JP2010515738A

JP2010515738A - 医薬品、組成物、ならびにそれらの製造方法および使用方法

Info

Publication number: JP2010515738A
Application number: JP2009545618A
Authority: JP
Inventors: チャングヘクイ; ラネベンジャミン; チェンウエイロング; ジャニクキスラウオミル; トッドリチャルド; エフ．キエスマンウイルリアム
Original assignee: Biogen Inc; Biogen Idec Inc; Biogen Idec MA Inc; Biogen MA Inc
Current assignee: Biogen Inc; Biogen MA Inc
Priority date: 2007-01-12
Filing date: 2008-01-02
Publication date: 2010-05-13
Also published as: CA2675016A1; US20100173914A1; AU2008206591A1; WO2008088927A1; EP2117313A4; EP2117313A1

Abstract

プリン受容体拮抗薬として作用できる化合物、その化合物を含む医薬組成物、およびその化合物を製造する方法が開示される。その化合物および組成物は、プリン受容体の機能亢進に関連する障害を処置または予防する際に使用できる。
【選択図】なし

Description

優先権の主張
本出願は、２００７年１月１２日に出願され、「医薬品、組成物、ならびにそれらの製造方法および使用方法(Pharmaceuticals, Compositions, and Methods of Making and Using the Same)」という発明の名称の米国仮特許出願第６０／８８４，７４６号の優先権を主張し、この仮出願は本明細書中にその全体を参照により援用される。

本発明は、医薬組成物および医薬方法、ならびにそれらの製造方法および使用方法に関する。

運動障害は、特に高齢者の間で重大な健康問題となる。これらの運動障害はしばしば、脳障害の結果である場合がある。運動障害を生じる脳幹神経節に関与する障害としては、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびウィルソン病が挙げられる。さらに、ジスキネジーはしばしば、脳虚血および他の神経障害の続発症として発生する。

パーキンソン病の４つの古典的症状：振戦、強剛性、無動、および体位変換が存在する。この疾患はまた、一般に、鬱病、認知症、および全般的な認識低下と関連する。パーキンソン病は、総人口で１０００人あたり１人の罹患率を有する。発生率は、６０歳以上の高齢者で１００人あたり１人まで増加する。黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの変性およびその後の線条体におけるドーパミンの間質内濃度の減少は、パーキンソン病の進行にとって重要である。パーキンソン病の臨床症状が現れる前に、黒質由来の細胞の約８０％が破壊され得る。

パーキンソン病の処置のためのいくらかの戦略は、伝達物質補充療法（Ｌ−ジヒドロキシフェニル酢酸（Ｌ−ＤＯＰＡ））、モノアミンオキシダーゼの阻害（例えば、デプレニル（商標））、ドーパミン受容体作用薬（例えば、ブロモクリプチンおよびアポモルヒネ）、および抗コリン作用薬（例えば、ベンズトロフィン（ｂｅｎｚｔｒｏｐｈｉｎｅ）、オルフェナドリン）に基づく。伝達物質補充療法は、特に、「オン−オフ」症状進行の場合の長期に及ぶ処置の後、一貫性のある臨床的利点を提供されないことがある。さらにこのような処置はまた、アテトーシスおよび舞踏病の不随意運動、悪心および嘔吐にも関連している。加えて、現在の治療法は、患者において断続的な認識低下を生じる根底にある神経変性障害を処置しない。

プリン受容体、特にアデノシン受容体、より具体的にはアデノシンＡ_２Ａ受容体の遮断は、パーキンソン病のような運動障害、あるいは鬱病、認識機能障害、もしくは記憶障害、急性疼痛および慢性疼痛、ＡＤＨＤまたは睡眠発作のような障害の処置または予防、あるいは被験者における神経防護作用のために有益である場合がある。

１つの態様において、化合物またはその製薬上許容される塩は、式（Ｉ）

を有する。

Ｒ^１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯ_２Ｒ^４および−Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２Ｒ^４から選択されてもよい。

Ｒ^２は、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されたアリール、またはＲ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されたヘテロアリールであってもよい。

Ｒ^３は、式−Ｌ−Ａｒ^３−Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_３−Ｒ^ｂ（式中、Ｌは、結合、−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−、−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−、−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−Ｏ−である）を有してもよい。Ａｒ^３は、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されたアリーレン、またはＲ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されたヘテロアリーレンであってもよい。

各Ｒ^４は、独立に、Ｈ、アルキルまたはアリールであり、ここで、アルキルおよびアリールは、各々独立に、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって置換されてもよい。

各Ｒ^５および各Ｒ^６は、独立に、Ｈ、アルキルまたはアリールであり、ここで、アルキルおよびアリールは、各々独立に、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって置換されてもよい。あるいは、Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換される複素環式基を形成してもよい。

各Ｒ^７は、独立に、Ｈ、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＯＣＦ_３、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎ−アルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アルケニル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アルキニル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アリール、−Ｎ（Ｒ^ａ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^ａ）−ヘテロシクリル、−ＳＯ_ｍ−アルキル、−ＳＯ_ｍ−アルコキシ、−ＳＯ_ｍ−アルケニル、−ＳＯ_ｍ−アルキニル、−ＳＯ_ｍ−シクロアルキル、−ＳＯ_ｍ−アリール、−ＳＯ_ｍ−ヘテロアリール、−ＳＯ_ｍ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アルキニル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−ヘテロアリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−ヘテロシクリルであってもよく；
各Ｒ^ａは、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであってもよく、それらの各々は、−ＯＨ、ハロ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルで任意に置換される。

各Ｒ^ｂは、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであってもよく、それらの各々は、−ＯＨ、ハロ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルで任意に置換される。

各ｍは、独立に、０、１または２であってもよく；各ｎは、独立に、０、１、２、３または４であってもよい。

一部の状況において、Ｒ^１は、−ＮＲ^５Ｒ^６、または−ＮＨ_２であってもよい。Ｒ^２は、フリル、チエニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリル、またはオキサゾリルであってもよく、それらの各々は、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換される。Ｒ^２は、フリル、チエニル、フェニル、メチルフリル、またはメトキシフェニルであってもよい。一部の状況において、Ｌは、−ＣＨ_２−であってもよく、Ａｒ^３は、アリーレン、例えば、フェニレン、メチルフェニレン、またはメトキシフェニレンなどであってもよい。

一部の状況において、Ｒ^１は、−ＮＲ^５Ｒ^６であってもよく、Ｒ^２は、フリル、チエニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリル、またはオキサゾリル（それらの各々は、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換される）であってもよく、Ｌは、−ＣＨ_２−であってもよく、Ａｒ^３は、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されるアリーレンであってもよい。例えば、Ｒ^１は、−ＮＨ_２であってもよく、Ｒ^２は、フリル、チエニル、フェニル、メチルフリル、またはメトキシフェニルであってもよく、Ｌは、−ＣＨ_２−であってもよく、Ａｒ^３は、フェニレン、メチルフェニレン、またはメトキシフェニレンであってもよい。

化合物は、４−［（５−アミノ−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メチルフェニルスルファミン酸；４−［（５−アミノ−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］フェニルスルファミン酸；４−［（５−アミノ−７−フェニル，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］フェニルスルファミン酸；４−［（５−アミノ−７−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］フェニルスルファミン酸；４−［（５−アミノ−７−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］フェニルスルファミン酸；３−［（５−アミノ−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−フェニルスルファミン酸；３−［（５−アミノ−７−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−フェニルスルファミン酸；３−［（５−アミノ−７−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−フェニルスルファミン酸；３−［（５−アミノ−７−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−フェニルスルファミン酸；４−［（５−アミノ−７−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メチルフェニルスルファミン酸；４−［（５−アミノ−７−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メチルフェニルスルファミン酸；４−［（５−アミノ−７−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メチルフェニルスルファミン酸；５−［（５−アミノ−７−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メチルフェニルスルファミン酸；５−［（５−アミノ−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メチルフェニルスルファミン酸；５−［（５−アミノ−７−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メチルフェニルスルファミン酸；５−［（５−アミノ−７−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メチルフェニルスルファミン酸；４−［（５−アミノ−７−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メトキシフェニルスルファミン酸；４−［（５−アミノ−７−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メトキシフェニルスルファミン酸；４−［（５−アミノ−７−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メトキシフェニルスルファミン酸；４−［（５−アミノ−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メトキシフェニルスルファミン酸；４−［（５−アミノ−７−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−３−メトキシフェニルスルファミン酸；４−［（５−アミノ−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−３−メトキシフェニルスルファミン酸；４−［（５−アミノ−７−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−３−メトキシフェニルスルファミン酸；４−［（５−アミノ−７−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−３−メトキシフェニルスルファミン酸；４−［（５−アミノ−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］フェニルスルファミン酸；３−［（５−アミノ−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］フェニルスルファミン酸；５−［（５−アミノ−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メチルフェニルスルファミン酸；４−［（５−アミノ−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メチルフェニルスルファミン酸；４−［（５−アミノ−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メトキシフェニルスルファミン酸；４−［（５−アミノ−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−３−メトキシフェニルスルファミン酸；からなる群より選択されてもよく、その製薬上許容される塩であってもよい。

別の態様において、医薬組成物は、製薬上許容される担体および式（Ｉ）の化合物を含む。

別の態様において、障害を処置する方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容される塩を、プリン受容体遮断によって処置可能な障害の処置を必要とする被験者に投与することを含む。

障害は、プリン受容体の機能亢進に関連してもよい。被験者は、アデノシン受容体遮断を必要としてもよい。アデノシン受容体は、Ａ_２Ａ受容体であってもよい。障害は、運動障害であってもよい。運動障害は、パーキンソン病であってもよいか；または運動障害は、薬物誘発性パーキンソンニズム、脳炎後パーキンソンニズム、中毒によって誘発されるパーキンソンニズムまたは外傷後パーキンソン病であってもよい。運動障害は、進行性核上性麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｓｕｐｅｒｎｕｃｌｅａｒｐａｌｓｙ）、ハンチントン病、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、ウィルソン病、ハレルフォルデンスパッツ病（Ｈａｌｌｅｒｒｏｒｄｅｎ−Ｓｐａｔｚｄｉｓｅａｓｅ）、進行性淡蒼球萎縮（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｐａｌｌｉｄａｌａｔｒｏｐｈｙ）、ドーパ反応性ジストニアパーキンソンニズム、痙性またはジスキネジーを生じる大脳基底核の他の障害であってもよい。

方法は、運動障害の処置に有用なさらなる薬物を、被験者に投与することを含んでもよい。運動障害の処置に有用なさらなる薬物は、パーキンソン病の処置に有用な薬物（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡまたはドーパミン作用薬など）であってもよい。障害は、鬱病、認識機能障害または記憶障害、急性疼痛または慢性疼痛、ＡＤＨＤあるいは睡眠発作であってもよい。認識機能障害または記憶障害が、アルツハイマー病であってもよい。

別の態様において、化合物の製造方法は、式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上で定義したとおりであり、Ｒ^３は、式−Ｌ−Ａｒ^３−ＮＯ_２（式中、Ｌは、結合、−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−、−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−、−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−Ｏ−であり；Ａｒ^３は、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されるアリーレン、またはＲ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されるヘテロアリーレンであり、Ｒ^７は、上で定義したとおりである）を有する）を有する化合物と亜ジチオン酸塩とを接触させることを含む。亜ジチオン酸塩は、亜ジチオン酸ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４）であってもよい。

