MXPA06003982A - Administracion oral de acido [2-(8, 9-dioxo-2, 6-diazabiciclo [5.2.0]non- 1(7)-en-2- il)alquil] fosfonico y derivados. - Google Patents

Abstract

Se describen formas de dosis farmaceuticas, solidas de acido [2-(8, 9-dioxo-2, 6-diazabiciclo [5.2.0]non-1(7) -en-2-il) etil] fosfonico y derivados del mismo. Ademas, se describen metodos de uso para el tratamiento, inter alia, de trastornos vasculares cerebrales, trastornos de ansiedad, trastornos de humor; esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo; deficit cognitivo; trastornos neurodegenerativos cronicos, enfermedades inflamatorias; fribromialgia; complicaciones del herpes zoster; prevencion de tolerancia a analgesia por opioides, sintomas de retiro de farmacos adictivos, y dolor.

Description

ADMINISTRACION ORAL DE ACIDO [2- (8 , 9-DIOXO-2 , 6- DIAZABICICLO[5.2.0]NON-1 (7) -EN-2-IL) LQUIL] FOSFONICO Y DERIVADOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a formas de dosis farmacéuticas, sólidas, de ácido [2- (8, 9-dioxo-2, 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) alquil] fosfónico y derivados del mismo, y métodos de uso del mismo.

Antecedentes de la Invención La evidencia preclinica y clínica substancial indica que los inhibidores del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) tienen potencial terapéutico para tratar numerosos trastornos. Los trastornos se considera que son responsables de la inhibición de receptores NMDA incluyendo trastornos vasculares cerebrales tales como isquemia cerebral por ejemplo, apoplejía) o infarto cerebral que resulta en un rango de condiciones, tales como apoplejía tromboembólica o hemorrágica, o vasoespasmo cerebral; trauma cerebral; espasmo muscular; y trastornos convulsivos, tales como epilepsia o estado epiléptico. Los antagonistas del receptor NMDA también pueden usarse para prevenir tolerancia a analgesia por opioides o para ayudar a los síntomas de control de retiro de drogas adictivas.

Réf: 172041 La revisión de compuestos en los años recientes ha identificado un número de antagonistas del receptor NMDA que se han usado en estudios animales y humanos clínicos para demostrar el grado de concepto para el tratamiento de una variedad de trastornos. La dificultad con la utilidad clínica demostrada de los antagonistas del receptor NMDA generalmente es la carencia de antagonismo de la selectividad y actividad biológica del subtipo de recéptor NMDA cuando se dosifica oralmente . El ácido [2- (8, 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) alquil] fosfónico y derivados del mismo han mostrado utilidad como antagonistas del receptor NMDA. Ver, por ejemplo, US-A-5 , 168 , 103 y WO 03/031,416, las descripciones completas de las cuales se incorporan en la presente para referencia. El compuesto es muy soluble en el rango de pH de 4 hasta 8. El coeficiente de división n-octanol/agua aparente es bajo (coeficiente de división log es -1.37) y la permeabilidad celular Caco-2 es pobre, lo que indica de esta manera una absorción oral baja e incompleta. Con base en esta permeabilidad baja y solubilidad alta, el ácido [2- (8,9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2 -il) alquil] fosf nico se clasifica como BCS clase 3. Los estudios de absorción animal han mostrado que el compuesto tiene una biodisponibilidad oral de aproximadamente 1% a una dosis de 100 mg/kg en ratas y aproximadamente 2.5% a una dosis de 100 mg/kg en monos. Las biodisponibilidades bajas en este rango tienen el potencial de incrementar la dosis y el costo del producto. Además, pueden presentarse problemas de variabilidad de nivel de plasma inter-sujetos en humanos, lo que puede además estar compuesto por los efectos de absorción basados en la alimentación. El ácido [2 - (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) alquil] fosfónico es un polvo cristalino que tiene una densidad de volumen muy baja, pobre flujo y pobre capacidad de compresión lo que lleva a problemas en la manufactura de cápsulas o tabletas por procesos de mezclado en seco, que incluye segregación de mezcla, pobre uniformidad de contenido, y variación en el peso de llenado. Aún la inclusión de excipientes directamente comprimibles puede no solucionar estos problemas, especialmente cuando una gran proporción, por ejemplo, mayor a alrededor de 70%, en peso, con base en el peso total de la formulación, de ingrediente farmacéutico activo se desea en la formulación. Por otro lado, es difícil por métodos de mezclado en seco convencionales llenar una mezcla de formulación que contiene 300 mg de ácido [2- (8, 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) alquil] fosfónico o un derivado del mismo sin una etapa de densificación, debido a la densidad de volumen muy baja del compuesto.

Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas y formas de dosis que comprenden ácido [2- (8,9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] on-1 (7) -en-2-il) alquil] fosfónico o derivados de los mismos. Se ha encontrando inesperadamente que tales composiciones exhiben una biodisponibilidad oral mejorada. En una modalidad, la invención se dirige a formas de dosis farmacéuticas, sólidas que comprenden: al menos un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde : R1 es hidrógeno, un grupo alquilo Ci a C6, un grupo acilo C2 a C7, un grupo alcansulfonilo Ci a C6, o un grupo aroilo Cs a C14 ; A es alquilenilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquenilenilo de 2 a 4 átomos de carbono; R2 y R3 son independientemente seleccionados de hidrógeno, con la condición de que al menos uno de R2 y R3 es diferente a hidrógeno; 4 y R5 son independientemente seleccionados de hidrógeno, un grupo alquilo Ci a C4, un grupo arilo C5 a C7í un grupo aralquilo C6 a C15 que tiene 5 a 7 átomos de carbono en el anillo de arilo, un grupo alquenilo C2 a C7, o un grupo alquinilo C2 a C7, o R y Rs pueden juntos formar un anillo espiro carbocíclico C3 a C8; Rs es un grupo alquilo recto o ramificado Ci a Ci2, un grupo alquenilo o alquinilo recto o ramificado C2 a C7, un grupo arilo C5 a C13/ un grupo aralquilo C6 a C2± que tiene 5 a 13 átomos de carbono en la porción de arilo; un grupo heteroarilo de 5 a 13 miembros, un grupo heteroaralquilo de 6 a 21 miembros que tiene 5 a 13 miembros en la porción heteroarilo, un grupo cicloalquilo C4 a C8, un grupo cicloalquilalquilo C5 a Cie que tiene 4 a 8 átomos de carbono en el anillo cicloalquilo; R7 y R8 son independientemente seleccionados de hidrógeno, un grupo alquilo recto o ramificado Ci a C12, un grupo alquenilo o alquinilo recto o ramificado C2 a C7, un grupo arilo C5 a Ci3, un grupo aralquilo Cs a C2i que tiene 5 a 13 átomos de carbono en la porción de arilo, un grupo heteroarilo de 5 a 13 miembros, un grupo heteroaralquilo de 6 a 21 miembros que tiene 5 a 13 miembros en la porción heteroarilo, o R7 y R8 pueden juntos formar un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo que tiene en el anillo 4 a 8 átomos de carbono y opcionalmente uno o dos átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; en donde cualquier grupo ¾. a R8 que tiene una porción arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo puede opcionalmente ser substituido en la porción arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo con 1 hasta alrededor de 5 substituyentes independientemente seleccionados de un grupo halo, ciano, nitro o hidroxilo, un grupo alquilo ¾ a C6, o un grupo alcoxi Ca a Ce; y al menos un aumentador de absorción farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención se dirige a formas de dosis farmacéuticas, sólidas que comprenden: al menos un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (D en donde : Ri es hidrógeno; A es -(CH2)n-, donde n es 2; y R2 y R3 son hidrógeno; y al menos un aumentador de absorción farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención se dirige a métodos para tratar el menos una condición en un mamífero seleccionada de trastornos vascular cerebral, seleccionada de isquemia cerebral , infarto cerebral , o vasoespasmo cer'ebral , trauma cerebral, espasmo muscular, un trastorno convulsivo seleccionado de epilepsia, o estado epiléptico, hipoglicemia, paro cardiaco, anoxia por asfixia, o lesión de la médula espinal, que comprende las etapas de: administrar oralmente a un mamífero que necesite del mismo una cantidad efectiva de la forma de dosis farmacéutica, sólida descrita arriba. En otra modalidad, la invención se dirige a métodos para tratar al menos una condición en un mamífero seleccionada de glaucoma o diabetes y complicaciones de órganos, que comprenden la etapa de: administrar oralmente a un mamífero que necesite del mismo una cantidad efectiva de la forma de dosis farmacéutica, sólida descrita arriba. En otra modalidad, la invención se dirige a métodos para tratar al menos una condición en un mamífero seleccionada de trastornos de ansiedad, trastornos de humor, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, o trastorno esquizoafectivo, que comprende la etapa de : administrar oralmente a un mamífero "que necesite del mismo una cantidad efectiva de la forma de dosis farmacéutica, sólida descrita arriba. En otra modalidad, la invención se dirige a método para tratar al menos un trastorno neurodegenerativo en un mamífero seleccionado de enfermedad de Huntingdon, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, demencia crónica, o déficit cognitivo, que comprende la etapa de: administrar oralmente a un mamífero que necesite del mismo una cantidad efectiva de la forma de dosis farmacéutica, sólida descrita arriba. En otra modalidad, la invención se dirige a métodos para tratar enfermedad de Parkinson, que comprende la etapa de: administrar oralmente a un mamífero que necesite del mismo una cantidad efectiva de la forma de dosis farmacéutica, sólida descrita arriba. En otra modalidad, la invención se dirige a métodos para tratar al menos una condición en un mamífero seleccionado de enfermedades inflamatorias, fribromialgia, complicaciones de herpes zoster, prevención de tolerancia a analgesia por opioides, o síntomas del retiro de fármacos adictivas, que comprende la etapa de: administrar oralmente al mamífero que necesite del mismo una cantidad efectiva de la forma de dosis farmacéutica, sólidamente descrita arriba. En otra modalidad, la invención se dirige a métodos para tratar dolor en un mamífero, que comprenden la etapa de: administrar oralmente a un mamífero que necesite del mismo una cantidad efectiva de la forma de dosis farmacéutica, sólida descrita arriba. En otra modalidad, la invención se dirige a las composiciones farmacéuticas de liberación inmediata, sólidas, que comprenden : al menos un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (I) en donde : Ri es hidrógeno, un grupo alquilo Cx a C6, un grupo acilo C2 C7, un grupo alcansulfonilo ¾ a ¾, o un grupo aroilo Ce a Ci4; A es alquilenilo de 1 a 4 átomos de carbono o Iquenilenilo de 2 a 4 átomos de carbono; R2 y R3 son independientemente seleccionados hidrógeno, con la condición de que al menos uno de R2 y 3 es diferente a hidrógeno; R4 y R5 son independientemente seleccionados de hidrógeno, un grupo alquilo ¾ a C4, un grupo arilo C5 a C7, un grupo aralquilo C6 a C1S que tiene 5 a 7 átomos de carbono en el anillo de arilo, un grupo alquenilo C2 a C7, o un grupo alquinilo C2 a C7, o R4 y R5 pueden juntos formar un anillo espiro carbociclico C3 a C8; R6 es un grupo alquilo recto o ramificado Ci a C12 , un grupo alquenilo o alquinilo recto o ramificado C2 a C7, un grupo arilo C5 a C13 , un grupo aralquilo C6 a C21 que tiene 5 a 13 átomos de carbono en la porción de arilo'; un grupo heteroarilo de 5 a 13 miembros, un grupo heteroaralquilo de 6 a 21 miembros que tiene 5 a 13 miembros en la porción heteroarilo, un grupo cicloalquilo C4 a C8, un grupo cicloalqui lalquilo C5 a Cis que tiene 4 a 8 átomos de carbono en el anillo ci c1oa1qui 1o ; 7 y Ra son independientemente seleccionados de hidrógeno, un grupo alquilo recto o ramificado de ¾ a Ci2, un grupo alquenilo o alquinilo recto o ramificado C2 a C7, un grupo arilo Cs a C13, un grupo aralquilo Ce a C2i que tiene 5 a 13 átomos de carbono en la porción de arilo, un grupo heteroarilo de 5 a 13 miembros, un grupo heteroaralquilo de 5 a 21 miembros que tiene 5 a 13 miembros en la porción heteroarilo, o R7 y R8 pueden juntos formar un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo que tiene en el anillo 4 a 8 átomos de carbono y opcionalmente uno o dos átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; en donde cualquier grupo Ri a R8 que tiene una porción arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo puede opcionalmente ser substituido en la porción arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo con 1 hasta alrededor de 5 substituyentes independientemente seleccionados de un grupo halo, ciano, nitro o hidroxilo, un grupo alquilo Cx a Cs, o un grupo alcoxi Ci a C6; en donde la composición tiene una densidad de volumen de al menos alrededor de 0.5 g/cm3. En otra modalidad, la invención se dirige a composiciones farmacéuticas de liberación inmediata, sólidas, que comprenden : al menos un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde : i es hidrógeno; A es -(C¾)n-, donde n es 2; y R2 y R3 son hidrógeno; y en donde la composición tiene una densidad de volumen de al menos alrededor de 0.5 g/cm3. En otras modalidades, la invención se dirige a formas de dosis sencillas. Todavía en otras modalidades, la invención se dirige a formas de dosis múltiple. En modalidades adicionales, la invención se dirige a cápsulas. Todavía en otras modalidades adicionales, la invención se dirige a tabletas . En otra modalidad, la invención se dirige a procesos, que comprenden las etapas de: formar una granulación húmeda que comprende: al menos un aglutinante; opcionalmente al menos un rellenador; opcionalmente al menos un desintegrante; y al menos un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéu icamente aceptable del mismo; y formar una forma de dosis sólida. Todavía otra modalidad, la invención se dirige a productos producidos por los procesos descritos arriba.

Breve Descripción de las Figuras La figura 1 es un lote de concentración de plasma medio (en ng/mL) como una función de tiempo (en horas) por un medio de dosis sencilla de ácido [2- (8, 9-dioxo-2, 6-diazabiciclo [5.2.0]non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico en sujetos saludables después de recibir 200, 400, 800, ó 1600 mg de ácido [2- (8, 9-dioxo-2, 6-diazabiciclo [5.2.0]non-l (7) -en-2-il) etil] fosfónico. La figura 2 es un lote de Cmax (en ng/mL) como una función de dosis (en mg) por una dosis sencilla de ácido [2- (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] on-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico en sujetos saludables después de recibir 200, 400, 800, ó 1600 mg de ácido [2 - (8 , -dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico . La figura 3 es un lote de AUC (en ng h/mL, t= 0 a 8) como una función de dosis (en mg) por una dosis sencilla de ácido [2- (8, 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico en sujetos saludables después de recibir 200, 400, 800, ó 1600 mg de ácido [2 - (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico .

La figura 4 es un lote de concentración de plasma en estado de estudio (en ng/mL) como una función de tiempo (en horas) por ácido [2 - (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico en sujetos saludables después de recibir 200, 400, 800, ó 1600 mg de ácido [2 - (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2 -il) etil] fosfónico . La figura 5 es un lote de Cmax en etapa de estudio (en ng/mL) como una función de dosis (en mg) por ácido [2- (8, 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico en sujetos saludables después de recibir 200, 400, 800, ó 1600 mg de ácido [2- (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico. La figura 6 es un lote de AUC en etapa de estudio (en ng h/mL, t=0 a tau (12 horas) ) como una función de dosis (en mg) por ácido [2- (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo[5.2.0] non-1 (7) -en-2-il)etil] fosfónico en sujetos saludables después de recibir 200, 400, 800, ó 1600 mg de ácido [2- (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] on-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico.

Descripción Detallada de la Invención Como se emplea arriba y a través de la descripción, los siguientes términos, a menos de que se indique de otra manera, deberá entenderse que tiene los siguientes significados.

