JP2004517862A - トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン誘導体およびプリン作用性レセプターアンタゴニストとしてのこれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン誘導体および治療におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、プリン作用性神経伝達の低下が有益であり得る障害の処置に関する。本発明は、特に、アデノシンレセプター(特に、アデノシンA2Aレセプター)の遮断、および運動障害(例えば、パーキンソン病)の処置に関する。
【0002】
運動障害は、特に集団の高齢者セクタの間で、深刻な健康問題の構成要素である。これらの運動障害は、しばしば、脳病変の結果である。運動障害を生じる脳幹神経節を含む障害としては、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病およびウィルソン病が挙げられる。さらに、ジスキネジーは、しばしば脳虚血および他の神経学的障害の後遺症として起こる。
【0003】
パーキンソン病の4つの古典的症状が存在する:振せん、硬直、有痛無動および体位変化。この疾患はまた一般に、うつ病、麻痺性痴呆および全体的な認知低下に関連する。パーキンソン病は、総人口の1,000人に1人の有病率を有する。この発生率は、60才を越える人たちに対しては100人に1人まで増加する。黒質でのドーパミン作用性ニューロンの変性、そしてその後の線条でのドーパミンの介在性濃度の低下は、パーキンソン病の発生に極めて重要である。黒質由来の細胞の約80%は、パーキンソン病の臨床症状が現れる前に、破壊される必要がある。
【0004】
パーキンソン病の処置についての現在のストラテジーは、伝達物質補充療法(L−ジヒドロキシフェニル酢酸(L−DOPA))、モノアミンオキシダーゼ(例えば、デプレニール(登録商標))、ドーパミンレセプターアゴニスト(例えば、ブロモクリプチンおよびアポモルフィン)ならびに抗コリン作用薬(例えば、ベンズトロピン、オルフェナドリン)の阻害に基づく。特に、伝達物質補充療法は、特に、「オン−オフ」症状が発現した場合の長期間にわたる処置の後には、一貫した臨床的利益を提供せず、そしてこの処置はまた、アテトーシスおよび舞踏病、吐気および嘔吐の不随意運動に関連している。さらに、現在の治療は、患者において継続的な認知低下を生じる潜在的な神経変性障害を処置しない。運動障害(特に、パーキンソン病)のための改善された治療に関して、新薬の認可にも関わらず、なお医学的必要性がある。特に、より少ない頻回投薬を必要とする効果的な処置、より少ない重症の副作用に関連する効果的な処置、および潜在的な神経変性障害を調節するかまたは逆行させる効果的な処置が、必要とされる。
【0005】
A2アデノシンレセプターの遮断は、最近、運動障害(例えば、パーキンソン病)の処置(Richardson,P.J.ら、Trends Pharmacol.Sci.1997,18,338−344)および脳虚血の処置(Gao,Y.およびPhillis,J.W.,Life Sci.1994,55,61−65)に関与している。運動障害(例えば、パーキンソン病)の処置におけるアデノシンA2Aレセプターアンタゴニストの強力な効用が、最近概説されている(Mally,J.およびStone,T.W.,CNS Drugs,1998,10,311−320)。
【0006】
アデノシンは、十分に立証されている多種多様の調節機能および生理学的効果を有する、天然に存在するプリンヌクレオチドである。この内因性ヌクレオチドの中枢神経系(CNS)効果は、CNS障害におけるプリン性薬剤の治療可能性のために、創薬において特に注目されている(Jacobson,K.A.ら、J.Med.Chem.1992,35,407−422)。この治療可能性は、アデノシンレセプターのアゴニストおよびアンタゴニストの分野における考慮すべき最近の研究の試みをもたらしている(Bhagwhat,S.S.;Williams,M.Exp.Opin.Ther.Patents 1995,5,547−558)。
【0007】
アデノシンレセプターは、プリンヌクレオチドおよびプリノレセプターとして公知のヌクレオチドのレセプター群のサブクラス(P1)を表わす。この主要な薬学的に明確なアデノシンレセプターのサブタイプとしては、A1、A2A、A2B(高親和性および低親和性のサブタイプ)およびA3(Fredholm,B.B.,ら、Pharmacol.Rev.1994,46,143−156)が知られている。このアデノシンレセプターは、CNSに存在する(Fredholm,B.B.,News Physiol.Sci.,1995,10,122−128)。
【0008】
P1レセプターが媒介する薬剤の設計は、概説されており(Jacobson,K.A.,Suzuki,F.,Drug Dev.Res.,1997,39,289−300;Baraldi,P.G.ら、Curr.Med.Chem.1995,2,707−722)、そしてこのような化合物は、脳虚血または神経変性障害(例えば、パーキンソン病)の処置に有用であることが主張されている(Williams,M.and Burnstock,G.Purinergic Approaches Exp.Ther.(1997),3−26.編集者:Jacobson,Kenneth A.;Jarvis,Michael F.出版社:Wiley−Liss,New York,N.Y.)。
【0009】
キサンチン誘導体(例えば、カフェイン)は、注意欠陥過活動性障害(ADHD)に対する処置の形態を提供し得ることが、推測されている。多くの研究が、ADHDの症状の調節に対するカフェインの有益な効果を立証している(Garfinkel,B.D.ら、Psychiatry,1981,26,395−401)。アデノシンレセプターの拮抗作用は、ヒトでのカフェインの行動性の効果の大部分を占めると考えられ、そして従って、アデノシンA2Aレセプターの遮断は、ADHD患者において観察されたカフェインの効果の原因であり得る。従って、選択的A2Aレセプターアンタゴニストは、現在の治療に関連する不要な副作用なしで、ADHDの効果的処置を提供し得る。
【0010】
アデノシンレセプターは、睡眠のパターンの調節において重要な役割を担うことが認識されており、そして実際に、アデノシンアンタゴニスト(例えば、カフェイン)は、強力な刺激効果を発揮し、そして眠らないでいる状態を長くするために使用され得る(Porkka−Heiskanen,T.ら、Science,1997,276,1265−1268)。最近の文献証拠は、睡眠の調節におけるアデノシンの作用の本質的部分が、アデノシンA2Aレセプターを介して媒介されていることを示唆している(Satoh,S.,ら、Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,1996)。従って、選択的A2Aレセプターアンタゴニストは、睡眠障害(例えば、過剰睡眠または睡眠発作)における過剰の眠気の相殺に有利なアンタゴニストであり得る。
【0011】
主要なうつ病を有する患者は、アデノシンのアゴニストが誘導する血小板での刺激に対する感情鈍麻応答を示すことが近年観察され、このことは、A2Aレセプター機能の調節不全がうつ病の間に起こり得ることを示唆する(Berk,M.ら、2001,Eur.Neuropsychopharmacol.11,183−186)。動物モデルでの実験証拠は、A2Aレセプター機能の遮断が抗うつ活性を与えることを示す(El Yacoubi,Mら、Br.J.Pharmacol.2001,134,68−77)。従って、A2Aレセプターアンタゴニストは、患者における主要なうつ病および他の情動障害の処置に対する新規の治療を提供し得る。
【0012】
アデノシンA2Aレセプターの薬理学は、総説されている(Ongini,E.;Fredholm,B.B.Trends Pharmacol.Sci.1996,17(10),364−372)。A2アデノシンレセプターの遮断による前述の運動障害の処置における1つの強力な潜在的機構は、CNSでのアデノシンA2AレセプターとドーパミンD2レセプターとの間の機能的関連の証拠である。初期の研究のいくつか(例えば、Ferre,S.ら、Stimulation of high−affinity adenosine A2 receptors decreases the affinity of dopamine D2 receptors in rat striatal membranes.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1991,88,7238−41)は、2つ以上の最近の論文において要約されている(Fuxe,K.ら、Adenosine Adenine Nucleotides Mol.Biol.Integr.Physiol.,[Proc.Int.Symp.],5th(1995),499−507.編集者:Belardinelli,Luiz;Pelleg,Amir.出版社:Kluwer,Boston,Mass.;Ferre,S.ら、Trends Neurosci.1997,20,482−487)。
【0013】
CNSでのアデノシンA2Aレセプターの機能的役割に対するこれらの研究(特に、A2レセプターのカタレプシーに関連するインビボでの研究(Ferreら、Neurosci.Lett.1991,130,162−4;Mandhane,S.N.ら、Eur.J.Pharmacol.1997,328,135−141))の結果、研究は、アデノシンA2Aレセプターに選択的に結合する薬剤をパーキンソン病に対する潜在的に効果的な処置としている。
【0014】
パーキンソン病の処置に対する多数の強力な薬剤は、運動障害の処置における利益を示しているが、アデノシンA2Aアンタゴニスト治療の利点は、潜在的な神経変性障害もまた処置され得ることである。このアデノシンA2Aアンタゴニストの神経保護効果は、概説されている(Ongini,E.;Adami,M.;Ferri,C.;Bertorelli,R.,Ann.N.Y.Acad.Sci.1997,825(Neuroprotective Agents),30−48)。特に、説得力のある(compelling)最近の文献証拠は、A2Aレセプター機能の遮断が、マウスにおいて、MPTPに誘導される神経毒性に対する神経保護作用を与えることを示唆する(Chen,J−F.,J.Neurosci.2001,21,RC143)。さらに、いくつかの最近の研究は、食餌性のカフェイン(既知のアデノシンA2Aレセプターアンタゴニスト)の消費が、ヒトでのパーキンソン病の危険性の低下に関連することを示している(Ascherio,A.ら、Ann Neurol.,2001,50,56−63;Ross G W,ら、JAMA,2000,283,2674−9)。従って、A2Aレセプターアンタゴニストは、神経変性疾患(例えば、パーキンソン病)において与えられる神経保護についての新規の処置を提供し得る。
【0015】
キサンチン誘導体は、アデノシンA2レセプターの機能亢進によって引き起こされる種々の疾患(例えば、パーキンソン病(例えば、EP−A−565377参照のこと))を処置するために有用な、アデノシンA2レセプターアンタゴニストとして開示されている。
【0016】
キサンチンに誘導される1つの顕著なアデノシンA2A選択的アンタゴニストは、CSC[8−(3−クロロスチリル)カフェイン]である(Jacobsonら、FEBS Lett.,1993,323,141−144)。
【0017】
テオフィリン(1,3−ジメチルキサンチン)(アデノシンA1レセプターおよびアデノシンA2Aレセプターに対する混合性のアンタゴニストである気管支拡張剤)は、臨床的に研究されている。このアデノシンレセプターアンタゴニストの処方が、パーキンソン病において価値のある処方かどうかを決定するために、15人のパーキンソン症候群の患者で公開試験を行い、徐放の経口テオフィリン調製物(150mg/日)を12週間まで処置し、一週間後に4.44mg/Lの血清テオフィリンレベルを得た。この患者達は、平均の客観的障害スコアにおいて有意な改善を示し、そして11人が、適度または顕著な自覚的改善を報告した(Mally,J.,Stone,T.W.J.Pharm.Pharmacol.1994,46,515−517)。
【0018】
KF 17837[(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジプロピル−7−メチルキサンチン]は、経口投与において、アデノシンA2Aレセプターアゴニスト(CGS 21680)の脳室内投与によって誘導されるカタレプシー応答を顕著に回復させる、選択的アデノシンA2Aレセプターアンタゴニストである。KF 17837はまた、ハロペリドールおよびレセルピンによって誘導されるカタレプシーを減少させた。さらに、KF 17837は、ベンセラジドを加えたL−DOPAの閾値下用量の抗カタレプシー効果を増強し、このことは、KF 17837が、中枢的に活性なアデノシンA2Aレセプターアンタゴニストであること、そして、黒質線状体経路のドーパミン作用性機能が、アデノシンA2Aレセプターアンタゴニストによって増強されることを示唆した(Kanda,T.ら、Eur.J.Pharmacol.1994,256,263−268)。KF 17837の構造活性相関(SAR)は、公表されている(Shimada,J.ら、Bioorg.Med.Chem.Lett.1997,7,2349−2352)。最近のデータはまた、A2AレセプターアンタゴニストについてKW−6002を提供している(Kuwana,Yら、Soc.Neurosci.Abstr.1997,23,119.14;およびKanda,T.ら、Ann.Neurol.1998,43(4),507−513)。
【0019】
これらの薬理学的性質を共有している新規の非キサンチン構造としては、SCH 58261およびその誘導体が挙げられる(Baraldi,P.G.ら、Pyrazolo[4,3−e]−1,2,4−triazolo[1,5−c]pyrimidine Derivatives:Potent and Selective A2A Adenosine Antagonist.J.Med.Chem.1996,39,1164−71)。SCH 58261(7−(2−フェニルエチル)−5−アミノ−2−(2−フリル)−ピラゾロ−[4,3−e]−1,2,4−トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン)は、運動障害の処置において効果的であると報告されており(Ongini,E.Drug Dev.Res.1997,42(2),63−70)、そして後の一連の化合物によって詳しく述べられている(Baraldi,P.G.ら、J.Med.Chem.1998,41(12),2126−2133)。
【0020】
以上の考察は、ヒトにおける運動障害に対する潜在的に効果的な処置が、アデノシンA2Aレセプターに対するアンタゴニストとして作用する因子を含むことを示す。
【0021】
既知のアデノシンレセプターアンタゴニストと構造的に相関しないトリアゾロ[4,5−d]ピリミジン誘導体は、アデノシン(P1)レセプター(特に、アデノシンA2Aレセプター)に対し、予想外のアンタゴニスト結合親和性を示すことが現在見出されている。従って、このような化合物は、プリンレセプター、特にアデノシンレセプター、とりわけアデノシンA2Aレセプターの遮断が有利であり得る障害の処置に有用であり得る。特に、このような化合物は、運動障害(例えば、ジスキネジー障害を生じる脳幹神経節の障害)の処置に適し得る。特定の目的の障害としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、痙性、ハンティングトン舞踏病およびウィルソン病が挙げられる。
【0022】
このような化合物はまた、うつ病の処置、アルツハイマー病、急性疼痛または慢性疼痛、ADHDおよびナルコレプシーを含む認識障害または記憶障害の処置、または神経保護に、特に適し得る。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0023】
本発明に従って、以下:
【0024】
【化2】
ここで、
R1は、H、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ハロゲン、CN、NR5R6、NR4COR5、NR4CONR5R6、NR4CO2R7およびNR4SO2R7から選択され;
R2は、不飽和炭素を介して結合するアリールから選択され;
R3は、H、アルキル、COR5、CO2R7、CONR5R6、CONR4NR5R6およびSO2R7から選択され;
R4、R5およびR6は、別々に、H、アルキルおよびアリールから選択されるか、あるいはここで、R5およびR6が、NR5R6基内にある場合、R5およびR6は結合して複素環式基を形成するか、またはここで、R4、R5およびR6が(CONR4NR5R6)基内にある場合、R4およびR5は、結合して複素環式基を形成し得る;ならびに
R7は、アルキルおよびアリールから選択される、
式(I)の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグの、プリンレセプター、特にアデノシンレセプター、そしてとりわけA2Aレセプターの遮断が有益であり得る障害の処置または予防のための医薬の製造における使用が、提供される。
【0025】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、分枝または非分枝の、環式または非環式の、飽和または不飽和の(例えば、アルケニルまたはアルキニル)、置換され得るかまたは非置換であり得るヒドロカルビル遊離基を意味する。環式である場合、アルキル基は、好ましくは、C3〜C12であり、より好ましくは、C5〜C10であり、より好ましくは、C5、C6またはC7である。非環式である場合、アルキル基は、好ましくは、C1〜C10であり、より好ましくは、C1〜C6であり、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル(n−プロピルまたはイソプロピル)、ブチル(n−ブチル、イソブチルまたは三級−ブチル)もしくはペンチル(n−ペンチルおよびイソ−ペンチルを含む)であり、より好ましくは、メチルである。従って、用語「アルキル」としては、本明細書中で使用される場合、アルキル(分枝または非分枝の)、アルケニル(分枝または非分枝の)、アルキニル(分枝または非分枝の)、シクロアルキル、シクロアルケニルならびにシクロアルキニルが挙げられることが、理解される。
【0026】
本明細書中で使用される場合、用語「低級アルキル」は、メチル、エチル、プロピル(n−プロピルまたはイソプロピル)もしくはブチル(n−ブチル、イソブチルまたは三級−ブチル)を意味する。
【0027】
本明細書中で使用される場合、用語「アリール」は、芳香族基(例えば、フェニルまたはナフチル)、あるいは1つ以上のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族基(例えば、ピリジル、ピロリル、キノリニル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、インドリル、ピラジニルおよびインダゾリル)を意味する。
【0028】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、1つ以上のヘテロ原子(好ましくは、N、OおよびSから選択される)を含む芳香族基(例えば、ピリジル、ピロリル、キノリニル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、インドリル、ピラジニルおよびインダゾリル)を意味する。
【0029】
本明細書中で使用される場合、用語「非芳香族ヘテロシクリル」は、1つ以上のヘテロ原子(好ましくは、N、OおよびSから選択される)を含む非芳香族環式基(例えば、環式アミノ基(アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルを含む)あるいは環式エーテル(テトラヒドロフラニルを含む)を意味する。
【0030】
本明細書中で使用される場合、用語「アルコキシ」は、アルキル−O−を意味する。本明細書中で使用される場合、用語「アリールオキシ」は、アリール−O−を意味する。
【0031】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロゲン」は、フッ素遊離基、塩素遊離基、臭素遊離基またはヨウ素遊離基を意味する。
【0032】
本明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な任意のプロドラッグを意味する。
【0033】
ここで、R1〜R14のいずれかが、上記で定義されるように式(I)に従って、アルキル、アルコキシおよびアルキルチオから、特にアルキルおよびアルコキシから選択される場合、そのアルキル基あるいはアルコキシ基またはアルキルチオ基のアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。ここで、R1〜R14のいずれかが、上記で定義されるように式(I)に従って、アリール、アリールオキシおよびアリールチオから、特にアリールおよびアリールオキシから選択される場合、その上記アリール基またはアリールオキシ基のアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。ここで、R5およびR6、またはR4およびR5が結合して、複素環式基を形成する場合、その複素環式基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、一般に、1〜3個の置換基が存在し、好ましくは、1個の置換基が存在する。置換基としては、以下が挙げられ得る:
炭素含有基、例えば、
アルキル、
アリール(例えば、置換されたフェニルおよび非置換のフェニル(アルキルフェニル、アルコキシフェニルおよびハロフェニルを含む)、
アリールアルキル;(例えば、置換されたベンジルおよび非置換のベンジル);
ハロゲン原子およびハロゲン含有基、例えば、
ハロアルキル−(例えば、トリフルオロメチル)、
ハロアリール(例えば、クロロフェニル);
酸素含有基、例えば、
アルコール(例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、(アリール)(ヒドロキシ)アルキル)、
エーテル(例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アリールオキシアリール)、
アルデヒド(例えば、カルボキシアルデヒド)、
ケトン(例えば、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアリール、アリールカルボニルアルキル、アリールカルボニルアリール、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニルアルキル、アリールアルキルカルボニルアリール)
酸(例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール)、
酸誘導体(例えば、エステル(例えば、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアリール、アリールオキシカルボニルアリール、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル)、アミド(例えば、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル、環式アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキルまたはジアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルまたはアリールアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはアリールアルキルカルボニルアミノ)、カルバメート(例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールアルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルオキシまたはジアルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシあるいはアリールアルキルアミノカルボニルオキシ)、ならびに尿素(例えば、モノアルキルアミノカルボニルアミノまたはジアルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノまたはアリールアルキルアミノカルボニルアミノ);
窒素含有基、例えば、
アミン(例えば、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、環式アミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキル)、アジド、ニトリル(例えば、シアノ、シアノアルキル)、ニトロ、スルホンアミド(例えば、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニルまたはジアルキルアミノスルホニル、モノアリールアミノスルホニルまたはジアリールアミノスルホニル、アルキル−スルホニルアミノまたはアリール−スルホニルアミノ、アルキル−スルホニル(アルキル)アミノまたはアリール−スルホニル(アルキル)アミノ、アルキル−スルホニル(アリール)アミノまたはアリール−スルホニル(アリール)アミノ);
硫黄含有基、例えば、
チオール、チオエーテル、スルホキシド、およびスルホン(例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル)
ならびに、1個以上のヘテロ原子、好ましくは1個のヘテロ原子を含む複素環式基(例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、7−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタルアジニルおよびカルボリニル)。
【0034】
R1〜R14のいずれかが、アリールからか、またはアリール含有基(例えば、アリールオキシまたはアリールチオ)から選択される場合、好ましい置換基は、ハロゲン、アルキル(置換または無置換;そして置換される場合、特にアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびハロアルキルから選択される)、ヒドロキシ、アルコキシ、CN、NO2、アミン(アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノを含む)、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキサミド、スルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノおよびアリールから、そして特に無置換アルキル、置換アルキル(アルコキシアルキルおよびアミノアルキルを含む)、ハロゲンおよびアミンから選択される。
【0035】