別の態様において、化合物の製造方法は、式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上で定義したとおりであり、Ｒ^３は、式−Ｌ−Ａｒ^３−ＮＨ_２（式中、Ｌは、結合、−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−、−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−、−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−Ｏ−であり；Ａｒ^３は、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されるアリーレン、またはＲ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されるヘテロアリーレンであり、Ｒ^７は、上で定義したとおりである）を有する）を有する化合物とクロロスルホン酸とを接触させることを含む。

他の態様、特徴および目的は、説明および図面から明らかになるであろう。

Ａ_２アデノシン受容体の遮断は、パーキンソン病のような運動障害の処置、および脳虚血の処置に関与している。例えば、国際公開第０２／０５５０８３号パンフレット；Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｐ．Ｊ．ら，ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９７，１８，３３８−３４４；ならびにＧａｏ，Ｙ．およびＰｈｉｌｌｉｓ，Ｊ．Ｗ．，ＬｉｆｅＳｃｉ．１９９４，５５，６１−６５（これらの各々は、その全体を参照により援用される）を参照のこと。アデノシンＡ_２Ａ受容体拮抗薬は、パーキンソン病のような運動障害の処置において潜在的使用を有する（Ｍａｌｌｙ，Ｊ．およびＳｔｏｎｅ，Ｔ．Ｗ．，ＣＮＳＤｒｕｇｓ，１９９８，１０，３１１−３２０（これは、その全体を参照により援用される））。

アデノシンは、多種多様の十分に立証された調節的機能および生理学的効果を有する天然に存在するプリンヌクレオシドである。この内因性ヌクレオシドの中枢神経系（ＣＮＳ）効果は、ＣＮＳ障害におけるプリン作動性薬の治療可能性のために、創薬において特に注意を引き付けていた（Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｋ．Ａ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ１９９２，３５，４０７−４２２，およびＢｈａｇｗｈａｔ，Ｓ．Ｓ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ｅ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ１９９５，５，５４７−５５８（これらの各々は、その全体を参照により援用される））。

アデノシン受容体は、プリン受容体として公知のプリンヌクレオチドおよびヌクレオシド受容体のグループのサブクラス（Ｐ_１）を示す。主要な製薬上異なるアデノシン受容体サブタイプは、（高親和性および低親和性の）Ａ_１、Ａ_２Ａ、Ａ_２ＢおよびＡ_３として公知である（Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．ら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９４，４６，１４３−１５６（これは、その全体を参照により援用される））。アデノシン受容体は、ＣＮＳにおいて存在する（Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．，ＮｅｗｓＰｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９５，１０，１２２−１２８（これは、その全体を参照により援用される））。

Ｐ_１受容体媒介性薬剤は、脳虚血または神経変性障害（例えば、パーキンソン病）の処置に有用であり得る（Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｋ．Ａ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ｆ．，ＤｒｕｇＤｅｖ．Ｒｅｓ．，１９９７，３９，２８９−３００；Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．ら，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２，７０７−７２２；ならびにＷｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．およびＢｕｍｎｓｔｏｃｋ，Ｇ．ＰｕｒｉｎｅｒｇｉｃＡｐｐｒｏａｃｈｅｓＥｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９７），３−２６．編集者Ｊａｃｏｂｓｏｎ，ＫｅｎｎｅｔｈＡ．；Ｊａｒｖｉｓ，ＭｉｃｈａｅｌＦ．出版社：Ｗｉｌｅｙ−ｌｉｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（これは、その全体を参照により援用される））。

カフェインのようなキサンチン誘導体が、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）のための治療形態を与えることができると推測されている。多くの研究により、ＡＤＨＤの症状を制御する際のカフェインの有益な効果が示されている（Ｇａｒｆｉｎｋｅｌ，Ｂ．Ｄ．ら，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９８１，２６，３９５−４０１（これは、その全体を参照により援用される））。アデノシン受容体の拮抗作用は、ヒトにおけるカフェインの行動的効果の大部分を占めると考えられており、従って、アデノシンＡ_２Ａ受容体の遮断は、ＡＤＨＤ患者におけるカフェインの観測される効果の原因となる場合がある。従って、選択的アデノシンＡ_２Ａ受容体拮抗薬は、ＡＤＨＤのための効果的な処置を与えるが、副作用を減少させることができる。

アデノシン受容体は、睡眠パターンの調節において重要な役割を果たし、実際に、カフェインのようなアデノシン拮抗薬は、強力な刺激効果を与えることができ、覚醒状態を長引かせるために使用されることができる（Ｐｏｒｋｋａ−Ｈｅｉｓｋａｎｅｎ，Ｔ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７６，１２６５−１２６８（これは、その全体を参照により援用される））。アデノシンの睡眠調節は、アデノシンＡ_２Ａ受容体によって媒介され得る（Ｓａｔｏｈ，Ｓ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，１９９６，９３：５９８０−５９８４（これは、その全体を参照により援用される））。従って、選択的アデノシンＡ_２Ａ受容体拮抗薬は、睡眠過剰または睡眠発作のような睡眠障害における過剰の眠気を弱めるのに利点がある場合がある。

大鬱病患者は、血小板におけるアデノシン作用薬誘発性刺激に対して鈍い反応を示し、これは、アデノシンＡ_２Ａ受容体機能の異常調節が鬱病の間に起こり得ることを示唆する（Ｂｅｒｋ，Ｍ．ら，２００１，Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１，１８３−１８６（これは、その全体を参照により援用される））。動物モデルにおける実験的証拠により、アデノシンＡ_２Ａ受容体機能の遮断が抗鬱作用をもたらすことが示されている（ＥｌＹａｃｏｕｂｉ，Ｍら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，１３４，６８−７７（これは、その全体を参照により援用される））。従って、アデノシンＡ_２Ａ受容体拮抗薬は、患者における大鬱病および他の情動障害の処置に有用であり得る。

アデノシンＡ_２Ａ受容体の薬理学は、概説されている（Ｏｎｇｉｎｉ，Ｅ．；Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９６，１７（１０），３６４−３７２（これは、その全体を参照により援用される））。アデノシンＡ_２Ａ拮抗薬による運動障害の処置における１つの可能性のある機構は、Ａ_２Ａ受容体が、ＣＮＳにおけるドーパミンＤ_２受容体に機能的に結合できることである。例えば、Ｆｅｒｒｅ，Ｓ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１９９１，８８，７２３８−７２４１；Ｐｕｘｅ，Ｋら，ＡｄｅｎｏｓｉｎｅＡｄｅｎｉｎｅＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓＭｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，（Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．），第５版（１９９５），４９９−５０７．編集者：Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｒ，Ｌｕｉｚ；Ｐｅｌｌｅｇ，Ａｍｉｒ．出版社：Ｋｌｕｗｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．；およびＦｅｒｒｅ，Ｓ．ら，ＴｒｅｎｄｓＮｅｕｒｏｓｃｉ．１９９７，２０，４８２−４８７（これらの各々は、その全体を参照により援用される）を参照のこと。

ＣＮＳにおけるアデノシンＡ_２Ａ受容体の役割の興味により、カタレプシーとＡ_２Ａ受容体とを関連付けるインビボでの研究（Ｆｅｒｒｅら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９９１，１３０，１６２４；およびＭａｎｄｈａｎｅ，Ｓ．Ｎ．ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３２８，１３５−１４１（これらの各々は、その全体を参照により援用される））に部分的に起因して、アデノシンＡ_２Ａ受容体に選択的に結合する薬剤への調査が促進されている。

アデノシンＡ_２Ａ拮抗薬療法の１つの利点は、根底にある神経変性障害もまた、処置され得ることである。例えば、Ｏｎｇｉｎｉ，Ｅ．；Ａｄａｍｉ，Ｍ；Ｆｅｒｒｉ，Ｃ．；Ｂｅｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ｒ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９７．８２５（ＮｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅＡｇｅｎｔｓ），３０４８（これは、その全体を参照により援用される）を参照のこと。特に、アデノシンＡ_２Ａ受容体機能の遮断は、マウスにおけるＭＰＴＰ誘発性神経毒性に対して神経防護作用を与える（Ｃｈｅｎ，Ｊ−Ｆ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１，２１，ＲＣ１４３（これは、その全体を参照により援用される））。加えて、食事カフェイン（アデノシンＡ_２Ａ受容体拮抗薬として公知）の消費は、パーキンソン病の危険性を減少させることに関連する（Ａｓｃｈｅｒｉｏ，Ａら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２００１，５０，５６−６３；およびＲｏｓｓＧ．Ｗ．ら，ＪＡＭＡ，２０００，２８３，２６７４−９（これらの各々は、その全体を参照により援用される））。従って、アデノシンＡ_２Ａ受容体拮抗薬は、パーキンソン病のような神経変性疾患において神経防護作用を与えることができる。

キサンチン誘導体は、パーキンソン病のようなアデノシンＡ_２受容体の機能亢進によって引き起こされる種々の疾患を処置するためのアデノシンＡ_２Ａ受容体拮抗薬として開示されている（例えば、欧州特許出願公開第５６５３７７号（これは、その全体を参照により援用される）を参照のこと）。１つの優れたキサンチン誘導アデノシンＡ_２Ａ選択的拮抗薬は、ＣＳＣ［８−（３−クロロスチリル）カフェイン］である（Ｊａｃｏｂｓｏｎら，ＦＥＢＳＬｅｔｔ．，１９９３，３２３，１４１−１４４（これは、その全体を参照により援用される））。

アデノシンＡ_１およびＡ_２Ａ受容体での混合拮抗薬である気管支拡張剤のテオフィリン（１，３−ジメチルキサンチン）は、臨床的に研究されている。このアデノシン受容体拮抗薬の製剤が、パーキンソン病において価値があるかどうかを決定するために、公開試験を１５人のパーキンソン病患者で実施し、徐放性経口テオフィリン調製物（１５０ｍｇ／日）を用いて１２週間まで処置し、１週間後に４．４４ｍｇ／Ｌの血清テオフィリンレベルを得た。患者は、平均客観的障害スコアにおいて有意な改善を示し、１１人は、適度なまたは著しい主観的改善を報告した（Ｍａｌｌｙ，Ｊ．，Ｓｔｏｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，４６，５１５−５１７（これは、その全体を参照により援用される））。

ＫＦ１７８３７（Ｅ−８−（３，４ジメトキシスチリル）−１，３−ジプロピル−７−メチルキサンチン）は、アデノシンＡ_２Ａ受容体作用薬である、ＣＧＳ２１６８０の脳室内投与によって誘発されるカタレプシー反応を、経口投与で著しく改善する、選択的アデノシンＡ_２Ａ受容体拮抗薬である。ＫＦ１７８３７はまた、ハロペリドールおよびレセルピンによって誘発されるカタレプシーを減少させた。さらに、ＫＦ１７８３７は、閾値下用量のＬ−ＤＯＰＡとさらに加えたベンセラジドとの抗カタレプシー作用を高め、これにより、ＫＦ１７８３７が中枢活性アデノシンＡ_２Ａ受容体拮抗薬であること、および黒質線条体路のドーパミン作動性機能がアデノシンＡ_２Ａ受容体拮抗薬によって高められることが示唆される（Ｋａｎｄａ，Ｔ．ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，２５６，２６３−２６８（これは、その全体を参照により援用される））。ＫＦ１７８３７の構造活性相関（ＳＡＲ）は、公開されている（Ｓｈｉｍａｄａ，Ｊ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９７，７，２３４９−２３５２（これは、その全体を参照により援用される））。最近のデータはまた、アデノシンＡ_２Ａ受容体拮抗薬ＫＷ−６００２で与えられている（Ｋｕｗａｎａ，Ｙら，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９７，２３，１１９．１４；およびＫａｎｄａ，Ｔ．ら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９８，４３（４），５０７−５１３（それらの各々は、その全体を参照により援用される））。

