TW200528113A - Oral administration of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl]phosphonic acid and derivatives - Google Patents

Description

200528113 九、發明說明： 本申請案主張之優先權爲U.S·申請案No. (於 2004年1〇月8日申請），其主張U.S·申請案No.60/510,560 (於2 0 03年10月15日申請）之利益，其全部揭示於本文中 一倂作爲參考。本案係關於未審定之U.S.申請案No. 1 0/8 2 0，2 15(於2 0 04年4月7日申請），及未審定之U.S.申請 案No. 10/820,216(於2004年4月7日申請），其各自之全部 揭示在本文中一倂作爲參考資料。 【發明所屬技術領域】 本發明係關於[2-(8,9 -二酮基-2,6 -二氮雜雙環[5.2.0] 壬-1(7) -烯-2-基）烷基]膦酸及其衍生物，與其使用之方 法。 【先前技術】 相當多臨床前及臨床之證據指出，N-甲基-D-天門冬胺酸 鹽（NMDA)受體之抑制劑對於治療多數疾病具有治療潛力， 被相信反應自NMDA受體抑制之疾病包括例如腦局部貧血 (例如中風）之腦血管疾病，或導因於一些疾病（例如凝血或出 血性中風）所引起之腦梗塞，或腦血管收縮；腦創傷；肌肉 痙攣；及痙攣性疾病，例如癲癇症或癲癇狀況。NMDA受體 拮抗劑亦可被用於預防鴉片劑鎭痛法之耐受性，或幫助控制 易成癮藥劑之脫癮症狀。 近幾年來化合物之審查已確認數種NMDA受體拮抗劑，其 已被使用於動物及臨床上人類之硏究，以論證對於治療各種 疾病構想之證據，證明NMDA受體拮抗劑臨床用途之困難性 200528113 在於，當口服時，通常拮抗劑缺乏NMDA受體次類型選擇性 及/或生物活性。 [2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基）烷 基]膦酸及其衍生物已顯示作爲NMD A受體拮抗劑之用途° 詳見如US-A-5,168,103及WO 03/031，416，其全部之揭示於 本文一倂作爲參考資料。化合物非常適於pH 4至8之範圍’ 明顯低的正辛醇/水分離係數（對數分離係數爲-1.37)，且 Caco-2細胞滲透性亦不佳，因此表示了低且不完全之口服吸 收性，基於此高的溶解度及低的滲透性，[2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5·2·0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基]膦酸被分類爲BCS Class 3。動物吸收硏究已顯示，化合物在投與劑量100 mg/kg 於大鼠及劑量1〇〇 mg/kg於猴子時，分別具有接近1%及2.5% 之口服生物可利用性，在這些範圍中，低的生物可利用性具 有提高劑量及產品價格之潛在性。此外，可存在著於人類中 多數人血漿濃度變異性的問題，其可經由根據食物吸收之影 響而進一步化合。 [2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基）乙 基]膦酸爲一種結晶粉末，其具有非常低的體密度（bulk density)，不佳的流動率及不佳的壓縮性，導致於在經由乾 混合方法（包括混合分離）製造膠囊或錠劑、不佳的容積規格 性、及塡充重量不同上產生問題。甚至含直接可壓縮賦型劑 亦不能解決問題，尤其是在大比例時，例如調配物中需要大 於約70重量％(以調配物之總重量計）之活性醫藥成分。再者 ，因爲非常低的化合物體密度，經由無壓縮步驟之傳統乾燥 - 6- 200528113 混合法，塡充混以3 0 0 m g 2 - ( 8，9 -二酮基-2，6 -二氮雜雙環 [5.1 2 3 4 5 6·0]壬](7)_烯-2-基）烷基]膦酸或其衍生物之調配物會有 所困難。 【發明內容】 發明摘述 本發明提供含[2-(8，9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5·2·0]壬 -1(7)-烯-2-基）烷基]膦酸或其衍生物，我們出乎意料的發現 此組成物呈現改善的口服生物可利用性。 在一具體例中，本發明係指固體、醫藥劑量型式，其包含： 至少一種式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽類： R—Ν Ν·

1 2 其中： 3

Ri爲氫、（：！至C6烷基、c2至c7醯基、。至c6烷磺醯基、 4 或C 6至C Ϊ 4芳醯基； 5 A爲1至4個碳原子之伸烷基或2至4個碳原子之伸烯基； 6 R2及R3各自選自氫、 200528113

但R2及&3中至少一者不爲氫； R4及R5各自运自氣、Cl至C4垸基、C5至C7芳其、旦有 5至7個碳原子芳基環之〇6至Cls芳烷基、（^至C7嫌其、 或C2至C7炔基’或R4及R5可一起形成螺Cs至q碳環；

以爲（^至Cu直鏈或分枝烷基、（^至c?直鏈或分枝稀基 或炔基、匕至Ch芳基、具有5至13個碳原子芳基部分之 Ca至。^芳烷基；5至13員雜芳基、具有5至13員雜芳基 部分之6至21員雜方丨兀基、C4至C：8環焼基、具有4至8個 碳原子環烷基環之C5至C16環烷基烷基；

R7及Rs各自選自氫、（^至cls直鏈或分枝烷基、匕至& 直鏈或分枝烯基或炔基、匕至匚！3芳基、具有5至13個碳 原子方基部分之C6至（:^芳院基、5至13員雜芳基、具有 5至13員雜芳基部分之6-至2 1-員雜芳烷基，或、及〜可 一起形成環烷基或具有4至8個碳原子環之雜環烷基，且選 擇性地一或二個原子選自氮、氧或硫； 當任何Ri至Rs基具有芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基 部分時，可選擇性地在芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基部 分上，以1至約5個各自選自鹵素、氰基、硝基或羥基、Ci 至C6院基、或Ci至C6院氧基之取代基取代之；及 至少一種醫藥可接受性吸收促進劑。 在其他具體例中，本發明係指固體、醫藥劑量型式，其包 200528113 含： 至少一種式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽類：

(I) 其中： R1 爲 ， A爲-(CH2)n-，其中η爲2 ;且 R2及R3爲氫；及 至少一種醫藥可接受性吸收促進劑。 在其他具體例中，本發明係指在哺乳動物中治療至少一種 選自下列症狀之方法：選自腦局部貧血、腦梗塞或腦血管收 縮之腦血管症狀；腦創傷；肌肉痙攣；及選自癲癇症或癲癇 狀況之痙攣性疾病；低血糖症；心跳停止；窒息性缺氧症； 或脊索損傷，包含下步驟： 口服投與所需哺乳動物有效量之上述固體、醫藥劑量型 式。 在其他具體例中，本發明係指在哺乳動物中治療至少一種 選自下列症狀之方法：青光眼或糖尿病性末端器官倂發症， 包含下步驟： 口服投與所需哺乳動物有效量之上述固體、醫藥劑量型 200528113 式。 在其他具體例中，本發明係指在哺乳動物中治療至少一種 選自下列症狀之方法：憂慮；情緒紊亂；精神分裂症；精神 分裂性疾病；或情緖分裂性疾病，包含下步驟： 口服投與所需哺乳動物有效量之上述固體、醫藥劑量型 式。 在其他具體例中，本發明係指在哺乳動物中治療至少一種 選自下列之神經變性疾病的方法：亨丁頓氏症、阿茲海默氏 症、肌肉萎縮性側索硬化、慢性痴呆、或認識力喪失，包含 下步驟： 口服投與所需哺乳動物有效量之上述固體、醫藥劑量型 式。 在其他具體例中，本發明係指治療帕金森氏症之方法，包 含下步驟： 口服投與所需哺乳動物有效量之上述固體、醫藥劑量型 式。 在其他具體例中，本發明係指在哺乳動物中治療至少一種 選自下列症狀之方法：發炎性疾病；纖維性肌痛；帶狀泡疹 倂發症；預防鴉片劑鎭痛法之耐受性；或易成癮藥劑之脫癮 症狀，包含下步驟： 口服投與所需哺乳動物有效量之上述固體、醫藥劑量型 式。 在其他具體例中，本發明係指在哺乳動物中治療疼痛之方 法，包含下步驟： -10- 200528113 口服投與所需哺乳動物有效量之上述固體、醫藥劑量型 式。 在其他具體例中’本發明係指固體、立即釋放之醫藥劑量 型式，其包含： 至少一種式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽類：

(I) 其中：

Ri爲氫、（^至C6烷基'C2至C7醯基、（：！至c6院磺醯基、 或c6至c14芳醯基； A爲1至4個碳原子之伸烷基或2至4個碳原子之伸烯基； R2及R3各自選自氫、 η η ^

CT

Re N I R7

但R2及R3中至少一者不爲氫； R4及R5各自選自氫、至c4烷基、C5至C7芳基、具有 5至7個碳原子芳基環之C6至C15芳烷基、（：2至C7烯基、 或C2至C7炔基，或R4及R5可一起形成螺C3至C8碳環； -11- 200528113 〜爲6至Cu直鏈或分枝烷基、〇2至c7直鏈或分枝烯基 或炔基、（：5至C〗3芳基、具有5至13個碳原子芳基部分之 C6至（：^芳院基；5至13員雜芳基、具有5至13員雜芳基 部分之6至21員雜芳烷基、c4至c8環烷基、具有4至8個 碳原子環烷基環之C5至Cl6環烷基烷基； R7及Rs各自選自氫、（：】至C12直鏈或分枝烷基、（：2至C7 直鏈或分枝烯基或炔基、05至C13芳基、具有5至13個碳 原子芳基部分之C6至C21芳烷基、5至13員雜芳基、具有 5至13員雜芳基部分之6-至2卜員雜芳烷基，或R7及&8可 一起形成環烷基或具有4至8個碳原子環之雜環烷基，且選 擇性地一或二個原子選自氮、氧或硫； 當任何心至Rs基具有芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基 部分時，可選擇性地在芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基部 分上，以1至約5個各自選自鹵素、氰基、硝基或羥基、Cl 至C6院基、或（^至C6院氧基之取代基取代之； 其中該組成物具有至少約0.5 g/cm3之體密度。 在其他具體例中，本發明係指固體、立即釋放之醫藥組成 物，其包含： 至少一種式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽類

其中： -12- (I) 200528113 R1爲氣， A爲-(CH2)n-，其中n爲2 ;且 R2及R3爲氫；且 其中該組成物具有至少約0.5 g/cm3之體密度。 在其他具體例中，本發明係指單一劑量型式。在另一具體 例中，本發明係指多劑量型式。 在其他具體例中，本發明係指膠囊。在另一具體例中.，本 發明係指錠劑。 在其他具體例中，本發明係指一種方法，其包含下列步驟： · 製成包含下列之濕性顆粒： 至少一種黏合劑； 選擇性地至少一種塡充劑； 選擇性地至少一種分解劑；及 至少一種式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽類；並 形成固體劑量型式。 在另外之具體例中，本發明係指經由上述方法所製成之產 物。 鲁 發明之詳細說明 如上所使用及全文中之揭示，下列名詞除另有說明外， 應被理解具有下列意義。 本文中所使用之“烷基”意指具有1至12個碳原子且包括 (但不限於）直鏈或分枝之脂族烴基，例如甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、 200528113 正戊基、異戊基、新戊基、正己基及異己基。“低烷基”意 指具有1至3個碳原子之烷基。 本文中所使用之“伸烷基”意指具有1至1 2個碳原子且包 括（但不限於）直鏈或分枝之脂族烴二基，例如伸甲基、伸 乙基、正伸丙基、異伸丙基、正伸丁基、異伸丁基、第二 伸丁基、第三伸丁基、正伸戊基、異伸戊基、新伸戊基、正伸 己基及異伸己基。“低伸烷基”意指1至3個碳原子之伸烷基。 本文中所使用之“烯基”意指具有2至7個碳原子之脂族直 鏈或分枝烴基，其可包含1至3個雙鍵。烯基之實例爲直鏈 或分枝單、二、或多不飽和基，例如乙烯基、丙-1-烯基、 烯丙基、甲烯丙基、丁 -1-烯基、丁 -2-烯基及丁 - 3-烯基。 本文中所使用之“伸烯基”意指具有2至7個碳原子之脂族 直鏈或分枝烴二基，其可包含1至3個雙鍵。伸烯基之實例 爲直鏈或分枝單、二、或多不飽和基，例如伸乙烯基、伸 丙-1-烯基、伸烯丙基、伸甲烯丙基、伸丁 -1-烯基、伸丁 -2-烯基及伸丁 -3-烯基。 本文中所使用之“炔基”意指具有2至7個碳原子之脂族直 鏈或分枝烴鏈，其可包含1至3個三鍵。 本文中所使用之“醯基”意指R-C( = 0)-之基，其中R爲1 至5個碳原子之烷基。例如C2至C7醯基意指R-C( = 〇)-之 基，其中R爲1至6個碳原子之烷基。 本文中所使用之“烷磺醯基”意指R-S(0)2-之基，其中R爲 1至6個碳原子之烷基。 -14- 200528113 本文中所使用之“芳基，，意指芳族至13_員單或雙碳環， 例如苯基或萘基。較佳地，含芳基部分之基爲環上具有5至 7個碳原子之單環。本文中所使用之“雜芳基，，（Het Α〇意指 含單或雙環之芳族5-至13_員碳環，其具有1至5個雜原 子’各可爲氮、氧或硫。較佳地，含雜芳基部分之基爲環 上具有5至7員單環，其中環之1至2員各選自氮、氧或 硫°含芳基或雜芳基部分之基可選擇性地如下述定義被取 代或未被取代。 本文中所使用之“芳醯基，，意指Ar_C( = 〇)_之基，其中Ar ♦ 爲如上定義之芳基。例如C6至Cl4芳醯基部分意指 Ar-C( = 0)-之基，其中Ar爲芳族5至13員碳環。 本文中所使用之“芳烷基，，意指-R-Ar之基，其中Ar爲如上 定義之芳基，且R爲具有1至8個（較佳爲1至6個，且更 佳爲1至4個）碳原子之伸院基部分。芳院基之實例包括苯 甲基、苯乙基、3-苯基丙基、及4-苯基丁基。 本文中所使用之“雜芳烷基”意指-R-hetAr之基，其中 hetAr爲如上疋義之雑方基’且R爲具有1至8個（較佳爲1 至6個，且更佳爲1至4個）碳原子之伸烷基部分。 本文中所使用之“環烷基”意指具有3至8個碳原子之單碳環， 含環烷基之基可選擇性地如下述定義被取代或未被取代。 本文中所使用之“雜環烷基”意指具有3至8員單環之碳 環，其中1至2員原子各選自氮、氧或硫。含雜環院基部分 之基可選擇性地如下述定義被取代或未被取代。 -15- 200528113 本文中所使用之“環烷基烷基”意指-R-cycloalk之基，其 中eye loalk爲如上定義之環烷基，且R爲具有1至8個（較 佳爲1至6個，且更佳爲1至4個）碳原子之伸烷基部分。 本文中所使用之“鹵素”意指氟、氯、溴或碘。 本文中所使用之“醫藥可接受性”意指由毒物學之觀點， 可被接受使用於醫藥應用的物質，且與活性成分不會有不 利之交互作用。 本文中所使用之“經取代”意指例如芳基、雜芳基、環烷 基或雜環烷基之部分具有1至約5個取代基，且較佳的爲1 φ 至約3個取代基，各選自鹵素、氰基、硝基或羥基、C!至 C6烷基、或C!至C6烷氧基。較佳的取代基爲鹵素、羥基、 或C!至C6烷基。 本文所報告之“Cmax”、“Tmax”及“AUC”値，除有指爲“平 均”値外，其意指於個別受試者之觀測値。此外，Cmax、

