KR100913845B1

KR100913845B1 - 트리아졸로[4,5-ｄ]피리미딘 유도체 및 퓨린작동성 수용체길항제로서의 그의 이용

Info

Publication number: KR100913845B1
Application number: KR1020037009240A
Authority: KR
Inventors: 로저 존 질레스피; 조앤 레피니어; 수닐 가우어; 사만다 제인느 뱀포드; 젬마 캐롤린 스트라톤; 스테파니아 레오나디; 스콧 머레이 위스
Original assignee: 베르날리스 리서치 리미티드
Priority date: 2001-01-10
Filing date: 2002-01-10
Publication date: 2009-08-26
Also published as: RU2003124651A; HRP20030533A2; US7141575B2; PT1392312E; ATE424207T1; MXPA03006165A; CZ20031955A3; CA2433453C; DK1392312T3; NO20033146D0; KR20030076998A; JP4287146B2; US7589097B2; CN1496262A; IL156713A0; CZ301916B6; ZA200305087B; YU55503A; JP5202259B2; NO328475B1

Abstract

퓨린 수용체, 특정적으로는 아데노신 수용체, 더욱 특정적으로는 아데노신 A_2A 수용체의 차단이 유익한 질환의 치료 또는 예방에 있어서, 일반식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 그의 프로드러그(prodrug)의 이용: 여기에서, R₁은 수소, 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 할로겐, CN, NR₅R₆, NR₄COR₅, NR₄CONR₅R₆, NR₄CO₂R₇ 및 NR₄SO₂R₇로부터 선택되고; R₂는 불포화 탄소를 통해 부착된 아릴로부터 선택되고; R₃은 수소, 알킬, COR₅, CO₂R₇, CONR₅R₆, CONR₄NR₅R₆ 및 SO₂R₇로부터 선택되고; R₄, R₅ 및 R₆은 수소, 알킬, 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R₅ 및 R₆이 NR₅R₆기에 속하는 경우, R₅와 R₆은 연결되어 헤테로시클릭기를 형성할 수도 있으며, 또는 R₄, R₅ 및 R₆이 (CONR₄NR ₅R₆)기에 속하는 경우, R₄와 R₅는 연결되어 헤테로시클릭기를 형성할 수도 있고; 그리고, R₇은 알킬 및 아릴로부터 선택되고, 특히, 상기 질환은 파킨슨 병과 같은 운동장애이거나 또는 상기 질환은 우울증, 인지 또는 기억손상, 급성 또는 만성통증, ADHD 또는 기면증, 또는 환자의 신경보호용이다; 치료법에 사용하는 일반식 (I)의 화합물들; 및 일반 식 (I)의 신규 화합물들 그 자체.

퓨린 수용체, 트리아졸로[4,5-ｄ]피리미딘 유도체, 운동장애, 치료, 예방

Description

트리아졸로[4,5-ｄ]피리미딘 유도체 및 퓨린작동성 수용체 길항제로서의 그의 이용{TRIAZOLO[4,5-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PURINERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS}

본 발명은 트리아졸로[4,5-ｄ]피리미딘 유도체 및 치료에 있어서의 그의 이용에 관한 것이다. 특정적으로는, 본 발명은 퓨린작동성(purinergic) 신경전달의 감소가 유익할 수 있는 질환의 치료에 관한 것이다. 특히 본 발명은 아데노신 수용체, 특히 아데노신 A_2A수용체의 차단 및 파킨슨 병과 같은 운동장애의 치료에 관한 것이다.

운동장애는, 특히 인구의 노년층 중에서, 심각한 건강문제를 조성한다. 이러한 운동장애는 뇌 손상의 결과인 경우가 종종 있다. 운동장애를 일으키게 되는 기저핵(basal ganglia)과 관련된 장애에는 파킨슨 병(Parkinson's disease), 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea), 윌슨 병(Wilson's disease)이 포함된다. 또한, 대뇌허혈 및 다른 신경계 장애의 후유증으로서 이상운동증(dyskinesias)이 종종 일어나기도 한다.

파킨슨 병에는, 떨림(tremor), 경축(rigidity), 운동불능증(akinesia) 및 체 위 변화(postural changes)의 4가지 전형적인 증상이 있다. 이 질병은 또한, 우울증, 치매 및 전반적인 인지저하와 보통 관련이 있다. 파킨슨 병은 전체 인구 1000명당 1명의 유병율을 가지고 있다. 60세 이상의 사람들에게서는 발생율이 100명당 1명으로 증가한다. 흑색질(substantia nigra)에서의 도파민 신경세포(dopaminergic neuron)의 변성과, 이어서 일어나는 줄무늬체(striatum)에 있어서의 도파민의 사이질(interstitial) 농도의 감소가 파킨슨 병의 발달에 매우 중요하다. 흑색질의 약 80%의 세포가 파괴된 후라야 파킨슨 병의 임상증상이 나타난다.

파킨슨병의 치료를 위한 최근의 전략들은, 전달체 치환요법(L-디히드록시페닐아세트산(L-DOPA)), 모노아민 옥시다아제의 저해(예:Deprenyl(등록상표)), 도파민 수용체 작용제(dopamine receptor agonist)(예:브로모크립틴 및 아포모르핀) 및 항콜린제(anticholinergics)(예:벤즈트로핀, 오르페나드린)에 기초하고 있다. 특히, 전달체 치환요법은 임상적인 이로움을 일관되게 제공하지는 않고, 특히 "개시-종료" 증상("on-off" symptom)이 발달할 경우 연장치료 후에 더욱 그러하며, 이러한 치료는 무정위운동(athetosis) 및 무도증(chorea)의 비자발적 동작, 구역질 및 구토와 또한 관련이 있다. 또한 최근 요법들은, 환자에게 있어서 지속성 인지저하를 낳는 근본적인 신경변성 질환은 치료하지 않는다. 신약들이 승인되고는 있지만, 운동장애, 특히 파킨슨 병의 개선된 치료법에 대한 의학적 수요는 여전하다. 특히, 덜 빈번하게 투약해도 되는 효과적인 치료, 덜 심각한 부작용과 관련있는 효과적인 치료, 그리고 근본적인 신경변성 질환을 통제 또는 역으로 개선시키는 효과적인 치료가 요구된다.

A₂ 아데노신 수용체의 차단은 최근, 파킨슨 병과 같은 운동장애의 치료(Richardson, P.J. 등, Trends Pharmacol. Sci. 1997, 18, 338-344) 및 대뇌허혈의 치료(Gao, Y. 및 Phillis, J.W., Life Sci. 1994, 55, 61-65)에 연관되고 있다. 파킨슨 병과 같은 운동장애의 치료에 있어서, 아데노신 A_2A 수용체 길항제(antagonist)의 활용 가능성이 최근 다시 검토되고 있다(Mally, J. 및 Stone, T.W., CNS Drugs, 1998, 10, 311-320).

아데노신은, 문헌에 의해 잘 입증된 다양한 조절기능과 생리적 효능을 가지는 자연발생적 퓨린 뉴클레오시드이다. 중추신경계(CNS) 질환에 대한 퓨린작용성 약제의 잠재적인 치료능력으로 인해, 이 내생 뉴클레오시드의 중추신경계에 대한 효과는 신약 발견에 있어서 특별한 관심을 끌어왔다(Jacobson, K.A. 등, J. Med. Chem. 1992, 35, 407-422). 이 치료 잠재력의 결과, 아데노신 수용체 작용제(agonist) 및 길항제(antagonist)의 분야에서 최근 상당한 연구가 시도되고 있다(Bhagwhat, S.S.; Williams, M. Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5, 547-558).

아데노신 수용체는, 퓨린수용체(purinoreceptor)로 알려진 퓨린 뉴클레오티드 및 뉴클레오시드 수용체 군의 하위분류(P₁)를 나타낸다. 약리학적으로 독특한 아데노신 수용체의 주된 하위형태(subtype)는 A₁, A_2A, A_2B(고- 및 저-친화도의) 및 A₃로 알려져 있다(Fredholm, B.B. 등, Pharmacol. Rev. 1994, 46, 143-156). 상기 아데노신 수용체는 중추신경계에 존재한다(Fredholm, B.B., News Physiol. Sci., 1995, 10, 122-128).

P₁ 수용체-매개 약제의 설계가 검토되고 있으며(Jacobson, K.A., Suzuki, F., Drug Dev. Res., 1997, 39, 289-300; Baraldi, P.G. 등, Curr. Med. Chem. 1995, 2, 707-722), 그러한 화합물들은, 대뇌허혈 또는 파킨슨 병과 같은 신경변성 질환의 치료에 유용하다고 주장되고 있다(Williams, M. 및 Burnstock, G. Purinergic Approaches Exp. Ther. (1997), 3-26. 편집자: Jacobson, Kenneth A.; Jarvis, Michael F. 발행인: Wiley-Liss, New York, N.Y.).

카페인과 같은 크산틴(xanthine) 유도체들은 주의력결핍 과다활동 장애(ADHD) 치료의 일 형태를 제공할 수 있을 것이라고 추측되어 왔다. 많은 연구들이 ADHD 증상의 통제에 대한 카페인의 유익한 효과를 예증하고 있다(Garfinkel, B.D. 등, Psychiatry, 1981, 26, 395-401). 아데노신 수용체의 길항작용(antagonism)은, 인간에게 있어서 카페인의 행동 효과의 대다수를 설명한다고 생각되며, 따라서 아데노신 A_2A 수용체의 차단은 ADHD 환자에게 있어서 카페인의 관찰된 효과를 설명할 수 있다. 그러므로, 선택적인 A_2A 수용체 길항제는, 최근의 요법과 관련된 원치 않는 부작용들이 없으면서도 ADHD에 효과적인 치료를 제공할 수 있다.

아데노신 수용체들은 수면 양태의 조절에 중요한 역할을 한다고 인식되어 왔으며, 카페인과 같은 진정한 아데노신 길항제들은 강력한 자극효과를 발휘하여 각성상태를 연장하는 데에 사용될 수 있다(Porkka-Heiskanen, T. 등, Science, 1997, 276, 1265-1268). 최근의 증거는, 수면 조절에 있어 아데노신의 역할의 실질적인 부분은, 아데노신 A_2A 수용체를 통해 매개된다는 사실을 시사하고 있다(Satoh, S., 등, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1996). 따라서, 선택적인 A_2A 수용체 길항제는, 과다수면(hypersomnia) 또는 기면증(narcolepsy)과 같은 수면장애에 있어서, 과도한 졸리움에 대항하는 데에 유익할 수 있다.

중증우울증(major depression) 환자들은, 혈소판에서의 아데노신 작용제-유도 자극에 대해 무뎌진 반응을 보여준다는 사실이 최근 관찰되었는데, 이는, A_2A 수용체 기능의 조절곤란이 우울증 동안 일어날 수 있다는 것을 시사한다(Berk, M. 등, 2001, Eur. Neuropsychopharmacol. 11, 183-186). 동물 모델에서의 실험적 증거는, A_2A 수용체 기능의 차단이 항우울 활성을 부여한다는 사실을 보여준다(El Yacoubi, M 등, Br. J. Pharmacol. 2001, 134, 68-77). 따라서, A_2A 수용체 길항제는, 환자의 중증우울증 및 다른 정동장애(affective disorder)의 치료를 위한 새로운 치료법을 제공할 수 있다.

아데노신 A_2A 수용체의 약리학은 검토되어 왔다(Ongini, E.; Fredholm, B.B. Trends Pharmacol. Sci. 1996, 17(10), 364-372). 앞서 언급된 A₂ 아데노신 수용체의 차단에 의한 운동장애의 치료에 있어서의 잠재적인 근본 기작은, 중추신경계에서, 아데노신 A_2A 수용체들 사이에서 도파민 D₂ 수용체들로 기능적으로 연결된다는 증거이다. 몇몇 초기 연구들(예를 들면, Ferre, S. 등, "고-친화도 아데노신 A_2A 수 용체의 자극은, 쥐의 줄무늬체막의 도파민 D₂ 수용체의 친화도를 감소시킨다(Stimulation of high-affinity adenosine A₂ receptors decreases the affinity of dopamine D₂ receptors in rat striatal membranes)." Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1991, 88, 7238-41)은 또 다른 두개의 최근 논문에 요약되어 있다(Fuxe, K. 등, Adenosine Adenine Nucleotides Mol. Biol. Integr. Physiol., [Proc. Int. Symp], 5th(1995), 499-507. 편집자: Belardinelli, Luiz; Pelleg, Amir. 발행인: Kluwer, Boston, Mass.; Ferre, S. 등, Trends Neurosci. 1997, 20, 482-487).

중추신경계에서의 아데노신 A_2A 수용체의 기능적 역할에 대한 이들 조사, 특히 강경증(catalepsy)과 A₂ 수용체를 관련짓는 생체내(in vivo) 연구들(Ferre 등, Neurosci. Lett. 1991, 130, 162-4; Mandhane, S.N. 등, Eur. J. Pharmacol. 1997, 328, 135-141)의 결과로서, 파킨슨 병에 대해 잠재적으로 유효한 치료로서 아데노신 A_2A 수용체에 선택적으로 결합하는 약제에 대한 조사가 행해져 왔다.

많은 잠재적인 파킨슨 병 치료용 의약들이 운동장애의 치료에 잇점을 보여왔지만, 근본적인 신경변성 질환 또한 다룰 수 있다는 것이 아데노신 A_2A 길항제 치료법의 잇점이다. 아데노신 A_2A 길항제의 신경보호 효과가 검토되고 있다(Ongini, E.; Adami, M.; Ferri, C.; Bertorelli, R., Ann. N. Y. Acad. Sci. 1997, 825(Neuroprotective Agents), 30-48). 특히, 주목하지 않을 수 없는 최근의 증거 는, A_2A 수용체 기능의 차단이 마우스쥐에 있어서 MPTP-유도 신경독성에 대항하는 신경보호를 부여한다는 사실을 시사한다(Chen, J-F., J. Neurosci. 2001, 21, RC143). 또한, 최근의 몇몇 연구들은, 알려진 아데노신 A_2A 수용체 길항제인 식이 카페인의 소비가 인간에게 있어서 파킨슨 병의 위험을 감소시키는 것과 관련있다는 사실을 보여주었다(Ascherio, A. 등, Ann Neurol., 2001, 50, 56-63; Ross G W, 등, JAMA, 2000, 283, 2674-9). 따라서, A_2A 수용체 길항제는, 파킨슨 병과 같은 신경변성 질환에 있어서 신경보호를 부여하는 신규 치료법을 제공할 수 있다.

파킨슨 병과 같이 아데노신 A_2A 수용체의 기능항진으로 인한 다양한 질환들의 치료에 유용한, 아데노신 A_2A 수용체 길항제로서의 크산틴 유도체들이 개시되어 있다(예를 들면, EP-A-565377).

크산틴에서 유도된 선택적인 아데노신 A_2A 길항제로서 탁월한 것이 CSC[8-(3-클로로스티릴)카페인]이다(Jacobson 등, FEBS Lett., 1993, 323, 141-144).

테오필린(theophylline)(1,3-디메틸크산틴), 즉 아데노신 A₁ 및 A_2A 수용체에 대한 혼합 길항제인 기관지확장제가 임상적으로 연구되어 왔다. 이 아데노신 수용체 길항제 배합이 파킨슨 병에 있어서 가치를 지니는지 여부를 결정하기 위해, 15명의 파킨슨 병 환자들을 대상으로 공개시험이 진행되었고, 이 시험에서 환자들은 12주에 걸쳐 지속방출형 경구용 테오필린 약제(150mg/일)로 치료받았으며, 1주후 혈청 테오필린 농도는 4.44mg/L를 나타내었다. 이 환자들은 평균 객관적 장애 점수 에서 현저한 향상을 보였으며, 11명은 보통의 또는 눈에 띄는 주관적 향상을 보고했다(Mally, J., Stone, T.W. J. Pharm. Pharmacol. 1994, 46, 515-517).

KF 17837 [(E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디프로필-7-메틸크산틴]은, 경구투여하므로써, 아데노신 A_2A 수용체 작용제인 CGS 21680의 뇌실내 투여로 유도되는 강경증 반응(cataleptic response)을 현저하게 경감시키는 선택적 아데노신 A_2A 수용체 길항제이다. KF 17837은 또한 할로페리돌(haloperidol)과 레세르핀(reserpine)으로 유도되는 강경증을 감소시킨다. 게다가, KF 17837은 L-DOPA + 벤세라지드(benserazide)의 역치하 투여량(subthreshold dose)의 항강경증 효과를 강화하는데, 이는, KF 17837이 중추작용 아데노신 A_2A 수용체 길항제이고, 흑색줄무늬체(nigrostriatal) 경로의 도파민성 기능이 아데노신 A_2A 수용체 길항제에 의해 강화된다는 것을 시사한다(Kanda, T. 등, Eur. J. Pharmacol. 1994, 256, 263-268). KF 17837의 구조-활성 관계(SAR)가 출간되었다(Shimada, J. 등, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 2349-2352). 또한 A_2A 수용체 길항제인 KW-6002에 대한 최근 자료도 제공되었다(Kuwana, Y 등, Soc. Neurosci. Abstr. 1997, 23, 119.14; 및 Kanda, T. 등, Ann. Neurol. 1998, 43(4), 507-513).

이들 약리학적 성질을 공유하는 새로운 비-크산틴 구조들에는 SCH 58261과 그 유도체들이 포함된다(Baraldi, P.G. 등, 피라졸로[4,3-e]-1,2,4-트리아졸로 [1,5-c]피리미딘 유도체들: 강력하고 선택적인 A_2A 아데노신 길항제(Pyrazolo[4,3- e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidine Derivatives: Potent and Selective A_2A Adenosine Antagonists). J. Med. Chem. 1996, 39, 1164-71). SCH 58261 (7-(2-페닐에틸)-5-아미노-2-(2-푸릴)-피라졸로-[4,3-e]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c] 피리미딘)은 운동장애의 치료에 효과적인 것으로 보고되었으며(Ongini, E. Drug Dev. Res. 1997, 42(2), 63-70), 일련의 후속 화합물들이 뒤를 잇고 있다(Baraldi, P.G. 등, J. Med. Chem. 1998, 41(12), 2126-2133).

상기의 검토는, 인간의 운동장애에 대한 잠재적으로 효과적인 치료는 아데노신 A_2A 수용체에 대한 길항제로서 작용하는 약제를 포함하여 이루어진다는 것을 알려준다.

알려진 아데노신 수용체 길항제들과는 구조적으로 무관한 트리아졸로[4,5-d]피리미딘 유도체가, 아데노신 (P₁) 수용체에 대해, 특히 아데노신 A_2A 수용체에 대해 기대하지 않았던 길항제 결합 친화도를 보인다는 사실이 이제 밝혀졌다. 따라서 그러한 화합물들은, 퓨린 수용체, 특정적으로는 아데노신 수용체, 더욱 특정적으로는 아데노신 A_2A 수용체의 차단이 유익할 수 있는 장애의 치료에 유용할 것이다. 특히, 그러한 화합물들은, 이상운동증의 결과를 낳는 기저핵의 장애와 같은 운동장애의 치료에 적합할 수 있다. 특히 관심있는 장애에는 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 경직(spasticity), 헌팅턴 무도병 및 윌슨 병이 포함된다.

그러한 화합물들은 또한, 우울증, 알츠하이머 병을 포함하는 인지 또는 기억손상, 급성 또는 만성 통증, ADHD 및 기면증의 치료에, 또는 신경보호에 특히 적합 할 수 있다.

본 발명에 따르면, 퓨린 수용체, 특정적으로는 아데노신 수용체, 더욱 특정적으로는 아데노신 A_2A 수용체의 차단이 유익할 수 있는 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서, 일반식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 그의 프로드러그(prodrug)의 이용이 제공된다:

여기에서, R₁은 수소, 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 할로겐, CN, NR₅R₆, NR₄COR₅, NR₄CONR₅R ₆, NR₄CO₂R₇ 및 NR₄SO₂R₇로부터 선택되고;

R₂는 불포화 탄소를 통해 부착된 아릴로부터 선택되고;

R₃은 수소, 알킬, COR₅, CO₂R₇, CONR₅R₆, CONR₄NR₅R₆ 및 SO₂R₇로부터 선택되고;

R₄, R₅ 및 R₆은 수소, 알킬, 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R ₅ 및 R₆이 NR₅R₆기에 속하는 경우, R₅와 R₆은 연결되어 헤테로시클릭기를 형성할 수도 있으며, 또는 R₄, R₅ 및 R₆이 (CONR₄NR₅R₆)기에 속하는 경우, R₄와 R₅는 연결되어 헤테로시클릭기를 형성할 수도 있고; 그리고

R₇은 알킬 및 아릴로부터 선택된다.

여기에서 사용되는 용어 "알킬"은, 치환 또는 비치환될 수 있는, 가지상 또는 비가지상, 고리형 또는 비고리형, 포화 또는 불포화(예를 들면, 알케닐 또는 알키닐) 탄화수소 라디칼을 의미한다. 고리형의 경우, 상기 알킬기는 C₃~C₁₂인 것이 바람직하고, C₅~C₁₀인 것이 더 바람직하며, C₅, C₆ 또는 C₇인 것이 더욱 바람직하다. 비고리형의 경우, 상기 알킬기는 C₁~C₁₀인 것이 바람직하고, C₁~C₆인 것이 더 바람직하며, 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 또는 이소프로필), 부틸(n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 펜틸(n-펜틸과 이소펜틸 포함)인 것이 더욱 바람직하고, 메틸인 것이 더욱 바람직하다. 따라서, 여기에서 사용되는 용어 "알킬"은, 알킬(가지상 또는 비가지상), 알케닐(가지상 또는 비가지상), 알키닐(가지상 또는 비가지상), 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐을 포함한다고 이해될 것이다.

여기에서 사용되는 용어 "저급알킬"은, 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 또는 이소프로필) 또는 부틸(n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸)을 의미한다.

여기에서 사용되는 용어 "아릴"은, 페닐 또는 나프틸과 같은 방향족기를 의미하거나 또는 피리딜, 피롤일, 퀴놀리닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 피라졸일, 트리아졸일, 이미다졸일, 피리미디닐, 인돌일, 피라지닐 및 인다졸일과 같이 하나 이상의 헤테로원자(들)를 포함하는 헤테로방향족기를 의미한다.

여기에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은, 피리딜, 피롤일, 퀴놀리닐, 푸라 닐, 티에닐, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 피라졸일, 트리아졸일, 이미다졸일, 피리미디닐, 인돌일, 피라지닐 및 인다졸일과 같이, 바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자(들)를 포함하는 방향족기를 의미한다.

여기에서 사용되는 용어 "비방향족 헤테로시클릭"은, 고리형 아미노기(아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐 포함) 또는 고리형 에테르(테트라히드로푸라닐 포함)와 같이, 바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자(들)를 포함하는 비방향족 고리형 기를 의미한다.

여기에서 사용되는 용어 "알콕시"는, 알킬-O-를 의미한다. 여기에서 사용되는 용어 "아릴옥시"는, 아릴-O-를 의미한다.

여기에서 사용되는 용어 "할로겐"은, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 라디칼을 의미한다.

여기에서 사용되는 용어 "프로드러그"는, 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 프로드러그를 의미한다.