これらの薬理学的特性を共有する非キサンチン構造は、ＳＣＨ５８２６１およびその誘導体を含む（Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．ら，Ｊ．ＭｅｄＣｈｅｍ．１９９６，３９，１１６４−７１（これは、その全体を参照により援用される））。ＳＣＨ５８２６１（７−（２−フェニルエチル）−５−アミノ−２−（２−フリル）−ピラゾロ−［４，３−ｅ］−１，２，４トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン）は、運動障害の処置に効果的であると報告され（Ｏｎｇｉｎｉ，Ｅ．ＤｒｕｇＤｅｖ．Ｒｅｓ．１９９７，４２（２），６３−７０（これは、その全体を参照により援用される））、後の一連の化合物によって検証がなされている（Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１（１２），２１２６−２１３３（これは、その全体を参照により援用される））。

多くのアデノシンＡ_２Ａ拮抗薬は、国際公開第０２／０５５０８３Ａ１号パンフレット（これは、その全体を参照により援用される）に記載されている。

式（Ｉ）の化合物は、プリン受容体拮抗薬、例えば、アデノシンＡ_２Ａ拮抗薬として有用である。具体的には、化合物は、詳しくは以下

のような式（Ｉ）を有してもよい。

Ｒ^３は、式−Ｌ−Ａｒ^３−Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_３−Ｒ^ｂ（式中、Ｌは、結合、−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−、−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−、−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−Ｏ−である）を有してもよい。Ａｒ^３は、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されたアリーレン、またはＲ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されたヘテロアリーレン）であってもよい。

各Ｒ^４は、独立に、Ｈ、アルキル、またはアリールであってもよく、ここで、アルキルおよびアリールは、各々独立に、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって置換される。

各Ｒ^５およびＲ^６は、独立に、Ｈ、アルキルまたはアリールであってもよく、ここで、アルキルおよびアリールは、各々独立に、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって置換される。あるいは、Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換される複素環式基を形成してもよい。

各Ｒ^７は、独立に、Ｈ、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＯＣＦ_３、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎ−アルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アルケニル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アルキニル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アリール、−Ｎ（Ｒ^ａ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^ａ）−ヘテロシクリル、−ＳＯ_ｍ−アルキル、−ＳＯ_ｍ−アルコキシ、−ＳＯ_ｍ−アルケニル、−ＳＯ_ｍ−アルキニル、−ＳＯ_ｍ−シクロアルキル、−ＳＯ_ｍ−アリール、−ＳＯ_ｍ−ヘテロアリール、−ＳＯ_ｍ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アルキニル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−ヘテロアリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−ヘテロシクリルであってもよい。

各Ｒ^ａは、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、それらの各々は、−ＯＨ、ハロ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルで任意に置換されてもよい。

各Ｒ^ｂは、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、それらの各々は、−ＯＨ、ハロ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルで任意に置換されてもよい。

各ｍは、独立に、０、１、または２であってもよく；各ｎは、独立に、０、１、２、３、または４であってもよい。上記の式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩もまた、プリン受容体拮抗薬、例えば、アデノシンＡ_２Ａ拮抗薬として適切である。

本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」とは、単独または組み合わされて、１〜１０個、１〜６個、または１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルラジカルを指す。このようなラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシル、デシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「アルケニル」とは、単独または組み合わされて、２〜１０個、２〜６個、または２〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルケニルラジカルを指す。このようなラジカルの例としては、エテニル、Ｅ−プロペニルおよびＺ−プロペニル、イソプロペニル、Ｅ−ブテニルおよびＺ−ブテニル、Ｅ−イソブテニルおよびＺ−イソブテニル、Ｅ−ペンテニルおよびＺ−ペンテニル、デセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「アルキニル」とは、単独または組み合わされて、２〜１０個、２〜６個、または２〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキルラジカルを指す。このようなラジカルの例としては、エチニル（アセチレニル）、プロピニル、プロパルギル、ブチニル、ヘキシニル、デシニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「シクロアルキル」とは、単独または組み合わされて、３〜１０個、３〜８個、または３〜６個の炭素原子を含有する環式アルキルラジカルを指す。このようなシクロアルキルラジカルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されず；二環式基としては、ビシクロ［３．４．０］ノニル、ビシクロ［２．２．２．］オクチル、ノルボルニル、スピロ［４．５］デシルなどが挙げられる。

用語「シクロアルケニル」とは、単独または組み合わされて、４〜１０個、４〜８個、または５もしくは６個の炭素原子および１つ以上の二重結合を含有する環状炭素環を指す。このようなシクロアルケニルラジカルの例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニル、および二環式基（例えば、ノルボルネニルなど）が挙げられるが、これらに限定されない。

用語「アリール」とは、炭素環式芳香族基を指し、１つ以上の環が芳香族でない縮合二環系または三環系（例えば、インダニル）を含む。このような炭素環式芳香族基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニル、およびアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「ヘテロアリール」とは、複素環式芳香族基を指し、１つ以上の環が芳香族でない縮合二環系または三環系（例えば、インドリニル）を含む。このような複素環式芳香族基の例としては、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「アルコキシ」とは、単独または組み合わされて、アルキルエーテルラジカル、またはシクロアルキルエーテルラジカルを指し、用語「アルキル」および「シクロアルキル」は、上に定義したとおりである。適切なアルキルエーテルラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。

用語「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）」とは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ−、および−Ｎ（Ｏ）−から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和単環、二環または三環非芳香族基を指す。飽和単環複素環式基の例としては、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチエニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、ブチロラクトニル、カプロラクトニル、カプロラクタミル、スクシンイミジルなどが挙げられる。不飽和単環複素環式基の例としては、２，３−ジヒドロピラン、２，３−ジヒドロピロリジル、１，２−ジヒドロピリジン、マレイミジルなどが挙げられる。二環式ヘテロシクリルラジカルとしては、縮合二環式基、架橋二環式基、およびスピロ二環式基が挙げられる。

用語「アリールオキシ」とは、単独または組み合わされて、アリールエーテルラジカルを指し、ここで、「アリール」は上に定義したとおりである。例としては、フェノキシおよびナフチルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロアリールオキシ」とは、ヘテロアリールエーテルラジカルを指し、ここで、「ヘテロアリール」とは、上に定義したとおりである。例としては、ピリジルオキシ、ピロリルオキシ、フリルオキシ、およびチエニルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「アルキルチオ」とは、単独または組み合わされて、アルキルチオエーテルラジカル、またはシクロアルキルチオエーテルラジカルを指し、ここで、用語「アルキル」および「シクロアルキル」は、上に定義したとおりである。適切なアルキルチオエーテルラジカルの例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉｓｏ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉｓｏ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「アリールチオ」とは、単独または組み合わされて、アリールチオエーテルラジカルを指し、ここで、「アリール」は、上に定義したとおりである。例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロアリールチオ」とは、ヘテロアリールチオエーテルラジカルを指し、ここで、「ヘテロアリール」は、上に定義したとおりである。例としては、ピリジルチオ、ピロリルチオ、フリルチオ、およびチエニルチオが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「アリーレン」とは、炭素環式アリールジラジカル、例えば、フェニレンまたはナフチレンなどを指す。用語「ヘテロアリーレン」とは、複素環式芳香族ジラジカルを指す。例としては、ピリジニレン、フリレン、ピリミジニレン、およびチエニレンが挙げられるが、これらに限定されない。

式（Ｉ）の化合物は、プリン受容体、特にアデノシン受容体、より特にはアデノシンＡ_２Ａ受容体の遮断が有益であり得る障害の処置または予防のために使用することができる。化合物は、そのような処置を必要とする被験者に投与することができる。例えば、有効量の式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬上許容される塩またはプロドラッグは、被験者に投与することができる。障害は、プリン受容体の機能亢進によって引き起こされ得る。

特に注目する障害は、プリン受容体、特にアデノシン受容体およびより特にアデノシンＡ_２Ａ受容体の遮断が有益であり得るものを含む。それらとしては、パーキンソン病、薬剤誘発性パーキンソンニズム、脳炎後パーキンソンニズム、中毒（例えば、ＭＩＰ、マンガン、一酸化炭素）によって誘発されるパーキンソンニズムおよび外傷後パーキンソン病（パンチドランク症候群）などの運動障害が挙げられる。

プリン受容体の遮断が有益であり得る他の運動障害としては、進行性核上性麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、ウィルソン病、ハレルフォルデンスパッツ病、進行性淡蒼球萎縮、ドーパ反応性ジストニアパーキンソンニズム、痙性または異常な運動または姿勢を生じる大脳基底核の他の障害が挙げられる。本発明はまた、オン−オフ現象を有するパーキンソン病；（用量低下の終わりに）すくみ足現象（ｆｒｅｅｚｉｎｇ）を有するパーキンソン病；および顕著なジスキネジーを有するパーキンソン病の処置に効果的であり得る。

式（Ｉ）の化合物は、運動障害の処置に有用な１つ以上のさらなる薬物（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡまたはドーパミン作用薬）と組み合わせて使用または投与することができ、その成分は、同時または連続投与のために同じ製剤または別の製剤に存在していてもよい。

プリン受容体、特にアデノシン受容体、およびより特にはアデノシンＡ_２Ａ受容体の遮断が有益であり得る他の障害としては、急性疼痛および慢性疼痛；例えば、神経因性疼痛、癌疼痛、三叉神経痛、片頭痛および頭痛に関連する他の状態、一次痛覚過敏および二次痛覚過敏、炎症痛、侵害受容性疼痛、脊髄癆、幻肢痛、脊髄損傷疼痛、中心性疼痛、ヘルペス後痛、およびＨＩＶ疼痛；双極性障害、季節性情動障害、鬱病、躁鬱病、非定型鬱病および単一性鬱病（ｍｏｎｏｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅｄｉｓｅａｓｅ）などの気分障害を含む情動障害；大脳皮質基底核変性症、脱髄疾患（多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、多発性硬化症（ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄｓｃｌｅｒｏｓｉｓ））、フリードライヒ失調症、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側策硬化症、進行性延髄萎縮（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｂｕｌｂａｒａｔｒｏｐｈｙ））、多系統萎縮症、脊髄症、神経根症、末梢神経障害（糖尿病性神経障害、脊髄癆、薬剤誘発性神経障害、ビタミン欠乏症）、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃｌｕｐｕｓｅｒｙｔｈａｍａｔｏｓｉｓ）、肉芽腫性疾患、オリーブ・橋・小脳萎縮症、進行性淡蒼球萎縮、進行性核上麻痺、痙性を含む中枢および末梢神経系変性疾患；統合失調症および関連精神病；認知症、アルツハイマー病、前頭側頭認知症、多発脳梗塞性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ハンチントン病に関連する認知症、レヴィー小体認知症、老年性認知症、加齢に伴う記憶障害、認知症に関連する認識機能障害、コルサコフ症候群、拳闘家痴呆症（ｄｅｍｅｎｔｉａｐｕｇｉｌａｎｓ）を含む認知障害；注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害、微小脳機能不全、脳損傷チャイルド症候群、運動過剰活動チャイルド（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔｉｃｒｅａｃｔｉｏｎｃｈｉｌｄｈｏｏｄ）、および過活動児童症候群などの注意障害；外傷性脳損傷、神経外科（外科的外傷）、頭部損傷に対する神経保護、頭蓋内圧高進、脳水腫、水頭症、脊髄損傷を含む中枢神経系損傷；一過性脳虚血発作、脳卒中（血栓性脳卒中、虚血性脳卒中、塞栓性脳卒中、出血性脳卒中、ラクナ脳梗塞）、くも膜下出血、脳血管痙攣、脳卒中に対する神経保護、周産期仮死、溺死、心拍停止、硬膜下血管腫を含む脳虚血；心筋虚血；筋肉虚血；睡眠過剰および睡眠発作などの睡眠障害；網膜虚血再灌流障害および糖尿病性神経障害などの眼障害；跛行および低血圧などの心血管障害；ならびに糖尿病およびその合併症が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物は、従来の合成法に従って調製されてもよい。例えば、Ｒ^１がＮＨ_２である式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１に例示したもののような方法によって合成されてもよい。