El "alquilo" como se usa en la presente, se refiere a un radical hidrocarburo alifático que tiene 1 a 12 átomos de carbono e incluye, pero no se limita a, cadenas rectas o ramificadas tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo, y isohexilo. El "alquilo inferior" se refiere a alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono . El "alquilenilo" como se usa en la presente, se refiere aun diradical hidrocarburo alifático que tiene 1 a 12 átomos de carbono e incluye, pero no se limita a, cadenas rectas o ramificadas tales como metilenilo, etilenilo, n-propilenilo, isopropilenilo, n-butilenilo, isobutilenilo, sec-butilenilo, t-butilenilo, n-pentilenilo, isopentilenilo, neo-pentilenilo, n-hexilenilo, y isohexilenilo . El "alquilenilo inferior" se refiere a alquilenilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono. El "alquenilo" como se usa en la presente, se refiere a un radical hidrocarburo recto o ramificado alifático que tiene 2 a 7 átomos de carbono que pueden contener 1 a 3 enlaces dobles. Los ejemplos de alquenilo son grupos mono, di o poliinsaturados rectos o ramificados tales como vinilo, prop-l-enilo, alilo, metalilo, but-l-enilo, butenilo y but-3-enilo . El "alquenilenilo" como se usa en la presente, se refiere a un radical hidrocarburo recto o ramificado alifático que tiene 2 a 7 átomos de carbono que pueden contener 1 a 3 enlaces dobles. Los ejemplos de alquenilenilo son grupos mono, di o poliinsatutados rectos o ramificados tales como vinilenilo, prop-l-enilenilo, alilenilo, metalilenilo, . but-l-enilenilo, but-2-enilenilo y but-3-enilenilo . El "alquinilo" como se usa en la presente, se refiere a una cadena de hidrocarburo recta o ramificada alifática que tiene 2 a 7 átomos de carbono que pueden contener 1 a 3 enlaces triples. El "acilo" como se usa en la presente, se refiere al grupo R-C(=0)- donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo acilo C2 a C7 se refiere al grupo R-C (=0) - donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. El "alcansulfonilo" como se usa en la presente, se refiere al grupo R-S (0) 2~ donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. El "arilo" como se usa en la presente, se refiere a un anillo mono o bi-carbocíclico aromático de 5 a 13 miembros tales como fenilo o naftilo. Preferiblemente, los grupos que contienen las porciones arilo son monociclicos que tienen 5 a 7 átomos de carbono en el anillo. El "heteroarilo " (Het Ar) , como se usa en la presente, significa un carbono aromático de 5 a 13 miembros que contiene un anillo mono o bicíclico que tiene uno a cinco heteroátomos que independientemente pueden ser nitrógeno, oxigeno o azufre. Preferiblemente, los grupos contienen porciones heteroarilo que son monocíclicos que tienen 5 a 7 miembros en el anillo donde uno o dos de los miembros del anillo se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los grupos que contienen las porciones arilo o heteroarilo pueden opcionalmente ser substituidos como se define a continuación o no substituidos. El "aroilo" como se usa en la presente, se refiere al grupo Ar-C(=0)- donde Ar es arilo como se define arriba. Por ejemplo, una porción aroilo C6 a C14 se refiere al grupo Ar-C(=0)- donde Ar es un anillo carbocíclico aromático de 5 a 13 miembros . El "aralquilo" como se usa en la presente, se refiere al grupo -R-Ar donde Ar es arilo como se define arriba y R es una porción alquileno que tiene 1 a 8, preferiblemente 1 a 6, y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos aralquilo incluyen bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, y 4-fenil butilo. El "heteroaralquilo" como se usa en la presente se refiere al grupo -R-hetAr donde hetAr es heteroarilo como se define arriba y R es una porción alquileno que tiene 1 a 8, preferiblemente 1 a 6, y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono.

El "cicloalquilo" como se usa en la presente se refiere a un anillo monocarbocíclico que tiene 3 a 8 átomos de carbono. Los grupos que contienen cicloalquilo pueden opcionalmente ser substituidos como se define a continuación o no substituido. El "heterocicloalquilo" como se usa en la presente, se refiere a un anillo monocíclico que contiene carbono que tiene 3 a 8 miembros en el anillo donde uno o dos átomos en el anillo son independientemente seleccionados- de nitrógeno, oxigeno o azufre. Los grupos que contienen las porciones heterocicloalquilo pueden opcionalmente ser substituidos como se definen a continuación o no substituidos . El "cicloalquilalquilo" como se usa en la presente, se refiere al grupo -R-cicloalquilo donde el cicloalquilo es un grupo cicloalquilo como se define arriba y R es una porción alquileno que tiene 1 a 8, preferiblemente 1 a 6, ? más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. El "Halo" como se usa en la presente, significa fluoro, cloro, bromo o yodo. El "farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente, significa una sustancia que es aceptable para uso en aplicaciones farmacéuticas de una perspectiva toxicológica y no interactúa adversamente con el ingrediente activo.

El "substituyente" como se usa en la presente, se refiere a una porción, tal como una porción de arilo, eteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo que tiene desde 1 hasta alrededor de 5 substituyentes , y más preferiblemente desde 1 hasta alrededor de 3 substituyentes independientemente seleccionadas de un grupo halo, un ciano, nitro o hidroxilo, un grupo alquilo Cx a Cs , o un grupo alcoxi Ci a C6. Los substituyentes preferidos son halo, un grupo hidroxilo, o un grupo alquilo Ci a C6. Los valores "Cmax", "Tmax" y "AUC" reportados en la presente, al menos de que se establezca por ser valores "medios", se refiere a valores observados en un paciente individual. Sin embargo, los valores Cn,ax, Traax, y AUC, al menos de que se establezcan, pueden ser valores observados en estado remanente cuando se dosifica a intervalos de tiempo regulares (por ejemplo, cada 12 horas) por múltiples dias (por ejemplo, dosis múltiple de administración) o valores durante una dosis sencilla de administración. En consecuencia, en una modalidad, la presente invención proporciona sólidos, formas de dosis farmacéutica, que comprenden .- al menos un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde : Rx es hidrógeno, un grupo alquilo Ci a C6, un grupo acilo C2 a C7, un grupo alcansulfonilo ¾ a C6, o un grupo aroilo C6 a Ci4 ; A es alquilenilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquenilenilo de 2 a 4 átomos de carbono; R2 y 3 son independientemente seleccionados de hidrógeno, con la condición de que al menos uno de R2 y R3 es diferente a hidrógeno; y R5 son independientemente seleccionados de hidrógeno, un grupo alquilo Ci a C4, un grupo arilo C5 a C7, un grupo aralquilo Cs a C15 que tiene 5 a 7 átomos de carbono en el anillo de arilo, un grupo alquenilo C2 a C7, o grupo alquinilo C2 a C7, o R4 y Rs pueden juntos formar un anillo espiro carbocíclico C3 a Ce ; R5 es un grupo alquilo recto o ramificado ¾ a C12, un grupo alquenilo o alquinilo recto o ramificado C2 a C7, un grupo arilo C5 a C13l un grupo aralquilo C6 a C21 que tiene 5 a 13 átomos de carbono en la porción arilo; un grupo heteroarilo de 5 a 13 miembros, un grupo heteroaralquilo de 6 a 21 miembros que tiene 5 a 13 miembros en la porción heteroarilo, un grupo cicloalquilo C4 a C8, un grupo cicloalquilalquilo C5 a CiS que tiene 4 a 8 átomos de carbono en el anillo cicloalquilo; R7 y R8 son independientemente seleccionados de hidrógeno, un grupo alquilo recto o ramificado Cx a C12r un grupo alquenilo o alquinilo recto o ramificado C2 a C7, un grupo arilo C5 a C13/ un grupo aralquilo C6 a C2i que tiene 5 a 13 átomos de carbono en la porción arilo, un grupo heteroarilo de 5 a 13 miembros, un grupo heteroaralquilo de 6 a 21 miembros que tiene 5 a 13 miembros en la porción heteroarilo, o R7 y R8 pueden juntos formar un grupo cicloalquilo o het erocicloalquilo que tiene en el anillo 4 a 8 átomos de carbono y opcionalment e uno o dos átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; en donde cualquier grupo Rx a R8 tiene una porción arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo puede opcionalmente ser substituido en la porción arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo con 1 hasta alrededor de 5 substituyentes independientemente seleccionados de un grupo halo, ciano, nitro o hidroxilo, un grupo alquilo Cx a Cs, o un grupo alcoxi Ci a Cs; y al menos un aumentador de absorción farmacéuticamente aceptable . En otra modalidad, la invención se dirige a formas de dosis farmacéuticas, sólidas que comprenden: al menos un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: O) en donde : Rx es hidrógeno; A es -(CH2)n-, donde n es 2; y R2 y R3 son hidrógeno; y al menos un aumentador de absorción farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención se dirige a composiciones farmacéuticas de liberación inmediata, sólidas, que comprende : al menos un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: 0) en donde : Ri es hidrógeno, un grupo alquilo d a C6/ un grupo acilo C2 a C7, un grupo alcansulfonilo de Ci a Ct, o un grupo aroilo Cs a C1 ; A es alquilenilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquenilenilo de 2 a 4 átomos de carbono; R2 y R3 son independientemente seleccionados de hidrógeno , con la condición de que al menos uno de R2 y R3 es diferente a hidrógeno; R4 y R5 son independientemente seleccionados de hidrógeno, un grupo alquilo Cx a C4, un grupo arilo C5 a C7, un grupo aralquilo Cs a C15 que tiene 5 a 7 átomos de carbono en el anillo de arilo, un grupo alquenilo C2 a C7, o un grupo alquinilo C2 a C7, o R4 y R5 pueden juntos formar un anillo espiro carbocíclico C3 a C8; Rs es un grupo alquilo recto o ramificado Ci a C12, un grupo alquenilo o alquinilo recto o ramificado C2 a C7, un grupo arilo C5 a C13, un grupo aralquilo C6 a C2i que tiene 5 a 13 átomos de carbono en la porción arilo; un grupo eteroarilo de 5 a 13 miembros, un grupo heteroaralquxlo 6 a 21 miembros que tiene 5 a 13 miembros en la porción heteroarilo, un grupo cicloalquilo C a Cs, un grupo cicloalquilalquilo C5 a Ci6 que tiene 4 a 8 átomos de carbono en el anillo cicloalquilo; R7 y R8 son independientemente seleccionados de hidrógeno, un grupo alquilo recto o ramificado Cx a Ci2 , un grupo alquenilo o alquinilo recto o ramificado C2 a C , un grupo arilo C5 a Ci3, un grupo aralquilo Cs a C2i que tiene 5 a 13 átomos de carbono en la porción arilo, un grupo heteroarilo de 5 a 13 miembros, un grupo heteroaralquxlo de 6 a 21 miembros que tiene 5 a 13 miembros en la porción heteroarilo, o R7 y e pueden juntos formar un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo que tiene en el anillo 4 a 8 átomos de carbono y opcionalmente uno o dos átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; en donde cualquier grupo Ra a Ra tiene una porción arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo puede opcionalmente ser substituido en la porción arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo con 1 hasta alrededor de 5 substituyentes independientemente seleccionados de un grupo halo, ciano, nitro o hidroxilo, un grupo alquilo Cx a C6/ o un grupo alcoxi & a Cs en donde la composición tiene un volumen de densidad de al menos alrededor de 0.5 g/cm3, preferiblemente al menos alrededor de 0.8 g/cm3. En otra modalidad, la invención se dirige a composiciones farmacéuticas de liberación inmediata, sólidas, que comprenden: al menos un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde : i es hidrógeno; A es -(CH2)n-, donde n es 2; y R2 y R3 son hidrógeno; y en donde la composición tiene un volumen de densidad de al menos alrededor de 0.5 g/cm3, preferiblemente al menos alrededor de 0.8 g/cm3. En otras modalidades, la invención se dirige a formas de dosis sencilla. Todavía en otras modalidades, la invención se dirige a formas de dosis múltiple. En modalidades adicionales, la invención se dirige a cápsulas. Todavía en modalidades adicionales, la invención se dirige a tabletas. En ciertas modalidades, la invención se dirige a composiciones farmacéuticas de liberación inmediata, sólidas, en donde la composición exhibe un Cmax de plasma, durante la administración a un sujeto que necesite del mismo, por el compuesto de la fórmula (I) desde alrededor de 80 ng/mL hasta alrededor de 4200 ng/mL, preferiblemente al menos alrededor de 200 ng/mL, más preferiblemente al menos alrededor de 270 ng/mL, aun más preferiblemente al menos alrededor de 2940 ng/mL . En ciertas modalidades, la invención se dirige a composiciones f rmacéuticas de liberación inmediata, sólidas, en donde la composición exhibe un Tmax de plasma, durante la administración a un sujeto que necesita del mismo, por el compuesto de la fórmula (I) desde alrededor de 0.5 horas hasta alrededor de 4.0 horas.