R₁ 내지 R₁₄ 중 어느 하나가 위에서 정의된 일반식 (I)에 따라, 알킬, 알콕시 및 알킬티오, 특히 알킬 및 알콕시로부터 선택되는 경우, 그러면 그 알킬기, 또는 그 알콕시 또는 알킬티오기의 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다. R₁ 내지 R₁₄ 중 어느 하나가 위에서 정의된 일반식 (I)에 따라, 아릴, 아릴옥시 및 아릴티오, 특히 아릴 및 아릴옥시로부터 선택되는 경우, 그러면 그 아릴기, 또는 그 아릴옥시기의 아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다. R₅와 R₆, 또는 R₄와 R₅가 연결되어 헤테로시클릭기를 형성하는 경우, 그 헤테로시클릭기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환될 경우, 일반적으로 1 내지 3개의 치환기가, 바람직하게는 1개의 치환기가 존재할 것이다. 치환기는 다음을 포함할 수 있다:

알킬,

아릴(예를 들면, 치환 및 비치환된 페닐(알킬페닐, 알콕시페닐 및 할로페닐 포함)),

아릴알킬(예를 들면, 치환 및 비치환된 벤질)과 같은 탄소함유기;

할로겐 원자 및

할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸),

할로아릴(예를 들면, 클로로페닐)과 같은 할로겐함유기;

알콜(예를 들면, 히드록시, 히드록시알킬, 히드록시아릴, (아릴)(히드록시)알킬),

에테르(예를 들면, 알콕시, 아릴옥시, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시아릴, 아릴옥시아릴),

알데히드(예를 들면, 카복스알데히드),

케톤(예를 들면, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐아릴, 아릴카보닐알킬, 아릴카보닐아릴, 아릴알킬카보닐, 아릴알킬카보닐알킬, 아릴알킬카보닐아릴),

산(예를 들면, 카복시, 카복시알킬, 카복시아릴),

에스테르와 같은 산유도체(예를 들면, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 아릴옥시카보닐알킬, 알콕시카보닐아릴, 아릴옥시카보닐아릴, 알킬카보닐옥시, 알킬카보닐옥시알킬),

아미드와 같은 산유도체(예를 들면, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐, 시클릭아미노카보닐, 아미노카보닐알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐알킬, 아릴아미노카보닐 또는 아릴알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노 또는 아릴알킬카보닐아미노),

카바메이트와 같은 산유도체(예를 들면, 알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, 아릴알킬옥시카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐옥시, 아릴아미노카보닐옥시 또는 아릴알킬아미노카보닐옥시),

우레아와 같은 산유도체(예를 들면, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐아미노, 아릴아미노카보닐아미노 또는 아릴알킬아미노카보닐아미노)와 같은 산소함유기;

아민(예를 들면, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 시클릭아미노, 아릴아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬),

아지드,

니트릴(예를 들면, 시아노, 시아노알킬),

니트로,

술폰아미드(예를 들면, 아미노술포닐, 모노- 또는 디-알킬아미노술포닐, 모노- 또는 디-아릴아미노술포닐, 알킬- 또는 아릴-술포닐아미노, 알킬- 또는 아릴- 술포닐(알킬)아미노, 알킬- 또는 아릴-술포닐(아릴)아미노)와 같은 질소함유기;

티올, 티오에테르, 술폭사이드 및 술폰(예를 들면, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 아릴티오알킬, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐알킬)과 같은 황함유기; 및

하나 이상, 바람직하게는 하나의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릭기(예를 들면, 티에닐, 푸라닐, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피로닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피페리딜, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아나프틸, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인돌일, 옥시인돌일, 이소인돌일, 인다졸일, 인돌리닐, 7-아자인돌일, 벤조피라닐, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트리디닐, 시놀리닐, 퀴나졸리닐, 피리도피리딜, 벤즈옥사지닐, 퀴녹살리닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 프탈라지닐 및 카볼리닐).

R₁ 내지 R₁₄ 중 어느 하나가 아릴, 또는 아릴옥시 또는 아릴티오 같은 아릴함유기로부터 선택되는 경우, 바람직한 치환기(들)은, 할로겐, 알킬(치환 또는 비치환; 치환된 경우, 특히 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬 및 할로알킬로부터), 히드록시, 알콕시, CN, NO₂, 아민(아미노, 모노- 및 디-알킬아미 노 포함), 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 카복스아미도, 술폰아미도, 알콕시카보닐아미노 및 아릴로부터, 특정적으로는 비치환된 알킬, 치환된 알킬(알콕시알킬 및 아미노알킬 포함), 할로겐 및 아민으로부터 선택된다.

일 구체예에서, R₁ 내지 R₁₄ 중 어느 하나가 알킬 치환기에 의해, 또는 알킬함유 치환기(예를 들어, 알콕시 또는 알킬카보닐아미노와 같은)에 의해 직접 치환되는 경우, R₁ 내지 R₁₄ 중 어느 하나에 직접 붙은 그 치환기의 알킬부분은, 여기에서 앞서 언급한 치환기들에 의해, 특히 할로겐, 히드록시, 알콕시, CN, 아민(아미노, 모노- 및 디-알킬아미노 포함) 및 아릴에 의해, 더 치환될 수 있다.

다른 구체예에서, R₁ 내지 R₁₄ 중 어느 하나가 아릴 치환기에 의해, 또는 아릴함유 치환기(예를 들어, 아릴옥시 또는 아릴아미노카보닐아미노와 같은)에 의해 직접 치환되는 경우, R₁ 내지 R₁₄ 중 어느 하나에 직접 붙은 그 치환기의 아릴부분은, 여기에서 앞서 언급한 치환기들에 의해, 특히 할로겐, 알킬(치환 또는 비치환; 치환된 경우, 특히 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬 및 할로알킬로부터), 히드록시, 알콕시, CN, NO₂, 아민(아미노, 모노- 및 디-알킬아미노 포함), 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 카복스아미도, 술폰아미도, 알콕시카보닐아미노 및 아릴에 의해, 더 치환될 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 아릴부분은, 할로겐, 알킬(CF₃ 포함), 히드록시, 알콕시, CN, 아민(아미노, 모노- 및 디-알킬아미노 포함) 및 NO₂에 의해 치환된다. 또 다른 구체예에서, 상기 아릴부분은, 비치환된 알킬, 치환된 알 킬(특히 알콕시알킬 및 아미노알킬), 할로겐 및 아민에 의해 치환된다.

여기에서 사용되는 용어 "직접 치환된"과 "직접 붙은"은, 치환기가, 끼어드는 2가(divalent) 원자들 또는 기들 없이, R₁ 내지 R₁₄ 중 어느 하나에 바로 결합되는 것을 의미한다.

일반식 (I)의 화합물에 있어서, R₁은 수소, 알킬(가지상 및 비가지상 알킬, 치환 및 비치환된 알킬 및 고리형 및 비고리형 알킬 포함), 아릴(헤테로아릴 포함), 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 할로겐, CN, NR₅R₆(NH₂ 포함), NR₄COR₅, NR₄CONR₅R₆, NR₄CO₂R ₇ 및 NR₄SO₂R₇로부터 선택된다.

일 구체예에서, 일반식 (I)의 화합물들은, R₁이 알킬(가지상 및 비가지상 알킬, 치환 및 비치환된 알킬 및 고리형 및 비고리형 알킬 포함), 아릴(헤테로아릴 포함), 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 할로겐, CN, NR₅R₆(NH₂ 포함), NR₄COR₅, NR₄CONR₅R₆, NR₄CO₂R ₇ 및 NR₄SO₂R₇로부터 선택되는 것들이다.

바람직하게는, R₁은 알킬(가지상 및 비가지상 알킬, 치환 및 비치환된 알킬 및 고리형 및 비고리형 알킬 포함), 알콕시, 알킬티오, NR₅R₆(NH₂ 포함), NR₄COR₅, NR₄CONR₅R₆, NR₄CO₂R₇ 및 NR₄SO ₂R₇로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 NR₅R₆(NH₂ 포함), NR₄COR₅, NR₄CONR₅R₆, NR₄CO ₂R₇ 및 NR₄SO₂R₇로부터 선택되며, 더욱 바람직하게는 NR₅R₆(NH₂ 포함), NR₄COR₅로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 NR₅R₆(NH₂ 포함)로부터 선택되며, 가장 바람직하게는 NH₂로부터 선택된다.

R₁이 NR₅R₆로부터 선택되는 경우, 일 구체예에서 R₅ 및 R₆은, 수소, 알킬 및 아릴로부터, 바람직하게는 수소로부터 독립적으로 선택된다.

R₁이 NR₄COR₅로부터 선택되는 경우, 일 구체예에서 R₄는 수소이다.

R₁이 알킬로부터 선택되는 경우, R₁은 C_1~6 알킬인 것이 바람직하고, C _1~6 포화알킬인 것이 더욱 바람직하며, 저급 알킬인 것이 더욱 바람직하다. 일 구체예에서 R₁은 치환된 알킬로부터, 특정적으로는 할로알킬(CF₃ 포함) 및 아릴알킬(헤테로아릴알킬 포함)로부터, 더욱 특정적으로는 할로알킬(CF₃ 포함)로부터 선택된다.

바람직하게는, R₂는 헤테로아릴기이고, 보다 바람직하게는, 최소한 하나의 헤테로원자가 일반식 (I)의 피리미딘 고리에 붙은 불포화 탄소원자에 인접하도록 상기의 피리미딘 고리에 붙은 헤테로아릴기이다. 바람직하게는, R₂는 N, O 또는 S-함유 헤테로아릴기이다. R₂는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자(들)을 함유할 수 있다.

일 구체예에서 R₂의 아릴기(R₂가 헤테로아릴기인 경우 포함)는 오르토,오르토-이중치환 아릴기가 아니다. 바람직하게는, R₂의 아릴기(R₂가 헤테로 아릴기인 경우 포함)는 오르토 위치에서 둘다 치환되지 않는다. 여기에서 사용하는 R₂ 기의 오르토-치환에 대한 기준은, 일반식 (I)의 피리미딘 부분에 R₂가 붙는 지점에 대한 R₂ 기의 오르토 위치들을 의미한다.

바람직한 구체예에서, R₂는, 푸릴(2-푸릴 포함), 티에닐(2-티에닐 포함), 피리딜(2-피리딜 포함), 티아졸일(2- 및 5-티아졸일 포함), 피라졸일(3-피라졸일 포함), 트리아졸일(4-트리아졸일 포함), 피롤일(2-피롤일 포함) 및 옥사졸일(5-옥사졸일 포함)로부터 선택된다. 다른 구체예에서, R₂는, 2-푸릴, 2-티에닐, 2-티아졸일, 2-피리딜, 3-피라졸일, 2-피롤일, 4-트리아졸일 및 5-옥사졸일로부터 선택된다. 더 바람직한 구체예에서, R₂는, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 티아졸일 및 피라졸일로부터, 특정적으로는 2-푸릴, 2-티에닐, 2-티아졸일, 2-피리딜 및 3-피라졸일로부터 선택된다. 다른 구체예에서, R₂는, 푸릴, 티에닐 및 피리딜로부터, 바람직하게는 2-푸릴, 2-티에닐 및 2-피리딜로부터 선택된다. 특히 바람직한 구체예에서, R₂는, 푸릴로부터, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 2-푸릴로부터 선택된다.

R₂가 헤테로아릴기 이외의 것인 경우, R₂는 페닐인 것이 바람직하다.

일반식 (I)의 화합물에 있어서, R₃은 수소, 알킬(가지상 및 비가지상 알킬, 치환 및 비치환된 알킬 및 고리형 및 비고리형 알킬 포함), COR₅, CO₂R₇, CONR₅R₆, CONR₄NR₅R₆ 및 SO₂R₇로부터 선택된다.

R₃이 알킬로부터 선택되는 경우, R₃은 비고리형 알킬인 것이 바람직하고, 비고리형 C_1~6 알킬(알케닐 및 알키닐 포함)인 것이 더 바람직하며, 비고리형 C_1~6 포화알킬인 것이 더욱 바람직하며, 저급 알킬인 것이 더욱 바람직하다. 일 구체예에서, R₃은 치환 또는 비치환된 메틸, 에틸 및 프로필(n-프로필 또는 이소프로필)기로부터 선택된다.

R₃이 알킬로부터, 특정적으로는 비고리형 C_1~6 포화알킬로부터, 더욱 특정적으로는 저급 알킬로부터, 더욱 특정적으로는 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되는 경우, R₃은 치환된 알킬인 것이 바람직하다. 바람직한 치환기로는, 아릴(헤테로아릴 포함), 시클로알킬, 비방향족 헤테로시클릭, CN, COR₅, CO₂R₅, CONR₅R₆, CONR₄NR₅R₆ 및 C(=NR₄)NR₅R₆이고, 더 바람직하게는 아릴(헤테로아릴 포함), CONR₅R₆, CO₂R₅ 및 COR₅(바람직하게는 R₅는 아릴)이며, 더 바람직하게는 아릴(헤테로아릴 포함), CONR₅R₆ 및 CO₂R₅이고, 더 바람직하게는 아릴(헤테로아릴 포함) 및 CONR₅R₆이며, 가장 바람직하게는 아릴(헤테로아릴 포함)이 있다.

R₃이 아릴알킬(헤테로아릴알킬 포함)로부터 선택되는 경우, 그 아릴(헤테로아릴 포함)기는 비치환 또는, R₁₁로서 언급되는 기에 대해, 아래에서 상세히 정의된 바와 같은 치환기일 수 있다. 바람직하게는, 그 아릴알킬(헤테로아릴알킬 포함)은 아릴메틸(헤테로아릴메틸 포함)기이다. 바람직한 아릴기들은, Ar로서 언급되는 기 에 대해, 아래에서 상세히 설명된다.

R₃이 CONR₅R₆로부터 선택되는 경우, R₅ 및 R₆은 수소, 알킬(아릴알킬(헤테로아릴알킬 포함)과 같은 치환된 알킬 포함) 및 아릴(헤테로아릴 포함)로부터 선택되거나, 또는 R₅ 및 R₆은 연결되어 헤테로시클릭 고리를 형성할 수도 있다. 일 구체예에서, R₅ 및 R₆은 비치환된 알킬 및 아릴알킬(헤테로아릴알킬 포함)로부터 선택된다. 상기 아릴기들은 치환 또는 비치환될 수 있다. 바람직한 구체예에서, R₅ 및 R₆ 중의 하나는 수소이다. 더욱 바람직한 구체예에서, R₅는 수소이고, R₆은 아릴알킬(헤테로아릴알킬 포함)로부터 선택되며, 바람직하게는 아릴메틸(헤테로아릴메틸 포함)이다.

바람직한 구체예에서, R₃은 수소 및 치환된 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 알킬은 아릴(헤테로아릴 포함) 또는 CONR₅R₆에 의해, 더 바람직하게는 아릴(헤테로아릴 포함)에 의해, 더 바람직하게는 치환된 아릴(헤테로아릴 포함)에 의해 치환된다. 일 구체예에서, R₃은 (CR₉R₁₀)_nR₈로부터 선택되고, 여기에서 n은 1~6이며(바람직하게는 n은 1, 2 또는 3이고, 더 바람직하게는 n은 1이다), R₉와 R₁₀은 수소, 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고, R₈은 아릴(헤테로아릴 포함), 시클로알킬, 비방향족 헤테로시클릭, CN, COR₅, CO₂R₅, CONR₅R₆, CONR₄NR₅R₆ 및 C(=NR₄)NR₅R₆ 로부터, 바람직하게는 아릴(헤테로아릴 포함), CONR₅R₆, CO₂R₅ 및 COR₅(바람직하게는 R₅는 아릴)로부터, 더 바람직하게는 아릴(헤테로아릴 포함), CONR₅R₆ 및 CO₂R₅로부터, 더 바람직하게는 아릴(헤테로아릴 포함) 및 CONR₅R₆로부터, 가장 바람직하게는 아릴(헤테로아릴 포함)로부터 선택된다. 바람직하게는, R₉와 R₁₀은 수소 및 알킬(바람직하게는 비고리형 C_1~6 포화알킬, 더 바람직하게는 저급 알킬, 더 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 수소이다. R₉와 R₁₀ 중 적어도 하나는 수소인 것이 바람직하며, R₉와 R₁₀ 둘다 수소인 것이 더욱 바람직하다.

R₈이 아릴(헤테로아릴 포함)인 경우, 그 아릴(헤테로아릴 포함)기는 비치환 또는, R₁₁로 아래에서 상세히 정의된 바와 같은 치환기 일 수 있다. 바람직한 아릴기들은, Ar로서 언급되는 기에 대해, 아래에서 상세히 설명된다.

R₈이 CONR₅R₆로부터 선택되는 경우, R₅ 및 R₆은 수소, 알킬(아릴알킬(헤테로아릴알킬 포함)과 같은 치환된 알킬 포함) 및 아릴(헤테로아릴 포함)로부터 선택되거나, 또는 R₅ 및 R₆은 연결되어 헤테로시클릭 고리를 형성할 수도 있다. 일 구체예에서, R₅ 및 R₆ 중 하나 혹은 둘다 비치환된 알킬 및 아릴알킬(헤테로아릴알킬 포함)로부터 선택된다. 다른 구체예에서, R₅ 및 R₆ 중 적어도 하나는 아릴(헤테로아릴 포 함)로부터 선택된다. 상기 아릴기들은 치환 또는 비치환될 수 있다. 바람직한 구체예에서, R₅ 및 R₆ 중의 하나는 수소이다.

R₈이 COR₅로부터 선택되는 경우, R₅는 아릴(헤테로아릴 포함)인 것이 바람직하다.

R₈이 CO₂R₅로부터 선택되는 경우, R₅는 알킬 또는 아릴인 것이 바람직하다.

더 바람직한 구체예에서, R₃은 수소 및 (CR₉R₁₀)_nR₈로부터 선택되고, 더 바람직하게는 (CH₂)_nR₈로부터 선택되며, 여기에서 바람직하게는 R₈은 아릴(헤테로아릴 포함) 및 CONR₅R₆로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 R₈은 아릴(헤테로아릴 포함)로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 R₈은 치환된 아릴(헤테로아릴 포함)로부터 선택된다.

다른 구체예에서, R₃은 (CR₉R₁₀)_nR₁₁로부터 선택되고, 여기에서 R₉, R₁₀ 및 n은 상기에서 정의되었으며, R₁₁은 치환된 아릴(헤테로아릴 포함)기, 바람직하게는 Ar이 아릴(헤테로아릴 포함)기인 Ar(R₁₂)_a(R₁₃)_b(R₁₄) _c의 일반식으로 표시되는 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 아릴(헤테로아릴 포함)기를 포함하는 군으로부터 선택된다; 여기에서 R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄는 같거나 혹은 다른 치환기(들)이고; a+b+c≥1이도록 하면서, a, b 및 c는 0 또는 1이다.

일 구체예에서 Ar기는 페닐로부터 선택된다. 다른 구체예에서, Ar기는, 상기 에서 설명된 바와 같은 헤테로아릴기로부터 선택되고, 바람직하게는 단일- 또는 이중고리형 헤테로아릴기로부터, 더 바람직하게는 피리딜(2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜 포함, 바람직하게는 2-피리딜), 인돌일(2-인돌일, 3-인돌일, 4-인돌일, 5-인돌일, 6-인돌일 및 7-인돌일 포함), 푸릴(2-푸릴 및 3-푸릴 포함, 바람직하게는 2-푸릴), 티에닐(2-티에닐 및 3-티에닐 포함, 바람직하게는 2-티에닐), 이소인돌일, 인돌리닐, 이속사졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 벤즈옥사디아졸일, 벤조티아디아졸일, 벤조트리아졸일, 인다졸일, 벤조디옥솔일 및 디히드로벤조푸라닐로부터, 더 바람직하게는 피리딜(바람직하게는 2-피리딜), 인돌일, 푸릴(바람직하게는 2-푸릴) 및 티에닐(바람직하게는 2-티에닐)로부터, 가장 바람직하게는 피리딜(바람직하게는 2-피리딜), 푸릴(바람직하게는 2-푸릴) 및 티에닐(바람직하게는 2-티에닐)로부터 선택된다.

일 구체예에서, Ar기는 페닐, 피리딜(바람직하게는 2-피리딜), 푸릴(바람직하게는 2-푸릴), 티에닐(바람직하게는 2-티에닐) 및 인돌일로부터, 특정적으로는 페닐, 피리딜(바람직하게는 2-피리딜), 푸릴(바람직하게는 2-푸릴) 및 티에닐(바람직하게는 2-티에닐)로부터 선택된다.

치환기 R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄는 상기에서 기술된 치환기들 중 어느 것으로부터라도 선택될 수 있다.

바람직한 구체예에서, R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄는 NR₅R₆(NH ₂ 및 NHR₅ 포함), 알킬(치환 또는 비치환; 바람직하게는 C_1~6 비고리형 알킬), 알콕시(플루오로알콕시 포함), 할 로겐(F, Cl, Br 및 I 포함), NO₂, CN, 히드록시, NHOH, CHO, CONR₅R₆, CO ₂R₅, NR₄COR₅(바람직하게는 NHCOR₅), NR₄CO₂R₇(바람직하게는 NHCO₂R₇), NR₄SO₂R₇(바람직하게는 NHSO₂R₇), OCO₂R₇ 및 아릴(헤테로아릴 포함)로부터 선택된다.

보다 바람직한 구체예에서, R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄는 NR₅R₆(NH ₂ 및 NHR₅ 포함), 알킬(치환 또는 비치환; 바람직하게는 C_1~6 비고리형 포화 알킬) 및 할로겐(바람직하게는 F 또는 Cl, 특정적으로는 F)으로부터 선택된다.

특히 바람직한 구체예에서, R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄는 NR₅R₆(NH ₂ 및 NHR₅ 포함, 바람직하게는 NH₂) 및 알킬(치환 또는 비치환; 바람직하게는 C_1~6 비고리형 포화 알킬)로부터 선택된다.

R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄가 치환된 알킬로부터 선택될 경우, 상기 알킬은 바람직하게는 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬(NH₂-알킬, 모노-알킬아미노알킬 및 디-알킬아미노알킬 포함), 할로알킬(특히 플루오로알킬(CF₃ 포함)), 시아노알킬, 알킬티오알킬, 알킬카복시아미노알킬, 알콕시카보닐아미노알킬 및 알킬술포닐아미노로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬 및 할로알킬(특히 플루오로알킬(CF₃ 포함))로부터, 가장 바람직하게는 알콕시알킬 및 아미노알킬로부터 선택된다.

일 구체예에서, 치환기 R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄는 할로겐, 알킬(CF₃ 포함), 히드록시, 알콕시, 알킬티오, CN, 아민(아미노, 모노- 및 디-알킬아미노 포함) 및 NO₂로부터 선택된다.