式（４）の化合物は、水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下において、適切なハロゲン化アルキル、または置換されたハロゲン化アルキル（例えば、ハロゲン化アリールアルキル）との反応などの標準的な方法によって式（３）の化合物から調製されてもよい。

Ｒ^３が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）−Ａｒ^３−Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_３−Ｒ^ｂである式（４）の化合物は、適切なアミンまたはヒドラジンとの直接反応などの標準的な方法によって、Ｒ^３が、−ＣＯＣｌである式（４）の化合物から調製することができる。一部の場合において、式（４）の化合物は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）−Ａｒ^３−ＮＯ_２のＲ^３を含む。このような化合物と亜ジチオン酸塩（例えば、亜ジチオン酸ナトリウム、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４）との反応は、Ｒ^３が、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）−Ａｒ^３−Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_３−Ｒ^ｂを有する式（Ｉ）の化合物を生成することができる。

式（３）の化合物は、アリールまたはヘテロアリールカップリング反応などの標準的な方法によって式（２）の公知のクロロ化合物から調製されてもよい。適切なアリールまたはヘテロアリールカップリング反応は、パラジウム錯体などの適切な触媒の存在下において、適切なアリール−ボロン酸誘導体またはヘテロアリール−ボロン酸誘導体、アリール−トリアルキルスタンナン誘導体またはヘテロアリール−トリアルキルスタンナン誘導体あるいはアリール−ハロゲン化亜鉛誘導体またはヘテロアリール−ハロゲン化亜鉛誘導体との反応を含む。

式（３）の化合物はまた、亜硝酸イソアミルまたは亜硝酸ナトリウムとの処理などの標準的な方法によって式（７）の化合物から調製されてもよい。式（７）の化合物は、文献において公知であるか、またはＰｄなどの適切な触媒の存在下において、水素との反応などの標準的な方法によって、式（６）の化合物から調製することができるかのいずれかである。式（６）の化合物は、文献において公知であるか、または上記のアリールまたはヘテロアリールカップリング反応などの標準的な方法によって、式（５）の公知の化合物から調製することができるかのいずれかである。

Ｒ^１が、−ＮＲ^５Ｒ^６である式（Ｉ）の化合物は、適切なアルデヒドまたはケトンとの還元的アミノ化などの標準的な方法によって、あるいは適切な塩基の存在下において、適切なハロゲン化アルキルとの処理によって、式（４）の化合物から調製されてもよい。

Ｒ^１が、−ＮＲ^ａＣＯＮＲ^５Ｒ^６（式中、Ｒ^ａはＨである）である式（Ｉ）の化合物は、適切なイソシアネートＲ^５ＮＣＯまたはＲ^６ＮＣＯあるいは塩化カルバモイルＲ^５Ｒ^６ＮＣ（Ｏ）Ｃｌとの処理などの標準的な方法によって、式（４）の化合物から調製されてもよい。Ｒ^１が、ＮＲ^ａＣＯＮＲ^５Ｒ^６（式中、Ｒ^ａはアルキルである）である式（Ｉ）の化合物は、上記の付加的なアルキル化工程を最初に実施してから上記のように調製されてもよい。

Ｒ^１が、−ＮＲ^ａＣＯＲ^４、−ＮＲ^ａＣＯ_２Ｒ^４または−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^４（式中、Ｒ^ａはＨである）である式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基の存在下において、適切な酸塩化物（Ｒ^５ＣＯＣｌ）、クロロギ酸エステル（ＣｌＣＯ_２Ｒ^４）またはスルホニルクロリド（Ｒ^４ＳＯ_２Ｃｌ）との処理のような標準的な方法によって、式（４）の化合物から調製することができる。Ｒ^１が、−ＮＲ^４ＣＯＲ^４、−ＮＲ^ａＣＯ_２Ｒ^４または−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^４（式中、Ｒ^ａはアルキルである）である式（Ｉ）の化合物は、上記の付加的なアルキル化工程を最初に実施してから上記のように調製することができる。

Ｒ^１が、−ＮＨ_２である式（Ｉ）の化合物はまた、反応スキーム２に例示したもののような標準的な方法によって合成することができる。

式（４）の化合物は、上記のアリールまたはヘテロアリールカップリング反応などの標準的な方法によって式（１０）の化合物から調製することができる。Ｒ^３が、アリールアルキルである式（１０）の化合物は、文献に記載されるものと類似の方法によって調製することができる。例えば、Ｒ^３がアリールアルキルである式（１０）の化合物は、亜硝酸イソアミルまたは亜硝酸ナトリウムとの処理などの標準的な方法によって、Ｒ^３がアルキルである式（９）の化合物から調製することができる。Ｒ^３がアリールアルキルである式（９）の化合物は、高温で適切な溶媒下において、適切なアミンと式（８）の化合物との処理などの文献に記載される方法によって調製することができる。

式（１０）の化合物はまた、反応スキーム２Ａに示されるように、化合物（８）の５−アミノ基が保護される反応スキーム２の改変版によって調製することができる。

式（１０）の化合物は、亜硝酸イソアミルまたは亜硝酸ナトリウムとの処理などの標準的な方法によって、式（９Ａ）の化合物から調製することができる。Ｒ^３がアリールアルキルである式（９Ａ）の化合物は、高温で適切な溶媒下において、適切なアミンと式（８Ａ）の化合物との処理などの方法によって調製することができる。

Ｒ^１が−ＮＨ_２である式（Ｉ）の化合物はまた、反応スキーム３に例示されるもののような標準的な方法によって、合成することができる。

Ｒ^３がアリールアルキルである式（４）の化合物は、亜硝酸イソアミルとの処理などの標準的な方法によって、Ｒ^３がアリールアルキルである式（１５）の化合物から調製することができる。Ｒ^３がアリールアルキルである式（１５）の化合物は、Ｐｄなどの適切な触媒の存在下において、水素での還元などの標準的な方法によって、Ｒ^３がアリールアルキルである式（１４）の化合物から調製することができる。Ｒ^３がアリールアルキルである式（１４）の化合物は、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下において、適切なアミンとの処理などの標準的な方法によって、Ｘが、トシレート基またはトリフラート基などの適切な離脱基である式（１３）の化合物から調製することができる。Ｘが適切な離脱基である式（１３）の化合物は、文献において公知であるか、あるいはトリエチルアミンまたは２，６−ジメチルピリジンなどの適切な塩基の存在下において、塩化トシルまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物との処理などの標準的な方法によって、式（１２）の化合物から調製することができるかのいずれかである。式（１２）の化合物は、文献において公知であるか、あるいは上記のアリールまたはヘテロアリールカップリング反応などの標準的な方法によって、式（１１）の公知の化合物から調製することができるかのいずれかである。

式（Ｉ）の他の化合物は、反応スキーム４に例示されるもののような標準的な方法によって、調製することができる。

式（Ｉ）の化合物は、上記のアリールまたはヘテロアリールカップリング反応などの標準的な方法によって、式（１６）の化合物から調製することができる。Ｒ^１が、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、−ＣＮまたは−ＮＲ^５Ｒ^６である式（Ｉ）の化合物は、必要な場合、適切な塩基の存在下において、アルコール、チオール、シアン化合物またはアミン（ＮＨＲ^５Ｒ^６）などの適切な求核試薬を用いる求核置換などの標準的な方法によって、Ｒ^１がハロゲンである式（Ｉ）の化合物から調製することができる。Ｒ^１がハロゲンである式（１）の化合物は、上記のＲ^１がハロゲンである式（１６）の化合物から調製することができる。Ｒ^１がハロゲンである式（１６）の化合物は、文献において公知であるか、あるいは文献に記載されるものと類似の方法によって、調製することができるかのいずれかである。

Ｒ^１が、−ＮＲ^ａＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^ａＣＯＲ^４、−ＮＲ^ａＣＯ_２Ｒ^４または−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^４（式中、Ｒ^ａは、アルキルまたはアリールである）である式（Ｉ）の化合物は、上記の方法によって、Ｒ^１が−ＮＲ^５Ｒ^６（式中、Ｒ^５は−ＨおよびＲ^６はアルキルまたはアリールである）である式（Ｉ）の化合物から調製することができる。

特定の場合において、Ｒ^３が、保護基（例えば、適切な保護基は、ベンジル基または３，４−ジメトキシベンジル基などの置換されたベンジル基である）の機能を果たすように選択される化合物を調製することは利点があり得る。この性質の化合物は、上記のように調製することができ、保護基Ｒ^３は、例えば、ＴＦＡとの処理などの標準的な方法によって、除去することができ、Ｒ^３が−Ｈである化合物を得る。次いで、Ｒ^３が−Ｈである式（Ｉ）の化合物は、上記の方法によって、Ｒ^３が以前に定義したとおりの式（Ｉ）の他の化合物を調製するために使用することができる。

特に、式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム５に従って、調製することができる。

（ニトロフェニルメチル）アミン（１７）は、示されるように、対応するニトロ安息香酸から調製することができる。（ニトロフェニルメチル）アミン（１７）と化合物（８Ａ）との反応により、硫酸と亜硝酸ナトリウムとの処理によって、式（１０）の化合物に変換される式（９Ａ）の化合物が得られる。金属触媒によるアリールまたはヘテロアリールカップリング反応により、式（１８）のニトロ化合物が得られる。（１８）と亜ジチオン酸ナトリウムとの反応により、式（Ｉ）の化合物が生成される。

あるいは、式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム６に従って、式（１８）の化合物から調製することができる。

式（１８）の化合物と亜ジチオン酸ナトリウムとの反応の代わりに、（１８）は、水素化（１９）によってアニリン形態に還元される。次いで、式（１９）の化合物は、２−ピコリンの存在下において、クロロスルホン酸と反応されて、式（Ｉ）の化合物が得られる。

式（Ｉ）の化合物は、無機酸または有機酸および塩基から誘導される製薬上許容される塩の形態で使用されることができる。そのような酸性塩の中に含まれるのは、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩（ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩である。塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）との塩などが挙げられる。また、塩基性の窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、およびヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような薬剤によって四級化され得る。それにより、水もしくはオイルに可溶もしくは分散可能な生成物が得られる。

化合物は、経口、非経口、吸入噴霧による、局所的、直腸的、経鼻的、口腔、経膣的、または埋め込み式容器を介して投与できる医薬組成物中に処方されることができる。本明細書中で使用される場合、用語「非経口」とは、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。