1つの実施形態において、R1〜R14のいずれかが、アルキル置換基によってか、またはアルキル含有置換基(例えば、アルコキシまたはアルキルカルボニルアミノのような)によって直接置換される場合、R1〜R14のいずれかに直接結合された置換基のアルキル部分は、上記に記載される置換基によって、そして特に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、CN、アミン(アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノを含む)、およびアリールによって、さらに置換され得る。
【0036】
さらなる実施形態において、R1〜R14のいずれかが、アリール置換基によってか、またはアリール含有置換基(例えば、アリールオキシまたはアリールアミノカルボニルアミノのような)によって直接置換される場合、R1〜R14のいずれかに直接結合された置換基のアリール部分は、上記に記載される置換基によって、そして特に、ハロゲン、アルキル(置換または無置換;そして置換される場合、特に、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびハロアルキルから選択される)、ヒドロキシ、アルコキシ、CN、NO2、アミン(アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノを含む)、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキサミド、スルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノおよびアリールによって、さらに置換され得る。さらなる実施形態において、このアリール部分は、ハロゲン、アルキル(CF3を含む)、ヒドロキシ、アルコキシ、CN、アミン(アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノを含む)およびNO2によって置換される。さらなる実施形態において、このアリール部分は、無置換アルキル、置換アルキル(特に、アルコキシアルキルおよびアミノアルキル)、ハロゲンおよびアミンによって置換される。
【0037】
本明細書中で使用される場合、用語「直接置換された」および「直接結合された」とは、置換基が、いずれの二価の原子または基の介在もなしに、R1〜R14のいずれかに直接結合されることを意味する。
【0038】
式(I)の化合物において、R1は、H、アルキル(分枝アルキルおよび非分枝アルキル、置換アルキルおよび無置換アルキル、ならびに環式アルキルおよび非環式アルキルを含む)、アリール(ヘテロアリールを含む)、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ハロゲン、CN、NR5R6(NH2を含む)、NR4COR5、NR4CONR5R6、NR4CO2R7、およびNR4SO2R7から選択される。
【0039】
1つの実施形態において、式(I)の化合物は、R1がアルキル(分枝アルキルおよび非分枝アルキル、置換アルキルおよび無置換アルキル、ならびに環式アルキルおよび非環式アルキルを含む)、アリール(ヘテロアリールを含む)、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ハロゲン、CN、NR5R6(NH2を含む)、NR4COR5、NR4CONR5R6、NR4CO2R7、およびNR4SO2R7から選択される化合物である。
【0040】
好ましくは、R1は、アルキル(分枝アルキルおよび非分枝アルキル、置換アルキルおよび無置換アルキル、ならびに環式アルキルおよび非環式アルキルを含む)、アルコキシ、アルキルチオ、NR5R6(NH2を含む)、NR4COR5、NR4CONR5R6、NR4CO2R7およびNR4SO2R7から、より好ましくは、NR5R6(NH2を含む)、NR4COR5、NR4CONR5R6、NR4CO2R7およびNR4SO2R7から、より好ましくは、NR5R6(NH2を含む)およびNR4COR5から、より好ましくは、NR5R6(NH2を含む)から、そして最も好ましくは、NH2から選択される。
【0041】
R1がNR5R6から選択される場合、1つの実施形態において、R5およびR6は、水素、アルキルおよびアリールから、好ましくは水素から独立に選択される。
【0042】
R1がNR4COR5から選択される場合、1つの実施形態において、R4は水素である。
【0043】
R1がアルキルから選択される場合、R1は、好ましくはC1−6アルキル、より好ましくはC1−6飽和アルキル、そしてより好ましくは低級アルキルである。1つの実施形態において、R1は、置換アルキル、特にハロアルキル(CF3を含む)およびアリールアルキル(ヘテロアリールアルキルを含む)、そして特にハロアルキル(CF3を含む)から選択される。
【0044】
好ましくは、R2は、ヘテロアリール基、そして好ましくは、少なくとも1つのヘテロ原子がピリミジン環に結合する不飽和炭素原子に隣接するように式(I)のピリミジン環に結合されるヘテロアリール基である。好ましくは、R2は、N、OまたはS含有ヘテロアリール基である。R2は、N、OまたはSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含有し得る。
【0045】
1つの実施形態において、R2のアリール基(ここで、R2はヘテロアリール基を含む)は、オルト,オルト−二置換ではない。好ましくは、R2のアリール基(ここで、R2はヘテロアリール基を含む)は、いずれのオルト位でも置換されない。本明細書中で使用される場合、R2基のオルト置換に対する言及は、式(I)のピリミジン部分に対するR2の結合点に関連するR2基のオルト位を意味する。
【0046】
好ましい実施形態において、R2は、フリル(2−フリルを含む)、チエニル(2−チエニルを含む)、ピリジル(2−ピリジルを含む)、チアゾリル(2−チアゾリルおよび5−チアゾリルを含む)、ピラゾリル(3−ピラゾリルを含む)、トリアゾリル(4−トリアゾリルを含む)、ピロリル(2−ピロリルを含む)およびオキサゾリル(5−オキサゾリルを含む)から選択される。さらなる実施形態において、R2は、2−フリル、2−チエニル、2−チアゾリル、2−ピリジル、3−ピラゾリル、2−ピロリル、4−トリアゾリルおよび5−オキサゾリルから選択される。さらに好ましい実施形態において、R2は、フリル、チエニル、ピリジル、チアゾリルおよびピラゾリルから、そして特に、2−フリル、2−チエニル、2−チアゾリル、2−ピリジルおよび3−ピラゾリルから選択される。さらなる実施形態において、R2は、フリル、チエニルおよびピリジル、好ましくは、2−フリル、2−チエニルおよび2−ピリジルから選択される。特に好ましい実施形態において、R2は、フリルから、そして特に、置換2−フリルまたは無置換2−フリルから選択される。
【0047】
R2がヘテロアリール基以外の場合、R2は好ましくはフェニルである。
【0048】
式(I)の化合物において、R3は、H、アルキル(分枝アルキルおよび非分枝アルキル、置換アルキルおよび無置換アルキル、環式アルキルおよび非環式アルキルを含む)、COR5、CO2R7、CONR5R6、CONR4NR5R6およびSO2R7から選択される。
【0049】
R3がアルキルから選択される場合、R3は、好ましくは非環式アルキル、好ましくは
非環式C1−6アルキル(アルケニルおよびアルキニルを含む)、好ましくは非環式C1
−6飽和アルキル、好ましくは低級アルキルである。1つの実施形態において、R3は、置換または無置換されたメチル基、エチル基およびプロピル基(n−プロピル基またはイソプロピル基)から選択される。
【0050】
R3が、アルキルから、特に飽和非環式C1−6アルキルから、特に低級アルキルから、そして特にメチル、エチルおよびプロピルから選択される場合、R3は、置換アルキルであることが好ましい。好ましい置換基は、アリール(ヘテロアリールを含む)、シクロアルキル、非芳香族複素環式、CN、COR5、CO2R5、CONR5R6、CONR4NR5R6およびC(=NR4)NR5R6、好ましくはアリール(ヘテロアリールを含む)、CONR5R6、CO2R5およびCOR5(好ましくは、ここでR5がアリールである)、より好ましくはアリール(ヘテロアリールを含む)、CONR5R6およびCO2R5、より好ましくはアリール(ヘテロアリールを含む)およびCONR5R6、そして最も好ましくはアリール(ヘテロアリールを含む)である。
【0051】
R3がアリールアルキル(ヘテロアリールアルキルを含む)から選択される場合、アリール(ヘテロアリールを含む)基は、無置換、またはR11という基に関して以下に詳細に定義されるように置換され得る。好ましくは、アリールアルキル(ヘテロアリールアルキル基を含む)は、アリールメチル(ヘテロアリールメチルを含む)基である。好ましいアリール基は、Arという基に関して詳細に以下に示される。
【0052】
R3がCONR5R6から選択される場合、R5およびR6は、H、アルキル(アリールアルキル(ヘテロアリールアルキルを含む)のような置換アルキルを含む)およびアリール(ヘテロアリールを含む)から選択されるか、またはR5およびR6は、複素環式環を形成するために連結され得る。1つの実施形態において、R5およびR6は、無置換アルキルおよびアリールアルキル(ヘテロアリールアルキルを含む)から選択される。このアリール基は、置換または無置換であり得る。好ましい実施形態において、R5およびR6の1つは水素である。さらなる好ましい実施形態において、R5はHであり、そしてR6は、アリールアルキル(ヘテロアリールアルキルを含む)、好ましくはアリールメチル(ヘテロアリールメチルを含む)から選択される。
【0053】
好ましい実施形態において、R3は、Hおよび置換アルキルから選択され、好ましくはここで、このアルキルは、アリール(ヘテロアリールを含む)またはCONR5R6によって、そして好ましくはアリール(ヘテロアリールを含む)によって、そしてより好ましくは置換アリール(ヘテロアリールを含む)によって置換される。1つの実施形態において、R3は(CR9R10)nR8から選択され、ここでnは1〜6であり(好ましくはnは1、2または3であり、そして好ましくはnは1である)、R9およびR10は、H、アルキルおよびアリールから独立して選択され、そしてR8は、アリール(ヘテロアリールを含む)、シクロアルキル、非芳香族性複素環式、CN、COR5、CO2R5、CONR5R6、CONR4NR5R6およびC(=NR4)NR5R6、好ましくはアリール(ヘテロアリールを含む)、CONR5R6、CO2R5およびCOR5(好ましくはここで、R5がアリールである)、より好ましくはアリール(ヘテロアリールを含む)、CONR5R6およびCO2R5、より好ましくはアリール(ヘテロアリールを含む)およびCONR5R6、そして最も好ましくはアリール(ヘテロアリールを含む)から選択される。好ましくは、R9およびR10は、Hおよびアルキル(好ましくは非環式飽和C1−6アルキル、好ましくは低級アルキル、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル)、より好ましくはHから独立に選択される。好ましくは、少なくとも1つのR9およびR10は、水素であり、そして好ましくはR9およびR10の両方が水素である。
【0054】
R8がアリール(ヘテロアリールを含む)である場合、このアリール(ヘテロアリール
を含む)基は、無置換であり得るか、またはR11について以下に詳細に定義されるように置換され得る。好ましいアリール基は、Arという基に関して詳細に以下に示される。
【0055】
R8がCONR5R6から選択される場合、R5およびR6は、H、アルキル(アリールアルキル(ヘテロアリールアルキルを含む)のような置換アルキルを含む)およびアリール(ヘテロアリールを含む)から選択されるか、またはR5およびR6は、複素環式環を形成するために連結され得る。1つの実施形態において、R5およびR6の1つまたは両方は、無置換アルキルおよびアリールアルキル(ヘテロアリールアルキルを含む)から選択される。さらなる実施形態において、R5およびR6の少なくとも1つは、アリール(ヘテロアリールを含む)から選択される。このアリール基は、置換または無置換であり得る。好ましい実施形態において、R5およびR6の1つは水素である。
【0056】
R8がCOR5から選択される場合、R5は、好ましくはアリール(ヘテロアリールを含む)である。
【0057】
R8がCO2R5から選択される場合、R5は、好ましくはアルキルまたはアリールである。
【0058】
さらに好ましい実施形態において、R3は、Hおよび(CR9R10)nR8から、より好ましくは(CH2)nR8から選択され、好ましくはここで、R8がアリール(ヘテロアリールを含む)およびCONR5R6から選択され、より好ましくはここで、R8がアリール(ヘテロアリールを含む)から選択され、そしてより好ましくはここで、R8が置換アリール(ヘテロアリールを含む)から選択される。
【0059】
さらなる実施形態において、R3は、(CR9R10)nR11から選択され、ここでR9、R10およびnは、上記に定義され、そしてR11は、置換アリール(ヘテロアリールを含む)基、好ましくは式Ar(R12)a(R13)b(R14)cによって表される一置換、二置換または三置換のアリール(ヘテロアリールを含む)基からなる群から選択され、ここで、Arはアリール(ヘテロアリールを含む)基であり;ここで、R12、R13およびR14は、同じかまたは異なる置換基であり;そしてここで、a、bおよびcは、a+b+cが1以上であるような0または1である。
【0060】
1つの実施形態において、基Arは、フェニルから選択される。代替的な実施形態において、基Arは、上記に記載される基のようなヘテロアリール基から、好ましくは単環式ヘテロアリール基または二環式ヘテロアリール基から、より好ましくはピリジル(2−ピリジル、3−ピリジルおよび4−ピリジルを含み、好ましくは2−ピリジル)、インドリル(2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリルおよび7−インドリルを含む)、フリル(2−フリルおよび3−フリルを含み、好ましくは2−フリル)、チエニル(2−チエニルおよび3−チエニルを含み、好ましくは2−チエニル)、イソインドリル、インドリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ベンゾジオキソリルおよびジヒドロベンゾフラニルから、より好ましくはピリジル(好ましくは2−ピリジル)、インドリル、フリル(好ましくは2−フリル)およびチエニル(好ましくは2−チエニル)から、そして最も好ましくはピリジル(好ましくは2−ピリジル)、フリル(好ましくは2−フリル)およびチエニル(好ましくは2−チエニル)から選択される。
【0061】
1つの実施形態において、基Arは、フェニル、ピリジル(好ましくは2−ピリジル)、フリル(好ましくは2−フリル)、チエニル(好ましくは2−チエニル)およびインドリルから、そして特にフェニル、ピリジル(好ましくは2−ピリジル)、フリル(好ましくは2−フリル)およびチエニル(好ましくは2−チエニル)から選択される。
【0062】
置換基R12、R13およびR14は、本明細書中の上記に記載される置換基のいずれかから選択され得る。
【0063】
好ましい実施形態において、R12、R13およびR14は、NR5R6(NH2、およびNHR5を含む)、アルキル(置換または無置換;好ましくはC1−6非環式アルキル)、アルコキシ(フルオロアルコキシを含む)、ハロゲン(F、Cl、BrおよびIを含む)、NO2、CN、ヒドロキシ、NHOH、CHO、CONR5R6、CO2R5、NR4COR5(好ましくはNHCOR5)、NR4CO2R7(好ましくはNHCO2R7)、NR4SO2R7(好ましくはNHSO2R7)、OCO2R7およびアリール(ヘテロアリールを含む)から選択される。
【0064】
より好ましい実施形態において、R12、R13およびR14は、NR5R6(NH2およびNHR5を含む)、アルキル(置換または無置換;そして好ましくはC1−6非環式飽和アルキル)およびハロゲン(好ましくはFまたはCl、特にF)から選択される。
【0065】
特に好ましい実施形態において、R12、R13およびR14は、NR5R6(NH2およびNHR5、好ましくはNH2を含む)およびアルキル(置換または無置換;好ましくはC1−6非環式飽和アルキル)から選択される。
【0066】
R12、R13およびR14が置換アルキルから選択される場合、このアルキルは、好ましくはアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル(NH2−アルキル、モノアルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキルを含む)、ハロアルキル(特にフルオロアルキル(CF3を含む))、シアノアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルカルボキシアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルおよびアルキルスルホニルアミノから、より好ましくはアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびハロアルキル(特にフルオロアルキル(CF3を含む))から、そして最も好ましくはアルコキシアルキルおよびアミノアルキルから選択される。
【0067】
1つの実施形態において、置換基R12、R13およびR14は、ハロゲン、アルキル(CF3を含む)、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、CN、アミン(アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノを含む)およびNO2から選択される。
【0068】
Ar基がフェニルである場合、このフェニル環は、一置換、二置換または三置換であり得、好ましくはここで、この置換基が、上記に記載されるように、NR5R6、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、NO2、CN、ヒドロキシ、CONR5R6、CO2R5、NR4COR5、NR4CO2R7、NR4SO2R7およびOCO2R7から、そしてより好ましくはNR5R6(NH2およびNHR5を含み、好ましくはNH2)、アルキル(置換または無置換;好ましくはC1−6非環式飽和アルキル;そして置換される場合、好ましくはアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびハロアルキル(特にフルオロアルキル(CF3を含む))から、そしてより好ましくはアルコキシアルキルおよびアミノアルキルから)およびハロゲン(好ましくはFまたはCl、特にF)から選択される。(a+b+c)が2または3である場合、少なくとも1つの置換基が、NR5R6、特にNH2であることが好ましい。
【0069】
Ar基がピリジルである場合、このピリジル基(これは好ましくは2−ピリジル基である)は、好ましくは一置換、好ましくは6−置換である。好ましい置換基は、上記に記載されるように、アルキル(置換および無置換、飽和および不飽和(例えばアルケニル、ビニルを含む)を含み;そして好ましくはC1−6非環式アルキル)、アルコキシ、ハロゲン、アリール、NO2、NHOHおよびCHOから、そしてより好ましくは、アルキル(置換または無置換;好ましくはC1−6非環式飽和アルキル;そして置換される場合、好ましくは、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびハロアルキル(特にフルオロアルキル(CF3を含む))から、そしてより好ましくは、アルコキシアルキルおよびアミノアルキルから)から選択される。
【0070】
好ましい実施形態において、R3は、CHR9R11から選択され、ここで、R9およびR11は、上記に定義されるようなものであり、そして好ましくはここで、Arが置換ピリジルまたは置換フェニルである。Arが置換フェニルである場合、好ましくは、R12およびR13のうちの少なくとも1つ、またはR12、R13およびR14のうちの少なくとも1つは、NR5R6、好ましくはNH2である。
【0071】
式(I)の化合物において、R4、R5およびR6は、H、アルキル(分枝アルキルおよび非分枝アルキル、置換アルキルおよび無置換アルキル、環式アルキルおよび非環式アルキルを含む)およびアリール(ヘテロアリールを含む)から独立に選択されるか、またはR5およびR6が、いずれかのNR5R6基である場合、R5およびR6は、複素環式環を形成するために連結され得るか、またはR4、R5およびR6が、(CONR4NR5R6)基である場合、R4およびR5は、複素環式環を形成するために連結され得る。
【0072】
式(I)の化合物において、R7は、アルキル(分枝アルキルおよび非分枝アルキル、置換アルキルおよび無置換アルキル、環式アルキルおよび非環式アルキルを含む)およびアリール(ヘテロアリールを含む)から選択される。
【0073】
R4〜R7がアルキルから独立に選択される場合、好ましくは、R4〜R7は、C1−6アルキル、好ましくはC1−6飽和アルキルから、そしてより好ましくは低級アルキルから選択される。
【0074】
R5およびR6、またはR4およびR5が複素環式環を形成するために連結される場合、この複素環式環は、飽和、部分的に不飽和または芳香族性であり得、そして好ましくは飽和である。この複素環式環が、好ましくは、5員環、6員環または7員環、好ましくは、5員環または6員環であり、そして1つ以上のさらなるヘテロ原子(好ましくは、N、OおよびSから選択される)を含有し得る。
【0075】
好ましい実施形態において、R1はNH2であり、R2は2−フリルであり、そしてR3はアリールメチル(ヘテロアリールメチルを含む)である。
【0076】
本発明の1つの実施形態において、式(I)の化合物は、請求項41に示される化合物から選択される。
【0077】
本発明のさらなる実施形態において、式(I)の化合物は、請求項42に示される化合物から選択される。
【0078】
キラルである場合、式(I)の化合物は、鏡像異性体の対のラセミ混合物の形態、または鏡像異性的に純粋な形態であり得る。
【0079】
本発明のさらなる局面に従って、プリンレセプター(特にアデノシンレセプターおよびより詳細にはアデノシンA2Aレセプター)のブロック化が有益であり得る、障害を処置または予防する方法が提供され、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に対する、有効用量の式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの投与を包含する。
【0080】
この障害は、プリンレセプターの機能亢進によって引き起こされ得る。
【0081】
特に関連する障害は、プリンレセプター(特にアデノシンレセプター、およびより詳細にはアデノシンA2Aレセプター)のブロック化が有益であり得る障害である。これらは、運動障害(例えば、パーキンソン病、薬物誘導性パーキンソン症候群、脳炎後のパーキンソン症候群、中毒(例えば、MPTP、マンガン、一酸化炭素)により誘導されるパーキンソン症候群および外傷後のパーキンソン病(拳闘酔態症候群))を含み得る。
【0082】
プリンレセプターのブロック化が有益であり得る、他の運動障害としては、以下が挙げられる:進行性核上性麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、ウィルソン病、ハーラーフォルデン−スパッツ(Hallerrorden−Spatz)病、進行性淡蒼球萎縮症、ドーパ応答性ジストニー−パーキンソン症候群、痙性または異常な運動もしくは姿勢を生じる基底核の他の障害。本発明はまた、オン−オフ現象を伴うパーキンソン;すくみ(freezing)(用量低下の末期)を伴うパーキンソン;および顕著な運動障害を伴うパーキンソンの処置に有効であり得る。
【0083】
式(I)の化合物は、運動障害の処置において有用な1つ以上のさらなる薬物(例えば、L−DOPAまたはドーパミンアゴニスト)と組合わせて使用または投与され得、その成分は、同時もしくは連続に投与するために、同一の処方物または別々の処方物中に存在する。
【0084】
プリンレセプター(特にアデノシンレセプター、およびより詳細にはアデノシンA2Aレセプター)のブロック化が有益であり得る、他の障害としては、以下が挙げられる:急性疼痛および慢性疼痛;例えば、神経障害性の疼痛、癌性の疼痛、三叉神経の神経痛、片頭痛および頭痛に関連する他の状態、一次痛覚過敏および二次痛覚過敏、炎症性痛覚、侵害受容性痛覚、脊髄ろう、幻肢痛、脊髄損傷痛、中枢痛、疱疹後の痛みおよびHIVの痛み;気分障害を含む情動障害(例えば、双極性障害、季節性感情障害、鬱病、躁鬱病、異常鬱病および単一抑鬱性(monodepressive)疾患);大脳皮質基底核変性症を含む中枢および末梢神経系の変性障害、脱髄疾患(多発性(multiple)硬化症、多発性(disseminated)硬化症)、フリートライヒ運動失調、運動神経疾患(筋萎縮性側索硬化症、進行性球萎縮)、多系統萎縮症、脊髄症、神経根障害、末梢神経障害(糖尿病性神経障害、脊髄ろう、薬物誘導性神経障害、ビタミン欠乏症)、全身性エリテマトーデス、肉芽腫性疾患、オリーブ橋小脳萎縮、進行性淡蒼球萎縮、進行性核上性麻痺、痙性;精神分裂病および関連フィシューズ(pyshose);痴呆、アルツハイマー病、前頭側頭骨痴呆、多発梗塞性痴呆、AIDS痴呆、ハンチントン病関連痴呆、レーヴィ小体痴呆、老人性痴呆、年齢関連記憶障害、痴呆関連認識障害、コルサコフ症候群、プジラン(pugilan)痴呆を含む認識障害;注意障害(例えば、注意欠陥過活動性障害(ADHD)、注意欠陥障害、微小脳機能不全、脳損傷小児症候群、小児期多動反応、および過活動小児症候群);外傷性脳損傷、神経外科(外科性損傷)、頭部外傷に対する神経防護、上昇した頭蓋内圧、大脳性浮腫、水頭症、脊髄損傷を含む中枢神経系損傷;一過性脳虚血発作を含む大脳性虚血、発作(血栓性発作、虚血性発作、塞栓性発作、出血性発作、陰窩性(lacunar)発作)クモ膜下出血、大脳血管痙攣、発作に対する神経防護作用、周産期仮死、溺死、心拍停止、硬膜下血腫;心筋虚血;筋肉虚血;睡眠障害(例えば、過眠症および睡眠発作);眼性疾患(例えば、レチナール虚血再灌流障害および糖尿病性神経障害);心臓血管障害(例えば、跛行および低血圧);ならびに糖尿病およびそれらの合併症)を含み得る。
【0085】
本発明のさらなる局面に従って、被験体における運動障害の処置または予防のための医薬の製造における、式(I)の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグの使用を提供する。
【0086】
本発明のさらなる局面に従って、運動障害の処置または予防の方法を提供し、この方法は、本発明の式(I)の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグの有効用量を、このような処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する。
【0087】
本発明のさらなる局面に従って、被験体での神経保護のための医薬の製造における、式(I)の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグの使用を提供する。
【0088】
本発明のさらなる局面に従って、神経保護の方法を提供し、この方法は、式(I)の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグの有効用量を、このような処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する。
【0089】