Ar기가 페닐일 경우, 그 페닐 고리는 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고, 여기에서 그 치환기는 바람직하게는 상기에서 설명한 NR₅R₆, 알킬, 알콕시, 할로겐, NO₂, CN, 히드록시, CONR₅R₆, CO₂R₅, NR₄COR₅, NR₄CO₂R₇, NR₄SO₂R₇ 및 OCO₂R₇로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 NR₅R₆(NH₂ 및 NHR₅ 포함, 바람직하게는 NH₂), 알킬(치환 또는 비치환; 바람직하게는 C_1~6 비고리형 포화 알킬; 치환될 경우, 바람직하게는 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬 및 할로알킬(특히 플루오로알킬(CF₃ 포함))로부터, 보다 바람직하게는 알콕시알킬 및 아미노알킬로부터) 및 할로겐(바람직하게는 F 또는 Cl, 특정적으로는 F)으로부터 선택된다. (a+b+c)가 2 또는 3인 경우, 치환기들 중 적어도 하나는 NR₅R₆인 것이, 특히 NH₂인 것이 바람직하다.

Ar기가 피리딜일 경우, 그 피리딜기(바람직하게는 2-피리딜기)는 단일치환, 바람직하게는 6-치환된 것이 바람직하다. 바람직한 치환기(들)은, 상기 언급한 바와 같이, 알킬(치환 및 비치환, 포화 및 불포화(비닐 포함하는 알케닐과 같은) 포함; 바람직하게는 C_1~6 비고리형 알킬), 알콕시, 할로겐, 아릴, NO₂, NHOH 및 CHO로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 알킬(치환 또는 비치환; 바람직하게는 C_1~6 비고 리형 포화 알킬; 치환될 경우, 바람직하게는 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬 및 할로알킬(특히 플루오로알킬(CF₃ 포함))로부터, 보다 바람직하게는 알콕시알킬 및 아미노알킬로부터)로부터 선택된다.

바람직한 구체예에서, R₃은 CHR₉R₁₁로부터 선택되고, 여기에서 R₉ 및 R₁₁은 상기 언급된 것이며, 여기에서 바람직하게는 Ar은 치환된 피리딜 또는 치환된 페닐이다. Ar이 치환된 페닐일 경우, R₁₂ 및 R₁₃ 중 적어도 하나, 또는 R₁₂, R ₁₃ 및 R₁₄ 중 적어도 하나는 NR₅R₆인 것이, 바람직하게는 NH₂인 것이 바람직하다.

일반식 (I)의 화합물에 있어서, R₄, R₅ 및 R₆은 수소, 알킬(가지상 및 비가지상 알킬, 치환 및 비치환된 알킬 및 고리형 및 비고리형 알킬 포함) 및 아릴(헤테로아릴 포함)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R₅ 및 R₆이 NR₅R₆기에 속하는 경우, R₅ 및 R₆은 연결되어 헤테로시클릭 고리를 형성할 수도 있거나, 또는 R₄, R₅ 및 R₆이 (CONR₄NR₅R₆)기에 속하는 경우, R₄ 및 R₅는 연결되어 헤테로시클릭 고리를 형성할 수도 있다.

일반식 (I)의 화합물에 있어서, R₇은 알킬(가지상 및 비가지상 알킬, 치환 및 비치환된 알킬 및 고리형 및 비고리형 알킬 포함) 및 아릴(헤테로아릴 포함)로부터 선택된다.

R₄ 내지 R₇이 알킬로부터 독립적으로 선택되는 경우, 바람직하게는 R₄ 내지 R₇은 C_1~6 알킬로부터, 더 바람직하게는 C_1~6 포화알킬로부터, 더 바람직하게는 저급 알킬로부터 선택된다.

R₅ 및 R₆, 또는 R₄ 및 R₅가 연결되어 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우, 상기 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분 불포화, 또는 방향족일 수 있으며, 바람직하게는 포화된 고리이다.

상기 헤테로시클릭 고리는 5원-, 6원- 또는 7원-고리인 것이 바람직하고, 5원- 또는 6원-고리인 것이 더 바람직하며, 바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자(들)을 하나 이상 더 포함할 수 있다.

바람직한 구체예에서, R₁은 NH₂, R₂는 2-푸릴이고, R₃은 아릴메틸(헤테로아릴메틸 포함)이다.

본 발명의 일 구체예에서, 일반식 (I)의 화합물들은 청구항 41에 설명된 것들로부터 선택된다.

본 발명의 다른 구체예에서, 일반식 (I)의 화합물들은 청구항 42에 설명된 것들로부터 선택된다.

광학이성질체가 존재하는 경우, 일반식 (I)의 화합물들은 거울상체(enantiomer) 쌍의 라세미 혼합물(racemic mixture) 형태로 존재하거나, 또는 거울상으로 순수한 형태로 존재할 수 있다.

본 발명의 다른 측면에 의하면, 퓨린 수용체, 특정적으로는 아데노신 수용체, 더욱 특정적으로는 아데노신 A_2A 수용체의 차단이 유익할 수 있는 질환의 치료 또는 예방 방법이 제공되며, 상기 방법은, 일반식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 그의 프로드러그를, 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 유효한 투여량으로 투여하는 것을 포함하여 이루어진다.

상기 질환은 퓨린 수용체의 기능항진으로 인한 것일 수 있다.

특정 관심 질환들은, 그 질환에 있어서 퓨린 수용체, 특정적으로는 아데노신 수용체, 더욱 특정적으로는 아데노신 A_2A 수용체의 차단이 유익할 수 있는 것들이다. 여기에는, 파킨슨 병, 약물-유도 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 중독(예를 들면, MPTP, 망간, 일산화탄소)으로 유도된 파킨슨증 및 외상후 파킨슨 병(펀치-드렁크 증후군(punch-drunk syndrome))과 같은 운동장애들이 포함된다.

퓨린 수용체의 차단이 유익할 수 있는 다른 운동장애들에는, 진행성 핵상마비(progressive supernuclear palsy), 헌팅턴 병, 다중 계통위축(multiple system atrophy), 피질바닥 변성(corticobasal degeneration), 윌슨 병, 할러로덴-스파츠 병(Hallerrorden-Spatz disease), 진행성 담창구위축(progressive pallidal atrophy), 도파민-반응성 근육긴장이상-파킨슨증(Dopa-responsive dystonia-Parkinsonism), 경직 또는 비정상적 움직임 및 체위를 낳는 기저핵의 다른 장애가 포함된다. 본 발명은 또한, 개시-종료 현상(on-off phenomena)을 지닌 파킨슨 병 환자; 동결(freezing)(투약황폐화(dose deterioration)의 결말)을 보이는 파킨슨 병 환자; 및 현저한 운동이상증(dyskinesia)을 지닌 파킨슨 병 환자들을 치료하는 데에 유효하다.

일반식 (I)의 화합물들은, L-DOPA 또는 도파민 작용제와 같이 운동장애의 치료에 유용한 하나 이상의 부가적인 약물과 조합되어 사용 또는 투약될 수 있으며, 그 성분들은, 같은 조성물로 되거나 또는 별개의 조성물로 되어, 동시에 또는 순차적으로 투약된다.

퓨린 수용체, 특정적으로는 아데노신 수용체, 더욱 특정적으로는 아데노신 A_2A 수용체의 차단이 유익할 수 있는 다른 질환들에는, 급성 및 만성통증; 예를 들면, 신경병증 통증, 암 통증, 삼차신경 신경통, 편두통 및 두부 통증과 관련된 다른 조건들, 일차 및 이차 통각과민(hyperalgesia), 염증통증, 통각통증(nociceptive pain), 척수 매독, 환상사지통증(phantom limb pain), 척수손상통증, 중추통증, 대상포진후 통증(post-herpetic pain) 및 HIV 통증; 양극성 장애, 계절정동장애, 우울증, 조울증, 비전형 우울증 및 단일우울증 질환과 같은 기분장애를 포함하는 정동장애(affective disorder); 피질바닥 변성, 말이집탈락 질환(demyelinating disease)(다중 경화증, 파종 경화증), 프리드리히 조화운동불능증(Freidrich's ataxia), 운동신경세포 질환(근육위축 외측경화증, 진행성 안구위축), 다중 계통위축, 척수병증, 신경근병증, 말초신경병증(당뇨성 신경병증, 척수매독, 약물유도 신경병증, 비타민 부족), 전신성 루푸스 홍반증(systemic lupus erythamatosis), 육아종 병(granulomatous disease), 올리브다리소뇌위축(olivo-ponto-cerebellar atrophy), 진행성 담창구위축, 진행성 핵상마비, 경직을 포함하는 중추 및 말초신경계 변성 질환; 정신분열증 및 관련 정신병; 치매, 알츠하이머 병, 이마관자 치매(Frontotemporal dementia), 다발경색 치매, 에이즈 치매, 헌팅턴 병과 관련된 치매, 루이 보디 치매(Lewy body dementia), 노인성 치매, 나이관련 기억손상, 치매와 관련된 인지손상, 코르사코프 증후군(Korsakoff syndrome), 권투선수 치매(dementia pugilans)를 포함하는 인지장애; 주의력결핍 과다활동 장애(ADHD), 주의력결핍 장애, 미소뇌기능장애, 뇌손상아동 증후군, 아동기 운동과다반응 및 활동과다아동 증후군과 같은 주의력 장애; 외상성 뇌손상, 뇌수술(수술 외상), 두부손상에 대한 신경보호, 두개내 상승압력, 대뇌부종, 수두증, 척수손상을 포함하는 중추신경계 손상; 일과성 허혈발작, 중풍(혈전성 중풍, 허혈성 중풍, 색전성 중풍, 출혈성 중풍, 열공중풍(lacunar stroke)), 거미막하 출혈, 대뇌혈관경련, 중풍에 대한 신경보호, 출생전후 질식, 물에 빠짐, 심장정지, 경막하 혈종을 포함하는 대뇌허혈; 심근허혈; 근육허혈; 과다수면 및 기면증과 같은 수면장애; 망막 허혈-재관류 손상 및 당뇨성 신경병증과 같은 눈장애; 파행(claudication) 및 저혈압과 같은 심장혈관 장애; 및 당뇨병 및 그 합병증이 포함된다.

본 발명의 다른 측면에 의하면, 환자의 운동장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서, 일반식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 그의 프로드러그(prodrug)의 이용이 제공된다.

본 발명의 다른 측면에 의하면, 운동장애의 치료 또는 예방 방법으로서, 일반식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 그의 프로드러그를, 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 유효한 투여량으로 투여하는 것을 포함하여 이루어지는 운동장애의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 측면에 의하면, 환자의 신경보호용 약제의 제조에 있어서, 일반식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 그의 프로드러그(prodrug)의 이용이 제공된다.

본 발명의 다른 측면에 의하면, 신경보호 방법으로서, 일반식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 그의 프로드러그를, 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 유효한 투여량으로 투여하는 것을 포함하여 이루어지는 신경보호 방법이 제공된다.

상기 신경보호용 약제 또는 신경보호 방법은, 운동장애와 같은 신경변성 질환으로 고통받고 있거나 또는 걸릴 위험이 있는 환자들의 치료에 사용될 수 있다.

본 발명의 다른 측면에 의하면, 치료법에 있어서, 일반식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 그의 프로드러그(prodrug)의 이용이 제공된다.

본 발명은, 인간 또는 동물 환자, 보다 바람직하게는 포유류, 보다 바람직하게는 인간 환자에 대해 적용할 수 있다.

본 발명의 다른 측면에 의하면, R₁이 H이고 R₃은 메틸로부터 선택되는 화합물들 이외의, 보다 바람직하게는 R₁이 H이고 R₃은 비치환된 저급 알킬로부터 선택되는 화합물들 이외의, 보다 바람직하게는 R₁이 H이고 R₃은 비치환된 알킬로부터 선택되는 화합물들 이외의, 보다 바람직하게는 R₁이 H인 화합물들 이외의 일반식 (I)의 화합물 그 자체가 제공된다.

본 발명의 다른 측면에 의하면, R₃이 메틸인 화합물들 이외의, 보다 바람직하게는 R₃이 비치환된 저급 알킬인 화합물들 이외의, 보다 바람직하게는 R₃이 비치환된 알킬인 화합물들 이외의 일반식 (I)의 화합물 그 자체가 제공된다.

본 발명의 다른 측면에 의하면, 일반식 (I)의 신규 화합물들을 제조하는 방법이 제공된다. 일반식 (I)의 화합물들은 종래의 합성방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, R₁이 NH₂인 일반식 (I)의 화합물들은, 반응 개요 1에 예시된 것과 같은 표준적인 방법에 의해 합성될 수 있다.

반응 개요 1

R₃이 알킬(아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CR₉R₁₀)_nCO₂R₅ 포함)인 일반식 (4)의 화합물들은, 일반식 (3)의 화합물들로부터, 수소화나트륨(sodium hydride)과 같은 적절한 염기의 존재하에 적절한 알킬 할라이드 또는 치환된 알킬 할라이드와 반응시키는 것과 같은 표준방법에 의해 제조될 수 있다.

R₃이 (CR₉R₁₀)_nCONR₅R₆ 또는 (CR₉R₁₀)_nCONR₄NR₅R₆인 일반식 (4)의 화합물들은, R₃이 (CR₉R₁₀)_nCO₂R₅인 일반식 (4)의 화합물들로부터, 적절한 아민 또는 히드라진과 직접 반응시키는 표준방법에 의하거나, 또는 에스테르기 CO₂R₅를 카복시산으로 먼저 가수분해한 후, 이어서 DCC와 같은 표준 커플링 시약의 존재하에서 적절한 아민 또는 히드라진과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.

R₃이 (CR₉R₁₀)_nC(=NR₄)NR₅R₆인 일반식 (4)의 화합물들은, R₃이 (CR₉R₁₀)_nCN인 일반식 (4)의 화합물들로부터, 트리메틸 알루미늄의 존재 하에, 적절한 아민으로 처리하는 것과 같은 표준방법에 의해 제조될 수 있다.

R₃이 (CR₉R₁₀)_nCN인 일반식 (4)의 화합물들은, 일반식 (3)의 화합물들로부터, 수소화나트륨(sodium hydride)과 같은 적절한 염기의 존재 하에, 적절한 치환된 알킬 할라이드로 처리하는 것과 같은 표준방법에 의해 제조될 수 있다.

R₃이 CONR₅R₆ 또는 CONR₄NR₅R₆인 일반식 (4)의 화합물들은, 일반식 (3)의 화합물들로부터, 적절한 이소시아네이트(R₅NCO 또는 R₆NCO) 또는 카바모일 클로라이드(R₅R₆NCOCl 또는 R₅R₆NR₄NCOCl)로 처리하는 것과 같은 표준방법에 의해 제조될 수 있다.

R₃이 COR₅, CO₂R₇ 또는 SO₂R₇인 일반식 (4)의 화합물들은, 일반식 (3)의 화합물들로부터, 트리에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재 하에, 적절한 산 클로라이드(R₅COCl), 클로로포르메이트(ClCO₂R₇) 또는 술포닐 클로라이드(R ₇SO₂Cl)로 처리하는 것과 같은 표준방법에 의해 제조될 수 있다.

일반식 (3)의 화합물들은, 일반식 (2)의 알려진 클로로화합물로부터, 아릴 또는 헤테로아릴 커플링 반응과 같은 표준방법에 의해 제조될 수 있다. 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 커플링 반응에는, 팔라듐 착물과 같은 적절한 촉매의 존재 하에, 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 붕소산(boronic acid) 유도체, 아릴 또는 헤테로아릴 트리알킬스탄난(trialkylstannane) 유도체, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아연 할라이드(zinc halide) 유도체와의 반응이 포함된다.

일반식 (3)의 화합물들은 또한, 일반식 (7)의 알려진 화합물들로부터, 이소아밀 니트라이트(isoamyl nitrite)로의 처리와 같은 표준방법에 의해 제조될 수 있다. 일반식 (7)의 화합물들은 문헌상에 알려져 있거나, 또는 일반식 (6)의 화합물들로부터, Pd와 같은 적절한 촉매의 존재 하에, 수소와의 환원반응과 같은 표준방법에 의해 제조될 수 있다. 일반식 (6)의 화합물들은 문헌상에 알려져 있거나, 또는 일반식 (5)의 알려진 화합물들로부터, 위에서 설명한 바와 같이 아릴 또는 헤테로아릴 커플링 반응과 같은 표준방법에 의해 제조될 수 있다.

R₁이 NR₅R₆인 일반식 (I)의 화합물들은, 일반식 (4)의 화합물들로부터, 적절한 알데히드 또는 케톤과의 환원적 아민화(reductive amination)와 같은 표준방법에 의해 제조되거나, 또는 적절한 염기의 존재 하에, 적절한 알킬 할라이드로 처리하는 것에 의해 제조될 수 있다.

R₁이, R₄가 H인 NR₄CONR₅R₆인 일반식 (I)의 화합물들은, 일반식 (4)의 화합물들로부터, 적절한 이소시아네이트(R₅NCO 또는 R₆NCO) 또는 카바모일 클로라이드(R₅R₆NCOCl)로 처리하는 것과 같은 표준방법에 의해 제조될 수 있다. R₁이, R₄가 알킬인 NR₄CONR₅R₆인 일반식 (I)의 화합물들은, 상기 설명된 추가적 알킬화 단계를 먼저 수행하고 상기 설명된 바와 같이 하여 제조될 수 있다.

R₁이, R₄가 H인 NR₄COR₅, NR₄CO₂R₇ 또는 NR₄SO₂R₇인 일반식 (I)의 화합물들은, 일반식 (4)의 화합물들로부터, 적절한 염기의 존재 하에, 적절한 산 클로라이드(R₅COCl), 클로로포르메이트(ClCO₂R₇) 또는 술포닐 클로라이드(R ₇SO₂Cl)로 처리하는 것과 같은 표준방법에 의해 제조될 수 있다. R₁이, R₄가 알킬인 NR₄COR₅, NR₄CO₂R₇ 또는 NR₄SO₂R₇인 일반식 (I)의 화합물들은, 상기 설명된 추가적 알킬화 단계를 먼저 수행하고 상기 설명된 바와 같이 하여 제조될 수 있다.

R₁이 NH₂인 일반식 (I)의 화합물들은 또한, 반응 개요 2에 예시된 것과 같은 표준방법에 의해 합성될 수 있다.

반응 개요 2

R₃이 알킬(아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CR₉R₁₀)_nCO₂R₅ 포함)인 일반식 (4)의 화합물들은, 일반식 (10)의 화합물들로부터, 상기 설명된 바와 같이 아릴 또는 헤테로아릴 커플링 반응과 같은 표준방법에 의해 제조될 수 있다. R₃이 알킬인 일반식 (10)의 화합물들은 문헌상에 알려져 있거나, 또는 문헌에 기술된 방법들과 유사한 방법들에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, R₃이 알킬인 일반식 (10)의 화합물들은, R₃이 알킬인 일반식 (9)의 화합물들로부터, 이소아밀 니트라이트로 처리하는 것과 같은 표준방법에 의해 제조될 수 있다. R₃이 알킬인 일반식 (9)의 화합물들은 문헌상에 알려져 있거나, 또는, 적절한 용매 중에서, 바람직하게는 상승된 온도하에서, 일반식 (8)의 알려진 화합물을 적절한 아민으로 처리하는 것과 같은, 문헌에 기술된 방법들과 유사한 방법들에 의해 제조될 수 있다.

R₁이 NH₂인 일반식 (I)의 화합물들은 또한, 반응 개요 3에 에시된 것과 같은 표준방법에 의해 합성될 수 있다.

반응 개요 3

R₃이 알킬(아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CR₉R₁₀)_nCO₂R₅ 포함)인 일반식 (4)의 화합물들은, R₃이 알킬인 일반식 (15)의 화합물들로부터, 이소아밀 니트라이트로 처리하는 것과 같은 표준방법에 의해 제조될 수 있다. R₃이 알킬인 일반식 (15)의 화합물들은, R₃이 알킬인 일반식 (14)의 화합물들로부터, Pd같은 적절한 촉매 존재 하에, 수소와의 환원반응과 같은 표준방법에 의해 제조될 수 있다. R₃이 알킬인 일반식 (14)의 화합물들은 문헌상에 알려져 있거나, 또는, X가 토실레이트(tosylate) 또는 트리플레이트(triflate)기와 같은 적절한 이탈기(leaving group)인 일반식 (13)의 화합물들로부터, 트리에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재 하에, 적절한 아민으로 처리하는 것과 같은 표준방법에 의해 제조될 수 있다. X가 적절한 이탈기인 일반식 (13)의 화합물들은 문헌상에 알려져 있거나, 또는, 일반식 (12)의 화합물들 로부터, 트리에틸아민 또는 2,6-디메틸피리딘과 같은 적절한 염기의 존재 하에, 토실 클로라이드 또는 트리플릭 안하이드라이드로 처리하는 것과 같은 표준방법에 의해 제조될 수 있다. 일반식 (12)의 화합물들은 문헌상에 알려져 있거나, 또는, 일반식 (11)의 알려진 화합물로부터, 상기 설명된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 커플링 반응과 같은 표준방법에 의해 제조될 수 있다.

일반식 (I)의 다른 화합물들은, 반응 개요 4에 예시된 것과 같은 표준방법에 의해 제조될 수 있다.

반응 개요 4

R₁이 H, 알킬 또는 아릴인 일반식 (I)의 화합물들은, R₁이 H, 알킬 또는 아릴인 일반식 (16)의 화합물들로부터, 상기 설명된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 커플링 반응과 같은 표준방법에 의해 제조될 수 있다. R₁이 H, 알킬 또는 아릴인 일반식 (16)의 화합물들은 문헌상에 알려져 있거나, 또는 문헌에 기술된 방법들과 유사한 방법들에 의해 제조될 수 있다.

R₁이 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, CN 또는 NR₅R₆인 일반식 (I)의 화합물들은, R₁이 할로겐인 일반식 (I)의 화합물들로부터, 필요하다면 적절한 염기 의 존재 하에, 알콜, 티올, 시아나이드 또는 아민(HNR₅R₆)과 같은 적절한 친핵성 시약을 사용하는 친핵성 치환반응과 같은 표준방법에 의해 제조될 수 있다. R₁이 할로겐인 일반식 (I)의 화합물들은, R₁이 할로겐인 일반식 (16)의 화합물들로부터, 상기 설명된 바와 같이 하여 제조될 수 있다. R₁이 할로겐인 일반식 (16)의 화합물들은 문헌상에 알려져 있거나, 또는 문헌에 기술된 방법들과 유사한 방법들에 의해 제조될 수 있다.

R₁이, R₄가 알킬 또는 아릴인 NR₄CONR₅R₆, NR₄COR₅, NR₄CO₂R₇ 또는 NR₄SO₂R ₇인 일반식 (I)의 화합물들은, R₁이, R₅가 H이고 R₆이 알킬 또는 아릴인 NR₅R₆인 일반식 (I)의 화합물들로부터, 상기 설명된 방법들에 의해 제조될 수 있다.

어떤 경우, R₃이 보호기의 기능을 수행하도록 선택된 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 것이 이로울 수도 있는데, 예를 들면, 적절한 보호기는 벤질기 또는 3,4-디메톡시벤질기와 같은 치환된 벤질기가 될 것이다. 이러한 성질의 화합물들은 상기 설명한 대로 제조될 수 있으며, 보호기 R₃은, 예를 들면 TFA로 처리하는 것과 같은 표준방법에 의해 제거되어, R₃이 H인 일반식 (I)의 화합물이 만들어진다. R₃이 H인 일반식 (I)의 화합물들은 이어서, 상기 설명된 방법들에 의해, R₃이 상기에서 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 다른 화합물들을 만드는 데에 사용될 수 있다.