医薬組成物は、任意の製薬上許容される担体と一緒に、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容される誘導体を含んでもよい。本明細書中で使用される場合、用語「担体」とは、受容可能なアジュバントおよび賦形剤を含む。本発明の医薬組成物に使用され得る製薬上許容される担体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、硫酸プロタミンなどの塩または電解質、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸水素カリウムなどの緩衝物質、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂などが挙げられるが、これらに限定されない。

医薬組成物は、無菌注射用製剤、例えば、無菌注射用水性懸濁液または無菌注射用油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当該分野において公知の技術に従って処方されてもよい。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒における無菌注射用溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）であってもよい。使用されることができる受容可能な賦形剤および溶媒の中では、水、リンガー溶液および生理食塩液がある。加えて、無菌の不揮発性油は、通常、溶媒または懸濁化媒体として使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油が使用されてもよい。例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチレン化型のような天然の製薬上許容されるオイルと同様に、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸が注射用製剤に有用である。これらの油性溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含んでもよい。

医薬組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含むが、これらに限定されない、任意の経口的に受容可能な投薬形態で経口投与されてもよい。

経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤もまた、典型的に加えられる。カプセル形態における経口投与のために有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口使用のために必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、特定の甘味料、矯味矯臭剤または着色剤も加えられてもよい。

あるいは、医薬組成物は、直腸投与のために坐薬の形態で投与されてもよい。それらは、薬剤と、室温で固体であるが直腸温で液体であり、それにより、薬物を放出するために直腸で溶ける適切な刺激性の少ない賦形剤とを混合することによって調製することができる。そのような物質としては、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。

医薬組成物はまた、特に処置の標的が、局所投与によって容易に到達できる領域または器官を含む場合（眼、皮膚または下部消化管の疾患を含む）、局所的に投与されてもよい。適切な局所製剤は、これらの領域または器官の各々について容易に調製される。

下部消化管についての局所適用は、直腸坐薬製剤（上記を参照のこと）または適切な浣腸製剤になされ得る。局所的経皮パッチもまた、使用されてもよい。

局所適用に関して、医薬組成物は、１つ以上の担体に懸濁または溶解される活性成分を含有する適切な軟膏で処方されてもよい。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられるが、それらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、１つ以上の製薬上許容される担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切なローションまたはクリームで処方されてもよい。適切な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。

眼の使用に関して、医薬組成物は、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を含むか含まないかのいずれかで、等張のｐＨ調整した無菌食塩水における微粉化懸濁剤として、または好ましくは、等張のｐＨ調整した無菌食塩水における溶剤として処方されてもよい。あるいは、眼の使用に関して、医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏において処方されてもよい。

医薬組成物はまた、噴霧器、ドライパウダー吸入器または定量吸入器の使用を通して、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。このような組成物は、製剤処方の分野において周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して、生理食塩水における溶剤として調製されてもよい。

単一剤形を生成するために担体物質と組み合わされ得る活性成分の量は、処置される宿主、および特定の投与様式に依存して変わる。しかしながら、任意の特定の患者についての特定の用量および治療計画は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、複合薬、ならびに治療する医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含む、種々の要因に依存することは理解されたい。活性成分の量はまた、必要であれば、その成分と同時投与される治療薬または予防薬に依存してもよい。

医薬組成物は、有効量の式（Ｉ）の化合物を含んでもよい。有効量は、処置患者に対して治療効果を与えるのに必要とされる量と定義され、阻害剤の性質、患者の大きさ、処置の目標、処置されるべき病理学の性質、使用される特定の医薬組成物、および治療医師の判断などの種々の要因に依存する。参照のために、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら、ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．１９６６，５０，２１９およびＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＴａｂｌｅｓ，ＧｅｉｇｙＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，１９７０，５３７を参照のこと。１日あたり体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは１日あたり体重１ｋｇあたり約０．１〜約１０ｍｇの活性化合物の投与量レベルが有用である。

以下の例は例示の目的のみのためであり、制限することを意図していない。

式（Ｉ）の化合物を、以下のスキームに従って、および以下により詳細に記載するように調製した。

３−メチル−４−ニトロ−ベンズアミド

３−メチル−４−ニトロ−安息香酸（１．１１４ｋｇ、６．０９ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．６ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）、塩化チオニル（０．４９Ｌ、６．６５ｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（２．２０Ｌ）の攪拌した混合物を、２時間、６９〜７２℃で加熱した。次いで、反応混合物を室温で冷却し、１０〜１５℃で水（５．５０Ｌ）中の水酸化アンモニウム（水中３．３０Ｌ、１４．８Ｍ）の攪拌溶液に加えた。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、３−メチル−４−ニトロ−ベンズアミド（１．０７３ｋｇ、９７．８％）を淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｅ：１８１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

同様の条件を使用して、４−メチル−３−ニトロベンズアミド、３−メトキシ−４−ニトロベンズアミド、および２−メトキシ−４−ニトロベンズアミドを調製した。

Ｎ−［２−アミノ−４−クロロ−６−（３−メチル−４−ニトロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−ホルムアミド

テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の３−メチル−４−ニトロ−ベンズアミド（１０４．０ｇ、０．５８ｍｏｌ）の攪拌したスラリーに、６０〜６５℃でトリフルオロ酢酸（８９．３ｍＬ、１．１６ｍｏｌ）およびボランジメチルスルフィド（２３２ｍＬ、２．３２ｍｏｌ）を加えて、同じ温度で２時間攪拌し続けた。次いで、反応混合物を４０℃に冷却して、イソプロピルアルコール（１．５Ｌ）、トリエチルアミン（１６８ｍＬ、１．２１ｍｏｌ）およびＮ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−ホルムアミド（１００．０ｇ、０．４８ｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを、７５℃で加熱して、４〜６時間攪拌し続けた。固体を濾過によって回収し、イソプロピルアルコールで洗浄して、Ｎ−［２−アミノ−４−クロロ−６−（３−メチル−４−ニトロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−ホルムアミド（１９４．５ｇ、７２重量％、８６．１％）を、淡黄色結晶性固体として得た。ＭＳｍ／ｅ：３３７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

同様の条件を使用して、Ｎ−［２−アミノ−４−クロロ−６−（４−メチル−３−ニトロベンジル）ピリミジン−５−イル］−ホルムアミド、Ｎ−［２−アミノ−４−クロロ−６−（３−メトキシ−４−ニトロベンジルアミノ）ピリミジン−５−イル］−ホルムアミド、およびＮ−［２−アミン−４−クロロ−６−（２−メトキシ−４−ニトロベンジルアミノ）ピリミジン−５−イル］−ホルムアミドを調製した。

２−アミノ−４−クロロ−６−（３−メチル−４−ニトロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−イル−アミン

５０ｍＬの丸底フラスコに、２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン（３９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、および３−メチル−４−ニトロベンジルアミン塩酸塩（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、容器を真空にして、窒素でフラッシュしてから、１−ブタノール（８ｍＬ）およびジイソプロピルエチレンアミン（０．８６ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）をシリンジによって加えた。次いで、スラリー状の物質を数分間にわたって１２０℃（還流）まで加熱し、６時間その温度を保持した。反応を完了し、ＨＰＬＣによって洗浄した。硫酸またはＴＢＭＥでの処理によって、油状物を得た。

１−ブタノールの代わりにＩＰＡの使用により、ＩＰＡのより低い還流温度のために、ゆっくりとした反応を生じた。この反応は１２時間かかり、６％の５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンが残っている状態でほとんど完了した。生成物がこの反応混合物から沈殿し、濾過によって回収した。収量：０．３６３４ｇ、純度９５．９％、５４％収率。

７−クロロ−３−（３−メチル−４−ニトロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミン

メタノール（５００ｍＬ）、硫酸（２３．６ｍＬ、４２３ｍｍｏｌ）およびＮ−［２−アミノ−４−クロロ−６−（３−メチル−４−ニトロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−ホルムアミド（５０．０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物を、反応フラスコからの蒸留によりギ酸メチルエステルおよびメタノールを同時に除去しながら１．５時間、６０〜７０℃で加熱した。次いで、反応混合物を２０℃まで冷却し、水、続いて亜硝酸ナトリウム（水中２１．０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ、４０重量％）を、２０℃で２時間にわたって加えた。固体を濾過によって単離し、水および０．２Ｎ水酸化アンモニウムで洗浄して、７−クロロ−３−（３−メチル−４−ニトロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミン（４５．３ｇ、９８％）を、白色結晶性固体として得た。ＭＳｍ／ｅ：３２０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

同様の条件を使用して、７−クロロ−３−（４−メチル−３−ニトロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミン、７−クロロ−３−（３−メトキシ−４−ニトロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミン、および７−クロロ−３−（２−メトキシ−４−ニトロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミンを調製した。

７−（フラン−２−イル）−３−（３−メチル−４−ニトロベンジ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン

機械的攪拌器を備えた２Ｌの３つ口丸底フラスコに、７−クロロ−３−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（５０．０ｇ、１５６．４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２５０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、容器を真空にして、窒素で３回フラッシュして、酸素を除去した。次に、水（１７５ｍＬ）およびＴＨＦ（３２５ｍＬ）をカニューレによって加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（８１．７ｍＬ、４６９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、スラリー状の物質を、３０分にわたって７０℃まで加熱し、３０分間、その温度を保持した。２００ｍＬシュレンクフラスコに、２−フリルボロン酸（２１．０ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを窒素でフラッシュし、ＴＨＦ（７５ｍＬ）をカニューレによって加えた。全てのボロン酸を溶解した後、その溶液を、２０分にわたってカニューレを用いて２Ｌの反応槽に加えた。反応温度は添加の間７０℃に維持した。その反応物をさらに２時間、７０℃で攪拌し、次いで水（１２５ｍＬ）を一度に全て加えた。その反応物を２５℃まで冷却した。灰色がかった白色〜淡黄色の結晶である最終生成物を、濾過によって回収した。濾過ケーキをメタノール（２つの部分で２００ｍＬ）で洗浄して、あらゆる有色の不純物を除去した。７−（フラン−２−イル）−３−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンを、１００ミクロンの真空度でデシケーター中で乾燥させて、４９．３ｇの一定重量を得た；純度９８．８Ａ％、９０％収率（純度について補正していない）。ＭＳｍ／ｅ：３５２．１３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

同様の条件を使用して、７−（フラン−２−イル）−３−（４−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、３−（４−ニトロベンジル）−７−（フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、３−（４−ニトロベンジル）−７−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、７−（２−メトキシフェニル）−３−（４−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、７−（フラン−２−イル）−３−（３−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、３−（３−ニトロベンジル）−７−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ−５−アミン、７−（２−メトキシフェニル）−３−（３−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、３−（３−ニトロベンジル）−７−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、７−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、３−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−７−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、３−（４−メチル−３−ニトロベンジル）−７−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、７−（フラン−２−イル）−３−（４−メチル−３−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、３−（４−メチル−３−ニトロベンジル）−７−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、７−（２−メトキシフェニル）−３−（４−メチル−３−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、３−（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）−７−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、３−（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）−７−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、３−（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）−７−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、７−（フラン−２−イル）−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、３−（２−メトキシ−４−ニトロベンジル）−７−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、７−（フラン−２−イル）−３−（２−メトキシ−４−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、３−（２−メトキシ−４−ニトロベンジル）−７−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、３−（２−メトキシ−４−ニトロベンジル）−７−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（４−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（３−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、３−（４−メチル−３−ニトロベンジル）−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、３−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、３−（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、および３−（２−メトキシ−４−ニトロベンジル）−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンを調製した。

