JP4390454B2 - チエノ(3,2−d)ピリミジンおよびフラノ(3,2−d)ピリミジン、ならびにそれらのプリン作動性レセプターアンタゴニストとしての使用 - Google Patents
チエノ(3,2−d)ピリミジンおよびフラノ(3,2−d)ピリミジン、ならびにそれらのプリン作動性レセプターアンタゴニストとしての使用 Download PDFInfo
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Description
Xは、SまたはOであり;
R1は、H、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、CN、COR5、CO2R5、CONR6R7、CONR5NR6R7、NR6R7、NR5CONR6R7、NR5COR6、NR5CO2R8、およびNR5SO2R8から選択され;
R2は、不飽和の炭素原子を介して結合されたアリールから選択され;
R3は、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CNおよびNO2から選択され;
R4は、H、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、CN、NO2、COR5、CO2R5、CONR6R7、CONR5NR6R7、NR6R7、NR5CONR6R7、NR5COR6、NR5CO2R8およびNR5SO2R8から選択され;
R5、R6およびR7は、独立して、H、アルキルおよびアリールから選択されるか、またはR6およびR7が、(NR6R7)基中にある場合、R6およびR7は連結して、複素環式基を形成し得るか、またはR5、R6およびR7は、(CONR5NR6R7)基中にある場合;R5およびR6は連結して、複素環式基を形成し得;そして
R8は、アルキルおよびアリールから選択される。
以下のような炭素含有基:
アルキル、
アリール(例えば、置換および非置換フェニル(アルキルフェニル、アルコキシフェニルおよびハロフェニルを含む))、
アリールアルキル(例えば、置換および非置換ベンジル);
以下のようなハロゲン原子およびハロゲン含有基
ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
ハロアリール(例えば、クロロフェニル);
以下のような酸素含有基
アルコール(例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、(アリール)(ヒドロキシ)アルキル)、
エーテル(例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アリールオキシアリール)、
アルデヒド(例えば、カルボキシアルデヒド)、
ケトン(例えば、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアリール、アリールカルボニルアルキル、アリールカルボニルアリール、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニルアルキル、アリールアルキルカルボニルアリール)、
酸(例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール)、
以下のような酸誘導体
エステル(例えば、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアリール、アリールオキシカルボニルアリール、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル)、
アミド(例えば、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル、環状アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキルもしくはジアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルもしくはアリールアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、またはアリールアルキルカルボニルアミノ)
カルバメート(例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールアルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルオキシもしくはジアルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシまたはアリールアルキルアミノカルボニルオキシ)、および
尿素(例えば、モノアルキルアミノカルボニルアミノもしくはジアルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノまたはアリールアルキルアミノカルボニルアミノ);
以下のような窒素含有基
アミン(例えば、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、環状アミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルもしくはジアルキルアミノアルキル)、
アジド、
ニトリル(例えば、シアノ、シアノアルキル)、
ニトロ、
スルホンアミド(例えば、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニルもしくはジアルキルアミノスルホニル、モノアリールアミノスルホニルもしくはジアリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノもしくはアリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニル(アルキル)アミノもしくはアリールスルホニル(アルキル)アミノ、アルキルスルホニル(アリール)アミノもしくはアリールスルホニル(アリール)アミノ);
以下のような硫黄含有基
チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホン(例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル);
1個以上(好ましくは1個)のヘテロ原子を含む複素環式基(例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、7−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタルアジニルおよびカルボリニル);ならびに
以下のようなケイ素含有基
シラン(例えば、トリアルキルシリル)。
7−ブロモ−4−(2−フリル)−N−(2−ヒドロキシエチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン;
N−アリル−4−(2−フリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン;
2−エチル−4−(2−ピリジル)チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−メチル−4−(2−ピリジル)チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−n−プロピル−4−(2−ピリジル)チエノ[3,2−d]ピリミジン;
N−(ヒドロキシエチル)−4−(2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン;
2−イソプロピル−4−(2−ピリジル)チエノ[3,2−d]ピリミジン;
N−(2−メトキシエチル)−4−(2−フリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン;
N,N−ジメチル−4−(4−メチル−2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン;
4−(2−フリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン;
2−エチル−4−(4−メチル−2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−エチル−4−(2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン;
N,N−ジメチル−4−(5−メチル−2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン;
N,N−ジメチル−4−(4,5−ジメチル−2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン;
4−(2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン;
(2R)−2−(2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル)−4−(2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン;
N−アリル−4−(2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン;
2−イソプロピル−4−(2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン;
N,N−ジメチル−4−(5−メチル−2−ピリジル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン;
2−tert−ブチル−4−(2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−シクロプロピル−4−(2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−エチル−4−(6−メチル−2−ピリジル)チエノ[3,2−d]ピリミジン;
(2S)−2−(2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル)−4−(2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン;および
2−(2−クロロエチル)−4−(2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン。
本発明は、表1に示される実施例を参照して例示される。実施例の合成は、以下に示される一般的な合成方法を用いて実施される。各実施例に関して用いられる方法は、表1のカラム1中の括弧中に与えられる。表2には、分析データが与えられる。
(2−クロロ−4−(2−フリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン (実施例 3))
DMF(4mL)中の2,4−ジクロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(205mg、1mmol)溶液を、PdCl2(PPh3)2(35mg、0.05mmol)および2−(トリブチルスタンニル)−フラン(315μL、1mmol)で処理し、室温にて16時間攪拌し、この反応混合物を、クロマトグラフィー(SiO2:EtOAc:ヘプタン、1:9)によって直接精製し、そして得られたクリーム色の固体を再結晶化して(EtOAc/ヘプタン)、クリーム色の固体として表題化合物(122mg、52%)を得た。
(2−クロロ−4−(5−クロロ−2−チエニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン)
THF(2mL)中のPd(OAc)2(12mg、5mol%)およびPPh3(52mg、20mol%)の溶液を5分間攪拌し、THF(1mL)中2,4−ジクロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(205mg、1mmol)の溶液で滴下して処理し、5分間攪拌し、5−クロロチオフェン−2−ボロン酸(244mg、1.5mmol)で処理し、次いで飽和水性NaHCO3(1mL)で4時間還流し、冷却し、H2Oで希釈し、そして濾過して、灰色の固体として表題化合物を得た(268mg、94%);NMR δH(400MHz、CDCl3)7.10(1H、d、J 4.0 Hz)、7.55(1H、d、J 5.5Hz)、7.85(1H、d、J 4.5 Hz)および8.08(1H、d、J 5.5 Hz)。
((2−クロロ−4−(2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン(実施例64))