En ciertas modalidades, la invención se dirige a composiciones farmacéuticas de liberación inmediata, sólidas, en donde la composición exhibe un AUC (t = 0 hasta 12 horas) durante la administración a un sujeto que necesite del mismo, por el compuesto de la fórmula (I) desde alrededor de 250 ng«h/ml hasta alrededor de d,??? ng»h/ml, preferiblemente al menos alrededor de 510 ng«h/ml más preferiblemente al menos alrededor de 1215 ng«h/ml, aun más preferiblemente al menos alrededor de 1280 ng*h/ml, y todavía aun más preferiblemente al menos alrededor de 2850 ng«h/ml . En una modalidad preferida, cuando la composición se dosifica a intervalos regulares (por ejemplo, cada 12 horas) durante uno o más días, el AUC total expuesto diariamente (t = 0 a 24 horas) desde alrededor de 500 ng«h/ml hasta alrededor de 12,000 ng*h/ml, preferiblemente al menos alrededor de 1020 ng«h/ml, más preferiblemente al menos alrededor de 2430 ng»h/ml, aun más preferiblemente 2560 ng*h/ml, y todavía aun más preferiblemente al menos alrededor de 5700 ng»h/ml . La forma de dosis farmacéutica, sólida de la presente invención puede estar en cualquier forma de dosis sólida apropiada para administración oral. Los ejemplos de formas de dosis sólida apropiadas incluyen polvos, cápsulas, tabletas, pildoras, trocitos, saquitos y peletizados. Preferiblemente, la forma de dosis sólida para administración oral es una cápsula o tableta. Las formas de dosis pueden ser de recubrimiento entérico o preparada para liberación inmediata. En modalidades preferidas, la cápsula o tableta es de recubierta entérica. El material de cápsula puede ser ya sea duro o suave, y así como se apreciará por aquellos expertos en la técnica, típicamente comprende un compuesto insípido, fácilmente adminsitrable y soluble en agua, tal como gelatina, almidón o un material celulósico. Las cápsulas preferiblemente se sellan, tal como con bandas de gelatina o los similares. Ver, por ejemplo, emington: The Science y Practice of Pharmacy, 20th Edition (Easton, PA: ack Publishing Company, 2000) , que describe materiales y métodos para preparar farmacéuticos encapsulados . La cubierta entérica típicamente es, no obstante que no es necesario, un material polimérico. Los materiales de recubrimiento entérico preferidos comprenden polímeros gradualmente hidrolizables, biodegradables y/o gradualmente solubles en agua. El "peso de recubrimiento", o cantidad relativa de material de recubrimiento por cápsula, generalmente dictamina el intervalo de tiempo entre la ingestión y la liberación del fármaco. Cualquier recubrimiento deberá aplicarse a un espesor suficiente de manera que el recubrimiento entérico no se disuelva en los fluidos gastrointestinales a un pH debajo de alrededor de 5, pero se disuelva a un pH de alrededor de 5 y arriba. Se espera que cualquier polímero aniónico que exhiba un perfil de solubilidad dependiente del pH pueda usarse como un recubrimiento entérico en la práctica de la presente invención para alcanzar la administración del activo al tracto gastrointestinal inferior. La selección del material de recubrimiento entérico específico depende de las siguientes propiedades : resistencia a la disolución y desintegración en el estómago; impermeabilidad a fluidos gástricos y fármaco/portador/enzima mientras está en el estómago; capacidad para disolver o desintegrar rápidamente al sitio del intestino objetivo; estabilidad física y química durante el almacenamiento; no toxicidad; facilidad de aplicación como un recubrimiento (substrato amigable) ; y practicidad económica. Los materiales de recubrimiento entérico apropiados incluyen, pero no se limitan a: polímeros celulósicos, tales como hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, metil celulosa, etil celulosa, acetato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, succinato de hidroxipropilmetil celulosa y carboximetilcelulosa de sodio; polímeros y copolímeros de ácido acrílico, preferiblemente formados de ácido acrílico, ácido met acrílico, acrilato de metilo, metilacrilato de amonio, acrilato de etilo, metacrilato de metilo y/o metacrilato de etilo (por ejemplo, aquellos copolímeros vendidos bajo el nombre comercial EUDRAGIT) ; polímeros de y copolimeros vinilo, tales como polivinil pirrolidona (PVP) , acetato de polivinilo, acetato ftalato de polivinilo, copolímero de ácido crotónico de acetato de vinilo, y copolimeros de acetato de etilen- inilo; y laca (laca purificada) . Las combinaciones de difernetes materiales de recubrimiento también pueden usarse para cubrir una cápsula sencilla. El recubrimiento entérico se proporciona para liberación controlada del agente activo, de tal manera que la liberación del fármaco pueda realizarse en alguna ubicación generalmente predecible en el tracto del intestino inferior debajo del punto en el cual el fármaco se libera ocurriendo sin el recubrimiento entérico . El recubrimiento entérico también previene la exposición del agente y portador terapéutico hidrofilico al tejido epitelial y mucosal de la cavidad bucal, faringe, esófago, y estómago, y para ais enzimas asociadas con estos tejidos. El recubrimiento entérico por lo tanto auxilia a proteger el agente activo y el tejido interno del paciente de cualquier evento ¦ adverso antes de la liberación del fármaco en el sitio deseado de administración. Adicionalmente , las cápsulas recubiertas de la presente invención permiten la optimización de la absorción del fármaco, protección del agente activo, y seguridad. Lo recubrimiento entéricos múltiples dirigidos para liberar el agente activo en varias regiones en el tracto gastrointestinal inferior permitirán una administración mejorada sostenida y aún más efectiva a través del tracto gastrointestinal inferior. El recubrimiento puede, y preferiblemente, contiene un plastificante para prevenir la formación de poros y grietas que permitirían la penetración de los fluidos gástricos . Los plastificantes apropiados incluyen, pero no se limitan a, citrato de trietilo (GITROFLEX 2) , triacetina (triacetato de glicerina) , citrato de acetil trietilo (CITROFLEC A2) , CARBOWAX 400 (polietilen glicol 400) , dietil ftalato, citrato de tributilo, monoglicéridos acetílados, glicerol, esteres de ácido graso, propalen glicol, y ftalato de dibutilo. En particular, un recubrimiento comprende un polímero carboxílico acrílico aniónico que contienen típicamente menos de alrededor de 50% en peso, preferiblemente menos de alrededor de 30% en peso, y más preferiblemente, alrededor de 10% hasta alrededor de 25% en peso, con base en el peso total del recubrimiento, de un plastificante , particularmente ftalato de dibutilo, polietilen glicol, citrato de trietilo y triacetina. El recubrimiento también puede contener otros excipientes de recubrimiento, tales como desespesantes, agentes antiespuma, lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio) y estabilizantes (por ejemplo hidroxipropilcelulosa, ácidos y bases) para solubilizar o dispersar el material de recubrimiento, y para mejorar el desempeño del recubrimiento y el producto de recubrimiento. En modalidades preferidas, la cápsula de recubrimiento entérico o la tableta de recubrimiento entérico comprende un recubrimiento formado de un polímero aniónico seleccionado del grupo que consiste de un copolimero de ácido metacrílico, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de polivinilo, laca, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, y carboximetilcelulosa . En modalidades particularmente preferidas, el recubrimiento entérico es un copolimero de ácido metacrílico. El recubrimiento puede aplicarse a la cápsula o tableta usando métodos y equipo de récubrimiento convencional . Por ejemplo, un recubrimiento entérico puede aplicarse a la cápsula usando un sartén de recubrimiento, una técnica de rocío sin aire, equipo de recubrimiento de lecho fluidizado, o los similares. La información detallada concerniente a los materiales, equipo y procesos para preparar las formas de dosis recubiertas pueden encontrarse en Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets, eds. Lieberman et al. (New York: Marcel Dekker, Inc., 1989), y en Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms y Drug Delivery Systems, 6th Edition (Media, PA: Williams & Wilkins, 1995) . El espesor del recubrimiento, como se hace notar arriba, deberá ser suficiente para asegurar que la forma de dosis oral se mantenga intacta hasta que el sitio deseado de administración tópica en el tracto intestinal inferior se alcanza. En otra modalidad de la presente invención, la forma de dosis farmacéutica, sólida, está en una forma de dosis unitaria o de dosis múltiple. En tal forma, la composición se subdivide en dosis unitaria o múltiples . que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo. Las formas de dosis pueden ser composiciones empacadas. De esta manera, la presente invención también proporciona una forma de dosis farmacéutica, sólida, en forma de dosis unitaria o dosis múltiple que contiene una dosis unitaria o múltiple efectiva para administración oral de al menos un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; al menos un aumentador de la absorción farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente, al menos un aditivo para formar una forma de dosis sólida. Como el experto en la técnica reconocerá, la fosis unitaria o múltiple efectiva preferida dependerá de, por ejemplo, la condición a tratarse y el compuesto particular elegido por la fórmula I. Por ejemplo, se considera que los compuestos de la fórmula (I) donde R2 y/o R3 son las porciones B, C, o D pueden tener una biodisponibilidad mejorada, y de esta manera pueden dosificarse a dosis inferiores, con relación a los compuestos de la fórmula (I) donde R2 Y ¾ son hidrógeno. Preferiblemente, sin embargo, la dosis (si está en forma de dosis unitaria o múltiple) para administración oral diaria, estará en el rango desde alrededor de 400 mg (200 mg BID) hasta alrededor de 4000 mg (2000 mg BID) y más preferiblemente desde alrededor de 400 mg (200 mg BID) hasta alrededor de 3200 mg (1600 mg BID) del compuesto de la fórmula (1) útil en la presente invención. En ciertas modalidades, la dosis diaria (si está en forma de dosis unitaria o múltiple) para administración oral estará en el rango desde alrededor de 800 mg (400 mg BID) hasta alrededor de 3200 mg (1600 mg BID) y más preferiblemente desde alrededor de 800 mg (400 mg BID) hasta alrededor de 1200 mg (600 mg BID) del compuesto de la fórmula (I) útil en la presente invención. En la fórmula (I) de arriba: Ri es hidrógeno, un grupo alquilo Cx a C6, un grupo acilo G2 a C7, un grupo alcansulfonilo Cx a C6, o un grupo aroilo Cs a 0?4 ; A es alquilenilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquenilenilo de 2 a 4 átomos de carbono; R2 y R3 son independientemente seleccionados de hidrógeno, R y R5 son independientemente seleccionados de hidrógeno, un grupo alquilo Cx a C4, un grupo arilo C5 a C7, un grupo aralquilo C6 a Ci5 que tiene 5 a 7 átomos de carbono en el anillo de arilo, un grupo alquenilo C2 a C7, o un grupo alquinilo C2 a C7, o R4 y R5 pueden juntos formar un anillo espiro carbociclico de C3 a Cs; R6 es un grupo alquilo recto o ramificado Ci a Ci2, un grupo alquenilo o alquinilo recto o, ramificado C2 a C7í un grupo arilo C5 a C13, un grupo aralquilo C6 a C21 que tiene 5 a 13 átomos de carbono en la porción arilo; un grupo heteroarilo de 5 a 13 miembros, un grupo heteroaralquilo de 6 a 21 miembros que tiene 5 a 13 miembros en la porción heteroarilo, un grupo cicloalquilo C4 a C8, un grupo cicloalquilalquilo C5 a C16 que tiene 4 a 8 átomos de carbono en el anillo cicloalquilo; R7 y R8 son independientemente seleccionados de hidrógeno, un grupo alquilo recto o ramificado Cx a C12, un grupo alquenilo o alquinilo recto o ramificado C2 a C7, un grupo arilo C5 a (¾, un grupo aralquilo Cs a C21 que tiene 5 a 13 átomos de carbono en la porción arilo, un grupo heteroarilo de 5 a 13 miembros, un grupo heteroaralquilo de 6 a" 21 miembros que tiene 5 a 13 miembros en la porción heteroarilo, o R7 y R8 pueden juntos formar un grupo cicloalguilo o heterocicloalguilo que tiene en el anillo 4 a 8 átomos de carbono y opcionalmente uno o dos átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; en donde cualquier grupo ¾. a R8 tiene una porción arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalguilo puede opcionalmente ser substituido en la porción arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo con 1 hasta alrededor de 5 substituyentes independientemente seleccionados de un grupo halo, ciano, nitro o hidroxilo, un grupo alquilo C a Cs, o un grupo alcoxi ¡. a Cs. En una modalidad de la presente invención, a de la fórmula (I) es preferiblemente hidrógeno o un grupo alquilo ¾ a C4 y más preferiblemente H. En otra modalidad de la presente invención A de la fórmula (I) es preferiblemente un grupo alquílenlo, -( ñ2)n-, donde n es 1 a 3 , más preferiblemente 1 a 2 y más preferiblemente 2. En otra modalidad, cuando esto se desea para formar un derivado de ácido [2- (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] on-1 (7) -en-2-il) lquil] fosfónico, preferiblemente al menos uno de R2 y R3 no es H. En otras modalidades, R2 y 3 de la fórmula (I) son H o la porción (B) o (D) , más preferiblemente, H o la porción (B) , y más preferiblemente ambos son la porción (B) , donde ¾/ ¾ y K-6 se definen como arriba. Cuando ambos 2 y R3 no son hidrógeno, se prefiere que sean iguales. En otra modalidad preferida de la presente invención, ambos R2 y R3 son preferiblemente hidrógeno. Con respecto a las porciones (B) , (C) , y (D) , R4 y R5 son preferiblemente H o un grupo alquilo C2 a C4, y más preferiblemente H o metilo. R6 es preferiblemente un grupo alquilo recto o ramificado C3 a Cío, un grupo arilo C5 a C7, un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros, o un grupo cicloalquilo que tiene en el anillo 5 a 7 átomos de carbono. En una modalidad preferida, R6 es un grupo arilo C5 a C7. Todavía otra modalidad preferida de la presente invención x es H o un grupo alquilo Ci a C4 A es un grupo alquilenilo que tiene la fórmula -(CH2)n- donde n es 1 hasta 3; R2 y R3 son independientemente H o: R y R5 son independientemente H o un grupo alquilo Cx a C4; y R6 es un grupo alquilo recto o ramificado C3 a Ci0, un grupo arilo C5 a C7, un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros, o un grupo cicloalquilo que tiene en el anillo 5 a 7 átomos de carbono.