４−（（５−アミノ−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル）−２−メチルフェニルスルファミン酸

丸底フラスコ中で、７−（フラン−２−イル）−３−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、炭酸リチウム（３．２ｇ、４３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（７０ｍＬ）の混合物に、亜ジチオン酸ナトリウム（１２．４ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）水溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた黄色がかったスラリーを、ニトロ出発物質が完全に消費するまで、２〜１６時間、室温で攪拌した。ＴＨＦ層に１／３容量のＤＭＳＯを加え、その溶液を分取ＨＰＬＣによって精製した。単離した生成物の画分を回収し、濃縮した。その生成物を、凍結乾燥によって白色の綿毛状の固体として得た。（１．０１ｇ；１７．７％収率；９９Ａ％純度；ＭＳｍ／ｅ：４００．１５（Ｍ−Ｈ^＋）；正確なＭＳ：陽性（ｍ／ｅ＝４０２．０９８０）および陰性（ｍ／ｅ＝４００．０８３８））。

表１に示した化合物を、同様の方法で調製した。一部の化合物は、ＮＭＲ溶媒ＤＳＭＯ−ｄ_６において対応するアニリン誘導体に部分的に加水分解された。これを、イタリックでＮＭＲデータによって表１に示す。表１はまた、アデノシンＡ_１およびＡ_２Ａ受容体の阻害剤としての化合物のインビトロ試験の結果を示す。表１において、測定したＫ_ｉ値は、以下の記号：Ａ、１００ｎＭ以下；Ｂ、１００ｎＭ〜１，０００ｎＭ；Ｃ、１，０００ｎＭ〜１０，０００ｎＭ；Ｄ、１０，０００ｎＭより大きい、で表され、測定した選択率（Ｋ_ｉＡ_２Ａ／Ｋ_ｉＡ_ｉ）は、以下の記号：Ｅ、５未満；Ｆ、５〜１０；Ｇ、１０〜２０；Ｈ、２０より大きい、で表される。

アデノシン受容体結合：ｈＡ_１受容体での結合親和性
化合物を、標準技術を使用する、アデノシンＡ_１受容体選択的放射性リガンド８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン（［^３Ｈ］ＤＰＣＰＸ）の置換を決定することによる、インビトロでのヒトアデノシンＡ_１受容体に対する結合を測定するアッセイで試験した。例えば、ＬｏｈｓｅＭＪら、（１９８７），８−Ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ−１，３−ｄｉｐｒｏｐｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ（ＤＰＣＰＸ）−ａｓｅｌｅｃｔｉｖｅｈｉｇｈａｆｆｉｎｉｔｙａｎｔａｇｏｎｉｓｔｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄｆｏｒＡ１ａｄｅｎｏｓｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．ＮａｕｎｙｎＳｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓＡｒｃｈＰｈａｒｍａｃｏｌ．，３３６（２）：２０４−１０（これは、その全体を参照により援用する）を参照のこと。

凍結したＣＨＯ−Ｋ１細胞（ヒトアデノシンＡ_１受容体発現ベクターでトランスフェクトした）を、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて、ペレットあたり１０ｍＭＭｇＣｌ_２および０．１ＩＵ／ｍＬアデノシンデアミナーゼを含有する１３０ｍＬの５０ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）においてホモジナイズした。得られたホモジネートを、結合に即時使用するために維持した。結合アッセイを、［^３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ（３．０ｎＭ）、膜および追加薬物を含有する、２５０μＬの総容量で実施した。総結合を、薬物希釈緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ：７．５、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、５％ＤＭＳＯ）を用いて決定した。非特異的結合を、３００μＭＮ６−シクロヘキシルアデノシン（ＣＨＡ）を用いて決定した。２１℃で９０分間のインキュベーション後、アッセイを、ＣａｎｂｅｒｒａＰａｃｋａｒｄｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ１９６を使用して、ＧＦ／Ｂフィルター（０．１％（ｗ／ｖ）ポリエチレンイミンであらかじめ浸した）で急速濾過によって終了し、氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。フィルターを一晩乾燥させたままにし、次いで、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−０シンチレーション流体をフィルターに加えた。次いで、フィルターを、少なくとも２時間放置してから、放射線を、ＣａｎｂｅｒｒａＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンターを用いて評価した。

遊離リガンド濃度を決定するために、３つのバイアルを、ＢｅｃｋｍａｎＬＳ６５００多目的シンチレーションカウンター上で４ｍＬのＵｌｔｉｍａ−ＧｏｌｄＭＶシンチラントを含有する２５μＬの［^３Ｈ］ＤＰＣＰＸでカウントした。

データを、４つのパラメーターのロジスティック式および非線形回帰を用いて解析し、親和定数（ｐＩＣ_５０）、および傾斜パラメーター：

（式中、Ｅは結合量であり、［Ａ］は競合濃度である）を得る。次いで、Ｋ_ｉをＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式：

を用いて決定した。

アデノシン受容体結合：ｈＡ_２Ａ受容体での結合親和性
化合物を、標準技術を使用する、アデノシンＡ_２Ａ受容体選択的放射性リガンド４−［２−［［６−アミノ−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラヌロンアミドシル（ｒｉｂｏｆｕｒａｎｕｒｏｎａｍｉｄｏｓｙｌ））−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］エチル］ベンゼンプロパン酸塩酸塩（［^３Ｈ］ＣＧＳ−２１６８０）の置換を決定することによる、インビトロでのヒトアデノシンＡ_１受容体に対する結合を測定するアッセイで試験した。例えば、Ｊａｒｖｉｓら，ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ．，２５１（３）：８８８−９３（これは、その全体を参照により援用する）を参照のこと。試験した。

凍結したＨＥＫ−２９３細胞を、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて、ペレットあたり１０ｍＭＭｇＣｌ_２および０．１ＩＵ／ｍＬアデノシンデアミナーゼを含有する６５ｍＬの５０ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）においてホモジナイズした。得られたホモジネートを、結合に即時使用するために維持した。結合アッセイを、［^３Ｈ］−ＣＧＳ２１６８０（２０．０ｎＭ）、膜および追加薬物を含有する、２５０μＬの総容量で実施した。総結合を、薬物希釈緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ：７．５、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、５％ＤＭＳＯ）を用いて決定した。非特異的結合を、３００μＭＣＨＡを用いて決定した。２１℃で９０分間のインキュベーション後、アッセイを、ＣａｎｂｅｒｒａＰａｃｋａｒｄｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ１９６を使用して、ＧＦ／Ｂフィルター（０．１％（ｗ／ｖ）ポリエチレンイミンであらかじめ浸した）で急速濾過によって終了し、氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。フィルターを一晩乾燥させたままにし、次いで、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−０シンチレーション流体をフィルターに加えた。次いで、フィルターを、少なくとも２時間放置してから、放射線を、ＣａｎｂｅｒｒａＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンターを用いて評価した。

遊離リガンド濃度を決定するために、３つのバイアルを、ＢｅｃｋｍａｎＬＳ６５００多目的シンチレーションカウンター上で４ｍＬのＵｌｔｉｍａ−ＧｏｌｄＭＶシンチラントを含有する２５μＬの［^３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０でカウントした。

を用いて決定した。

インビトロでの潜在的抗パーキンソン病活性の評価：ハロペリドール誘発性低歩行運動（ｈｙｐｏｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ）モデル
アデノシン拮抗薬（例えば、テオフィリン）が、げっ歯類において、ドーパミン拮抗薬（例えば、ハロペリドール）の行動抑制効果を逆転できることが、以前に実証されている（例えば、ＭａｎｄｈａｎｅＳ．Ｎ．ら，ＡｄｅｎｏｓｉｎｅＡ_２ｒｅｃｅｐｔｏｒｓｍｏｄｕｌａｔｅｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ−ｉｎｄｕｃｅｄｃａｔａｌｅｐｓｙｉｎｒａｔｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３２８，１３５−１４１（これは、その全体を参照により援用する）を参照のこと）。このアプローチはまた、潜在的な抗パーキンソン病効果を有する薬物をスクリーニングする有効な方法と考えられる。従って、マウスにおける歩行運動活性のハロペリドール誘発性欠損を遮断する新規のアデノシン拮抗薬の能力が、インビボでの、および潜在的な抗パーキンソン病効力の両方を評価するために使用され得る。

雌のＴＯマウス（２５〜３０ｇ）を全ての実験について使用した。動物を、温度（２０±２℃）および湿度（５５±１５％）の制御した環境において、１２時間の明／暗周期（０８：００に点灯）下で、８匹の群で収容する（ケージサイズ−４０ｃｍ（幅）×４０ｃｍ（長さ）×２０ｃｍ（高さ））。動物に、食物および水を自由に与え、送達後少なくとも７日間順応させてから実験に使用する。

液体注射用ハロペリドール（例えば、それぞれハロペリドールＢＰ５ｍｇを含む、ＢａｋｅｒＮｏｒｔｏｎ，Ｈａｒｌｏｗ，Ｅｓｓｅｘからの１ｍｌＳｅｒｅｎａｎｃｅアンプル）を、生理食塩水を用いて０．０２ｍｇ／ｍｌの最終濃度に希釈する。試験化合物を、典型的には、８％Ｔｗｅｅｎ中の水性懸濁物として調製する。全ての化合物を、１０ｍＬ／ｋｇの容量で腹腔内に投与する。

試験の１．５時間前、マウスに、歩行運動活性のベースラインを少なくとも５０％減少させる用量である、０．２ｍｇ／ｋｇのハロペリドールを投与する。典型的には、試験物質を試験の５〜６０分前に投与する。次いで、動物を、個々に、清潔で透明なポリカーボネートケージ（２０ｃｍ（幅）×４０ｃｍ（長さ）×２０ｃｍ（高さ）、平坦で穴の開いたパースペクスの蓋を有する）中に入れる。水平歩行運動活性を、ビームブレイクを表にするコンピューターと連結された３×６アレイの光電セルを含むフレーム内にケージを配置することによって決定する。マウスを、調査のために１時間平静に放置し、この期間の間に生成されたビームブレイクの数は、統計学的に有意な差異についてコントロール動物についてのデータと比較される歩行運動活性の記録として役立つ。

インビボにおける潜在的抗パーキンソン病活性の評価：６−ＯＨＤＡモデル
パーキンソン病は、筋肉硬直、震え、動作の欠乏（運動低下）、および姿勢の不安定性の症状によって特徴づけられる進行性神経変性障害である。ＰＤにおける主要な欠乏は、線条体に突出する黒質におけるドーパミン作用性ニューロンの損失であり、そして確かに線条体のドーパミンの実質的な割合は、症状が観察される前に損失される（約８０〜８５％）ことが、いくつかの場合について確立されている。線条体ドーパミンの欠損は、滑らかかつ充分に調和した移動を調節する一連の核である、基底核の異常な活性を生じる（例えば、ＢｌａｎｄｉｎｉＦ．ら，ＧｌｕｔａｍａｔｅａｎｄＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓＤｉｓｅａｓｅ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１９９６，１２，７３−９４（これは、その全体を参照により援用する）を参照のこと）。パーキンソン病において見られる神経化学的欠損は、ドーパミン作用性神経毒６−ヒドロキシドーパミンを、黒質線条体ニューロンの細胞体または軸索線維のいずれかを含む脳の領域中に局部注射することによって再生され得る。