일반식 (I)의 화합물들에 있어서, R₁, R₂ 및 R₃기는 상기 정의된 대로 더 치환될 수 있고, 상기 설명된 방법들에 따라 적절한 치환기들이 직접적으로 도입되거나, 또는 스스로를 직접 도입시키도록 치환기를 더 기능화시켜 도입시킬 수도 있다는 것을 관련 분야의 숙련자들은 인정할 것이다. 예를 들면, R₁, R₂ 또는 R₃기가 니트로 치환기를 함유하는 경우, 이는 표준방법에 의해 아미노기로 환원될 수 있다. 결과 아미노기는 이어서, 관련 분야의 숙련자들에게 알려진 다양한 표준방법에 의해 더 변형되어, 아미드, 우레아, 카바메이트, 술폰아미드 또는 알킬아민과 같은 다른 작용기로 변할 수 있다.

본 발명의 다른 측면에 따르면, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합된 일반식 (I)의 화합물을 포함하여 이루어지는 약학적 조성물과, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 일반식 (I)의 화합물을 조합시키는 것을 포함하여 이루어지는, 그러한 조성물의 제조방법이 제공된다.

본 발명에 적용된 약학적 조성물은, 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 그의 프로드러그(prodrug)를 포함하여 이루어지며, 또한 약학적으로 허용가능한 담체 및 선택적으로는 관련 분야의 숙련자들에게 알려진 다른 치료적 성분들을 포함할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 무기산 및 유기산을 포함하여 약학적으로 허용가능한 무독성 산으로부터 제조되는 염을 언급하는 것이다.

일반식 (I)의 화합물들이 염기성인 경우, 염들은 무기산 및 유기산을 포함하여 약학적으로 허용가능한 무독성 산으로부터 제조될 수 있다. 그러한 산에는, 아 세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산(hippuric acid), 브롬화수소산, 염산, 이세티온산(isethionic acid), 락토산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산(mucic acid), 질산, 파모산(pamoic acid), 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 옥살산, p-톨루엔술폰산 등이 포함된다. 특히 바람직하기로는, 염산, 브롬화수소산, 인산 및 황산이며, 가장 바람직한 것은 염산염이다.

본 발명의 화합물의 유효 투여량을 환자에게 제공하기 위해, 어떠한 적절한 투여경로라도 이용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 비경구(정맥내, 근육내), 경피, 피하 및 기타 투여경로가 이용될 수 있다. 투여 형태에는, 정제, 트로키(troches), 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 패취(patch) 및 기타가 포함된다. 어떤 경우라도, 가장 적절한 경로는 다뤄지는 조건의 엄격성에 의존할 것이다. 본 발명의 가장 바람직한 투여경로는 경구투여이다. 상기 조성들은 간편하게 단위투여 형태로 제공될 수 있고, 약학 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.

실제 사용에서, 상기 화합물들은, 종래의 약학적 배합 기술에 따라 약학적 담체와 잘 혼합된 상태로 활성 성분으로서 상기 담체와 조합될 수 있다. 상기 담체는, 예를 들면, 경구 또는 비경구(예를 들면, 정맥내)로 원하는 투여에 맞는 제조 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구투여 형태의 조성물을 제조함에 있어서, 어떠한 일반적인 약학적 매개체라도, 예를 들면, 액상 경구용 조성물(현탁액, 용액 및 약액과 같은) 또는 에어로졸의 경우, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향료, 보존료, 색소 등이 담체로서 이용될 수 있고; 또는 예를 들어 분말, 캡슐 및 정제 와 같은 경구용 고체 조성물의 경우, 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 분해제 등과 같은 담체가 사용될 수 있으며, 고체 경구용 조성이 액상 조성에 비해 선호된다. 가장 바람직한 고체 경구용 조성은 정제이다.

투여가 쉽기 때문에, 정제 및 캡슐은, 약학적 고체 담체가 이용된 경우, 가장 잇점이 있는 경구용 투여단위 형태를 대표한다. 원한다면, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다.

위에서 설명한 일반적인 투여형태 외에, 상기 화합물들은 또한 미국특허 제 3,845,770호; 제 3,916,899호; 3,536,809호; 3,598,123호; 3,630,200호; 4,008,719호; 4,687,660호 및 4,769,027호에 기술된 것과 같은 조절된 방출 수단 및/또는 전달장치를 통해 투여될 수 있다. 이 특허들의 개시 내용은 본 명세서에 참고문헌으로서 포함된다.

경구투여에 적합한 본 발명에 이용된 약학적 조성물들은, 분말 또는 과립으로서 미리 정해진 양만큼의 활성성분을 각각 함유하고 있는, 캡슐, 봉함약(cachet) 또는 정제와 같은 분리성 단위 또는 에어로졸 스프레이로서, 용액 또는 수성 현탁액으로서, 수중유(oil-in-water) 유화액으로서, 또는 유중수(water-in-oil) 액상 유화액으로서 제공될 수 있다. 그러한 조성들은 어떤 제약방법에 의하더라도 제조될 수 있지만, 모든 방법들은, 하나 이상의 필수성분을 구성하는 담체와 활성성분을 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물들은, 액상 담체 또는 미세 분말의 고체 담체 또는 둘 모두와 활성성분을 균일하게 잘 혼합되도록 섞은 후, 필요하다면 제품을 원하는 모양으로 성형하는 과정에 의해 제조된다.

예를 들면, 정제는 하나 이상의 보조성분을 선택적으로 포함하여 압착 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압착 정제는, 분말 또는 과립과 같은 자유유동 형태(free-flowing form)의 활성성분을 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 계면활성제 또는 분산제와 선택적으로 혼합하고, 적절한 기계 내에서 압축하여 제조된다. 성형 정제는, 불활성 액상 희석제로 습해진 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기계 내에서 성형하여 제조된다.

본 발명은 또한 다음의 실시예를 참조하므로써 더 정의된다. 물질이나 방법 모두에 대한 많은 변형이, 본 발명의 목적과 잇점을 벗어나지 않고도 실시될 수 있다는 점이 관련 분야의 숙련자들에게는 명백할 것이다.

합성실시예

본 발명은, 표 1에 설명된 다음의 실시예들을 참조하여 예시된다.

표 1

일반적 합성법은 하기의 제법 A~BH에 따른 것이다. 표 2는 각 실시예에 사용된 방법을, 분석자료와 함께 나타낸다.

HPLC를 다음의 조건에서 수행하였다: 컬럼, Waters Xterra RP 18(50×4.6mm); 입자크기 5㎛; 이동상 메탄올: 10mM 수성 초산암모늄(pH7 완충액); 구배 50:50 조성으로 1분간, 그후 선구배를 50:50에서 80:20으로 하여 5분 이상. 그후 80:20 조성으로 3분간; 유속 2.0mL/분; 검출 파장 λ= 230nM. 체류시간은 제공된 바와 같다.

제법 A

7-(2-푸릴)-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예1)

7-클로로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(570mg, 3.34mmol)의 N-메틸-2-피롤리디논(4mL) 용액을 PdCl₂(PPh₃)₂(117mg, 0.17mmol)와 2-(트리부틸스탄닐)푸란(1.05mL, 1mmol)으로 처리하고, 80℃에서 5시간 동안 교반한 후, 에틸아세테이트로 희석하고, 실리카패드로 여과하여 진공에서 농축하였다. 그 잔사를 디에틸에테르를 이용하여 가루로 만들고, 상기 표제의 화합물을 황색의 고체로 단리하였다(438mg, 65%).

제법 B

3-(2-플루오로벤질)-7-(2-푸릴)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예3)

7-(2-푸릴)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(101mg, 0.5mmol)의 DMF(2ml) 용액을 0℃에서, NaH(20mg, 60%, 0.5mmol)로 처리하고, 20분간 교반한 후, 2-플루오로벤질브로마이드(60μL, 0,5mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온될 때까지 방치한 후, 1시간 동안 교반하고, 물로 식힌 후 에틸아세테이 트로 추출한 후, 건조(MgSO₄)하고, 진공에서 농축하였다. 조(粗)생성물을 크로마토그래피(에틸아세테이트:헵탄, 1:4 - 에틸아세테이트:헵탄, 2:1)로 정제하여 N,N-비스(2-플루오로벤질)-3-(2-플루오로벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예2)(28mg, 11%)과, 상기 표제의 화합물(34mg, 22%)을 각각 황색의 고체로 얻었다.

제법 C

3-(3-아미노벤질)-7-(2-푸릴)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예5)

7-(2-푸릴)-3-(3-니트로벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(152mg, 0.45mmol)의 에탄올(2ml) 용액을 50℃에서 SnCl₂(305mg, 1.35mmol)의 진한 염산(0.7mL) 용액으로 처리하고, 2시간 동안 교반한 후, 냉각, 물로 희석하고, pH10까지(5M, NaOH) 염기화한 후, 여과하여, 상기 표제의 화합물(127mg, 92%)을 백색의 고체로 얻었다.

제법 D

N-(3-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)메틸)페닐-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)설폰아미드(실시예9)

3-(3-아미노벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(125mg, 0.41mmol)의 DMF(2ml) 용액을 Et₃N(85μL, 0.61mmol)과 1-메틸이미다졸-4-설포닐클로라이드(74mg, 0.41mmol) 용액으로 처리하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반 한 후, 물속에 넣고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 건조(MgSO₄)하고, 진공에서 농축하였다. 조생성물을 크로마토그래피[SiO₂; 에틸아세테이트:메탄올(1:10)]로 정제하여 상기 표제의 화합물(26mg, 14%)을 크림색 고체로 얻었다.

제법 E

5-아미노-N-벤질-7-(2-푸릴)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일카복스아미드(실시예10)

7-(2-푸릴)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(202mg, 1.0mmol)의 DMF(3ml) 용액을 벤질이소시아네이트(123μL, 1.0mmol)와 DMAP의 촉매량으로 처리하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 에틸아세테이트로 희석하고, 여과하여 상기 표제의 화합물(62mg, 19%)을 복숭아 빛 고체로 얻었다.

제법 F

에틸-5-아미노-7-(2-푸릴)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일아세테이트(실시예14)

7-(2-푸릴)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(101mg, 0.5mmol)의 DMF(4ml) 용액을 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(5mg. 0.04mmol)과 에틸브롬아세테이트(55μL, 0.5mmol)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 직접 크로마토그래피[SiO₂; 에틸아세테이트:헵탄(1:2)]로 정제하여 상기 표제의 화합물(50mg, 35%)을 백색의 고체로 얻었다.

제법 G

7-(2-푸릴)-3-(3-히드록시벤질)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예18)

7-(2-푸릴)-3-(3-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(119mg, 0.37mmol)의 디클로로메탄(20ml) 용액을 0℃에서 보론트리브로마이드(디클로로메탄중 1-M, 8.8mL, 8.8mmol)로 분할식으로 3일간 처리한 후, 진공에서 농축하여, 여과함으로써 상기 표제의 화합물(114mg, 100%)을 황색의 고체로 단리하였다.

제법 H

6-(5-메틸-2-푸릴)-5-니트로피리미딘-2,4-디아민

6-클로로-5-니트로피리미딘-2,4-디아민(10g, 순도 60%, 32mmol)의 THF(300ml) 용액을 포화된 수성 NaHCO₃(75mL), 5-메틸푸란-2-보론산(7.33g, 0.058mol)과 Pd(PPh₃)₄(1g, 0.865mmol)로 처리하고, 아르곤하에서 하룻밤 동안 격렬하게 교반하여 환류시켰다. 이 혼합물을 실온까지 식힌 후, 에틸아세테이트(400mL)와 물(300mL)로 희석한 후, 여과하여 불용분을 제거하고, 그 여액을, 에틸아세테이트(2×100mL)로 추출하였다. 회수하여 모은 유기상을 건조(MgSO₄)한 다음, 진공에서 농축시키고, 얻어진 고체를 디클로로메탄을 이용하여 가루로 한 후, 여과하여 상기 표제의 화합물(6g, 72%)을 황색의 고체로 얻었다.; mp 196.3-196.9℃; IR ν_max (Nujol)/cm^-1 3442, 3169, 2930, 1629, 1463, 1377, 1027 및 790; NMR δ_H (400 MHz, DMSO) 7.40 (2H, br s), 7.09 (2H, br s), 6.87 (1H, dd, J 0.5, 3.2 Hz), 6.26 (2H, dd, J 1.0, 3.3 Hz) 및 2.28 (3H, s).

제법 I

6-(5-메틸-2-푸릴)피리미딘-2,4,5-트리아민

6-(5-메틸-2-푸릴)-5-니트로피리미딘-2,4-디아민(6.6g, 29.6mmol)과 10% Pd/C(0.66g)의 메탄올(100ml)의 현탁액을, H₂ 대기하에서 40℃로 가온하고, 실온으로 냉각한 후, 셀라이트로 여과하고, 진공에서 농축하여, 상기 표제의 화합물(5.8g, 99%)을 회백색의 고체로 얻었다.; IR ν_max (DR)/cm^-1 3333, 2237, 1634, 1458, 1237, 1025, 963 및 828; NMR δ_H (400 MHz, DMSO) 6.77 (1H, dd, J 0.5, 3.2 Hz), 6.21 - 6.17 (3H, m), 5.14 (2H, s), 4.21 (2H, s), 및 2.35 (3H, s).

제법 J

7-(5-메틸-2-푸릴)-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 19)

6-(5-메틸-2-푸릴)피리미딘-2,4,5-트리아민(5.8g, 30.1mmol)의 다이옥산(116mL) 용액을 이소아밀니트라이트(4.1mL, 30.5mmol)로 처리하고, 80℃에서 3.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각한 후, 얻어진 침전을 여과하고, 다이옥산(10mL)과 헵탄(2×15mL)으로 세척한 다음, 헵탄을 이용하여 가루로 한 후, 여과하여 상기 표제의 화합물(4.7g, 77%)을 모래빛의 고체로 얻었다.

제법 K

7-(1H-피라졸-3-일)-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예21)

7-(1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(120mg, 0.361mmol)의 메탄올(2mL) 용액을 염산(다이옥산중 4-M, 1mL)으로 처리하고, 2시간 동안 교반한 후, 여과하여 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세척하여 상기 표제의 화합물(76mg, 100%)을 황색의 고체로 얻었다.

제법 L

(2-아미노-6-(2-푸릴)-5-니트로피리미딘-4-일)-4-메틸벤젠설포네이트

2-아미노-6-(2-푸릴)-5-니트로피리미딘-4(1H)-온(1.00g, 4.50mmol)의 디클로로메탄(50mL) 용액을 트리에틸아민(0.941mL. 6.75mmol)과 p-톨루엔설포닐클로라이드(944mg, 4.95mmol)로 처리하고, 1시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄(50mL)으로 희석한 후, 2-M 염산(20mL)으로 세척, 건조(MgSO₄)하고, 진공에서 농축시키고, 크로마토그래피[SiO₂ ;이소헥산:에틸아세테이트(2:1)]로 정제하여, 상기 표제의 화합물(410mg, 24%)을 황색의 고체로 얻었다.; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.95 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.59 - 7.57 (1H, m), 7.39 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.23 - 7.21 (1H, m), 6.59 - 6.51 (1H, m), 5.39 (2H, br s), 2.48 (3H, s); 체류시간 5.68분.

제법 M

6-(2-푸릴)-5-니트로-N ⁴ -(2-피리딜메틸)피리미딘-2,4-디아민

(2-아미노-6-(2-푸릴)-5-니트로피리미딘-4일)-4-메틸벤젠설포네이트(478mg, 1.27mmol)의 디메톡시에탄(15mL) 용액을 트리에틸아민(0.531mL. 3.81mmol)과 2-피리딘메틸아민(0.393mL, 3.81mmol)으로 처리하고, 16시간 동안 교반한 후, 물(100mL)속에 넣어, 얻어진 고체를 여과하여 상기 표제의 화합물(275mg, 69%)을 황색의 고체로 얻었다.; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8.70 - 8.58 (2H, m), 7.70 - 7.66 (1H, m), 7.55 - 7.54 (1H, m), 7.28 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.24 - 7.20 (1H, m), 7.07 - 7.06 (1H, m), 6.54 - 6.52 (1H, m), 5.26 (2H, br s) 및 4.83 (2H, d, J 5.0 Hz); 체류시간 1.44분.

제법 N

7-(2-푸릴)-3-(2-피리딜메틸)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예24)

6-(2-푸릴)-5-니트로-N⁴-(2-피리딜메틸)피리미딘-2,4-디아민(270mg, 0.864mmol)과 10% Pd/C(92mg, 0.086mmol)의 에탄올(30mL)과 에틸아세테이트(10mL) 용액을 수소 대기하에서 1시간 동안 교반한 후, 셀라이트로 여과하고, 진공에서 농하였다. 얻어진 황색의 오일을 다이옥산(25mL)에 녹이고, 이소아밀니트라이트(0.109mL, 0.815mmol)로 처리한 다음, 100℃에서 6시간 동안 교반하고 실온으로 식힌 후, 셀라이트로 여과하고, 진공에서 농축한 후, 디에틸에테르로 가루로 하여 상기 표제의 화합물(110mg, 46%)을 황색의 고체로 얻었다.

제법 O

(5-아미노-7-(2-푸릴)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)아세트산 (실시예26)

5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일아세테이트(547mg, 1.89mmol)의 메탄올(5mL) 용액을, 수성 수산화나트륨(2mL, 2-M, 4mmol)으로 처리하고, 10분간 환류한 후, 냉각하고, 수성 염산(1-M)으로 산성화한 다음, 여과, 건조하여 상기 표제의 화합물(417mg, 85%)을 백색의 고체로 얻었다.

제법 P

(5-아미노-7-(2-푸릴)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-N-(3-클로로페닐)아세트아미드(실시예31)

(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)아세트산 (140mg, 0.5mmol)의 DMF(1mL)현탁액을 카보닐디이미다졸(81mg, 0.5mmol)로 처리하고, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 3-클로로아닐린(53μL, 0.5mmol)으로 처리하고, 그 혼합물을 16시간 동안 50℃로 가온하였다. 이 반응물을 냉각하고, 물(3mL)로 희석한 후 여과하여, 상기 표제의 화합물(94mg, 48%)을 크림색 고체로 얻었다.

제법 Q

3-(2-플루오로벤질)-7-(2-티아졸릴)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예34)

티아졸(0.10mL, 1.43mmol)의 무수 THF(5mL) 교반용액을 -78℃, 아르곤하에서 n-BuLi(0.9mL, 핵산용액중 1.6-M, 1.43mmol)로 처리하고, 30분간 교반한 후, ZnCl₂(1.8mL, 디에틸에테르중에서 1-M, 1.80mmol) 용액으로 처리하고, 서서히 실온 까지 가온되도록 방치하였다. 이 혼합물을 7-클로로-3-(2-플루오로벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(200mg, 0.714mmol)과 Pd(PPh₃)₄(50mg)으로 처리한 후, 2시간 동안 환류하여, 포화 염화암모늄(20mL)과 에틸아세테이트(20mL)로 분획화하였다. 유기상은 건조(MgSO₄)한 후, 진공에서 농축시키고, 크로마토그래피[SiO₂; 이소헥산:에틸아세테이트(1:1)]로 정제하여, 상기 표제의 화합물(70mg, 30%)을 크림색 고체로 얻었다.

제법 R

N-(2-아미노-6-(2-푸릴)-5-니트로피리미딘-4-일)-6-클로로피리딘-3-카복스아미드

6-(2-푸릴)-5-니트로피리미딘-2,4-디아민(500mg, 2.26mmol)의 피리딘(10mL) 용액을 6-클로로니코티노일클로라이드(438mg, 2.49mmol)로 처리하고, 80℃에서 16시간 동안 교반한 후, 실온으로 온도를 낮추고, 물(100mL)에 넣은 후, 에틸아세테이트(2×25mL)로 추출하고, 회수하여 모은 유기상을 건조(MgSO₄)한 후, 진공에서 농축시키고, 크로마토그래피[SiO₂; 이소헥산:에틸아세테이트(3:2)]로 정제하여 상기 표제의 화합물(430mg, 82%)을 황색의 고체로 얻었다.; NMR δ_H (400 MHz, DMSO) 11.14 (1H, s), 8.86 (1H, d, J 2.5 Hz), 8.27 (1H, dd, J 8.5, 2.5 Hz), 7.93 (1H, m), 7.77 (2H, br s), 7.65 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.09 (1H, d, J 4.5 Hz), 6.72 - 6.70 (1H, m); 체류시간 2.41분.

제법 T

6-클로로-N-7-(2-푸릴)-1 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-카복스아미드(실시예44)

N-(2-아미노-6-(2-푸릴)-5-니트로피리미딘-4-일)-6-클로로피리딘-3-카복스아미드(153mg, 0.423mmol)와 10% Pd/C(82mg, 42.3μmol)의 에탄올(20mL)과 에틸아세테이트(5mL) 용액을 수소 대기하에서 3시간 동안 교반하고, 셀라이트로 여과한 후, 진공에서 농축하여 N-(2,5-디아미노-6-(2-푸릴)피리미딘-4-일)-6-클로로피리딘-3-카복스아미드를 황색의 오일로 얻었다. 이 생성물의 에탄올(5mL)과 2-M 염산(5mL) 용액을 0℃에서 소디움니트라이트(87mg, 1.27mmol)의 수용액(2mL)을 얼음으로 식힌 용액을 적하하여 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 5-M 수산화나트륨으로 중화하고, 16시간 동안 교반한 후 얻어진 고체를 여과하여, 상기 표제의 화합물(40mg, 28%)을 브라운색 고체로 얻었다.

제법 U

6-클로로-N ⁴ -(3-니트로벤질)피리미딘-2,4,5-트리아민

4,6-디클로로피리미딘-2,5-디아민(700mg, 3.91mmol), 3-니트로벤질아민하이드로클로라이드(885mg, 4.69mmol) 및 트리에틸아민(1.6mL, 11.7mmol)의 n-부탄올(20mL) 용액을, 17시간 동안 환류한 후, 진공에서 농축시키고, 그 잔사를 에틸아세테이트(10mL)와 물(5mL)로 분획화하였다. 유기상을 건조(MgSO₄)시키고, 진 공에서 농축하여 상기 표제의 화합물(906mg, 76%)을 오렌지색 고체로 얻고, 더 이상 정제하지 않은 채로 다음 반응에 사용하였다; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8.16 (1H, s), 8.10 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.80 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.62 (1H, t, J 7.5 Hz), 7.25 (1H, t, J 6.0 Hz), 5.69 (2H, s), 4.67 (2H, d, J 6.0 Hz) 및 3.93 (2H, br s).

제법 V

3-클로로메틸--N,N-디메틸벤즈아미드

3-(클로로메틸)벤조일클로라이드(426μL, 3mmol)와 Et₃N(626μL, 4.5mmol)의 THF(5mL) 용액을 디메틸아민(1.5mL, THF중에서 2-M, 3mmol)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물에 넣고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 건조(MgSO₄)하고, 진공에서 농축하여 상기 표제의 화합물(580mg, 98%)을 무색의 오일로 얻었다.; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.46 - 7.34 (4H, m), 4.59 (2H, s), 3.11 (3H, s) 및 2.98 (3H, s); 분석 C₁₂H₁₂N₆O₂ ·0.2 H₂O 이론치: C, 49.38; H, 4.28, N, 28.79. 분석치: C, 49.25; H, 4.09; N, 28.47.