Tmax及AUC値，除另有說明外，可爲在穩定狀態下，當投 藥於定期時間間隔（例如每1 2小時）數日（例如多重劑量投與） 之觀測値，或單一劑量投與之値。 因此，在一具體例中，本發明提供固體、醫藥劑量型 β 式，其包含： 至少一種式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽類：

or3

-16- 200528113 其中：

Ri爲氫、〇!至C6烷基、C2至C7醯基、^至C6烷磺醯基、 或C6至C]4芳醯基； A爲1至4個碳原子之伸烷基或2至4個碳原子之伸烯基； R2及R3各自選自氫、 η

rt

Γί

Re N I R7

但R2及R3中至少一者不爲氫；

R4及R5各自選自氫、（：！至c4烷基、c5至c7芳基、具有 5至7個碳原子芳基環之〇6至C15芳烷基、0：2至C7烯基、 或C2至C7炔基，或R4及R5可一起形成螺C3至C8碳環； R6爲^至C12直鏈或分枝烷基、〇2至C7直鏈或分枝烯基 或炔基、C5至C13芳基、具有5至13個碳原子芳基部分之 C：6至C21芳烷基；5至13員雜芳基、具有5至13員雜芳基 部分之6至21員雜芳烷基、C4至C8環烷基、具有4至8個 碳原子環院基環之匕至C16環院基院基； R7及Rs各自選自氫、口至C12直鏈或分枝烷基、〇2至C7 直鏈或分枝燃基或炔基、（^至C1:3芳基、具有5至13個碳 原子芳基部分之C0至（:^芳烷基、5至13員雜芳基、具有 5至I3員雜芳基部分之6-至21-員雜芳烷基，或1及“可 一起形成環烷基或具有4至8個碳原子環之雜環烷基，且選 擇性地一或二個原子選自氮、氧或硫； 呈任何RiS R8基具有方基、雜芳基、環烷基或雜環烷基 -17 - 200528113 部分時，可選擇性地在芳基、雜芳基、環院基或雜環院基部 分上，以1至約5個各自選自鹵素、氰基、硝基或羥基、Ci 至C1 2 3 4 5 6烷基、或C!至C6烷氧基之取代基取代之；及 至少一種醫藥可接受性吸收促進劑。 在其他具體例中，本發明係指固體、醫藥劑量型式，其包 含： 至少一種式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽類：

-18- 1 其中： R1爲氣， 2 A爲-(CH2)n-，其中η爲2 ;且 3 R2及R3爲氫；及 4 至少一種醫藥可接受性吸收促進劑。 5 在其他具體例中’本發明係指固體、立即釋放醫藥組成 物，其包含： 6 至少一種式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽類： 200528113

Ri 一 β f。 \ or2 / \ N—土 J \ OR〇 (I) 其中：

Rl爲氫、（^至C6院基、^2至C7醯基、^至C6院磺醯基、 或c6至c14芳醯基； A爲1至4個碳原子之伸烷基或2至4個碳原子之伸烯基； R2及R3各自選自氫

0^ 〇

Η I r7 Re 但R 2及R3中至少一者不爲氣， 1^4及R5各自選自氫、Ci至c4院基、c5至c7芳基、具有 5至7個碳原子芳基環之c6至C15芳烷基、C2至c7烯基、 或C2至c7炔基，或R4及R5可一起形成螺C3至C8碳環； 爲（^至c12直鏈或分枝烷基、C2至〇7直鏈或分枝烯基 或炔基、c5至c13芳基、具有5至13個碳原子芳基部分之 C6至c21芳烷基；5至13員雜芳基、具有5至13員雜芳基 部分之6至21員雜芳烷基、C4至C8環烷基、具有4至8個 碳原子環烷基環之C5至C16環烷基烷基； &7及R8各自選自氫、（^至C12直鏈或分枝烷基、（：2至C7 -19- 200528113 直鏈或分枝烯基或炔基、C5至C13芳基、具有5至13個碳 原子芳基部分之06至C21芳烷基、5至13員雜芳基、具有 5至13員雜芳基部分之6 -至21-員雜芳烷基，或R7及Rs可 一起形成環烷基或具有4至8個碳原子環之雜環烷基，且選 擇性地一或二個原子選自氮、氧或硫； 當任何I至r8基具有芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基 部分時，可選擇性地在芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基部 分上，以1至約5個各自選自鹵素、氰基、硝基或羥基、C! 至C6烷基、或Q至C6烷氧基之取代基取代之； 馨 其中該組成物具有至少約0.5 g/cm1 2 3之體密度，較佳地至 少約爲〇 . 8 g / c m3。 在其他具體例中，本發明係指固體、立即釋放醫藥組成 物，其包含： 至少一種式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽類： 〇、 OR〇

N~—A—: P=0 OR, -20- 1 其中： R l爲氯； 2 A爲- (CH2)n-，其中n爲2;且 3 R2及R3爲氫；及 200528113 其中^組成物具有至少約〇 . 5 g / C m 3之體密度，較佳地至 少約爲0.8 g/cm3。 在其他具體例中，本發明係指單一劑量型式。在另一具體 例中，本發明係指多劑量型式。 在其他具體例中，本發明係指膠囊。在另一具體例中，本 發明係指錠劑。 在某些具體例中’本發明係指固體、立即釋放醫藥組成物， 其中組成物在投與所需病患上，呈現式（1)化合物之血漿 Cmax約爲80 ng/mL至約4200 ng/mL，較佳地至少約爲200 ng/mL ’更佳地至少約爲270 ng/mL，甚佳地至少約爲2940 ng/mL 〇 在某些具體例中，本發明係指固體、立即釋放醫藥組成物， 其中組成物在投與所需病患上，呈現式（1)化合物之血漿 Tmax約爲0.5小時至約4.0小時。 在某些具體例中，本發明係指固體、立即釋放醫藥組成物， 其中組成物在投與所需病患上，呈現式（I)化合物之AUC(t =0 至 12 小時）約爲 250 ng· h/mL 至約 6,000 ng· h/mL，較 佳地至少約爲 510 ng · h/mL，更佳地至少約爲 1215 ng · h/mL，甚佳地至少約爲1 280 ng · h/mL，且更甚佳地至少約 爲28 5 0 ng · h/mL。在較佳之具體例中，當組成物以定期時 間間隔（例如每1 2小時）投與一或數日時，AUC總量每日表 現（t = 0 至 24 小時）約爲 500 ng· h/mL 至約 12,000 ng· h/mL，較佳地至少約爲1 020 ng · h/mL，更佳地至少約爲 243 0 ng · h/mL，更佳地至少約爲25 60 ng · h/mL，且甚佳地 -21- 200528113 爲 5700 ng· h/mLo 本發明之固體、醫藥劑量型式可爲口服投與之任何適當的 固體劑量型式，適當的固體劑量型式之實例包括粉劑、膠 囊、錠劑、藥九、片劑、藥包及小藥九。較佳地，口服投與 之固體劑量型式膠囊或錠劑。劑量型式可被腸衣包覆或被製 備用於立即釋放。在較佳的具體例中，膠囊或錠劑經腸衣包 覆。 膠囊材料可爲硬質或軟質，熟悉技術者可易於運用，一般 而言包含無味、容易投與及水溶性化合物，例如動物膠、澱 粉或纖維素性物質。膠囊較佳的以例如動物膠結合劑等密 封。詳見於例如 Remington: The Science and Practice of Pharmacy， 20th Edition (Easton, PA: Mack Publishing 2 000)，其描述用於製備膠囊化藥劑之物質及方法。 腸衣膜通常（縱使非必要）爲聚合物質，較佳之腸衣膜包含 生物溶蝕性（bioerodible)，緩慢地水解性及/或緩慢地水溶性 聚合物。每一膠囊之“包衣重量”或相關包覆物質之量通常係 指可消化及藥物釋放間之時間間隔。任何包衣應被塗以充分 之厚度，因此腸衣在低於約pH 5時並不溶於胃腸液中，但 在高於約pH 5時則可溶解。被要求的是，任何呈現pH依賴 性溶解度輪廓之陰離子性聚合物可被使用作爲本發明之實 行的腸衣，以達成運輸至後段胃腸道。可根據下列特性選擇 特殊腸衣物質：對於在胃中溶解及消化之抗性；當在胃中， 對於胃液及藥劑/載劑/酶之不滲透性；在目標消北位置快速 溶解或消化之能力；儲存期間之物理及化學安定性；無毒 -22 - 200528113 性；容易應用爲包衣（受質親和力）；及實質上經濟的。 適當的腸衣物質包括（但不限於）：纖維素聚合物，例如羥 丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維 素、乙基纖維素、纖維素乙酸酯、纖維素乙酸酞酸酯、纖維 素乙酸三苯六甲酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲 基纖維素琥拍酸酯及竣基甲基纖維素納；丙烯酸聚合物及共 聚物，較佳的由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、銨甲基 丙烯酸酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯及/或甲基丙烯酸 乙酯（例如這些共聚物以商標名稱EUDRAGIT販售）；乙烯基 · 聚合物及共聚物，例如聚乙烯基吡咯烷酮（PVP)、聚乙烯基 乙酸酯、聚乙烯基乙酸酞酸酯、乙烯基乙酸巴豆酸共聚物， 及伸乙基-乙烯基乙酸酯共聚物；及紫膠(純紫膠）。不同包衣 物質之合倂亦可被用於包覆單一膠囊。 腸衣提供控制活性藥劑之釋放，此藥劑釋放可被完成於一 些通常可歸類之位置，其於在不含腸衣之藥劑發生釋放之地 點更爲下游之後段腸道中。腸衣亦避免親水性治療藥劑及載 劑暴露於口腔、咽喉、食道及胃之上皮及黏膜，及這些組織 ® 相關之酶。因此，腸衣有助於在藥劑釋放於運輸至所欲之位 置之前，保護活性藥劑及病患之腸道避免任何有害之情況。 此外，本發明之包衣膠囊有利於藥劑吸收、活性藥劑之保護 及安全性。目的在於釋放活性藥劑於後段胃腸道之不同位置 的多重腸衣，能夠更爲有效及持久地改善通過後段胃腸道之 運輸。 包衣可（且較佳地應）包含可塑性加強劑，以避免孔隙及裂 -23- 200528113 痕發生，因爲有可能被胃液穿透。適當之可塑性加強劑包括 (但不限於）檸檬酸三乙酯（CITROFLEX 2)、三醋酯（三乙酸甘 油酯）、乙醯基三乙基檸檬酸酯（CITROFLEC A2)、 CARB Ο WAX 400 (聚乙二醇400)、酞酸二乙酯、檸檬酸三丁 酯、乙醯化單甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇、及酞酸二 丁酯。尤其是，包含陰離子羧酸丙烯酸聚合物之包衣，通常 含可塑性加強劑少於總包依重量之約50重量％，較佳地少於 約3 0重量％，且更佳地約爲· 1 〇重量％至約2 5重量％，特別 是酞酸二丁酯、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯及三醋酯。包衣亦 可包含其他包衣賦形劑，例如防黏劑、抗發泡劑、潤滑劑（例 如硬脂酸鎂）、及安定劑（例如羥丙基纖維素、酸及鹼），以溶 解或分散包衣物質，並改善包衣性能及其包覆產物。 在較佳之具體例中，腸衣膠囊或腸衣錠劑包含由陰離子聚 合物所形成之包衣，該陰離子聚合物選自甲基丙烯酸共聚 物、纖維素乙酸酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、聚乙烯 基乙酸酞酸酯、紫膠、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、及 羧甲基纖維素。·在特別優異之具體例中，腸衣爲甲基丙烯酸 共聚物。 可使用傳統包覆方法及裝置，將包衣施用於膠囊或錠劑。 例如，可使用包覆盤、無空氣噴液技術、流體化床包覆設備 等，將腸衣施用於膠囊。製備包衣劑量型式之相關材料、設 備及方法的詳細資料可於下述中發現：

Dosage Forms: Tablets y e d s · Lieberman et al · (New York: Marcel Dekker, Inc.} 1989)，1 Ansel et al·，Pharmaceutical 200528113

Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th Edition (Mdk,凡4: WZ/Zisu ά 7995)。如上所述，包覆厚 度必須足以確定口服劑量型式在一直到達後段腸道之局部 運輸的所欲位置時須保持無缺損。 在本發明其他具體例中，固體、醫藥劑量型式爲單位劑量 或多重劑量型式，在此種型式，組成物被再細分成含適量活 性成分之單位或多重劑量。劑量型式可被包裝成組成物，因 此，本發明亦提供一種含有效單位或多重劑量之固體、醫藥 劑量型式，用以經口投與至少一種式（I)化合物或其醫藥可接 受性鹽類；至少一種醫藥可接受性吸收促進劑；及選擇性地 至少一種形成固體劑量型式之添加劑。 熟悉技術者將會認知到，較佳地有效單位或多重劑量可根 據例如欲治療病況及所選擇之特殊式（I)化合物。例如，被認 爲其R2及/或R3爲部分Β、C或D之式（I)化合物可具有改 良之生物可利用性，因此相對於其R2及R3爲氫之式（I)化合 物可投與較低之劑量。較佳地，然而用於每日口服之劑量（無 論爲單位或多重劑量型式）範圍約爲400 mg(200 mg BID)至 約 4000 mg(2000 mg BID)，且較佳的爲約 400 mg(200 mg BID)至約3200 mg( 1 600 mg BID)之本發明所使用之式（I)化 合物。在某些具體例中，用於每日口服之（無論爲單位或多 重劑量型式）範圍爲約 800 mg(400 mg BID)至約 3200 mg(1 600 mg BID)，且較佳的約爲 800 mg(400 mg BID)至約 1200 mg(600 mg BID)之本發明所使用之式（I)化合物。 在上述式（I)中： 200528113 R!爲氫、C!至C6烷基、C2至C7醯基、C!至C6院擴釀基 或C6至Cm芳醯基； A爲1至4個碳原子之伸院基或2至4個碳原子之伸嫌基

