JP2003531566A5 - - Google Patents
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
全ての中枢神経系ミエリン物質が存在しない、単離されたタンパク質であって、
配列番号２に示すポリペプチド、および
配列番号２のアミノ酸975-1163に融合されたアミノ酸1-171
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、上記タンパク質。
【請求項２】
全ての中枢神経系ミエリン物質が存在しない、単離されたタンパク質であって、
配列中の90％より多くのアミノ酸残基が、アライメントにおいて、配列番号２に示すアミノ酸残基と同一であるアミノ酸配列、および
配列中の90％より多くのアミノ酸残基が、アライメントにおいて、配列番号２のアミノ酸975-1163に融合されたアミノ酸1-171からなる第２のアミノ酸配列のアミノ酸残基と同一であるアミノ酸配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、(i)配列番号２からなるか、または配列番号２のアミノ酸975-1163に融合されたアミノ酸1-171からなるタンパク質に対する抗体に結合する能力；(ii)配列番号２からなるか、または配列番号２のアミノ酸975-1163に融合されたアミノ酸1-171からなるタンパク質に結合する抗体を生成する能力；(iii)脊髄または脳におけるニューロンの再生を抑制する能力；(iv)神経細胞の成長、伸展および移動を抑制する特性を基質に付与する能力；(v)後根神経節の神経突起成長を抑制する能力；(vi)in vitroでのNIH 3T3細胞の伸展を阻止する能力；ならびに(vii)PC12神経突起の成長を阻止する能力、からなる群より選択される１つ以上のNogoの機能的活性を有する、上記タンパク質。
【請求項３】
全ての中枢神経系ミエリン物質が存在しない、単離されたタンパク質であって、
配列中の95％より多くのアミノ酸残基が、アライメントにおいて、配列番号２に示すアミノ酸残基と同一であるアミノ酸配列、および
配列中の95％より多くのアミノ酸残基が、アライメントにおいて、配列番号２のアミノ酸975-1163に融合されたアミノ酸1-171からなる第２のアミノ酸配列のアミノ酸残基と同一であるアミノ酸配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、(i)配列番号２からなるか、または配列番号２のアミノ酸975-1163に融合されたアミノ酸1-171からなるタンパク質に対する抗体に結合する能力；(ii)配列番号２からなるか、または配列番号２のアミノ酸975-1163に融合されたアミノ酸1-171からなるタンパク質に結合する抗体を生成する能力；(iii)脊髄または脳におけるニューロンの再生を抑制する能力；(iv)神経細胞の成長、伸展および移動を抑制する特性を基質に付与する能力；(v)後根神経節の神経突起成長を抑制する能力；(vi)in vitroでのNIH 3T3細胞の伸展を阻止する能力；ならびに(vii)PC12神経突起の成長を阻止する能力、からなる群より選択される１つ以上のNogoの機能的活性を有する、上記タンパク質。
【請求項４】
全ての中枢神経系ミエリン物質が存在しない、単離されたタンパク質であって、
配列番号29に示すポリペプチド、および
配列番号29のカルボキシ末端188アミノ酸に融合されたアミノ酸1-172
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、上記タンパク質。
【請求項５】
全ての中枢神経系ミエリン物質が存在しない、単離されたタンパク質であって、
配列中の90％より多くのアミノ酸残基が、アライメントにおいて、配列番号29のアミノ酸残基と同一であるアミノ酸配列
を含み、(i)配列番号29からなるか、または配列番号29のカルボキシ末端188アミノ酸に融合されたアミノ酸1-172からなるタンパク質に対する抗体に結合する能力；(ii)配列番号29からなるか、または配列番号29のカルボキシ末端188アミノ酸に融合されたアミノ酸1-172からなるタンパク質に結合する抗体を生成する能力；(iii)脊髄または脳におけるニューロンの再生を抑制する能力；(iv)神経細胞の成長、伸展および移動を抑制する特性を基質に付与する能力；(v)後根神経節の神経突起成長を抑制する能力；(vi)in vitroでのNIH 3T3細胞の伸展を阻止する能力；ならびに(vii)PC12神経突起の成長を阻止する能力、からなる群より選択される１つ以上のNogoの機能的活性を有する、上記タンパク質。
【請求項６】
全ての中枢神経系ミエリン物質が存在しない、単離されたタンパク質であって、
配列中の95％より多くのアミノ酸残基が、アライメントにおいて、配列番号29のアミノ酸残基と同一であるアミノ酸配列
を含み、(i)配列番号29からなるか、または配列番号29のカルボキシ末端188アミノ酸に融合されたアミノ酸1-172からなるタンパク質に対する抗体に結合する能力；(ii)配列番号29からなるか、または配列番号29のカルボキシ末端188アミノ酸に融合されたアミノ酸1-172からなるタンパク質に結合する抗体を生成する能力；(iii)脊髄または脳におけるニューロンの再生を抑制する能力；(iv)神経細胞の成長、伸展および移動を抑制する特性を基質に付与する能力；(v)後根神経節の神経突起成長を抑制する能力；(vi)in vitroでのNIH 3T3細胞の伸展を阻止する能力；ならびに(vii)PC12神経突起の成長を阻止する能力、からなる群より選択される１つ以上のNogoの機能的活性を有する、上記タンパク質。