神経保護のための医薬または方法は、神経変性障害(例えば、運動障害)に罹患しているかまたはその危険性のある被験体の処置において使用され得る。
【0090】
本発明のさらなる局面に従って、治療における使用のための、式(I)の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを提供する。
【0091】
本発明は、ヒト被験体または動物被験体(より好ましくは哺乳動物被験体、より好ましくはヒト被験体)に関して用いられ得る。
【0092】
本発明のさらなる局面に従って、R1がHでありかつR3がメチルから選択される化合物以外、より好ましくはR1がHでありかつR3が非置換低級アルキルである化合物以外、より好ましくはR1がHでありかつR3が非置換アルキルより選択される化合物以外、より好ましくはR1がHの化合物以外の本質的に式(I)の化合物を提供する。
【0093】
本発明のさらなる局面に従って、R3がメチルである化合物以外、好ましくはR3が非置換低級アルキルである化合物以外、より好ましくはR3が非置換アルキルである化合物以外の本質的に式(I)の化合物を提供する。
【0094】
本発明のさらなる局面に従って、式(1)の新規化合物を調製する方法を提供する。式(1)の化合物は、慣用の合成方法に従い調製され得る。例えば、R1がNH2である式(1)の化合物は、反応スキーム1に例示されるような標準法によって合成され得る。
【0095】
【化3】
R3がアルキル(アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および(CR9R10)nCO2R5を含む)である式(4)の化合物は、式(3)の化合物から、標準法(例えば、適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム)の存在下での、適切なアルキルハライド、すなわち置換されたアルキルハライドとの反応)によって、調製され得る。
【0096】
R3が(CR9R10)nCONR5R6または(CR9R10)nCONR4NR5R6である式(4)の化合物は、R3が(CR9R10)nCO2R5である式(4)の化合物から、標準方法(例えば、適切なアミンまたはヒドラジンとの直接的反応、あるいはエステル基CO2R5のカルボン酸への最初の加水分解、次いで標準的なカップリング試薬(例えば、DCC)の存在下での適切なアミンまたはヒドラジンとの反応)によって、調製され得る。
【0097】
R3が(CR9R10)nC(=NR4)NR5R6である式(4)の化合物は、R3が(CR9R10)nCNである式(4)の化合物から、標準方法(例えば、トリメチルアルミニウムの存在下での、適切なアミンによる処理)よって、調製され得る。
【0098】
R3が(CR9R10)nCNである式(4)の化合物は、式(3)の化合物から、標準方法(例えば、適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム)の存在化での、適切な置換アルキルハライドによる処理)によって調製され得る。
【0099】
R3がCONR5R6またはCONR4NR5R6である式(4)の化合物は、式(3)の化合物から、標準方法(例えば、適切なイソシアネート(R5NCOまたはR6NCO)または塩化カルバモイル(R5R6NCOClまたはR5R6NR4NCOCl)による処理)によって、調製され得る。
【0100】
R3がCOR5、CO2R7またはSO2R7である式(4)の化合物は、式(3)の化合物から、標準方法(例えば、適切な塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下での、適切な酸塩化物(R5COCl)、クロロホルマート(ClCO2R7)または塩化スルホニル(R7SO2Cl)による処理)によって、調製され得る。
【0101】
式(3)の化合物は、公知の式(2)のクロロ化合物から、標準方法(例えば、アリールまたはヘテロアリールのカップリング反応)によって、調製され得る。適切なアリールまたはヘテロアリールのカップリング反応としては、適切な触媒(例えば、パラジウム錯体)の存在下での、適切なアリールもしくはヘテロアリールボロン酸誘導体、アリールもしくはヘテロアリールのトリアルキルスズ誘導体、またはアリールもしくはヘテロアリール亜鉛ハライド誘導体との反応が挙げられる。
【0102】
式(3)の化合物はまた、式(7)の化合物から、標準方法(例えば、亜硝酸イソアミルによる処理)によって、調製され得る。式(7)の化合物は、文献で公知であるか、または式(6)の化合物から、標準方法(例えば、適切な触媒(例えば、Pd)の存在下での水素による還元)によって、調製され得るかのいずれかである。式(6)の化合物は、文献で公知であるか、または公知の式(5)の化合物から、標準方法(例えば、上記のアリールまたはヘテロアリールのカップリング反応)によって、調製され得るかのいずれかである。
【0103】
R1がNR5R6である式(1)の化合物は、式(4)の化合物から、標準方法(例えば、適切なアルデヒドまたはケトンとの還元的アミノ化、または適切な塩基の存在下での適切なアルキルハライドによる処理)によって、調製され得る。
【0104】
R1がNR4CONR5R6でありR4がHである式(1)の化合物は、式(4)の化合物から、標準方法(例えば、適切なイソシアネート(R5NCOまたはR6NCO)または塩化カルバモイル(R5R6NCOCl)による処理)によって調製され得る。R1がNR4CONR5R6であり、R4がアルキルである式(1)の化合物は、上記のさらなるアルキル化工程を最初に実施し、上記のように調製され得る。
【0105】
R1がNR4COR5、NR4CO2R7またはNR4SO2R7であり、R4がHである式(1)の化合物は、式(4)の化合物から、標準方法(例えば、適切な塩基の存在下での、適切な酸塩化物(R5COCl)、クロロホルマート(ClCO2R7)または塩化スルホニル(R7SO2Cl)による処理)によって、調製され得る。R1がNR4COR5、NR4CO2R7またはNR4SO2R7であり、R4がアルキルである式(1)の化合物は、上記のさらなるアルキル化工程を最初に実施し、上記のように調製され得る。
【0106】
R1がNH2である式(1)の化合物はまた、標準方法(例えば、反応スキーム2に例示される方法)によって、調製され得る。
【0107】
【化4】
R3がアルキル(アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および(CR9R10)nCO2R5を含む)である式(4)の化合物は、式(10)の化合物から、標準方法(例えば、上記のアリールまたはヘテロアリールのカップリング反応)によって、調製され得る。R3がアルキルである式(10)の化合物は、文献で公知であるか、または文献に記載される方法に類似の方法によって調製され得るかのいずれかである。例えば、R3がアルキルである式(10)の化合物は、R3がアルキルである式(9)の化合物から、標準方法(例えば、亜硝酸イソアミルによる処理)によって、調製され得る。R3がアルキルである式(9)の化合物は、文献で公知であるか、または文献に記載される方法に類似の方法(例えば、好ましくは高温での、適切な溶媒中での、適切なアミンによる公知の式(8)の化合物の処理)によって調製され得るかのいずれかである。
【0108】
R1がNH2である式(1)の化合物もまた、標準方法(例えば、反応スキーム3に例示される方法)によって合成され得る。
【0109】
【化5】
R3がアルキル(アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および(CR9R10)nCO2R5を含む)である式(4)の化合物は、R3がアルキルである式(15)の化合物から、標準方法(例えば、亜硝酸イソアミルによる処理)によって、調製され得る。R3がアルキルである式(15)の化合物は、R3がアルキルである式(14)の化合物から、標準方法(例えば、適切な触媒(例えば、Pd)の存在下での水素による還元)によって、調製され得る。R3がアルキルである式(14)の化合物は、文献で公知であるか、またはXが適切な脱離基(例えば、トシラート基またはトリフラート基)である式(13)の化合物から、標準方法(適切な塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下での、適切なアミンによる処理)によって、調製され得る。Xが適切な脱離基である式(13)の化合物は、文献で公知であるか、または式(12)の化合物から、標準方法(例えば、適切な塩基(例えば、トリエチルアミンまたは2,6−ジメチルピリジン)の存在下での、トシルクロリドまたはトリフリック(triflic)無水物による処理)によって、調製され得るかのいずれかである。式(12)の化合物は、文献で公知であるか、または公知の式(11)の化合物から、標準方法(例えば、上記のようなアリールまたはヘテロアリールのカップリング反応)によって調製され得るかのいずれかである。
【0110】
他の式(1)の化合物は、標準方法(例えば、反応スキーム4に例示される方法)によって、調製され得る。
【0111】
【化6】
R1がH、アルキルまたはアリールである式(1)の化合物は、R1がH、アルキルまたはアリールである式(16)の化合物から、標準方法(例えば、上記のようなアリールまたはヘテロアリールのカップリング反応)によって、調製され得る。R1がH、アルキルまたはアリールである式(16)の化合物は、文献で公知であるか、または文献に記載される方法に類似の方法によって調製され得るかのいずれかである。
【0112】
R1がアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、CNまたはNR5R6である式(1)の化合物は、R1がハロゲンである式(1)の化合物から、標準方法(例えば、所望の場合に適切な塩基の存在下での、適切な求核性試薬(例えば、アルコール、チオール、シアン化物またはアミン(HNR5R6)を用いる求核置換)によって、調製され得る。R1がハロゲンである式(1)の化合物は、上記のように、R1がハロゲンである式(16)の化合物から、調製され得る。R1がハロゲンである式(16)の化合物は、文献で公知であるか、または文献に記載される方法に類似の方法によって調製され得るかのいずれかである。
【0113】
R1がNR4CONR5R6、NR4COR5、NR4CO2R7またはNR4SO2R7であり、R4がアルキルまたはアリールである式(1)の化合物は、R1がNR5R6であり、R5がHでありかつR6がアルキルまたはアリールである式(1)の化合物から、上記の方法によって、調製され得る。
【0114】
特定の場合には、式(1)の化合物(ここでR3は、保護基(例えば、適切な保護基はベンジル基または置換ベンジル基(例えば、3,4−ジメトキシベンジル基)である)の機能を果たすように選択される)を調製することは、有利であり得る。この性質の化合物は、上記のように調製され得、そしてこの保護基R3は、標準方法(例えば、TFAによる処理)によって除去されて、R3がHである式(1)の化合物を生成する。次いで、R3がHである式(1)の化合物は、上記の方法によって、R3が予め規定された他の式(1)の化合物を調製するために用いられ得る。
【0115】
式(1)の化合物において、基R1、R2、およびR3は、上に規定されるようにさらに置換され得、そして適切な置換基が上記の方法に従い直接導入され得るか、あるいは直接導入される置換基自体のさらなる官能基化によって導入され得ることが、当業者に理解され得る。例えば、R1、R2またはR3がニトロ置換基を含む場合、これらの基は、標準方法によって、アミノ基に還元され得る。次いで、得られたアミノ基は、当業者に公知の種々の標準方法によって、代替的な官能基(例えば、アミド、尿素、カルバメート、スルホンアミドまたはアルキルアミン)にさらに変換され得る。
【0116】
本発明のさらなる局面に従って、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせた式(I)の化合物を含む薬学的組成物および式(I)の化合物と薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤とを組み合わせる工程を包含するそのような組成物を作製する方法を提供する。
【0117】
本発明において使用される薬学的組成物は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを含み、そして薬学的に受容可能なキャリアおよび必要に応じて当業者に公知の他の治療的成分も含み得る。用語「薬学的に受容可能な塩」とは、無機酸および有機酸を含む薬学的に受容可能な非毒性の酸から調製される塩をいう。
【0118】
式(I)の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む、薬学的に受容可能な非毒性の酸から調製され得る。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸(camphorsulfonic)、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、恩波酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、p−トルエンスルホン酸、等が挙げられる。特に、塩酸、臭化水素酸、リン酸、およびスルホン酸が好ましく、そして塩酸塩が最も好ましい。
【0119】
任意の適切な投与経路は、患者に有効投薬量の本発明の化合物を提供するために用いられ得る。例えば、経口、直腸、非経口(静脈、筋肉内)、経皮、皮下、等が用いられ得る。投薬形態としては、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁液、溶液、カプセル剤、パッチ等が挙げられる。任意の所定の場合における最も適切な経路は、処置される状態の重篤度に依存する。最も好ましい本発明の投与経路は、経口経路である。組成物は、簡便には、単位投薬形態で存在し得、そして薬学の分野において周知の任意の方法によって調製され得る。
【0120】
実際の使用において、化合物は、慣用の薬学的合成技術に従い、薬学的キャリアとの密接な混合物に活性成分として組み合わせられ得る。このキャリアは、投薬(例えば、経口または非経口(例えば、静脈内)のために所望とされる調製物の形態に依存して広範な種々の形態をとり得る。経口投薬形態のための組成物の調製において、任意の有用な薬学的媒体(例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存料、着色剤、等)、経口液体調製物(例えば、懸濁液、溶液、エリキシル)またはエアロゾルの場合にキャリアとして用いられるか;または粉末剤、カプセル剤、および錠剤のような経口固体調製物の場合には、デンプン、糖、微小結晶セルロース、希釈剤、顆粒剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤等)が用いられ得、この固体経口調製物は、液体調製物よりも好ましい。最も好ましい固体経口調製物は、錠剤である。
【0121】
これらの投与の容易性に起因して、錠剤およびカプセル剤は、固体薬学的キャリアが用いられる場合、最も有利な単位経口投薬形態を表す。所望される場合、錠剤は、標準的な水性技術または標準的な非水性技術によってコートされ得る。
【0122】
上に示される共通の投薬形態に加えて、この化合物はまた、制御された放出手段および/または送達デバイス(例えば、米国特許第3,845,770号;同第3,916,899号;同第3,536,809号;同3,598,123号;同第3,630,200号;同第4,008,719号;同第4,687,660号;および同第4,769,027号(これらの開示は、本明細書中に参考として援用される)に記載される、制御された放出手段および/または送達デバイス)によって投与され得る。
【0123】
本発明で用いられる経口投与に適する薬学的組成物は、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤、あるいはエアロゾルスプレーのような別々の単位として存在し得、各々が、予め決定された量の活性成分を、粉末剤もしくは顆粒剤、水性流体中の溶液もしくは懸濁液、水中油エマルジョン、または油中水液体エマルジョンとして含み得る。そのような組成物は、任意の薬学的方法によって調製され得るが、全ての方法は、1つ以上の必要な成分を構成するキャリアと活性成分とを合わせる工程を含む。一般的に、この組成物は、活性成分と液体キャリアもしくは詳細に分割された固体キャリアまたはその両方とを均一かつ完全に混合し、次いで、必要な場合、その生成物を所望の調製物に成形することによって調製される。
【0124】
例えば、錠剤は、必要に応じて1つ以上の副成分を用いた、圧縮または成形(mould)によって調製され得る。圧縮された錠剤は、適切な機械中で自由流動形態の活性成分(例えば、必要に応じてバインダー、潤滑剤、不活性な希釈剤、および/または界面活性剤もしくは分散剤と混合された粉末剤または顆粒剤)を圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿潤した粉末化化合物の混合物を適切な機械中で成形することによって作製され得る。
【0125】
本発明は、以下の実施例を参照することによってさらに規定される。材料および方法の両方についての多くの改変が本発明の目的(purpose)および目的(interest)から逸脱することなく実施され得ることは、当業者に明らかである。
【0126】
(実施例)
(合成例)
本発明を、表1に記載されるように、以下の実施例を参照として例示する。
【0127】
【表1】
これらの実施例の調製のために使用した一般的な合成法は、以下に示す方法AからBHである。表2は、各実施例において使用した方法を、分析データと共に示す。
【0128】
HPLCを、以下の条件を用いて行った:カラム。Waters Xterra RP 18(50×4.6mm);粒子サイズは、5μM;移動層は、MeOH:10mM aq NH4OAc(pH7緩衝液);50:50定組成(isocratic)勾配を1分間。次いで、5分間にわたり、50:50〜80:20の直線勾配。次いで、80:20の定組成勾配を、3分間;流速は、2.0mL/分;検出波長は、λ=230nM。保持時間を、それぞれ示す。
【0129】
(方法A)
(7−(2−フリル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(実施例1))
N−メチル−2−ピロリジノン(4mL)中の7−クロロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(570mg,3.34mmol)溶液を、PdCl2(PPh3)2(117mg,0.17mmol)および2−トリブチルスタンニルフラン(1.05mL,1mmol)を用いて処理し、80℃で5時間攪拌し、EtOAcで希釈し、シリカパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテルを用いて粉砕し、表題化合物を、黄色の固形物として単離した(438mg,65%)。
【0130】
(方法B)
(3−(2−フルオロベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(実施例3))
0℃のDMF(2mL)中の7−(2−フリル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(101mg,0.5mmol)溶液を、NaH(20mg,60%,0.5mmol)で処理し、20分間攪拌し、次いで、2−フルオロベンジルブロミド(60μL,0.5mmol)を用いて処理した。反応混合物を、室温に暖め、1時間攪拌し、水でクエンチし、EtOAcを用いて抽出し、乾燥し(MgSO4)そして減圧下で乾燥した。粗生成物を、クロマトグラフィーにより精製し(EtOAc:ヘプタン,1:4−EtOAc:ヘプタン,2:1)、黄色い固形物としてN,N−bis(2−フルオロベンジル)−3−(2−フルオロベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(実施例2)(28mg,11%)を得、そして黄色い固形物として表題化合物(34mg,22%)を得た。
【0131】
(方法C)
(3−(3−アミノベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(実施例5))
50℃のEtOH(2mL)中の7−(2−フリル)−3−(3−ニトロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(152mg,0.45mmol)の溶液を、濃HCl(0.7mL)中のSnCl2(305mg,1.35mmol)溶液を用いて処理し、2時間攪拌し、冷却し、水で希釈し、pH10(5M、NaOH)に塩基性化しそして濾過して、白色固形物の表題化合物(127mg,92%)を得た。
【0132】
(方法D)
(N−(3−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)フェニル−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホンアミド(実施例9))
DMF(2mL)中の3−(3−アミノベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(125mg,0.41mmol)の溶液を、Et3N(85μL,0.61mmol)および1−メチルイミダゾール−4−スルホニルクロライド(74mg,0.41mmol)で処理し、室温で一晩攪拌し、水の中に注ぎ、EtOAcを用いて抽出し、乾燥し(MgSO4)そして、減圧下で濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー[SiO2;EtOAc:MeOH(1:10)]により精製し、クリーム状固形物の表題化合物(26mg,14%)を得た。
【0133】
(方法E)
(5−アミノ−N−ベンジル−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルカルボキサミド(実施例10))
DMF(3mL)中の7−(2−フリル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(202mg,1.0mmol)溶液を、ベンジルイソシアネート(123μL,1.0mmol)および触媒量のDMAPを用いて処置し、室温で一晩攪拌し、EtOAcを用いて希釈しそして濾過し、桃色に着色した固形物として、表題化合物(62mg,19%)を得た。
【0134】
(方法F)
(エチル 5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルアセテート(実施例14))
DMF(4mL)中の7−(2−フリル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(101mg,0.5mmol)の溶液を、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(5mg,0.04mmol)およびエチルブロモアセテート(55μL,0.5mmol)を用いて処置し、室温で16時間攪拌し、そして直接クロマトグラフィー[SiO2;EtOAc:ヘプタン(1:2)]により精製し、白色固形物としての表題化合物を得た(50mg,35%)。
【0135】
(方法G)
(7−(2−フリル)−3−(3−ヒドロキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(実施例18))
0℃のジクロロメタン中(20mL)の7−(2−フリル)−3−(3−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(119mg,0.37mmol)の溶液を、3臭化ホウ素(ジクロロメタン中に1M、8.8mL、8.8mmol)を用いて、部分に分けて3日にわたり処理し、減圧下で濃縮しそして濾過することにより単離し、黄色の固形物として表題化合物を得た(114mg、100%)。
【0136】
(方法H)
(6−(5−メチル−2−フリル)−5−ニトロピリミジン−2,4−ジアミン)
THF(300mL)中の6−クロロ−5−ニトロピリミジン−2,4−ジアミン(10g,60%純粋,32mmol)の溶液を、飽和NaHCO3水溶液(75mL)、5−メチルフラン−2−ボロン酸(7.33g,0.058mol)およびPd(PPh3)4(1g,0.865mmol)を用いて処理し、そしてアルゴンの存在下強く攪拌しながら一晩還流した。混合物を、室温に冷却し、EtOAc(400mL)および水(300mL)を用いて希釈し、不溶性の物質を取り除くために濾過しそしてEtOAc(2×100mL)を用いて濾液を抽出した。合わされた有機相を、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮しそして、得られた固形物をジクロロメタン中で粉砕し、そして濾過し、黄色い固形物として表題化合物(6g,72%)を得た;mp 196.3〜196.9℃;IR nmax(Nujol)/cm−1 3442,3169,2930,1629,1463,1377,1027,および790;NMR dH(400MHz,DMSO)7.40(2H,br s),7.09(2H,br s),6.87(1H,dd,J 0.5,3.2Hz),6.26(2H,dd,J 1.0,3.3Hz)および2.28(3H,s)。
【0137】
(方法I)
(6−(5−メチル−2−フリル)ピリミジン−2,4,5−トリアミン)
MeOH(100mL)中の6−(5−メチル−2−フリル)−5−ニトロピリミジン−2,4−ジアミン(6.6g,29.6mmol)および10%Pd/C(0.66g)の懸濁液を、H2雰囲気下で40℃、3時間加熱し、室温に冷やし、Celiteで濾過し、そして減圧下で濃縮し、オフホワイトの固形物として表題化合物を得た(5.8g,99%);IR nmax(DR)/cm−1 3333,2237,1634,1458,1237,1025,963および828;NMR dH(400MHz,DMSO)6.77(1H,dd,J 0.5,3.2Hz),6.21〜6.17(3H,m),5.14(2H,s),4.21(2H,s),および2.35(3H,s)。
【0138】
(方法J)
(7−(5−メチル−2−フリル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(実施例19))
ジオキサン中(116mL)の6−(5−メチル−2−フリル)ピリミジン−2,4,5−トリアミン(5.8g,30.1mmol)溶液を、亜硝酸イソアミル(4.1mL,30.5mmol)を用いて処理し、80℃で3.5時間加熱し、室温に冷やし、そして得られた沈殿を濾過し、ジオキサン(10mL)およびヘプタン(2×15mL)を用いて洗浄し、次いで、ヘプタン中で粉砕し、そして、濾過し、砂状固形物として、表題化合物(4.7g,77%)を得た。
【0139】
(方法K)
(7−(1H−ピラゾール−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(実施例21))
MeOH(2mL)中の7−(1−(2−(トリメチルシリル)エトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(120mg,0.361mmol)の溶液を、塩酸(ジオキサン中で4M,1mL)を用いて処理し、2時間攪拌し、濾過し、そして得られた固体をEt2Oを用いて洗浄することにより、黄色い固形物として表題化合物(76mg,100%)を得た。