R4及R5各自選自氫、0^至C4烷基、（：5至c7芳基、具有 5至7個碳原子芳基環之06至C"芳烷基、02至c7烯基、 或C2至C7炔基，或R4及R5可一起形成螺C3至c8碳環； 以爲（^至Cn直鏈或分枝烷基、Ο至〇7直鏈或分枝烯基 或炔基、（：5至C1S芳基、具有5至13個碳原子芳基部分之 C6至匚^芳烷基；5至13員雜芳基、具有5至n員雜芳基 部分之6至21員雜芳烷基、C4至C8環烷基、具有4至8個 碳原子環烷基環之C5至C16環烷基烷基； R7及各自選自氫、（^至Cla直鏈或分枝烷基、（^至C7 直鏈或分枝烯基或炔基、C5至Cu芳基、具有5至13個碳 原子方基部分之C6至Cm芳烷基、5至13員雜芳基、具有 5至13員雜芳基部分之6_至2K員雜芳烷基，或&?及“可 一起形成環烷基或具有4至8個碳原子環之雜環烷基，且選 擇性地一或二個原子選自氮、氧或硫； 虽任何1至Rs基具有芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基 部分時，可選擇性地在芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基部 分上，以1至約5個各自選自鹵素、氰基、硝基或羥基、c] -26- 200528113 至c6烷基、或C 1至c 6烷氧基之取代基取代之。 在本發明一具體例中。式⑴之R!較佳的爲氫或C]至C4 烷基，且更佳地爲H ° 在本發明其他具體例中，式（I)之Α較佳地爲伸.院基、 -(CH2)n-，其中η爲1至3，更佳地爲1至2，且最佳地爲2。 在其他具體例中’當其欲形成[2-(8,9-二酮基- 2,6-二氮雜 雙環[5 · 2 · 0 ]壬-1 (7 )-細-2 -基）院基]膦酸之衍生物時，較佳地 R2及R3至少一者不爲Η。 在其他具體例中，式⑴之R2及R3爲Η或部分（Β)或（D)， φ 更佳地爲Η或部分（Β)’且最佳地皆爲部分（Β)，其中R4、 R5及R6如上述定義。當R2及R3皆不爲氫時，較佳地其爲 相同。 在本發明其他較佳具體例中，r2及r3較佳地皆爲氫。 關於部分（B)、（C)及（D)，R4及R5較佳地爲Η或q至c4 院基，且更佳地爲Η或甲基，Re較佳地爲0；3至C1()直鏈或 分枝烷基、C5至C7芳基、5-至7-員雜芳基、或具有5至7 個環碳原子之環烷基。在較佳之具體例中，R6爲C5至c7 % 芳基。 在本發明其他較佳具體例中，R!爲Η或C!至C4烷基；A 爲具有式- (CH2)n••之伸烷基，其中η爲1至3 ; R2及R3各自

-27- 200528113 R4及R5各自爲Η或（^至c4烷基；且汉6爲（：3至c1()直 鏈或分枝烷基、C5至C7芳基、5_至7-員雜芳基、或具有5 至7個環碳原子之環烷基。 本發明所使用之化合物的特殊實例包括下列化合物： [2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7) -烯-2-基）乙 基]膦酸； 3-{2-[8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基] 乙基}-3-氧撐-7-酮基-7-苯基-2，4,6-三噚-3-磷庚-1-基苯甲 酸酯； 3-{2-[8,9-二酮基- 2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基] 乙基}-3·氧撐-7-嗣基-8-丙基-2,4,6 -三曙-3-隣雜十一^ -1-基 2-丙基戊酸酯； 2,2-二甲基-丙酸（2,2-二甲基-丙醯氧基甲氧基）-[2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜-雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基）-乙基]·膦 醯氧基甲基酯； 7-環己基-3-{2-[8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬 -1(7) -燃-2-基]乙基}-1，5-二甲基-3-氧撐-7-酮基-2,4,6-三曙 -3-磷庚-1-基環己烷羧酸酯； 7·環己基-3-{2-[8,9-二酮基_2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬 -1(7) -燃-2-基]乙基}-3 -氧撐-7-酮基-2，4,6 -三曙-3-鱗庚-1-基 環己烷羧酸酯； [2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜-雙環[5.2.0]壬-1-(7)-烯-2-基）-乙基]-膦酸二異丙氧基羰基氧基甲基酯； [2-[8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙 200528113 基；l·膦酸雙[ι-(苯甲醯氧基）乙基]酯； 苯甲酸 [2-(8，9 -二酮基-2,6 -二氮雜-雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基）_乙基]-羥基-膦醯氧基甲基酯；及 [2·(8,9-二酮基- 2,6-二氮雜-雙環[5·2·0]壬-1(7)-烯-2-基）-乙基]-膦酸二-二甲基胺甲醯氧基甲基酯； 或其醫藥可接受性鹽類。 本發明中所使用之化合物可包含不對稱碳原子及/或磷原 子，因此有機會獲得異構物及非對映異構物。當無顯示關於 式（I)之立體化學，本發明包括此光學異構物及非對映異構 物；及外消旋及經溶解的、對映異構地純R及S立體異構物； 及其他R及S立體異構物之混合物，及其醫藥可接受性鹽類。 在對映異構物之情況下爲較佳的，在一些具體例中，其可 實質上並無提供相對應之對映異構物，因此，實質上並無相 對應之對映異構物的對映異構物係指一種化合物，其經由分 離技術分離或分開，或製備無相對應之對映異構物。本文中 所使用之“實質上無”意指不同型式對映異構物之混合物 中，一種對映異構物佔有顯著較大比例之。在較佳之具體例 鲁 中，混合物包含至少約90重量％之較佳對映異構物。在本發 明其他具體例中，混合物包含至少約99重量％之較佳對映異 構物。較佳之對映異構物可經由熟悉技術者已知之技術，自 外消旋混合物分離，包括使用高性能液體層析（HPLC)及對掌 鹽類之形成及結晶，或經由本文所述之方法製備。詳見於例 $口 Jacques，e t a l. f Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York，1981); Wilen，S.H·，et al,， -29- 200528113

Tetrahedron, 3 3:2 725 (1977); Eli el, E. L · Stereochemistry of Carbon Compounds, (McGraw-Hill, NY, 1962); Wi l en, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p · 268 (E.L. Eli el, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) 〇 熟悉技術者亦可認知，式（I)可能存在有互變異構物。本發 明包括所有此類互變異構物之用途，即便無顯示於式（I)中。 本發明中所使用之化合物亦包括式（I)化合物之醫藥可接 受性鹽類。關於“醫藥可接受性鹽類”，其意指任何經由添加 醫藥可接受性鹼與式（I)化合物，以形成相對應之鹽所形成之 化合物。關於“醫藥可接受性”一詞，其意指由毒物學之觀 點，可被接受於醫藥應用上用途且並不會與活性成分有不利 之反應的物質。較佳地，醫藥可接受性鹽類爲式（I)化合物之 鹼金屬（鈉、鉀、鋰）或鹼土金屬（鈣、鎂）鹽類，或式（I)化合 物與衍生自銨或鹼性胺之醫藥可接受性陽離子之鹽類。後者 之實例包括（但不限於）銨、單-、二-或三甲基銨、單-、二-或三乙基銨、單-、二-或三丙基銨（異丙基及一般丙基）、乙 基二甲基銨，苯甲基二甲基銨、環己基銨、苯甲基銨、二苯 甲基銨、六氫吡啶鑰、嗎啉鑰、吡咯啶鑰、六氫啦哄鑰、1 -甲基六氫吡啶_、1 -異丙基吡咯啶鑰、1,4 -二甲基六氫吡阱 鑰、1-正丁基六氫吡啶鎩、2-甲基六氫吡啶鑰、1-乙基-2-甲 基六氫吡啶鑰、單-、二-或三乙醇銨、參（羥基甲基）甲基銨、 或苯基單乙醇銨。較佳地，當R2或R3之一者爲氫時，可形 成鹽類。 -30- 200528113 本發明中所使用之化合物可根據 US-A-5，168，103、 US-A-5,240,946、USU，990,307 及 US-A-6,011，168 中所述 之方法，經由合成式（Π)化合物而製備’其中A及R】如式（I) 之定義 ： V-

R!—N /0H ί Ν—A—P=0 \0H (II)

其內容在本文中全部作爲參考資料，較佳之合成路徑爲 US-A-5,990,307 之實例 5 及 US-A-6,011，168 中所述者。

形成式（I)中至少或R3中之一者不爲氫之化合物，然後 將所獲得之式（II)化合物溶於適當之溶劑，例如二甲基甲醯 胺，本文中所使用之“適當之溶劑”意指可溶解式（II)化合物 並而不與其反應。較佳地，例如胺之酸捕捉劑（與酸鹵化物 反應出副產物）較佳地在周圍溫度被添加至反應混合物中， 胺較佳地爲空間位阻性二級或三級胺，且更佳地爲三級胺， 例如二異丙基乙基胺。將下式之適當的經取代鹵酯：

(其中R4、R5及R6如式（I)中之定義，且Y爲鹵原子）添加至 反應混合物中，將反應混合物約由50QC加熱至約8CTC，且 -31- 200528113 更佳地約由65 °C加熱至約75°C —段充分之反應時間，以便 將鹵酯與式（II)化合物反應而形成式（I)化合物。一般而言， 爲了有較佳之產量，反應時間約爲20小時至約40小時，且 更佳地約爲2 5小時至約3 5小時。完全反應之後，將反應混 合物較佳地冷卻至室溫，且使用熟悉技術者已知之標準技術 分離式（I)化合物，較佳之分離方法爲將反應混合物分布於適 度的鹼（例如碳酸氫鈉水溶液）與有機溶劑（例如乙酸乙酯）之 間，水相較佳地與有機溶劑重複反應數次，並將合倂之有機 層以適度的鹼再次清洗，然後將有機層乾燥，例如以鹽水並 置於硫酸鎂上、過濾並蒸發，然後殘餘物較佳地以標準技 術，於矽凝膠上驟層析以分離化合物。 固體、醫藥劑量型式中含有有效量之式（I)化合物，用於經 口投與，本文中所使用之“有效量”爲至少爲最小量式⑴化合 物或其醫藥可接受性鹽類，治療該哺乳動物之症狀，有效量 係根據此變量的所使用之特定組成物、症狀之嚴重性、及特 定欲治療之病患。爲了決定化合物之有效量以便投與，醫師 可例如經由定量增加劑量直到達到所欲症狀緩解之程度，評 估所給予之式（I)化合物在病患中之效果，然後可修正連續劑 量攝生法，以便達到所欲之結果。關於經口投與，較佳地本 發明化合物於病患中定量增加之量爲1 mg/kg至1〇 mg/kg ’ 直到達到所欲症狀緩解之程度。然後可修正連續劑量攝生 法，以便達到所欲之結果，用於口服劑量之範圍較佳地約爲 200 mg/每日至約4000 mg/每日，甚佳地約爲400 mg/每日 至約3 200 mg/每日，更佳地至少約800 mg/每日，更佳地至 200528113 少約1 600 mg/每日，且更佳地至少約3200 mg/每日。可投與 病患本發明化合物之單一口服劑量（例如一顆600 mg錠劑或 膠囊），或多重口服劑量（例如三顆200 mg錠劑或膠囊；二 顆3 00 mg錠劑或膠囊），較佳地爲錠劑或膠囊之型式。 在較佳之具體例中，固體、醫藥劑量型式含有式（I)化合物 基於該醫藥組成物總重量約2 5重量％至約9 9 · 5重量％之濃 度。甚佳地，基於該醫藥組成物總重量約50重量％至約99.5 重量％之濃度。更佳地，基於該固體、醫藥劑量型式總重量 約60重量％至約99.5重量％之濃度。更佳地，基於該固體、 醫藥劑量型式總重量約67重量％至約99.5重量％之濃度。 本發明固體、醫藥劑量型式除了包含有效量之至少一種式 (I)化合物之外，較佳地含至少一種醫藥可接受性吸收促進 劑，其選自：表面活性劑、膽鹽、脂肪酸、脂肪酸鹽、螯合 劑、醯基肉碱>、醯基膽鹼或其混合物。在較佳之具體例中， 固體，醫藥劑量型式中含有吸收促進劑存之量，基於該固體， 醫藥劑量型式之總重約0.25重量％至約50重量％。 適當的表面活性劑包括例如離子性表面活性劑、非離子性 表面活性劑或其混合物。離子性表面活性劑之實例包括硫酸 月桂酯鈉、二辛基磺基琥珀酸酯鈉或其混合物。非離子性表 面活性劑之實例包括聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基酯、聚 乙氧基醚或其混合物。 適當的聚氧乙烯烷基酯包括例如聚乙二醇-20脫水山梨糖 醇單油酸，販售商標名稱爲TWEEN 80。 適當的膽鹽包括例如膽酸鈉、去氧膽酸鈉或其混合物。 -33- 200528113 適當的脂肪酸包括例如油酸。適當的脂肪酸鹽包括例如癸 酸鈉。 適當的螯合劑包括例如乙二胺四乙酸（EDTA)及其鹽，包括 其鈉鹽。 適當的醯基肉碱包括例如棕櫚醯肉碱。適當的醯基膽鹼包 括例如月桂醯膽鹼。 本發明之固體、醫藥劑量型式可選擇性地包含至少一種用 於形成該醫藥組成物之固體劑量型式的添加劑。適當的選擇 性添加劑包括塡充劑、分解劑、黏結劑、潤滑劑或其混合物。 吸收促進劑亦可作爲唯一添加劑之功能，或用於形成固體劑 量型式之添加劑的其中之一。 塡充劑之實例包括例如乳糖、微晶纖維素、甘露糖醇、磷 酸鈣、預膠化澱粉、預膠化蔗糖或其混合物。較佳的爲微晶 纖維素，特別是作爲內顆粒化及外顆粒化成分。 分解劑之實例包括例如交聯羧甲纖維素鈉、澱粉、羥基乙 酸澱粉鈉、預膠化澱粉、交聯聚乙烯吡略烷酮及其混合物。 較佳的爲交聯羧甲纖維素鈉，尤其是作爲內顆粒化及外顆粒 化成分。 黏結劑之實例包括例如聚乙烯吡咯烷酮（亦被認知爲聚乙 烯吡咯烷酮或PVP)、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、動物 膠、樹膠及其混合物。較佳爲聚乙烯吡咯烷酮。較佳地，如 含有黏結劑，其包含於組成物中之量，基於組成物之總重較 佳地約爲0.5重量％至約10重量％，更佳地至少約爲1.5重 量％，且最佳地至少約爲2.5重量％。 -34- 200528113 潤滑劑之實例包括例如硬脂酸鎂、反丁烯二酸十八酯鈉及 其混合物。 較佳地，這些用於形成固體劑量型式之添加劑，基於組成 物之總重，全部佔至少約0.25重量％，更佳地約爲0.25重 量％至約95重量％，且最佳地約爲0.25重量％至約33重量％。 固體、醫藥劑量型式可經由用於形成口服固體劑量型式之 傳統製造技術製備，包括（但不限於）濕性、乾性、流體床顆 粒化及直接加壓技術，這些技術敘述於 m i π纟i Γ /z e