Los ejemplos específicos de los compuestos útiles en la presente invención incluye los siguientes compuestos : Ácido [2- (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico; 3-{2- [8, 9-dioxo-2, 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il] etil} -3 -oxido-7-oxo-7-fenil-2 ,4, 6-trioxa-3-fosfahept-l-il benzoato; 2-propilpentanoato de 3- {2- [8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] on-1 (7) -en-2-il] etil } -3-oxido-7-oxo-8-propil-2, 4 , 6-trioxa-3-fosfaundec-l-ilo; éster de (2 , 2-dimetil-propioniloximetoxi) - [2- (8 , 9-dioxo-2,6-diaza-biciclo[5.2.0]non-l(7) -en-2-il) -etil] -fosfinoiloximetilo del ácido 2 , 2-dimetil-propiónico; ciclohexanocarboxilato de 7-ciclohexil-3- {2- [8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il] etil} -1, 5-dimetil-3-oxido-7-oxo-2 ,4, 6-trioxa-3-fosfaliept-l-ilo; ciclohexanocarboxilato de 7-ciclohexil-3- {2- [8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il] etil}-3-oxido-7-oxo-2,4, 6-trioxa-3 -fosfahept-l-ilo; éster de diisopropoxicarbonil oximetilo del ácido [2- (8 , 9-dioxo-2 , 6-diaza-biciclo [5.2.0] non-1- (7) -en-2-il) -etil] -fosfónico ; éster de bis [1- (benzoiloxi) etilo] del ácido [2-[8,9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il] etil] -fosfónico; éster de [2- (8 , 9-dioxo-2 , 6-diaza-biciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2 -il) -etil] -hidroxi-fosfinoiloximetilo del ácido benzoico; y éster de di-dimetil carbamoiloximetilo del ácido [2- (8 , 9-dioxo-2 , 6-diaza-biciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) -etil] -fosfónico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos útiles en esta invención pueden contener átomos de carbono asimétricos y/o átomos de fósforo y de esta manera pueden dar isómeros y diastereoisómeros ópticos. Aunque se muestra sin respecto a la estereoquímica en la fórmula (I) , la presente invención incluyen isómeros y diastereoisómeros ópticos; así como los estereoisómeros R y S enantioméricamente puros racémicos y resueltos; así como otras mezclas de estereoisómeros R y S y sales f rmacéuticamente aceptables de los mismos. Donde un enantiómero es preferido, esto puede, en algunas modalidades, puede proporcionarse substancialmente libre del enantiómero correspondiente. Así, un enantiómero substancialmente libre del enantiómero correspondiente a un compuesto que se aisló o se separó por medio de técnicas de separación o preparación libre del enantiómero correspondiente. "Substancialmente libre", como se usa en la presente, significa que la mezcla de diversas formas de los enantiómeros se hace de una porción significativamente grande de un enantiómero. En modalidades preferidas, la mezcla comprende al menos alrededor de 90% por peso de un enantiómero preferido. En otras modalidades de la invención, la mezcla comprende al menos alrededor de 99% por peso de un enantiómero preferido. Los enantiómeros preferidos puede aislarse a partir de mezclas racémicas por cualquier método conocidos por aquellos de habilidad en el arte, incluyendo cromatografía líquida de alta resolución (CLA ) y la formación y cristalización de sales quirales o preparada por métodos descritos en la presente. Ver, por ejemplo Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H. , et al., Tetrahedron, 33: 2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbón Cornpounds, (McGraw-Hill , NY, 1962); Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E. L. Eliel, Ed. , Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) . Alguien de habilidad en el arte también puede reconocer que esto es posible si existen tautomeros de la fórmula (I) . La presente invención incluye el uso de todos los tautomeros aun no mostrados en la fórmula (I) . Los compuestos útiles en la presente invención también pueden incluir sales farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la fórmula (I) . Por "sal farmacéuticamente aceptable" esto es significa cualquier compuestos formado por la adición de una base farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la fórmula (I) para formar la sal correspondiente. Por el término "farmacéuticamente aceptable" , esto significa que es aceptable para uso en aplicaciones farmacéuticas a partir de una perspectiva toxicológica y no interactua adversamente con el ingrediente activo. Preferiblemente, las sales farmac uticamente aceptables son metales alcalinos (sodio, potasio, litio) o metal alcalino terreo (calcio, magnesio) sales de los compuestos de la fórmula (I) , o sales de los compuestos de la fórmula (I) con cationes farmacéuticamente aceptables derivados de amonio o una amina básica. Los ejemplos posteriores incluyen, pero no se limitan a, amonio, mono-, di-, o trimetilamonio, mono-, di-, o trietilamonio, mono-, di, o tripropilamonio (iso y normal) , etildimetilamonio, bencildimetilamonio, ciclohexilamonio, bencilamonio, dibenci1amonio, piperidinio, morfolinio, pirrolidinio, piperazinio, 1-metilpiperidinio, 1-isopropilpirrolidinio, 1, -dimetilpiperazinio, 1-n-butilpiperidinio, 2-metilpiperidinio, l-etil-2-metilpiperidinio, mono-, di-, o trietanolamonio, tris- (hidroximetil) metilamonio, o fenilmonoetanolamonio . Preferiblemente, las sales pueden formarse cuando uno de ]¾ ó R3 es hidrógeno . Los compuestos útiles en la presente invención puede prepararse por sintetizar el compuesto de la fórmula (II) , donde A y Rx son como se definen por la fórmula (I) : (D) de conformidad con los métodos descritos en US-A-5 , 168, 103 , US-A-5, 240, 946, US-A-5 , 990 , 307 y US-A-6, 011, 168, el contenido de las cuales se incorpora completamente en la presente por referencia. Una ruta de síntesis preferida se describe en el ejemplo 5 de US-A-5 , 990 , 307 y US-A-6, 011, 168. Para los compuestos formados donde al menos uno de R2 ó R3 no es hidrógeno en la fórmula (I) , el compuesto de la fórmula (II) obtenido luego se disolvió en un solvente adecuado, tal como dimetilformamida . Como se usa en la presente, "solvente adecuado" significa que el compuesto de la fórmula (II) es soluble en la presente no reactivo dentro de esta. Preferiblemente, un depurador ácido (para hacer reaccionar con sub-producto de reacción de haluro ácido) tal como una amina, se agregó a la mezcla de reacción preferiblemente temperatura ambiente . La amina es preferiblemente una amina secundaria o terciaria obstruida estericamente y más preferiblemente una amina terciaria tal como diisopropiletilamína. Un haloéster apropiadamente substituido de la fórmula: donde R4, R5/ y R£ son como se definen en la fórmula (I) , e Y es un átomo halo, se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó desde alrededor de 50°C hasta alrededor de 80°C, y más preferiblemente desde alrededor de 65°C hasta alrededor de. 75°C para un tiempo de reacción suficiente así como las reacciones de halo éster con el compuesto de la fórmula (II) para formar un compuesto de la fórmula (I) . Típicamente, para rendimiento preferibles, el tiempo de reacción es desde alrededor de 20 horas hasta alrededor de 40 horas, y más preferiblemente desde alrededor de 25 horas hasta alrededor de 35 horas. Después de que la reacción se completó, la mezcla de reacción preferiblemente se enfrió a temperatura ambiente y el compuesto de la fórmula (I) se aisló usando técnicas estándar conocidas por aquellos de habilidad en el arte. Un método de aislamiento preferido es dividir la mezcla de reacción entre una base suave, tal como bicarbonato de sodio acuoso y un solvente orgánico tal como acetato de etilo. La fase acuosa se re-extrajo preferiblemente varias veces con el solvente orgánico, y las capas orgánicas combinadas se lavaron nuevamente con una base suave. Las capas orgánicas luego se secaron, por ejemplo con salmuera y sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo luego se procesó preferiblemente por cromatografía instantánea en gel de sílice usando técnicas estándar para aislar el compuesto. El compuesto de la fórmula (I) se presenta en la forma de dosis farmacéutica, sólida en una cantidad efectiva para administración oral. Como se usa en la presente, "una cantidad efectiva" es al menos la cantidad mínima del compuesto de la fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la cual trata la condición en cuestión en un mamífero. La cantidad efectiva depende en tales variables como la composición particular usada, la severidad de los síntomas, y el paciente particular a tratarse. Para determinar la cantidad efectiva del compuesto para administrarse, el médico puede, por ejemplo, evaluar los efectos de un compuesto dado de la fórmula (I) en el paciente al incrementar gradualmente la dosis hasta que el nivel de alivio sintomático deseado se obtiene. El régimen de dosis continuo puede luego modificarse para obtener el resultado deseado. Para la administración oral, preferiblemente los compuestos de la presente invención se incrementan gradualmente en un paciente en una cantidad de desde 1 mg/kg hasta 10 mg/kg hasta que el nivel de alivio sintomático deseado se obtiene. El régimen de dosis continuo puede luego modificarse para obtener el resultado deseado, con el rango para dosis oral siendo preferiblemente desde alrededor de 200 mg/día hasta alrededor de 4000 mg/día, más preferiblemente, alrededor de 400 mg/día hasta alrededor de 3200 mg/día, aun más preferiblemente al menos alrededor de 800 mg/día, todavía aun más preferiblemente al menos alrededor de 1600 mg/día, y además aun más preferiblemente al menos alrededor de 3200 mg/día. Pueden administrarse al paciente los compuestos de la presente invención como una dosis oral sencilla (por ejemplo, una tableta o cápsula de 600 mg) o como una dosis oral múltiple (por ejemplo, tres tabletas o cápsulas de 200 mg; dos tabletas o cápsulas de 300 mg) , preferiblemente en la forma de tabletas o cápsulas. En modalidades preferidas, el compuesto de la fórmula (I) se presenta en forma de dosis farmacéutica, sólida a un nivel desde alrededor de 25% por en peso hasta alrededor de 99.5% por peso basado en el peso total de la composición farmacéutica, más preferiblemente, a un nivel desde alrededor de 50% por peso hasta alrededor de 99.5% por peso, basado en el peso total de la composición farmacéutica, aun más preferiblemente, a un nivel de alrededor de 60% por peso hasta alrededor de 99.5% por peso, basado en el peso total de la forma de dosis farmacéutica, sólida, todavía aun más preferiblemente, a un nivel de alrededor de 67% por peso hasta alrededor de 99.5% por peso, basado en el peso total de la forma de dosis farmacéutica, sólida.

La forma de dosis farmacéutica, sólida de la presente invención, además de contener una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) , preferiblemente comprende al menos un aumentador de absorción farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste de: tensoactivo, sal biliar, ácido graso, sal del ácido graso, agente quelante, acil carnitnina, acil colinas o una mezcla de los mismos. En modalidades preferidas, el aumentador de absorción se presenta en forma de dosis farmacéutica, sólida en una cantidad de desde alrededor de 0.25% por peso hasta alrededor de 50% por peso, basado en el peso total de la forma de dosis farmacéutica, sólida. El tensoactivo adecuado incluye, por ejemplo, tensoactivo iónico, tensoactivo no iónico o una mezcla de los mismos. Los tensoactivos iónicos ejemplares incluyen lauril sulfato de sodio, sulfosuccinato de dioctilo de sodio o una mezcla de los mismos. Los tensoactivos no iónicos ejemplares incluyen éter de polioxietileno alquilo, éter de polioxietileno alquilo, polisorbato o una mezcla de los mismos. Los ésteres de polioxietileno alquilo adecuados incluyen, por ejemplo, monooleato de polietilen glicol-20 sorbitan vendido bajo el nombre comercial TWEEN 80. Las sales biliares adecuadas incluyen, por ejemplo, colato de sodio, desoxicolato de sodio o una mezcla de los mismos.

Los ácidos grasos adecuados incluyen, por ejemplo, ácido oleico. La sales de ácido graso incluyen, por ejemplo caprato de sodio. Los agentes quelantes adecuados incluyen, por ejemplo, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y sus sales, incluyendo sales de sodio de los mismos . Las acil carnitinas adecuadas incluyen, por ejemplo, palmitoil carnitino. Las acil colinas incluyen, por ejemplo, colina de laurilo. Las formas de dosis farmacéuticas, sólidas de la invención pueden opcionalmente comprender al menos un aditivo para formar una forma de dosis sólida de la composición farmacéutica. Los aditivos opcionales adecuados- incluyen filtros, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, o una mezcla de los mismos. El aumentador de absorción puede también servir la función del aditivo solo o uno de los aditivos para formar una forma de dosis sólida. Los rellenadores ejemplares incluyen, por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, manitol, fosfato de calcio, almidón pregelatinizado, sucrosa pregelatinizado, o una mezcla de los mismos. La celulosa microcristalina se prefiere, especialmente como componente de intragranuíación y extragranulación. Los desintegrantes ejemplares incluyen, por ejemplo, croscarmelosa de sodio, almidón, glicolato de almidón de sodio, almidón pregelatinizado, crospovidona y mezclas de los mismos. La croscarmelosa de sodio se prefiere, especialmente como componente de intragranulación y extragranulacion. Los aglutinantes ejemplares incluyen, por ejemplo, povidona (también conocida como polivinil pirrolidona o PVP) , hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, gelatina, goma y mezclas de los mismos. La povidona es preferida. Preferiblemente, los aglutinantes si se presentan, se incluyen en la composición en una cantidad de preferiblemente alrededor de 0.5% por peso hasta alrededor de 10% por peso, más preferiblemente al menos alrededor de 1.5% por peso, y más preferiblemente al menos alrededor de 2.5% por peso, basado en el peso total de la composición. Los lubricantes ejemplares incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio y mezclas de loe mismos. Preferiblemente, estos aditivos para formar una forma de dosis sólida en total se constituye al menos alrededor de 0.25% por peso, más preferiblemente desde alrededor de 0.25% por peso hasta alrededor de 95% por peso, y más preferiblemente desde alrededor de 0.25% por peso hasta alrededor de 33% por peso, basado en el peso total de la composición . La forma de dosis farmacéutica, sólida puede prepararse por técnicas de fabricación convencional para formar formas de dosis sólidas, incluyendo pero no limitando a técnicas de compresión directa y granulación en húmedo, seco y de lecho fluido. Tales técnicas se describen en emington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Easton, PA: ack Publishing Company, 2000), páginas 858-893, la descripción de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. La técnica de granulación en húmedo empleada en los ejemplos 1 y 2 mejora la densidad de la mezcla en polvo desde 0.33 g/ml hasta 0.59 g/ml, permitiendo la encapsulación de 300 mg del ingrediente activo (ácido [2- (8, 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico) en cápsulas HPMC de tamaño #0. La forma de dosis farmacéutica, sólida de la presente invención puede también contener opcionalmente uno o más conservadores antimicrobiales para prevenir el crecimiento microbial durante el almacenamiento y uso en dosis múltiple. Los ejemplos de los conservadores adecuados son cloruro de belzalconio, timersal, clorobutanol o parabenos o combinaciones de los mismos. Sin embargo, la concentración del conservador en la composición depende durante el uso del conservador, preferiblemente la cantidad total del presente conservador en la composición el rango .será desde alrededor de 0.1% por peso hasta alrededor de 2.0%, por peso, basado en el peso total de la composición.