제법 W

7-(2-푸릴)-3-(2-메톡시-5-니트로벤질)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예66)

7-(2-푸릴)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(606mg, 3mmol)의 DMF(5mL) 용액을 0℃에서 CsCO₃(997mg, 3mmol)로 처리하고, 1시간 동안 교반한 후, 2-메톡시-5-니트로벤질브로마이드(738mg, 3mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10mL)로 희석하고, 여과한 후 얻어진 고체의 물질을 크로마토그래피[SiO₂; 에틸아세테이트:헵탄(2:1)으로 정제하여, 상기 표제의 화합물(279mg, 25%)을 황색의 고체로 얻었다.

제법 X

3-(2-플루오로벤질)-7-(5-옥사졸릴)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예69)

옥사졸(138mg, 2.0mmol)의 무수 THF(10mL) 교반용액을, -78℃, 아르곤하에서 n-BuLi(1.25mL, 헥산용액중 1.6-M, 2.0mmol)로 처리하고, 30분간 교반한 후, ZnCl₂(2.0mL, 디에틸에테르중 1-M, 2.0mmol)로 처리하고, 서서히 실온까지 가온되도록 방치하였다. 이 혼합물을 7-클로로-3-(2-플루오로벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로 [4,5-d]피리미딘-5-아민(280mg, 1.0mmol)과 Pd(PPh₃)₄(100mg)으로 처리한 후, 4시간 동안 환류하고, 포화 염화암모늄 용액(10mL)과 에틸아세테이트(10mL)로 분획화하였다. 유기상은 건조(MgSO₄)하고, 진공에서 농축시키고, 크로마토그래피[SiO₂; 이소헥산:에틸아세테이트(1:1), 그 후 순수 에틸아세테이트]로 정제하여, 상기 표제의 화합물(6mg, 2%)을 베이지색 고체로 얻었다.

제법 Y

3-(2-플루오로벤질)-7-(1 H -트리아졸-4-일)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예80)

7-클로로-3-(2-플루오로벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(145mg, 0.50mmol), 트리부틸-1-(2-트리메틸실릴)에톡시메틸)-1H-트리아졸-5-일스탄난(336mg, 0.75mmol) 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂(35mg. 0.05mmol)의 혼합물의 DMF(2mL) 용액을, 80℃에서 17시간 동안 흔들어 주고, 크로마토그래피[SiO₂; 이소헥산:에틸아세테이트(2:1)]로 정제하여, 3-(2-플루오로벤질)-7-(1-(2-트리메틸실릴)에톡시메틸)-1H-트리아졸-5-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민을 무색 오일로 얻었다. 이 물질을 메탄올(1mL)에 녹여, 염산용액(0.5mL, 다이옥산중에서 4-M)으로 처리하고, 17시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 잔사를 디에틸에테르를 이용하여 가루로 하여, 상기 표제의 화합물(16mg, 10%)을 회백색의 고체로 얻었다.

제법 Z

3-(4-히드록실아미노-2-피리딜메틸)-7-(5-메틸-2-푸릴)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예87)

7-(5-메틸-2-푸릴)-3-(4-니트로-2-피리딜메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(60mg, 0.17mmol)의 에탄올(40mL), 메탄올(20mL) 및 물(15mL) 용액을 염화암모늄(280mg, 5.23mmol)과 아연(138mg, 2.05mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 이용하여 여과하고, 진공에서 약 20mL까지 농축한 다음, 염용액(20mL)으로 희석하고, 에틸아세테이트(3×20mL)로 추출한 후, 회수하여 모은 유기상을 건조(MgSO₄)하고, 진공에서 농축하여, 상기 표제의 화합물(40mg, 73%)을 황색의 고체로 얻었다.

제법 AA

3-(3-아미노메틸벤질)-7-(1 H -피라졸-3-일)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예101)

7-(1-(2-트리메틸실릴)에톡시메틸)-1H-피라졸-5-일)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(330mg, 1mmol)의 무수 DMF(5mL) 교반용액을 NaH(40mg, 유중 60%, 1mmol)로 처리하고, 15분간 교반한 후, tert-부틸-N-(3-(브로모에틸)벤질)카바메이트(300mg, 1mmol)로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 에틸아세테이트(20mL)와 물(20mL)로 분획화하하고, 유기상을 건조(MgSO₄)하고, 진공에서 농축한 후, 크로마토그래피[SiO₂; 이소헥산:에틸아세테이트(1:1)]로 정제하였다. 얻어진 황색시럽을 메탄올(3mL)에 용해하고, 염산(2mL, 다이옥산중 4-M)으로 처리하고, 17시간 동안 교반하여 얻어진 고체를 여과함으로써, 상기 표제의 화합물(258mg, 80%)을 크림색의 고체로 얻었다.

제법 AB

2-브로모메틸-6-(메톡시메틸)피리딘

6-메톡시메틸-2-피리딘메탄올(860mg, 5.64mmol)과 트리페닐포스핀(1.78g, 6.77mmol)의 디클로로메탄(40mL) 용액을 0℃에서 CBr₄(2.80g, 8.43mmol)로 분할식으 로 처리한 후, 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시킨 후, 크로마토그래피[SiO₂; 이소헥산:에틸아세테이트(3:1)]로 정제하여, 상기 표제의 화합물(1.20g, 99%)을 무색의 오일로 얻었다.; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.71 (1H, t, J 8.0 Hz), 7.35 (2H, d, J 8.0 Hz), 4.58 (2H, s) 및 4.54 (2H, s).

다음의 신규한 화합물도 제법AB를 이용하여 적절한 알코올로부터 합성하였다.

2-브로모메틸-4-메틸피리딘

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8.43 (1H, d, J 5.0 Hz), 7.26 - 7.25 (1H, m), 7.03 (1H, d, J 5.0 Hz), 4.51 (2H, s) 및 2.36 (3H, s).

2-브로모메틸-6-에틸피리딘

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.60 (1H, t, J 7.5 Hz), 7.26 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.08 (1H, d, J 7.5 Hz), 4.53 (2H, s), 2.82 (2H, q, J 7.5 Hz) 및 1.30 (3H, t, J 7.5 Hz).

4-브로모메틸-2-에틸피리딘

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8.51 (1H, d, J 5.0 Hz), 7.17 - 7.16 (1H, m), 7.13 - 7.11 (1H, m), 4.37 (2H, s), 2.84 (2H, q, J 7.5 Hz) 및 1.32 (3H, t, J 7.5 Hz).

tert -부틸 (4-브로모메틸-3,5-디플루오로페닐)카보네이트

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 6.80 (2H, m), 4.49 (2H, s) 및 1.56 (9H, s).

2-플루오로-5-요오도벤질브로마이드

NMR δ_H (400 MHz, DMSO) 7.94 - 7.91 (1H, dd, J 2.5, 7.5 Hz), 7.76 - 7.71 (1H, m), 7.12 - 7.06 (1H, dd, J 8.5, 10.0 Hz) 및 4.66 - 4.64 (2H, s).

2-알릴옥시메틸-6-브로모메틸피리딘

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.71 (1H, t, J 7.5 Hz), 7.40 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.34 (1H, d, J 7.5 Hz), 6.03 - 5.93 (1H, m), 5.37 - 5.32 (1H, m), 5.26 - 5.22 (1H, m), 4.64 (2H, s), 4.54 (2H, s) 및 4.14 - 4.12 (2H, m).

4-니트로-2-(2-트리메틸실릴에톡시)메톡시벤질브로마이드

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.99 (1H, d, J 2.0 Hz), 7.84 (1H, dd, J 8.4, 2.0 Hz), 7.49 (1H, d, J 8.4 Hz), 5.41 (2H, s), 4.55 (2H, s), 3.82 (2H, m), 0.96 (2H, m) 및 0.01 (9H, s).

2-브로모메틸-4,6-디이소프로필피리딘

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.12 (1H, s), 6.93 (1H, s), 4.52 (2H, s), 3.03 (1H, sept, J 7.0 Hz), 2.87 (1H, sept, J 7.0 Hz), 1.29 (6H, d, J 7.0 Hz) 및 1.25 (6H, d, J 7.0 Hz).

2-브로모메틸-6-이소프로필피리딘

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.63 - 7.59 (1H, m), 7.27 - 7.25 (1H, m), 7.10 - 7.08 (1H, m), 4.54 (2H, s), 3.06 (1H, sept, J 7.0 Hz) 및 1.30 (6H, d, J 7.0 Hz).

2-브로모메틸-6-비닐피리딘

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.66 (1H, t, J 7.5 Hz), 7.34 - 7.28 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J 10.5, 17.5 Hz), 6.22 (1H, dd, J 1.0, 17.5 Hz), 5.51 (1H, dd, J 1.0, 10.5 Hz) 및 4.55 (2H, s).

2-브로모메틸-5-에틸티오펜

NMR δ_H (400 MHz, DMSO) 6.85 - 6.82 (1H, d, J 3.5 Hz), 6.71 - 6.68 (1H, d, J 3.5 Hz), 4.59 - 4.55 (2H, s), 2.81 - 2.75 (2H, m) 및 1.25 - 1.20 (3H, m).

2-브로모메틸-6- n -프로필피리딘

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.59 (1H, t, J 7.5 Hz), 7.26 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.06 (1H, d, J 7.5 Hz), 4.53 (2H, s), 2.76 (2H, t, J 7.5 Hz), 1.74 (2H, sext, J 7.5 Hz) 및 0.97 (3H, t, J 7.5 Hz).

2-브로모메틸-6-이소부틸옥시메틸피리딘

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.71 (1H, t, J 7.5 Hz), 7.41 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.33 (1H, d, J 7.5 Hz), 4.62 (2H, s), 4.53 (2H, s), 3.33 (2H, d, J 6.5 Hz), 1.91 - 2.01 (1H, m) 및 0.96 (6H, d, J 6.5 Hz).

5-브로모메틸-2-이소프로필피리딘

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8.54 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J 2.5, 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J 8.0 Hz), 4.47 (2H, s), 3.07 (1H, sept, J 7.0 Hz) 및 1.30 (6H, d, J 7.0 Hz).

2-브로모메틸-6-이소프로필옥시메틸피리딘

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.71 - 7.67 (1H, m), 7.42 - 7.40 (1H, m), 7.33 - 7.31 (1H, m), 4.63 (2H, s), 4.53 (2H, s), 3.75 (1H, sept, J 6.0 Hz) 및 1.25 (6H, d, J 6.0 Hz).

제법 AC

2-브로모메틸-4-니트로피리딘

2-메틸-4-니트로피리딘(1.79g, 13.0mmol)의 사염화탄소(30mL) 용액을 N-브로모숙신이미드(2.31g, 13.0mmol)와 벤조일퍼옥사이드(420mg, 1.30mmol)로 처리한 후 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 식힌 다음, 셀라이트를 이용하여 여과하고, 진공에서 농축한 후에 크로마토그래피[SiO₂; 이소헥산:에틸아세테이트(15:1)]로 정제하여, 상기 표제의 화합물(700mg, 25%)을 무색의 오일로 얻었다.; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8.89 (1H, d, J 5.0 Hz), 8.19 (1H, d, J 2.0 Hz), 7.96 (1H, dd, J 5.0, 2.0 Hz) 및 4.66 (2H, s).

다음의 신규한 화합물들도 제법AC를 이용하여 적절한 아릴알킬화합물을 브롬화하여 합성하였다.

2-브로모메틸-6-메틸-4-니트로피리딘

NMR δd_H (400 MHz, CDCl₃) 7.99 - 7.98 (1H, m), 7.79 (1H, d, J 2.0 Hz), 4.60 (2H, s) 및 2.71 (3H, s).

tert -부틸-7-브로모메틸인돌-1-카복실레이트

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.57 (1H, d, J 4.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J 8.0, 1.5 Hz), 7.27 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.19 (1H, t, J 7.5 Hz), 6.58 (1H, d, J 3.5 Hz), 5.24 (2H, s) 및 1.68 (9H, s).

tert -부틸-5-브로모메틸인돌-1-카복실레이트

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8.11 (1H, br d, J 8.5 Hz), 6.72 (1H, d, J 3.5 Hz), 7.59 (1H, d, J 1.5 Hz), 7.35 (1H, dd, J 8.5, 1.5 Hz), 6.54 (1H, d, J 4.0 Hz), 4.64 (2H, s) 및 1.67 (9H, s).

tert -부틸-7-브로모메틸-5-클로로인돌-1-카복실레이트

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.58 (1H, d, J 3.5 Hz), 7.51 (1H, d, J 2.0 Hz), 7.27 (1H, m), 6.52 (1H, d, J 3.5 Hz), 5.15 (2H, s), 및 1.67 (9H, s).

tert -부틸-7-브로모메틸-5-메틸인돌-1-카복실레이트

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.53 (1H, d, J 4.0 Hz), 7.32 (1H, s), 7.09 (1H, s), 6.49 (1H, d, J 3.5 Hz), 5.21 (2H, s), 2.41 (3H, s) 및 1.66 (9H, s).

tert -부틸-5-브로모메틸-7-플루오로인돌-1-카복실레이트

NMR δ_H (CDCl₃) 7.65 (1H, d, J 4.0 Hz), 7.35 (1H, d, J 1.5 Hz), 7.07 (1H, dd, J 13.0, 1.5 Hz), 6.56 (1H, dd, J 3.5, 1.5 Hz), 4.56 (2H, s) 및 1.65 (9H, s).

tert -부틸-5-브로모메틸-4-클로로인돌-1-카복실레이트

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8.03 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.63 (1H, d, J 4.0 Hz), 7.36 (1H, d, 8.5 Hz), 6.71 (1H, d, J 3.5 Hz), 4.75 (2H, s) 및 1.67 (9H, s).

tert -부틸-7-브로모-5-브로모메틸인돌-1-카복실레이트

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.57 (1H, s), 7.56-7.52 (2H, m), 6.54 (1H, d, J 3.5 Hz), 4.56 (2H, s) 및 1.66 (9H, s).

tert -부틸-5-브로모메틸-6-클로로인돌-1-카복실레이트

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8.23 (1H, br s), 7.60 (1H, s), 7.58 (1H, d, J 3.5 Hz), 6.51 (1H, d, J 4.5 Hz), 4.71 (2H, s) 및 1.67 (9H, s).

tert -부틸-5-브로모메틸-6-플루오로인돌-1-카복실레이트

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.88 (1H, br d, J 11.0 Hz), 7.57 (1H, d, J 4.0 Hz), 7.54 (1H, d, J 7.0 Hz), 6.52 (1H, d, J 4.5 Hz), 4.64 (2H, s) 및 1.67 (9H, s).

tert -부틸-2-브로모메틸-5-플루오로인돌-1-카복실레이트

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8.12 (1H, dd, J 9.0, 4.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J 8.5, 2.5 Hz), 7.04 (1H, dt, J 9.0, 2.5 Hz), 6.66 (1H, s), 4.90 (2H, s) 및 1.72 (9H, s).

tert -부틸-5-브로모메틸-7-클로로인돌-1-카복실레이트

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.56 (1H, d, J 4.0 Hz), 7.49 (1H, d, J 2.0 Hz), 7.37 (1H, s), 6.54 (1H, d, J 3.5 Hz), 4.56 (2H, s) 및 1.65 (9H, s).

2-(1-브로모프로필)-5,6-디메틸피리딘

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.39 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.18 (1H, d, J 8.0 Hz), 4.93 (1H, t, J 7.5 Hz), 2.49 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.29 - 2.24 (2H, m) 및 1.02 (3H, t, J 7.0 Hz); M/Z 228 (M+H)⁺.

다음의 신규한 화합물도 제법AC를 이용하여 2-(1-메톡시프로필)-6-메틸피리딘을 브롬화하여 합성하였다.

2-브로모-1-(6-메틸피리딘-2-일)프로파논

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.91 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.74 (1H, t, J 7.5 Hz), 7.35 (1H, d, J 7.5 Hz), 6.13 (1H, q, J 7.0 Hz), 2.62 (3H, s) 및 1.89 (3H, d, J 7.0 Hz).

제법 AD

tert -부틸-7-메틸인돌-1-카복실레이트

7-메틸인돌(1.18g, 9mmol)의 무수 THF(50mL) 교반용액을 NaH(360mg, 오일중 60%, 9mmol)로 처리하고 10분간 교반한 후, 디-tert-부틸디카보네이트(2.3mL, 9.3mmol)로 처리하고 1시간 동안 교반한 후, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(촉매량)으로 처리하고 1시간 교반하였다. 이 혼합물을 에틸아세테이트(50mL)와 포화염화암모늄 용액(30mL)으로 분획화한 다음, 그 유기상을 건조(MgSO₄)하고, 진공에서 농축한 후에, 크로마토그래피[SiO₂; 이소헥산:에틸아세테이트(5:1)]로 정제하여, 상기 표제의 화합물(2.35g, 100%)을 오렌지색의 오일로 얻었다.; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.51 (1H, d, J 4.0 Hz), 7.37 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.13 (1H, t, J 7.5 Hz), 7.08 (1H, d, 7.5 Hz), 6.51 (1H, d, J 4.0 Hz), 2.64 (3H, s) 및 1.63 (9H, s).

다음의 신규한 화합물들은 제법AD를 이용하여 적당한 인돌류로부터 합성하였다.

tert -부틸-5-클로로-7-메틸인돌-1-카복실레이트

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.52 (1H, d, J 4.0 Hz), 7.35 (1H, d, J 2.0 Hz), 7.07 (1H, d, J 1.5 Hz), 6.46 (1H, d, J 3.5 Hz), 2.61 (3H, s), 및 1.63 (9H, s).

tert -부틸-5,7-디메틸인돌-1-카복실레이트

NMR δ_H (CDCl₃) 7.48 (1H, d, J 4.0 Hz) 7.16 (1H, s), 6.92 (1H, s), 6.44 (1H, d, J 4.0 Hz), 2.60 (3H, s) 2.38 (3H, s) 및 1.62 (9H, s).

tert -부틸-7-플루오로-5-메틸인돌-1-카복실레이트

NMR δ_H (CDCl₃) 7.59 (1H, d, J 4.0 Hz), 7.10 (1H, s), 6.84 (1H, d, J 13.5 Hz), 6.50 - 6.47 (1H, m), 2.40 (3H, s) 및 1.64 (9H, s).

tert -부틸-4-클로로-5-메틸인돌-1-카복실레이트

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.92 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.57 (1H, d, J 3.5 Hz), 7.15 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.66 (1H, d, J 3.5 Hz), 2.46 (3H, s) 및 1.66 (9H, s).

tert -부틸-7-브로모-5-메틸인돌-1-카복실레이트

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.47 (1H, d, J 3.5 Hz), 7.35 (1H, s), 7.26 (1H, s), 6.44 (1H, d, J 4.0 Hz), 2.38 (3H, s) 및 1.64 (9H, s).

tert -부틸-6-클로로-5-메틸인돌-1-카복실레이트

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8.17 (1H, br s), 7.53 (1H, d, J 3.5 Hz), 7.38 (1H, s), 6.46 (1H, d, J 3.0 Hz), 2.44 (3H, s), 1.67 (9H, s).

tert -부틸-6-플루오로-5-메틸인돌-1-카복실레이트

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.79 (1H, br d, J 10.5 Hz), 7.51 (1H, d, J 3.5 Hz), 7.30 (1H, d, J 7.5 Hz), 6.46 (1H, d, J 3.5 Hz), 2.34 (3H, s) 및 1.66 (9H, s).

tert -부틸-5-플루오로-2-메틸인돌-1-카복실레이트

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8.04 (1H, dd, J 9.0, 4.5 Hz), 7.07 (1H, dd J 9.0, 2.5 Hz), 6.92 (1H, dt, J 9.5, 3.0 Hz), 6.27 (1H, s), 2.58 (3H, d, J 1.5 Hz) 및 1.67 (9H, s).

tert -부틸-7-클로로-5-메틸인돌-1-카복실레이트

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.50 (1H, d, J 3.5 Hz), 7.22 (1H, s), 7.14 (1H, s), 6.46 (1H, d, J 4.0 Hz), 2.38 (3H, s) 및 1.64 (9H, s).

다음의 신규한 화합물은 제법AD를 이용하여 2,6-디플루오로-4-히드록시벤질알코올로부터 합성하였다.

tert -부틸(3,5-디플루오로-4-히드록시메틸페닐)카보네이트

IR ν_max (DR)/cm^-1 3388, 2983, 1775, 1605, 1446, 1396, 1373, 1289, 1146, 1072, 967 및 882; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 6.79 (2H, m), 4.75 (2H, d, J 6.5 Hz), 1.84 (1H, t, J 6.5 Hz) 및 1.56 (9H, s).

제법 AE

2,6-디플루오로-4-히드록시벤질알코올

3,5-디플루오로페놀(25g, 0.19mol)과 수산화칼륨(85%, 12.7g, 0.19mol)의 혼합물을 물(50mL)을 적하하여 처리하고, 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 포름알데히드 용액(37%, 15.6mL, 0.19mol)과 물(50mL)을 적하하여 처리하고, 40℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 6-M의 염산으로 산성화한 다음, 여 과하고, 얻어진 고체를 물로 세척한 후에, 건조하여, 상기 표제의 화합물(15g, 49%)을 흰색의 고체로 얻었다.; NMR δ_H (400 MHz, DMSO) 10.28 (1H, s), 6.43 (2H, m), 4.99 (1H, t, J 5.6 Hz) 및 4.37 (2H, d, J 5.6 Hz).

제법 AF

7-(2-푸릴)-3-(6-인돌릴메틸)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예152)

메탄올(10mL) 중의 tert-부틸-6-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로

[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)인돌-1카복실레이트(135mg, 4.08mmol)와 NaOMe(22mg, 4.08mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, NaOMe(110mg, 20.4mmol)로 처리한 후, 4시간 동안 더 환류시키고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공에서 부피의 반으로 농축시키고, 얻어진 침전물을 여과, 물로 세척한 후에, 상기 표제의 화합물(90mg, 96%)을 크림색의 고체로 얻었다.

제법 AG

3-(2,6-디플루오로-4-메톡시벤질)-7-(2-푸릴)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예156)

3-(2,6-디플루오로-4-히드록시벤질)-7-(2-푸릴)-3 H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민하이드로클로라이드(130mg. 0.34mmol)의 DMF(5mL) 용액을 0℃에서 CsCO₃(223mg, 0.68mmol)로 처리하고, 10분간 교반한 후, 요오도화메틸(21μL, 0.34mmol)로 처리하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10mL)로 희 석하고, 여과하여, 상기 표제의 화합물(122mg, 100%)을 흰색의 고체로 얻었다.

제법 AH

2-플루오로-5-요오도벤질알코올

2-플루오로-5-요오도벤즈알데히드(1.173g, 4.692mmol)의 이소프로판올(25mL) 용액을 소디움보로하이드라이드(0.379g, 10.02mmol)로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 물(125mL)에 넣고, 이소프로필에테르(2×25mL)로 추출하였다. 회수하여 모은 유기상을 건조(Na₂SO₄)하고, 진공에서 농축시킨 후, 상기 표제의 화합물(1.187g, 99%)을 옅은 황색의 고체로 얻었다.; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.77 (1H, m), 7.57 (1H, m), 6.82 (1H, t, J 8.8 Hz), 4.73 (2H, d, J 6.1 Hz), 및 1.79 (1H, t, J 6.1 Hz).