Science and Practice of Pharmacy; 2 0th Edition (Easton, PA Mack Publishing Company, 2000), pages 858-893 5 其揭示內 容於本文全部作爲參考資料。濕性顆粒化技術被使用於實例 1及2，其改良的混合粉末之密度由0.33 g/ml至0.59 g/ml， 容許裝塡入#0 HPMC大小之膠囊 300 mg .之活性成分 ([2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基）乙 基]膦酸）。 本發明固體、醫藥劑量型式亦可選擇性地含一或多種抗菌 防腐劑，以預防微生物在儲存時生長及在多重劑量時使用。 適當的防腐劑實例爲氯化苯二甲烴銨、硫汞柳酸鈉、氯丁醇 或苯甲酸酯類或其之組合。雖然防腐劑於組成物中之濃度係 根據所使用之防腐劑，但較佳地組成物含有之防腐劑之總量 範圍，基於組成物之總重約爲0 · 1重量％至約2.0重量％。 在本發明其他具體例中，固體、醫藥劑量型式可包含一或 多種其他醫藥活性劑，例如這些藥劑可被用於治療任何其他 哺乳動物之醫學症狀。這些醫藥活性劑之實例包括鎭痛劑、 -35- 200528113 抗血管生成劑、抗瘤劑、抗糖尿病劑、抗感染劑、或胃腸藥 劑或其之組合。醫藥活性劑之較完整例示可於P/23；wczγ Desk Reference, 55th Edition, 2001, published by Medical Economics Co,, Inc., Montvale, 技術上已知之治療有效劑量及攝生法添加，例如P/z;y ，

Desk Reference, 55th Edition, 2001, published by Medical Economics Co” Inc., Montv ale, 中戶斤述之產物 〇 本發明亦包含醫藥配方之套組或包裝品，於攝生法及本文 中所述之方法中使用。這些套組較佳地被設計用於每日口服 投與搭配詳細的說明或投與週期，較佳地使用於每日之數次 處方口服投與，及有系統的安排指示出單一口服配方或口服 配方之組合，以便每日攝生法或週期性地服用。較佳地，每 種套組包括口服錠劑於每日詳細的服用，在一些具體例中， 一個口服錠劑含每一所指示之合倂的每日劑量，且在其他具 體例中，分離化合物之投與將存在於分別之配方或組成物。 最佳地，包裝品或套組應具有日程表或每週日期指示，以適 當組成物指導於適當日期或時間投藥。 在本發明其他具體例中，本發明提供治療一種或多種麩胺 酸鹽異常相關症狀之方法，其包含經口投與所需哺乳動物治 療有效量之至少一種式（I)化合物。本文中所使用之“相關” 係指直接或間接由麩胺酸鹽異常所引起之症狀。“麩胺酸鹽 異常”係指任何經由疾病或失調所產生之症狀，其中麩胺酸 鹽及/或其受體被涉及作爲疾病或失調之促成因子。被認爲 與麩胺酸鹽異常相關之症狀包括（但不限於）麩胺酸鹽異常 -36- 200528113 相關之血管性疾病，例如腦血管疾病，包括（但不限於）腦局 部貧血（例如中風）或因例如血栓性栓塞或出血性中風、或腦 血管收縮症狀所導致之腦部感染；腦創傷；肌肉痙攣；及痙 攣性疾病，例如癲癇症或癲癇狀況；青光眼；疼痛；焦慮性 疾病，例如恐慌發作、曠野恐懼症、恐慌疾病、特殊恐懼症、 社交恐懼症、過度壓抑性疾病、受傷後緊迫失調、急性緊迫 失調、全身性焦慮性疾病、間隔性焦慮性疾病或物質誘導性 焦慮性疾病；情緒失調，例如兩極性失調（例如兩極性I失 調、兩極性II失調及循環性精神性失調）、抑鬱性失調（例如 主要抑鬱性失調、情緒惡劣性失調或物質誘導性情緒失 調）、情緒偶發症（例如主要壓抑性偶發症、癲狂偶發症、混 合性偶發症及輕躁偶發症）；精神分裂症；精神分裂性失調； 情緒分裂性失調；認識力損傷，例如記憶喪失；及慢性神經 變性疾病，例如帕金森氏症、Huntington氏症、阿茲海默氏 症、肌肉萎縮性側索硬化、或例如Lewy氏體症、阿茲海默 氏症、額骨與顳骨性痴呆相關性慢性痴呆、或AID S。關於 上述心理性疾病，例如精神分裂症、情緒失調及焦慮失調方 Μ，參考資料爲 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition， Wa shin gt on y DC， American h ;y c /z ί α i r i c A 5* 5· c? c i W b n ( i 9 9 4)，以供各心理性疾病之完整說 明。被認爲關於麩胺酸鹽異常之額外症狀包括發炎性疾病； 低血糖症；糖尿病性末端器官倂發症；心跳停止；窒息性缺 氧症，例如由於幾乎溺斃引起、肺臟外科手術及腦部創傷； 及脊索損傷。本發明化合物亦可用於治療纖維性肌痛、過敏 -37- 200528113 性下消化道徵候群、及帶狀泡疹倂發症（帶狀泡疹），例如預 防帶狀泡疹後神經痛。本發明醫藥組成物亦可用於預防鴉片 劑鎭痛法之耐受性，或幫助控制易成癮藥劑之脫癮症狀。因 此本發明提供治療各種前述症狀之方法，其包括口服投與所 需哺乳動物治療上有效量之至少一種式（I)化合物。 在一較佳之具體例中，本發明所使用之化合物被用於治療 疼痛。疼痛可例如爲急性疼痛（短暫持久）或慢性疼痛（重複發 生或持續），疼痛亦可爲中樞性或周圍性。 疼痛之實例可爲急性或慢性，且其可根據本發明之方法加 馨 以治療，包括發炎性疼痛、肌肉骨頭疼痛、骨頭疼痛、腰與 骶之疼痛、頸部或上背疼痛、內臟疼痛、胃痛、神經痛、癌 症疼痛、受傷或手術引起之疼痛，例如灼傷疼痛或牙痛、或 頭痛，例如偏頭痛或壓力性頭痛、或這些疼痛之倂發。熟悉 技術者可認知，這些疼痛與另一者重疊，例如由發炎引起之 疼痛亦本質上亦爲內臟或肌肉骨頭疼痛。 在本發明較佳之具體例中，本發明所使用之化合物被投與 哺乳動物，以治療慢性疼痛，例如與周圍或中樞神經系統損 馨 傷或病理變化有關之神經痛；癌症疼痛；例如與腹部、骨盆 及/或會陰區域或胰臟炎有關之內臟疼痛；例如與下或上背 部、脊椎、肌纖維疼痛症、顳骨與下頜關節、或肌筋膜疼痛 徵候群有關之肌肉骨頭疼痛；例如與骨或關節變性疾病（例 如骨關節炎、風濕性關節炎、或脊椎狹窄）有關之骨疼痛； 頭痛，例如偏頭痛或壓力性頭痛；或與例如HIV之感染、鐮 刀型血球貧血症、自體免疫性疾病、多發性硬化症、或例如 -38- 200528113 骨關節炎或風濕性關節炎之發炎有關之疼痛。 在更佳之具體例中，本發明所使用之化合物以本文所述之 方法’被用於治療慢性疼痛，其爲神經疾病性疼痛、內臟疼 痛'肌肉骨頭疼痛、骨疼痛、癌症疼痛或發炎性疼痛或其倂 發症。發炎性疼痛可與多種醫學症狀，例如骨關節炎、風濕 性關節炎、外科手術或受傷有關。神經疾病性疼痛包括周圍 神經疾病性疼痛、中樞神經疾病性疼痛或其倂發症。神經疾 病性疼痛可與下述有關，例如糖尿病神經疾病、帶狀泡疹後 神經痛、三叉神經神經痛、複合區域疼痛徵候群、腰部或頸 馨 部神經根症、纖維性肌痛、舌與喉部神經痛、反射性交感神 經性營養不良、灼狀神經痛、視丘徵候群、神經根撕裂、預 後不明的單株丙種球蛋白病變（MGUS)神經疾病、類肉瘤多 重神經疾病、由多種原因發生之HIV相關神經疾病，例如由： 於用於治療HIV之藥物、周圍神經疾病，例如倂發結締組織 疾病之周圍神經疾病、副贅生性感覺神經疾病、家族性澱粉 樣蛋白多重神經疾病、後天性澱粉樣蛋白多重神經疾病、遺 傳性神經疾病、倂發腎衰竭之神經疾病、遺傳性感覺自律神 · 經疾病、Fabry氏症、Celiac症、或因受傷引起神經損傷， 導致周圍及/或中樞敏感化，例如幻想肢痛、反射性交感神 經性營養不良或胸腔手術後疼痛、癌症，包括用於治療疾病 之化學治療藥劑或其他藥劑所引起之神經疾病、化學傷害、 毒素，例如砷神經疾病、營養缺乏症、或病毒或細菌性感染， 例如帶狀泡疹或ΗIV相關性神經疾病、或其倂發症。本發明 化合物之使用方法更包括治療神經疾病性疼痛，其爲轉移性 -39- 200528113 感染、痛性肥胖症、灼傷、或與視丘症狀相關之中樞疼痛症 狀的續發性症狀。 在一些情況下，上述神經疾病性疼痛亦可被分類爲“疼痛 性小纖維神經疾病”，例如自發性小纖維疼痛性感覺神經疾 病’或“疼痛性大纖維神經疾病”，例如脫髓鞘神經疾病或軸 突神經疾病，或其倂發症。這些神經疾病更爲詳細的敘述於 例如 J， Mendell et al.， N. Engl· J. Med, 2003) 255中，齊全文於本文中一倂作爲參考。 如上所述，本發明之方法可被用於治療疼痛，本質上爲肉 體上及/或內臟上之疼痛。例如，可以本發明相關之方法治 療之肉體上疼痛包括與外科手術、牙醫療程、燒傷或創傷性 身體損傷時所經歷之構造或軟組織傷害相關之疼痛。可以本 發明相關之方法治療之內臟疼痛的實例包括與下述相關或 因其所導致之疼痛··體內器官之慢性病，例如潰瘍性結腸 炎、敏感性下腸胃道徵候群、過敏性膀胱、C r 〇 h η氏症、風 濕性疾病（關節痛）、腫瘤、胃炎、胰炎、器官感染、或膽道 疾病、或其倂發症。熟悉技術者亦可認知，根據本發明治療 之疼痛亦關於痛覺過敏、觸摸痛或其二者之症狀。再者，慢 性疼痛可具有或不具有周圍性或中樞性過敏。 本發明所使用之化合物亦可被用於治療女性疾病有關之 急性及/或慢性疼痛，其意指女性特殊性疼痛。此類包括只 有女性會遭遇或以女性爲主之疼痛，包括與下列相關之疼 痛：月經、排卵、懷孕或生產、流產、子宮外孕、逆行性月 經、濾泡或黃體囊種破裂、骨盆內臟發炎、子宮纖維化、子 -40- 200528113 宮內膜組織異位形成、子宮內膜異位、感染及發炎、骨盆器 官區部缺血、阻塞、腹腔內黏連、骨盆內臟之解剖學上變形、 卵巢膿腫、骨盆支撐喪失、腫瘤、骨盆充血或非婦科原因引 發之疼痛。 本文中所使用之“治療”一詞，除了部份或完全緩解哺乳動 物已罹患之疼痛之外，亦表示包括全部或部分抑制（即預防） 疼痛之發展，因此，本發明化合物可在哺乳動物感受疼痛之 前投與哺乳動物，以部分或完全地抑制疼痛之發展。 在一具體例中，本發明所使用之化合物可在外科手術程序 之前或期間投與，以部分或完全地抑制與外科手術程序相關 疼痛之發展。在較佳之具體例中，本發明所使用之化合物較 佳地於外科手術程序之前約0 · 2 5小時至約4小時投與。關 於持續較長時間之外科手術程序，較佳地在外科手術程序斯 間重複投藥，約相對於化合物於體內半生期（T ! /2)之每一間 隔時間。較佳之具體例中，根據實例1之配方，在外科手術 程序期間，約每4至8小時重複投藥。 在本發明其他具體例中，已發現在外科手術程序之前投與 本發明所使用之化合物可增加疼痛緩解藥劑之藥效及/或功 效，例如在外科手術程序之後投與之類鵪片鎭痛劑（例如嗎 啡），及/或可降低治療術後疼痛之所需疼痛緩解藥劑之數 里。因此’本發明提供治療有關外科手術程序之疼痛的方 法，其包括外科手術程序之前或期間投與本發明所使用之化 合物，及在外科手術程序之後或期間投與有效量之至少一種 疼痛緩解藥劑，例如類鴉片鎭痛劑。在較佳之具體例中，本 -41- 200528113 發明化合物亦可在外科手術程序之後可投與哺乳動物，較佳 地合倂一或數種疼痛緩解藥劑。本文中所使用之“外科手術 程序”包括在於任合組織、器官或身體系統（包括，但不限 於血液、血管、脂肪、皮膚、結締組織、肌肉、內臟器官、 腺體、骨骼、軟骨'神經、骨髓、筋膜、膜、感覺器官、腦 或脊髓）上之所有治療上、診斷上及/或美容上操作、割裂、 移植、放射線、切除、化學或物理變化。除傳統技術之，外 科手術程序包括’但不限於例如使用最近外科技術施行於於 哺乳動物上之程序，例如外雷射、超音波及放射線。 在其他具體例中，可投與本發明所使用之化合物以全部或 部分抑制神經疾病性疼痛症狀，以避免患病。例如可投與本 發明化合物至處於罹患神經疾病性疼痛症狀風險之哺乳動 物’例如罹患帶狀泡疹之哺乳動物或正在治癌症療之哺乳動 物。 在本發明其他具體例中，本發明所使用之化合物可合倂一 種或多種其他醫藥添加劑投與哺乳動物，例如用於治療哺乳 動物具有之其他任何醫療症狀的藥劑，這些醫藥活性劑之實 例包括疼痛緩解劑、抗血管生成劑、抗瘤劑、抗糖尿病劑、 抗感染劑、或胃腸藥劑、或其之組合藥物。 一種或多種其他醫藥活性劑可以治療上有效量同時（例如 個別同時，或一起包含於醫藥組成物中），及/或依序與一種 或多種本發明化合物一起投與。 其他醫藥活性劑之投與方法可與本發明化合物所使用之 投藥路徑相同或不同，例如，其他醫藥活性劑可經口或親代 -42- 200528113 投與，例如經由肌肉內、腹膜內、硬腦膜、腦脊髓膜內、血 管內'黏膜內，例如經由鼻內或舌下、皮下或經皮投與。較 佳之投與路徑依據所選擇之特殊醫藥活性劑及其建議之熟 悉技術者所知之路徑。 醫樂活性劑更完整之例不可於 Physicians’ Desk Reference, 5 5 th Edition， 2001， published by Medical Economics Co·，he.，MonivaZe, iVJ 中發現。這些藥劑之每一 種可根據技術上所知之醫藥有效劑量及攝生法投與，例如於 Physicians ’ Desk Reference, 5 5th Edition，2001，published by Medical Economics Co.，c·, McmU να Ze，中所描述之 產品。 在本發明較佳之具體例中，本發明所使用之化合物可與一 種或多種其他疼痛緩解劑投與哺乳動物，以治療哺乳動物之 疼痛。關於“疼痛緩解劑”，其意指任何直接或間接治療疼痛 症狀之藥劑，間接疼痛緩解劑之實例包括例如抗發炎劑，例 如抗風濕劑。 一種或多種其他疼痛緩解劑可同時（例如個別同時，或一 起包含於醫藥組成物中），及/或依序與本發明化合物一起投 與。較佳地，本發明化合物與一種或多種疼痛緩解劑以一種 方法投與，以便於二者於某一期間可同時存在於哺乳動物體 內以治療疼痛。 其他疼痛緩解劑之投與方法可與本發明化合物所使用之 投藥路徑相同或不同，例如類鴉片較佳地經由口服、血管 內、鼻內、或肌肉內之投與路徑投與之。 -43- 200528113 熟悉技術者可認知到，投與至哺乳動物之其他疼痛緩解劑 之劑量係依據該特定疼痛緩解劑與所需投與路徑。因此，其 他疼痛緩解劑可根據熟悉技術者所知之這些程序施藥或投 與，例如揭不於如 P A y Λ1 / C / β 7U ’ Z) e 7^ 71 c e，5 5 ί /ζ 77,， 2 001, published by Medical Economics Co., Inc·，Mo ntvale, 中之參考資料。 可與本發明化合物一起投與之疼痛緩解劑之實例包括止 痛劑，例如非麻醉性止痛劑或麻醉性止痛劑；抗發炎劑，例 如非類固醇抗發炎劑（NS AID)、類固醇或抗風濕劑；偏頭痛 調配物，例如石腎上腺素拮抗劑、麥角衍生物、或異美汀 (isometheptene); 三環抗抑鬱劑，例如阿米妥林 (amitryptyline) 地昔帕明（desipramine)或米帕明 (imipramine);抗癲癇劑，例如加巴噴丁（gabapentin)、卡瑪 西平（carbamazepine)、托 P比酉旨（topiramate)、丙戊酸鈉（sodium valproate)或癲能停（phenytoin) ; α2競爭劑；或選擇性血清 促進素吸收抑制劑/選擇性正腎上腺素吸收抑制劑，或其之 組合。熟悉技術者可認知到，雖然其他藥劑僅可緩解一種症 狀，例如疼痛，但下文中所述之一些藥劑作用於緩解多數症 狀，例如疼痛及發炎。具有多重特性之藥劑的特殊實例爲阿 斯匹林，阿斯匹林當給與高劑量時，爲抗發炎劑，但於低劑 量時則僅爲止痛劑。疼痛緩解劑可包括上述藥劑之任何組 合，例如疼痛緩解劑可爲非麻醉性止痛劑與麻醉性止痛劑之 組合。 在本發明較佳之具體例中，至少一種本發明化合物與至少 -44- 200528113 一種類鸦片止痛劑，依據本文前述之方法投與以治療疼痛。 已發現當與至少一種例如嗎啡之類鴉片止痛劑投與時，本發 明化合物具有甚爲有利之效果，如降低疼痛感覺、增加疼痛 緩解持續之時間、及/或減少不利之副作用等皆大於競爭者 NMDA拮抗劑之範圍。 本發明將以下列特定、非限制性之實例作爲參考加以例示 說明，熟悉有機合成之技術者可熟知本發明化合物仍有其他 合成路徑，本文中所使用之試劑及中間產物爲商業上可獲得 或根據標準文獻製程所製備。 Φ 在其他具體例中，本發明針對形成含式（I)化合物之配方的 方法，該方法包含形成濕性顆粒；及形成固體劑量型式之步 驟。濕性顆粒含有： 至少一種黏結劑，較佳地爲聚乙烯吡咯烷酮； 選擇性地至少一種塡充劑，較佳地爲微晶纖維素； 選擇性地至少一種分解劑，較佳地爲交聯羧甲纖維素鈉； 及 至少一種式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽類，較佳地爲 φ [2-(8,9 -二酮基-2,6 -二氮雜雙環[52·〇]壬-1(7) -烯-2-基）乙基] 膦酸或其醫藥可接受性鹽類。 在某些較佳之具體例，濕性顆粒藉由將至少一種塡充劑或 分解劑與該式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽類乾混合而形 成；然後將乾混合物與至少一種黏結劑之溶液顆粒化，以形 成濕性顆粒。 在某些較佳之具體例中，該方法進一步包括下列步驟：乾 -45- 200528113 燥濕性顆粒；硏磨乾性顆粒；然後選擇性地將該硏磨的、乾 性顆粒與一種或多種顆粒化之外的成分混合，較佳地添加包 括塡充劑及/或分解劑以形成濕性顆粒。 在某些具體例中，本發明針對經由上述方法所製備之產 物。 本發明將以下列特定、非限制性之實例作爲參考加以例示 說明，熟悉有機合成之技術者可熟知本發明化合物仍有其他 合成路徑，本文中所使用之試劑及中間產物爲商業上可獲得 或根據標準文獻製程所製備。 φ 【實施方式】 本發明進一步於下列實例中解說，其中除另有說明外，所 有之等份及百分比以重量計，且度數爲攝氏。必須了解的 是，當說明本發明之較佳具體例時，這些實例僅提供例示方 法，根據上述討論及這些實例，熟悉技術者可確定本發明之 必要特性’且不離開其精神及範圍，而可達成本發明之各種 變化及修正，以順應各種用途及狀況。 實例1 : # 膠囊調配物（69.4% [2-(8,9 -二酮基-2,6 -二氮雜雙環[5.2.0]壬 -1(7)-烯-2-基）乙基]膦酸） 三種濃度（1 〇 〇、2 0 0、3 0 0 m g膠囊）由一般濕性顆粒化製 造，顆粒化之批式大小爲1 297.8 g。[2-(8,9-二酮基-2,6-二 氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基]膦酸膠囊之所有濃度 的配方顯示於表1。 -46- 200528113 製備包含在顆粒內之微晶纖維素等份、[2 - ( 8,9 -二酮基 _2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯基）乙基]膦酸及交聯羧 甲纖維素鈉之混合物，聚乙烯吡咯烷酮之純水溶液係經由 溶解聚乙烯吡咯烷酮於純水中而製備，將混合物與聚乙烯 吡咯烷酮溶液於高剪力造粒機中顆粒化，如果需要，則添 加額外之純水，以達到所需之顆粒化終點。然後將顆粒於 適當的乾燥機中乾燥、硏磨並移至混合機中，添加微晶纖 維素及交聯羧甲纖維素鈉至顆粒中並攪拌之，添加硬脂酸 鎂並攪拌之。設定膠囊充塡機於充塡#0膠囊之等份， [2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基] 膦酸（6 9 · 3 5重量％，基於所有調配物之總重）以棕色不透明 羥丙基甲基纖維素（HPMC)膠囊#0使用作爲目標塡充重量。 這些膠囊之分析資料顯示於表2。 表1 成分 100 mg 200 mg 300 mg mg/cap mg/cap mg/cap 包含於顆粒內 [2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-嫌-2-基)乙基]鱗酸 100.00 200.00 300.00 微晶纖維素（AVICELPH101) 13.91 27.82 41.73 聚乙烯吡咯烷酮USP，17 PF 3.61 7.22 10.83 交聯羧甲纖維素鈉 5.77 11.54 17.31 於顆粒之外 微晶纖維素(AVICELPH 101) 14.42 28.84 43.26 交聯羧甲纖維素鈉 5.77 11.54 17.31 硬脂酸鎂纖級） 0.72 1.44 2.16 總計. 144.20 288.40 432.60 200528113 表2 測試 結果 結果 結果 100 mg 200 mg 300 mg 濃度(HPLC) 98.3% LC 97.5% LC 98.9% LC Ave: 96.8% Ave : 98.0% Ave ： 99.7% 內容物之統一化 cv = 3.8% cv = 2.7% cv = 1.5% 範圍：89.9-101.2% 範圍：94.5-101.8% 範圍：98.1-102.6% 時間 Avg· 範圍 Avg. 範圍 Avg· 範圍 % % % % % °/o 溶解 15分鐘 97.0 95-99 98.6 97-102 96.2 89-100 3〇分鐘 98.8 96-102 99.7 98-102 99.1 93-102 45分鐘 99.5 96-102 99.8 98-102 99.6 95-103 LC =標不主張（Label claim) RL =方法報告限値（Method reporting limit) 實例2 :