脳の片側のみにおける黒質線条体経路の片側の損傷によって、運動阻害における行動の非対称が観察される。片側損傷動物は、なお移動性があり、そして自己維持できるが、損傷側の残りのドーパミン感受性ニューロンは、刺激に過敏になる。これは、ドーパミン作用薬（例えば、アポモルヒネ）の全身性投与後に、動物が、損傷側の反対側方向での明白な回転を示すことを観察することによって、実証される。６−ＯＨＤＡ損傷ラットにおける反対側の回転を誘導する化合物の能力が、パーキンソン病の処置における薬物効力を予測するための感受性モデルとして証明されている。

ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒから入手した雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを全ての実験について使用する。動物を、温度（２０±２℃）および湿度（５５±５％）の制御した環境において、１２時間の明／暗周期（０８：００に点灯）下で、５匹の群で収容する。動物に、食物および水を自由に与え、送達後少なくとも７日間順応させてから実験に使用する。

アスコルビン酸、デシプラミン、６−ＯＨＤＡおよびアポモルヒネを商業的に得る。６−ＯＨＤＡを、手術の前に４ｍｇ／ｍＬの濃度で０．２％アスコルベート中の溶液として新しく調製する。デシプラミンを温生理食塩水に溶解し、１ｍＬ／ｋｇの容量で投与する。アポモルヒネを０．０２％アスコルベートに溶解し、２ｍＬ／ｋｇの容量で投与する。試験化合物を８％Ｔｗｅｅｎに懸濁し、２ｍＬ／ｋｇの容量で注射する。

手術の１５分前、動物に、ノルアドレナリン作用性取り込み阻害剤であるデシプラミン（２５ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射を与え、非ドーパミンニューロンへの傷害を予防する。次いで、動物を麻酔チャンバに置き、酸素とイソフルランとの混合物を用いて麻酔する。一旦意識を失うと、動物を定位のフレームに移動させ、ここで麻酔を、マスクを介して維持する。動物の頭頂部を梯毛し、ヨウ素溶液を用いて消毒する。一旦乾かし、２ｃｍの長さで頭皮の正中線に沿って切開し、皮膚をひっぱり、切り取って頭蓋骨を曝露する。次いで、小さい孔を巧みに注射部位に穿孔する。黒色線条体経路を損傷するために、注射カニューレを、ゆっくりと、ブレグマから−３．２ｍｍ前後、−１．５ｍｍ内外、そして硬膜下７．２ｍｍの深さまで、右の内側前脳束上の位置に下げる。カニューレを下げて２分後、２ＶＡＬの６−ＯＨＤＡを、０．５μＬ／分の速度で４分間にわたって注入し、８μｇの最終用量を得る。次いで、カニューレをさらに５分間置いたままにし、拡散を容易にしてからゆっくりと取り除く。次いで、皮膚をＥｔｈｉｃｏｎＷ５０１Ｍｅｒｓｉｌｋを用いて縫合して閉じ、動物を定位のフレームから移動させ、その収容ケージに戻す。ラットを２週間で手術から回復させてから、行動試験をする。

回転性の行動を、ＭｅｄＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＵＳＡによって販売されるもののような８つのステーションロータメーターシステムを用いて測定する。各ステーションは、ボウルの縁の周りを一周し、２９ｃｍの高さに延在する透明なプレキシガラスカバーに封入されるステンレスの鋼ボウル（直径４５ｃｍ×高さ１５ｃｍ）から成る。回転を評価するために、ラットを、ボウルの上に配置された光学的ロータメーターに連結されるスプリングテザーに装着される布カバーに配置し、部分的（４５°）または完全（３６０°）回転のいずれかとして、左または右への移動を評価する。全ての８つのステーションを、データを表にするコンピューターにインタフェースする。

薬物試験の間のストレスを減少させるために、ラットを、最初に４日間連続して装置に１５分間慣らす。試験日に、ラットに試験の３０分前に試験化合物の腹腔内注射を与える。試験の直前に、動物に、閾値下の用量のアポモルヒネの皮下注射を与え、次いで、ハーネスに置き、回転数を１時間記録する。試験期間の時間の間の完全な反対側の回転の総数は、抗パーキンソン病薬物効力の指標として役立つ。

他の実施形態は、添付の特許請求の範囲の範囲内である。

Claims

式（Ｉ）の化合物

（式中、Ｒ^１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯ_２Ｒ^４および−Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２Ｒ^４から選択され；
Ｒ^２は、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されたアリール、またはＲ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ^３は、式−Ｌ−Ａｒ^３−Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_３−Ｒ^ｂ（式中、Ｌは、結合、−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−、−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−、−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−Ｏ−であり；Ａｒ^３は、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されたアリーレン、またはＲ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されたヘテロアリーレンである）を有し；
各Ｒ^４は、独立に、Ｈ、アルキルまたはアリールであり、ここで、アルキルおよびアリールは、各々独立に、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって置換され；
各Ｒ^５および各Ｒ^６は、独立に、Ｈ、アルキルまたはアリールであり、ここで、アルキルおよびアリールは、各々独立に、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって置換され；またはＲ^５およびＲ^６は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換される複素環式基を形成し；
各Ｒ^７は、独立に、Ｈ、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＯＣＦ_３、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎ−アルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アルケニル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アルキニル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アリール、−Ｎ（Ｒ^ａ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^ａ）−ヘテロシクリル、−ＳＯ_ｍ−アルキル、−ＳＯ_ｍ−アルコキシ、−ＳＯ_ｍ−アルケニル、−ＳＯ_ｍ−アルキニル、−ＳＯ_ｍ−シクロアルキル、−ＳＯ_ｍ−アリール、−ＳＯ_ｍ−ヘテロアリール、−ＳＯ_ｍ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アルキニル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−ヘテロアリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−ヘテロシクリルであり；
各Ｒ^ａは、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、それらの各々は、−ＯＨ、ハロ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルで任意に置換され；
各Ｒ^ｂは、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、それらの各々は、−ＯＨ、ハロ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルで任意に置換され；
各ｍは、独立に、０、１または２であり；
各ｎは、独立に、０、１、２、３または４である）
またはその製薬上許容される塩。
Ｒ^１が、−ＮＲ^５Ｒ^６である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、−ＮＨ_２である、請求項２に記載の化合物。
Ｒ^２が、フリル、チエニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリル、またはオキサゾリルであり、それらの各々は、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２が、フリル、チエニル、フェニル、メチルフリル、またはメトキシフェニルである、請求項４に記載の化合物。
Ｌが、−ＣＨ_２−であり；Ａｒ^３が、アリーレンである、請求項１に記載の化合物。
Ａｒ^３が、フェニレン、メチルフェニレン、またはメトキシフェニレンである、請求項６に記載の化合物。
Ｒ^１が、−ＮＲ^５Ｒ^６であり；Ｒ^２が、フリル、チエニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリル、またはオキサゾリルであり、それらの各々は、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換され；Ｌは、−ＣＨ_２−であり；Ａｒ^３は、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されたアリーレンである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、−ＮＨ_２であり；Ｒ^２が、フリル、チエニル、フェニル、メチルフリル、またはメトキシフェニルであり；Ｌが、−ＣＨ_２−であり；Ａｒ^３が、フェニレン、メチルフェニレン、またはメトキシフェニレンである、請求項８に記載の化合物。
４−［（５−アミノ−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メチルフェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］フェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−フェニル，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］フェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］フェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］フェニルスルファミン酸；
３−［（５−アミノ−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−フェニルスルファミン酸；
３−［（５−アミノ−７−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−フェニルスルファミン酸；
３−［（５−アミノ−７−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−フェニルスルファミン酸；
３−［（５−アミノ−７−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−フェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メチルフェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メチルフェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メチルフェニルスルファミン酸；
５−［（５−アミノ−７−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メチルフェニルスルファミン酸；
５−［（５−アミノ−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メチルフェニルスルファミン酸；
５−［（５−アミノ−７−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メチルフェニルスルファミン酸；
５−［（５−アミノ−７−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メチルフェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メトキシフェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メトキシフェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メトキシフェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メトキシフェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−３−メトキシフェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−３−メトキシフェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−３−メトキシフェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−３−メトキシフェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］フェニルスルファミン酸；
３−［（５−アミノ−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］フェニルスルファミン酸；
５−［（５−アミノ−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メチルフェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メチルフェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メトキシフェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−３−メトキシフェニルスルファミン酸；からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、およびその製薬上許容される塩。
製薬上許容される担体および式（Ｉ）の化合物