【請求項７】
(a)全ての中枢神経系ミエリン物質が存在せず、かつ(b)以下のアミノ酸配列：
(i)配列番号２のアミノ酸623-640からなるアミノ酸配列；
(ii)配列番号43に示すアミノ酸配列からなるアミノ酸配列；
(iii)配列番号44に示すアミノ酸配列からなるアミノ酸配列；
(iv)配列番号45に示すアミノ酸配列からなるアミノ酸配列；
(v)配列番号46に示すアミノ酸配列からなるアミノ酸配列；または
(vi)配列番号２のアミノ酸762-1163からなるアミノ酸配列
を含む、単離されたタンパク質。
【請求項８】
(a)全ての中枢神経系ミエリン物質が存在せず、かつ(b)以下のアミノ酸配列：
(i)配列中の95％より多くのアミノ酸残基が、アライメントにおいて、配列番号29のアミノ酸1-131に示すアミノ酸配列からなる第２のアミノ酸配列のアミノ酸残基と同一である、第１のアミノ酸配列；
(ii)配列中の95％より多くのアミノ酸残基が、アライメントにおいて、配列番号29のアミノ酸132-939に示すアミノ酸配列からなる第２のアミノ酸配列のアミノ酸残基と同一である、第１のアミノ酸配列；
(iii)配列中の95％より多くのアミノ酸残基が、アライメントにおいて、配列番号29のアミノ酸206-501に示すアミノ酸配列からなる第２のアミノ酸配列のアミノ酸残基と同一である、第１のアミノ酸配列；
(iv)配列中の95％より多くのアミノ酸残基が、アライメントにおいて、配列番号29のアミノ酸501-680に示すアミノ酸配列からなる第２のアミノ酸配列のアミノ酸残基と同一である、第１のアミノ酸配列；
(v)配列中の95％より多くのアミノ酸残基が、アライメントにおいて、配列番号29のアミノ酸132-206に示すアミノ酸配列からなる第２のアミノ酸配列のアミノ酸残基と同一である、第１のアミノ酸配列；
(vi)配列中の95％より多くのアミノ酸残基が、アライメントにおいて、配列番号29のアミノ酸680-939に示すアミノ酸配列からなる第２のアミノ酸配列のアミノ酸残基と同一である、第１のアミノ酸配列；または
(vii)配列中の95％より多くのアミノ酸残基が、アライメントにおいて、配列番号29のアミノ酸940-1127に示すアミノ酸配列からなる第２のアミノ酸配列のアミノ酸残基と同一である、第１のアミノ酸配列
からなる、単離されたタンパク質。
【請求項９】
(a)全ての中枢神経系ミエリン物質が存在せず、かつ(b)以下のアミノ酸配列：
(i)配列番号29のアミノ酸132-939からなるアミノ酸配列；
(ii)配列番号29のアミノ酸206-501からなるアミノ酸配列；
(iii)配列番号29のアミノ酸501-680からなるアミノ酸配列；または
(iv)配列番号29のアミノ酸132-206からなるアミノ酸配列
を含む、単離されたタンパク質。
【請求項１０】
(a)全ての中枢神経系ミエリン物質が存在せず、かつ(b)以下のアミノ酸配列：
(i)配列番号２のアミノ酸31-57からなるアミノ酸配列；または
(ii)図2a（配列番号２）に示されたアミノ酸1090-1125からなるアミノ酸配列
を含む、単離されたタンパク質。
【請求項１１】
(a)全ての中枢神経系ミエリン物質が存在せず、かつ(b)以下のアミノ酸配列：
(i)配列番号29のカルボキシ末端188アミノ酸；
(ii)配列番号２のアミノ酸988-1023からなるアミノ酸配列；
(iii)配列番号２のアミノ酸975-1162からなるアミノ酸配列；
(iv)配列番号２のアミノ酸172-974からなるアミノ酸配列；
(v)配列番号２のアミノ酸172-723からなるアミノ酸配列；
(vi)配列番号２のアミノ酸542-722からなるアミノ酸配列；
(vii)配列番号２のアミノ酸1-171からなるアミノ酸配列；
(viii)配列番号２のアミノ酸1-974からなるアミノ酸配列；
(ix)配列番号29のアミノ酸1-131からなるアミノ酸配列；
(x)配列番号29のアミノ酸680-939からなるアミノ酸配列；
(xi)配列番号29のアミノ酸940-1127からなるアミノ酸配列；
(xii)配列番号２のアミノ酸259-542からなるアミノ酸配列；
(xiii)配列番号２のアミノ酸172-259からなるアミノ酸配列；または
(xiv)配列番号２のアミノ酸722-974からなるアミノ酸配列
からなる、単離されたタンパク質。
【請求項１２】
天然には存在しない、請求項７〜１１のいずれか１項に記載のタンパク質。
【請求項１３】
哺乳動物由来である、請求項２、３、５および６のいずれか１項に記載のタンパク質。
【請求項１４】
ヒト由来である、請求項５または６に記載のタンパク質。
【請求項１５】
組み換え体である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のタンパク質。
【請求項１６】
以下のアミノ酸配列：
配列番号２に示すポリペプチド、
配列番号２のアミノ酸975-1163に融合されたアミノ酸1-171、
配列番号29に示すポリペプチド、および
配列番号29のカルボキシ末端188アミノ酸に融合されたアミノ酸1-172