En otra modalidad de la presente invención la forma de dosis farmacéutica, sólida puede contener uno o más de otros agentes farmacéuticos activos tales como aquellos agentes usados para tratar cualesquiera de otras condición médicas presentes en el mamífero. Los ejemplos de tales agentes activos farmacéuticos incluyen agente que alivian el dolor, agentes anti-angiogénicos, agentes anti-neoplásticos , agentes anti-diabéticos, agentes anti-infectivos o agentes gastrointestinales o combinaciones de los mismos. Una lista más completa del agente activo farmacéutico puede encontrarse en Physicians' DesJ Reference, 55 Edición, 2001, publicada por Medical Economícs Co., Inc., Montvale, NJ. Cada uno de estos agentes puede administrarse de conformidad a las dosis terapéuticamente efectivas y regímenes conocidos en el arte, tales como aquellos descritos por productos en Physicians' Desk Reference, 55 Edición, 2001, publicada por Medical Economics Co . , Inc., Montvale, NJ. Esta invención también incluye kits o paquetes de formulaciones farmacéuticas diseñadas por el uso en los regímenes y métodos descritos en la presente. Estos kits son preferiblemente diseñados para administración oral diaria durante el término o ciclo específico de administración, preferiblemente por el número de administraciones orales preescritas por día, y organizarse de manera que indiquen una formulación sencilla o combinación de formulaciones orales a tomarse cada día del régimen o ciclo. Preferiblemente, cada kit deberá incluir tabletas orales para tomarse en cada uno de los dias especificados, en algunas modalidades una tableta oral contiene cada una de las combinaciones de dosis diariamente indicadas y en otras modalidades, las administraciones de los compuestos separados deberán presentarse en formulaciones separadas o composiciones. Es más preferible que el paquete o kit deba tener un calendario o designación de días de la semana que dirijan la administración de las composiciones apropiadas en el día o tiempo apropiado. En otra modalidad de la presente invención, la presente invención proporciona métodos para tratar una o más condiciones asociadas con una anormalidad de glutamato que incluye administrar oralmente a un mamífero que necesite del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) . Como se usa en la presente, "asociada con" se refiere a condiciones directamente o indirectamente causadas por una anormalidad de glutamato. La "anormalidad de glutamato" se refiere a cualquier condición producida por una enfermedad o un trastorno en el cual el glutamato y/o estos receptores se implican como un factor contribuyente para la enfermedad o trastorno. Las condiciones que se consideran que se asocian con una anormalidad de glutamato incluyen, pero no se limitan a, trastornos vasculares que se asocian con una anormalidad de glutamato, tales como trastornos vasculares del cerebro incluyendo, pero no limitado a, isquemia cerebral (por ejemplo, apoplejía) o infarto cerebral que resulta en el rango de condiciones tales como apoplejía tromboembólica o hemorrágica, o vasoespasmo cerebral ; traima . cerebral ; espasmo cerebral ; trastornos convulsivos tales como epilepsia o estado epiléptico; glaucoma; dolor; trastornos de ansiedad tales como ataque de pánico, agarofobia, trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de tensión post- raumático, trastornos de tensión agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad por separación, o trastorno de ansiedad inducido por substancias; trastornos del humor tales como trastornos bipolares (por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, y trastorno ciclotímico) , trastornos depresivos (por ejemplo, trastorno depresivo principal, trastorno distímico, o trastorno del humor inducido por substancias) , episodios del humor (por ejemplo, episodio depresivo principal, episodio maniáco, episodio mezclado, y episodio hipomaniácido) ; esquizofrenia; trastorno esquizofrénico; trastorno esquizoafectivo; déficit cognitivo tal como pérdida de memoria; y trastornos neurodegenerativos crónicos tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, o demencia crónica relacionada con, por ejemplo, enfermedad de cuerpo Lewy, enfermedad de Alzheimer, demencia fronto temporal, o SIDA. Con respecto a los trastornos mentales enlistados arriba tales como esquizofrenia, trastornos del humor y trastornos de ansiedad, se hace referencia al Diagnostic y Statistical Manual of Mental Disorders, 4ta edición, Washington, DC, American Psychiatric Association (1994) para una descripción más completa de cada uno de los trastornos mentales . Las condiciones adicionales consideradas para relacionarse con anormalidades de glutamato incluyen enfermedades inflamatorias; hipoglicemia; complicaciones de órgano final diabético; paro cardiaco; asfixia anoxia, tal como de casi ahogarse, cirugía pulmonar y trauma cerebral; y lesión de la médula espinal . Los compuestos de la presente invención también pueden usarse para tratar fibromialgia, síndrome de intestino irritable, y complicaciones del herpes zoster (zonas del herpes) tal como prevención de neuralgia posterior al herpes. Las composiciones farmacéuticas en la presente invención también pueden usarse para prevenir la tolerancia a analgesia por opioides o para auxiliar al control de síntomas de retiro de fármacos adictivos . De esta manera, la presente invención proporciona métodos para tratar cada una de las condiciones anteriormente mencionadas que incluye administrar oralmente a un mamífero que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) . En una modalidad preferida, los compuestos útiles en la presente invención se usan para tratar el dolor. El dolor puede ser, por ejemplo, dolor agudo (de corta duración) o dolor crónico (recurrente o persistente) . El dolor puede también ser centralizado o periférico. Los e emplos de- dolor que pueden agudo o crónico y que pueden tratarse de conformidad con los métodos de la presente invención incluyen dolor inflamatorio, dolor musculoesqueletal, dolor de huesos, dolor lumbosacral, dolor de cuello o espalda superior, dolor visceral, dolor somático, dolor neuropático, dolor de cáncer, dolor causado por lesión o cirugía tal como dolor de quemadura o dolor dental, o dolores de cabeza tales como migrañas o dolores de cabeza por tensión, o combinaciones de estos dolores. Alguien experto en la técnica reconocerá que estos dolores pueden traslaparse uno con otro. Por ejemplo, el dolor causado por inflamación puede también ser dolor visceral o musculoesqueletal en naturaleza . En una modalidad preferida de la presente invención los compuestos útiles en la presente invención se administran en mamíferos para tratar dolor crónico tal como dolor neuropático asociado por ejemplo con daño a o cambios patológicos en los sistemas nerviosos periférico o central; dolor de cáncer; dolor visceral asociado con por ejemplo el abdominal, pélvico, y/o regiones perineas o pancreatitis; dolor musculoesqueletal asociado con por ejemplo la espalda baja o superior, espina, fibromialgia, articulación temporomandibular, o síndrome de dolor miofascial; dolor de huesos asociado con por ejemplo, trastornos degenerativos de huesos o articulaciones tales como osteoartritis , artritis reumatoide, o estenosis espinal; dolores de cabeza tales como migraña o dolores de cabeza por tensión; o dolor asociado con infecciones tales como VIH, anemia de célula enferma, trastornos autoinmunes, esclerosis múltiple, o inflamación tal como osteoartritis o artritis reumatoide. En una modalidad más preferida, los compuestos útiles en esta invención se usan para tratar dolor crónico que es dolor neurop tico, dolor visceral, dolor musculoesguetal , dolor de huesos, dolor de cáncer o dolor inflamatorio o combinaciones de los mismos, de conformidad con los métodos descritos en la presente. El dolor inflamatorio puede asociarse con una variedad de condiciones médicas tales como osteoartritis, artritis reumatoide, cirugía, o lesión. El dolor neuropático puede asociarse con por ejemplo neuropatía diabética, neuropatía periférica, neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, radiculopatías lumbares o cervicales, fibromialgia, neuralgia glosofaringeal , distrofia simpática de reflejo, casualgia, síndrome talámico, avulsión de la raíz del nervio, gammopatía monoclonal de neuropatía de importancia no determinada (MGUS, por sus siglas en inglés) , polineuropatía sarcoide, neuropatía relacionada con VIH que resulta de una variedad de causas tales como de medicación usada para tratar el VIH, neuropatía periférica tal como neuropatía periférica con enfermedad de tejido conectivo, neuropatía sensorial paraneoplástica, polineuropatía amiloide familiar, polineuropatía amiloide adquirida, neuropatía heredada, neuropatía con insuficiencia renal, neuropatía autonómica sensorial hereditaria, enfermedad de Fabry, enfermedad celiaca o daño al nervio causado por lesión que resulta en sensibilización periférica o central tal como dolor del miembro fantasma, distrofia simpática de reflejo o dolor post-toractómico, cáncer que incluye neuropatías causadas por agentes quimioterapéuticos u otros agentes usados para tratar la enfermedad, lesiones químicas, toxinas tales como neuropatía por arsénico, deficiencias nutricionales , o infecciones virales o bacteriales tales como herpes zoster o neuropatía relacionada con VIH, o combinaciones de los mismos . Los métodos de uso para los compuestos de esta invención incluyen además tratamientos en los cuales el dolor neuropático es una condición secundaria a la infiltración metastática, adiposis dolorosa, quemaduras, o condiciones de dolor central relacionadas con condiciones talámicas . Los dolores neuropáticos descritos arriba pueden también ser, en algunas circunstancias, clasificados como "neuropatías de fibra pequeña dolorosas" tal como neuropatía sensorial de fibra pequeña idiopática, o "neuropatías de fibra grande dolorosas" tales como neuropatía desmilinante o neuropatía ' axonal, o combinaciones de las mismas. Tales neuropatías se describen en más detalle, por ejemplo, en el J. Mendell et al., N. Engl . J. Med. 2003, 348:1243-1255, que se incorpora por ello para referencia en su totalidad. Como se menciona previamente, los métodos de la presente invención pueden usarse para tratar dolor que es somático y/o visceral por naturaleza. Por ejemplo, dolor somático que puede tratarse de conformidad con los métodos de la presente invención incluyendo dolores asociados con lesión de tejido estructural o blando experimentado durante cirugía, procedimientos dentales, quemaduras, o lesiones corporales traumáticas. Los ejemplos de dolor visceral que pueden tratarse de conformidad con los métodos de la presente invención incluyen aquellos tipos de dolor asociados con o que resultan de malignidades de los órganos internos tales como colitis ulcerativa, síndrome de intestino irritable, vejiga irritable, enfermedad de Crohn, reumatológico (artralgias) , tumores, gastritis, pancreatitis, infecciones de los órganos, o trastornos del tracto biliar, o combinaciones de los mismos . Alguien experto en la técnica también reconocerá que el dolor tratado de conformidad con los métodos de la presente invención también puede relacionarse a condiciones de hiperalgesia, alodinia, o ambos. Adicionalmente, el dolor crónico puede ser con o sin sensibilización central. Los compuestos útiles en esta invención también pueden usarse para tratar dolores agudos y/o crónicos asociado con condiciones femeninas, que también pueden referirse como dolor específico femenino. Tales grupos de dolor incluyen aquellos que se encuentran solamente o predominantemente en los sujetos del sexo femenino, incluyendo dolor asociado con la menstruación, ovulación, embarazo o parto, aborto, embarazo ectópico, menstruación retrógrada, ruptura de un quiste del lúteo folicular o de cuerpo, irritación de la viscera pélvica, fibriudes uterina, adenomiosis, endometriosis , infección e inflamación, isquemia de órgano pélvico, obstrucción, adhesiones intra-abdominales , distorsión anatómica de la viscera pélvica, abscesos ováricos, pérdida de soporte pélvico, tumores, congestión pélvica o dolor referenciado de causas no ginecológicas. El término "tratar" o "tratamiento", como se usa en la presente, además de aliviar parcialmente o completamente el dolor que ya se ha desarrollado en un mamífero, también es un medio para incluir inhibir totalmente o parcialmente (esto es, prevenir) el desarrollo del dolor. De esta manera, los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un mamífero antes de que el mamífero experimente dolor para inhibir parcialmente o totalmente el desarrollo de dolor. En una modalidad, los compuestos útiles en la presente invención pueden administrarse antes de o durante el procedimiento quirúrgico para inhibir parcialmente o totalmente el desarrollo de dolor asociado con el procedimiento quirúrgico. En una modalidad preferida, los compuestos útiles en la presente invención se administran preferiblemente desde alrededor de 0.25 hora hasta alrededor de 4 horas antes del procedimiento quirúrgico. Para procedimientos quirúrgicos de duración más larga, la dosis preferiblemente se repite durante el procedimiento quirúrgico alrededor de cada intervalo de tiempo que corresponde a la vida media in vivo ( ?2) del compuesto. En una modalidad preferida, para formulaciones de conformidad con el ejemplo 1, la dosificación se repite cada 4 hasta 8 horas durante el procedimiento quirúrgico . En otra modalidad de la presente invención, se ha encontrado que al administrar los compuestos útiles en la presente invención antes del procedimiento quirúrgico se puede incrementar la potencia y/o efectividad de otros agentes que alivian el dolor tal como analgésicos opioides (por ejemplo, morfina) que se administran después del procedimiento quirúrgico, y7o puede reducirse la cantidad de agente que alivia el dolor necesaria para tratar el dolor quirúrgico posterior a la operación. De esta manera, la presente invención proporciona métodos APRA tratar el dolor asociado con un procedimiento quirúrgico que incluye administrar antes de o durante el procedimiento quirúrgico, el compuesto útil en la presente invención, y administrar después de o durante el procedimiento quirúrgico la cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente que alivia el dolor, tal como un analgésico opioide. En modalidades preferidas, los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un mamífero también después del procedimiento quirúrgico, preferiblemente en combinación con uno o más agentes que alivian el dolor. "Procedimiento quirúrgico" , como se usa en la presente incluyen todas las manipulaciones terapéuticas, de diagnóstico, y/o cosméticas, disrupciones, movimientos, radiaciones, ablaciones, alteraciones químicas o físicas en cualquier tejido, órgano, o sistema corporal que incluye, pero no se limita a, sangre, vasos sanguíneos, grasa, piel, tejido conectivo, músculo, órganos internos, glándulas, hueso, cartílago, nervio, médula, fascia, meníngeos, aparato sensorial, cerebro o médula espinal. El procedimiento quirúrgico incluye, por ejemplo, procedimientos realizados en mamíferos usando técnicas quirúrgicas recientes tales como láser, ultrasonido, y radiación además de técnicas más tradicionales. En otra modalidad, los compuestos útiles en la presente invención pueden administrarse para inhibir totalmente o parcialmente el desarrollo de una condición de dolor neuropático. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un mamífero que está en riesgo de desarrollar una condición de dolor neuropático tal como un mamífero que ha contraído herpes zoster o un mamífero que se está tratando del cáncer. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos útiles en la presente invención pueden administrarse a un mamífero con uno o más de otros agentes farmacéuticos activos tales como aquellos agentes usados para tratar cualquier otra condición médica presente en el mamífero. Los ejemplos de tales agentes farmacéuticos activos incluyen agentes que alivian el dolor, agentes anti-angiogénicos, agentes anti-neopl sticos, agentes antidiabéticos, agentes anti-infectivos, o agentes gastrointestinales, o combinaciones de los mismos. El uno o más de otros agentes farmacéuticos activos pueden administrarse en una cantidad terapéuticamente efectiva simultáneamente (tal como individualmente al mismo tiempo, o junto en una composición farmacéutica) , y/o sucesivamente con uno o más compuestos de la presente invención . El método de administración del otro agente farmacéutico activo puede ser el mismo o diferentes de la ruta de administración usada por lo compuestos de la presente invención. Por ejemplo, los otros agentes farmacéuticos activos pueden administrarse por administración oral o parenteral, tal como por ejemplo, por intramuscular, intraperitoneal , epidural, intratecal, intravenosa, intramucosal , tal como por administración intranasal o sublingual , subcutáneo o transdermal . La ruta de administración preferida dependerá del agente activo farmacéutico particular elegido y sus rutas de administración recomendadas conocidas por aquellos expertos en la técnica. Un listado más completo del agente farmacéutico activo puede encontrarse en el Physicians ' Desk Reference, 55 Edición, 2001, publicado por Medical Economics Co . , Inc., ontvale, NJ. Cada uno de estos agentes puede administrarse de acuerdo con las dosis y regímenes terapéuticamente efectivos conocidos en la técnica, tal como aquellos descritos para los productos en Physicians' Desk Reference, 55 Edición, 2001, publicado por Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ. En una modalidad preferida de la presente invención, los compuestos útiles en la presente invención pueden administrarse a un mamífero con uno o más de otros agentes para aliviar el dolor para tratar el dolor en un mamífero. Por "agentes que alivian el dolor" , significa cualquier agente que trata directamente o indirectamente los síntomas del dolor. Los ejemplos de agentes que alivian el dolor indirectos incluyen por ejemplo agentes anti-inflamatorios, tales como agentes anti-reumáticos . El uno o más de otros agentes que alivian el dolor pueden administrarse simultáneamente (tal como individualmente al mismo tiempo, o en conjunto en una composición farmacéutica) , y/o sucesivamente con los compuestos de la presente invención. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención y el uno o más agentes que alivian el dolor se administran de manera que ambos están presentes en el cuerpo del mamífero por un cierto periodo de tiempo para tratar el dolor. El método de administración del otro agente que alivia el dolor puede ser el mismo o diferente de la ruta de administración usada para el compuesto de la presente invención. Por ejemplo, los opioides se administran preferiblemente por rutas de administración oral, intravenosa, intranasal, o intramuscular. Alguien de habilidad en la técnica reconocerá que la dosis del otro agente que alivia el dolor administrado al mamífero dependerá del agente que alivia el dolor particular en cuestión y la ruta de administración deseada. En consecuencia, el otro agente que alivia el dolor puede dosificarse y administrarse de conformidad con aquellas prácticas conocidas por aquellos expertos en la técnica tales como aquellas descritas en las referencias tales como el Physicians 1 Desk Reference, 55 Edición, 2001, publicado por Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ. Los ejemplos de agentes que alivian el dolor que pueden administrarse con el compuestos de la presente invención incluyen analgésicos tales como analgésicos no narcóticos o analgésicos narcóticos; agentes anti-inflamación tales como agentes anti-inflamación no esteroidales (NSAID) , estroides o agentes anti-reumáticos ; preparaciones para migraña tal como agentes de bloqueo beta adrenérgicos, desipramina, o imipramina; anti-epilépticos tales como gabapentina, carbamazepina, topiramato, valproato de sodio o fenitoina; agonistas oc2 ; o inhibidores de la reabsorción de serotonina selectivos/inhibidores de la absorción de norepineferina selectivos, o combinaciones de los mismos. Alguien experto en la técnica reconocerá que algunos agentes descritos posteriormente actúan para aliviar múltiples condiciones tales como dolor e inflamación, aunque otros agentes pueden solo aliviar un síntoma tal como el dolor. Un ejemplo específico de un agente que tienen múltiples propiedades es la aspirina, donde la aspirina es anti-inflamatorio cuando se da en altas dosis, pero a dosis más bajas es solo un analgésico. El agente que alivia el dolor incluye cualquier combinación de los agentes anteriormente mencionados, por ejemplo, el agente que alivia el dolor puede ser un analgésico no narcótico en combinación con un analgésico narcótico. En una modalidad preferida de la presente invención, al- menos un compuesto de la presente invención se administra con al menos un analgésico opioide de conformidad con los métodos previamente descritos en la presente para tratar el dolor. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención, cuando se administran con al menos un analgésico opioide tal como morfina, tienen efectos benéficos tales como reducir la percepción del dolor, incrementar la duración del alivio del dolor, y/o reducir los efectos colaterales adversos hasta una extensión mayor que otros antagonistas NMDA comparados . La presente invención se ilustrará ahora por referencia a los siguientes ejemplos no limitantes, específicos. Aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica pueden estar consientes de todavía otras rutas sintéticas para los compuestos de la invención. Los reactivos e intermediarios usados en la presente están ya sea comercialmente disponibles o se preparan de conformidad con los procedimientos de la literatura estándar . En otra modalidad, la invención se dirige a procesos para formar una formulación que contiene los compuestos de la fórmula (I) . Los procesos incluyen las etapas de formar una granulación en húmedo; y formar una forma de dosis sólida. La granulación en húmedo contiene : al menos un aglutinante, preferiblemente povidona; opcionalmente al menos un rellenador, preferiblemente celulosa microcristalina; opcionalmente al menos un desintegrante, preferiblemente croscarmelosa de sodio; y al menos un compuesto de al fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente, ácido [2- (8, 9-dioxo-2, 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . En ciertas modalidades preferidas, la granulación en húmedo se forma al mezclar en seco al menos un rellenador o desintegrante con el compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y entonces granular la mezcla seca con una solución de al menos un aglutinante para formar una granulación en húmedo. En ciertas modalidades preferidas, los procesos incluyen además las etapas de: secar la granulación húmeda; molar la granulación secada; y luego opcionalmente mezclar la granulación secada, molida, con uno o más componentes de extragranulación, preferiblemente incluyendo el rellenador y/o desintegrante agregado para formar la granulación en húmedo . En ciertas modalidades, la invención se dirige al producto producido por el proceso arriba descrito. La presente invención se ilustrará ahora por referencia a los siguientes ejemplos no limitantes, específicos. Aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica pueden estar consientes de todavía otras rutas sintéticas para los compuestos de la invención. Los reactivos e intermediarios usados en la presente están ya sea comercialmente disponibles o se preparan de conformidad con los procedimientos de la literatura estándar.