無水THF(10mL)中のチアゾール(0.14mL、2mmol)の攪拌溶液を、−78℃でアルゴン下にてn−BuLi(ヘキサン中1.6M、1.3mL、2mmol)で処理し、30分間攪拌し、ZnCl2(Et2O中1.0M、2.0mL、2mmol)の溶液で処理し、そして徐々に室温まで温めた。この混合物を、THF(5mL)中2,4−ジクロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(205mg、1mmol)の溶液で処理し、次いでPd(PPh3)4(100mg、10mol%)で17時間還流し、冷却し、飽和NH4Cl溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。この有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー[SiO2;イソヘキサン:CH2Cl2(2:1)]によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(75mg、26%)。
(2−エチル−4−(1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン(実施例121))
無水THF(10mL)中の1−(2−トリメチルシリル)エトキシメチル−1H−イミダゾール(295mg、1.5mmol)の攪拌溶液を、−78℃でアルゴン下にてn−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.93mL、1.5mmol)で処理し、30分間攪拌し、ZnCl2(Et2O中1.0M、1.5mL、1.5mmol)の溶液で処理し、そしてこの混合物を、室温まで徐々に温めた。この混合物を4−クロロ−2−エチルチエノ[3,2−d]ピリミジン(148mg、0.75mmol)およびPd(PPh3)4(100mg)で処理し、3時間還流し、冷却し、飽和NH4Cl溶液で希釈し、EtOAcで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー[SiO2;ヘプタン:EtOAc(7:1)、次いで(4:1)]で精製して、粘性油状物として中間体結合生成物を得た(140mg)。この物質の一部(130mg、0.36mmol)を、THF(5mL)中に溶解させ、テトラ−n−ブチルアンモニウムフッ化物(THF中1M、0.72mL、0.72mmol)の溶液で処理し、4時間還流し、冷却し、EtOAcで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー[SiO2;ヘプタン:EtOAc(4:1)、次いで(2:1)]によって精製して、白色固体として表題化合物を得た(62mg、39%)。
(7−ブロモ−4−(2−フリル)−N−(2−ヒドロキシエチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン(実施例15))
1−メチル−2−ピロリドン(1mL)中の7−ブロモ−2−クロロ−4−(2−フリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン(110mg、0.35mmol)の溶液を、エタノールアミン(32μL、0.52mmol)で処理し、16時間90℃で加熱し、冷却し、水中に注ぎ、EtOAcで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー(SiO2:EtOAc:ヘプタン、1:1)で精製して、黄色固体として表題化合物を得た(45mg、38%)。
(4−(2−フリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン(実施例79))
TFA(1mL)中のN−(3,4−ジメトキシベンジル)−4−(2−フリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン(199mg、0.54mmol)の溶液を、1時間60℃で加熱し、冷却し、飽和NaHCO3に注ぎ、EtOAcで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー(SiO2:EtOAc:ヘプタン、1:1およびMeOH:DCM、1:19)によって精製して、クリーム色の固体として表題化合物を得た(108mg、92%)。
(N−(4−(2−フリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アセトアミド(実施例101))
ピリジン(1mL)中の4−(2−フリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン(130mg、0.6mmol)の氷冷溶液を、塩化アセチル(47μL、0.66mmol)で処理し、室温で16時間攪拌し、水中に注ぎ、EtOAcで抽出し、乾燥させ(MgSO4)そして減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー(SiO2:EtOAc:ヘプタン、1:1)によって精製して、クリーム色の固体として表題化合物を得た(125mg、80%)。
(N−(2−(4−(2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)アセトアミド(実施例125))
DMF(2mL)中のN−(2−アミノエチル)−4−(2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン(0.040g、0.14mmol)の溶液を、トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート(0.066g、0.22mmol)で処理し、その後塩化アセチル(0.023g、0.29mmol)によって処理し、室温で7時間攪振盪し、tris−(2−アミノエチル)アミンポリスチレン(0.19g、0.87mmol)で処理し、室温で16時間振盪し、ポリスチレン4−ベンジルオキシベンズアルデヒド(0.19g、0.28mmol)で処理し、さらに3時間振盪し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、黄色固体として表題化合物を得た。
(N−エチル−N’−(2−(4−(2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)ウレア(実施例126))