【0140】
(方法L)
(2−アミノ−6−(2−フリル)−5−ニトロピリミジン−4−イル)4−メチルベンセンスルホネート)
ジクロロメタン(50mL)中の2−アミノ−6−(2−フリル)−5−ニトロピリミジン−4(1H)−オン(1.00g,4.50mmol)の懸濁液を、トリエチルアミン(0.941mL,6.75mmol)およびp−塩化トルエンスルホニル(944mg,4.95mmol)を用いて処理し、1時間攪拌し、ジクロロメタン(50mL)を用いて希釈し、2M HCl(20mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー[SiO2;イソヘキサン:EtOAc(2:1)]によって精製し、黄色い固形物として表題化合物(410mg,24%)を得た;NMR dH(400MHz,CDCl3)7.95(2H,d,J 8.5Hz),7.59〜7.57(1H,m),7.39(2H,d,J 8.5Hz),7.23〜7.21(1H,m),6.59〜6.51(1H,m),5.39(2H,br s),2.48(3H,s);保持時間5.68分。
【0141】
(方法M)
(6−(2−フリル)−5−ニトロ−N4−(2−ピリジルメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン)
ジメトキシエタン(15mL)中の(2−アミノ−6−(2−フリル)−5−ニトロピリミジン−4−イル)4−メチルベンセンスルホネート(478mg,1.27mmol)の溶液を、トリエチルアミン(0.531mL,3.81mmol)および2−ピリジンメチルアミン(0.393mL,3.81mmol)で処理し、16時間攪拌し、水(100mL)の中に注ぎそして得られた固形物を濾過し、黄色い固体として表題化合物(275mg,69%)を得た;NMR dH(400MHz,CDCl3)8.70〜8.58(2H,m),7.70〜7.66(1H,m),7.55〜7.54(1H,m),7.28(1H,d,J 8.0Hz),7.24〜7.20(1H,m),7.07〜7.06(1H,m),6.54〜6.52(1H,m),5.26(2H,br s)および4.83(2H,d,J 5.0Hz);保持時間は、1.44分。
【0142】
(方法N)
(7−(2−フリル)−3−(2−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(実施例24))
EtOH(30mL)およびEtOAc(10mL)中の6−(2−フリル)−5−ニトロ−N4−(2−ピリジルメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(270mg,0.864mmol)および10%Pd/C(92mg,0.086mmolの溶液を、水素雰囲気下で1時間攪拌し、Celiteを通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた黄色い油状物を、ジオキサン(25mL)中に溶解し、亜硝酸イソアミルで処理し(0.109mL,0.815mmol)、100°Cで6時間攪拌し、室温に冷やし、Celiteを通して濾過し、減圧下で濃縮し、そしてEt2Oを用いて粉砕し、黄色い固形物として表題化合物(110mg,46%)を得た。
【0143】
(方法O)
((5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)アセテート(実施例26))
MeOH(5mL)中のエチル5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルアセテート(547mg,1.89mmol)の溶液を、NaOH水溶液(2mL,2M,4mmol)で処理し、10分間還流し、冷却し、HCl水溶液(1M)で酸性化し、濾過しそして乾燥させ、白色固形物として表題化合物(417mg,85%)を得た。
【0144】
(方法P)
((5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−N−(3−クロロフェニル)アセトアミド(実施例31))
DMF(1mL)中の(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)アセテート(140mg,0.5mmol)懸濁液を、カルボニルジイミダゾール(81mg,0.5mmol)を用いて処理し、室温で1時間攪拌し、3−クロロアニリン(53μL,0.5mmol)で処理しそして混合物を50℃で16時間加熱した。反応混合物を、冷却し、水(3mL)で希釈し、そして濾過し、クリーム状固形物として表題化合物(94mg,48%)を得た。
【0145】
(方法Q)
(3−(2−フルオロベンジル)−7−(2−チアゾリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(実施例34))
−78℃の乾燥THF(5mL)中、攪拌されたチアゾール溶液(0.10 mL、1.43mmol)をアルゴン下で、n−BuLi(0.9mL,ヘキサン中1.6M、1.43mmol)を用いて処理し、30分間攪拌し、ZnCl2溶液(1.8mL、Et2O中1M,1.80mmol)を用いて処理し、そして徐々に加温して室温とした。この混合物を、7−クロロ−3−(2−フルオロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(200mg,0.714mmol)およびPd(PPh3)4(50mg)を用いて処理し、2時間還流し、そして、飽和NH4Cl(20mL)とEtOAc(20mL)との間に分配した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮しそしてクロマトグラフィー[SiO2;イソヘキサン:EtOAc(1:1)]によって精製しクリーム状固形物として表題化合物(70mg,30%)を得た。
【0146】
(方法R)
(N−(2−アミノ−6−(2−フリル)−5−ニトロピリミジン−4−イル)−6−クロロピリジン−3−カルボキサミド)
ピリジン(10mL)中の6−(2−フリル)−5−ニトロピリミジン−2,4−ジアミン(500mg,2.26mmol)の溶液を、6−クロロニコチノイル(chloronicotinoyl)クロライド(438mg,2.49mmol)を用いて処理し、80℃で16時間攪拌し、室温に冷却し、水(100mL)の中に注ぎ、そしてEtOAc(2×25mL)を用いて抽出し、そして合わせた有機相を、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮しそしてクロマトグラフィー[SiO2;イソヘキサン:EtOAc(3:2)]によって精製し、黄色い固形物として表題化合物を得た(430mg,82%);NMR dH 400MHz,DMSO)11.14(1H,s),8.86(1H,d,J 2.5Hz),8.27(1H,dd,J 8.5,2.5Hz),7.93(1H,m),7.77(2H,br s),7.65(1H,d,J 7.5Hz),7.09(1H,d,J 4.5Hz),6.72〜6.70(1H,m);保持時間2.41分。
【0147】
(方法T)
(6−クロロ−N−(7−(2−フリル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)ピリジン−3−カルボキサミド(実施例44))
EtOH(20mL)およびEtOAc(5mL)中のN−(2−アミノ−6−(2−フリル)−5−ニトロピリミジン−4−イル)−6−クロロピリジン−3−カルボキサミド(153mg,0.423mmol)および10%Pd/C(82mg,42.3μmol)の溶液を、水素雰囲気下で3時間攪拌し、Celiteを通して濾過し、そして減圧下で濃縮して黄色い油状物としてN−(2,5−ジアミノ−6−(2−フリル)ピリミジン−4−イル)−6−クロロピリジン−3−カルボキサミドを得た。0℃のEtOH(5mL)および2M HCl(5mL)中のこの生成物の溶液を、氷冷した亜硝酸ナトリウム溶液(87mg,1.27mmol)を含む水(2mL)を滴下することによって処理した。混合物を、0°Cで1時間攪拌し、室温で1時間攪拌し、5M NaOHで中和し、16時間攪拌し、得られる固形物を濾過して、茶色の固形物として表題化合物(40mg,28%)を得た。
【0148】
(方法U)
(6−クロロ−N4−(3−ニトロベンジル)ピリミジン−2,4,5−トリアミン)
n−BuOH(20mL)中の4,6−ジクロロピリミジン−2,5−ジアミン(700mg,3.91mmol)、3−ニトロベンジルアミンハイドロクロライド(885mg,4.69mmol)およびトリエチルアミン(1.6mL,11.7mmol)の混合物を、17時間還流し、減圧下で濃縮しそして残渣をEtOAc(10mL)とH2O(5mL)との間に分配した。有機層を、乾燥し(MgSO4)そして減圧下で濃縮し、橙色の固形物として表題化合物を得(906mg,76%)、これをさらなる精製なしに、次の反応に使用した。;NMR dH(400MHz,CDCl3)8.16(1H,s),8.10(1H,d,J 8.0Hz),7.80(1H,d,J 7.5Hz),7.62(1H,t,J 7.5Hz),7.25(1H,t,J 6.0Hz),5.69(2H,s),4.67(2H,d,J 6.0Hz)および3.93(2H,br s)。
【0149】
(方法V)
(3−クロロメチル−N,N−ジメチルベンズアミド)
THF(5mL)中の3−(クロロメチル)ベンゾイルクロライド(426μL,3mmol)およびEt3N(626μL,4.5mmol)の溶液を、ジメチルアミン(1.5mL,THF中2M、3mmol)で処理し、室温で1時間攪拌し、水中に注ぎ、EtOAcで抽出し、乾燥し(MgSO4)そして減圧下で濃縮して表題化合物を、無色の油状物として得た(580mg,98%);NMR dH (400MHz,CDCl3)7.46〜7.34(4H,m),4.59(2H,s),3.11(3H,s)および2.98(3H,s);C12H12N6O2・0.2H2Oの分析計算値は:C,49.38;H,4.28,N,28.79。実測値は:C,49.25;H,4.09;N,28.47。
【0150】
(方法W)
(7−(2−フリル)−3−(2−メトキシ−5−ニトロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン (実施例66))
0℃のDMF(5mL)中の7−(2−フリル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(606mg,3mmol)の溶液を、CsCO3(977mg,3mmol)で処理し、1時間攪拌し、2−メトキシ−5−ニトロベンジルブロマイド(738mg,3mmol)で処理し、そして室温で1時間攪拌した。反応混合物を、水(10mL)で希釈し、濾過しそして得られた固体をクロマトグラフィー[SiO2;EtOAc:ヘプタン(2:1)]によって精製し、黄色い固形物として表題化合物(279mg,25%)を得た。
【0151】
(方法X)
(3−(2−フルオロベンジル)−7−(5−オキサゾリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(実施例69))
−78℃の乾燥THF(10mL)中の攪拌オキサゾール溶液(138mg,2.0mmol)の溶液を、アルゴンの存在下でn−BuLi(1.25mL、ヘキサン中1.6M、2.0mmol)で処理し、30分間攪拌し、ZnCl2の溶液を、(2.0mL、Et2O中1M、2.0mmol)用いて処理しそして徐々に加温して、室温とした。混合物を、7−クロロ−3−(2−フルオロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(280mg,1.0mmol)およびPd(PPh3)4(100mg)で処理し、4時間還流し、そして飽和NH4Cl溶液(10mL)とEtOAc(10mL)との間に分配した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮しそしてクロマトグラフィー[SiO2;イソヘキサン:EtOAc(1:1)、次いでニートなEtOAcを用いる]で精製し、ベージュの固形物として表題化合物(6mg,2%)を得た。
【0152】
(方法Y)
(3−(2−フルオロベンジル)−7−(1H−トリアゾール−4−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(実施例80))
DMF(2mL)中の7−クロロ−3−(2−フルオロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(145mg,0.50mmol)、トリブチル1−(2−(トリメチルシリル)エトキシメチル)−1H−トリアゾール−5−イルスタンネン(tributyl 1−(2−(trimethylsilyl)ethoxymethyl)−1H−triazol−5−ylstannane)(336mg,0.75mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(35mg,0.05mmol)の混合物を、80℃で17時間振盪し、次いで、クロマトグラフィー[SiO2;イソヘキサン:EtOAc(2:1)]によって直接精製し、無色の油状物として3−(2−フルオロベンジル)−7−(1−(2−トリメチルシリル)エトキシメチル)−1H−トリアゾール−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミンを得た。この物質を、MeOH(1mL)に溶解し、HCl溶液(0.5mL,ジオキサン中4M)で処置し、17時間攪拌し、減圧下で濃縮し、そして残渣を、Et2O中で粉砕し、オフホワイトの固形物として表題化合物(16mg,10%)を得た。
【0153】
(方法Z)
(3−(4−ヒドロキシルアミノ−2−ピリジルメチル)−7−(5−メチル−2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(実施例87))
EtOH(40mL)、MeOH(20mL)および水(15mL)中の7−(5−メチル−2−フリル)−3−(4−ニトロ−2−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(60mg,0.17mmol)溶液を、塩化アンモニウム(280mg,5.23mmol)および亜鉛(138mg,2.05mmol)を用いて処理し、1時間攪拌し、Celiteを通して濾過し、減圧下で約20mLに濃縮し、ブライン(20mL)を用いて希釈し、EtOAc(3×20mL)を用いて抽出し、合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、そして減圧下で濃縮し、黄色い固形物として表題化合物を得た(40mg、73%)。
【0154】
(方法AA)
(3−(3−アミノメチルベンジル)−7−(1H−ピラゾール−3−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(実施例101))
乾燥DMF(5mL)中の、7−(1−(2−(トリメチルシリル)エトキシメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(330mg,1mmol)の攪拌溶液を、NaH(40mg,油中60%、1mmol)で処理し、15分間攪拌し、tert−ブチル N−(3−(ブロモメチル)ベンジル)カルバメート(300mg、1mmol)を用いて処理し、そして1時間攪拌した。混合物を、EtOAc(20mL)およびH2O(20mL)との間に分配し、有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー[SiO2;イソヘキサン:EtOAc(1:1)]により精製した。得られた黄色のシロップ状物を、MeOH(3mL)中に溶解し、HCl(2mL、ジオキサン中に4M)で処理し、17時間攪拌しそして得られた固形物を濾過し、クリーム状固形物として、表題化合物(258mg,80%)を得た。
【0155】
(方法AB)
(2−ブロモメチル−6−(メトキシメチル)ピリジン)
0℃のジクロロメタン(40mL)中の6−メトキシメチル−2−ピリジンメタノール(860mg,5.64mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.78g,6.77mmol)の溶液を、CBr4(2.80g,8.43mmol)を用いて部分ごとに処理し、1時間攪拌し、減圧下で濃縮しそしてクロマトグラフィー[SiO2;イソヘキサン:EtOAc(3:1)]で精製し、無色の油状物として表題化合物(1.20g、99%)を得た;NMR dH(400MHz,CDCl3)7.71(1H,t,J 8.0Hz),7.35(2H,d,J 8.0Hz),4.58(2H,s)および4.54(2H,s)。
【0156】
以下の新規な化合物をまた、適切なアルコールから方法ABを用いて、合成した。
【0157】
(2−ブロモメチル−4−メチルピリジン)
NMR dH(400MHz,CDCl3)8.43(1H,d,J 5.0Hz),7.26〜7.25(1H,m),7.03(1H,d,J 5.0Hz),4.51(2H,s)および2.36(3H,s)。
【0158】
(2−ブロモメチル−6−エチルピリジン)
NMR dH(400MHz,CDCl3)7.60(1H,t,J 7.5Hz),7.26(1H,d,J 7.5Hz),7.08(1H,d,J 7.5Hz),4.53(2H,s),2.82(2H,q,J 7.5Hz)および1.30(3H,t,J 7.5Hz)。
【0159】
(4−ブロモメチル−2−エチルピリジン)
NMR dH(400MHz,CDCl3)8.51(1H,d,J 5.0Hz),7.17〜7.16(1H,m),7.13〜7.11(1H,m),4.37(2H,s),2.84(2H,q,J 7.5Hz)および1.32(3H,t,J 7.5Hz)。
【0160】
(tert−ブチル(4−ブロモメチル−3,5−ジフルオロフェニル)カーボネート)
NMR dH(400MHz,CDCl3)6.80(2H,m),4.49(2H,s)および1.56(9H,s)。
【0161】
(2−フルオロ−5−ヨードベンジルブロミド)
NMR dH(400MHz,DMSO)7.94〜7.91(1H,dd,J 2.5,7.5Hz),7.76〜7.71(1H,m),7.12〜7.06(1H,dd,J 8.5,10.0Hz)および4.66〜4.64(2H,s)。
【0162】
(2−アリルオキシメチル−6−ブロモメチルピリジン)
NMR dH(400MHz,CDCl3)7.71(1H,t,J 7.5Hz),7.40(1H,d,J 7.5Hz),7.34(1H,d,J 7.5Hz),6.03〜5.93(1H,m),5.37〜5.32(1H,m),5.26〜5.22(1H,m),4.64(2H,s),4.54(2H,s)および4.14〜4.12(2H,m)。
【0163】
(4−ニトロ−2−(2−トリメチルシリルエトキシ)メトキシベンジルブロミド)
NMR dH(400MHz,CDCl3)7.99(1H,d,J 2.0Hz),7.84(1H,dd,J 8.4,2.0Hz),7.49(1H,d,J 8.4Hz),5.41(2H,s),4.55(2H,s),3.82(2H,m),0.96(2H,m)および0.01(9H,s)。
【0164】
(2−ブロモメチル−4,6−ジイソプロピルピリジン)
NMR δH(400MHz,CDCl3)7.12(1H,s)、6.93(1H,s)、4.52(2H,s)、3.03(1H,sept,J7.0Hz)、2.87(1H,sept,J7.0Hz)、1.29(6H,d,J7.0Hz)および1.25(6H,d,J7.0Hz)。
【0165】
(2−ブロモメチル−6−イソプロピルピリジン)
NMR δH(400MHz,CDCl3)7.63−7.59(1H,m)、7.27−7.25(1H,m)、7.10−7.08(1H,m)、4.54(2H,s)、3.06(1H,sept,J7.0Hz)および1.30(6H,d,J7.0Hz)。
【0166】
(2−ブロモメチル−6−ビニルピリジン)
NMR δH(400MHz,CDCl3)7.66(1H,t,J7.5Hz)、7.34−7.28(2H,m)、6.81(1H,dd,J10.5,17.5Hz)、6.22(1H,dd,J1.0,17.5Hz)、5.51(1H,dd,J1.0,10.5Hz)および4.55(2H,s)。
【0167】
(2−ブロモメチル−5−エチルチオフェン)
NMR δH(400MHz,DMSO)6.85−6.82(1H,d,J3.5Hz)、6.71−6.68(1H,d,J3.5Hz)、4.59−4.55(2H,s)、2.81−2.75(2H,m)および1.25−1.20(3H,m)。
【0168】
(2−ブロモメチル−6−n−プロピルピリジン)
NMR δH(400MHz,CDCl3)7.59(1H,t,J7.5Hz)、7.26(1H,d,J7.5Hz)、7.06(1H,d,J7.5Hz)、4.53(2H,s)、2.76(2H,t,J7.5Hz)、1.74(2H,sext,J7.5Hz)および0.97(3H,t,J7.5Hz)。
【0169】
(2−ブロモメチル−6−イソブチルオキシメチルピリジン)
NMR δH(400MHz,CDCl3)7.71(1H,t,J7.5Hz)、7.41(1H,d,J7.5Hz)、7.33(1H,d,J7.5Hz)、4.62(2H,s)、4.53(2H,s)、3.33(2H,d,J6.5Hz)、1.91−2.01(1H,m)および0.96(6H,d,J6.5Hz)。
【0170】
(5−ブロモメチル−2−イソプロピルピリジン)
NMR δH(400MHz,CDCl3)8.54(1H,m)、7.65(1H,dd,J2.5,8.0Hz)、7.16(1H,d,J8.0Hz)、4.47(2H,s)、3.07(1H,sept,J7.0Hz)および1.30(6H,d,J7.0Hz)。
【0171】
(2−ブロモメチル−6−イソプロピルオキシメチルピリジン)
NMR δH(400MHz,CDCl3)7.71−7.67(1H,m)、7.42−7.40(1H,m)、7.33−7.31(1H,m)、4.63(2H,s)、4.53(2H,s)、3.75(1H,sept,J6.0Hz)および1.25(6H,d,J6.0Hz)。
【0172】
(方法AC)
(2−ブロモメチル−4−ニトロピリジン)
CCl4(30mL)中の2−メチル−4−ニトロピリジン(1.79g,13.0mmol)の溶液を、N−ブロモスクシンイミド(2.31g,13.0mmol)およびベンゾイルペルオキシド(420mg,1.30mmol)で処理し、80℃で16時間攪拌し、室温まで冷やし、セライトを介して濾過し、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー[SiO2;イソヘキサン:EtOAc(15:1)]により精製して、無色のオイルとして表題化合物(700mg、25%)を得た;NMR δH(400MHz,CDCl3)8.89(1H,d,J5.0Hz)、8.19(1H,d,J2.0Hz)、7.96(1H,dd,J5.0,2.0Hz)および4.66(2H,s)。
【0173】
以下の新規な化合物もまた、方法ACを使用して、適切なアリールアルキル化合物のブロム化により合成した。
【0174】
(2−ブロモメチル−6−メチル−4−ニトロピリジン)
NMR δH(400MHz,CDCl3)7.99−7.98(1H,m)、7.79(1H,d,J2.0Hz)、4.60(2H,s)および2.71(3H,s)。
【0175】
(tert−ブチル 7−ブロモメチルインドール−1−カルボン酸塩)
NMR δH(400MHz,CDCl3)7.57(1H,d,J4.0Hz)、7.55(1H,dd,J8.0,1.5Hz)、7.27(1H,d,J7.5Hz)、7.19(1H,t,J7.5Hz)、6.58(1H,d,J3.5Hz)、5.24(2H,s)および1.68(9H,s)。
【0176】
(tert−ブチル 5−ブロモメチルインドール−1−カルボン酸塩)
NMR δH(400MHz,CDCl3)8.11(1H,br d,J8.5Hz)、6.72(1H,d,J3.5Hz)、7.59(1H,d,J1.5Hz)、7.35(1H,dd,J8.5,1.5Hz)、6.54(1H,d,J4.0Hz)、4.64(2H,s)および1.67(9H,s)。
【0177】
(tert−ブチル 7−ブロモメチル−5−クロロインドール−1−カルボン酸塩)
NMR δH(400MHz,CDCl3)7.58(1H,d,J3.5Hz)、7.51(1H,d,J2.0Hz)、7.27(1H,m)、6.52(1H,d,J3.5Hz)、5.15(2H,s)および1.67(9H,s)。
【0178】
(tert−ブチル 7−ブロモメチル−5−メチルインドール−1−カルボン酸塩)
NMR δH(400MHz,CDCl3)7.53(1H,d,J4.0Hz)、7.32(1H,s)、7.09(1H,s)、6.49(1H,d,J3.5Hz)、5.21(2H,s)、2.41(3H,s)および1.66(9H,s)。
【0179】
(tert−ブチル 5−ブロモメチル−7−フルオロインドール−1−カルボン酸塩)
NMR δH(CDCl3)7.65(1H,d,J4.0Hz)、7.35(1H,d,J1.5Hz)、7.07(1H,dd,J13.0,1.5Hz)、6.56(1H,dd,J3.5,1.5Hz)、4.56(2H,s)および1.65(9H,s)。
【0180】
(tert−ブチル 5−ブロモメチル−4−クロロインドール−1−カルボン酸塩)
NMR δH(400MHz,CDCl3)8.03(1H,d,J8.5Hz)、7.63(1H,d,J4.0Hz)、7.36(1H,d,8.5Hz)、6.71(1H,d,J3.5Hz)、4.75(2H,s)および1.67(9H,s)。
【0181】
(tert−ブチル 7−ブロモ−5−ブロモメチルインドール−1−カルボン酸塩)
NMR δH(400MHz,CDCl3)7.57(1H,s)、7.56−7.52(2H,m)、6.54(1H,d,J3.5Hz)、4.56(2H,s)および1.66(9H,s)。
【0182】
(tert−ブチル 5−ブロモメチル−6−クロロインドール−1−カルボン酸塩)
NMR δH(400MHz,CDCl3)8.23(1H,br s)、7.60(1H,s)、7.58(1H,d,J3.5Hz)、6.51(1H, d,J4.5Hz)、4.71(2H,s)および1.67(9H,s)。
【0183】
(tert−ブチル 5−ブロモメチル−6−フルオロインドール−1−カルボン酸塩)
NMR δH(400MHz,CDCl3)7.88(1H,br d,J11.0Hz)、7.57(1H,d,J4.0Hz)、7.54(1H,d,J7.0Hz)、6.52(1H,d,J4.5Hz)、4.64(2H,s)および1.67(9H,s)。
【0184】
(tert−ブチル 2−ブロモメチル−5−フルオロインドール−1−カルボン酸塩)
NMR δH(400MHz,CDCl3)8.12(1H,dd,J9.0,4.5Hz)、7.15(1H,dd,J8.5,2.5Hz)、7.04(1H,dt,J9.0,2.5Hz)、6.66(1H,s)、4.90(2H, s)および1.72(9H,s)。
【0185】
(tert−ブチル 5−ブロモメチル−7−クロロインドール−1−カルボン酸塩)
NMR δH(400MHz,CDCl3)7.56(1H,d,J4.0Hz)、7.49(1H,d,J2.0Hz)、7.37(1H,s)、6.54(1H,d,J3.5Hz)、4.56(2H,s)および1.65(9H,s)。