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含んでなる、単離された核酸。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載のタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含んでなる、単離された核酸。
【請求項１８】
配列番号２のアミノ酸配列、配列番号２のアミノ酸975-1163に融合されたアミノ酸1-171、配列番号29のアミノ酸配列、または配列番号29のカルボキシ末端188アミノ酸に融合されたアミノ酸1-172をコードするヌクレオチドコード配列からなる第２の核酸と、高ストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む単離された核酸であって、高ストリンジェンシーの条件とは、
(a)6×SSC、50mM Tris-HCl (pH 7.5)、1mM EDTA、0.02％ PVP、0.02％フィコール、0.02％ BSA、および100μg/ml変性サケ精子DNA中で65℃でのハイブリダイゼーション；および
(b)2×SSC、0.01％ PVP、0.01％フィコール、および0.01％ BSA中、37℃で１時間、ならびに続いて0.1×SSC中、50℃で45分間の洗浄
を含み、該ポリヌクレオチドは、NIH 3T3繊維芽細胞伸展アッセイにおいて抑制活性を示すタンパク質をコードする、上記核酸。
【請求項１９】
以下のアミノ酸配列：
配列番号２に示すポリペプチド、
配列番号２のアミノ酸975-1163に融合されたアミノ酸1-171、
配列番号29に示すポリペプチド、および
配列番号29のカルボキシ末端188アミノ酸に融合されたアミノ酸1-172
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含んでなる、発現ベクター。
【請求項２０】
請求項１９に記載の発現ベクターを含んでなる宿主細胞。
【請求項２１】
原核細胞である、請求項２０に記載の宿主細胞。
【請求項２２】
真核細胞である、請求項２０に記載の宿主細胞。
【請求項２３】
請求項１６、１７または１８に記載の核酸で形質転換された組み換え宿主細胞を培養して、該核酸によりコードされたタンパク質を該細胞により発現させ、発現したタンパク質を回収することを含む、組み換えタンパク質の産生方法。
【請求項２４】
組み換え細胞が原核または真核組み換え細胞である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
医薬としての使用のための、細胞増殖の抑制において活性な請求項１〜１５のいずれか１項に記載のタンパク質。
【請求項２６】
医薬としての使用のための、被験者における請求項１〜１１、１３および１４のいずれか１項に記載のタンパク質の産生を阻害するリボザイムまたはアンチセンス核酸。
【請求項２７】
中枢神経系の腫瘍性疾患の治療用の医薬の製造のための、細胞増殖の抑制において活性な請求項１〜１５のいずれか１項に記載のタンパク質の使用。
【請求項２８】
腫瘍性疾患が、神経膠腫、神経膠芽腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、稀突起神経膠腫、髄膜腫、神経芽腫、または網膜芽腫である、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
中枢神経系への損傷の治療用、ニューロンの再生もしくは出芽の誘導用、または中枢神経系の可塑性の促進用の医薬の製造のための、請求項１〜１１、１３および１４のいずれか１項に記載のタンパク質の産生を阻害するリボザイムまたはアンチセンス核酸の使用。
【請求項３０】
医薬がヒトの治療用である、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３１】
以下のアミノ酸配列：
(i)配列番号２のアミノ酸623-640からなるアミノ酸配列；
(ii)配列番号43のアミノ酸配列からなるアミノ酸配列；
(iii)配列番号44のアミノ酸配列からなるアミノ酸配列；
(iv)配列番号45のアミノ酸配列からなるアミノ酸配列；
(v)配列番号46のアミノ酸配列からなるアミノ酸配列；
(vi)配列番号２のアミノ酸762-1163からなるアミノ酸配列；
(vii)配列番号29のアミノ酸132-939からなるアミノ酸配列；
(viii)配列番号29のアミノ酸206-501からなるアミノ酸配列；
(ix)配列番号29のアミノ酸501-680からなるアミノ酸配列；
(x)配列番号29のアミノ酸132-206からなるアミノ酸配列；
(xi)配列番号２のアミノ酸31-57からなるアミノ酸配列；
(xii)図2a（配列番号２）に示されたアミノ酸1090-1125からなるアミノ酸配列；
(xiii)配列番号29のカルボキシ末端188アミノ酸；
(xiv)配列番号２のアミノ酸988-1023からなるアミノ酸配列；
(xv)配列番号２のアミノ酸975-1162からなるアミノ酸配列；
(xvi)配列番号２のアミノ酸172-974からなるアミノ酸配列；
(xvii)配列番号２のアミノ酸172-723からなるアミノ酸配列；
(xviii)配列番号２のアミノ酸542-722からなるアミノ酸配列；
(ixx)配列番号２のアミノ酸1-171からなるアミノ酸配列；
(xx)配列番号２のアミノ酸1-974からなるアミノ酸配列；
(xxi)配列番号29のアミノ酸1-131からなるアミノ酸配列；