EJEMPLOS La presente invención se desfine además en los siguientes Ejemplos, en los cuales todas las partes y prcentajes están en peso y los grados son centígrados, salvo que se establezca de otra manera. Se entenderá que estos ejemplos, aunque indican modalidades preferidas de la invención, se dan a modo de ilustración únicamente. De la discusión anterior y estos ejemplos, alguien experto en la técnica puede cerciorarse de las características esenciales de esta invención, y sin salirse del espíritu y alcance de la misma, puede hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a varios usos y condiciones.

E emplo 1 : Formulaciones en cápsula (ácido [2- (8, 9-dioxo-2, 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfonico al 69.4%) Tres concentraciones (cápsulas de 100, 200, 300 mg) se fabricaron a partir de una granulación en húmedo común. El tamaño del lote de granulación fue 1297.8 g. Las fórmulas de todas las concentraciones de las cápsulas de ácido [2- (8, 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfonico se muestran en la Tabla 1. Una mezcla de la parte intragranular de la celulosa microcristalina, ácido [2- (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfonico y croscarmelosa de sodio se preparó. Una solución de povidona en agua purificada se preparó por disolver la povidona en agua purificada. La mezcla se granuló con la solución de povidona en un granulador de cortado superior. Se agregó agua purificada adicional, si es necesario, para obtener el punto final de granulación deseado. La granulación luego se secó en un secador apropiado, se muele y se transfiere en un mezclador. Se agregaron celulosa microcristalina y croscarmelosa de sodio a la granulación y se mezcló. Se agregó estearato de magnesio y se mezcló . Una maquina de llenado de cápsulas se establece con partes de cápsulas rellenas del #0. El ácido [2- (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] on-1 (7) -en-2-il) etil] fosfonico (69.35% por peso, basado en el peso total de la formulación) con cápsulas de hidroxipropilmetil celulosa café opaco (HP C) #0 usando el peso de relleno objetivo. Los datos analíticos para estas cápsulas se muestran en la Tabla 2.

Tabla 1 Ingrediente 100 mg 200 mg 300 mg mg/cap mg/cap mg/cap Intragranular Ácido [2- (8, 9-dioxo-2, 6- 100.00 200.00 300.00 diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) - en-2-il) etil] fosfónico Celulosa microcrístalína 13.91 27.82 41.73. (AVICEL PH 101) Povidona OSP, 17 PF 3.61 7.22 10.83 Croscarmelosa de sodio 5.77 11.54 17.31 Extragranular Celulosa microcristalina 14.42 28.84 43.26 (AVICEL PH 101) Croscarmelosa de sodio 5.77 11.54 17.31 Estearato de magnesio 0.72 1.44 2.16 (grado vegetal) Total 144.20 288.40 432.60 Tabla 2 LC = Etiqueta reivindicada RL = Límite para reportar método .

Ejemplo 2: Formulaciones en cápsula (ácido [2- (8, 9-dioxo-2/ 6-diazabiciclo[5.2.0]non-l (7) -en-2 -il) etil] fosfónico al 86.7%) El proceso de fabricación del ejemplo 1 se repitió usando los siguientes ingredientes : Ingrediente 200 mg mg/cápsula Intragranular Ácido [2- (8, 9-dioxo-2, 6- 200.00 diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) - en-2-il) etil] fosfónico Povidona USP, 17 PF 3.53 Croscarmelosa de sodio 7.05 Celulosa microcristalina 14.1 (AVICEL PH 101) Extragranular Croscarmelosa de sodio 4.7 Estearato de magnesio 1.18 (grado vegetal) Total 230.56 Ejemplo 3: Formulaciones en cápsula (ácido [2- (8, 9-dioxo-2, 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico al 69.35%) El proceso de fabricación del ejemplo 1 se repitió usando los siguientes ingredientes : Ingrediente 300 mg mg/cápsula Intragranular Ácido [2- (8, 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non- 208.05 1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico Povidona USP, 17 PF 7.5 Croscarmelosa de sodio 12.00 Celulosa microcristalina (AVICEL PH 101) 28.95 Extragranular Celulosa microcristalina (AVICEL PH 101) 30.00 Croscarmelosa de sodio 12.00 Estearato de magnesio 1.5 (grado vegetal) Total 300 Una granulación común contiene 69.35% de ingrediente activo se desarrolló por método de granulación húmedo. Las cápsulas de concentración de 100 mg ó 300 mg se fabricaron por rellenar 144.20 mg y 432.5 mg, respectivamente de la mezcla final en cápsulas #0.

Ejemplo 4 : Formulación de tableta de recubierta entérico Los estudios de formulación para tabletas se llevaron a cabo por un método de granulación húmedo. Una tableta de 200 mg de ácido [2- (8,9-dioxo-2, 6-diazabiciclo [5.2.0]non-l (7) -en-2-il) etil] fosfónico se preparó usando povidona K17 (USP) como enlazador y croscarmelosa de sodio (Ac-Di-Sol disponible de FMC Corporation) como desintegrante. Las tabletas luego se recubrieron por solución de recubierta entérico. Esta tableta se usó como formulación de base de ácido [2- (8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-l (7) -en-2-il) etil] fosfónico de 200 mg por tableta.

Las tabletas permanecen intactas durante 2 horas en 0.01 N HC1 durante 2 horas. La tabletas se desintegran completamente dentro de 26 minutos en solución amortiguadora de fosfato (pH 6.8).

Ej emplo 5 : Formulación de tabletas de recubrimiento entérico que contienen lauril sulfato de sodio Una formulación de tableta de recubrimiento entérico que contiene lauril sulfato de sodio se preparo de conformidad con la siguiente tabla: La disolución de esta tableta se llevó a cabo en 0.01N HCl durante 2 horas y luego en solución amortiguadora de fosfato (pH 6.8) hasta que la tableta desintegrante se completó y el tiempo de disolución en solución amortiguadora fue de 24 minutos.

Ejemplo 6: Formulación de tableta de recubrimiento entérico que contiene tetra sodio EDTA Una formulación de tableta de recubrimiento entérico que contiene tetra sodio EDTA se preparó de conformidad con la siguiente tabla: Ingrediente Entrada/tableta Función (mg) Intragranular Ácido 2- (8,9-dioxo-2, 6- 200.00 Ingrediente diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7 ) -en- activo 2-il) etil] fosfónico Croscarmelosa de sodio 7.05 Desintegrante Povidona USP, 17 PF 3.53 Aglutinante Ex racelular Celulosa microcristalina 14.10 Diluyente y (AVICEL PH 101) desintegrante Croscarmelosa de sodio 4.70 Desintegrante Tetra sodio EDTA 7.05 Aumentador de absorción Estearato de magnesio 1.18 Lubricante La disolución de esta tableta se llevó a cabo en 0.01M HC1 durante 2 horas y luego en solución amortiguadora de fosfato (pH 6.8) hasta que la tableta desintegrante se completó y el tiempo de disolución en solución amortiguadora fue de 26 minutos.

E emplo 7 : Formulación de tableta de recubrimiento entérico que contiene TWEEN 80 Una formulación de tableta de recubrimiento entérico que contiene TWEEN 80 se preparó de conformidad con la siguiente tabla: Ingrediente Entrada/tableta Función (mg) Intragranular Ácido 2- (8 , 9-dioxo-2 , 6- 200.00 Ingrediente diazabiciclo [5.2.0]non-l (7) - activo en-2-il) etil] fosfónico Celulosa microcristalina 29.00 Diluyente y (AVICEL PH 101) desintegrante Croscarmelosa de sodio 9.00 Desintegrante Monooleato de polietilen 15.00 Aumentador de glicol-20 sorbitan absorción (TWEEN-80) Povidona USP, 17 PF 10.50 aglutinante Ingrediente Entrada/tableta Función (mg) Extracelular Celulosa microcristalina 29.00 Diluyente y (AVICEL PH 101) desintegrante Croscarmelosa de sodio 6.00 Desintegrante Estearato de magnesio 1.50 Lubricante La disolución de esta tableta se llevó a cabo en 0.01N HC1 durante 2 horas y luego en solución amortiguadora de fosfato (pH 6.8) hasta que la tableta desintegrante se completó y el tiempo de disolución en solución amortiguadora fue de 15 minutos .

E emplo 8 : Formulación de tableta de recubrimiento entérico que contiene caprato de sodio Una formulación de tableta de recubrimiento entérico que contiene lauril caprato de sodios preparó de conformidad con la siguiente tabla: Ingrediente Entrada/tableta Función (mg) Intragranular Ácido 2- (8, 9-dioxo-2, 6- 200.00 Ingrediente diazabiciclo [5.2.0] non-1 ( 7 ) - activo en-2-il) etil] fosfónico Ingrediente Entrada/tableta Función (mg) Celulosa microcristalina 20.00 Diluyente y (AVICEL PH 101) desintegrante Croscarmelosa de sodio 20.00 Desintegrante Caprato de sodio 50.00 Aumentador de absorción Povidona USP, 17 PF 18.00 Aglutinante Ex racelular Celulosa microcristalina 82.00 Diluyente y (AVICEL PH 101) desintegrante Croscarmelosa de sodio 8.00 Desintegrante Estearato de magnesio 2.00 Lubricante Ejemplo 9: Formulación de cápsula que contiene formulación de tableta de recubrimiento entérico y carnitina de palmitoilo Una cápsula que contiene formulación de tableta de recubrimiento entérico y carnitina de palmitoilo se preparó de conformidad con la siguiente tabla: Ingrediente % (P/P) mg/tableta Intragranular Ácido 2- (8, 9-dioxo-2, 6- 86.75 200.00 diazabiciclo [5.2.0] non- 1 (7) -en-2-il) etil] fosfonico Croscarmelosa de sodio 3.06 7.05 Povidona USP, 17 PF 1.53 3.53 Extracelular Croscarmelosa de sodio 2.04 4.70 Celulosa 6.11 14.10 microcris aliña (AVICEL PH 101) Estearato de magnesio 0.51 1.18 Peso de tableta de 100.00 230.56 núcleo Peso de recubrimiento 8.00 18.44 de película entérica Peso de tableta final 249.00 Carnitina de palmitoilo 200 HGC#1 1 cápsula (TIC) Ejemplo 10: Biodisponibilidad del ácido [2- (8, 9-dioxo-2, 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico en perros sabuesos Este estudio se emprendió para investigar la biodisponibilidad de ácido [2- (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico en perros sabuesos . La comparación de formulaciones experimentales incluyen una formulación de cápsula de liberación inmediata y sietes formulación de recubrimiento entérico. Doce perras sabuesos se asignaron a cuatro grupos (3 perros/grupo) . Los estudios incluyen un estudio de dos periodos de duración. Un espaciamiento de cada semana separa cada tratamiento. Cada grupo se administra a una dosis sencilla de 200 ó 400 mg de ácido [2 - ( 8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non- 1(7) -en-2-il) etil] fosfónico . Todas las formulaciones se administraron con 10 mi de agua. Las muestras de sangre se retiraron a tiempos especificados en el protocolo por medio de pinchado en la vena yugular; el plasma se separó, se congeló y se almacenó a -70 °C hasta el análisis. La concentración del ácido [2- (8, 9-dioxo-2, 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico en el plasma se determinó por un ensayo CLAR validado.

Se realizó el análisis no en compartimiento de perfiles concentración-tiempo del ácido [2- (8, 9-dioxo-2, 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico en el plasma. Los valores Cmax y tmax se anotan directamente de los perfiles de perro individuales y los valores AUC (0-24) se calculan usando la regla trapezoide lineal . Los resultados se muestran en la tabla 3. Los resultados indican que las formulaciones de recubrimiento entérico que contiene aumentadores de la absorción proporcionan una exposición al ácido [2- (8,9-dioxo-2 , 6 -di zabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en- 2-il ) etil] fosfónico mayor en comparación con las cápsulas de liberación inmediata que no contienen aumentadores de la absorción. Los resultados también indican que las formulaciones de recubrimiento entérico que contiene aumentadores de absorción proporcionan una exposición al ácido [2- (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico mayor en comparación con las cápsulas de recubrimiento entérico que no contiene aumentadores de absorción en dosis equivalentes. Las relaciones normalizadas de dosis media (AUC0-24) de las formulaciones de recubrimiento entérico para cápsulas de liberación inmediata están en el rango desde 1.20 hasta 2.51.

Tabla 3 Formulación Aumentador AUCo-24 ALFC de Relación3 (|ig/ml) Relacióna (hora) (hora) absorción hr/ml) Cápsula de ninguno 18.6 — 6.20 — 1.33 0 liberación (6.17) (4.53) (0.76) inmediata 2x200 mg (comparativa) (ejenplo 2) Tabletas de ninguno 5.24 0.56 2.55 0.82 2.50 0.83 recubierta (5.06) (2.34) (1.50) (0.58) entérica 1x200 mg (comparativa) Tableta de ninguno 22.3 1.20 12.7 2.04 2.67 1.67 recubri(9.14) (6.89) (1.15) (0.76) miento entérico 2x200 mg (Comparativa) Formulación Aurnentador AUCo.24 AUC Qrax QlBX ¾ de Relación3 ( g/ml) Relación (hora) (hora) absorción hr/ml) Tabletas de Monooleato 24.0 1.29 14.5 2.34 1.67 0.67 recubierta de (14.0) (9.30) (1.15) (1.15) entérica polietilen 2x200 mg glicol-20 sorbitan (TWESN-80) Tabletas de Lauril 36.9 1.98 17.6 2.84 1.00 0 recubrittiien sulfato de (31.4) (16.2) (0.00) to entérico sodio 2x200 ng Tabletas de Caprato de 46.7 2.51 24.8 4.00 1.67 0.17 recubierta sodio (28.9) (20.4) (1.26) (0.29) entérica 2x200 mg Tabletas de EDTA 24.6 1.32 13.5 2.18 2.17 1.18 recubrittiien (14.1) (9.99) (1.61) (0.75) to entérico 2x200 mg Tabletas de Carnitina 29.5 1.59 15.5 2.51 2.50 1.17 recubierta de (25.9) (16.4) (1.32) (2.02) entérica paltnitoilo 2x200 trg a: Relaciones normalizadas de dosis media para cápsulas de liberación inmediata.

E emplo 11: Estudio farmacocinetico de dosis sencilla de ácido 2- (8, 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico Un estudio se conduce como un ayuno de tolerancia de dosis sencilla ascendente con rápida administración de dosis orales de 500, 1000, 2000, y 4000 mg. En cada grupo, 8 sujetos recibieron ya sea placebo (2 sujetos) o la dosis preescrita de ácido 2- (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] on-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico (6 sujetos). Los sujetos en el grupo de 1000 mg ayunados se cruzaron para recibir una dosis de 1000-mg de postprandial en el periodo 2 del estudio. Adicionalmente, el nivel de dosis 2000-mg se repitió en un grupo de sujetos de edad avanzada. La tabla 4 resume el perfil farmacocinetico de cápsulas de ácido 2 - (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico de todos los grupos en el estudio después de la administración oral en estado de ayuno. El ácido 2- (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico se absorbió rápidamente, alcanzando concentraciones de plasma pico dentro de 1 hasta 2 horas después de la administración. Las concentraciones de plasma de ácido 2 - (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] on-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico posteriormente declinan con una eliminación mono u ocasionalmente bi-exponencial con un ?/2 medio de 6 hasta 12 horas, pero los estimados de ti2 no siempre son confiables. Para los sujetos en el primer grupo, la biodisponibilidad absoluta media se estima que es del 4.3%. Para los sujetos en el segundo grupo, la administración de ácido 2- (8, 9-dioxo-2, 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico después de alimento alto en grasa, alto en calorías estandarizado retarda la adsorción del ácido 2- (8, 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico, lo que prolonga el Tmax medio por alrededor de 2 horas (desde 0.88 hasta 2.92 horas) y reduce el Cmax medio por 67% (desde 1179 hasta 392 ng/mL) . Adicionalmente, la administración con comida reduce el AUC medio del ácido 2- (8, 9-dioxo-2, 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico por 57% (desde 5132 hasta 2210 ng-h/mL) . En sujetos de edad avanzada que reciben 2000 mg de ácido 2- (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico (ayuno, dosis sencilla), la liberación de dosis oral media (Cl/F) fue aproximadamente 10% inferior que la de sujetos adultos saludables que reciben la misma dosis (3.14 contra 3.50 L/h/kg) . En consecuencia, el AUC medio del ácido 2- (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico fue ligeramente mayor en sujetos en edad avanzada (8891 contra 7644 ng-h/mL) .