제법 AI

3-( tert -부톡시카보닐옥시)-4-니트로벤조산

3-히드록시-4-니트로벤조산(1.83g, 10mmol)의 THF(10mL) 용액을 Et₃N(3.4mL, 24mmol)과 디-tert-부틸디카보네이트(2.40mL, 11mmol)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 10% 시트르산용액(20mL)에 넣고, 에틸아세테이트(2×10mL)로 추출한 후, 건조(MgSO₄)시키고, 진공에서 농축하여, 상기 표제의 화합물(2.36g, 83%)을 크림색 고체로 얻었다.; IR ν_max (Nujol)/cm^-1 2985, 1772, 1717 및 1592; NMR δ_H (400 MHz, DMSO) 13.85 (1H, s), 8.26 (1H, d, J 8.5 Hz), 8.04 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz), 7.98 (1H, d, J 2.0 Hz) 및 1.49 (9H, s).

제법 AJ

tert -부틸(5-브로모메틸-2-니트로페닐)카보네이트

3-(tert-부톡시카보닐옥시)-4-니트로벤조산(2.26g, 8mmol)과 N-메틸모르폴린 (1.85mL, 16.8mmol)의 THF(20mL) 용액을 0℃에서 이소부틸클로로포르메이트 (1.09mL, 8.4mmol)로 처리하고, 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시킨(-78℃) NaBH₄(605mg, 16mmol)의 메탄올용액(16mL)에 가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(20mL)로 희석하고, 포화 NaHCO₃(10mL)와 10% 시트르산용액(10mL)으로 세척한 다음, 건조(MgSO₄)하고, 진공에서 농축하여, tert-부틸(5-히드록시메틸-2-니트로페닐)카보네이트(1.36g, 86%)를 크림색 고체로 얻었다. 이 물질을 제법 AB를 사용하여 직접 브롬화함으로써, 상기 표제의 화합물(961mg, 58%)을 황색의 오일로 얻었다.; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8.09 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.41 (1H, dd, J 8.4, 2.0 Hz), 7.34 (1H, d, J 2.0 Hz), 4.47 (2H, s) 및 1.58 (9H, s).

제법 AK

3-(3-니트로벤질)-7-(1 H -피라졸-3-일)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민하이드로클로라이드(실시예266)

7-클로로-3-(3-니트로벤질)-3 H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(306mg, 1mmol), 1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)-1H-피라졸-5-일보론산(2mmol), Pd(PPh₃)₄(100mg) 및 포화 NaHCO₃(5mL)의 THF(2mL) 용액을 2시간 동안 환류시킨 후, 물(20mL)로 희석하고, 에틸아세테이트(2×20mL)로 추출, 건조(MgSO₄)시킨 후, 진공에서 농축하고, 크로마토그래피[SiO₂; CH₂Cl₂:에틸아세테이트(6:1)]로 정제하여, 3-(3-니트로벤질)-7-(1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)-1H-피라졸-5-일)-3 H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(156mg, 34%)을 옅은 황색의 시럽으로 얻었다.

3-(3-니트로벤질)-7-(1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)-1H-피라졸-5-일)-3 H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(156mg, 0.34mmol)의 메탄올(2mL) 용액을 4-M 염산의 다이옥산용액(4mL)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 디에틸에테르를 이용하여 가루로 하여, 상기 표제의 화합물(110mg, 97%)을 황색의 고체로 얻었다.

제법 AL

3-(6-아세트아미도메틸-2-피리딜메틸)-7-(2-푸릴)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예177)

7-(2-푸릴)-3-(6-프탈이미도메틸-2-피리딜메틸)-3 H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(210mg, 0.465mmol)의 에탄올(50mL) 현탁액을 에틸렌디아민 (62μL, 0.929mmol)으로 처리하고 90℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 얻어진 투명한 용액을 실온으로 냉각한 후, 진공에서 농축하여 3-(6-아미노메틸-2-피리딜메틸) -7-(2-푸릴)-3 H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민을 얻었다.

이 물질의 피리딘(10mL) 용액을 0℃에서 아세틸클로라이드(109mL, 1.53mmol) 로 처리하고, 10분간 교반한 후, 물(70mL)에 넣고, 에틸아세테이트(3×20mL)로 추출하고, 회수하여 모은 유기상을 건조(MgSO₄)한 후, 진공에서 농축하고, 크로마토그래피[SiO₂;에틸아세테이트]로 정제하여, 상기 표제의 화합물(110mg, 65%)을 베이지색 고체로 얻었다.

제법 AM

3-(6-알릴옥시메틸-2-피리딜메틸)-N,N-디알릴-7-(2-푸릴)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예182)

7-(2-푸릴)-3-(6-히드록시메틸-2-피리딜메틸)-3 H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(120mg, 0.377mmol)의 DMF(5mL) 용액을 0℃에서 소디움하이드라이드(30mg, 0.743mmol)로 처리하고, 15분간 교반한 후, 알릴브로마이드(96μL, 1.11mmol)로 처리하고, 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 2mL까지 농축시키고, 크로마토그래피[SiO₂; 이소헥산:에틸아세테이트(3:1)]로 정제하여, 상기 표제의 화합물(50mg, 30%)을 황색의 고체로 얻었다.

제법 AN

6-알릴옥시메틸-2-피리딘메탄올

2,6-피리딘디메탄올(5.0g, 35.9mmol)의 DMF(30mL) 용액을 0℃에서 소디움하이드라이드(1.44g, 35.9mmol)로 처리하고, 30분간 교반한 후, 알릴브로마이드 (3.42mL, 39.5mmol)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물(150mL)에 넣고, 에틸아세테이트(3×30mL)로 추출한 다음, 회수하여 모은 유기상을 건조(MgSO₄) 하고, 진공에서 농축시키고, 크로마토그래피[SiO₂; 이소헥산:에틸아세테이트(3:1)]로 정제하여, 상기 표제의 화합물(1.56g, 24%)을 무색의 오일로 얻었다.; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.69 (1H, t, J 7.5 Hz), 7.37 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.13 (1H, d, J 7.5 Hz), 6.04-5.93 (1H, m), 5.38-5.21 (2H, m), 4.74 (2H, d, J 5.0 Hz), 4.65 (2H, s), 4.15-4.09 (2H, m) 및 3.76 (1H, t, J 5.0 Hz).

다음의 신규한 화합물은 제법 AN을 이용하여 적절한 알코올로부터 합성하였다.

2-(1-메톡시프로필)-6-메틸피리딘

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.58 (1H, t, J 8.0 Hz), 7.18 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.04 (1H, d, J 8.0 Hz), 4.17 (1H, dd, J 5.5, 7.5 Hz), 3.30 (3H, s), 2.55 (3H, s), 1.84 - 1.69 (2H, m) 및 0.93 (3H, t, J 7.5 Hz).

6-이소부틸옥시메틸피리딘-2-메탄올

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.69 (1H, t, J 7.5 Hz), 7.37 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.13 (1H, d, J 7.5 Hz), 4.74 (2H, s), 4.63 (2H, s), 3.94 (1H, br s), 3.33 (2H, d, J 6.5 Hz), 1.91 - 2.01 (1H, m) 및 0.96 (6H, d, J 6.5 Hz).

6-이소프로필옥시메틸피리딘-2-메탄올

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.70 - 7.66 (1H, m), 7.39 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.11 (1H, d, J 8.0 Hz), 4.74 (2H, s), 4.64 (2H, s), 3.75 (1H, sept, J 6.0 Hz) 및 1.25 (6H, d, J 6.0 Hz).

제법 AO

3-이소프로필-4-니트로벤질브로마이드

4-니트로벤질브로마이드(432mg, 2mmol)의 THF(5mL) 용액을 -70℃에서 이소프로필마그네슘클로라이드(1mL, 디에틸에테르 중 2-M, 2mmol)를 적하하여 처리하고, 1시간 동안 교반한 후, DDQ(499mg, 2.2mmol)로 처리하고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10mL)에 넣고, 에틸아세테이트(2×10mL)로 추출한 다음, 건조(MgSO₄)하고, 진공에서 농축한 후, 여과하였다. 얻어진 고체를 크로마토그래피[SiO₂; 에틸아세테이트:헵탄(1:4)]로 정제하여, 상기 표제의 화합물(183mg, 35%)을 옅은 황색의 고체로 얻고, 더 이상의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.

다음의 신규한 화합물도 제법 AO를 사용하여, 4-니트로벤질브로마이드로부터 합성하였다.

3-에틸-4-니트로벤질브로마이드

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.87 (1H, d, J 8.3 Hz), 7.37 (1H, s), 7.35 (1H, d, J 8.3 Hz), 4.47 (2H, s), 2.92 (2H, q, J 7.5 Hz) 및 1.30 (3H, t, J 7.5 Hz).

제법 AP

2-(트리메틸실릴)에톡시메틸-4-니트로-2-((2-트리메틸실릴)에톡시메톡시)벤조산

2-히드록시-4-니트로벤조산(1.83g, 10mmol)의 THF(20mL) 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민(3.92mL, 22mmol)과 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드 (3.46mL, 20mmol)로 처리하고, 16시간 동안 교반한 후, 바로 크로마토그래피[SiO₂; 에틸아세테이트:헵탄(1:4)]로 정제하여, 상기 표제의 화합물(5.82mg, 정량적으로)을 백색의 고체로 얻고, 더 이상의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8.09 - 8.07 (1H, m), 7.87 - 7.85 (2H, m), 5.50 (2H, s), 5.35 (2H, s), 3.78 (4H, t, J 8.5 Hz), 1.00 - 0.88 (4H, m), 0.00 (9H, s) 및 0.03 (9H, s).

제법 AQ

2-(2-트리메틸실릴)에톡시메톡시-4-니트로벤질알코올

2-(트리메틸실릴)에톡시메틸-4-니트로-2-(2-트리메틸실릴)에톡시메톡시)벤조산(2.91mg, 5mmol)의 에톡사이드(10mL) 용액을 0℃에서 LiAlH₄(190mg, 22mmol)로 처리하고, 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20mL)에 넣고, 에틸아세테이트(2×10mL)로 추출한 다음, 건조(MgSO₄)하고, 진공에서 농축하여 상기 표제의 화합물(1.35g, 91%)을 약간 불순한 무색의 오일로 얻었다.; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.96 - 7.99 (1H, m), 7.90 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz), 7.55 (1H, d, J 8.5 Hz), 5.35 (2H, s), 4.78 (2H, s), 3.80 - 3.74 (2H, m), 0.99 - 0.94 (2H, m) 및 0.00 (9H, s).

제법 AR

4,6-디이소프로필-2-피리딘메탄올

2-피리딘메탄올(5.00g, 45.8mmol), 진한 황산(2.44mL, 45.8mmol), 황산철(Ⅱ)헵타하이드레이트(1.53g, 5.50mmol) 및 이소프로필요오도(13.7mL, 137mmol)의 DMSO(150mL) 용액을 과산화수소(물중 27.5중량%, 17.0mL, 137mmol)를 적하하여 처리하고, 내부온도가 25~30℃로 유지되도록 얼음으로 냉각시켰다. 추가량의 황산철(Ⅱ)헵타하이드레이트(1.53g, 5.50mmol)를 더 가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온까지 온도가 떨어지도록 방치한 후, 물(500mL)에 넣고, 5-M의 수산화나트륨으로 pH9까지 염기성화한 후, 디클로로메탄(3×100mL)으로 추출한 다음, 회수하여 모은 유기상을 건조(MgSO₄)시키고, 진공에서 농축한 후, 크로마토그래피[SiO₂; 이소헥산:에틸아세테이트(3:2)]로 정제하여, 4,6-디이소프로필-2-피리딘메탄올(500mg, 6%)을 무색의 오일로 얻고; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 6.90 (1H, s), 6.85 (1H, s), 4.69 (2H, br s), 4.35 (1H, br s), 3.03 (1H, sept, J 7.0 Hz), 2.87 (1H, sept, J 7.0 Hz), 1.30 (6H, d, J 7.0 Hz) 및 1.25 (6H, d, J 7.0 Hz) ; 6-이소프로필-2-피리딘메탄올(900mg, 13%)을 무색의 오일로 얻었다.

다음의 신규한 화합물도 제법 AR을 이용하여 2-피리딘메탄올로부터 합성하였다.

6- n -프로필-2-피리딘메탄올

NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.58 (1H, t, J 7.5 Hz), 7.03 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.72 (2H, s), 4.15 (1H, br s), 2.77 (2H, t, J 7.5 Hz), 1.77 (2H, sept, J 7.5 Hz) 및 0.97 (3H, t, J 7.5 Hz).

제법 AS

tert -부틸-5-아미노-7-(2-푸릴)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-카복실레이트(실시예203)

7-(2-푸릴)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(300mg, 1.49mmol)의 DMF(5mL) 용액을 0℃에서 광유중의 60% 소디움하이드라이드(60mg, 1.49mmol)로 처리하고, 30분간 교반한 후 tert-부틸-4-(브로모메틸)페닐카보네이트(471mg, 1.64mmol)로 처리하고, 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 크로마토그래피[SiO₂; 에틸아세테이트:헵탄(1:2)]로 정제하여, 상기 표제의 화합물(55mg, 12%)을 베이지색 고체로 얻었다.

제법 AT

2-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-1-페닐에탄온(실시예211)

7-(2-푸릴)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(101mg, 0.5mmol)의 DMF(2mL) 용액을 2-브로모아세토페논(100mg, 0.5mmol)과 트리에틸아민(105μL, 0.75mmol)으로 처리하고, 실온에서 3일 동안 교반한 후, 물(100mL)로 희석하고, 여과하였다. 얻어진 고체를 크로마토그래피[SiO₂; 헥산:에틸아세테이트(3:1에서 1:1)]로 정제하여, 상기 표제의 화합물(20mg, 13%)을 황색의 고체로 얻었다.

제법 AU

7-(2-푸릴)-3-(6-히드록시메틸-2-피리딜메틸)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민하이드로클로라이드(실시예213)

6-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3 H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)피리딘-2-카복스알데히드(62mg, 0.193mmol)의 메탄올(20mL) 용액을 아세트산(5mL), 디메틸아민(메탄올중 2-M, 1.93mL, 3.86mmol) 및 소디움시아노보로하이드라이드 (242mg, 3.86mmol)로 처리하고, 16시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 잔사를 포화 NaHCO₃용액(20mL)으로 처리하고, 에틸아세테이트(3×10mL)로 추출한 후, 회수하여 모은 유기상을 건조(MgSO₄)시키고, 진공에서 농축한 후, 크로마토그래피[SiO₂; 에틸아세테이트]로 정제하여, 유리염기를 황색의 고체로 얻었다. 이 고체를 메탄올(1mL)에 현탁시키고, 염산(다이옥산중 4-M, 0.25mL)으로 처리한 후, 10분간 교반하고, 진공에서 농축시킨 다음, 디에틸에테르를 사용하여 가루로 하여, 상기 표제의 화합물(22mg, 29%)을 황색의 고체로 얻었다.

제법 AV

3-(6-시아노메틸-2-피리딜메틸)-7-(2-푸릴)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예220)

3-(6-브로모메틸-2-피리딜메틸)-7-(2-푸릴)-3 H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(200mg, 0.517mmol)과 시안화나트륨(51mg, 1.03mmol)의 DMF(5mL) 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반한 후, 물(40mL)에 넣고, 에틸아세테이트(3×8mL) 로 추출하고, 회수하여 모은 유기상을 건조(MgSO₄)시키고, 진공에서 농축한 후, 크로마토그래피[SiO₂; 이소헥산:에틸아세테이트(1:1)]로 정제하여, 상기 표제의 화합물(50mg, 26%)을 황색의 고체로 얻었다.

제법 AW

3-(4-히드록시벤질)-7-(2-푸릴)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예221)

7-(2-푸릴)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(400mg, 1.98mmol)의 DMF(3mL) 용액을 0℃에서 광유중의 60%의 소디움하이드라이드(80mg, 1.98mmol)로 처리하고, 30분간 교반한 후, 4-(2-(트리메틸실릴)에톡시메톡시)벤질브로마이드 (1.23g, 3.96mmol)로 처리하고, 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 크로마토그래피[SiO₂; 에틸아세테이트:헵탄(1:2)]로 정제하고, 이온교환카트리지 (Isolute SPE SCX-2)에 통과시킨 다음, 진공에서 농축하고, 물과 에테르로 세척하여, 상기 표제의 화합물(41mg, 7%)을 옅은 황색의 고체로 얻었다.

제법 AX

N-(3-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)페닐)프로판설폰아미드(실시예224)

7-(2-푸릴)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(153mg, 0.5mmol)의 피리미딘(2mL) 용액을 0℃에서 프로판설포닐클로라이드(62μL, 0.55mmol)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 혼합하였다. 혼합물을 물(50mL)에 넣고, 에틸아세테이트(2×10mL)로 추출한 다음, 10% 시트르산(10mL)으로 세척하고, 회수하여 모은 유기상을 건조(MgSO₄)하고, 진공에서 농축시킨 후, 상기 표제의 화합물(111mg, 54%)을 크림색 고체로 얻었다.

제법 AY

7-(2-푸릴)-3-(6-N-메틸아미노)메틸-2-피리딜메틸)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예226)

N-메틸-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(197mg, 1.55mmol)의 DMF(5mL) 용액을 0℃에서 소디움하이드라이드(광유중 60% 분산; 62mg, 1.55mmol)로 처리하고 15분간 교반한 후, 3-(6-브로모에틸-2-피리딜메틸-7-(2-푸릴)-3H- [1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(120mg, 0.310mmol)으로 처리하고, 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각한 다음, 물(20mL)에 넣고, 에틸아세테이트(3×10mL)로 추출한 후, 회수하여 모은 유기상을 건조(MgSO₄)시키고, 진공에서 농축한 후, N-(6-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)-2-피리딜메틸)-N-메틸트리플루오로아세트아미드를 얻었다. 이 생성물의 메탄올(20mL) 용액을 소디움(71mg, 3.10mmol)의 메탄올(10mL) 용액으로 처리하고, 16시간 동안 교반하여, 진공에서 농축시킨 후, 에틸아세테이트(20mL)로 처리하고, 셀라이트를 통하여 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 얻어진 고체를 메탄올(2mL)에 현탁시키고, 염산(다이옥산중 4-M, 1.0mL)으로 처리한 후, 10분간 교반하고, 진공에서 농축시킨 후, 디에틸에테르를 이용하여 가루로 하여, 상기 표제의 화합물(80mg, 58%)을 황색의 고체로 얻었다.

제법 AZ

3-(1 H -벤조트리아졸-5-일메틸)-7-(2-푸릴)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예158)

5-메틸-1-H-벤조트리아졸(666mg, 5mmol)의 THF(20mL) 용액을 NaH(60% 분산, 200mg, 5mmol)로 처리하고, 실온에서 10분간 교반한 후, 디-tert-부틸디카보네이트(115mg, 5mmol)로 처리하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO₃용액(10mL)으로 처리하고, 에틸아세테이트(2×10mL)로 추출한 후, 건조(MgSO₄)시키고, 이산화규소 플러그로 여과한 다음, 진공에서 농축하여, tert-부틸-5-메틸벤조트리아졸-1-카복실레이트(6-메틸 위치이성체와의 혼합물로서) (1.08g, 92%)를 무색의 오일로 얻었다.

tert-부틸-5-메틸-1H-벤조트리아졸-1-카복실레이트(6-메틸 위치이성체와의 혼합물로서)(1.08g, 4.63mmol), 벤조일퍼옥사이드(112mg, 0.46mmol) 및 N-브로모숙신이미드(0.76g, 4.63mmol)의 사염화탄소(25mL) 용액을 하룻밤 동안 환류하고, 냉각, 여과시킨 후, 진공에서 농축시키고, 크로마토그래피[SiO₂; 이소헥산:에틸아세테이트(10:1)]로 정제하여, tert-부틸-5-(브로모메틸)-1H-벤조트리아졸-1-카복실레이트(666mg, 46%)(6-브로모메틸 위치이성체와의 혼합물로서)를 무색의 오일로 얻었다.

7-(2-푸릴)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(404mg, 2mmol)의 DMF(4mL) 용액을 NaH(60% 분산, 80mg, 2mmol)로 처리하고, 실온에서 10분간 교반한 후, tert-부틸-5-(브로모메틸)-1H-벤조트리아졸-1-카복실레이트(6-브로모메틸 위치이성체와의 혼합물로서)(624mg, 2mmol)의 DMF(2mL) 용액으로 처리한 후, 하룻밤 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공에서 농축시키고, 크로마토그래피[SiO₂; 이소헥산:에틸아세테이트(2:1)]로 정제하여, tert-부틸-5-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)메틸-1H-벤조트리아졸-1-카복실레이트(135mg, 24%)(6-치환 위치이성체와의 혼합물로서)를 백색의 고체로 얻었다.

tert-부틸-5-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)메틸-1H-벤조트리아졸-1-카복실레이트(6-치환 위치이성체와의 혼합물로서) (135mg, 0.31mmol)의 메탄올(5mL)과 THF(5mL) 용액을 40% 수성 디메틸아민(0.176mL, 1.56mmol)으로 처리한 후, 25분동안 환류시키고, 진공에서 농축하여 얻어진 고체를 에테르를 이용하여 가루로 만들고, 여과한 후, 메탄올로 가루로 만들고, 여과, 건조하여, 상기 표제의 화합물(31mg, 30%)을 황색의 고체로 얻었다.

제법 BA

에틸-4-((5-아미노-7-(2-푸릴)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)메틸-2-메틸페닐카바메이트(실시예274)

3-(4-아미노-3-메틸벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(260mg, 0.812mmol)의 피리딘(5mL) 현탁액을 실온에서 에틸클로로포르메이트(0.155mL, 1.62mmol)를 적하하여 처리하고, 30분간 교반한 후, 물(30mL)에 넣고, 에틸아세테이트(2×10mL)로 추출하고, 회수하여 모은 유기상을 건조(MgSO₄)한 후, 진공에서 농축하여, 상기 표제의 화합물(318mg, 100%)을 베이지색 고체로 얻었다.

제법 BB

N-(4-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)-2-메틸페닐)포름아미드(실시예244)

에틸-4-((5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)메틸)-2-메틸페닐카바메이트(318mg, 0.81mmol)와 LiAlH₄(62mg, 1.62mmol)의 무수 THF(30mL)중의 혼합물을 하룻밤 동안 환류시키고, 실온까지 식힌 후, 13%의 수성 수산화나트륨용액(0.1mL)과 물(0.3mL)로 순차적으로 처리하고, 30분동안 교반한 후, 셀라이트를 이용하여 여과하고, 진공에서 농축하였다. 얻어진 고체를 THF를 이용하여 가루로 만들고, 여과하여, 상기 표제의 화합물(20mg, 7%)을 황색의 고체로 얻었다.