膠囊調配物（86.7% [2-(8，9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬 -1(7)-烯-2·基）乙基]膦酸） 使用下列成分，重複實例丨之製造方法： 48- 200528113 成分 200 mg mg/膠囊 包含於顆粒內 [2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1⑺-烯-2-基)乙基]膦酸 200.00 聚乙烯吡咯烷酮USP, 17 PF 3.53 交聯羧甲纖維素鈉 7.05 微晶纖維素（AVICELPH101) 14.1 於顆粒之外 交聯羧甲纖維素鈉 4.7 硬脂酸鎂（植物級） 1.18 總計 230.56 實例3 : 膠囊調配物（69.3 5 % [2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0] 壬-1(7)-烯-2-基）乙基]膦酸） 使用下列成分，重複實例1之製造方法： 成分 300 mg mg/膠囊 包含於顆粒內 [2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1⑺-嫌-2-基)乙基]膦酸 208.05 聚乙烯吡咯烷酮USP, 17 PF 7.5 交聯羧甲纖維素鈉 12.00 微晶纖維素（AVICELPH101) 28.95 於顆粒之外 微晶纖維素（AVICELPH101) 30.00 交聯羧甲纖維素鈉 12.00 硬脂酸鎂（植物級） 1.5 總計 300 200528113 含6 9.3 5 %活性成分之一般顆粒經由濕性顆粒法改良， 100 mg或3 00 mg濃度之膠囊經由充塡1 44.20 mg及432.6 mg而製備，最終個別地混合於㈣膠囊中。 實例4 : 腸衣錠劑調配物 錠劑之調配物硏究以濕性顆粒化法進行，製備200 mg之 [2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基] 膦酸錠劑係使用聚乙烯吡咯烷酮K17(USP)作爲黏結劑，及 交聯羧甲纖維素鈉（Ac-Di-Sol™由FMC公司獲得）作爲分解 · 劑，然後將錠劑以腸衣塗覆溶劑包覆，此錠劑被使用作爲 [2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基] 膦酸200 mg錠劑之基礎調配物。 成分 加入獅 (mg) 功能 包含於顆粒內 2-(8,9-二酮基-2,6- 200.00 活性成分 二氮雜雙環[5.2.0] 壬-1⑺-嫌-2-基)乙基]膦酸 交聯羧甲纖維素鈉 7.05 分解劑 聚乙烯吡咯烷酮USP，17PF 3.53 黏結劑 於顆粒之外 微晶纖維素 14.10 稀釋劑及分解劑 (AVICELPH 101) 交聯羧甲纖維素鈉 4.70 分解劑 硬脂酸鎂 1.18 潤滑劑 錠劑於0.01N HC1中2小時仍然完整無損，錠劑在磷酸鹽 緩衝劑（pH 6.8)中，於26分鐘內完全分解。 -50- 200528113 實例5 : 含硫酸月桂酯鈉之腸衣錠劑調配物 含硫酸月桂酯鈉之腸衣錠劑調配物根據下表製^ : 成分 加入/錠劑 (mg) 功能 — 包含於顆粒內 2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0] 壬_ 1⑺-燦-2-基)乙基]鱗酸 200.00 活性成分 交聯羧甲纖維素鈉 7.05 分解劑 聚乙烯吡咯烷酮USP，17 PF 於顆粒之外 3.53 黏結劑 微晶纖維素 (AVICELPH 101) 14.10 稀釋劑及分解劑 交聯羧甲纖維素鈉 4.70 分解劑 硫酸月桂酯鈉 5.88 吸收促進劑 硬脂酸鎂 1.18 潤滑劑 可見到此錠劑於〇.〇1 N HC1中進行2小時，然後於磷酸鹽 緩衝劑（pH 6.8)中直到錠劑完全分解，且在緩衝劑中之可視 時間爲（visulution time)24 分鐘。 實例6 : 含EDTA四鈉之腸衣錠劑調配物 含EDTA四鈉之腸衣錠劑調配物根據下表製備： >51- 200528113 成分 加入/錠劑 (mg) 功能 包含於顆粒內 2-(8,9-二酮基-2,6- 200.00 活性成分 二氮雜雙環[5.2.0] 壬-1⑺-嫌-2-基)乙基]膦酸 交聯羧甲纖維素鈉 7.05 分解劑 聚乙烯吡咯烷酮USP, 17 PF 3.53 黏結劑 於顆粒之外 微晶纖維素 14.10 稀釋劑及分解劑 (AVICELPH 101) 交聯羧甲纖維素鈉 4.70 分解劑 EDTA四鈉 7.05 吸收促進劑 硬脂酸鎂 1.18 潤滑劑 可見此錠劑於 0.01N HC1中進行 2小時，然後於磷酸鹽緩 衝劑（pH 6.8)中直到錠劑完全分解 ，且在緩衝劑中之可視時 間爲26分鐘。 實例7 :含TWEEN 8 0之腸衣錠劑調配物 含 TWEEN 80 之腸衣錠劑調配物根據下表製備：