Tabla 4 ±SD (% CV) media de parámetros PK de ácido 2 - (8, 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico después de la administración sencilla en sujetos saludables (n=6 por grupo) Dosis Cmax Tmax Tl/2 AUC (ng/ml) (h) (h) (ng h/ml) 500 mg 320+63 1.9+0.7 6.7±6.4 2140±542 oral, ayuno (20%) (39%) (96%) (25%) 100 mg 4007±512 0.95±0.11 8.3±8.8 10226+1719 1-hora, infusión (13%) (12%) (106%) (17%) 1000 mg 1179+618 0.88+0.59 14.6+9.3 5132+1420 oral, ayuno (52%) (67%) (64%) (28%) 1000 mg 392+236 2.92+1.20 16.0±10.0 2210±578 oral, alimento (60%) (41%) (63%) (26%) 2000 mg 1786±1364 1.42±0.96 6.4+2.0 7644+1828 oral, ayuno (76%) (68%) (32%) (25%) 2000 mg 1606+628 1.25+0.61 14.1+11.1 8891+1437 oral, ayuno (edad (39%) (49%) (79%) (16%) avanzada) 4000 mg 14881436 2.60±1.08 9.1±4.6 8982±1981 oral, ayuno (29%) (42%) (51%) ' (22%) Ejemplo 12: Estudio Farmacocinético de Dosis Múltiple de Ácido 2- (8, 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en- 2-il) etil] fosfónico Se conduce el estudio como un estudio de tolerancia a dosis múltiple ascendente de ácido" 2 - (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2 -il) etil] fosfónico con administración de dosis orales de 200, 400, 800, y 1600 mg en sujetos saludables durante un periodo de 14 días. La Tabla 5 describe los datos farmacinéticos que siguen a las dosis ascendentes múltiples. Las Figuras 1 hasta 6 muestran lo siguiente : La Figura 1 es un lote de concentración de plasma media (en ng/mL) como una función del tiempo (en horas) para una dosis sencilla de ácido [2- (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico en sujetos saludables después de recibir 200, 400, 800, ó 1600 mg de ácido [2- (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico. La Figura 2 es un lote de Cmax (en ng/mL) como una función de la dosis (en mg) para una dosis sencilla de ácido [2- (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico en sujetos saludables después de recibir 200, 400, 800, ó 1600 mg de ácido [2-(8,9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] on-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico .

La Figura 3 es un lote de AUC (en ng-h/mL, t= 0 hasta 8) como una función de la dosis (en mg) para una dosis sencilla de ácido [2- (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico en sujetos saludables después de recibir 200, 400, 800, ó 1600 mg de ácido [2- (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2 -il) etil] fosfónico . La Figura 4 es un lote de concentración de plasma en estado de estudio media (en ng/mL) como una función del tiempo (en horas) para ácido [2- (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico en sujetos saludables después de recibir 200, 400, 800, ó 1600 mg de ácido [2- (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosf nico . La Figura 5 es un lote de Cmax en estado de estudio (en ng/mL) como una función de la dosis (en mg) para ácido [2- (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico en sujetos saludables después de recibir 200, 400, 800, ó 1600 mg de ácido [2- (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) - en-2-il) etil] fosfónico . La Figura 6 es un lote de AUC en estado de estudio (en ng-h/mL) como una función de la dosis (en mg) para ácido [2-(8, 9-dioxo-2, 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico en sujetos saludables después de recibir 200, 400, 800, ó 1600 mg de ácido [2- (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] on-1 (7) -en-2-il) etil] fosf nico.