無水DMF(2mL)中のN−(2−アミノエチル)−4−(2−チアゾリル))チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン(0.040g、0.14mmol)の溶液を、エチルイソシアネート(0.015g、0.22mmol)で処理し、35℃で1時間振盪し、tris−(2−アミノエチル)アミンポリスチレン(0.19g、0.88mmol)で処理し、35℃で4時間振盪し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、黄色固体として表題化合物を得た。
(7−アミノ−N,N−ジメチル−4−(2−フリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン(実施例51))
MeOH(4mL)中のN,N−ジメチル−4−(2−フリル)−7−ニトロチエノ[3,2−d]ピリミジン(85mg、0.29mmol)の溶液を、アルゴン下で、触媒量の炭素担持Pd(10%)で処理し、室温で1時間水素付加し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー(SiO2:EtOAc:ヘプタン、1:4)によって精製して、褐色固体として表題化合物を得た(62mg、82%)。
(2−(4−(2−フリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)エタノール(実施例54))
ジクロロメタン(13mL)中のエチル4−(2−フリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アセテート(0.10g、0.35mmol)の溶液を、−75℃で、ジ−イソ−ブチルアルミニウム水素化物(0.87mL、1.0M)で滴下して処理し、17時間攪拌し、周囲温度まで温め、そしてロッシェル塩とジクロロメタンとの間で分配した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー(SiO2:EtOAc)によって精製して、白色固体として表題化合物を得た(21mg、25%)。
(4−(2−フリル)−2−ビニルチエノ[3,2−d]ピリミジン(実施例69))
THF(5mL)中の2−(4−(2−フリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)エタノール(0.15g、0.61mmol)の溶液を、0℃で、ジイソプロピルエチルアミン(0.095g、0.73mmol)で処理し、次いでメタンスルホニルクロリド(0.72g、0.67mmol)で処理し、16時間かけて室温まで温め、酢酸エチルと水との間で分配し、この有機相を乾燥させ(MgSO4)そして減圧下で濃縮して、白色固体として中間体メシレートを得た(0.10g、50%)。この化合物のサンプル(59mg、0.18mmol)を、CH2Cl2中に溶解させ、DBU(0.042g、0.27mmol)で処理し、室温で18時間攪拌し、酢酸エチルと水との間で分配し、そしてこの有機相を乾燥させ(MgSO4)そして減圧下で濃縮して、白色固体として表題化合物を得た(22mg、50%)。
(3−(4−(2−フリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)プロピオン酸(実施例49))
THF(1.0mL)および水(1.0mL)中のエチル3−(4−(2−フリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)プロピオネート(0.07g、0.23mmol)の溶液を、水酸化リチウム(0.10g、2.32mmol)で処理し、16時間室温で攪拌し、減圧下で濃縮し、水中に溶解させ、HCl(0.1mL、6.0M)の添加によってpH2に酸性化し、氷中で冷却し、そして濾過して、白色固体として表題化合物を得た(0.052g、81%)。
(4−(2−フリル)−2−(3−オキソ−3−(1−ピロリジニル)プロピル)チエノ[3,2−d]ピリミジン(実施例50))
トルエン(1.3mL、2.0M)中のトリメチルアルミニウムおよびトルエン中のピロリジン(0.22mL、2.65mmol)の混合物を、80℃で0.5時間加熱し、トルエン(2.0mL)中のエチル3−(4−(2−フリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)プロピオネート(0.1g、0.33mmol)の溶液で処理し、80℃で17時間攪拌し、室温まで冷却し、そして飽和NH4Cl水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー(SiO2:EtOAc−メタノール、9:1)によって精製して、表題化合物を得た(27mg、25%)。
(4−(2−フリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−カルボキサミド(実施例155))
アンモニア気体を、エタノール(20mL)中のエチル4−(2−フリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−カルボキシレート(0.156g、0.57mmol)の加熱溶液を通して3時間バブリングし、次いでこの混合物を冷却し、そして得られた白色固体を濾過して、白色固体として表題化合物を得た(94mg、67%)。
(4,7−ビス(2−フリル)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン(実施例31))
DMF(2mL)中の、AsPh3(73mg、0.24mmol)の混合物をPd(OAc)4(13mg、0.06mmol)で処理し、室温にて10分間攪拌し、7−ブロモ−N,N−ジメチル−4−(2−フリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン(194mg、0.6mmol)および2−(トリブチルスタンニル)フラン(340μL、1.1mmol)で処理し、100℃で16時間加熱し、冷却し、水中に注ぎ、EtOAcで抽出し、乾燥(MgSO4)させ、そして減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2;EtOAc:ヘプタン、(1:9))で精製し、そして橙色固体として表題の化合物(27mg、15%)を得た。
(2−イソプロピルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オール)