제법 BC

7-플루오로-5-메틸인돌

클로랄하이드레이트(7.3g, 44mmol), 소디움설페이트데카하이드레이트(52g, 160mmol) 및 물(100mL)의 용액을 2-플루오로-4-메틸아닐린(5.0g, 40mmol), 히드록실아민하이드로클로라이드(11.1g, 160mmol) 및 진한 염산(3mL)의 수(50mL) 용액의 교반용액에, 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 여과하고, 메탄올/물로부터 결정화한 고체결정에서, 브라운색의 결정(1.53g)을 얻었다. 이 물질을 교반하에 70℃의 진한 황산(20mL)에 소량씩 가하고, 1시간 동안 교반한 후, 급속히 교반하면서 얼음/물(200mL)에 서서히 가한 다음, 에틸아세테이트(2×25mL)로 두번 추출하고, 회수하여 모은 유기상을 건조(MgSO₄)시키고, 진공에서 농축하여, 7-플루오로-5-메틸이사틴(1.68g, 24%)을 어두운 홍색의 검으로 얻었다.

7-플루오로-5-메틸이사틴(1.68g, 9.43mmol)의 무수 THF(50mL) 용액을 얼음으로 식힌, LiAlH₄(1.18g, 31mmol)의 무수 THF(50mL)의 교반용액에 서서히 가하고, 2시간 동안 환류시킨 후, 실온까지 식힌 다음, 물(1.2mL), 15% 수산화나트륨(1.2mL) 및 물(3mL)로 순차적으로 처리하였다. 이 용액을 셀라이트 패드를 이용하여 여과하고, THF로 여과케이크 전체를 세척한 후, 짙은 청색의 여액을 진공에서 농축시키고, 크로마토그래피[SiO₂; 이소헥산:에틸아세테이트(9:1)]로 정제하여, 상기 표제의 화합물(480mg, 41%)을 옅은 청색의 오일로 얻었다.; NMR δ_H (CDCl₃) 8.19 (1H, br s), 7.21 - 7.16 (2H, m), 6.74 (1H, d, J 12.0 Hz), 6.51 - 6.46 (1H, m) 및 2.42 (3H, s).

제법 BE

3-(7-플루오로-5-인돌일)-7-(2-푸릴)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘 -5-아민(실시예246)

7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(303mg, 1.5mmol)의 DMF(2mL) 용액을 NaH(오일중 60% 분산, 60mg, 1.5mmol)로 처리하고, 10분간 교반한 후, tert-부틸-5-브로모메틸-7-플루오로인돌-1-카복실레이트(460mg, 1.5mmol)의 DMF(1mL) 용액으로 서서히 처리하고, 2시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 바로 크로마토그래피[SiO₂; 이소헥산:에틸아세테이트(2:1)]로 정제하여, BOC보호 생성물(180mg, 0.417mmol)을 옅은 녹색 고체로 얻었다. 이 물질을 메탄올(5mL)에 용해시키고, 소디움메톡사이드(113mg, 2mmol)로 처리한 후, 4시간 동안 환류시키고, 실온까지 식혀, 물로 희석하고 여과하여, 상기 표제의 화합물(118mg, 81%)을 크림색 고체로 얻었다.

제법 BF

3-(3-(4-플루오로벤질아미노)벤질)-7-(2-푸릴)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예252)

3-(3-아미노벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(200mg, 0.65mmol)과 4A 분자 체(sieve) 크기의 THF(10mL) 현탁액을 4-플루오로벤즈알데히드(0.04mL, 0.37mmol)로 처리하고, 40℃까지 3시간 동안 가온한 후, 실온으로 식히고, 소디움트리아세톡시보로하이드라이드(400mg, 1.89mmol)와 아세트산(0.1mL)으로 처리하고, 15분간 교반하였다. 이 반응은 포화 NaHCO₃(5mL)를 가하여 중단시키고, 에틸아세테이트(2×5mL)로 추출한 후, 회수하여 모은 유기상을 건조(MgSO₄)시키고, 진공에서 농축한 후 크로마토그래피[SiO₂; 에틸아세테이트:헵탄(1:2)]로 정제하여, 상기 표제의 화합물(60mg, 44%)을 백색의 고체로 얻었다.

제법 BG

2-(2-메톡시에틸)-6-(트리페닐메톡시)메틸피리딘

(메톡시메틸)트리페닐포스포니움클로라이드(2.79g, 8.13mmol)의 THF(50mL) 교반용액을 0℃에서 n-BuLi(헥산중 1.6-M, 5.08mL, 8.13mmol)을 적하하여 처리한 후, 1시간 동안 교반하고, 6-(트리페닐메톡시)메틸피리딘-2-카복스알데히드(1.54g, 4.06mmol)의 THF(15mL) 용액으로 처리하고, 하룻밤 동안 실온으로 가온되도록 방치하였다. 이 반응물을 포화 NH₄Cl용액(5mL)으로 처리하고, 물(50mL)로 희석한 후 에틸아세테이트(2×5mL)로 추출하고, 회수하여 모은 유기상을 이소헥산(50mL)으로 희석한 다음, 건조(MgSO₄)시키고, 실리카로 여과한 후, 진공에서 농축하여 2-(2-메톡시에테닐)-6-(트리페닐메톡시)메틸피리딘(1.58g)을 황색의 오일로 얻었다. 이 조(粗) 알켄의 용액과 10% Pd/C(216mg, 0.203mmol)의 에틸아세테이트(50mL) 용액을 수소 대기하에서 교반하고, 셀라이트로 여과한 후, 진공에서 농축하여, 상기 표제의 화합물(1.08g, 65%)을 황색의 오일로 얻었다.; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.67 - 7.64 (1H, m), 7.52 - 7.49 (6H, m), 7.32 - 7.21 (10H, m), 7.09 - 7.07 (1H, m), 4.34 (2H, s), 3.69 (2H, t, J 6.5 Hz), 3.32 (3H, s) 및 2.98 (2H, t, J 6.5 Hz); M/Z 410 (M+H)⁺.

제법 BH

2-브로모메틸-6-(2-메톡시에틸)피리딘

2-(2-메톡시에틸)-6-(트리페닐메톡시)메틸피리딘(1.08g, 2.64mmol)의 4-M 염산의 다이옥산(10mL, 40mmol) 용액을 4시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. 그 잔사를 디클로로메탄(15mL)과 포화 NaHCO₃용액(15mL)으로 분획화하고, 수상을 디클로로메탄(10mL)으로 추출한 후, 회수하여 모은 유기상을 건조(MgSO₄)시키고, 진공에서 농축하여 6-(2-메톡시에틸)피리딘-2-메탄올을 얻었다. 이 생성물의 디클로로메탄(40mL) 용액을 0℃에서 트리페닐포스핀(830mg, 3.16mmol)으로 처리한 후, 카본테트라브로마이드(1.31g, 3.96mmol)로 분할식으로 처리하고, 1시간동안 교반한 후, 크로마토그래피[SiO₂; 이소헥산:에틸아세테이트(4:1)]로 정제하여, 상기 표제의 화합물(303mg, 50%)을 황색의 오일로 얻었다; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7.60 (1H, t, J 7.5 Hz), 7.28 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.13 (1H, d, J 7.5 Hz), 4.53 (2H, s), 3.76 (2H, t, J 6.5 Hz), 3.35 (3H, s) 및 3.05 (2H, t, J 6.5 Hz).

실시예 1~274의 실험데이터는 표 2에 나타나 있다.

HPLC는 다음의 조건을 사용하여 수행하였다: 컬럼, Waters Xterra RP 18(50×4.6mm); 입자크기 5㎛; 이동상 메탄올: 10mM 수성 초산암모늄( pH 7 완충액); 구배 50:50 조성으로 1분간, 그후 선구배 50:50에서 80:20으로 5분 이상. 그 후 80:20 조성으로 3분간; 유속 2.0mL/분; 검출 파장 λ= 230nM. 체류시간은 표 2에 제공된 바와 같다.

표 2

아데노신 수용체 결합

hA _2A 수용체들에서 결합친화성

표준기술을 이용하여, 아데노신 A_2A 수용체 선택적 라디오리간드 [³H]-CGS 21680의 변위를 결정하므로써, 인간 아데노신 A_2A 수용체에 대한 생체외 결합을 측정하는 분석법으로 본 발명의 화합물들을 시험했다. 결과들을 표 3에 요약한다.

표 3

생체내 잠재적 항파킨슨증 활성의 평가

할로페리돌-유도 하이포 운동(hypolocomotion) 모델

테오필린과 같은 아데노신 길항제들은 설치류에 있어서 할로페리돌과 같은 도파민 길항제의 행동억제효과를 역전시킬 수 있음은 증명되었다(Mandhane S. N. 등, 쥐에 있어서 아데노신 A₂ 수용체 조절 할로페리돌-유도 강경증, Eur. J. Pharmacol. 1997, 328, 135-141).

이러한 접근방법은 잠재적 항파킨슨증 효과를 갖는 약물들을 스크리닝하기 위한 유효한 방법으로 고려된다. 따라서, 쥐에 있어서 할로페리돌-유도 운동활성도의 결핍을 차단하는 신규의 아데노신 길항제들의 능력은 생체내에서의 항파킨슨증 효능 및 잠재적 항파킨슨증 효능 모두를 평가하는 데 사용될 수 있다.

방법

영국소재 TUCK로부터 구입한 암컷 TO 쥐(25∼30g)가 모든 실험에 사용된다. 동물들을 온도(20±2℃)와 습도(55±15%)가 제어된 환경에서 12시간 명/암 사이클(오전 8시에 불을 켬)하에서 8개 그룹[우리 크기 - 40(폭)×40(길이)×20(높이)cm]으로 수용한다. 동물들을 음식과 물에 자유로히 접근하게 하고, 실험에 사용하기 전, 도착후 최소한 7일간 환경에 적응하게 한다.

약물들

액상의 주사가능한 할로페리돌(Baker Norton, Harlow, Essex로부터 구입한 1ml 용량의 세레난스 앰플, 각각은 할로페리돌 BP 5mg을 포함, 배치# P424)을 식염 수를 사용하여 최종 농도가 0.02mg/ml가 되도록 희석한다. 시험용 화합물들은 8% Tween 내의 수용성 현탁액으로 제조된다. 모든 화합물들을 10ml/kg의 용량으로 복강내로 투여한다.

실험절차

테스트하기 1.5시간전에 쥐에게 0.2mg/kg의 할로페리돌을 투여하는데, 이 투여량은 기초(baseline) 운동활성도를 최소한 50% 감소시킨다. 테스트 물질들을 일반적으로 테스트 5∼60분전에 투여한다. 그 다음 동물들을 깨끗하고 투명한 폴리카보네이트 우리[20(폭)×40(길이)×20(높이)cm에 평다공성, 퍼스펙스 뚜껑의 우리]에 개별적으로 넣는다. 수평 운동활성도는, 빔 브레이크(beam breaks)를 도표화하는 컴퓨터에 연결된 3×6열의 광전지를 포함하는 프레임내에 우리를 놓으므로써 측정된다. 쥐는 1시간 동안 탐색할 수 있도록 방치되고, 이 기간 동안에 생성되는 빔 브레이크의 수는 대조군 동물들의 데이터와 통계적으로 상당한 차이가 있는지 비교되는 운동활성도의 기록으로서 역할을 한다.

6-OHDA 모델

파킨슨병은 근육경축, 떨림, 운동 부족(하이포키네시아) 및 자세 불안 증상에 의해 특징지어지는 진행성 신경퇴행성 장애이다. PD에서의 1차 결손은 줄무늬체(striatum)로 돌출되는 흑색질내의 도파민성 뉴런의 손실임이 밝혀졌고, 실제로 줄무늬체 도파민의 실질적인 비율은 증상들이 관찰되기 전에 손실된다(약 80∼85%). 줄무늬체 도파민의 손실은, 유연하고 잘 조화된 운동을 조절하는 일련의 핵인, 기저 신경질의 비정상적 활성을 초래한다(Blandini F. 등, 글루타메이트와 파킨슨병, Mol. Neurobiol, 1996, 12, 73-94). 파킨슨병에서 보여지는 신경화학적 결손은 흑색줄무늬체 뉴런의 세포체들 또는 축색돌기 섬유들중 어느 하나를 포함하는 뇌영역내로의 도파민성 뉴로톡신 6-히드록시도파민의 국부투여에 의해 재현될 수 있다.

뇌의 한쪽 측면에서만 흑색줄무늬체 통로를 국부적으로 손상시키므로써, 운동저해의 행동적 비대칭이 관찰된다. 국부적으로 손상을 입은 동물들은 아직 운동성이 있고 스스로 지탱할 수는 있으나, 손상입은 쪽의 도파민-민감성 뉴런은 자극에 아주 민감해진다. 이는 아포모르핀과 같은 도파민 작용제들의 전신 투여후에, 동물들이 손상입은 쪽에 대하여 반대측 방향으로 현저한 회전을 보여준다는 관찰에 의해 증명된다. 6-OHDA로 손상을 입은 쥐들에 있어서 반대쪽 회전을 유도하는 화합물들의 능력은 파킨슨병의 치료에 있어서 약물의 효능을 예측할 수 있는 민감한 모델인 것으로 밝혀졌다.

동물들

모든 실험에 찰스리버로부터 구입한 Sprague-Dawley 수컷 쥐들이 사용된다. 동물들을 온도(20±2℃)와 습도(55±15%)가 제어된 환경에서 12시간 명/암 사이클(오전 8시에 불을 켬)하에서 5개 그룹으로 수용한다. 동물들을 음식과 물에 자유롭게 접근하게 하고, 실험에 사용하기 전, 도착후 최소한 7일간 환경에 적응하게 한다.

약물들

아스코르빈산, 데시프라민, 6-OHDA 및 아포모르핀(Sigma-Aldrich, Poole, UK). 6-OHDA는 수술전에 0.2% 아스코르빈산염의 용액으로서 농도 4mg/ml로 새롭게 제조된다. 데시프라민을 따뜻한 식염수 용액내에 용해시키고, 1ml/kg의 용량으로 투여한다. 아포모르핀을 0.02% 아스코르빈산염에 용해시키고, 2ml/kg의 용량으로 투여한다. 테스트 화합물들을 8% 트윈내에 현탁시켜, 2ml/kg의 용량으로 투여한다.

수술

수술전 15분전에, 동물들에게 비도파민 뉴런에 대한 손상을 방지하기 위해 노르아드레날린성 흡수억제제 데시프라민(25mg/kg)을 복강내로 투여한다. 그 다음, 동물들을 마취실에 넣고, 산소와 이소플루란의 혼합물을 사용하여 마취시킨다. 무의식중에, 동물들은 정위(stereotaxic) 프레임으로 옮겨지고, 여기에서 마취는 마스크를 통해서 유지된다. 동물의 머리 꼭대기를 면도하고, 요오드 용액을 사용하여 소독처리한다. 건조후, 머릿가죽의 중심선을 따라 2cm 길이로 절개하고, 피부가 수축되면 두개골을 노출시키기 위해 클립으로 고정시킨다. 그 다음, 작은 구멍을 주사자리에 능숙하게 뚫는다. 흑색줄무늬체 통로를 손상시키기 위해, 주사 캐뉼러를 전면 후부 -3.2mm, 정수리점에서 -1.5mm 중간쪽 및 경뇌막 아래로 7.2mm 깊이로, 오른쪽 중간 전뇌 다발위의 위치로, 서서히 내린다. 캐뉼러를 내린 다음, 2분후에 6-OHDA 2㎕를 4분에 걸쳐서 0.5㎕/분의 속도로 주입하고, 최종 투여량이 8㎕가 되게 한다. 그 다음, 캐뉼러를 5분 더 남겨놓아 천천히 끌어올리기 전에 확산을 촉진시킨다. 그 다음, 피부를 Ethicon W501 Mersilk를 사용하여 꿰메고, 동물을 정위 프레임으로부터 꺼내서, 원래의 우리로 되돌린다. 행동 테스트전에 수술에서 회복되도록 쥐들을 2주 동안 방치해둔다.

장치

회전행동은 미국 샌디에이고 소재 Med Associates에 의해 제공된 8개의 스테이션 로타미터 시스템을 이용하여 측정된다. 각각의 스테이션은 용기의 모서리 주위를 회전하는 투명한 플렉시글라스 커버내에 밀봉된 스테인레스 스틸 용기(45cm 직경×15cm 높이)로 이루어져 있고, 29cm 높이로 연장된다. 회전을 평가하기 위해, 용기 위에 위치한 광학 로타미터에 연결된 스프링 테터에 부착된 직물 자켓내에 쥐들을 넣고, 부분(45°)회전 또는 완전(360°)회전에 따른 왼쪽 또는 오른쪽으로의 운동을 평가한다. 8개의 스테이션 모두는 데이타를 도표화하는 컴퓨터와 접속된다.

실험절차

약물테스트 동안에 스트레스를 줄이기 위해서, 연속 4일간 15분 동안 쥐들이 장치에 익숙해지도록 길들인다. 테스트 당일에, 테스트 30분 전에 테스트 화합물을 쥐들에게 복강내 투여한다. 테스트 바로 전에, 동물들을 아포모르핀의 역치하 투여량을 피하지방 투여하고, 그 다음 하니스(harness)내에 넣고, 한시간 동안 회전수를 기록했다. 한시간의 테스트 기간동안의 완전회전의 총수는 항파킨슨증의 약물 효능의 지수로서 역할을 한다.

Claims

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다음 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염:

여기에서,

R₁은 NR₅R₆이고;

R₂는 불포화탄소를 통해 부착된 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;

R₃는 (CH₂)_nR₈이고;

R₄, R₅ 및 R₆는 독립적으로 수소, 알킬 및 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R₅ 및 R₆이 NR₅R₆기에 속하는 경우, R₅ 및 R₆은 연결되어 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고, 또는 R₄, R₅ 및 R₆이 (CONR₄NR₅R₆)기에 속하는 경우, R₄ 및 R₅은 연결되어 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;

R₈은 아릴, 헤테로아릴 및 CONR₅R₆으로부터 선택되고;

n은 1~6의 정수이고;

여기에서 R₁ 내지 R₈ 중 어느 것이 알킬, 알콕시 및 알킬티오로부터 선택되는 경우, 상기 알킬기, 또는 상기 알콕시 또는 알킬티오기의 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있고, R₁ 내지 R₈ 중 어느 것이 아릴 또는 헤테로아릴, 아릴옥시 및 아릴티오로부터 선택되는 경우, 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기, 또는 상기 아릴옥시기 또는 아릴티오기의 아릴기 또는 헤테로아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있고, R₅와 R₆, 또는 R₄와 R₅가 연결되어 헤테로시클릭기를 형성하는 경우, 그 헤테로시클릭기는 치환 또는 비치환될 수 있고, 여기에서 치환기들은 알킬, 아릴, 아릴알킬; 할로겐 원자, 할로알킬, 할로아릴; 히드록시, 히드록시알킬, 히드록시아릴, (아릴)(히드록시)알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시아릴, 아릴옥시아릴, 카복스알데히드, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐아릴, 아릴카보닐알킬, 아릴카보닐아릴, 아릴알킬카보닐, 아릴알킬카보닐알킬, 아릴알킬카보닐아릴, 카복시, 카복시알킬, 카복시아릴, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 아릴옥시카보닐알킬, 알콕시카보닐아릴, 아릴옥시카보닐아릴, 알킬카보닐옥시, 알킬카보닐옥시알킬, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐, 시클릭아미노카보닐, 아미노카보닐알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐알킬, 아릴아미노카보닐 또는 아릴알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노 또는 아릴알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, 아릴알킬옥시카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐옥시, 아릴아미노카보닐옥시 또는 아릴알킬아미노카보닐옥시, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐아미노, 아릴아미노카보닐아미노 또는 아릴알킬아미노카보닐아미노로부터 선택되는 산소함유기; 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 시클릭아미노, 아릴아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 아지드, 시아노, 시아노알킬, 니트로, 아미노술포닐, 모노- 또는 디-알킬아미노술포닐, 모노- 또는 디-아릴아미노술포닐, 알킬- 또는 아릴-술포닐아미노, 알킬- 또는 아릴-술포닐(알킬)아미노, 알킬- 또는 아릴-술포닐(아릴)아미노로부터 선택되는 질소함유기; 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 아릴티오알킬, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐알킬로부터 선택되는 황함유기; 및 티에닐, 푸라닐, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피로닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피페리딜, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아나프틸, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인돌일, 옥시인돌일, 이소인돌일, 인다졸일, 인돌리닐, 7-아자인돌일, 벤조피라닐, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트리디닐, 시놀리닐, 퀴나졸리닐, 피리도피리딜, 벤즈옥사지닐, 퀴녹살리닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 프탈라지닐 및 카볼리닐로부터 선택되는 헤테로시클릭기로부터 선택되고,

여기에서 상기 알킬기들은 가지상 또는 비가지상, C₁~C₁₀의 비고리형, 포화 탄화수소 라디칼로부터 선택되고,

상기 아릴기들은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴기들은 피리딜, 피롤일, 퀴놀리닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 피라졸일, 트리아졸일, 이미다졸일, 피리미디닐, 인돌일, 피라지닐 및 인다졸일로부터 선택되고, 그리고

R₅와 R₆, 또는 R₄와 R₅가 연결되어 형성되는 상기 헤테로시클릭기는 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 더 포함하는, 포화, 부분 불포화, 또는 방향족의 5원-, 6원- 또는 7원-질소함유 고리이다.
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제 65항에 있어서, 상기 R₁은 NH₂인 것을 특징으로 하는 화합물.
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제 65항에 있어서, 상기 R₂는 오르토,오르토-이치환된 것이 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
제 65항에 있어서, 상기 R₂는 어떤 오르토 위치에서도 치환되지 않은 것을 특징으로 하는 화합물.
제 65항에 있어서, 상기 R₂는 헤테로아릴기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 74항에 있어서, 상기 R₂는 헤테로원자가 상기 피리미딘 고리에 부착된 불포화탄소에 인접하도록 상기 일반식(Ⅰ)의 피리미딘 고리에 부착된 헤테로아릴기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 74항에 있어서, 상기 R₂는 N, O 또는 S를 함유하는 헤테로아릴기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 74항 내지 제 76항중 어느 한 항에 있어서, 상기 R₂는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 티아졸일, 피라졸일, 트리아졸일, 피롤일 및 옥사졸일로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 74항 내지 제 76항중 어느 한 항에 있어서, 상기 R₂는 2-푸릴, 2-티에닐, 2-티아졸일, 2-피리딜, 3-피라졸일, 2-피롤일, 4-트리아졸일 및 5-옥사졸일로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 74항 내지 제 76항중 어느 한 항에 있어서, 상기 R₂는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 티아졸일 및 피라졸일로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 74항 내지 제 76항중 어느 한 항에 있어서, 상기 R₂는 2-푸릴, 2-티에닐, 2-티아졸일, 2-피리딜 및 3-피라졸일로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 74항 내지 제 76항중 어느 한 항에 있어서, 상기 R₂는 2-푸릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 65항, 제 70항, 제 72항 또는 제 73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R₂는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
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제 65항에 있어서, n이 1∼3인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 65항에 있어서, n이 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
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제 65항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:

3-(2-플루오로벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(3-니트로벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(3-아미노벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

메틸3-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)메틸벤조에이트

3-(3,5-디메톡시벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(5-클로로-2-티에닐)메틸-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