成分 加入/錠劑 (mg) 功能 包含於顆粒內 2-(8,9-二酮基-2,6- 200.00 活性成分 二氮雜雙環[5.2.0] 壬-1⑺-稀-2-基)乙基]膦酸 微晶纖維素(AVICELPH 101) 29.00 稀釋劑及分解劑 交聯羧甲纖維素鈉 9.00 分解劑 聚乙二醇-20脫水山梨糖醇 15.00 吸收促進劑 單油酸(TWEEN-80) 聚乙烯吡略烷酮USP, 17 PF 10.50 黏結劑 於顆粒之外 微晶纖維素(AVICELPH 101) 29.00 稀釋劑及分解劑 交聯羧甲纖維素鈉 6.00 分解劑 硬脂酸鎂 1.50 潤滑劑

-52- 200528113 可見此錠劑於〇.〇 IN HC1中進行2小時，然後於磷酸鹽緩 衝劑（pH 6.8)中直到錠劑完全分解，且在緩衝劑中之可視時 間爲1 5分鐘。 實例8 :含癸酸鈉之腸衣錠劑調配物 含癸酸鈉之腸衣錠劑調配物根據下表製備： 成分 加入/錠劑 (mg) 功能 包含於顆粒內 2-(8,9-_^醒基-2,6- 200.00 活性成分 二氮雜雙環[5.2.0] 壬-1⑺-烯-2-基)乙基]膦酸 微晶纖維素(AVICELPH 101) 20.00 稀釋劑及分解劑 交聯羧甲纖維素鈉 20.00 分解劑 癸酸鈉 50.00 吸收促進劑 聚乙烯毗咯烷酮USP, 17 PF 18.00 黏結劑 成分 加入/錠劑 功能 (mg) 於顆粒之外 微晶纖維素(AVICELPH 101) 82.00 稀釋劑及分解劑 交聯羧甲纖維素鈉 8.00 分解劑 硬脂酸鎂 2.00 潤滑劑 實例9 :含腸衣錠劑調配物及棕櫚醯肉碱之膠囊調配物 含腸衣錠劑調配物及棕櫚醯肉碱之膠囊根據下表製備： -53- 200528113 成分 % (WAV) __齊!1 包含於顆粒內 [2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環 86.75 200.00 [5.2Ό]壬-1⑺-燃-2-基)乙基]膦酸 交聯羧甲纖維素鈉 3.06 7.05 聚乙烯吡咯烷酮USP, 17 PF 1.53 3.53 於顆粒之外 交聯羧甲纖維素鈉 微晶纖維素（AVICELPH101) 2.04 4.70 硬脂酸鎂 6.11 14.10 0.51 U8 核心銳劑重量 100.00 230.56 腸衣膜包覆重量 8.00 1844 最終淀劑重量 249.00 棕櫚醯肉碱 2〇〇 HGC#1 1膠囊(Tic)

實例1 0 : 在米格魯獵犬中，[2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[52〇] 壬-1(7)-烯-2-基）乙基]膦酸之生物可獲得性：口服劑量調配 物之評估 此硏究在米格魯獵犬中，審慎的進行[2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基]膦酸之生物可獲得 性，實驗調配物之比較包括立即釋放膠囊調配物及七種腸衣 -54- 200528113 調配物。 將1 2隻雌性米格魯獵犬分配成4組（3隻/組），硏究包括 跨越研究之二段時期，第一週被淘汰者抽離於各項試驗，各 組投與單一 200或400 mg劑量之[2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜 雙環[5·2·0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基]膦酸。 所有調配物與1 0 ml之水一起投與，依據計畫書中之時間 經由頸靜脈穿刺抽取血液樣本；分離血漿，冷凍並儲存 於-7 0QC中直至分析。血漿中[2_(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環 [5·2·0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基]膦酸之濃度經由有效之HPLC 分析測定。 完成血漿[2-(8，9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-稀-2-基）乙基]膦酸之非間隔分析（Noncompartmental analysis)的濃度-時間輪廓，直接由個別犬隻之輪廓註記Cmax 及^^値，且 AUC(0-24)値使用線性不等邊四邊形規則計 算，結果顯示於表3。 結果指出，相較於不含吸收促進劑之立即釋放膠囊，含 吸收促進劑之腸衣調配物提供較佳之[2-(8,9-二酮基-2,6-二 氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基]膦酸的顯現。結果亦 指出，相較於相等劑量之不含吸收促進劑之腸衣膠囊，含 吸收促進劑之腸衣調配物提供較佳之[2-(8,9-二酮基-2,6-二 氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基]膦酸的顯現。腸衣調 配物對於立即釋放膠囊之平均劑量正常化比例（AUC〇· 24)的 範圍爲1.20至2.51。 -55- 200528113 表3 調配物 吸收促進劑 AUCo.24 (pg.hr/mL) AUC 比例a Cniax (gg/ml) Cmax 比例a tmax (小時） tlag (小時） 2x200mg 立即釋放膠囊 (比較性） (實例2) 無 18.6 (6.17) — 6.20 (4.53) — 1.33 (0.76) 0 lx200mg 腸衣錠劑 (比較性） Μ j\ \\ 5.24 (5.06) 0.56 2.55 (2.34) 0.82 2.50 (1.50) 0.83 (0.58) 2x200mg 腸衣錠劑 (比較性） Allf. ΊΙΙΥ 22.3 (9.14) 1.20 12.7 (6.89) 2.04 2.67 (1.15) 1.67 (0.76) 2x200mg 腸衣錠劑 聚乙二醇-20 脫水山梨糖 醇單油酸 (TWEEN-80) 24.0 (14.0) 1.29 14.5 (9.30) 2.34 1.67 (1.15) 0.67 (1.15) 2x200mg 腸衣錠劑 硫酸月桂酯 鈉 36.9 (31.4) 1·98 17.6 (16.2) 2.84 1.00 (0.00) 0 2x200mg 腸衣鏡劑 癸酸鈉 46.7 (28.9) 2.51 24.8 (20.4) 4.00 1.67 (1.26) 0.17 (0.29) 2x200mg 腸衣錠劑 EDTA 24.6(14.1) 1.32 13.5 (9.99) 2.18 2.17 (1.61) 1.18 (0.75) 2x200mg 腸衣錠劑 棕櫚醯肉碱 29.5 (25.9) 1.59 15.5 (16.4) 2.51 2.50 (1.32) 1.17 (2.02) a :相較於立即釋放膠囊之劑量正常化比例之平均値 實例1 1 : 單一劑量之 2-(8,9 -二酮基-2, 6 -二氮雜雙環[5.2.0]壬 -1(7) -烯-2-基）乙基]膦酸之藥物動力學硏究 此硏究以配合禁食投與500、1000、2000及4000 mg 口服 劑量，進行提高的單一劑量耐受性硏究。在各群組中，8個 受試者接受安慰劑（2個受試者）或2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜 雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基]膦酸（6個受試者）之處方 劑量。禁食l〇〇〇-mg群組中之受試者在硏究之第2期後，接 受1 0 0 0 - m g飯後劑量。此外，2 0 0 0 - m g劑量濃度重複於群組 中之年老受試者。 -56 - 200528113 表4摘述所有群組在禁食狀況下進行口服投與硏究的 2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基] 膦酸膠囊之藥物動力學輪廓，2-(8,9 -二酮基-2,6 -二氮雜雙環 [5·2·0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基]膦酸被快速吸收，於投與後1 至2小時內達到尖峰血漿濃度，2-(8，9-二酮基- 2,6-二氮雜雙 環[5.2·0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基]膦酸血漿濃度以6至16小時 之平均t1/2單-或偶而以雙-指數排除而隨即下降’但t1/2之 評估並非總是可以信賴。關於第1群組之受試者’平均絕對 生物可獲得性被評估爲4.3 %。 關於第2群組之受試者，投與2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜 雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基]膦酸隨即標準化高脂肪、 高膽固醇餐，顯示2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5·2.0]壬 -1(7)-烯-2-基）乙基]膦酸之吸附、延長平均Tmax約2小時（由 0.88至2.92小時）及降低平均Cmax 67%(由1179至392 ng/mL)。此外，與食物一起投與降低平均2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5·2·0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基]膦酸AUC 5 7% (自 5132 至 2210 ng · h/mL) ° 在接受 2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5·2·0]壬-1(7)-烯 -2-基）乙基]膦酸2000 mg(禁食、單一劑量）之年老受試者 中，平均口服劑量清除作用（C1/F)約低於接受相同劑量之健 康成年受試者10 % (各爲3.14與3.50 L/h/kg)，因此，在年長 受試者中，平均 2-(8,9-二酮基_2,6_二氮雜雙環[5.2.0]壬 -1(7)-烯-2-基）乙基]膦酸AUC稍高（各爲889 1與7644 ng · 200528113 表4 健康受試者（n = 6每群組）單一劑量投與後，2-(8,9-二酮基 -2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基]膦酸PK參數 之平均値：LSD ( % CV) 劑量 Cmax (ng/mL) Tmax ⑻ T1/2 ⑻ AUC (ng.h/mL) 500 mg 口服，禁食 320 ±63 (20%) 1.9 ±0.7 (39%) 6.7 ± 6.4 (96%) 2140 ±542 (25%) 100 mg 4007 ±512 0.95 ±0.11 8.3 + 8.8 10226 ±1719 1-小時，注射液 (13%) (12%) (106%) (17%) 1000 mg 1179±618 0.88 ±0.59 14.6 土 9.3 5132 ±1420 口服，禁食 (52%) {61%) (64%) (28%) 1000 mg 392 ± 236 2.92 ±1.20 16.0 ± 10.0 2210 ±578 口服，進食 (60%) (41%) (63%) (26%) 2000 mg 1786 ±1364 1.42 ±0.96 6.4 ± 2.0 7644 ±1828 口服，禁食 (76%) (68%) (32%) (25%) 2000 mg 1606 ±628 1.25 + 0.61 14.1 ±11.1 8891 ±1437 口服，禁食(年長） (39%) (49%) (79%) (16%) 4000 mg 1488 ±436 2.60 ±1.08 9.1 ±4.6 8982 ±1981 口服，禁食 (29%) (42%) (51%) (22%) *表4所提出之AUC爲t=0至〇〇 實例1 2 : 多重劑量 2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯 -2-基）乙基]膦酸之藥物動力學硏究 此硏究於健康受試者超過14日期間，進行投與200、400、 800及1 600 mg 口服劑量之2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環 [5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基]膦酸之提高的多重劑量耐受性 硏究。 表5描述在提高的多重劑量後的藥物動力學資料。第1至 6圖顯示如下 第1圖爲在健康受試者接受200、400、800或1600 mg之 -58- 200528113 [2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5·2.0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基] 膦酸後，關於單一劑量[2-(8,9-二酮基- 2,6-二氮雜雙環[5.2.0] 壬-1(7)-烯-2-基）乙基]膦酸之時間函數（小時）的平均血漿濃 度（ng/mL)曲線圖。 第2圖爲在健康受試者接受200、400、800或1600mg之 [2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基] 膦酸後，關於單一劑量[2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0] 壬-1(7)-烯-2·基）乙基]膦酸之劑量函數（mg)的 Cmax(ng/mL) 曲線圖。 _ 第3圖爲在健康受試者接受200、400、800或1 600 mg之 [2_(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基] 膦酸後，關於單一劑量[2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0] 壬-1(7)-烯-2-基）乙基]膦酸之劑量函數（mg)的 AUC(ng · h/mL, t= 0至〇〇)曲線圖。 第4圖爲在健康受試者接受200、400、800或1600 mg之 [2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基] 膦酸後，關於[2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)- ® 烯-2-基）乙基]膦酸之時間函數（小時）的平均穩定狀態血漿 濃度.（n g / m L )曲線圖。 第5圖爲在健康受試者接受2 00、4 00、8 00或1600mg之 [2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基] 膦酸後，關於[2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基]膦酸之劑量函數（mg)的穩定狀態 Cmax (in n g / m L)曲線圖。 -59 - 200528113 第6圖爲在健康受試者接受200、400、800或1600mg之 [2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基] 膦酸後，關於[2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基]膦酸之劑量函數（mg)的穩定狀態 AUC (n g · h/mL)曲線圖。 表5

健康受試者（n = 6每群組）中…2-(8,9 - ___*酬基-2,6 - __^氣雜雙ί哀 [5.2.0]壬-1(7卜烯-2-基）乙基]膦酸ΡΚ參數之平均値：tSD (% CY) 劑量 Cmax (ng/mL) Tmax ⑻ T1/2 ⑻ AUC** (ng.h/mL) 單一劑量投與 200 mg 口服，禁食 172 ±90 (52%) 1.3 ±0.5 (40%) 3.5 + 0.6 (18%) 699 ±201 (29%) 400 mg 口服，禁食 346 ± 282 (82%) 2.0 ± 1.6 (79%) 4.5 ±1.2 (27%) 1487 ±371 (25%) 800 mg 口服，禁食 715 ±524 (73%) 1.4 ±0.7 (47%) 8.3 ± 1.3 (16%) 3188 ±800 (25%) 1600 mg 口服，禁食 962 ±592 (62%) 1.3 ± 1.3 (98%) 6.9 ±1.7 (24%) 4057 ±1316 (32%) 多重劑量投與(14日） 200 mg ql2h 口服，進食 153 ±75 (49%) 1.2 ±0.3 (27%) 6.6 ±3.9 (60%) 817 ±265 (32%) 400 mg ql2h 口服，禁食 398 ± 209 (53%) 1.6±1.3 (8^%) 11.9 ±10.4 (87%) 1811 ±747 (41%) 800 mg ql2h 口服，禁食 436 ±151 (35%) 1.4 ±0.6 (40%) 16.9 + 8.8 (52%) 2175 ±644 (30%) 1600 mg ql2h 口服，禁食 1509 ±842 (56%) 1.4±1.3 (90%) 10.5 ±6.6 (63%) 4909 ±1211 (25%)