【0186】
(2−(1−ブロモプロピル)−5,6−ジメチルピリジン)
NMR δH(400MHz,CDCl3)7.39(1H,d,J8.0Hz)、7.18(1H,d,J8.0Hz)、4.93(1H,t,J7.5Hz)、2.49(3H,s)、2.27(3H,s)、2.29−2.24(2H,m)および1.02(3H,t,J7.0Hz);M/Z 228(M+H)+。
【0187】
以下の新規な化合物を、方法ACを使用して、2−(1−メトキシプロピル)−6−メチルピリジンのブロム化により合成した。
【0188】
(2−ブロモ−1−(6−メチルピリジン−2−イル)プロパノン)
NMR δH(400MHz,CDCl3)7.91(1H,d,J7.5Hz)、7.74(1H,t,J7.5 Hz)、7.35(1H,d,J7.5Hz)、6.13(1H,q,J7.0Hz)、2.62(3H,s)および1.89(3H,d,J7.0Hz)。
【0189】
(方法AD)
(tert−ブチル 7−メチルインドール−1−カルボン酸塩)
乾燥THF(50mL)中の7−メチルインドール(1.18g,9mmol)の攪拌された溶液を、NaH(360mg,オイル中60%,9mmol)で処理し、10分間攪拌し、ジ−tert−ブチルジカルボネート(2.3mL,9.3mmol)で処理し、1時間攪拌し、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(触媒作用量)で処理し、そして1時間攪拌した。混合物を、EtOAc(50mL)と飽和NH4Cl溶液(30mL)の間で分離し、そして有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー[SiO2;イソ−ヘキサン:EtOAc(5:1)]により精製して、オレンジ色のオイルとして表題化合物(2.35g,100%)を得た;NMR δH(400MHz,CDCl3)7.51(1H,d,J4.0Hz)、7.37(1H,d,J7.5Hz)、7.13(1H,t,J7.5Hz)、7.08(1H,d,7.5Hz)、6.51(1H,d,J4.0Hz)、2.64(3H,s)および1.63(9H,s)。
【0190】
以下の新規な化合物を、方法ADを使用して、適切なインドールから合成した。
【0191】
(tert−ブチル 5−クロロ−7−メチルインドール−1−カルボン酸塩)
NMR δH(400MHz,CDCl3)7.52(1H,d,J4.0Hz)、7.35(1H,d,J2.0Hz)、7.07(1H,d,J1.5Hz)、6.46(1H,d,J3.5Hz)、2.61(3H,s)、および1.63(9H,s)。
【0192】
(tert−ブチル 5,7−ジメチルインドール−1−カルボン酸塩)
NMR δH(CDCl3)7.48(1H,d,J4.0Hz)7.16(1H,s)、6.92(1H,s)、6.44(1H,d,J4.0Hz)、2.60(3H,s)2.38(3H,s)および1.62(9H,s)。
【0193】
(tert−ブチル 7−フルオロ−5−メチルインドール−1−カルボン酸塩)
NMR δH(CDCl3)7.59(1H,d,J4.0Hz)、7.10(1H,s)、6.84(1H,d,J13.5Hz)、6.50−6.47(1H,m)、2.40(3H,s)および1.64(9H,s)。
【0194】
(tert−ブチル 4−クロロ−5−メチルインドール−1−カルボン酸塩)
NMR δH(400MHz,CDCl3)7.92(1H,d,J8.0Hz)、7.57(1H,d,J3.5Hz)、7.15(1H,d,J8.5Hz)、6.66(1H,d,J3.5Hz)、2.46(3H,s)および1.66(9H,s)。
【0195】
(tert−ブチル 7−ブロモ−5−メチルインドール−1−カルボン酸塩)
NMR δH(400MHz,CDCl3)7.47(1H,d,J3.5Hz)、7.35(1H,s)、7.26(1H,s)、6.44(1H,d,J4.0Hz)、2.38(3H,s)および1.64(9H,s)。
【0196】
(tert−ブチル 6−クロロ−5−メチルインドール−1−カルボン酸塩)
NMR δH(400MHz,CDCl3)8.17(1H,br s)、7.53(1H,d,J3.5Hz)、7.38(1H,s)、6.46(1H,d,J3.0Hz)、2.44(3H,s)、1.67(9H,s)。
【0197】
(tert−ブチル 6−フルオロ−5−メチルインドール−1−カルボン酸塩)
NMR δH(400MHz,CDCl3)7.79(1H,br d,J10.5Hz)、7.51(1H,d,J3.5Hz)、7.30(1H,d,J7.5Hz)、6.46(1H,d,J3.5Hz)、2.34(3H,s)および1.66(9H,s)。
(tert−ブチル 5−フルオロ−2−メチルインドール−1−カルボン酸塩)
NMR δH(400MHz,CDCl3)8.04(1H,dd,J9.0,4.5Hz)、7.07(1H,dd J9.0,2.5 Hz)、6.92(1H,dt,J9.5,3.0Hz)、6.27(1H,s)、2.58(3H,d,J1.5Hz)および1.67(9H,s)。
【0198】
(tert−ブチル 7−クロロ−5−メチルインドール−1−カルボン酸塩)
NMR δH(400MHz,CDCl3)7.50(1H,d,J3.5Hz)、7.22(1H,s)、7.14(1H,s)、6.46(1H,d,J4.0Hz)、2.38(3H,s)および1.64(9H,s)。
【0199】
以下の新規な化合物を、方法ADを使用して、2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジルアルコールから合成した。
【0200】
(tert−ブチル(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシメチルフェニル)炭酸塩)
IR nmax(DR)/cm−13388、2983、1775、1605、1446、1396、1373、1289、1146、1072、967および882;NMR δH(400MHz,CDCl3)6.79(2H,m)、4.75(2H,d,J6.5Hz)、1.84(1H,t,J6.5Hz)および1.56(9H,s)。
【0201】
(方法AE)
(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジル アルコール)
3,5−ジフルオロフェノール(25g,0.19mol)およびKOH(85%,12.7g,0.19mol)の混合物を、水(50mL)で滴下処理し、60°Cで1時間攪拌し、ホルムアルデヒド溶液(37%,15.6mL,0.19mol)および水(50mL)で滴下処理し、そして40°Cで一晩攪拌した。混合物を冷し、6−M HClで酸性化し、濾過し、そして得られた固体を水で洗浄し、乾燥して、白色固体として表題化合物(15g,49%)を得た:NMR δH(400MHz,DMSO)10.28(1H,s)、6.43(2H,m)、4.99(1H,t,J5.6Hz)および4.37(2H,d,J5.6Hz)。
【0202】
(方法AF)
(7−(2−フリル)−3−(6−インドリルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(実施例152)
MeOH(10mL)中のtert−ブチル 6−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)インドール−1−カルボン酸塩の混合物(135mg,4.08mmol)およびNaOMe(22mg,4.08mmol)の混合物を、1時間還流し、NaOMe(110mg,20.4mmol)で処理し、さらに4時間還流し、次いで室温で17時間攪拌した。この混合物を、減圧下で半分の容積まで濃縮し、得られた沈殿物を、濾過し、H2Oで洗浄し、クリ−ム状の固体として表題化合物(90mg,96%)を得た。
【0203】
(方法AG)
(3−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(実施例156))
0℃でDMF(5mL)中の3−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン塩酸塩(130mg,0.34mmol)の溶液を、CsCO3(223mg,0.68mmol)で処理し、10分間攪拌し、メチルヨウ化物(21μL,0.34mmol)で処理し、そして室温で30分間攪拌した。反応混合物を、水(10mL)で希釈し、濾過して、白色の固体として表題化合物(122mg,100%)を得た。
(方法AH)
(2−フルオロ−5−インドベンジルアルコール)
イソプロパノール(25mL)中の2−フルオロ−5−ヨードベンズアルデヒド(1.173g,4.692mmol)の溶液を、水素化ホウ素ナトリウム(0.379g,10.02mmol)で処理し、室温で18時間攪拌し、水(125mL)に注ぎ、イソプロピルエーテル(2x25mL)で抽出した。合わせた有機相を、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下で濃縮して、淡黄色固体として表題化合物(1.187g,99%)を得た;NMR δH(400MHz,CDCl3)7.77(1H,m)、7.57(1H,m)、6.82(1H,t,J8.8Hz)、4.73(2H,d,J6.1Hz)、および1.79(1H,t,J6.1Hz)。
【0204】
(方法AI)
(3−(tert−ブトキシカルボニルオキシ)−4−ニトロ安息香酸)
THF(10mL)中の3−ヒドロキシ−4−ニトロ安息香酸(1.83g,10mmol)の溶液を、Et3N(3.4mL,24mmol)およびジ−tert−ブチル ジカルボン酸塩(2.40mL,11mmol)で処理し、そして室温で16時間攪拌した。反応混合物を、10%クエン酸溶液(20mL)に注ぎ、EtOAc(2x10mL)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、そして減圧下で濃縮して、クリーム状の固体として表題化合物(2.36g,83%)を得た;IR nmax(Nujol)/cm−12985,1772,1717および1592;NMR δH(400MHz,DMSO)13.85(1H,s)、8.26(1H,d,J8.5Hz)、8.04(1H,dd,J8.5,2.0Hz)、7.98(1H,d,J2.0Hz)および1.49(9H,s)。
【0205】
(方法AJ)
(tert−ブチル(5−ブロモエチル−2−ニトロフェニル)炭酸塩)
0℃でTHF(20mL)中の3−(tert−ブトキシカルボニルオキシ)−4−ニトロ安息香酸溶液(2.26g,8mmol)およびN−メトキシモルホリン(1.85mL,16.8mmol)の溶液を、イソブチルクロロギ酸(1.09mL,8.4mmol)で処理し、そして1時間攪拌した。反応混合物を、MeOH(16mL)中の冷された(−78℃)NaBH4(605mg,16mmol)の溶液を添加し、室温で1時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3(10mL)および10%クエン酸溶液(10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして減圧下で濃縮して、クリーム状の固体としてtert−ブチル(5−ヒドロキシメチル−2−ニトロフェニル)炭酸塩(1.36g,86%)を得た。この物質は、方法ABを使用して、直接的にブロム化し、黄色のオイルとして表題化合物(961mg,58%)を得た:NMR δH(400MHz,CDCl3)8.09(1H,d,J8.4Hz)、7.41(1H,dd,J8.4,2.0Hz)、7.34(1H,d,J2.0Hz)、4.47(2H,s)および1.58(9H,s)。
【0206】
(方法AK)
(3−(3−ニトロベンジル)−7−(1H−ピラゾール−3−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン塩酸塩(実施例266))
THF(20mL)中の7−クロロ−3−(3−ニトロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(306mg,1mmol)、1−(2−(トリメチルシリル)エトキシメチル)−1H−ピラゾール−5−イルボロン酸溶液(2mmol)、Pd溶液(PPh3)4(100mg)、および飽和NaHCO3(5mL)の溶液を、2時間還流し、水(20mL)で希釈し、EtOAc(2x20mL)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー[SiO2;CH2Cl2:EtOAc(6:1)]により精製して、淡黄色シロップとして3−(3−ニトロベンジル)−7−(1−(2−(トリメチルシリル)エトキシメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(156mg,34%)を得た。
【0207】
MeOH(2mL)中の3−(3−ニトロベンジル)−7−(1−(2−(トリメチルシリル)エトキシメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(156mg,0.34mmol)の溶液を、ジオキサン(4mL)中で4−M HClで処理し、室温で2時間攪拌し、減圧下で濃縮し、Et2Oで粉砕し、そして濾過し、黄色固体として表題化合物(110mg,97%)を得た。
【0208】
(方法AL)
(3−(6−アセトアミドメチル−2−ピリジルメチル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(実施例177))
EtOH(50mL)中の7−(2−フリル)−3−(6−フタルイミドメチル−2−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(210mg,0.465mmol)の溶液を、エチレンジアミン(62μl,0.929mmol)で処理し、90℃で3時間攪拌し、そして得られた透明な溶液を室温まで冷し、そして減圧下で濃縮して、3−(6−アミノメチル−2−ピリジルメチル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミンを得た。0℃でピリジン(10mL)中のこの物質の溶液を、塩化アセチル(109ml,1.53mmol)で処理し、10分間攪拌し、水(70mL)に注ぎ、EtOAc(3x20mL)で抽出し、そして合わせた有機相を、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー[SiO2;EtOAc]により精製して、ベージュの固体として表題化合物(110mg,65%)を得た。
【0209】
(方法AM)
(3−(6−アリルオキシメチル−2−ピリジルメチル)−N,N−ジアリル−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン (実施例 182))
0℃でDMF(5mL)中の7−(2−フリル)−3−(6−ヒドロキシメチル−2−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(120mg,0.377mmol)の溶液を、水酸化ナトリウム(30mg,0.743mmol)で処理し、15分間攪拌し、臭化アリル(96μl,1.11mmol)で処理し、室温で16時間攪拌し、減圧下で約2mLまで濃縮し、そしてクロマトグラフィー[SiO2;イソヘキサン:EtOAc(3:1)]により精製し、黄色の固体として表題化合物(50mg,30%)を得た。
【0210】
(方法AN)
(6−アリルオキシメチル−2−ピリジンメタノール)
0℃でDMF(30mL)中の2,6−ピリジンジメタノール(5.0g,35.9mmol)の溶液を、水酸化ナトリウム(1.44g,35.9mmol)で処理し、30分間攪拌し、臭化アリル(3.42ml,39.5mmol)で処理し、室温で16時間攪拌し、水(150mL)に注ぎ、EtOAc(3x30mL)で抽出し、そして合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー[SiO2;イソヘキサン:EtOAc(3:1〜1:1)]により精製し、無色のオイルとして表題化合物(1.56g,24%)を得た:NMR δH(400MHz,CDCl3)7.69(1H,t,J7.5Hz)、7.37(1H,d,J7.5Hz)、7.13(1H,d,J7.5Hz)、6.04−5.93(1H,m)、5.38−5.21(2H,m)、4.74(2H,d,J5.0Hz)、4.65(2H,s)、4.15−4.09(2H,m)および3.76(1H,t,J5.0Hz)。
【0211】
以下の新規な化合物を、方法ANにより適切なアルコールから合成した。
【0212】
(2−(1−メトキシプロピル)−6−メチルピリジン)
NMR δH(400MHz,CDCl3)7.58(1H,t,J8.0Hz)、7.18(1H,d,J8.0Hz)、7.04(1H,d,J8.0Hz)、4.17(1H,dd,J5.5,7.5Hz)、3.30(3H,s),2.55(3H,s)、1.84−1.69(2H,m)および0.93(3H,t,J7.5Hz)。
【0213】
(6−イソブチルオキシメチルピリジン−2−メタノール)
NMR δH(400MHz,CDCl3)7.69(1H,t,J7.5Hz)、7.37(1H,d,J7.5Hz)、7.13(1H,d,J7.5Hz)、4.74(2H,s)、4.63(2H,s)、3.94(1H,br s)、3.33(2H,d,J6.5Hz)、1.91−2.01(1H,m)および0.96(6H,d,J6.5Hz)。
【0214】
(6−イソプロピルオキシメチルピリジン−2−メタノール)
NMR δH(400MHz,CDCl3)7.70−7.66(1H,m)、7.39(1H,d,J7.5Hz)、7.11(1H,d,J8.0Hz)、4.74(2H,s)、4.64(2H,s)、3.75(1H,sept,J6.0Hz)および1.25(6H,d,J6.0Hz)。
【0215】
(方法AO)
(3−イソプロピル−4−ニトロベンジルブロミド)
−70℃でTHF(5mL)中の4−ニトロベンジルブロミド(432mg,2mmol)の溶液を、塩化イソプロピルマグネシウム(1mL,Et2O中2−M,2mmol)で滴下処理し、1時間攪拌し、DDQ(499mg,2.2mmol)で処理し、そして室温で16時間攪拌した。反応混合物を、水(10mL)に注ぎ、EtOAc(2x10mL)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮し、そして濾過した。得られた固体を、クロマトグラフィー[SiO2;EtOAc:ヘプタン(1:4)]により精製して、淡黄色固体として表題化合物(183mg,35%)を得、この固体を、さらなる精製無しに次の反応に使用した。
【0216】
以下の新規な化合物もまた、方法AOを使用して、4−ニトロベンジルブロミドから合成した。
【0217】
(3−エチル−4−ニトロベンジルブロミド)
NMR δH(400MHz,CDCl3)7.87(1H,d,J8.3Hz)、7.37(1H,s)、7.35(1H,d,J8.3Hz)、4.47(2H,s)、2.92(2H,q,J7.5Hz)および1.30(3H,t,J7.5Hz)。
【0218】
(方法AP)
(2−(トリメチルシリル)エトキシメチル 4−ニトロ−2−((2−トリメチルシリル)エトキシメトキシ)安息香酸)
THF(20mL)中の2−ヒドロキシ−4−ニトロ安息香酸(1.83g,10mmol)の溶液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.92mL,22mmol)および2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(3.46mL,20mmol)で処理し、そして16時間攪拌し、次いでクロマトグラフィー[SiO2:EtOAc:ヘプタン(1:4)]により直接的に精製し、白色の固体として表題化合物(5.82mg,定量的)を得、この固体を、さらなる精製無しに次の反応に使用した;NMR δH(400MHz,CDCl3)8.09−8.07(1H,m)、7.87−7.85(2H,m)、5.50(2H,s)、5.35(2H,s)、3.78(4H,t,J8.5Hz)、1.00−0.88(4H,m)、0.00(9H,s)および0.03(9H,s)。
【0219】
(方法AQ)
(2−(2−トリメチルシリル)エトキシメトキシ−4−ニトロベンジルアルコール)
0℃でEt2O(10mL)中の2−(トリメチルシリル)エトキシメチル4−ニトロ−2−(2−(トリメチルシリル)エトキシメトキシ)安息香酸(2.91mg,5mmol)の溶液を、LiAlH4(190mg,22mmol)で処理し、そして30分間攪拌した。反応混合物を、水(20mL)に注ぎ、EtOAc(2x10mL)で抽出し、乾燥し(MgSO4)そして減圧下で濃縮して、わずかに澄んでいない無色のオイルとして表題化合物(1.35g,91%)を得た;NMR δH(400MHz,CDCl3)7.96−7.99(1H,m)、7.90(1H,dd,J8.5,2.0Hz)、7.55(1H,d,J8.5Hz)、5.35(2H,s)、4.78(2H,s)、3.80−3.74(2H,m)、0.99−0.94(2H,m)および0.00(9H,s)。
【0220】
(方法AR)
(4,6−ジイソプロピル−2−ピリジンメタノール)
DMSO(150mL)中の2−ピリジンメタノール(5.00g,45.8mmol)、濃硫酸(2.44ml,45.8mmol)、硫化鉄(II)7水和物(1.53g,5.50mmol)およびヨウ化イソプロピル(13.7ml,137mmol)を、過酸化水素(H2O中27.5重量%,17.0mL,137mmol)で滴下処理し、25〜30℃の内部温度を維持するために氷浴で冷した。硫化鉄(II)7水和物(1.53g,5.50mmol)のさらなる部分を、添加し、混合物を、1時間にわたって室温までの冷却し、水(500mL)に注ぎ、5−M NaOHでpH9に塩基性化し、ジクロロメタン(3x100mL)で抽出し、そして合わせた有機相を、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー[SiO2;イソヘキサン:EtOAc(3:2)]により精製して、無色のオイルとして4,6−ジイソプロピル−2−ピリジンメタノール(500mg,6%);NMR δH(400MHz,CDCl3)6.90(1H,s)、6.85(1H,s)、4.69(2H,br s)、4.35(1H,br s)、3.03(1H,sept,J7.0Hz)、2.87(1H,sept,J7.0Hz)、1.30(6H,d,J7.0Hz)および1.25(6H,d,J7.0Hz)、および無色のオイルとして6−イソプロピル−2−ピリジンメタノール(900mg,13%)を得た。
【0221】
以下の新規な化合物もまた、方法ARより2−ピリジンメタノールから合成した。
【0222】
(6−n−プロピル−2−ピリジンメタノール)
NMR δH(400MHz,CDCl3)7.58(1H,t,J7.5Hz),7.03(2H,t,J7.5Hz),4.72(2H,s),4.15(1H,br s),2.77(2H,t,J7.5Hz),1.77(2H,sept,J7.5Hz)および0.97(3H,t,J7.5Hz)。
【0223】
方法AS
(tert−ブチル5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−カルボキシレート)
(実施例203)
DMF(5mL)中の7−(2−フリル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(300mg、1.49mmol)の溶液を、0℃にて、鉱油(60mg、1.49mmol)中の60%水酸化ナトリウムで処理し、30分間撹拌し、tert−ブチル4−(ブロモメチル)フェニルカーボネート(471mg、1.64mmol)で処理し、室温にて16時間撹拌し、そしてクロマトグラフィー[SiO2;EtOAc:ヘプタン、(1:2)]によって精製し、ベージュの固体として表題の化合物(55mg、12%)を得た。
【0224】
方法AT
(2−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1−フェニルエタノン)
(実施例211)
DMF(2mL)中の7−(2−フリル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(101mg、0.5mmol)の溶液を、2−ブロモアセトフェノン(100mg、0.5mmol)およびトリエチルアミン(105μL、0.75mmol)で処理し、室温にて3日間撹拌し、水(100mL)で希釈し、そして濾過した。この得られた固体を、クロマトグラフィー[SiO2;ヘキサン:EtOAc、(3:1から1:1)]によって精製し、黄色固体として表題の化合物(20mg、13%)を得た。
【0225】
方法AU
(7−(2−フリル)−3−(6−ヒドロキシメチル−2−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミンヒドロクロリド)
(実施例213)
MeOH(20mL)中の6−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボキシアルデヒド(62mg、0.193mmol)の溶液を、酢酸(5mL)、ジメチルアミン(MeOH中の2−M、1.93mL、3.86mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(242mg、3.86mmol)で処理し、16時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。この残渣を、飽和NaHCO3溶液(20mL)で処理し、EtOAc(3×10mL)で抽出し、そしてこの合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー[SiO2;EtOAc]によって精製し、黄色固体として遊離塩基を得た。この固体を、MeOH(1mL)で懸濁し、HCl(ジオキサン中4−M、0.25mL)で処理し、10分間撹拌し、減圧下で濃縮しそしてEt2Oで粉砕し、黄色固体として表題の化合物(22mg、29%)を得た。
【0226】
方法AV
(3−(6−シアノメチル−2−ピリジルメチル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン)
(実施例220)
DMF(5mL)中の3−(6−ブロモメチル−2−ピリジルメチル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(200mg、0.517mmol)およびシアン化ナトリウム(51mg、1.03mmol)の溶液を、60°Cにて16時間撹拌し、水(40mL)へと注ぎ、EtOAc(3×8mL)で抽出し、この合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー[SiO2;イソヘキサン:EtOAc(1:1)]によって精製し、黄色固体として表題の化合物(50mg、26%)を得た。
【0227】
方法AW
(3−(4−ヒドロキシベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン)
(実施例221)