N-(3-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)메틸)페닐-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)설폰아미드

7-(2-푸릴)-3-(3-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(2-니트로벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(2-아미노벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(3-시아노벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(3-(3-피리딜)프로필)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(3-트리플루오로메틸벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(3-히드록시벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(2-플루오로벤질)-7-(5-메틸-2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(2-플루오로벤질)-7-(5-티아졸일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(3-메틸벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(2-피리딜메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(3-피리딜메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(3-클로로벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(2-플루오로벤질)-7-(1H-피라졸-3-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(6-메톡시-2-피리딜메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(2-티에닐메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(2-플루오로벤질)-7-(2-티아졸일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(2-플루오로벤질)-7-(2-티에닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(3-아미노벤질)-7-(5-메틸-2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(6-메틸-2-피리딜메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(2-플루오로벤질)-7-(5-메틸-2-티아졸일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

tert-부틸N-(3-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)벤질)카바메이트

3-(2,5-디메톡시벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(2,6-디플루오로벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(2-플루오로벤질)-7-(4-메틸-2-티아졸일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-티에닐)-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(3-니트로벤질)-7-(5-티아졸일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(3-아미노메틸벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)-N,N-디메틸벤즈아미드

3-(3-아미노벤질)-7-(2-티에닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)-N-메틸벤즈아미드

3-(3-아미노벤질)-7-(5-티아졸일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(2-플루오로-5-메톡시벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(3,5-디니트로벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(5-메틸-2-푸릴)-3-(3-니트로벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(2,3-디플루오로벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(2,4-디플루오로벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(5-메틸-2-푸릴)-3-(6-메틸-2-피리딜메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(2,6-디플루오로벤질)-7-(5-메틸-2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(5-메틸-2-푸릴)-3-(2-티에닐메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(3-클로로벤질)-7-(5-메틸-2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(4-메톡시-2-피리딜메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(2-메틸벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(2,5-디플루오로벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(2-메톡시-5-니트로벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(5-아미노-7-(5-메틸-2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)-N-메틸벤즈아미드

N-(3-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)벤질)아세트아미드

3-(2-플루오로벤질)-7-(5-옥사졸일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(4-클로로-2-피리딜메틸)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(6-플루오로-2-피리딜메틸)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(2-메톡시벤질)-7-(5-메틸-2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

tert-부틸N-(3-(5-아미노-7-(5-메틸-2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)벤질)카바메이트

3-(2-아미노벤질)-7-(5-메틸-2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민 하이드로클로라이드

3-(3,5-디아미노벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(3-아미노메틸벤질)-7-(5-메틸-2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민 하이드로클로라이드

7-(2-푸릴)-3-(2-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(2-플루오로-5-니트로벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(5-아미노-2-플루오로벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(2-플루오로벤질)-7-(1H-트리아졸-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(6-클로로-2-피리딜메틸)-7-(5-메틸-2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(5-메틸-2-푸릴)-3-(6-페닐-2-피리딜메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(3-아미노벤질)-7-(2-티아졸일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(5-아미노-2-플루오로벤질)-7-(5-메틸-2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민 하이드로클로라이드

N-(3-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)벤질)-3-메틸부탄아미드

7-(5-메틸-2-푸릴)-3-(4-니트로-2-피리딜메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(4-히드록실아미노-2-피리딜메틸)-7-(5-메틸-2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(2-메틸-3-니트로벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(3-아미노-2-메틸벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(3-아미노-4-메틸벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일메틸)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(3-메틸-2-니트로벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-시클로헥실메틸-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(3-메틸-4-니트로벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(3-메틸-2-피리딜메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(5-메틸-2-니트로벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(4-아미노-3-메틸벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)벤조산

3-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)벤즈아미드

7-(2-푸릴)-3-(2-메틸티아졸-4-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(3-아미노메틸벤질)-7-(1H-피라졸-3-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드

3-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)-N-이소프로필벤즈아미드

3-(2-아미노-5-메틸벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(4-시아노-2-피리딜메틸)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(5-메틸-2-피라지닐메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(8-퀴놀리닐메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(2-페닐티아졸-4-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(4-메틸-2-티아졸일)-3-(3-니트로벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(4-클로로-3-니트로벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(1,2,5-벤즈옥사디아졸-5-일)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(6-메톡시메틸-2-피리딜메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-벤질-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(3-아미노-4-클로로벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(4-니트로-2-피리딜메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(4-히드록실아미노-2-피리딜메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(6-메틸-4-니트로-2-피리딜메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(4-히드록실아미노-6-메틸-2-피리딜메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(4-클로로-2-니트로벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(2-아미노-4-클로로벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(4-시아노벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(3,4-디메톡시벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민 트리플루오로아세테이트 염

7-(5-메틸-2-푸릴)-3-(3-메틸-4-니트로벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(4-아미노-3-메틸벤질)-7-(5-메틸-2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(5-메틸-3-옥사졸일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(3-메틸-4-피리딜메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(1,2,5-벤조티아디아졸-4-일메틸)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(2-피라지닐메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(4-플루오로-3-니트로벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(3-니트로벤질)-7-페닐-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(4-메틸-2-피리딜메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

tert-부틸N-(2-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)-4-피리딜메틸)카바메이트

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7-(2-푸릴)-3-(4-니트로벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(6-에틸-2-피리딜메틸)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(2-에틸-4-피리딜메틸)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

tert-부틸7-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)인돌-1-카복실레이트

tert-부틸 4-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)인돌-1-카복실레이트

7-(2-푸릴)-3-(4-인돌일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

tert-부틸N-(4-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)벤질)카바메이트

3-(4-아미노벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

tert-부틸 5-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)인돌-1-카복실레이트

tert-부틸N-(4-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)-2-플루오로페닐)카바메이트

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7-(5-에틸-2-푸릴)-3-(3-니트로벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

tert-부틸 6-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)인돌-1-카복실레이트

3-(4-아미노-3-플루오로벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

tert-부틸(4-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)-3,5-디플루오로페닐)카보네이트

3-(2,6-디플루오로-4-히드록시벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(3-아미노벤질)-7-(5-에틸-2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(3-아미노벤질)-7-페닐-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

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7-(2-푸릴)-3-(7-인돌일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(5-플루오로-2-니트로벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(2,6-디플루오로-4-메톡시벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

tert-부틸N-(2-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)벤질)카바메이트

3-(1H-벤조트리아졸-5-일메틸)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(2-메톡시-4-니트로벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

N-(3-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)페닐아세트아미드

3-(2-아미노메틸벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(3-(N,N-디메틸아미노)벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(4-디플루오로메톡시벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(6-프탈이미도메틸-2-피리딜메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(3-아미노-4-플루오로벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

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7-(2-푸릴)-3-(2,3,5-트리플루오로벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(2-플루오로-5-아이오도벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

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3-(2-아미노-5-플루오로벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

tert-부틸(5-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)-2-니트로페닐)카보네이트

3-(4-아미노-3-히드록시벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

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3-(3-아미노벤질)-7-(1H-피라졸-3-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(3-히드록시-4-니트로벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

N-(6-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)-2-피리딜메틸)아세트아미드

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7-(2-푸릴)-3-(3-메틸-2-티에닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(6-메톡시메틸-2-피리딜메틸)-7-(5-메틸-2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(4-아미노벤질)-7-(5-메틸-2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(6-알릴옥시메틸-2-피리딜메틸)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(6-알릴옥시메틸-2-피리딜메틸)-7-(5-메틸-2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(3-이소프로필-4-니트로벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(퀴놀린-2-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(4-(N-메틸아미노)벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(3-아미노벤질)-7-(1H-피롤-2-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(3-니트로벤질)-7-(2-피리딜)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

N-(4-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)페닐)아세트아미드

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7-(2-푸릴)-3-(1-(2H-테트라하이드로피란-2-일)인다졸-5-일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(4,6-디이소프로필-2-피리딜메틸)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(5-인다졸일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

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7-(2-푸릴)-3-(6-비닐-2-피리딜메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

tert-부틸3-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)인돌-1-카복실레이트

6-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)피리딘-2-카복스알데히드

tert-부틸 2-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)인돌-1-카복실레이트

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3-(4-아미노-3-에틸벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

N-(3-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-메틸)페닐)티오펜-2-카복스아미드

7-(2-푸릴)-3-(6-히드록시메틸-2-피리딜메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민 하이드로클로라이드

N-(3-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-메틸)페닐)-3,3-디메틸부탄아미드

N-(3-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-메틸)페닐)시클로프로판카복스아미드

7-(2-푸릴)-3-(6-n-프로필-2-피리딜메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

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3-(6-브로모메틸-2-피리딜메틸)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(4-아미노-3-이소프로필벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(6-시아노메틸-2-피리딜메틸)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(4-히드록시벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

2-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-1-(4-니트로페닐)에타논

4-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일아세틸)-벤조니트릴

N-(3-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)페닐)프로판설폰아미드

N-(3-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)페닐)-5-클로로-2-티오펜설폰아미드

7-(2-푸릴)-3-(6-(N-메틸아미노)메틸-2-피리딜메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민 하이드로클로라이드

7-(2-푸릴)-3-(6-이소프로필-3-피리딜메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

tert-부틸 7-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)-5-클로로인돌-1-카복실레이트

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7-(2-푸릴)-3-(6-메틸티오메틸-2-피리딜메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

2-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-1-(2-니트로페닐)에타논

N-(3-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)페닐)-1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일설폰아미드

N,N-비스(6-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)-2-피리딜메틸)메탄설폰아미드

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N-(6-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)-2-피리딜메틸)-N-메틸메탄설폰아미드

3-(3-아미노벤질)-7-(4,5-디메틸-2-티아졸일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(4-아미노-2-플루오로벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(5-메틸-7-인돌일메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

N-(4-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)-2-메틸페닐)포름아미드

3-(7-플루오로-5-인돌일)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(2-푸릴)-3-(6-이소프로폭시메틸-2-피리딜메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(6-에틸-2-피리딜메틸)-7-(5-메틸-2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(4-클로로-5-인돌일)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(7-브로모-5-인돌일)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(6-클로로-5-인돌일)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(3-(4-플루오로벤질아미노)벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(6-에톡시-2-피리딜메틸)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(6-에톡시-2-피리딜메틸)-7-(5-메틸-2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(3-(2-피리딜메틸아미노)벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(6-플루오로-5-인돌일)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(5-플루오로-2-인돌일)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(3,5-디메틸-4-니트로벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(7-클로로-5-인돌일)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

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7-(2-푸릴)-3-(6-(2-메톡시에틸)-2-피리딜메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(3-니트로벤질)-7-(1H-피라졸-3-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민 하이드로클로라이드

7-(5-메틸-2-푸릴)-3-(2-메틸-3-니트로벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

7-(5-메틸-2-푸릴)-3-(4-니트로벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

tert-부틸N-(4-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)페닐)-N-메틸카바메이트

tert-부틸 2-(5-아미노-3-(3-니트로벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤-1-카복실레이트

7-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-3-(3-니트로벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-(2-플루오로-4-니트로벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

tert-부틸 7-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸)-5-메틸인돌-1-카복실레이트, 및

에틸N-(4-(5-아미노-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)메틸)-2-메틸페닐)카바메이트.
제 65항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:

3-(2-플루오로벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민;

7-(2-푸릴)-3-(3-니트로벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민;

3-(3-아미노벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민;

3-(3-아미노벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민;

7-(2-푸릴)-3-(3-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민;

7-(2-푸릴)-3-(2-니트로벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민;

3-(2-아미노벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민; 및

3-(3-시아노벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민.
제 65항에 있어서, 상기 화합물은 3-(4-아미노-3-메틸벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민인 것을 특징으로 하는 화합물.
다음 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 신경보호 또는 다음으로부터 선택되는, 퓨린 수용체의 차단이 유익할 수 있는 질환의 치료 또는 예방을 위한 조성물 :

(i) 파킨슨 병, 약물-유도 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 중독으로 유도된 파킨슨증, 외상후 파킨슨 병(펀치-드렁크 증후군(punch-drunk syndrome)), 진행성 핵상마비(progressive supernuclear palsy), 헌팅턴 병, 다중 계통위축(multiple system atrophy), 피질바닥 변성(corticobasal degeneration), 윌슨 병, 할러로덴-스파츠 병(Hallerrorden-Spatz disease), 진행성 담창구위축(progressive pallidal atrophy), 도파민-반응성 근육긴장이상-파킨슨증(Dopa-responsive dystonia-Parkinsonism), 경직, 개시-종료 현상(on-off phenomena)을 지닌 파킨슨 병, 동결(freezing)(투약황폐화(dose deterioration)의 결말)을 보이는 파킨슨 병 및 현저한 운동이상증(dyskinesia)을 지닌 파킨슨 병으로부터 선택되는 운동장애;

(ii) 신경병증 통증, 암 통증, 삼차신경 신경통, 편두통, 일차 및 이차 통각과민(hyperalgesia), 염증통증, 통각통증(nociceptive pain), 척수 매독, 환상사지통증(phantom limb pain), 척수손상통증, 중추통증, 대상포진후 통증(post-herpetic pain) 및 HIV 통증으로부터 선택되는 급성 및 만성통증;

(iii) 양극성 장애, 계절정동장애, 우울증, 조울증, 비전형 우울증 및 단일우울증 질환으로부터 선택되는 정동장애(affective disorder);

(iv) 피질바닥 변성, 말이집탈락 질환(demyelinating disease)(다중 경화증, 파종 경화증), 프리드리히 조화운동불능증(Freidrich's ataxia), 운동신경세포 질환(근육위축 외측경화증, 진행성 안구위축), 다중 계통위축, 척수병증, 신경근병증, 말초신경병증(당뇨성 신경병증, 척수매독, 약물유도 신경병증, 비타민 부족), 전신성 루푸스 홍반증(systemic lupus erythamatosis), 육아종 병(granulomatous disease), 올리브다리소뇌위축(olivo-ponto-cerebellar atrophy), 진행성 담창구위축, 진행성 핵상마비 및 경직으로부터 선택되는 중추 및 말초신경계 변성 질환;

(v) 정신분열증;

(vi) 치매, 알츠하이머 병, 이마관자 치매(Frontotemporal dementia), 다발경색 치매, 에이즈 치매, 헌팅턴 병과 관련된 치매, 루이 보디 치매(Lewy body dementia), 노인성 치매, 나이관련 기억손상, 치매와 관련된 인지손상, 코르사코프 증후군(Korsakoff syndrome) 및 권투선수 치매(dementia pugilans)로부터 선택되는 인지장애;

(vii) 주의력결핍 과다활동 장애(ADHD), 주의력결핍 장애, 미소뇌기능장애, 뇌손상아동 증후군, 아동기 운동과다반응 및 활동과다아동 증후군으로부터 선택되는 주의력 장애;

(viii) 외상성 뇌손상, 뇌수술(수술 외상), 두부손상에 대한 신경보호, 두개내 상승압력, 대뇌부종, 수두증 및 척수손상으로부터 선택되는 중추신경계 손상;

(ix) 일과성 허혈발작, 중풍(혈전성 중풍, 허혈성 중풍, 색전성 중풍, 출혈성 중풍, 열공중풍(lacunar stroke)), 거미막하 출혈, 대뇌혈관경련, 중풍에 대한 신경보호, 출생전후 질식, 물에 빠짐, 심장정지, 경막하 혈종으로부터 선택되는 대뇌허혈;

(x) 심근허혈;

(xi) 근육허혈;

(xii) 과다수면 및 기면증으로부터 선택되는 수면장애;

(xiii) 망막 허혈-재관류 손상 및 당뇨성 신경병증으로부터 선택되는 눈장애;

(xiv) 파행(claudication) 및 저혈압으로부터 선택되는 심장혈관 장애; 및

(xv) 당뇨병 및 그 합병증,

여기에서,

R₁은 NR₅R₆이고;

R₂는 불포화탄소를 통해 부착된 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;

R₃는 (CH₂)_nR₈이고;

R₄, R₅ 및 R₆는 독립적으로 수소, 알킬 및 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R₅ 및 R₆이 NR₅R₆기에 속하는 경우, R₅ 및 R₆은 연결되어 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고, 또는 R₄, R₅ 및 R₆이 (CONR₄NR₅R₆)기에 속하는 경우, R₄ 및 R₅은 연결되어 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;

R₈은 아릴, 헤테로아릴 및 CONR₅R₆으로부터 선택되고;

n은 1~6의 정수이고;

여기에서 R₁ 내지 R₈ 중 어느 것이 알킬, 알콕시 및 알킬티오로부터 선택되는 경우, 상기 알킬기, 또는 상기 알콕시 또는 알킬티오기의 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있고, R₁ 내지 R₈ 중 어느 것이 아릴 또는 헤테로아릴, 아릴옥시 및 아릴티오로부터 선택되는 경우, 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기, 또는 상기 아릴옥시기 또는 아릴티오기의 아릴기 또는 헤테로아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있고, R₅와 R₆, 또는 R₄와 R₅가 연결되어 헤테로시클릭기를 형성하는 경우, 그 헤테로시클릭기는 치환 또는 비치환될 수 있고, 여기에서 치환기들은 알킬, 아릴, 아릴알킬; 할로겐 원자, 할로알킬, 할로아릴; 히드록시, 히드록시알킬, 히드록시아릴, (아릴)(히드록시)알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시아릴, 아릴옥시아릴, 카복스알데히드, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐아릴, 아릴카보닐알킬, 아릴카보닐아릴, 아릴알킬카보닐, 아릴알킬카보닐알킬, 아릴알킬카보닐아릴, 카복시, 카복시알킬, 카복시아릴, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 아릴옥시카보닐알킬, 알콕시카보닐아릴, 아릴옥시카보닐아릴, 알킬카보닐옥시, 알킬카보닐옥시알킬, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐, 시클릭아미노카보닐, 아미노카보닐알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐알킬, 아릴아미노카보닐 또는 아릴알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노 또는 아릴알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, 아릴알킬옥시카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐옥시, 아릴아미노카보닐옥시 또는 아릴알킬아미노카보닐옥시, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐아미노, 아릴아미노카보닐아미노 또는 아릴알킬아미노카보닐아미노로부터 선택되는 산소함유기; 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 시클릭아미노, 아릴아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 아지드, 시아노, 시아노알킬, 니트로, 아미노술포닐, 모노- 또는 디-알킬아미노술포닐, 모노- 또는 디-아릴아미노술포닐, 알킬- 또는 아릴-술포닐아미노, 알킬- 또는 아릴-술포닐(알킬)아미노, 알킬- 또는 아릴-술포닐(아릴)아미노로부터 선택되는 질소함유기; 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 아릴티오알킬, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐알킬로부터 선택되는 황함유기; 및 티에닐, 푸라닐, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피로닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피페리딜, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아나프틸, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인돌일, 옥시인돌일, 이소인돌일, 인다졸일, 인돌리닐, 7-아자인돌일, 벤조피라닐, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트리디닐, 시놀리닐, 퀴나졸리닐, 피리도피리딜, 벤즈옥사지닐, 퀴녹살리닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 프탈라지닐 및 카볼리닐로부터 선택되는 헤테로시클릭기로부터 선택되고,

여기에서 상기 알킬기들은 가지상 또는 비가지상, C₁~C₁₀의 비고리형, 포화 탄화수소 라디칼로부터 선택되고,

상기 아릴기들은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴기들은 피리딜, 피롤일, 퀴놀리닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 피라졸일, 트리아졸일, 이미다졸일, 피리미디닐, 인돌일, 피라지닐 및 인다졸일로부터 선택되고, 그리고

R₅와 R₆, 또는 R₄와 R₅가 연결되어 형성되는 상기 헤테로시클릭기는 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 더 포함하는, 포화, 부분 불포화, 또는 방향족의 5원-, 6원- 또는 7원-질소함유 고리이다.
제 109항에 있어서, 상기 화합물은 3-(4-아미노-3-메틸벤질)-7-(2-푸릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민인 것을 특징으로 하는 조성물.
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제 109항에 있어서, 상기 질환은 파킨슨 병, 약물-유도 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 중독으로 유도된 파킨슨증, 외상후 파킨슨 병(펀치-드렁크 증후군(punch-drunk syndrome)), 진행성 핵상마비(progressive supernuclear palsy), 헌팅턴 병, 다중 계통위축(multiple system atrophy), 피질바닥 변성(corticobasal degeneration), 윌슨 병, 할러로덴-스파츠 병(Hallerrorden-Spatz disease), 진행성 담창구위축(progressive pallidal atrophy), 도파민-반응성 근육긴장이상-파킨슨증(Dopa-responsive dystonia-Parkinsonism), 경직, 개시-종료 현상(on-off phenomena)을 지닌 파킨슨 병, 동결(freezing)(투약황폐화(dose deterioration)의 결말)을 보이는 파킨슨 병, 및 현저한 운동이상증(dyskinesia)을 지닌 파킨슨 병으로부터 선택되는 운동장애인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 114항에 있어서, 상기 운동장애는 파킨슨병인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 115항에 있어서, 약물-유도 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 중독으로 유도된 파킨슨증 또는 외상후 파킨슨병의 치료를 위한 것을 특징으로 하는 조성물.
제 114항에 있어서, 상기 운동장애는 진행성 핵상마비, 헌팅턴병, 다중 계통위축, 피질바닥 변성, 윌슨 병, 할러로덴-스파츠병, 진행성 담창구위축, 도파민-반응성 근육긴장이상-파킨슨증 및 경직인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 114항 내지 제 117항중 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 파킨슨 병, 약물-유도 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 중독으로 유도된 파킨슨증, 외상후 파킨슨 병(펀치-드렁크 증후군(punch-drunk syndrome)), 진행성 핵상마비(progressive supernuclear palsy), 헌팅턴 병, 다중 계통위축(multiple system atrophy), 피질바닥 변성(corticobasal degeneration), 윌슨 병, 할러로덴-스파츠 병(Hallerrorden-Spatz disease), 진행성 담창구위축(progressive pallidal atrophy), 도파민-반응성 근육긴장이상-파킨슨증(Dopa-responsive dystonia-Parkinsonism), 경직, 개시-종료 현상(on-off phenomena)을 지닌 파킨슨 병, 동결(freezing)(투약황폐화(dose deterioration)의 결말)을 보이는 파킨슨 병, 및 현저한 운동이상증(dyskinesia)을 지닌 파킨슨 병으로부터 선택되는 운동장애의 치료에 유용한 하나 이상의 부가적인 약물과 조합되고, 그 성분들은 같은 제제내에 존재하거나 또는 별개의 제제내에 존재하여 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 118항에 있어서, 상기 운동장애의 치료에 유용한 부가적인 약물(들)은 파킨슨병의 치료에 유용한 약물인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 118항에 있어서, 상기 부가적인 약물들 또는 그중 하나는 L-DOPA 또는 도파민 작용제인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 109항에 있어서, 상기 장애는 우울증, 인지 또는 기억손상, 급성 또는 만성염증, ADHD 또는 기면증인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 121항에 있어서, 상기 인지 또는 기억손상장애는 알츠하이머병인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 109항에 있어서, 신경보호를 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
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제 65항에 있어서, 상기 화합물은 3-(4-아미노-3-메틸벤질)-7-(2-퓨릴)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민인 것을 특징으로 하는 화합물.