**表5所提出單一劑量投與之AUC爲t=0至〇〇 所提出多重劑量投與之AUC爲t=0至12小時(tan)。 當範圍於本文中被使用於例如分子量之物理特性，或例 如化學式之化學特性時，本文之特定具體例企圖包括所有 -60- 200528113 範圍之組合及次組合。 本案中所引述或敘述之各專利、專利申請案及公開案之 揭示完全於本案中一倂作爲參考。 熟悉技術者將可發現，數種變化及修正可被實行於本發 明之$交佳具體例，且這些變化及修正在不偏離本發明之精 神下實行。因此，意欲將附隨之申請專利範圍涵蓋落於本 發明之真實精神及範圍內的所有此類相等的變化。 【圖示之簡單說明】 第1圖爲在健康受試者接受200、400、800或1600 mg之 [2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基] 膦酸後，關於單一劑量[2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0] 壬-1(7)-烯-2-基）乙基]膦酸之時間函數（小時）的平均血漿濃 度（ng/mL)曲線圖。 第2圖爲在健康受試者接受200、400、800或1600 mg之 [2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基] 膦酸後，關於單一劑量[2-(8,9-二酮基- 2,6-二氮雜雙環[5.2.0] 壬-1(7)-烯-2-基）乙基]膦酸之劑量函數（mg)的Cmax(ng/mL) 曲線圖。 第3圖爲在健康受試者接受200、400、800或1600 mg之 [2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基] 膦酸後，關於單一劑量[2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0] 壬-1Π)-烯-2-基）乙基]膦酸之劑量函數（mg)的 AUC(ng · h/mL，t= 〇至〇〇)曲線圖。 第4圖爲在健康受試者接受2 00、400、800或1600 mg之 200528113 U-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2 ~基）乙基] 膦酸後，關於[2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-厂基）乙基]膦酸之時間函數（小時）的平均穩定狀態血漿 卞辰度（ng/mL)曲線圖。 第5圖爲在健康受試者接受200、400、800或1600 mg之 [2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基] 膦酸後，關於[2-(8:9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5· 2.0]壬-1(7) -烯-2-基）乙基]膦酸之劑量函數（mg)的穩定狀態Cmax (in n g / m L)曲線圖。 籲 第6圖爲在健康受試者接受200、400、800或1600 mg之 [2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯_2-基）乙基] 膦酸後，關於[2-(8，9 -二酮基-2,6 -二氮雜雙環[5·2·0]壬-i(7)-烯-2-基）乙基]膦酸之劑量函數（mg)的穩定狀態AUC(ng · h / m L)曲線圖。

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Claims (1)

1. 200528113 十、申請專利範圍： 1. 一種固體、醫藥之劑量型式，其包含： 至少一種式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽類：

   其中： Ri爲氫、匕至C6烷基、C2至C7醯基、（^至C6烷磺 醯基、或C6至C14芳醯基； A爲1至4個碳原子之伸烷基或2至4個碳原子之伸 燦基； R2及r3各自選自氫、

   R6

   但R2及R3中至少一者不爲氫； R4及R5各自選自氫、Ci至C4烷基、C5至C7芳基、 具有5至7個碳原子芳基環之（：6至C15芳烷基、0：2至C7 烯基、或C2至C7炔基，或R4及R5可一起形成螺C3至 C8碳環； R6爲<^至C12直鏈或分枝烷基、02至C7直鏈或分枝 -63- 200528113 烯基或炔基、C5至C13芳基、具有5至13個碳原子芳基 部分之C6至c21芳烷基；5至13員雜芳基、具有5至13 員雜芳基部分之6至21員雜芳烷基、C4至C8環烷基、 具有4至8個碳原子環烷基環之C5至c ! 6環烷基烷基； R7及R8各自選自氫、Ci至Cl2直鏈或分枝烷基、c2 至C?直鏈或分枝烯基或炔基、匕至Cl3芳基、具有5至 13個碳原子芳基部分之C6至c21芳烷基、5至13員雜芳 基、具有5至13員雜芳基部分之6-至2卜員雜芳烷基， 或R?及R8可一起形成環烷基或具有4至8個碳原子環之 · 雜環院基，且選擇性地一或二個原子選自氮、氧或硫； 當任何R!至R8基具有芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷 基部分時’可選擇性地在芳基、雜芳基、環烷基或雜環 院基部分上，以1至約5個各自選自鹵素、氰基、硝基 或羥基、C!至C6烷基、或Cl至c6烷氧基之取代基取代 之；及 至少一種醫藥可接受性吸收促進劑。 一種固體、醫藥之劑量型式，其包含： φ 至少一種式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽類：