(xxii)配列番号29のアミノ酸680-939からなるアミノ酸配列；
(xxiii)配列番号29のアミノ酸940-1127からなるアミノ酸配列；
(xxiv)配列番号２のアミノ酸259-542からなるアミノ酸配列；
(xxv)配列番号２のアミノ酸172-259からなるアミノ酸配列；または
(xxvi)配列番号２のアミノ酸722-974からなるアミノ酸配列
からなるタンパク質に免疫特異的に結合するモノクローナル抗体。
【請求項３２】
キメラ抗体または一本鎖抗体である、請求項３１に記載のモノクローナル抗体。
【請求項３３】
以下のステップ：
(a)免疫原として有効な量の、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のタンパク質を非ヒト動物に投与するステップ、および
(b)該動物からポリクローナル抗体を回収するステップ
を含む、組み換えタンパク質に対するポリクローナル抗体を取得する方法。
【請求項３４】
配列番号29のポリペプチドに免疫特異的に結合する、請求項３３に記載の方法により生成されたポリクローナル抗体を含む、単離された抗血清サンプル。
【請求項１】
全ての中枢神経系ミエリン物質が存在しない、単離されたタンパク質であって、
配列番号２に示すポリペプチド、および
配列番号２のアミノ酸975-1163に融合されたアミノ酸1-171
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、上記タンパク質。
【請求項２】
全ての中枢神経系ミエリン物質が存在しない、単離されたタンパク質であって、
配列中の90％より多くのアミノ酸残基が、アライメントにおいて、配列番号２に示すアミノ酸残基と同一であるアミノ酸配列、および
配列中の90％より多くのアミノ酸残基が、アライメントにおいて、配列番号２のアミノ酸975-1163に融合されたアミノ酸1-171からなる第２のアミノ酸配列のアミノ酸残基と同一であるアミノ酸配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、(i)配列番号２からなるか、または配列番号２のアミノ酸975-1163に融合されたアミノ酸1-171からなるタンパク質に対する抗体に結合する能力；(ii)配列番号２からなるか、または配列番号２のアミノ酸975-1163に融合されたアミノ酸1-171からなるタンパク質に結合する抗体を生成する能力；(iii)脊髄または脳におけるニューロンの再生を抑制する能力；(iv)神経細胞の成長、伸展および移動を抑制する特性を基質に付与する能力；(v)後根神経節の神経突起成長を抑制する能力；(vi)in vitroでのNIH 3T3細胞の伸展を阻止する能力；ならびに(vii)PC12神経突起の成長を阻止する能力、からなる群より選択される１つ以上のNogoの機能的活性を有する、上記タンパク質。
【請求項３】
全ての中枢神経系ミエリン物質が存在しない、単離されたタンパク質であって、
配列中の95％より多くのアミノ酸残基が、アライメントにおいて、配列番号２に示すアミノ酸残基と同一であるアミノ酸配列、および
配列中の95％より多くのアミノ酸残基が、アライメントにおいて、配列番号２のアミノ酸975-1163に融合されたアミノ酸1-171からなる第２のアミノ酸配列のアミノ酸残基と同一であるアミノ酸配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、(i)配列番号２からなるか、または配列番号２のアミノ酸975-1163に融合されたアミノ酸1-171からなるタンパク質に対する抗体に結合する能力；(ii)配列番号２からなるか、または配列番号２のアミノ酸975-1163に融合されたアミノ酸1-171からなるタンパク質に結合する抗体を生成する能力；(iii)脊髄または脳におけるニューロンの再生を抑制する能力；(iv)神経細胞の成長、伸展および移動を抑制する特性を基質に付与する能力；(v)後根神経節の神経突起成長を抑制する能力；(vi)in vitroでのNIH 3T3細胞の伸展を阻止する能力；ならびに(vii)PC12神経突起の成長を阻止する能力、からなる群より選択される１つ以上のNogoの機能的活性を有する、上記タンパク質。
【請求項４】
全ての中枢神経系ミエリン物質が存在しない、単離されたタンパク質であって、
配列番号29に示すポリペプチド、および
配列番号29のカルボキシ末端188アミノ酸に融合されたアミノ酸1-172
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、上記タンパク質。
【請求項５】
全ての中枢神経系ミエリン物質が存在しない、単離されたタンパク質であって、
配列中の90％より多くのアミノ酸残基が、アライメントにおいて、配列番号29のアミノ酸残基と同一であるアミノ酸配列
を含み、(i)配列番号29からなるか、または配列番号29のカルボキシ末端188アミノ酸に融合されたアミノ酸1-172からなるタンパク質に対する抗体に結合する能力；(ii)配列番号29からなるか、または配列番号29のカルボキシ末端188アミノ酸に融合されたアミノ酸1-172からなるタンパク質に結合する抗体を生成する能力；(iii)脊髄または脳におけるニューロンの再生を抑制する能力；(iv)神経細胞の成長、伸展および移動を抑制する特性を基質に付与する能力；(v)後根神経節の神経突起成長を抑制する能力；(vi)in vitroでのNIH 3T3細胞の伸展を阻止する能力；ならびに(vii)PC12神経突起の成長を阻止する能力、からなる群より選択される１つ以上のNogoの機能的活性を有する、上記タンパク質。
