligna temprana, una neoplastia maligna, o una enfermedad displásica, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como el definido en la reivindicación 1, a un paciente que necesita tratamiento.
14. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto como el definido en la reivindicación 1 y un agente hipolipemiante, un agente modulador de lípidos, un agente antidiabético, un agente contra la obesidad, un agente antihipertensor, un inhibidor de la agregación plaquetaria, y/o un agente antiosteoporosis, en la que el agente antidiabético está compuesto por 1, 2, 3 o de entre una biguanida, una sulfonilurea, un inhibidor de la glucosidasa, un agonista de PPAR\gamma, un agonista dual de PPAR \alpha/\gamma, un inhibidor de SGLT2, un inhibidor de DP4, un inhibidor de aP2, un sensibilizador de insulina, un péptido glucagonoide 1 (GLP-1), insulina y/o una meglitinida, en la que el agente contra la obesidad es un agonista \beta3-adrenérgico, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina), un agonista del receptor tiroideo, un inhibidor de la aP2 y/o un agente anorexígeno, en la que la sustancia hipolipemiante es un inhibidor de MTP, un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, un inhibidor de la escualeno-sintetasa, un derivado del ácido fíbrico, un regulador positivo de la actividad del receptor de LDL, un inhibidor de la lipoxigenasa, o un inhibidor de la ACAT, en la que el agente antihipertensor es un inhibidor de la ECA, un antagonista del receptor II de la angiotensina, un inhibidor de la EPN/ECA, un bloqueante del canal de calcio y/o un bloqueante \beta-adrenérgico.
15. La combinación definida en la reivindicación 12, en la que el agente antidiabético está compuesto por 1, 2, 3 o más de entre metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, glicazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, insulina, Gl-262570, isaglitazona, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR-HO39242, GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902, P32/98 y/o NVP-DPP-728A, en la que el agente contra la obesidad es orlistato, ATL-962, AJ9677, L750355,
CP331648, sibutramina, topiramato, axokina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina, y/o mazindol, en la que el agente hipolipemiante es pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, itavastatina, visastatina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, avasimiba, TS-962, MD-700, colestagel, niacina y/o LY295427, en la que el agente antihipertensor es un inhibidor de la ECA, que es captopril, fosinopril, enalapril, lisinopril, quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril o moexipril; un inhibidor de la EPN/ECA que es omapatrilato, ácido [S[(R*, R*)]-hexahidro-6-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino] -2,2-dimetil-7-oxo-1H-azepin-1-acético (gemopatrilato) o CGS 30440; un antagonista del receptor II de la angiotensina que es irbesartan, losartan o valsartan; besilato de amlopidina, prazosina HCl, verapamilo, nifedipina, nadolol, propanolol, carvedilol, o clonidina HCl, en la que el inhibidor de la agregación plaquetaria es aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol o ifetroban.
16. Un procedimiento para el tratamiento de la resistencia a insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, o de concentraciones elevadas de ácidos grasos libres o glicerol en sangre, hiperlipidemia obesidad, síndrome X, síndromedismetabólico, inflamación, complicaciones diabéticas, homeostasis alterada de glucosa, intolerancia a la glucosa, hipertrigliceridemia o aterosclerosis que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación farmacéutica como la definida en la reivindicación 14, a una especie de mamífero con necesidad de tratamiento.
17. El procedimiento como el definido en la reivindicación 13, en el que la enfermedad es un liposarcoma o un tumor epitelial.
18. El procedimiento como el definido en la reivindicación 17, en el que el tumor epitelial es un tumor de mama, próstata, colon, ovarios, estómago o pulmón.
19. Un procedimiento para el tratamiento del síndrome del colon irritable, enfermedad de Crohn, ulceritis gástrica u osteoporosis, o psoriasis, o para el tratamiento de la obesidad, resistencia a la insulina, dislipidemia, enfermedades cardiovasculares y anomalías hepáticas, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como el definido en la reivindicación 1, a una especie de mamífero con necesidad de tratamiento.
20. Un procedimiento para el tratamiento de obesidad y enfermedad cardiovascular mediante la alteración en la expresión de un gen seleccionado de entre los siguientes: HMGic, glicerol-PO_{4} deshidrogenasa, proteína de transporte de ácidos grasos, receptor acoplado a proteína G 26, adipofilina, queratinocito, proteína de unión de ácidos grasos, angiotensinógeno, PAI-1 y renina, mediante la administración de un antagonista dual de PPAR gamma / agonista PPAR alfa.
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