   Ri—>

   其中： -64- 200528113 Ri爲氫； A爲-(CH2)n-，其中n爲2 ;且 R2及R3爲氫；及 至少一種醫藥可接受性吸收促進劑。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之劑量型式，其爲粉劑、膠 囊或錠劑。 4·如申請專利範圍第1或2項之劑量型式，其爲腸衣膠囊 或腸衣錠劑。 5 ·如申請專利範圍第4項之劑量型式，其包含由陰離子聚 合物，係選自甲基丙烯酸共聚物、纖維素乙酸酞酸酯、 羥丙基甲基纖維素酞酸酯、聚乙烯基乙酸酞酸酯、紫膠、 _丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、及羧甲基纖維素。 6 ·如申請專利範圍第1或2項之劑量型式，其爲立即釋放 膠囊或立即釋放錠劑。 7 ·如申請專利範圍第1或2項之劑量型式，其包含基於該 劑量型式總重約25重量％至約99.5重量％之該式（I)化合 物。 8 ·如申請專利範圍第7項之劑量型式，其包含基於該劑量 型式總重約50重量％至約99.5重量％之該式（I)化合物。 9 ·如申請專利範圍第8項之劑量型式’其包含基於該劑量 型式總重約60重量％至約99.5重量％之該式⑴化合物。 1 0 ·如申請專利範圍第9項之劑量型式，其包含基於該劑量 型式總重約70重量％至約99.5重量％之該式（I)化合物。 1 1 ·如申請專利範圍第1項之劑量型式，其中R 1爲H或C i 200528113 至C 4院基。 1 2 ·如申請專利範圍第1或3至1 1項中任一項之劑量型式， 其中A爲具有式- (CH2)n-之伸烷基，其中η爲1至3。 1 3 ·如申請專利範圍第丨或3至1 2項中任一項之劑量型式， 其中R2爲Η。 1 4 ·如申請專利範圍第1或3至1 3項中任一項之劑量型式’ 其中R4及R5各自爲Η或C!至C4烷基，且R6爲C3至 C1()直鏈或分枝烷基、05至C7芳基、5-至7-員雜芳基或 具有5至7個環碳原子之環烷基。 Φ 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之劑量型式，其中R 6爲C 5至C 7 芳基。 1 6 ·如申請專利範圍第1至1 5項中任一項之劑量型式，其中 R2及R3皆爲氫。 1 7 ·如申請專利範圍第1項項之劑量型式，其中至少一種該 式（I)化合物爲下者： 3-{2-[8,9·二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基] 乙基}-3-氧撐-7-酮基苯基-2,4,6_三卩等-3-磷庚-1-基 · 苯甲酸酯； 3-{2-[8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基] 乙基卜3-氧撐-7-酮基-8-丙基三噚-3-磷十一 -1-基 2-丙基戊酸酯； 2,2-二甲基-丙酸（2,2 - —甲基丙釀氧基甲氧基）-[2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜-雙環[5.2.〇]壬-1(7>烯-2-基）-乙基]- 膦醯氧基甲基酯； -66- 200528113 7-環己基-3_{2-[8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.〇]壬 -1(7)-烯-2-基]乙基卜1，5-二甲基-3-氧撐-7*•酮基-2,4,6-三 口号-3-磷庚-1-基環己烷羧酸酯； 7-環己基-3-{2-[8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬 -1(7)-烯-2-基]乙基}-3-氧撐-7-酮基-2，4,6-三卩萼-3-磷庚 -1-基環己烷羧酸酯； [2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜-雙瓖[5.2.0]壬-1-(7)-嫌-2-基）-乙基]-膦酸二異丙氧基羰棊氧基甲基酯； [2-[8,9-二酮基- 2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基] # 乙基]-膦酸雙[1-(苯甲醯氧基）乙基]酯； 苯甲酸 [2-(8，9-二酮基-2,6-二氮雜-雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基）-乙基]-羥基-膦醯氧基甲基酯； [2-(8，9-二酮基-2,6-二氮雜-雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基）-乙基]膦酸二-二甲基胺甲醯氧基甲基酯； 或其醫藥可接受性鹽類。 1 8 ·如申請專利範圍第1至1 7項中任一項之劑量型式，其包 含基於該劑量型式總重約0.25重量％至約50重量％之該 · 吸收促進劑。 1 9 ·如申請專利範圍第1至i 8項中任一項之劑量型式，其中 該醫藥可接受性吸收促進劑爲表面活性劑、膽鹽、脂肪 酸、脂肪酸鹽、螯合劑、醯基肉碱、醯基膽鹼或其混合 物。 2 0 ·如申請專利範圍第1 9項之劑量型式，其中該表面活性劑 爲離子表面活性劑、非離子表面活性劑或其混合物。 -67- 200528113 21 ·如申請專利範圍第20項之劑量型式，其中該離子表面活 性劑爲硫酸月桂酯鈉、二辛基磺基琥珀酸酯鈉或其混合 物。 22·如申請專利範圍第20項之劑量型式，其中該非離子表面 活性劑爲聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基酯、聚乙氧基 醚或其混合物。 23 ·如申請專利範圍第22項之劑量型式，其中該聚氧乙烯烷 基酯爲聚乙二醇-20脫水山梨糖醇單油酸。 24·如申請專利範圍第1 9項之劑量型式，其中該膽鹽爲膽酸 鲁 鈉、去氧膽酸鈉或其混合物。 2 5 .如申請專利範圍第1 9項之劑量型式，其中該脂肪酸爲油 酸。 26·如申請專利範圍第1 9項之劑量型式，其中該脂肪酸鹽爲 癸酸鈉。 2 7 ·如申請專利範圍第1 9項之劑量型式，其中該螯合劑爲乙 二胺四乙酸。 28. 如申請專利範圍第19項之劑量型式，其中該醯基肉碱爲 馨 棕櫚醯肉碱。 29. 如申請專利範圍第19項之劑量型式，其中該醯基膽鹼爲 月桂醯膽鹼。 3 〇 ·如申請專利範圍第1至2 9項中任一項之劑量型式，其更 包含塡充劑、分解劑、黏結劑、潤滑劑或其混合物。 3 1 ·如申g靑專利範圍第3 0項之劑量型式，其中該塡充劑爲乳 糖、微晶纖維素、甘露糖醇、磷酸耗、預膠化澱粉、預 -68- 200528113 膠化蔗糖或其混合物。 3 2 ·如申請專利範圍第3 0項之劑量型式，其中該分解劑爲交 聯羧甲纖維素鈉、澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、預膠化澱粉、 交聯聚乙烯吡咯烷酮或其混合物。 33·如申請專利範圍第3〇項之劑量型式，其中該黏結劑爲聚 乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、動物膠、樹膠或其 混合物。 3 4 ·如申請專利範圍第3 〇項之劑量型式，其中該潤滑劑爲硬 脂酸鎂、反丁烯二酸十八酯鈉或其混合物。 3 5 · —種單一劑量型式，其包含如申請專利範圍第1至3 4項 中任一項之劑量型式。 3 6 · —種多重劑量型式，其包含如申請專利範圍第1至3 4項 中任一項之劑量型式。 37 · —種治療方法，用以治療哺乳動物中至少—種下列之症 狀：選自腦局部貧血、腦梗塞或腦血管收縮之腦血管症 狀；腦創傷；肌肉痙攣；及選自癲癇症或癲癇狀況之痙 攀性疾病，低血糖症；心跳停止；窒息性缺氧症；或脊 索損傷；其包含下步驟： 口服投與所需哺乳動物有效量之如申請專利範圍第1至 3 6項中任一項之劑量型式。 3 8 · —種治療方法，用以治療哺乳動物中至少一種下列之症 狀：青光眼或糖尿病性末端器官倂發症，其包含下步驟： 口服投與所需哺乳動物有效量之如申請專利範圍第1至 3 6項中任一項之劑量型式。 -69- 200528113 3 9 · —種治療方法，用以治療哺乳動物中至少一種下列之症 狀：憂慮性疾病；情緒紊亂；精神分裂症；精神分裂性 疾病；或情緒分裂性疾病，其包含下步驟： 口服投與所需哺乳動物有效量之如申請專利範圍第1至 3 6項中任一項之劑量型式。 4〇 ·如申請專利範圍第3 9項之方法，其中憂慮性疾病係選 自：恐慌發作、曠野恐懼症、恐慌疾病、特殊恐懼症、 社交恐懼症、過度壓抑性疾病、受傷後緊迫失調、急性 緊迫失調、全身性焦慮性疾病、間隔性焦慮性疾病或物 φ 質誘導性焦慮性疾病；或情緒失調係選自：兩極性失調、 抑鬱性失調（選自主要抑鬱性失調、情緒惡劣性失調或物 質誘導性情緒失調）、或情緒偶發症（選自主要壓抑性偶發 症、癲狂偶發症、混合性偶發症及輕躁偶發症）。 4 1 · 一種治療方法，用以治療哺乳動物中至少一種下列之症 狀：亨丁頓氏症、阿茲海默氏症、肌肉萎縮性側索硬化、 慢性痴呆、或認識力喪失，其包含下步驟： 口服投與所需哺乳動物有效量之如申請專利範圍第1至 φ 3 6項中任一項之劑量型式。 4 2 . —種治療帕金森氏症之方法，其包含下步驟： 口服投與所需哺乳動物有效量之如申請專利範圍第i至 3 6項中任一項之劑量型式。 43 · —種治療方法，用以治療哺乳動物中至少一種下列之症 狀：發炎性疾病；纖維性肌痛；帶狀泡疹倂發症；預防 鴉片劑鎭痛法之耐受性；或易成癮藥劑之脫癮症狀，其 -70- 200528113 包含下步驟： 口服投與所需哺乳動物有效量之如申請專利範圍第1至 3 6項中任一項之劑量型式。 4 4 · 一種治療哺乳動物疼痛之方法，其包含下步驟： 口服投與所需哺乳動物有效量之如申請專利範圍第1至 3 6項中任一項之劑量型式。 45 ·如申請專利範圍第44項之方法，其更包含投與治療上有 效量之至少一種疼痛緩解劑。 46 ·如申請專利範圍第44項之方法，其中疼痛至少爲下列之 一者：神經疾病性疼痛；癌症疼痛；與胰臟炎或腹部、 骨盆或會陰區域有關之內臟疼痛；與下或上背部、脊椎、 肌纖維疼痛症、顳骨與下頜關節、或肌筋膜疼痛徵候群 有關之肌肉骨頭疼痛；與骨或關節變性疾病有關之骨疼 痛；頭痛；或與例如感染、鐮刀型血球貧血症、自體免 疫性疾病、多發性硬化症、齒科治療程序、燒傷或發炎 有關之疼痛。 4 7 ·如申請專利範圍第4 6項之方法，其中疼痛包含神經疾病 性疼痛及至少與下列之一者相關：糖尿病神經疾病、周 圍神經疾病、帶狀泡疹後神經痛、三叉神經神經痛、腰 部或頸部神經根症、纖維性肌痛 '舌與喉部神經痛、反 射性交感神經性營養不良、灼狀神經痛、視丘徵候群、 神經根撕裂，或經由下列傷害引起之神經損傷：幻想肢 痛、反射性交感神經性營養不良或胸腔手術後疼痛、癌 症、化學傷害、毒素、營養缺乏症、或病毒或細菌性感 -71- 200528113 染。 · 48.如申請專利範圍第46項之方法，其中該疼痛爲小纖維神 經疾病。 伙如申請專利範圍第46項之方法’其中該疼痛爲大纖維神 經疾病。 5〇·如申請專利範圍第46項之方法，其中該疼痛爲周圍神經 疾病。 51 ·如申請專利範圍第46項之方法，其中該疼痛爲中樞神經 疾病。 ^ 52·如申請專利範圍第46項之方法，其中該疼痛爲帶狀泡疹 後神經痛。 3 ·如申sra專利範圍第4 6項之方法，其中該疼痛外科手術後 疼痛。 54·—種固體、立即釋放醫藥組成物，其包含： 至少一種如申請專利範圍第1或2或n至1 7項中任一 項所定義之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽類， 其中該組成物具有至少約〇·5 g/cm3之體密度（bulk # density)。 55·如申請專利範圍第54項之固體、立即釋放醫藥組成物， 其中該組成物具有至少約0.8 g/cm3之體密度。 56·如申請專利範圍第54或55項之固體、立即釋放醫藥組 成物，其中該組成物爲顆粒。 5 7 ·如申請專利範圍第5 4至5 6項中任一項之固體、立即釋 放醫藥組成物，其中該固體組成物更包含至少一種黏結 -72- 200528113 劑。 5 8.如申請專利範圍第57項之固體、立即釋放醫藥組成物， 其中該黏結劑爲聚乙烯吡咯烷酮。 5 9·如申請專利範圍第58項之固體、立即釋放醫藥組成物， 其中該聚乙烯吡咯烷酮基於組成物之總重，至少含有約 1 · 5重量％之濃度。 6 0.如申請專利範圍第59項之固體、立即釋放醫藥組成物， 其中該聚乙烯吡咯烷酮基於組成物之總重，至少含有約 2.5重量％之濃度。 _ 6 1 .如申請專利範圍第54至60項中任一項之固體、立即釋 放醫藥組成物，其中該固體組成物更包含至少一種分解 劑或塡充劑。 6 2.如申請專利範圍第6 1項之固體、立即釋放醫藥組成物， 其中該塡充劑爲微晶纖維素。 6 3 .如申請專利範圍第6 1項之固體、立即釋放醫藥組成物， 其中該分解劑爲交聯羧甲纖維素鈉。 64·—種固體、醫藥之劑量型式，其包含： φ 如申請專利範圍第5 4至6 3項中任一項之固體、立即釋 放醫藥組成物。 6 5 ·如申請專利範圍第64項之劑量型式，其爲膠囊或錠劑。 66.—種單一劑量型式，其包含如申請專利範圍第64或65 項之劑量型式。 67·—種多重劑量型式，其包含如申請專利範圍第64或65 項之劑量型式。 -73- 200528113 68. —種膠囊，其包含： 含如申請專利範圍第54至6 3項中任一項之固體、立即 釋放醫藥組成物的顆粒。 69. —種錠劑，其包含： 含如申請專利範圍第5 4至6 3項中任一項之固體、立即 釋放醫藥組成物的顆粒。 7 0 · —種治療方法，用以治療哺乳動物中至少一種下列之症 狀：選自腦局部貧血、腦梗塞或腦血管收縮之腦血管症 狀；腦創傷；肌肉痙攣；及選自癲癇症或癲癇狀況之痙 攣性疾病；低血糖症；心跳停止；窒息性缺氧症；或脊 索損傷；其包含下步驟： 口服投與所需哺乳動物有效量之如申請專利範圍第5 4至 63項中任一項之固體、立即釋放醫藥組成物。 7 1 · —種治療方法，用以治療哺乳動物中至少一種下列之症 狀：青光眼或糖尿病性末端器官倂發症，其包含下步驟： 口服投與所需哺乳動物有效量之如申請專利範圍第54至 63項中任一項之固體、立即釋放醫藥組成物。 7 2. —種治療方法，用以治療哺乳動物中至少一種下列之症 狀：憂慮性疾病；情緒紊亂；精神分裂症；精神分裂性 疾病；或情緒分裂性疾病，其包含下步驟： 口服投與所需哺乳動物有效量之如申請專利範圍第5 4至 63項中任一項之固體、立即釋放醫藥組成物。 73·如申請專利範圍第72項之方法，其中憂慮性疾病係選 自：恐慌發作、曠野恐懼症、恐慌疾病、特殊恐懼症、 -74- 200528113 社交恐懼症、過度壓抑性疾病、受傷後緊迫失調、急性 緊迫失調、全身性焦慮性疾病、間隔性焦慮性疾病或物 質誘導性焦慮性疾病；或情緒失調係選自··兩極性失調、 抑鬱性失調（選自主要抑鬱性失調、情緒惡劣性失調或物 質誘導性情緒失調）、或情緒偶發症（選自主要壓抑性偶發 症、癲狂偶發症、混合性偶發症及輕躁偶發症）。 7 4 · —種治療方法，用以治療哺乳動物中至少一種下列之症 狀：亨丁頓氏症、阿茲海默氏症、肌肉萎縮性·側索硬化、 慢性痴呆、或認識力喪失，其包含下步驟： 修 口服投與所需哺乳動物有效量之如申請專利範圍第54至 63項中任一項之固體、立即釋放醫藥組成物。 75. —種治療帕金森氏症之方法，其包含下步驟： 口服投與所需哺乳動物有效量之如申請專利範圍第54至 63項中任一項之固體、立即釋放醫藥組成物。 76. —種治療方法，用以治療哺乳動物中至少一種下列之症 狀：發炎性疾病；纖維性肌痛；帶狀泡疹倂發症；預防 鴉片劑鎭痛法之耐受性；或易成癮藥劑之脫癮症狀，其 · 包含下步驟： 口服投與所需哺乳動物有效.量之如申請專利範圍第54至 63項中任一項之固體、立即釋放醫藥組成物。 77. —種治療哺乳動物疼痛之方法，其包含下步驟： 口服投與所需哺乳動物有效量之如申請專利範圍第54至 6 3項中任一項之固體、立即釋放醫藥組成物。 78·如申請專利範圍第77項之方法，其更包含投與治療上有 -75- 200528113 · 效量之至少一種疼痛緩解劑。 ％ 7 9 .如申請專利範圍第7 7項之方法，其中疼痛至少爲下列之 一者：神經疾病性疼痛；癌症疼痛；與胰臟炎或腹部、 骨盆或會陰區域有關之內臟疼痛；與下或上背部、脊椎、 肌纖維疼痛症、顳骨與下頜關節、或肌筋膜疼痛徵候群 有關之肌肉骨頭疼痛；與骨或關節變性疾病有關之骨疼 痛；頭痛；或與例如感染、鐮刀型血球貧血症、自體免 疫性疾病、多發性硬化症、齒科治療程序、燒傷或發炎 有關之疼痛。 φ 8 〇 ·如申請專利範圍第7 9項之方法，其中疼痛包含神經疾病 性疼痛及至少與下列之一者相關：糖尿病神經疾病、周 圍神經疾病、帶狀泡疹後神經痛、三叉神經神經痛、腰 部或頸部神經根症、纖維性肌痛、舌與喉部神經痛、反 射性交感神經性營養不良、灼狀神經痛、視丘徵候群、 神經根撕裂，或經由下列傷害引起之神經損傷：幻想肢 痛、反射性交感神經性營養不良或胸腔手術後疼痛、癌 症、化學傷害、毒素、營養缺乏症、或病毒或細菌性感 · 染。 8 1 ·如申請專利範圍第79項之方法，其中該疼痛爲小纖維神 經疾病。 8 2.如申請專利範圍第7 9項之方法，其中該疼痛爲大纖維神 經疾病。 83 ·如申請專利範圍第79項之方法，其中該疼痛爲周圍神經 疾病。 -76- 200528113 84·如申請專利範圍第79項之方法，其中該疼痛爲中樞神經 疾病。 8 5.如申請專利範圍第79項之方法，其中該疼痛爲帶狀泡疼 後神經痛。 86.如申請專利範圍第79項之方法，其中該疼痛外科手術後 疼痛。 8 7·如申請專利範圍第54至63項中任一項之固體、立即釋 放醫藥組成物，其中該組成物投與所需病患，而呈現式（1) 化合物之血漿Cmax約爲80 ng/mL至約4200 ng/mL。 88·如申請專利範圍第54至63項中任一項之固體、立即釋 放醫藥組成物，其中該組成物投與所需病患，而呈現式（1) 化合物之血漿Tmax約爲0.5小時至約4.0小時。 8 9 ·如申請專利範圍第5 4至6 3項中任一項之固體、立即釋 放醫藥組成物，其中該組成物投與所需病患，而呈現式（I) 化合物之AUCts=〇-12*時約爲250 ng* 250mg*h/mL至約 6000 ng · h/mL。 9〇·如申請專利範圍第54至63項中任一項之固體、立即釋 放醫藥組成物，其中該組成物爲膠囊或錠劑型式。 9 1 .如申請專利範圍第90項之固體、立即釋放醫藥組成物， 其中該膠囊或該錠劑包含約200 mg至約4000 mg之該式 (I)化合物。 92.如申請專利範圍第90項之固體、立即釋放醫藥組成物， 其中該組成物爲單一劑量單位或多重劑量單位。 9 3 ·如申請專利範圍第92項之固體、立即釋放醫藥組成物， -77- 200528113 其中5¾單劑量單位或該多重劑量單位包含約200 mg之 該式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽類，至約4〇〇〇 mg之 該式（I)化4物或其醫藥可接受性鹽類。 9 4.如申請專利範圍第9 3項之固體、立即釋放醫藥組成物， 其中該單一劑量單位或該多重劑量單位包含至少約4〇〇 mg之該式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽類。 9 5.如申請專利範圍第93項之固體、立即釋放醫藥組成物， 其中該單一劑量單位或該多重劑量單位包含至少約600 mg之該式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽類。 9 6 · —種方法，其包含下列驟： 形成包含下列之濕性顆粒： 至少一種黏結劑； 選擇性地至少一種塡充劑； 選擇性地至少一種分解劑；及 至少一種如申請專利範圍第1或2或1 1至1 7項中任 一項中所定義之式（I)化合物，或其醫藥可接受性鹽 類， 形成固體劑量型式。 9 7 ·如申請專利範圍第9 6項之方法，其中該濕性顆粒經由下 述製造： 乾混合至少一種塡充劑或分解劑與該式⑴化合物或其醫 藥可接受性鹽類；且 將該乾混合物與至少一種黏結劑之溶液顆粒化，以形成 濕性顆粒。 >78- 200528113 98·如申請專利範圍第96項之方法，其中該黏結劑爲聚乙烯 吡咯烷酮。 99.如申請專利範圍第96項之方法，其中該塡充劑爲微晶纖 維素。 1〇〇·如申請專利範圍第96項之方法，其中該分解劑爲交聯 羧甲纖維素鈉。 10 1.如申請專利範圍第9 6至1 〇 〇項中任一項之方法，其更 包括下列步驟： 乾燥該濕性顆粒； φ 硏磨該乾性顆粒；及 選擇性地將該經硏磨、乾性顆粒與一種或多種顆粒化之 外的成分。 10 2.如申請專利範圍第9 6至1 〇〗項中任一項之方法，其中 該固體劑量型式爲錠劑。 1 03 .如申請專利範圍第96至1 〇丨項中任一項之方法，其中 該固體劑量型式爲膠囊。 1 〇4· 一種產品’其經由如申請專利範圍第96至1 03項中任 修 一項之方法所製造。 105· —種單一劑量單位或多重劑量單位型式之立即釋放固 體醫藥組成物，其包含： [2-(8,9-一酮基-2,6-二氮雜雙環[52〇]壬-1(7)-烯-2_基） 乙基]膦酸或其醫藥可接受性鹽類； 其中該組成物投與所需病患，而呈現式⑴化合物之血漿 Cmax 約爲 80ng/mL 至約 42〇〇ng/mL。 -79- 200528113 10 6· —種單一劑量單位或多重劑量單位型式之立即釋放固 體醫藥組成物，其包含： [2-(8,9-二酮基_2,6·二氮雜雙環[5 2 〇]壬-；1(7卜烯_2•基） 乙基]膦酸或其醫藥可接受性鹽類； 其中該組成物投與所需病患，而呈現式（U化合物之 AUCt = 〇，i2 小時約爲 250 ng· h/mL 至約 6000 ng· h/mL〇 107. —種治療哺乳動物疼痛之方法，其包含下列步驟： 口服投與所需哺乳動物[2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環 [5.2.0] 壬-1(7)-烯-2-基）乙基]膦酸或其醫藥可接受性鹽 類’其劑量足以提供[2-(8,9_二酮基-2,6-二氮雜雙環 [5.2.0] 壬-1(7)-烯-2-基）乙基]膦酸之血漿Cmax約爲80 ng/mL 至約 4200 ng/mL 〇 10 8. —種治療哺乳動物疼痛之方法，其包含下列步驟： 口服投與所需哺乳動物[2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環 [5.2 ·0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基]膦酸或其醫藥可接受性鹽 類’其劑量足以提供[2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雜雙環 [5.2.0] 壬-1(7)·烯-2-基）乙基]膦酸之AUCt = 0-12小時約爲 250 ng· h/mL 至約 6000 ng· h/mL。 -80-