【請求項６】
全ての中枢神経系ミエリン物質が存在しない、単離されたタンパク質であって、
配列中の95％より多くのアミノ酸残基が、アライメントにおいて、配列番号29のアミノ酸残基と同一であるアミノ酸配列
を含み、(i)配列番号29からなるか、または配列番号29のカルボキシ末端188アミノ酸に融合されたアミノ酸1-172からなるタンパク質に対する抗体に結合する能力；(ii)配列番号29からなるか、または配列番号29のカルボキシ末端188アミノ酸に融合されたアミノ酸1-172からなるタンパク質に結合する抗体を生成する能力；(iii)脊髄または脳におけるニューロンの再生を抑制する能力；(iv)神経細胞の成長、伸展および移動を抑制する特性を基質に付与する能力；(v)後根神経節の神経突起成長を抑制する能力；(vi)in vitroでのNIH 3T3細胞の伸展を阻止する能力；ならびに(vii)PC12神経突起の成長を阻止する能力、からなる群より選択される１つ以上のNogoの機能的活性を有する、上記タンパク質。
【請求項７】
(a)全ての中枢神経系ミエリン物質が存在せず、かつ(b)以下のアミノ酸配列：
(i)配列番号２のアミノ酸623-640からなるアミノ酸配列；
(ii)配列番号43に示すアミノ酸配列からなるアミノ酸配列；
(iii)配列番号44に示すアミノ酸配列からなるアミノ酸配列；
(iv)配列番号45に示すアミノ酸配列からなるアミノ酸配列；
(v)配列番号46に示すアミノ酸配列からなるアミノ酸配列；または
(vi)配列番号２のアミノ酸762-1163からなるアミノ酸配列
を含む、単離されたタンパク質。
【請求項８】
(a)全ての中枢神経系ミエリン物質が存在せず、かつ(b)以下のアミノ酸配列：
(i)配列中の95％より多くのアミノ酸残基が、アライメントにおいて、配列番号29のアミノ酸1-131に示すアミノ酸配列からなる第２のアミノ酸配列のアミノ酸残基と同一である、第１のアミノ酸配列；
(ii)配列中の95％より多くのアミノ酸残基が、アライメントにおいて、配列番号29のアミノ酸132-939に示すアミノ酸配列からなる第２のアミノ酸配列のアミノ酸残基と同一である、第１のアミノ酸配列；
(iii)配列中の95％より多くのアミノ酸残基が、アライメントにおいて、配列番号29のアミノ酸206-501に示すアミノ酸配列からなる第２のアミノ酸配列のアミノ酸残基と同一である、第１のアミノ酸配列；
(iv)配列中の95％より多くのアミノ酸残基が、アライメントにおいて、配列番号29のアミノ酸501-680に示すアミノ酸配列からなる第２のアミノ酸配列のアミノ酸残基と同一である、第１のアミノ酸配列；
(v)配列中の95％より多くのアミノ酸残基が、アライメントにおいて、配列番号29のアミノ酸132-206に示すアミノ酸配列からなる第２のアミノ酸配列のアミノ酸残基と同一である、第１のアミノ酸配列；
(vi)配列中の95％より多くのアミノ酸残基が、アライメントにおいて、配列番号29のアミノ酸680-939に示すアミノ酸配列からなる第２のアミノ酸配列のアミノ酸残基と同一である、第１のアミノ酸配列；または
(vii)配列中の95％より多くのアミノ酸残基が、アライメントにおいて、配列番号29のアミノ酸940-1127に示すアミノ酸配列からなる第２のアミノ酸配列のアミノ酸残基と同一である、第１のアミノ酸配列
からなる、単離されたタンパク質。
【請求項９】
(a)全ての中枢神経系ミエリン物質が存在せず、かつ(b)以下のアミノ酸配列：
(i)配列番号29のアミノ酸132-939からなるアミノ酸配列；
(ii)配列番号29のアミノ酸206-501からなるアミノ酸配列；
(iii)配列番号29のアミノ酸501-680からなるアミノ酸配列；または
(iv)配列番号29のアミノ酸132-206からなるアミノ酸配列
を含む、単離されたタンパク質。
【請求項１０】
(a)全ての中枢神経系ミエリン物質が存在せず、かつ(b)以下のアミノ酸配列：
(i)配列番号２のアミノ酸31-57からなるアミノ酸配列；または
(ii)図2a（配列番号２）に示されたアミノ酸1090-1125からなるアミノ酸配列
を含む、単離されたタンパク質。
【請求項１１】
(a)全ての中枢神経系ミエリン物質が存在せず、かつ(b)以下のアミノ酸配列：
(i)配列番号29のカルボキシ末端188アミノ酸；
(ii)配列番号２のアミノ酸988-1023からなるアミノ酸配列；
(iii)配列番号２のアミノ酸975-1162からなるアミノ酸配列；
(iv)配列番号２のアミノ酸172-974からなるアミノ酸配列；
(v)配列番号２のアミノ酸172-723からなるアミノ酸配列；
(vi)配列番号２のアミノ酸542-722からなるアミノ酸配列；
(vii)配列番号２のアミノ酸1-171からなるアミノ酸配列；
(viii)配列番号２のアミノ酸1-974からなるアミノ酸配列；
(ix)配列番号29のアミノ酸1-131からなるアミノ酸配列；
(x)配列番号29のアミノ酸680-939からなるアミノ酸配列；
(xi)配列番号29のアミノ酸940-1127からなるアミノ酸配列；
(xii)配列番号２のアミノ酸259-542からなるアミノ酸配列；
(xiii)配列番号２のアミノ酸172-259からなるアミノ酸配列；または