トルエン(20mL)中の、3−アミノチオフェン−2−カルボキサミド(2.0g、14.1mmol)およびトリエチルアミン(1.71g、16.9mmol)の混合物を、室温にて、2−メチルプロピオン無水物(2.45g、15.5mmol)で処理し、4時間還流し、冷却し、飽和NaHCO3(100mL)中に注ぎ、酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、そして減圧下で、淡黄色固体として中間体N−アセチル化化合物(2.90g、99%)に濃縮した。この化合物のサンプル(2.85g、13.44mmol)を、NaOH(34mL、1.0M)中に溶解し、1時間還流し、冷却し、HCl(7.0mL、6.0M)の添加によりpH2に酸性化し、濾過し、そして乾燥させ、白色固体として表題化合物(2.30g、88%)を得た:
(2−シクロプロピルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オール)
乾燥HClガスを、ジオキサン(40mL)中の、メチル 3−アミノチオフェン−2−カルボキシレート(1.64g、10.4mmol)およびシクロプロパンカルボニトリル(27mL)の溶液に通して1時間バブリングした。次いで、この反応混合物を、冷却した水(2容量)で希釈し、NH4OH(50mL)で塩基性化し、そして得られた固体を濾過し、そして風乾させ、白色固体として表題化合物(1.44g、72%)を得た:
(4−クロロ−2−イソプロピルチエノ[3,2−d]ピリミジン)
POCl3(30mL)中の、2−イソプロピルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オール(1.66g、8.56mmol)の懸濁液を、1時間還流し、冷却し、クロロホルム(100mL)で希釈し、氷とNH4OH(150mL)との混合物中に注いだ。この有機相を分離し、飽和NaHCO3(20mL)、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で濃縮し、淡黄色固体として表題化合物(2.01g、99%)を得た:
(エチル 4−ヒドロキシチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−カルボキシレート)
3−アミノチオフェン−2−カルボキサミド(1.23g、8.65mmol)およびEtOH(25mL)の混合物を、NaOEt(1.2g、17.3mmol)およびジエチルオキサレート(2.3mL、17.3mmol)で処理し、18時間還流し、冷却し、減圧下で濃縮し、水で処理し、HOAcで酸性化し、そして濾過し、クリーム色の固体として表題化合物(1.43g、74%)を得た:
HPLCを以下の条件を使用して実施する:カラム Supelcosil ABZ+(170×4.6mm)、粒径 5μM、移動相 MeOH:10mMのNH4OAc水溶液(80:20)、(70:30)または(60:40)(表2に示す)、流速 1.0mL/分、検出波長 λ=230nM(別に記述のない限り)、保持時間は、表2において提供される。
(hA2Aレセプターでの結合親和性)
化合物を、標準技術を使用して、アデノシンA2Aレセプター選択的放射性リガンド[3H]−CGS 21680の置換を決定することによる、ヒトアデノシンA2Aレセプターへの結合をインビトロで測定するアッセイで試験した。これらの結果を、表3に要約する。
(ハロペリドール誘導性運動低下モデル)
アデノシンアンタゴニスト(例えば、テオフィリン)が、げっ歯類において、ドーパミンアンタゴニスト(例えば、ハロペリドール)の行動抑制効果を取り消し得ることがこれまでに実証されている(Mandhane S.N.ら、Adenosine A2 receptors modulate haloperidol−induced catalepsy in rats.Eur.J.Pharmacol.1997,328,135−141)。このアプローチはまた、潜在的な抗パーキンソン病効果を有する薬剤をスクリーニングするための有効な方法であると考えられる。したがって、マウスにおける運動活性のハロペリドール誘導性欠損をブロックする新規のアデノシンアンタゴニストの能力は、インビボでのおよび潜在的な抗パーキンソン病効力の両方を評価するために使用され得る。
TUCK、UKから得られた雌性のTOマウス(25〜30g)を、全ての実験について使用する。動物を、温度(20±2℃)および湿度(55±15%)が制御された環境で、12時間の明/暗サイクル(8:00に点灯)下に8つのグループで収容する[ケージのサイズ−40(幅)×40(長さ)×20(高さ)cm]。動物は、食物および水に自由に近づき得、そして実験使用前に、送達後少なくとも7日間順応させる。
液体注射用のハロペリドール(5mgのハロペリドール BPを各々含む、Baker Norton、Harlow、Essexからの1ml Serenanceアンプル、バッチナンバーP424)を、生理食塩水を使用して最終濃度0.02mg/mlまで希釈する。試験化合物を、代表的に、8%Tweenで水性懸濁液として調製する。全ての化合物を、10ml/kgの容量で腹腔内に投与する。
試験する1.5時間前に、マウスに、0.2mg/kgのハロペリドール(ベースラインの運動活性を少なくとも50%低下させる用量)を投与する。試験物質を、代表的に、試験の5〜60分前に投与する。次いで、動物を、きれいで透明なポリカーボネートケージ[20(幅)×40(長さ)×20(高さ)cm、水平な、穴の開いたPerspex 蓋を備える]に個々に置く。水平方向の運動活性を、コンピューターに接続された3×6アレイの光電セルを含むフレーム内に、このケージを置くことによって決定する。このコンピュータは、ビーム中断を作表する。マウスを、調査するために干渉せずに1時間放置し、そしてこの期間の間に生じたビーム中断の数を、運動活性の記録として使用し、この記録を、統計学的有意差について、コントロールの動物のデータと比較する。
パーキンソン病は、筋肉の硬直、振せん、運動の欠乏(運動低下)、および姿勢の不安定性の症状により特徴付けられる進行性の神経変性疾患である。PDにおける主要な欠損が、線条体に突出する黒質中のドーパミン作動性ニューロンの欠損であることがここしばらくの間に確証付けられており、そして実際に、線条体ドーパミンのかなりの割合が、症状が観察される前に失われる(約80〜85%)。線条体ドーパミンの欠損は、基底核(滑らかで十分に協調した運動を調節する一連の核)の異常な活性を生じる(Blandini F.ら、Glutamate and Parkinson’s Disease.Mol.Neurobiol.1996、12、73−94)。パーキンソン病で見られる神経化学的欠損は、黒質線条体ニューロンの軸索線維または細胞体のいずれかを含む脳の領域へのドーパミン作動性神経毒6−ヒドロキシドーパミンの局所的な注射により再現され得る。