DMF(3mL)中の7−(2−フリル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(400mg、1.98mmol)の溶液を、0℃にて、鉱油(80mg、1.98mmol)中の60%水酸化ナトリウムで処理し、30分間撹拌し、4−(2−(トリメチルシリル)エトキシメトキシ)ベンジルブロミド(1.23g、3.96mmol)で処理し、室温にて48時間撹拌し、そしてクロマトグラフィー[SiO2;EtOAc:ヘプタン、(1:2)]によって精製した。この得られた黄色固体を、MeOH:DMF(1:2)中で溶解し、イオン交換カートリッジ(Isolute SPE SCX−2)に供し、減圧下で濃縮し、そして水およびエーテルで洗浄し、淡黄色の固体として表題の化合物(41mg、7%)を得た。
【0228】
方法AX
(N−(3−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)フェニル)プロパンスルホンアミド)
(実施例224)
ピリジン(2mL)中の7−(2−フリル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(153mg、0.5mmol)の溶液を、0℃にてプロパンスルホニルクロリド(62μL、0.55mmol)で処理し、そして室温にて16時間振盪した。この混合物を、水(50mL)へと注ぎ、EtOAc(2×10mL)で抽出し、10%クエン酸(10mL)で洗浄し、そして合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、そして減圧下で濃縮し、クリーム色の固体として表題の化合物(111mg、54%)を得た。
【0229】
方法AY
(7−(2−フリル)−3−(6−(N−メチルアミノ)メチル−2−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン)
(実施例 226)
DMF(5mL)中のN−メチル−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(197mg、1.55mmol)の溶液を、0℃にて、水酸化ナトリウム(鉱油中に60%分散;62mg、1.55mmol)で処理し、15分間撹拌し、3−(6−ブロモメチル−2−ピリジルメチル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(120mg、0.310mmol)で処理し、50℃にて1時間撹拌し、室温まで冷却し、水(20mL)へと注ぎ、EtOAc(3×10mL)で抽出し、そしてこの合わせた有機相を、乾燥し(MgSO4)、そして減圧下で濃縮し、N−(6−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)−2−ピリジルメチル)−N−メチルトリフルオロアセトアミドを得た。MeOH(20mL)中のこの生成物溶液を、MeOH(10mL)中のナトリウムの溶液(71mg、3.10mmol)で処理し、16時間撹拌し、減圧下で濃縮し、EtOAc(20mL)で処理し、Celiteに通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。この得られた固体を、MeOH(2mL)で懸濁し、HCl(ジオキサン中4−M、1.0mL)で処理し、10分間撹拌し、減圧下で濃縮し、Et2Oで粉砕し、黄色固体として表題の化合物(80mg、58%)を得た。
【0230】
方法AZ
(3−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イルメチル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン)
(実施例158)
THF(20mL)中の5−メチル−1H−ベンゾトリアゾール(666mg、5mmol)の混合物を、NaH(60%分散、200mg、5mmol)で処理し、室温にて10分間撹拌し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(115mg、5mmol)で処理し、そして一晩撹拌した。この混合物を、飽和NaHCO3溶液(10mL)で処理し、EtOAc(2×10mL)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、SiO2のプラグに通して濾過し、そして減圧下で濃縮し、無色の油状物としてtert−ブチル5−メチルベンゾトリアゾール−1−カルボキシレート(6−メチル位置異性体(regioisomer)との混合物として)(1.08g、92%)を得た。
【0231】
CCl4(25mL)中のtert−ブチル5−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−1−カルボキシレート(6−メチル位置異性体との混合物として)(1.08g、4.63mmol)、過酸化ベンゾイル(112mg、0.46mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(0.76g、4.63mmol)の溶液を、一晩還流し、冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー[SiO2;イソヘキサン:EtOAc(10:1)]によって精製し、無色の油状物としてtert−ブチル5−(ブロモメチル)−1H−ベンゾトリアゾール−1−カルボキシレート(666mg、46%)(6−ブロモメチル位置異性体との混合物として)を得た。
【0232】
DMF(4mL)中の7−(2−フリル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(404mg、2mmol)の溶液を、NaH(60%分散、80mg、2mmol)で処理し、室温にて10分間撹拌し、DMF(2mL)中のtert−ブチル5−(ブロモメチル)−1H−ベンゾトリアゾール−1−カルボキシレート(6−ブロモメチル位置異性体との混合物として)(624mg、2mmol)の溶液で処理し、そして一晩撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー[SiO2;イソヘキサン:EtOAc(2:1)]によって精製し、白色固体としてtert−ブチル5−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル−1H−ベンゾトリアゾール−1−カルボキシレート(135mg、24%)(6−置換位置異性体との混合物として)を得た。
【0233】
MeOH(5mL)およびTHF(5mL)中のtert−ブチル5−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル−1H−ベンゾトリアゾール−1−カルボキシレート(6−置換位置異性体との混合物として)(135mg、0.31mmol)の溶液を、40%水性ジメチルアミン(0.176mL、1.56mmol)で処理し、25分間還流し、減圧下で濃縮し、そしてこの得られた固体を、エーテルで粉砕し、濾過し、MeOHで粉砕し、濾過し、そして乾燥し、黄色固体として表題の化合物(31mg、30%)を得た。
【0234】
方法BA
(エチル4−((5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)−2−メチルフェニルカルバメート)
(実施例274)
ピリジン(5mL)中の3−(4−アミノ−3−メチルベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(260mg、0.812mmol)の懸濁液を、室温にて、クロロギ酸エチル(0.155mL、1.62mmol)で滴下処理し、30分間撹拌し、水(30mL)へと注ぎ、EtOAc(2×10mL)で抽出し、そしてこの合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、そして減圧下で濃縮し、ベージュの固体として表題の化合物(318mg、100%)を得た。
【0235】
方法BB
(N−(4−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)−2−メチルフェニル)ホルムアミド)
(実施例244)
乾燥THF(30mL)中のエチル4−((5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)−2−メチルフェニルカルバメート(318mg、0.81mmol)およびLiAlH4(62mg、1.62mmol)の混合物を、一晩還流し、室温まで冷却し、13%水性NaOH溶液(0.1mL)、次いで水(0.3mL)で処理し、30分間撹拌し、Celiteに通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。この得られた固体を、THFで粉砕し、そして濾過し、黄色固体として表題の化合物(20mg、7%)を得た。
【0236】
方法BC
(7−フルオロ−5−メチルインドール)
抱水クロラール(7.3g、44mmol)、硫酸ナトリウム10水化物(52g、160mmol)およびH2O(100mL)の溶液を、H2O(50mL)中の2−フルオロ−4−メチルアニリン(5.0g、40mmol)、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(11.1g、160mmol)および濃HCl(3mL)の撹拌溶液に静かに添加した。この反応混合物を、1時間還流し、室温にて5時間撹拌し、濾過し、そしてこの得られた固体をMeOH/H2Oから結晶化させ、褐色の結晶(1.53g)を得た。この材料を、70℃にて濃硫酸(20mL)に撹拌しながら少しづつ添加し、1時間撹拌し、次いで素早く撹拌しながら氷/H2O(200mL)にゆっくりと添加し、EtOAc(2x25mL)で抽出し、そしてこの合わせた有機相を、乾燥し(MgSO4)、そして減圧下で濃縮し、暗赤色のゴム状物として7−フルオロ−5−メチルイサチン(1.68g、24%)を得た。
【0237】
乾燥THF(50mL)中の7−フルオロ−5−メチルイサチン(1.68g、9.43mmol)の溶液を、乾燥THF(50mL)中のLiAlH4(1.18g、31mmol)の氷冷した撹拌した懸濁液にゆっくりと添加し、2時間還流し、室温まで冷却し、次いでH2O(1.2mL)、15%NaOH(1.2mL)およびH2O(3mL)で連続的に処理した。この溶液を、Celiteのパッドに通して濾過し(THFでフィルターケーキを徹底的に洗浄して)、深青色の濾液を、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー[SiO2;イソ−ヘキサン:EtOAc(9:1)]によって精製し、薄青色の油状物として表題の化合物(480mg、41%)を得た;NMR δH(CDCl3)8.19(1H,br s),7.21−7.16(2H,m),6.74(1H,d,J12.0Hz),6.51−6.46(1H,m)および2.42(3H,s)。
【0238】
方法BE
(3−(7−フルオロ−5−インドリル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン)
(実施例246)
DMF(2mL)中の7−(2−フリル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(303mg、1.5mmol)の撹拌した懸濁液を、NaH(オイル中の60%分散、60mg、1.5mmol)で処理し、10分間撹拌し、DMF(1mL)中のtert−ブチル5−ブロモメチル−7−フルオロインドール−1−カルボキシレート(460mg、1.5mmol)の溶液で静かに処理し、2時間撹拌し、次いでこの混合物を、クロマトグラフィー[SiO2;イソ−ヘキサン:EtOAc(2:1)]によって直接精製し、薄緑色の固体としてBOC保護生成物(180mg、0.417mmol)を得た。この材料を、MeOH(5mL)中に溶解し、ナトリウムメトキシド(113mg、2mmol)で処理し、4時間還流し、室温まで冷却し、H2Oで希釈し、そして濾過し、クリーム色の固体として表題の化合物(118mg、81%)を得た。
【0239】
方法BF
(3−(3−(4−フルオロベンジルアミノ)ベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン)
(実施例252)
THF(10mL)中の3−(3−アミノベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン(200mg、0.65mmol)および4Aモレキュラーシーブの懸濁液を、4−フルオロベンズアルデヒド(0.04mL、0.37mmol)で処理し、40℃にて3時間加熱し、室温まで冷却し、トリアセトキシ水酸化ホウ素ナトリウム(400mg、1.89mmol)および酢酸(0.1mL)で処理し、そして15分間撹拌した。この反応を、飽和NaHCO3(5mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(2×5mL)で抽出し、そしてこの合わせた有機相を、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー[SiO2;EtOAc:ヘプタン(1:2)]によって精製し、白色固体として表題の化合物(60mg、44%)を得た。
【0240】
方法BG
(2−(2−メトキシエチル)−6−(トリフェニルメトキシ)メチルピリジン)
THF(50mL)中の(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(2.79g、8.13mmol)の撹拌した溶液を、0℃にてn−BuLi(ヘキサン中1.6−M、5.08mL、8.13mmol)で滴下処理し、1時間撹拌し、THF(15mL)中の6−(トリフェニルメトキシ)メチルピリジン−2−カルボキシアルデヒド(1.54g、4.06mmol)の溶液で処理し、そして室温まで一晩昇温させた。この反応物を、飽和NH4Cl溶液(5mL)で処理し、水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出し、そしてこの合わせた有機相を、イソ−ヘキサン(50mL)で希釈し、乾燥し(MgSO4)、シリカを通して濾過し、そして減圧下で濃縮し、黄色の油状物として2−(2−メトキシエテニル)−6−(トリフェニルメトキシ)メチルピリジン(1.58g)を得た。EtOAc(50mL)中のこの粗アルカンおよび10%Pd/C(216mg、0.203mmol)の溶液を、水素雰囲気下で16時間撹拌し、Celiteに通して濾過し、そして減圧下で濃縮し、黄色の油状物として表題の化合物(1.08g、65%)を得た;NMR δH(400MHz,CDCl3)7.67−7.64(1H,m),7.52−7.49(6H,m),7.32−7.21(10H,m),7.09−7.07(1H,m),4.34(2H,s),3.69(2H,t,J6.5Hz),3.32(3H,s)および2.98(2H,t,J6.5Hz);M/Z410(M+H)+
方法BH
(2−ブロモメチル−6−(2−メトキシエチル)ピリジン)
ジオキサン(10mL、40.0mmol)中の4−M HCl中の2−(2−メトキシエチル)−6−(トリフェニルメトキシ)メチルピリジン(1.08g、2.64mmol)の溶液を、4時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。この残渣を、ジクロロメタン(15mL)と飽和NaHCO3溶液(15mL)との間で分離し、水相を、ジクロロメタン(10mL)で抽出し、そしてこの合わせた有機相を、乾燥し(MgSO4)、そして減圧下で濃縮し、6−(2−メトキシエチル)ピリジン−2−メタノールを得た。ジクロロメタン(40mL)中のこの生成物の溶液を、0℃にてトリフェニルホスフィン(830mg、3.16mmol)で処理し、次いで四臭化炭素(1.31g、3.96mmol)を分けて入れ、1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー[SiO2;イソヘキサン:EtOAc(4:1)]によって精製し、黄色の油状物として表題の化合物(303mg、50%)を得た;NMR δH(400MHz,CDCl3)7.60(1H,t,J7.5Hz),7.28(1H,d,J7.5Hz),7.13(1H,d,J7.5Hz),4.53(2H,s),3.76(2H,t,J6.5Hz),3.35(3H,s)および3.05(2H,t,J6.5Hz)。
【0241】
実施例1〜274の実験的データは、表2に提供される。
【0242】
HPLCは、以下の条件を用いて行った:カラム.Waters Xterra RP 18(50×4.6mm);粒子サイズ5μM;移動相MeOH:10mM NH4OAc溶液(pH7緩衝液);1分間イソクラティックで勾配50:50、次いで5分にわたり直線的勾配50:50から80:20、次いでイソクラティックで勾配80:20;流速2.0mL/min.;検出波長λ=230nM。
【0243】
保持時間は、表2で提供される。
【0244】
【表2】
(アデノシンレセプター結合)
(hA2Aレセプターでの結合親和性)
これらの化合物を、標準的技術を使用して、アデノシンA2Aレセプターの選択的放射性リガンド[3H]−CGS 21680の置換を測定することによりヒトアデノシンA2Aレセプターへの結合をインビトロで測定するアッセイにおいて、検査した。
この結果を、表3中に要約する。
【0245】
(表3)
【0246】
【表3】
(インビボでの潜在的抗パーキンソン症候群活性(Parkinsonian activity)の評価)
(ハロペリドール誘導歩行運動低下モデル)
アデノシンアンタゴニスト(例えば、テオフィリン)は、げっ歯類中のドーパミンアンタゴニスト(例えば、ハロペリドール)の行動抑制効果を覆し得ることが、以前に示された(Mandhane S.N.ら、Adenosine A2 receptors modulate haloperidol−induced catalepsy in rats.、Eur.J.Pharmacol.1997、328、135〜141)。このアプローチはまた、潜在的抗パーキンソン症候群の効果を有する薬物をスクリーニングするための有効な方法と考えられる。従って、マウスの運動活性(locomotor activity)におけるハロペリドール誘導性欠損を防ぐような新規のアデノシンアンタゴニストの能力を使用し、インビボおよび潜在的抗パーキンソン症候群の効力の両方を評価し得る。
【0247】
(方法)
TUCK,UKから得られた雌性TOマウス(25g〜30g)を全ての実験に使用した。動物を、温度(20±2℃)および湿度(55±15%)を制御した環境における12時間の明/暗サイクル(08:00時に明るくする)下で、8匹ずつのグループにして収容する(ケージサイズ−40cm(幅)×40cm(長さ)×20cm(高さ))。動物は、食餌および水を自由に摂ることができ、そして、実験に使用する前に、到達後少なくとも7日間、環境に慣れさせる。
【0248】
(薬物)
液体注入可能なハロペリドール(Baker Norton,Harlow,Essex製の1mlのSerenanceアンプル、各々はハロペリドールBPを5mg含む、ロット番号P424)を、生理食塩水を用いて0.02mg/mlの終濃度となるまで希釈する。典型的に、試験化合物を8%のTween中の水性懸濁物として調製する。全ての化合物を10ml/kgの容積で腹腔内に投与する。
【0249】
(手順)
試験の1.5時間前、マウスに0.2mg/kgのハロペリドール(基礎運動活性(baseline locomotor activity)を少なくとも50%減少する投与量)を投与する。典型的に、試験基質を試験の5〜60分前に投与する。次いで、この動物を、清潔で透明なポリカーボネートケージ(20cm(幅)×40cm(長さ)×20cm(高さ)、平らで穿孔されたPerspexの蓋を有する)中へ個々に配置する。水平運動活性を、コンピューターに連結された3×6アレイの光電池を含むフレーム内にケージを配置することによって測定し、このコンピューターがビームブレークを表にする。マウスを1時間調査するために平静に保つ。そして、この期間中に生じたビームブレークの数は、運動活性の記録として役立つ。この記録を、統計学的有意差についてコントロール動物のデータと比較する。
【0250】
(6−OHDAモデル)
パーキンソン病(PD)は、筋肉硬直症状、震え、運動の不足(運動低下症)、および姿勢の不安定によって特徴付けられる、進行性神経変性障害である。PDにおける主な欠損は、線条へ投射する黒質中のドーパミン作用性ニューロンの損失であり、そして、実際に、かなりの割合の線条ドーパミンが、症状が確認される前に失われる(約80%〜85%)。線条ドーパミンの損失は、脳幹神経節(滑らかな動きおよび十分な協調した運動を調節する一連の核)の異常な活性を生じる(Blandini F.ら、Glutamate and Parkinson’s Disease.Mol.Neurobiol.1996、12、73〜94)。パーキンソン病において見られる神経化学欠損を、黒質線条体ニューロンの細胞体または軸索繊維のいずれかを含む脳領域中にドーパミン作用性神経毒である6−ヒドロキシドーパミンを局部注入することによって再現し得る。
【0251】
脳の一方側のみの黒質線条体経路を片側破壊することによって、運動阻害における行動的非対称が観察される。片側破壊された動物は、なお可動でありそして自己維持し得るが、破壊された側の残存するドーパミン感受性ニューロンは、刺激に対して過敏となる。これは、ドーパミンアゴニスト(例えば、アポモルフィン)の全身投与の後、動物が破壊された側と対側方向に明白な回転運動を示す、という観察によって実証される。6−OHDA破壊ラットにおいて対側性回転運動を誘導するような化合物の能力は、パーキンソン病の処置における薬物効力を予測するための感受性モデルであることが立証される。
【0252】
(動物)
雄性Sprague−Dawleyラット(Charles Riverから得た)を全ての実験に使用する。動物を、温度(20±2℃)および湿度(55±15%)が制御された環境における12時間の明/暗サイクル(08:00時に明るくする)下で、5匹ずつのグループにして収容する。動物は食事および水を自由に摂ることができ、そして、実験に使用する前に、到達後少なくとも7日間、環境に慣れさせる。
【0253】
(薬物)
アスコルビン酸、デシプラミン、6−OHDAおよびアポモルフィン(Sigma−Aldrich,Poole,UK)。6−OHDAを、手術の前に4mg/mLの濃度で0.2%のアスコルベート中の溶液として新しく調製する。デシプラミンを暖かい生理食塩水中に溶解し、そして、1ml/kgの容積で投与する。アポモルフィンを0.02%のアスコルベート中に溶解し、そして、2mL/kgの容積で投与する。試験化合物を8%のTween中に懸濁し、そして、2mL/kgの容積で注入する。
【0254】
(手術)
手術の15分前、動物にノルアドレナリン作動性取り込み阻害剤であるデシプラミン(25mg/kg)を腹腔内注入し、非ドーパミンニューロンに対する損傷を防止する。次いで、動物を麻酔性チャンバー中に配置し、そして、酸素とイソフルランの混合物を使用して麻酔をかける。一旦意識がなくなると、動物を定位フレームに移し、ここで、マスクを介して麻酔を維持する。動物の頭頂を剃毛し、そして、ヨウ素液を使用して消毒する。一旦乾燥させ、頭皮の正中に沿って2cm長切開し、そして、頭蓋を露出させるために皮膚を収縮させそして切り取る。次いで、注入部位の上に技術を介して小さな穴をあける。黒質線条体経路を破壊するために、注入カニューレを、右内側前脳束の上に、ブレグマから−3.2mm前後、−1.5mm内外、かつ硬膜の下7.2mmの深さにゆっくり下げて位置決めする。カニューレを下げて2分後、2μLの6−OHDAを4分間かけて0.5μL/分の速度で注入し、8μgの最終投与量を得る。次いで、このカニューレを、ゆっくり回収する前にさらに5分間適切な位置に保ち、拡散を促進する。次いで、皮膚を、Ethicon W501 Mersilkを用いて縫合し、そして、この動物を定位フレームから移動させ、そしてそれらのホームケージに戻す。これらのラットを、行動試験を行う前に、手術から回復させるために2週間放置する。
【0255】
(機器)
回転行動を、Med Associates,San Diego,USAによって提供された8ステーションロタメーターシステム(eight station rotameter system)を使用して測定する。各ステーションは、ステンレス製のスチールボウル(直径45cm×高さ15cm)から構成され、このボウルは、その縁の周りに取りつけられそして29cmの高さまで延びる透明なPlexiglasカバーに封じ込められる。回転運動を評価するために、ラットを、ボウルの上に位置する光ロタメーターに接続されたバネテザーに取り付けられた布製ジャケット中に配置し、この光ロタメーターが部分的回転運動(45°)または完全回転運動(360°)のいずれかとして、左または右への運動を評価する。8つのステーション全てを、データを表にするコンピューターに接続する。
【0256】
(手順)
薬物試験中のストレスを減少するために、ラットを、最初に、4日間連続して15分間機器に慣らす。試験日に、試験の30分前に試験化合物をラットに腹腔内注入する。試験の直前に、アポモルフィンの閾値未満投与量を動物に皮下注入し、次いで、装置に配置し、そして、1時間の回転運動数を記録する。試験時間中の完全な対側性回転運動の合計数は、抗パーキンソン症候群の効力の指標として役立つ。
Claims (64)
- 式(I)の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグの、プリンレセプターの遮断が、有益であり得る障害の処置または予防のための医薬の製造における使用であって:
R1は、H、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ハロゲン、CN、NR5R6、NR4COR5、NR4CONR5R6、NR4CO2R7およびNR4SO2R7から選択され;
R2は、不飽和化炭素を介して結合されたアリールから選択され;
R3は、H、アルキル、COR5、CO2R7、CONR5R6、CONR4NR5R6およびSO2R7から選択され;
R4、R5およびR6は、H、アルキルおよびアリールから独立して選択されるか、またはここで、R5およびR6が、NR5R6基にあり、R5およびR6が、結合して、複素環式基を形成し得るか、または、ここでR4、R5およびR6が、(CONR4NR5R6)基にあり、R4およびR5が、結合して複素環式基を形成し得;そして
R7は、アルキルおよびアリールから選択される、使用。 - R1が、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ハロゲン、CN、NR5R6、NR4COR5、NR4CONR5R6、NR4CO2R7およびNR4SO2R7から選択される、請求項1に記載の使用。
- R1が、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、NR5R6、NR4COR5、NR4CONR5R6、NR4CO2R7およびNR4SO2R7から選択される、請求項1に記載の使用。
- R1が、NR5R6、NR4COR5、NR4CONR5R6、NR4CO2R7およびNR4SO2R7から選択される、請求項1に記載の使用。
- R1が、NR5R6から選択される、請求項1に記載の使用。
- R1が、NH2である、請求項1に記載の使用。
- R1が、ハロアルキルおよびアリールアルキルから選択される、請求項1に記載の使用。