Tabla 5 ±SD (% CV) medio de parámetros PK de ácido 2- (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico en sujetos saludables (n=6 por grupo) Dosis Cmax Tmax Tl/2 AUC** (ng/ml) (h) (h) (ng h/ml) Dosis sencilla de 172+90 1 .3+0. 5 3.5±0.6 6991201 administración (52%) (40%) (18%) (29%) 200 mg Oral , ayuno 400 mg 346+282 2 .011. 6 4.5±1.2 14871371 Oral, ayuno (82%) (79%) (27%) (25%) 800 mg 7151524 1 .410. 7 8.3±1.3 31881800 Oral, ayuno (73%) (47%) (16%) (25%) 1600 mg 962+592 1 .3+1. 3 6.9+1.7 405711316 Oral, ayuno (62%) (98%) (24%) (32%) Dosis múltiple de 153+75 1 .2+0. 3 6.6+3.9 817+265 administración (dia 14) (49%) (27%) (60%) (32%) 200 mg q!2h Oral, alimento 400 mg ql2h 3981209 1 .6+1. 3 11.9+10.4 1811+747 Oral , ayuno (53%) (83%) (87%) (41%) 800 mg ql2h 4361151 1 .410. 6 16.918.8 21751644 Oral , ayuno (35%) (40%) (52%) (30%) 160 mg ql2h 15091842 1 .4±1. 3 10.516.6 4909+1211 Oral , ayuno (56%) (90%) (63%) (25%) ** AUC reportado para administración de dosis sencilla en la Tabla 5 es para t=0 hasta 8 AUC reportado para administración de dosis múltiple es para t=0 hasta 12 horas (tau) . Cuando se usan rangos en la presente par apropiedades físicas, tales como peso molecular, o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, todas las combinaciones y subcombinaciones de modalidades específicas de rangos en la presente se pretenden que se incluyan. La descripción de cada patente, solicitud de patente y publicación citada o descrita en este documento se incorporan por ello en la presente para referencia, en su totalidad. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que pueden hacerse numerosos cambios y modificaciones a las modalidades preferidas de la invención y que tales cambios y modificaciones pueden hacerse sin salirse del espíritu de la invención. Por lo tanto, se pretende que las reivindicaciones adjuntas cubran todas tales variaciones equivalentes como caen dentro del espíritu y alcance real de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. Reivindicaciones : Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Una forma de dosis farmacéutica, sólida, caracterizada porque comprende: al menos un compuesto de la fórmula (I) o una sla farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde : R1 es hidrógeno, un grupo alquilo Ci a Ce, un grupo acilo C2 a C7, un grupo alcansulfonilo Ci a C6, o un grupo aroilo C6 a Ci4; A es alquilenilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquenilenilo de 2 a 4 átomos de carbono; R2 y R3 son independientemente seleccionados de hidrógeno, con la condición de que al menos uno de R2 y R3 es diferente a hidrógeno; R4 y R5 son independientemente seleccionados de hidrógeno, un grupo alquilo Ci a C4, un grupo arilo C5 a C7, un grupo aralquilo Ce a CiS que tiene 5 a 7 átomos de carbono en el anillo de arilo, un grupo alquenilo C2 a C7, o un grupo alquinilo C2 a C7, o R4 y R5 pueden juntos formar un anillo espiro carbocíclico C3 a C8; R6 es un grupo alquilo recto o ramificado Ci a C12, un grupo alquenilo o alquinilo recto o ramificado C2 a C7, un grupo arilo C5 a C13, un grupo aralquilo C6 a C2i que tiene 5 a 13 átomos de carbono en la porción de arilo; un grupo heteroarilo de 5 a 13 miembros, un grupo heteroaralguilo de 6 a 21 miembros que tiene 5 a 13 miembros en la porción heteroarilo, un grupo cicloalquilo C4 a C8, un grupo cicloalquilalquilo C5 a C1S que tiene 4 a 8 átomos de carbono en el anillo cicloalquilo; R7 y R8 son independientemente seleccionados de hidrógeno, un grupo alquilo recto o ramificado Ci a C12, un grupo alquenilo o alquinilo recto o ramificado C2 a C7, un grupo arilo Cs a Ci3, un grupo aralquilo C6 a C2i que tiene 5 a 13 átomos de carbono en la porción de arilo, un grupo heteroarilo de 5 a 13 miembros, un grupo heteroaralguilo de 5 a 21 miembros que tiene 5 a 13 miembros en la porción heteroarilo, o R7 y R8 pueden juntos formar un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo que tiene en el anillo 4 a 8 átomos de carbono y opcionalmente uno o dos átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; en donde cualquier grupo ¾. a ¾ que tiene una porción arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo puede opcionalmente ser substituido en la porción arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo con 1 hasta alrededor de 5 substituyentes independientemente seleccionados de un grupo halo, ciano, nitro o hidroxilo, un grupo alquilo Ci a Cs, o un grupo alcoxi Ci a C6; y al menos un aumentador de absorción farmacéuticamente aceptable. 2. Una forma de dosis farmacéut sólida, caracterizada porque comprende: al menos un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 0) en donde : Ri es hidrógeno,- A es -(CH2)n-/ donde n es 2; y R2 y R3 son hidrógeno; y al menos un aumentador de absorción farmacéuticamente aceptable . 3. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque es un polvo, una cápsula o una tableta. 4. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 caracterizada porque es una cápsula de recubrimiento entérico o una tableta de recubrimiento entérico . 5. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque comprende un polímero aniónico seleccionado del grupo que consiste de copolímero de ácido metacrílico, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de polivinilo, laca, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, y carboximetilcelulosa . 6. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque es una cápsula de liberación inmediata o una tableta de liberación inmediata . 7. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque comprende alrededor de 25% en peso hasta alrededor de 99.5% en peso, con base en el peso total de la forma de dosis, del compuesto de la fórmula (I) . 8. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque comprende alrededor de 50% en peso hasta alrededor de 99.5% en peso, con base en el peso total de la forma de dosis, del compuesto de la fórmula (I) . 9. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque comprende alrededor de 60% en peso hasta alrededor de 99.5% en peso, con base en el peso total de la forma de dosis, del compuesto de la fórmula (I) . 10. La forma_ de dosis de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque comprende alrededor de 70% en peso hasta alrededor de 99.5% en peso, con base en el peso total de la forma de dosis, del compuesto de la fórmula (I) . 11. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque ¾. es H o un grupo alquilo Cx hasta C4. 12. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 o cualesquiera de las reivindicaciones 3 hasta 11, caracterizada porque A es un grupo alquilenilo que tienen la fórmula -(CH2)n-, donde n es 1 hasta 3. 13. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 o cualesquiera de las reivindicaciones 3 hasta 12, caracterizada porque R2 es H. 14. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 o cualesquiera de las reivindicaciones 3 hasta 13, caracterizada porque R4 y R5 son independientemente H o un grupo alquilo Cx hasta C4/ y R6 es un grupo alquilo lineal o ramificado C3 hasta Ci0, un grupo arilo C5 hasta C7, un grupo heteroarilo de 5 hasta 7 miembros, o un grupo cicloalquilo que tiene en el anillo 5 hasta 7 átomos de carbono . 15. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque e es un grupo arilo C5 hasta C7. 16. La forma de dosis de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 15, caracterizada porque R2 y R3 ambos son hidrógeno. 17. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos uno de los compuestos de la fórmula (I) es: benzoato de 3- {2- [8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il] etil} -3 -óxido-7-oxo-7-fenil-2 , 4 , 6-trioxa-3-fosfahept-l-ilo; 2-propilpentanoato de 3- {2- [8, 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il] etil} -3-óxido-7-oxo-8-propil-2 , 4 , 6-trioxa-3 -fosfaundec-l-ilo; éster de (2 , 2-dimetil-propioniloximetoxi) - [2- (8 , 9-dioxo- 2 , 6-diaza-biciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) -etil] -fosfinoiloximetilo del ácido 2 , 2-dimetil-propiónico; ciclohexanecarboxilato de 7-ciclohexil-3 - {2- [8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il] etil} -1, 5-dimetil-3-óxido-7-oxo-2, 4, S-trioxa-3-fosfahept-l-ilo; ciclohexanecarboxilato de 7-ciclohexil-3- {2- [8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il] etil} -3 -óxido-7-oxo-2,4, 6-trioxa-3-fosfahept-l-ilo,¦ éster de diisopropoxicarbonil oximetilo del ácido [2-(8 , 9-dioxo-2 , 6-diaza-biciclo [5.2.0] non-1- (7) -en-2-il) -etil] -fosfónico; éster de bis [1- (benzoiloxi) etil] del ácido [2- [8,9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il] etil] -fosfónico; éster de [2- (8 , 9-dioxo-2 , 6-diaza-biciclo [5.2.0] non-1 (7) - en-2-il) -etil] -hidroxi-fosfinoiloximetilo del ácido benzoico; éster de di-dimetilcarbamoiloximetilo del ácido [2- (8, 9-dioxo-2 , 6-diaza-biciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) -etil] -fosfónico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 18. La forma de dosis de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 17, caracterizada porque comprende alrededor de 0.25 % en peso hasta alrededor de 50 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosis, del aumentador de absorción. 19. La forma de dosis de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 18, caracterizada porque el aumentador de absorción farmacéuticamente aceptable es un tensoactivo, sal biliar, ácido graso, sal de ácido graso, agente quelante, acil carnitina, acil colina, o una mezcla de los mismos. 20. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el tensoactivo es tensoactivo iónico, tensoactivo no iónico, o una mezcla de los mismos. 21. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el tensoactivo iónico es lauril sulfato de sodio, sulfosuccinato de dioctil sodio, o una mezcla de los mismos. 22. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el tensoactivo no iónico es éter de polixietilen alquilo, éster de polixietilen alquilo, polisorbato, o una mezcla de los mismos. 23. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el éster de polixietilen alquilo es monooleato de polietilen glicol-20 sorbitan . 24. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la sal biliar es colato de sodio, deoxicolato de sodio, o una mezcla de los mismos . 25. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el ácido graso es ácido oleico. 26. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la sal de ácido graso es caprato de sodio. 27. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el agente quelante es ácido etilendiaminatetraacetico. 28. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la acil carnitina es palmitoil carnitina. 29. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la acil colina es lauroil colina. 30. La forma de dosis de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 29, caracterizada además porque comprende un rellenador, desintegrante, aglutinante, lubricante, o una mezcla de los mismos. 31. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque el rellenador es lactosa, celulosa microcristalina, manitol, fosfato de calcio, almidón pregelatinizado, sacarosa pregelatinizada, o una mezcla de los mismos. 32. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque el desintegrante es croscarmelosa de sodio, almidón, glicolato de almidón de sodio, almidón pregelatinizado, crospovidona, o una mezcla de los mismos . 33. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque el aglutinante es povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, gelatina, goma, o una mezcla de los mismos . 34. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque el lubricante es estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio, o una mezcla de los mismos . 35. Una forma de dosis sencilla, caracterizada porque comprende la forma de dosis de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 34. 3S. Una forma de dosis múltiple, caracterizada porque comprende la forma de dosis de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 34. 37. Un método para tratar al menos una condición en un mamífero, seleccionada de un trastorno vascular cerebral seleccionado de isquemia cerebral, infarto cerebral o vasoespasmo cerebral; trauma cerebral; espasmo muscular; un trastorno convulsivo seleccionado de epilepsia o estado epiléptico; hipoglicemia,- paro cardiaco; asfixia por anoxia; o lesión de cordón espinal, caracterizado porque comprende la etapa de : administrar oralmente a un mamífero que necesita del mismo una cantidad efectiva de la forma de dosis de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 36. 38. Un método para tratar al menos una condición en un mamífero seleccionada de glaucoma o complicaciones de órgano final diabéticas, caracterizado porque comprende la etapa de: administrar oralmente a un mamífero que necesita del mismo una cantidad efectiva de la forma de dosis de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 36. 39. Un método para tratar al menos una condición en un mamífero seleccionada de trastornos de ansiedad; trastornos del' humor; esquizofrenia; trastorno esquizofreniforme; o trastorno esquizoafectivo, caracterizado porque comprende la etapa de : administrar oralmente a un mamífero que necesita del mismo una cantidad efectiva de la forma de dosis de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 36. 40. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el trastorno de ansiedad es seleccionado de ataque de pánico, agarofobia, trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de tensión post-traumático, trastornos de tensión agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad por separación, o trastorno de ansiedad inducido por substancias; o el trastorno del humor se selecciona de trastornos bipolares, trastornos depresivos seleccionados de trastorno depresivo principal, trastorno distímico, o trastorno del humor inducido por substancias, o episodios del humor seleccionados de episodio depresivo principal, episodio maniaco, episodio mezclado, y episodio hipomani cido . 41. Un método para tratar al menos un trastorno neurodegenerativo en un mamífero seleccionado de enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, demencia crónica, o déficit cognitivo, caracterizado porque comprende la etapa de: administrar oralmente a un mamífero que necesita del mismo una cantidad efectiva de la forma de dosis de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 36. 42. Un método para tratar enfermedad de Parkinson, caracterizado porque comprende la etapa de: administrar oralmente a un mamífero que necesita del mismo una cantidad efectiva de la forma de dosis de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 36. 43. Un método para tratar al menos una condición en un mamífero seleccionado . de enfermedades inflamatorias ; fibromialgia; complicaciones del herpes zoster; prevención de tolerancia a analgesia por opioides; o síntomas de retiro de fármacos adictivos, caracterizado porque comprende la etapa de: administrar oralmente a un mamífero que necesita del mismo una cantidad efectiva de la forma de dosis de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 36. 44. Un método para tratar el dolor en un mamífero, caracterizado porque comprende la etapa de: administrar oralmente a un mamífero que necesita del mismo una cantidad efectiva de la forma de dosis de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 36. 45. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porgue comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente que alivia el dolor. 46. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el dolor es al menos uno de dolor neuropatico; dolor de cáncer; dolor visceral asociado con pancreatitis o abdominal, regiones pélvicas o perinales; dolor musculoesqueletal asociado con espalda baja o superior, espina, fibromialgia, articulación temporomandibular, o síndrome de dolor miofascial; dolor de huesos asociado con trastornos que degeneran los huesos o articulaciones; dolores de cabeza; o dolor asociado con infecciones, anemia de célula enferma, trastornos autoinmunes, esclerosis múltiple, procedimientos dentales, quemaduras o inflamación. 47. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el dolor comprende dolor neuropatico y se asocia con al menos uno de neuropatía diabética, neuropatía periférica, neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, radiculopatías lumbares o cervicales, fibromialgia, neuralgia glosofaringeal , distrofia simpática de reflejo, casualgia, síndrome talámico, avulsión de raíz del nervio, o daño del nervio causado por lesión seleccionado de dolor de miembro fantasma, distrofia simpática de reflejo o dolor post-toracotomía, cáncer, lesión química, toxinas, deficiencias nutricionales, o infecciones virales o bacteriales. 48. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el dolor es neuropatía de fibra pequeña. 49. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el dolor es neuropatía de fibra grande. 50. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el dolor es neuropatía periférica. 51. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el dolor es neuropatía central. . 52. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el dolor es neuralgia post herpética. 53. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el dolor es dolor posterior a la cirugía . 54. Una composición farmacéutica de liberación nmediata, sólida, caracterizada porque comprende: al menos un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, o cualesquiera de las reivindicaciones 11 hasta 17 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde la composición tiene una densidad en volumen de al menos alrededor de 0.5 g/cm3. 55. La composición farmacéutica de liberación inmediata, sólida de conformidad con la reivindicación 54, caracterizada porque la composición- tiene una densidad en volumen de al menos alrededor de 0.8 g/cm3. 56. La composición farmacéutica de liberación inmediata, sólida de conformidad con la reivindicación 54 ó 55, caracterizada porque la composición es granular. 57. Una composición farmacéutica de liberación inmediata, sólida de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 54 hasta 56, caracterizada porque la composición sólida comprende además al menos un aglutinante . 58. La composición farmacéutica de liberación inmediata, sólida de conformidad con la reivindicación 57, caracterizada por el aglutinante es povidona. 59. La composición farmacéutica de liberación inmediata, sólida de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada porque la povidona está presente a un nivel de al menos alrededor de 1.5% en peso, con base en el peso total de la composición. 60. La composición farmacéutica de liberación inmediata, sólida de conformidad con la reivindicación 59, caracterizada porque la povidona está presente a un nivel de al menos alrededor de 2.5% en peso, con base en el peso total de la composición. 61. La composición farmacéutica de liberación inmediata, sólida de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 54 hasta 60, caracterizada porque la composición sólida comprende además al menos un desintegrante o rellenador. 62. La composición farmacéutica de liberación inmediata, sólida de conformidad con la reivindicación 61, caracterizada porque el rellenador es celulosa microcristalina . 63. La composición farmacéutica de liberación inmediata, sólida de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque el desintegrante es croscarmelosa de sodio. 64. Una forma de dosis farmacéutica, sólida, caracterizada porque comprende: la composición farmacéutica de liberación inmediata, sólida de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 54 hasta 63. 65. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 64, caracterizada porque es una cápsula o una tableta . 66. Una forma de dosis sencilla, caracterizada porque comprende la forma de dosis de conformidad con las reivindicaciones 64 ó 65. 67. Una forma de dosis múltiple, caracterizada porque comprende la forma de dosis de conformidad con las reivindicaciones 64 ó 65. 68. Una cápsula, caracterizada porque comprende: partículas granulares que comprenden la composición farmacéutica de liberación inmediata, sólida de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 54 hasta 63. 69. Una tableta, caracterizada porque comprende: partículas granulares que comprenden la composición farmacéutica de liberación inmediata, sólida de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 54 hasta 63. 70. Un método para tratar al menos una condición en un mamífero seleccionada de un trastorno vascular cerebral seleccionado de isquemia cerebral, infarto cerebral o vasoespasmo cerebral; trauma cerebral; espasmo muscular; un trastorno convulsivo seleccionado de epilepsia o estado epiléptico; hipoglicemia; paro cardiaco; asfixia por anoxia; o lesión de cordón espinal, caracterizado porque comprende la etapa de: administrar oralmente a un mamífero que necesita del mismo una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de liberación inmediata, sólida de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 54 hasta 63. 71. Un método para tratar al menos una condición en un mamífero seleccionada de glaucoma o complicaciones de órgano final diabéticas, caracterizado porque comprende la etapa de: administrar oralmente a un mamífero que necesita del mismo una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de liberación inmediata, sólida de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 54 hasta 63. 72. Un método para tratar al menos una condición en un mamífero seleccionada de trastornos de ansiedad; trastornos del humor; esquizofrenia; trastorno esquizofreniforme; o trastorno esquizoafectivo, caracterizado porque comprende la etapa de : administrar oralmente a un mamífero que necesita del mismo una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de liberación inmediata, sólida de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 54 hasta 63. 73. El método de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque el trastorno de ansiedad es seleccionado de ataque de pánico, agarofobia, trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de tensión post-traumático, trastorno de tensión agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad por separación, o trastorno de ansiedad inducido por substancias; o el trastorno del humor se selecciona de trastornos bipolares, trastornos depresivos seleccionados de trastorno depresivo principal, trastorno distímico, o trastorno del humor inducido por substancias, o episodios del humor seleccionados de episodio depresivo principal, episodio maniáco, episodio mezclado, y episodio hipomaniáco . 74. Un método para tratar al menos un trastorno neurodegenerativo en un mamífero seleccionado de enfermedad de Huntingdon, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, demencia crónica, o déficit cognitivo, caracterizado porque comprende la etapa de: administrar oralmente a un mamífero que necesita del mismo una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de liberación inmediata, sólida de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 54 hasta 63. 75. Un método para tratar la enfermedad de Parkinson, caracterizado porque comprende la etapa de: administrar oralmente a un mamífero que necesita del mismo una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de liberación inmediata, sólida de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 54 hasta 63. 76. Un método para tratar al menos una condición en un mamífero seleccionada de enfermedades inflamatorias; fibromialgia; complicaciones del herpes zoster; prevención de tolerancia a analgesia por opioides; o síntomas de retiro de fármacos adictivos, caracterizado porque comprende la etapa de : administrar oralmente a un mamífero que necesita del mismo una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de liberación inmediata, sólida de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 54 hasta 63. 77. Un método para tratar el dolor en un mamífero, caracterizado porgue comprende la etapa de: administrar oralmente a un mamífero que necesita del mismo una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de liberación inmediata, sólida de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 54 hasta 63. 78. El método de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado además porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente que alivia el dolor. 79. El método de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque el dolor es al menos uno de dolor neuropático; dolor de cáncer; dolor visceral . asociado con pancreatitis o abdominal, regiones pélvicas o perinales; dolor musculoesqueletal asociado con espalda baja o superior, espina, fibromialgia, articulación temporomandibular, o síndrome de dolor miofascial; dolor de huesos asociado con trastornos que degeneran los huesos o articulaciones; dolores de cabeza; o dolor asociado con infecciones, anemia de célula enferma, trastornos autoinmunes, esclerosis múltiple, procedimientos dentales, quemaduras o inflamación. 80. El método de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado porque el dolor comprende dolor neuropático y se asocia con al menos uno de neuropatía diabética, neuropatía periférica, neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, radiculopatías lumbares o cervicales, fibromialgia, neuralgia glosofaringeal , distrofia simpática de reflejo, casualgia, síndrome talámico, avulsión de raíz del nervio, o daño del nervio causado por lesión seleccionado de dolor de miembro fantasma, distrofia simpática de reflejo o dolor post-toracotomía, cáncer, lesión química, toxinas, deficiencias nutricionales , o infecciones virales o bacteriales . 81. El método de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado porque el dolor es neuropatía de fibra pequeña. 82. El método de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado porque el dolor es neuropatía de fibra grande. 83. El método de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado porque el dolor es neuropatía periférica. método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el dolor es neuropatía central. 85. El método de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado porque el dolor es neuralgia post herpetica. 86. El método de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado porque el dolor es dolor posterior a la cirugía . 87. La composición farmacéutica de liberación inmediata, sólida de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 54 hasta 63, caracterizada porque la composición exhibe un Cmax de plasma, durante la administración a un sujeto que necesita del mismo, por el compuesto de la fórmula (I) de alrededor de 80 ng/mL hasta alrededor de 4200 ng/mL. 88. La composición farmacéutica de liberación inmediata, sólida de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 54 hasta 63, caracterizada porque la composición exhibe un Tmax de plasma durante la administración a un sujeto que necesita del mismo, por el compuesto de la fórmula (I) de alrededor de 0.5 hora hasta alrededor de 4.0 horas . 89. La composición farmacéutica de liberación inmediata, sólida de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 54 hasta 63, caracterizada porgue la composición exhibe un AUCt=o hasta 12 horas durante la administración a un sujeto que necesita del mismo, por el compuesto de la fórmula (I) de alrededor de 250 ng-h/mL hasta alrededor de 6000 ng-h/mL. 90. La composición farmacéutica de liberación inmediata, sólida de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 54 hasta 63, caracterizado porque la composición está en la forma de una cápsula o una tableta. 91. La composición farmacéutica de liberación inmediata, sólida de conformidad con la reivindicación 90, caracterizada porque la cápsula o la tableta comprende alrededor de 200 mg hasta alrededor de 4000 mg del compuesto de la fórmula (I) . 92. La composición farmacéutica de liberación inmediata, sólida de conformidad con la reivindicación 90, caracterizada porque la composición está en la forma de una unidad de dosis sencilla o unidad de dosis múltiple. 93. La composición farmacéutica de liberación inmediata, sólida de conformidad con la reivindicación 92, caracterizada porque la unidad de dosis sencilla o la unidad de dosis múltiple comprende desde alrededor de 200 mg del compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo hasta alrededor de 4000 mg del compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 94. La composición farmacéutica de liberación inmediata, sólida de conformidad con la reivindicación 93, caracterizada porgue la unidad de dosis sencilla o la unidad de dosis múltiple comprende al menos alrededor de 400 mg del compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéutic mente aceptable del mismo . 95. La composición farmacéutica de liberación inmediata, sólida de conformidad con la reivindicación 93, caracterizada porque la unidad de dosis sencilla o la unidad de dosis múltiple comprende al menos alrededor de 600 mg del compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 96. Un proceso, caracterizado porque comprende las etapas de : formar una granulación en húmedo que comprende: al menos un aglutinante; opcionalmente al menos un rellenador; opcionalmente al menos un desintegrante; y al menos un compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 ó 2, o cualesquiera de las reivindicaciones 11 hasta 17, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos que forma una forma de dosis sólida. 97. El proceso de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado porque la granulación en húmedo se forma al: mezclar en seco al menos un rellenador o desintegrante con el compuesto de la fórmula .(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y granular la mezcla seca con una solución de al menos un aglutinante para formar la granulación en húmedo . 98. El proceso de conformidad con la reivindicación 96, caracterizada por el aglutinante es povidona. 99. El proceso de conformidad con la reivindicación 96, caracterizada porque el rellenador es celulosa microcristalina. 100. El proceso de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado porque el desintegrante es croscarmelosa de sodio. 101. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 96 hasta 100, caracterizado además porque comprende las etapas de: secar la granulación en húmedo; moler la granulación seca; y opcionalmente mezclar la granulación seca, molida con uno o más componentes de extragranulacion. 102. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 96 hasta 101, caracterizado porque la forma de dosis sólida es una tableta. 103. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 96 hasta 101, caracterizado porque la forma de dosis sólida es una cápsula. 104. Un producto, caracterizado porque se produce por el proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 96 hasta 103. 105. Una composición farmacéutica sólida de liberación inmediata en forma de unidad de dosis sencilla o unidad de dosis múltiple, caracterizada porque comprende: ácido [2 - (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde la composición exhibe un Cmax de plasma, durante la administración a un sujeto que necesita del mismo, por el compuesto de la fórmula (I) de alrededor de 80 ng/mL hasta alrededor de 4200 ng/mL. 106. Una composición farmacéutica sólida de liberación inmediata en forma de unidad de dosis sencilla o unidad de dosis múltiple, caracterizada porque comprende: ácido [2- (8, 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde la composición exhibe un AUC+=0 hasta 12 horas durante la administración a un sujeto que necesita del mismo, por el compuesto de la fórmula (I) de alrededor de 250 ng-h/mL hasta alrededor de 6000 ng-h/mL. 107. Un método para tratar el dolor en un mamífero, caracterizado porque comprende la etapa de: administrar oralmente a un mamífero que necesita del mismo ácido [2- (8, 9-dioxo-2, 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-il) etil] fosfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad para proporcionar un Cmax de plasma, de alrededor de 80 ng/mL hasta alrededor de 4200 ng/mL del ácido [2- (8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-l (7) -en-2-il) etil] fosfónico. 108. Un método para tratar el dolor en un mamífero, caracterizado porque comprende la etapa de: administrar oralmente a un mamífero que necesita del mismo ácido [2 - (8 , 9-dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2 -il) etil] fosfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad para proporcionar un AUCt=0 hasta 12 horas de alrededor de 250 ng-h/mL hasta alrededor de 6000 ng-h/mL del ácido [2 - (8 , 9~dioxo-2 , 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2- l) etil] fosfónico.