(xiv)配列番号２のアミノ酸722-974からなるアミノ酸配列
からなる、単離されたタンパク質。
【請求項１２】
天然には存在しない、請求項７〜１１のいずれか１項に記載のタンパク質。
【請求項１３】
哺乳動物由来である、請求項２、３、５および６のいずれか１項に記載のタンパク質。
【請求項１４】
ヒト由来である、請求項５または６に記載のタンパク質。
【請求項１５】
組み換え体である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のタンパク質。
【請求項１６】
以下のアミノ酸配列：
配列番号２に示すポリペプチド、
配列番号２のアミノ酸975-1163に融合されたアミノ酸1-171、
配列番号29に示すポリペプチド、および
配列番号29のカルボキシ末端188アミノ酸に融合されたアミノ酸1-172
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含んでなる、単離された核酸。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載のタンパク質をコードするポリヌクレオチドを含んでなる、単離された核酸。
【請求項１８】
配列番号２のアミノ酸配列、配列番号２のアミノ酸975-1163に融合されたアミノ酸1-171、配列番号29のアミノ酸配列、または配列番号29のカルボキシ末端188アミノ酸に融合されたアミノ酸1-172をコードするヌクレオチドコード配列からなる第２の核酸と、高ストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む単離された核酸であって、高ストリンジェンシーの条件とは、
(a)6×SSC、50mM Tris-HCl (pH 7.5)、1mM EDTA、0.02％ PVP、0.02％フィコール、0.02％ BSA、および100μg/ml変性サケ精子DNA中で65℃でのハイブリダイゼーション；および
(b)2×SSC、0.01％ PVP、0.01％フィコール、および0.01％ BSA中、37℃で１時間、ならびに続いて0.1×SSC中、50℃で45分間の洗浄
を含み、該ポリヌクレオチドは、NIH 3T3繊維芽細胞伸展アッセイにおいて抑制活性を示すタンパク質をコードする、上記核酸。
【請求項１９】
以下のアミノ酸配列：
配列番号２に示すポリペプチド、
配列番号２のアミノ酸975-1163に融合されたアミノ酸1-171、
配列番号29に示すポリペプチド、および
配列番号29のカルボキシ末端188アミノ酸に融合されたアミノ酸1-172
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含んでなる、発現ベクター。
【請求項２０】
請求項１９に記載の発現ベクターを含んでなる宿主細胞。
【請求項２１】
原核細胞である、請求項２０に記載の宿主細胞。
【請求項２２】
真核細胞である、請求項２０に記載の宿主細胞。
【請求項２３】
請求項１６、１７または１８に記載の核酸で形質転換された組み換え宿主細胞を培養して、該核酸によりコードされたタンパク質を該細胞により発現させ、発現したタンパク質を回収することを含む、組み換えタンパク質の産生方法。
【請求項２４】
組み換え細胞が原核または真核組み換え細胞である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
医薬としての使用のための、細胞増殖の抑制において活性な請求項１〜１５のいずれか１項に記載のタンパク質。
【請求項２６】
医薬としての使用のための、被験者における請求項１〜１１、１３および１４のいずれか１項に記載のタンパク質の産生を阻害するリボザイムまたはアンチセンス核酸。
【請求項２７】
中枢神経系の腫瘍性疾患の治療用の医薬の製造のための、細胞増殖の抑制において活性な請求項１〜１５のいずれか１項に記載のタンパク質の使用。
【請求項２８】
腫瘍性疾患が、神経膠腫、神経膠芽腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、稀突起神経膠腫、髄膜腫、神経芽腫、または網膜芽腫である、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
中枢神経系への損傷の治療用、ニューロンの再生もしくは出芽の誘導用、または中枢神経系の可塑性の促進用の医薬の製造のための、請求項１〜１１、１３および１４のいずれか１項に記載のタンパク質の産生を阻害するリボザイムまたはアンチセンス核酸の使用。
【請求項３０】
医薬がヒトの治療用である、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３１】
以下のアミノ酸配列：
(i)配列番号２のアミノ酸623-640からなるアミノ酸配列；
(ii)配列番号43のアミノ酸配列からなるアミノ酸配列；
(iii)配列番号44のアミノ酸配列からなるアミノ酸配列；
(iv)配列番号45のアミノ酸配列からなるアミノ酸配列；
(v)配列番号46のアミノ酸配列からなるアミノ酸配列；
(vi)配列番号２のアミノ酸762-1163からなるアミノ酸配列；
(vii)配列番号29のアミノ酸132-939からなるアミノ酸配列；
(viii)配列番号29のアミノ酸206-501からなるアミノ酸配列；
(ix)配列番号29のアミノ酸501-680からなるアミノ酸配列；