- R2が、オルト,オルト−二置換ではない、請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用。
- R2が、いずれのオルト位でも置換されていない、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。
- R2が、ヘテロアリール基である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用。
- R2がヘテロ原子が、ピリミジン環に結合した不飽和炭素原子に隣接しているように式(I)のピリミジン環に結合したヘテロアリール基である、請求項10に記載の使用。
- R2が、N、OまたはS含有ヘテロアリール基である、請求項10または11に記載の使用。
- R2が、フリル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリルおよびオキサゾリルから選択される、請求項10〜12のいずれか1項に記載の使用。
- R2が、2−フリル、2−チエニル、2−チアゾリル、2−ピリジル、3−ピラゾリル、2−ピロリル、4−トリアゾリルおよび5−オキサゾリルから選択される、請求項10〜12のいずれか1項に記載の使用。
- R2が、フリル、チエニル、ピリジル、チアゾリルおよびピラゾリルから選択される、請求項10〜12のいずれか1項に記載の使用。
- R2が、2−フリル、2−チエニル、2−チアゾリル、2−ピリジルおよび3−ピラゾリルから選択される、請求項10〜12のいずれか1項に記載の使用。
- R2が、2−フリルである、請求項10〜12のいずれか1項に記載の使用。
- R2が、フェニルである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用。
- R3が、Hおよび置換アルキルから選択される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の使用。
- R3が、アリール、シクロアルキル、非芳香族ヘテロシクリル、CN、CO2R5、CONR5R6、CONR4NR5R6またはC(=NR4)NR5R6によって置換されたアルキルから選択される、請求項19に記載の使用。
- R3が、アリールによって置換されたアルキルから選択される、請求項19に記載の使用。
- R3が、(CR9R10)nR11から選択され、ここで、nが、1〜6であり、R9およびR10が、H、アルキルおよびアリールから独立して選択され、そしてR11が、ヘテロアリール基を含む置換アリール基からなる群から選択される、請求項21に記載の使用。
- R11が、式Ar(R12)a(R13)b(R14)cによって表される1置換、2置換または3置換アリール基であり、ここで、Arが、アリール基であり;ここで、R12、R13およびR14が、同じまたは異なる置換基であり;そしてここで、a、bおよびcが、a+b+cが1以上であるように0または1である、請求項22に記載の使用。
- nが、1〜3である、請求項22または23に記載の使用。
- nが1である、請求項22または23に記載の使用。
- 前記R9およびR10または各R9およびR10が、Hおよびアルキルから選択される、請求項22〜25のいずれか1項に記載の使用。
- 前記R9およびR10のうちの少なくとも1つまたは各R9およびR10の少なくとも1つがHである、請求項22〜25のいずれか1項に記載の使用。
- 前記R9およびR10の両方または各R9およびR10の両方が、Hである、請求項22〜25のいずれか1項に記載の使用。
- R12、R13およびR14が、NR5R6、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、NO2、CN、ヒドロキシ、NHOH、CHO、CONR5R6、CO2R5、NR4COR5、NR4CO2R7、NR4SO2R7、OCO2R7およびアリールから独立して選択される、請求項23〜28のいずれか1項に記載の使用。
- R12、R13およびR14が、NR5R6、アルキルおよびハロゲンから独立して選択される、請求項23〜28のいずれか1項に記載の使用。
- R12、R13およびR14が、アルキル、から独立して選択され、そして該アルキルが、置換アルキルであり、そしてアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびハロアルキルから選択される、請求項29または30に記載の使用。
- R12、R13およびR14が、非置換アルキル、NH2およびフルオロから独立して選択される、請求項29または30に従う使用。
- 前記置換アリール基R11またはArが、フェニル、ピリジル、インドリル、フリル、チエニル、イソインドリル、インドリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ベンゾジオキソリルおよびジヒドロベンゾフラニルから選択される、請求項22〜32のいずれか1項に記載の使用。
- 前記置換アリール基R11またはArが、フェニル、ピリジル、インドリル、フリルおよびチエニルから選択される、請求項22〜32のいずれか1項に記載の使用。
- 前記置換アリール基R11またはArが、フェニル、チエニル、フリルおよびピリジルから選択される、請求項34に記載の使用。
- 前記置換アリール基R11またはArが、フェニル、2−チエニル、2−フリルおよび2−ピリジルから選択される、請求項34に記載の使用。
- R3が、(CR9R10)nR8から選択され、ここで、nが、1〜6であり、R9およびR10が、H、アルキルおよびアリールから独立して選択され、そしてR8が、シクロアルキル、非芳香族複素環式、CN、CO2R5、CONR5R6、CONR4NR5R6およびC(=NR4)NR5R6から選択される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の使用。
- n、R9およびR10が、請求項24〜28のいずれか1項に記載されるとおりである、請求項37に記載の使用。
- R8が、CONR5R6から選択され、R5が、水素であり、そしてR6が、非置換アルキルおよび非置換アリールアルキルから選択される、請求項37に記載の使用。
- R3が、CONR5R6から選択され、R5が、Hであり、そしてR6が、アリールアルキル、このましくはアリールメチルから選択される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の使用。
- 請求項1に記載の使用であって、ここで、化合物が以下:
7−(2−フリル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
N,N−ビス(2−フルオロベンジル)−3−(2−フルオロベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(2−フルオロベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(3−ニトロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(3−アミノベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
メチル3−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチルベンゾエート、
3−(3,5−ジメトキシベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(5−クロロ−2−チエニル)メチル−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
N−(3−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)フェニル−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホンアミド、
5−アミノ−N−ベンジル−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルカルボキサミド、
7−(2−フリル)−3−(3−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(2−ニトロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(2−アミノベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
エチル5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルアセテート、
3−(3−シアノベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(3−(3−ピリジル)プロピル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(3−トリフルオロメチルベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(3−ヒドロキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(5−メチル−2−フリル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(2−フルオロベンジル)−7−(5−メチル−2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(1H−ピラゾール−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(2−フルオロベンジル)−7−(5−チアゾリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(3−メチルベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(2−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(3−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)酢酸、
3−(3−クロロベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(2−フルオロベンジル)−7−(1H−ピラゾール−3−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)アセトアミド、
(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−N−(3−クロロフェニル)アセトアミド、
7−(2−フリル)−3−(6−メトキシ−2−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(2−チエニルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(2−フルオロベンジル)−7−(2−チアゾリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(2−フルオロベンジル)−7−(2−チエニル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(3−アミノベンジル)−7−(5−メチル−2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(6−メチル−2−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(2−フルオロベンジル)−7−(5−メチル−2−チアゾリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン−tert−ブチルN−(3−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)ベンジル)カルバメート、
3−(2,5−ジメトキシベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(2,6−ジフルオロベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(2−フルオロベンジル)−7−(4−メチル−2−チアゾリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−チエニル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
6−クロロ−N−(7−(2−フリル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル)ピリジン−3−カルボキサミド、
3−(3−ニトロベンジル)−7−(5−チアゾリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(3−アミノメチルベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)−N,N−ジメチルベンズアミド、
3−(3−アミノベンジル)−7−(2−チエニル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)−N−メチルベンズアミド、
3−(3−アミノベンジル)−7−(5−チアゾリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(2−フルオロ−5−メトキシベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−N−(2−ピリジル)アセトアミド、
(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−N−(2−ピリジルメチル)アセトアミド、
(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−N−フェニルアセトアミド、
3−(3,5−ジニトロベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(5−メチル−2−フリル)−3−(3−ニトロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(2,3−ジフルオロベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(2,4−ジフルオロベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(5−メチル−2−フリル)−3−(6−メチル−2−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(2,6−ジフルオロベンジル)−7−(5−メチル−2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(5−メチル−2−フリル)−3−(2−チエニルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(3−クロロベンジル)−7−(5−メチル−2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(4−メトキシ−2−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(2−メチルベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(2,5−ジフルオロベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(2−メトキシ−5−ニトロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(5−アミノ−7−(5−メチル−2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)−N−メチルベンズアミド、
N−(3−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)ベンジル)アセトアミド、
3−(2−フルオロベンジル)−7−(5−オキサゾリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(4−クロロ−2−ピリジルメチル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(6−フルオロ−2−ピリジルメチル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(2−メトキシベンジル)−7−(5−メチル−2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン−tert−ブチルN−(3−(5−アミノ−7−(5−メチル−2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)ベンジル)カルバメート、
3−(2−アミノベンジル)−7−(5−メチル−2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン塩酸塩、
3−(3,5−ジアミノベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(3−アミノメチルベンジル)−7−(5−メチル−2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン塩酸塩、
7−(2−フリル)−3−(2−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(2−フルオロ−5−ニトロベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(5−アミノ−2−フルオロベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(2−フルオロベンジル)−7−(1H−トリアゾール−4−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(6−クロロ−2−ピリジルメチル)−7−(5−メチル−2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(5−メチル−2−フリル)−3−(6−フェニル−2−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(3−アミノベンジル)−7−(2−チアゾリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(5−アミノ−2−フルオロベンジル)−7−(5−メチル−2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン塩酸塩、
N−(3−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)ベンジル)−3−メチルブタンアミド、
7−(5−メチル−2−フリル)−3−(4−ニトロ−2−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(4−ヒドロキシルアミノ−2−ピリジルメチル)−7−(5−メチル−2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(2−メチル−3−ニトロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(3−アミノ−2−メチルベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(3−アミノ−4−メチルベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルメチル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(3−メチル−2−ニトロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−シクロヘキシルメチル−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(3−メチル−4−ニトロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(3−メチル−2−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(5−メチル−2−ニトロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(4−アミノ−3−メチルベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)安息香酸、
3−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)ベンズアミド、
7−(2−フリル)−3−(2−メチルチアゾール−4−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(3−アミノメチルベンジル)−7−(1H−ピラゾール−3−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)−N−イソプロピル−N−メチルベンズアミド、
3−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)−N−イソプロピルベンズアミド、
3−(2−アミノ−5−メチルベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(4−シアノ−2−ピリジルメチル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(5−メチル−2−ピラジニルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(8−キノリニルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(2−フェニルチアゾリル−4−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(4−メチル−2−チアゾリル)−3−(3−ニトロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(4−クロロ−3−ニトロベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(1,2,5−ベンゾオキサジアゾール−5−イル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(6−メトキシメチル−2−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−ベンジル−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(3−アミノ−4−クロロベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(4−ニトロ−2−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(4−ヒドロキシルアミノ−2−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(6−メチル−4−ニトロ−2−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(4−ヒドロキシルアミノ−6−メチル−2−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(4−クロロ−2−ニトロベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(2−アミノ−4−クロロベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(4−シアノベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(3,4−ジメトキシベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミントリフルオロ酢酸塩、
7−(5−メチル−2−フリル)−3−(3−メチル−4−ニトロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(4−アミノ−3−メチルベンジル)−7−(5−メチル−2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(5−メチル−3−オキサゾリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(3−メチル−4−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(1,2,5−ベンゾチアゾール−4−イルメチル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(2−ピラジニルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(4−フルオロ−3−ニトロベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(3−ニトロベンジル)−7−フェニル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(4−メチル−2−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン−tert−ブチルN−(2−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)−4−ピリジルメチル)カルバメート、
7−(2−フリル)−3−(3−メトキシ−4−ニトロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(4−ニトロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(6−エチル−2−ピリジルメチル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(2−エチル−4−ピリジルメチル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン−tert−ブチル7−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)インドール−1−カルボキシレート−tert−ブチル
4−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)インドール−1−カルボンキシレート、
7−(2−フリル)−3−(4−インドリルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン−tert−ブチルN−(4−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)ベンジル)カルバメート、