Charles Riverから入手した、雄性のSprague−Dawleyラットを、全ての実験について使用する。動物を、温度(20±2℃)および湿度(55±15%)が制御された環境で、12時間の明/暗サイクル(8:00に点灯)下に、5つのグループで収容する。動物は、食物および水に自由に近付き得、そして実験使用前に、送達後少なくとも7日間順応させる。
アスコルビン酸、デシプラミン、6−OHDAおよびアポモルヒネ(Sigma−Aldrich、Poole、UK)。6−OHDAを、手術に先だって、4mg/mLの濃度で、0.2%アスコルベートにおける溶液として新たに調製する。デシプラミンは、加温した生理食塩水に溶解し、そして1ml/kgの容量で投与する。アポモルヒネは、0.02%アスコルベートに溶解し、そして2mL/kgの容量で投与する。試験化合物は、8%Tweenに懸濁し、そして2mL/kgの容量で注射する。
手術の15分前に、動物に、非ドーパミンニューロンへの損傷を妨げるために、ノルアドレナリン作用性取りこみのインヒビターであるデシプラミン(25mg/kg)の腹腔内注射を与える。次いで、動物を、麻酔チャンバに置き、そして酸素およびイソフルランの混合物を使用して麻酔する。一旦意識を失うと、動物を、定位固定のフレームに移し、ここでは、麻酔を、マスクを介して維持する。動物の頭の頂部を、剃毛し、そしてヨード液を使用して滅菌する。一旦乾燥すると、頭皮の正中に沿って2cm長で切開し、そして皮膚を収縮させて、クリップで止め、頭蓋を露出させる。次いで、小さな穴を、注射部位上に、頭蓋を通して開ける。黒質線条体路に傷害を与えるために、注射カニューレを、ゆっくりと下げて、ブレグマから前後−3.2mm、左右−1.5mmで、そして硬膜の下7.2mmの深さまで、右内側前脳束上に位置付ける。カニューレを下げた2分後に、2μLの6−OHDAを、4分間にわたって0.5μL/分の速度で注入し、8μgの最終用量とする。次いで、カニューレを、拡散を促進するためさらに5分間、適所で放置し、その後、ゆっくりと取り除く。次いで、皮膚を、Ethicon W501 Mersilkを使用して縫合して閉じ、そして動物を、定位固定のフレームから取り出し、収容ケージに戻す。ラットを、行動試験の前に、手術から回復させるために2週間放置する。
回転行動を、Med Associates、San Diego、USAにより提供された8ステーションロタメータシステムを使用して測定する。各ステーションは、ステンレス鋼ボール(45cm直径×15cm高さ)から構成され、このボールは、このボールの縁の周りを囲み、そして29cmの高さまで延びている、透明なPlexiglasカバーで囲まれている。回転を評価するために、ラットを、このボール上に位置付けられた光学ロタメータに接続されているスプリングテザーに取り付けられた、クロスジャケット中に置く。これは、部分的(45°)または完全(360°)な回転のいずれかとして左または右への運動を評価する。8つのステーションの全ては、データを作表するコンピューターに接続されている。
薬物試験をする間のストレスを減少させるために、ラットを、最初に、4日間連続して15分間装置に慣れさせる。試験日には、ラットに、試験30分前に試験化合物の腹腔内注射を与える。試験直前に、動物に、アポモルヒネの閾値下用量の皮下注射を与え、次いで、ハーネス中に置き、回転数を1時間記録する。この1時間の試験期間の反対側への完全な回転の総数を、抗パーキンソン病薬物効力の指標として使用する。
Claims (26)
- 式(I)の化合物:
ここで、
Xは、SもしくはOであり;
R1は、H、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、CN、COR5、CO2R5、CONR6R7、CONR5NR6R7、NR6R7、NR5CONR6R7、NR5COR6、NR5CO2R8、およびNR5SO2R8から選択され;
R2は、アリールから選択され、該アリール基は不飽和炭素原子を介して結合されるものであり;
R3は、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CNおよびNO2から選択され;
R4は、H、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、CN、NO2、COR5、CO2R5、CONR6R7、CONR5NR6R7、NR6R7、NR5CONR6R7、NR5COR6、NR5CO2R8およびNR5SO2R8から選択され;
R5、R6およびR7は、独立して、H、アルキルおよびアリールから選択されるか、あるいはR6およびR7が(NR6R7)基にある場合、R6およびR7は結合して、複素環式基を形成し得るか、またはR5、R6およびR7が(CONR5NR6R7)基にある場合、R5およびR6は結合して、複素環式基を形成し得;そして
R8は、アルキルおよびアリールから選択され、
ここで、
R1〜R8は、アルキル、アルコキシおよびチオアルキルから選択される場合、該アルキル基、該アルコキシ基もしくはチオアルキル基の該アルキル基は、置換または非置換であり得、R1〜R8は、アリール、アリールオキシおよびチオアリールから選択される場合、該アリール基、該アリールオキシ基もしくはチオアリール基の該アリール基は、置換または非置換であり得、R6およびR7またはR5およびR6が結合して複素環式基を形成する場合、該複素環式基は、置換または非置換であり得、置換基は、以下:
アルキル、アリール、アリールアルキル;ハロゲン原子、ハロアルキル、ハロアリール;ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、(アリール)(ヒドロキシ)アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アリールオキシアリール、カルボキシアルデヒド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアリール、アリールカルボニルアルキル、アリールカルボニルアリール、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニルアルキル、アリールアルキルカルボニルアリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアリール、アリールオキシカルボニルアリール、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル、環状アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキルもしくはジアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルもしくはアリールアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールアルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルオキシもしくはジアルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、アリールアルキルアミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルアミノもしくはジアルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノおよびアリールアルキルアミノカルボニルアミノから選択される酸素含有基;アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、環状アミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アジド、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニルもしくはジアルキルアミノスルホニル、モノアリールアミノスルホニルもしくはジアリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノもしくはアリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニル(アルキル)アミノもしくはアリールスルホニル(アルキル)アミノ、アルキルスルホニル(アリール)アミノおよびアリールスルホニル(アリール)アミノから選択される窒素含有基;アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキルおよびアリールスルホニルアルキルから選択される硫黄含有基;ならびにチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、7−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニルおよびカルボリニルから選択される複素環式基;ならびにトリアルキルシリルから選択される珪素含有基から選択され、
該アルキル基は、分岐および非分岐、C3〜C12環式およびC1〜C10非環式、飽和および不飽和のヒドロカルビル基から選択され;
ここで、該アリール基は、フェニルもしくはナフチルから選択される芳香族基、ピリジル、ピロリル、キノリニル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリルおよびピリミジニルから選択されるヘテロ芳香族基から選択され、
ここで、R5およびR6、またはR6およびR7によって形成される複素環式基は、飽和、部分飽和または芳香族の5員環、6員環または7員環であり、任意に1または複数のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子をさらに含み、
ここで、(i)R1がフェニル、ハロゲンで置換されたフェニルおよびハロアルキルで置換されたフェニルから選択され;(ii)R2がオルトまたはメタの位置において、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシまたはハロアルキルチオによって置換されるフェニルから選択され;(iii)R3がアルキルであり、(iv)R4が水素であり;および(v)XがOである化合物を除く、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、XがSである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、R1が、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、NR6R7およびNR5COR6から選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、R1が、アルキルおよびNR6R7から選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項1、2、3または4に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、R1がハロアルキルおよびアリールアルキルから選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、R2が5員環または6員環の単環式アリール基である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、R2がヘテロアリール基である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項7に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、R2が、式(I)のピリミジン環に結合したヘテロアリール基であり、その結果、ヘテロ原子が、該ピリミジン環に結合した不飽和炭素原子に隣接する、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項7または8に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、R2が、N
含有、O含有またはS含有のヘテロアリール基である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