(x)配列番号29のアミノ酸132-206からなるアミノ酸配列；
(xi)配列番号２のアミノ酸31-57からなるアミノ酸配列；
(xii)図2a（配列番号２）に示されたアミノ酸1090-1125からなるアミノ酸配列；
(xiii)配列番号29のカルボキシ末端188アミノ酸；
(xiv)配列番号２のアミノ酸988-1023からなるアミノ酸配列；
(xv)配列番号２のアミノ酸975-1162からなるアミノ酸配列；
(xvi)配列番号２のアミノ酸172-974からなるアミノ酸配列；
(xvii)配列番号２のアミノ酸172-723からなるアミノ酸配列；
(xviii)配列番号２のアミノ酸542-722からなるアミノ酸配列；
(ixx)配列番号２のアミノ酸1-171からなるアミノ酸配列；
(xx)配列番号２のアミノ酸1-974からなるアミノ酸配列；
(xxi)配列番号29のアミノ酸1-131からなるアミノ酸配列；
(xxii)配列番号29のアミノ酸680-939からなるアミノ酸配列；
(xxiii)配列番号29のアミノ酸940-1127からなるアミノ酸配列；
(xxiv)配列番号２のアミノ酸259-542からなるアミノ酸配列；
(xxv)配列番号２のアミノ酸172-259からなるアミノ酸配列；または
(xxvi)配列番号２のアミノ酸722-974からなるアミノ酸配列
からなるタンパク質に免疫特異的に結合するモノクローナル抗体。
【請求項３２】
キメラ抗体または一本鎖抗体である、請求項３１に記載のモノクローナル抗体。
【請求項３３】
以下のステップ：
(a)免疫原として有効な量の、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のタンパク質を非ヒト動物に投与するステップ、および
(b)該動物からポリクローナル抗体を回収するステップ
を含む、組み換えタンパク質に対するポリクローナル抗体を取得する方法。
【請求項３４】
配列番号29のポリペプチドに免疫特異的に結合する、請求項３３に記載の方法により生成されたポリクローナル抗体を含む、単離された抗血清サンプル。
さらに、本発明は、ヒトNogoタンパク質の推定アミノ酸配列およびその断片を提供し、それらを含む。図13に示すように、ラットNogoタンパク質のアミノ酸配列（図2a、配列番号２）は、ヒトNogoタンパク質の推定アミノ酸配列（図13、配列番号29）とアライメントする。したがって、本発明は、ヒトNogoの推定アミノ酸配列（図13、配列番号29）もしくは少なくとも６個のアミノ酸残基からなるヒトNogoの推定アミノ酸配列のサブ配列、または以下のヒトNogo断片の推定アミノ酸配列の１つ以上を含むヒトNogoタンパク質を包含する：MEDLDQSPLVSSS（ヒトNogo、配列番号43を有するアミノ酸１〜13に該当）、KIMDLKEQPGNTISAG（ヒトNogo、配列番号44を有するアミノ酸187〜203に該当）、KEDEVVSSEKAKDSFNEKR（ヒトNogo、配列番号45を有するアミノ酸340〜358に該当）、QESLYPAAQLCPSFEESEATPSPVLPDIVMEAPLNSAVPSAGASVIQPSS（ヒトNogo、配列番号46を有するアミノ酸570〜619に該当）。天然に存在するヒトNogoおよび組換えヒトNogo、ならびに上記のアミノ酸配列と実質的に類似するアミノ酸配列を有し、かつNogoタンパク質に対する抗体により結合することができるそれらの断片は、本発明の範囲にある。
本発明はさらに、図13に示すアミノ酸配列（図13、配列番号29）と実質的に類似するアミノ酸配列を有するヒトNogoタンパク質をコードする核酸分子を提供する。特定の実施形態では、図13に示すアミノ酸配列（配列番号29）と実質的に類似するアミノ酸配列を有するヒトNogoタンパク質の断片をコードする核酸分子もまた考えられているが、但し、そのような核酸分子は上記のヒトESTのヌクレオチド配列を含まない。
Nogoの種々の領域の機能的分析を行うために、Nogo遺伝子中の一連の欠失を作製し、組換えDNA法により発現ベクターにクローニングし、融合タンパク質として発現させた。Nogoタンパク質の断片をコードする核酸が提供され、例えば、配列番号２のアミノ酸残基１〜171、172〜974、259〜542、542〜722、172〜259、722〜974もしくは975〜1162またはそれらの組合せをコードする核酸；ならびに配列番号29のアミノ酸残基１〜131、132〜939、206〜501、501〜680、132〜206、680〜939および940〜1127またはそれらの組合せをコードする核酸が挙げられる。欠失構築体の幾つかは、Nogoの末端切断部分ならびにヘキサヒスチジンタグおよび／またはT7タグをコードする追加のヌクレオチド配列を含む。配列番号２のアミノ酸残基172〜259、アミノ酸残基974〜1162またはアミノ酸残基172〜259と974〜1162が欠けているが配列番号２の残部を含んでいる、または配列番号29のアミノ酸残基132〜206、アミノ酸残基939〜1127またはアミノ酸残基132〜206と939〜1127が欠けているが配列番号29の残部を含んでいる末端切断型のNogoタンパク質をコードする核酸が提供される。代表的な欠失構築物の構造を図18に示す。これらの欠失構築物は、細胞に導入されると、Nogoの断片または末端切断部分を生じる。これらの突然変異体の生物学的活性は、セクション6.2.7の表２に記載されている種々の機能的アッセイで調べた。