3−(4−アミノベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン−tert−ブチル5−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)インドール−1−カルボンキシレート−tert−ブチルN−(4−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)−2−フルオロフェニル)カルバメート、
3−(4−アミノメチルベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(5−エチル−2−フリル)−3−(3−ニトロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン−tert−ブチル6−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)インドール−1−カルボキシレート、
3−(4−アミノ−3−フルオロベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン−tert−ブチル(4−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)−3,5−ジフルオロフェニル)カルボネート、
3−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(3−アミノベンジル)−7−(5−エチル−2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(3−アミノベンジル)−7−フェニル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(6−インドリルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(5−インドリルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(7−インドリルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(5−フルオロ−2−ニトロベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン−tert−ブチルN−(2−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)ベンジル)カルバメート、
3−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イルメチル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(2−メトキシ−4−ニトロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
N−(3−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)フェニルアセトアミド、
3−(2−アミノメチルベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(3−(N,N−ジメチルアミノ)ベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(6−フタルイミドメチル−2−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(3−アミノ−4−フルオロベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(5−ブロモ−2−フルオロベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(2,3,5−トリフルオロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(2−フルオロ−5−ヨードベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(2−フリルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(2−アミノ−5−フルオロベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン−tert−ブチル5−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)−2−ニトロフェニル)カルボネート、
3−(4−アミノ−3−ヒドロキシベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(4−アミノ−3−フルオロベンジル)−7−(5−メチル−2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(3−アミノベンジル)−7−(1H−ピラゾール−3−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(3−ヒドロキシ−4−ニトロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
N−(6−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)−2−ピリジルメチル)アセトアミド、
N−(2−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)ベンジル)アセトアミド、
7−(2−フリル)−3−(3−チエニルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(3−アミノ−2−メチルベンジル)−7−(5−メチル−2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(3−メチル−2−チエニル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(6−アリルオキシメチル−2−ピリジルメチル)−N,N−ジアリル−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(6−メトキシメチル−2−ピリジルメチル)−7−(5−メチル−2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(4−アミノベンジル)−7−(5−メチル−2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(6−アリルオキシメチル−2−ピリジルメチル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(6−アリルオキシメチル−2−ピリジルメチル)−7−(5−メチル−2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(3−イソプロピル−4−ニトロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(キノリン−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(4−(N−メチルアミノ)ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
2−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1−(6−メチル−2−ピリジル)プロパノン、
3−(3−アミノベンジル)−7−(1H−ピロール−2−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(3−ニトロベンジル)−7−(2−ピリジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
N−(4−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)フェニル)アセトアミド、
7−(2−フリル)−3−(4−ニトロ−2−(2−トリメチルシリルエトキシ)メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(3−エチル−4−ニトロベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(2−(2−チエニルエチル))−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(6−イソプロピル−2−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(1−(2H−テトラヒドロピラン−2−イル)インダゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(4,6−ジイソプロピル−2−ピリジルメチル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(5−インダゾリルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(2−ヒドロキシ−4−ニトロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(6−ビニル−2−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン−tert−ブチル5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−カルボキシレート−tert−ブチル3−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)インドール−1−カルボキシレート、
6−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボキシアルデヒド−tert−ブチル2−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)インドール−1−カルボキシレート、
3−(2−インドリルメチル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(5−エチル−2−チエニルメチル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(3,4−メチレンジオキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(4−アミノ−3−エチルベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
2−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1−フェニルエタノン、
N−(3−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−メチル)フェニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
7−(2−フリル)−3−(6−ヒドロキシメチル−2−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン塩酸塩、
N−(3−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−メチル)フェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド、
N−(3−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−メチル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド、
7−(2−フリル)−3−(6−n−プロピル−2−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(6−イソブチルオキシメチル−2−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(6−ブロモメチル−2−ピリジルメチル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(4−アミノ−3−イソプロピルベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(6−シアノメチル−2−ピリジルメチル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(4−ヒドロキシベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
2−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1−(4−ニトロフェニル)エタノン、
4−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルアセチル)−ベンゾニトリル、
N−(3−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)フェニル)プロパンスルホンアミド、
N−(3−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)フェニル)−5−クロロ−2−チオフェンスルホンアミド、
7−(2−フリル)−3−(6−(N−メチルアミノ)メチル−2−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン塩酸塩、
2−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1−(4−(N,N−ジエチルアミノ)フェニル)エタノン、
7−(2−フリル)−3−(6−イソプロピル−3−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
2−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1−(4−メトキシフェニル)エタノン−tert−ブチル7−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)−5−クロロインドール−1−カルボキシレート、
3−(5−クロロ−7−インドリル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
N−(3−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)フェニル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルスルホンアミド、
3−(6−(N,N−ジメチルアミノ)メチル−2−ピリジルメチル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(6−メチルチオメチル−2−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
2−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1−(2−ニトロフェニル)エタノン、
N−(3−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)フェニル)−1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホンアミド、
N,N−ビス(6−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)−2−ピリジルメチル)メタンスルホンアミド、
7−(2−フリル)−3−(6−メチルスルホニルメチル−2−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
N−(6−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)−2−ピリジルメチル)−N−メチルメタンスルホンアミド、
3−(3−アミノベンジル)−7−(4,5−ジメチル−2−チアゾリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(4−アミノ−2−フルオロベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
2−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1−インダノン、
7−(2−フリル)−3−(5−メチル−7−インドリルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
N−(4−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)−2−メチルフェニル)ホルムアミド、
2−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1−フェニルプロパノン、
3−(7−フルオロ−5−インドリル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(6−イソプロポキシメチル−2−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(6−エチル−2−ピリジルメチル)−7−(5−メチル−2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(4−クロロ−5−インドリル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(7−ブロモ−5−インドリル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(6−クロロ−5−インドリル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(3−(4−フルオロベンジルアミノ)ベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(6−エトキシ−2−ピリジルメチル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(6−エトキシ−2−ピリジルメチル)−7−(5−メチル−2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(3−(2−ピリジルメチルアミノ)ベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(6−フルオロ−5−インドリル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(5−フルオロ−2−インドリル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(3,5−ジメチル−4−ニトロベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(1−(3−フルオロフェニル)エチル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(7−クロロ−5−インドリル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(4−アミノ−3,5−ジメチルベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(1−(3−アミノフェニル)エチル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(6−(2−メトキシエチル)−2−ピリジルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(2−フリル)−3−(1−(5,6−ジメチル−2−ピリジル)プロピル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(3−ニトロベンジル)−7−(1H−ピラゾール−3−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン塩酸塩、
7−(5−メチル−2−フリル)−3−(2−メチル−3−ニトロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
7−(5−メチル−2−フリル)−3−(4−ニトロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン−tert−ブチルN−(4−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)フェニル)−N−メチルカルバメート−tert−ブチル2−(5−アミノ−3−(3−ニトロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロール−1−カルボキシレート、
7−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−3−(3−ニトロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、
3−(2−フルオロ−4−ニトロベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン−tert−ブチル7−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)−5−メチルインドール−1−カルボキシレート、および
エチルN−(4−(5−アミノ−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)−2−メチルフェニル)カルバメート、から選択される、使用。 - 請求項1に記載の使用であって、ここで化合物が、以下:
3−(2−フルオロベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(2−フリル)−3−(3−ニトロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
3−(3−アミノベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
3−(3−アミノベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(2−フリル)−3−(3−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
7−(2−フリル)−3−(2−ニトロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;
3−(2−アミノベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン;および
3−(3−シアノベンジル)−7−(2−フリル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン、から選択される、使用。 - プリンレセプターの遮断が、有益であり得る障害を処置または予防する方法であって、該方法が、このような処置を必要とする被験体に、有効量の請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能なこれらの塩を投与する工程を包含する、方法。
- 前記障害が、プリンレセプターの機能亢進によって引き起こされる、請求項1〜43のいずれか1項に記載の使用または方法。
- 前記プリンレセプターが、アデノシンレセプターである、請求項1〜44のいずれか1項に記載の使用または方法。
- 前記アデノシンレセプターが、A2Aレセプターである、請求項45に記載の使用または方法。
- 前記障害が、運動障害である、請求項1〜46のいずれかに1項に記載の使用または方法。
- 前記運動障害が、パーキンソン病である、請求項47に記載の使用または方法。
- 薬剤誘導パーキンソン症候群、脳炎後のパーキンソン症候群、中毒または外傷後のパーキンソン病によって誘導されるパーキンソン症候群の処置のための請求項48に記載の使用または方法。
- 前記運動障害が、進行性核上性麻痺、ハンティングトン病、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、ウィルソン病、ハーラーフォルデン−シュパッツ病、進行性淡蒼球萎縮、ドーパ応答性ジストニーパーキンソン症候群、運動異常を生じる脳幹神経節の痙攣または他の障害である、請求項47に記載の使用または方法。
- 式(I)の化合物が、運動障害の処置において有用な1つ以上のさらなる薬物との組合せであり、その成分が、同時または経時的投与のために同じ処方または別の処方である、請求項47〜50のいずれか1項に記載の使用または方法。
- 運動障害の処置において有用な前記さらなる薬物が、パーキンソン病の処置において有用な薬物である、請求項51に記載の使用または方法。
- 前記さらなる薬物または前記さらなる薬物の1つが、L−DOPAまたはドーパミンアゴニストである、請求項51または52に記載の使用または方法。
- 前記障害が、鬱病、認知障害または記憶障害、急性の疼痛または慢性の疼痛、ADHDあるいは睡眠発作である、請求項1〜46のいずれか1項に記載の使用または方法。
- 前記認知障害または記憶障害が、アルツハイマー病である、請求項54に記載の使用または方法。
- 請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物または、これらの薬学的に受容可能な塩の、被験体における神経保護のための医薬の製造における、使用。
- 神経保護の方法であって、有効用量の請求項1〜42のいずれか1項に記載された化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩を、このような処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する、神経保護の方法。
- 前記医薬または前記方法が、神経変性障害に羅患しているか、またはその危険性のある被験体における神経保護のためである、請求項56または57に記載の使用または方法。
- 前記神経変性障害が、運動障害である、請求項58に記載の使用または方法。
- 前記運動障害が、請求項48、49または50に記載される障害である、請求項59に記載の使用または方法。
- 前記被験体が、ヒトである、請求項1〜60のいずれか1項に記載の使用または方法。
- 治療において使用される、請求項1〜42のいずれか1項に記載される化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ。
- 本質的に、R1がHでありかつR3がメチルである化合物以外の請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がメチルである化合物以外の請求項63に記載の化合物。
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