R2が、オルト,オルト−二置換されていない、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、R2が、オルト−置換されていない、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、R2が、フリル、チエニル、ピリジルおよびチアゾリルから選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、R2が、2−フリル、2−チエニル、2−チアゾリルおよび2−ピリジルから選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、R3が、H、CF3、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CNおよびNO2から選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、R3がHである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、R3が、アルキルまたはアルコキシから選択され、該アルキル基または該アルコキシのアルキル基は、C1〜6アルキルから選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、R4が、H、アルキル、ハロゲン、COR5、CO2R5、CONR6R7およびCONR5NR6R7から選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、R4が、H、アルキルおよびハロゲンから選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項18に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、R4が、C1〜6アルキルから選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項18または19に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、R4が、ハロアルキルおよびアリールアルキルから選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、R4がHである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、R6およびR7が結合されて、飽和複素環式環を形成する、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、R6およびR7が結合されて、5員環または6員環の複素環式環を形成する、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、R5〜R8が、独立して、C1〜6アルキルから選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、R5〜R7が、独立して、Hから選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、該化合物は、以下:7−ブロモ−4−(2−フリル)−N−(2−ヒドロキシエチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン;
N−アリル−4−(2−フリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン;
2−エチル−4−(2−ピリジル)チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−メチル−4−(2−ピリジル)チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−n−プロピル−4−(2−ピリジル)チエノ[3,2−d]ピリミジン;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン;
2−イソプロピル−4−(2−ピリジル)チエノ[3,2−d]ピリミジン;
N−(2−メトキシエチル)−4−(2−フリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン;
N,N−ジメチル−4−(4−メチル−2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン;
4−(2−フリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン;
2−エチル−4−(4−メチル−2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−エチル−4−(2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン;
N,N−ジメチル−4−(5−メチル−2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン;
N,N−ジメチル−4−(4,5−ジメチル−2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン;
4−(2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン;
(2R)−2−(2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル)−4−(2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン;
N−アリル−4−(2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン;
2−イソプロピル−4−(2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン;
N,N−ジメチル−4−(5−メチル−2−ピリジル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン;
2−tert−ブチル−4−(2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−シクロプロピル−4−(2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−エチル−4−(6−メチル−2−ピリジル)チエノ[3,2−d]ピリミジン;
(2S)−2−(2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル)−4−(2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン;および
2−(2−クロロエチル)−4−(2−チアゾリル)チエノ[3,2−d]ピリミジン、から選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
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