配列番号29のアミノ酸残基1-131、132-939、206-501、501-680、132-206、680-939、および940-1127からなるグループから選択されるアミノ酸配列を含むヒトNogo Aのフラグメントをコードするヌクレオチド配列も提供される。ヒトNogo Aの末端が切断された部分をコードするヌクレオチド配列も提供され、該末端切断型タンパク質は配列番号29のアミノ酸残基132-206、アミノ酸残基939-1127、またはアミノ酸残基132-206と939-1127を欠くが、配列番号29の他の残りの部分を含む。
本発明の特定の実施形態においては、組換えDNA技術もしくは化学合成法により、または固有タンパク質の精製により調製されたNogoタンパク質は、限定されるものでないが、アミノ酸一次配列として、実質的に図2a（配列番号２）、図12（配列番号28）のウシ、または図13のヒト（配列番号29）に記されたアミノ酸配列の全てまたは部分、ならびにフラグメントおよび他の誘導体（限定されるものでないが図18に記されたものなど）、およびそれらの類似体を含有するものを含み、それらに相同的なタンパク質を含む。好ましくは、本発明のNogoタンパク質は通常会合しているCNSミエリン物質を全く含まない。
当業界で公知の様々な方法を、Nogoタンパク質または誘導体または類似体に対するポリクローナル抗体の作製に利用できる。特定の実施形態においては、図2aの配列番号2、図12の配列番号28、図14の配列番号32、または図13の配列番号29（それぞれ、ラットNogo A、ウシNogo、ラットNogo C、またはヒトNogo）の配列またはそのサブ配列によりコードされるNogoタンパク質のエピトープに対するウサギポリクローナル抗体を取得することができる。抗体の作製のため、限定されるものでないが、ウサギ、マウス、ラット他を含む様々な宿主動物を、固有のNogoタンパク質、または合成物、あるいはそれらの誘導体（例えば、フラグメント）を注入することにより免疫化できる。宿主によって、様々なアジュバントを用いて免疫反応を増強することができ、該アジュバントは限定されるものでないが、フロイント（Freund's）(完全および不完全)アジュバント、水酸化アルミニウムのような無機質性ゲル、リゾレシチンのような表面活性物質、プルロニックポリオール（pluronic polyol）、ポリアニオン、ペプチド、油乳化剤、キーホールリンペットヘモシアニン、ジニトロフェノール、ならびにBCG（bacille Calmette-Guerin）およびコリネバクテリウムパルバム（corynebacterium parvum）のような潜在的に有用なヒトアジュバントを含む。
Nogoの１つ以上の活性領域をマッピングするために、一連のNogo欠失突然変異体を第6.2.7節に記載の組換えDNA技術により調製した。欠失突然変異体に存在するNogoの一部分を図18に示している。特定の実施形態においては、本発明はNogoの断片、例えばNogo A（配列番号２）アミノ酸1-171、172-974、259-542、542-722、722-974、172-259、または975-1162、または以上の組合わせを含む（あるいはまたそれらから成る）断片を提供する。非本質的であり生理学的活性に影響を与えずにNogoから除去できると思われる領域である配列番号２のアミノ酸番号172-259および／または975-1162を欠くNogoの末端切断突然変異体も提供される。配列番号29のアミノ酸番号1-131、132-939、206-501、501-680、132-206、680-939、または940-1127を含む（あるいはまたそれらから成る）ヒトNogo Aの対応する断片も提供される。配列番号29のアミノ酸番号132-206、アミノ酸残基939-1127、またはアミノ酸残基132-206と939-1127を欠くヒトNogo Aの末端切断突然変異体も提供される。
７．実施例：ヒトNogo核酸ならびにタンパク質、誘導体および断片
本発明は、ヒトNogoタンパク質およびヒトNogoタンパク質断片（ラットNogo A、Nogo B、およびNogo Cの一部に対するヒト等価物）をコードするヌクレオチド配列を提供する。ヒトNogoアミノ酸配列は図13に示されており、配列番号29として割当てられている。
本発明は、ヒトNogoタンパク質およびヒトNogoタンパク質断片（ラットNogo A、Nogo B、およびNogo Cの一部に対するヒト等価物）をコードするヌクレオチド配列を提供する。ヒトNogoアミノ酸配列は図13に示されており、配列番号29として割当てられている。
【図１３】
図13: ヒトNogoの理論上のアミノ酸配列（配列番号29）とアラインしたラットNogo Aのアミノ酸配列（配列番号２）。ラットNogo配列にエクスプレスド・シーケンス・タグ(EST)をアラインさせ、ラットNogoを指標鋳型として用いてアラインしたヒトESTを翻訳することにより、ヒトNogoアミノ酸配列を推論した。
図13: ヒトNogoの理論上のアミノ酸配列（配列番号29）とアラインしたラットNogo Aのアミノ酸配列（配列番号２）。ラットNogo配列にエクスプレスド・シーケンス・タグ(EST)をアラインさせ、ラットNogoを指標鋳型として用いてアラインしたヒトESTを翻訳することにより、ヒトNogoアミノ酸配列を推論した。
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