（式中、Ｒ^１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯ_２Ｒ^４および−Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２Ｒ^４から選択され；
Ｒ^２は、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されたアリール、またはＲ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ^３は、式−Ｌ−Ａｒ^３−Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_３−Ｒ^ｂ（式中、Ｌは、結合、−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−、−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−、−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−Ｏ−であり；Ａｒ^３は、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されたアリーレン、またはＲ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されたヘテロアリーレンである）を有し；
各Ｒ^４は、独立に、Ｈ、アルキルまたはアリールであり、ここで、アルキルおよびアリールは、各々独立に、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって置換され；
各Ｒ^５および各Ｒ^６は、独立に、Ｈ、アルキルまたはアリールであり、ここで、アルキルおよびアリールは、各々独立に、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって置換され；またはＲ^５およびＲ^６は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換される複素環式基を形成し；
各Ｒ^７は、独立に、Ｈ、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＯＣＦ_３、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎ−アルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アルケニル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アルキニル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アリール、−Ｎ（Ｒ^ａ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^ａ）−ヘテロシクリル、−ＳＯ_ｍ−アルキル、−ＳＯ_ｍ−アルコキシ、−ＳＯ_ｍ−アルケニル、−ＳＯ_ｍ−アルキニル、−ＳＯ_ｍ−シクロアルキル、−ＳＯ_ｍ−アリール、−ＳＯ_ｍ−ヘテロアリール、−ＳＯ_ｍ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アルキニル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−ヘテロアリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−ヘテロシクリルであり；
各Ｒ^ａは、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、それらの各々は、−ＯＨ、ハロ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルで任意に置換され；
各Ｒ^ｂは、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、それらの各々は、−ＯＨ、ハロ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルで任意に置換され；
各ｍは、独立に、０、１または２であり；
各ｎは、独立に、０、１、２、３または４である）
またはその製薬上許容される塩を含む、医薬組成物。
Ｒ^１が、−ＮＲ^５Ｒ^６である、請求項１１に記載の組成物。
Ｒ^１が、−ＮＨ_２である、請求項１２に記載の組成物。
Ｒ^２が、フリル、チエニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリル、またはオキサゾリルであり、それらの各々は、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換される、請求項１１に記載の組成物。
Ｒ^２が、フリル、チエニル、フェニル、メチルフリル、またはメトキシフェニルである、請求項１４に記載の組成物。
Ｌが、−ＣＨ_２−であり；Ａｒ^３が、アリーレンである、請求項１１に記載の組成物。
Ａｒ^３が、フェニレン、メチルフェニレン、またはメトキシフェニレンである、請求項１６に記載の組成物。
Ｒ^１が、−ＮＲ^５Ｒ^６であり；Ｒ^２が、フリル、チエニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリル、またはオキサゾリルであり、それらの各々は、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換され；Ｌは、−ＣＨ_２−であり；Ａｒ^３は、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されたアリーレンである、請求項１１に記載の組成物。
Ｒ^１が、−ＮＨ_２であり；Ｒ^２が、フリル、チエニル、フェニル、メチルフリル、またはメトキシフェニルであり；Ｌが、−ＣＨ_２−であり；Ａｒ^３が、フェニレン、メチルフェニレン、またはメトキシフェニレンである、請求項１８に記載の組成物。
前記化合物が、
４−［（５−アミノ−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メチルフェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］フェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−フェニル，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］フェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］フェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］フェニルスルファミン酸；
３−［（５−アミノ−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−フェニルスルファミン酸；
３−［（５−アミノ−７−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−フェニルスルファミン酸；
３−［（５−アミノ−７−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−フェニルスルファミン酸；
３−［（５−アミノ−７−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−フェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メチルフェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メチルフェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メチルフェニルスルファミン酸；
５−［（５−アミノ−７−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メチルフェニルスルファミン酸；
５−［（５−アミノ−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メチルフェニルスルファミン酸；
５−［（５−アミノ−７−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メチルフェニルスルファミン酸；
５−［（５−アミノ−７−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メチルフェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メトキシフェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メトキシフェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メトキシフェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メトキシフェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−３−メトキシフェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−（フラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−３−メトキシフェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−３−メトキシフェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−３−メトキシフェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］フェニルスルファミン酸；
３−［（５−アミノ−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］フェニルスルファミン酸；
５−［（５−アミノ−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メチルフェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メチルフェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−２−メトキシフェニルスルファミン酸；
４−［（５−アミノ−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）メチル］−３−メトキシフェニルスルファミン酸；およびその製薬上許容される塩からなる群より選択される、請求項１１に記載の組成物。
プリン受容体遮断によって処置可能な障害の処置を必要とする被験者に、有効量の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを含む、障害を処置する方法であって、前記化合物は、式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯ_２Ｒ^４および−Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２Ｒ^４から選択され；
Ｒ^２は、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されたアリール、またはＲ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ^３は、式−Ｌ−Ａｒ^３−Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_３−Ｒ^ｂ（式中、Ｌは、結合、−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−、−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−、−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−Ｏ−であり；Ａｒ^３は、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されたアリーレン、またはＲ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されたヘテロアリーレンである）を有し；
各Ｒ^４は、独立に、Ｈ、アルキルまたはアリールであり、ここで、アルキルおよびアリールは、各々独立に、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって置換され；
各Ｒ^５および各Ｒ^６は、独立に、Ｈ、アルキルまたはアリールであり、ここで、アルキルおよびアリールは、各々独立に、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって置換され；またはＲ^５およびＲ^６は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換される複素環式基を形成し；
各Ｒ^７は、独立に、Ｈ、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＮＯ、−ＳＨ、−ＯＣＦ_３、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎ−アルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アルケニル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アルキニル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アリール、−Ｎ（Ｒ^ａ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^ａ）−ヘテロシクリル、−ＳＯ_ｍ−アルキル、−ＳＯ_ｍ−アルコキシ、−ＳＯ_ｍ−アルケニル、−ＳＯ_ｍ−アルキニル、−ＳＯ_ｍ−シクロアルキル、−ＳＯ_ｍ−アリール、−ＳＯ_ｍ−ヘテロアリール、−ＳＯ_ｍ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アルキニル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−ヘテロアリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−ヘテロシクリルであり；
各Ｒ^ａは、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、それらの各々は、−ＯＨ、ハロ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルで任意に置換され；
各Ｒ^ｂは、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、それらの各々は、−ＯＨ、ハロ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルで任意に置換され；
各ｍは、独立に、０、１または２であり；
各ｎは、独立に、０、１、２、３または４である）
を有するか、またはその製薬上許容される塩である、方法。
前記障害が、プリン受容体の機能亢進に関連する、請求項２１に記載の方法。
前記被験者が、アデノシン受容体遮断を必要とする、請求項２１に記載の方法。
前記アデノシン受容体が、Ａ_２Ａ受容体である、請求項２３に記載の方法。
前記障害が、運動障害である、請求項２４に記載の方法。
前記運動障害が、パーキンソン病である、請求項２５に記載の方法。
前記運動障害が、薬剤誘発性パーキンソンニズム、脳炎後パーキンソンニズム、中毒によって誘発されるパーキンソンニズムまたは外傷後パーキンソン病である、請求項２６に記載の方法。
前記運動障害が、進行性核上性麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、ウィルソン病、ハレルフォルデンスパッツ病、進行性淡蒼球萎縮、ドーパ反応性ジストニアパーキンソンニズム、痙性またはジスキネジーを生じる大脳基底核の他の障害である、請求項２５に記載の方法。
前記運動障害の処置に有用なさらなる薬物を前記被験者に投与することをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
前記運動障害の処置に有用な前記さらなる薬物が、パーキンソン病の処置に有用な薬物である、請求項２９に記載の方法。
前記さらなる薬物が、Ｌ−ＤＯＰＡまたはドーパミン作用薬である、請求項３０に記載の方法。
前記障害が、鬱病、認識機能障害または記憶障害、急性疼痛または慢性疼痛、ＡＤＨＤあるいは睡眠発作である、請求項２１に記載の方法。
前記認識機能障害または記憶障害が、アルツハイマー病である、請求項３２に記載の方法。
式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯ_２Ｒ^４および−Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２Ｒ^４から選択され；
Ｒ^２は、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されたアリール、またはＲ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ^３は、式−Ｌ−Ａｒ^３−ＮＯ_２（式中、Ｌは、結合、−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−、−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−、−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−Ｏ−であり；Ａｒ^３は、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されたアリーレン、またはＲ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されたヘテロアリーレンである）を有し；
各Ｒ^４は、独立に、Ｈ、アルキルまたはアリールであり、ここで、アルキルおよびアリールは、各々独立に、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって置換され；
各Ｒ^５および各Ｒ^６は、独立に、Ｈ、アルキルまたはアリールであり、ここで、アルキルおよびアリールは、各々独立に、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって置換され；またはＲ^５およびＲ^６は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換される複素環式基を形成し；
各Ｒ^７は、独立に、Ｈ、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＯＣＦ_３、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎ−アルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アルケニル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アルキニル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アリール、−Ｎ（Ｒ^ａ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^ａ）−ヘテロシクリル、−ＳＯ_ｍ−アルキル、−ＳＯ_ｍ−アルコキシ、−ＳＯ_ｍ−アルケニル、−ＳＯ_ｍ−アルキニル、−ＳＯ_ｍ−シクロアルキル、−ＳＯ_ｍ−アリール、−ＳＯ_ｍ−ヘテロアリール、−ＳＯ_ｍ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アルキニル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−ヘテロアリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−ヘテロシクリルであり；
各Ｒ^ａは、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、それらの各々は、−ＯＨ、ハロ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルで任意に置換され；
各Ｒ^ｂは、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、それらの各々は、−ＯＨ、ハロ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルで任意に置換され；
各ｍは、独立に、０、１または２であり；
各ｎは、独立に、０、１、２、３または４である）
を有する化合物、またはその製薬上許容される塩と、亜ジチオン酸塩とを接触させることを含む、化合物の製造方法。
式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯ_２Ｒ^４および−Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２Ｒ^４から選択され；
Ｒ^２は、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されたアリール、またはＲ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ^３は、式−Ｌ−Ａｒ^３−ＮＨ_２（式中、Ｌは、結合、−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−、−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−、−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−Ｏ−であり；Ａｒ^３は、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されたアリーレン、またはＲ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されたヘテロアリーレンである）を有し；
各Ｒ^４は、独立に、Ｈ、アルキルまたはアリールであり、ここで、アルキルおよびアリールは、各々独立に、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって置換され；
各Ｒ^５および各Ｒ^６は、独立に、Ｈ、アルキルまたはアリールであり、ここで、アルキルおよびアリールは、各々独立に、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって置換され；またはＲ^５およびＲ^６は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換される複素環式基を形成し；
各Ｒ^７は、独立に、Ｈ、オキソ、ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＯＣＦ_３、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎ−アルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アルケニル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アルキニル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）−アリール、−Ｎ（Ｒ^ａ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^ａ）−ヘテロシクリル、−ＳＯ_ｍ−アルキル、−ＳＯ_ｍ−アルコキシ、−ＳＯ_ｍ−アルケニル、−ＳＯ_ｍ−アルキニル、−ＳＯ_ｍ−シクロアルキル、−ＳＯ_ｍ−アリール、−ＳＯ_ｍ−ヘテロアリール、−ＳＯ_ｍ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アルキニル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−ヘテロアリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）−ヘテロシクリルであり；
各Ｒ^ａは、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、それらの各々は、−ＯＨ、ハロ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルで任意に置換され；
各Ｒ^ｂは、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、それらの各々は、−ＯＨ、ハロ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルで任意に置換され；
各ｍは、独立に、０、１または２であり；
各ｎは、独立に、０、１、２、３または４である）
を有する化合物、またはその製薬上許容される塩と、クロロスルホン酸とを接触させることを含む、化合物の製造方法。
Ｒ^１が、−ＮＲ^５Ｒ^６である、請求項３４または３５に記載の方法。
Ｒ^１が、−ＮＨ_２である、請求項３６に記載の方法。
Ｒ^２が、フリル、チエニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリル、またはオキサゾリルであり、それらの各々は、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換される、請求項３４または３５に記載の方法。
Ｒ^２が、フリル、チエニル、フェニル、メチルフリルまたはメトキシフェニルである、請求項３８に記載の方法。
Ｌが、−ＣＨ_２−であり；Ａｒ^３が、アリーレンである、請求項３４または３５に記載の方法。
Ａｒ^３が、フェニレン、メチルフェニレン、またはメトキシフェニレンである、請求項４０に記載の方法。
Ｒ^１が、−ＮＲ^５Ｒ^６であり；Ｒ^２が、フリル、チエニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリル、またはオキサゾリルであり、それらの各々は、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換され；Ｌが、−ＣＨ_２−であり；そしてＡｒ^３が、Ｒ^７から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されたアリーレンである、請求項３４または３５に記載の方法。
Ｒ^１が、−ＮＨ_２であり；Ｒ^２が、フリル、チエニル、フェニル、メチルフリル、またはメトキシフェニルであり；Ｌが、−ＣＨ_２−であり；そしてＡｒ^３が、フェニレン、メチルフェニレン、またはメトキシフェニレンである、請求項４２に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物が、
７−（フラン−２−イル）−３−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（フラン−２−イル）−３−（４−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３，］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
３−（４−ニトロベンジル）−７−（フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
３−（４−ニトロベンジル）−７−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−メトキシフェニル）−３−（４−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（フラン−２−イル）−３−（３−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
３−（３−ニトロベンジル）−７−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−メトキシフェニル）−３−（３−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
３−（３−ニトロベンジル）−７−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−メトキシフェニル）−３−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
３−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−７−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
３−（４−メチル−３−ニトロベンジル）−７−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（フラン−２−イル）−３−（４−メチル−３−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
３−（４−メチル−３−ニトロベンジル）−７−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（２−メトキシフェニル）−３−（４−メチル−３−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
３−（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）−７−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
３−（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）−７−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
３−（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）−７−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（フラン−２−イル）−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
３−（２−メトキシ−４−ニトロベンジル）−７−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（フラン−２−イル）−３−（２−メトキシ−４−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
３−（２−メトキシ−４−ニトロベンジル）−７−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
３−（２−メトキシ−４−ニトロベンジル）−７−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（４−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（３−ニトロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
３−（４−メチル−３−ニトロベンジル）−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
３−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
３−（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；および
３−（２−メトキシ−４−ニトロベンジル）−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンからなる群より選択される、請求項３４または３５に記載の方法。