JP2003529568A

JP2003529568A - ６−置換された（ｓ）−ニコチン誘導体及び中間体化合物の製造方法

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Publication number: JP2003529568A
Application number: JP2001568933A
Authority: JP
Inventors: ヨハンソン・アネッテ; スヴェンソン・トーグニィ
Original assignee: インディペンデント・ファーマスーティカ・アクチボラゲット
Priority date: 2000-03-21
Filing date: 2001-03-21
Publication date: 2003-10-07
Anticipated expiration: 2021-03-21
Also published as: AU4491301A; AU2001244913B2; SE0000933D0; EP1265888B1; HK1051854B; CA2402748A1; TR200402787T4; JP4370073B2; CA2402748C; US20030187270A1; HK1051854A1; EP1265888A1; PT1265888E; US6747156B2; ATE273295T1; DE60104825D1; DE60104825T2; WO2001070730A1; ES2225507T3

Abstract

(57)【要約】本発明は場合によりキャリヤアー蛋白質に結合された、一般式（ＩＩＩ）式中、Ｒは場合により置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アミド基又はアミノ基である。）で表わされる６−置換された（Ｓ）−ニコチン誘導体の製造方法を開示する。当該方法に有用である中間体化合物も本発明に開示する。その中間体化合物の構造式は（Ａ）（式中、Ａは有機窒素塩基のカチオン性ラジカルを示し、Ｙは求電子化合物によって形成されるアニオンを示す。）である。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、対掌体上純粋な６−置換された（Ｓ）−ニコチン誘導体の製造方法
及びこの方法に使用するための新規中間体に関する。発明の背景ニコチン依存／ハームリダクション(harm reduction)に対するワクチン／免疫
原に関連するいくつかの特許出願及び公表された文献があるが、このようなワク
チン／免疫原はまだ市販されていない。

【０００２】ある研究は、ヒトにおいて服用された／吸い込まれたニコチンに強く結合し、
その作用を遮断する抗体をニコチンが中枢神経系に到達する前に喚起することが
できるワクチン／免疫原に向けらている。所望の結果はヒトがニコチン投与／喫
煙の予想される刺激効果を感じない、それ故タバコ製品の投与、たとえばモイス
トスナッフ(moist snuff) 、又は喫煙への関心が停止する（消失／阻止）であろ
うことにある。

【０００３】相補的研究は、ヒトにおいて服用された／吸い込まれたニコチンに穏やかに又
は弱く結合し、中枢神経系でその効果を増加／延長させる抗体を喚起することが
できる免疫原に向けられている。所望の結果は、ヒトが延長された時間の間ニコ
チン投与／喫煙の予想される刺激効果を感じ、それ故タバコ製品の新たな投与、
たとえばモイストスナッフ、又は喫煙への関心が延ばされ、そしてタバコ製品の
摂取で生じる医学上の問題が減少されるであろうことにある。

【０００４】上記の研究の双方は、ヒトにおけるハームリダクションをもたらす免疫応答を
誘発する免疫原を使用する。

【０００５】ニコチン分布を変化させる能動免疫化が記載されている文献が最近公表された
（Hieda Y.等, J. Pharmacol. Exp. Therap. 1997, 283, 1076-1081, Pentel, P
.R. 等, Pharmacol. Biochem. Behav. 2000, 65, 191-198) 。Hieda 及びPentel
による文献で使用される免疫原をそれぞれコハク酸リンカーを介してキーホール
リンペット(keyhole limpet)ヘモシアニンに結合された（±）−６−（カルボキ
シメチル−ウレイド）−ニコチン及び緑膿菌（Pseudomonas aerigunosa) エキソ
プロテインＡに結合された（±）−トランス−３’−アミノメチルニコチンであ
る。

【０００６】国際特許出願（ＷＯ）第９８／１４２１６号明細書に、ニコチン分子を主体と
する多数のハプテン−担体複合体(hapten-carrier conjugates) が請求され、そ
してこの化合物の通常の構造特徴はハプテン分子のすべてが末端カルボン酸基を
有し、ついでこの基が担体に結合されると考えられる。疑わしい薬物乱用治療（
the alleged drug abuse treatment) に対する生体内試験は開示されなかった。

【０００７】ワクチン／免疫原に有用であるその他のニコチン誘導体は、５−又は６−ニコ
チニル−リンカー輸送蛋白質からなるニコチン免疫原に関する本出願人の国際特
許出願（ＷＯ）第９９／６１０５４Ａ１号明細書に包含される。

【０００８】公表された６−ニコチン誘導体すべてはラセミ化合物として製造され、対掌体
が望まれるならば、その製造は技術上周知の光学的に純粋な分画にラセミ混合物
を分割し（米国特許第５，４２０，２８６号明細書参照）、それぞれの対掌体の
≦５０％を生じる処理によって行われる。

【０００９】しかし、すべてのタバコ製品は（Ｓ）−ニコチン対掌体のみを有すると注目し
なければならない。したがって種々の予防及び治療用途で対掌体上純粋な（Ｓ）
−ニコチン誘導体を使用することが所望される。

【００１０】発明の説明本発明は良好な収率及び高い対掌体純度で対掌体上純粋な６−置換された（Ｓ
）−ニコチン誘導体の製造方法及びこの新規中間体化合物を提供する。

【００１１】更に詳しくは、本発明は場合により輸送蛋白質に結合された、一般式（ＩＩＩ
）

【００１２】

【化５】（式中、Ｒは場合により置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アミド基又はアミノ基である。）で表わされる６−置換された（Ｓ）−ニコチン誘導体の製造方法において、ａ）（Ｓ）−ニコチンＮ１−オキシドをトリアルキルアミン、ジアルキルベンジ
ルアミン、ジアルキルシクロヘキシルアミン及びピリジン（アルキル基は個々に
低級アルキル基から選ぶことができる。）から選ばれる有機窒素塩基Ａ及び求電
子化合物と場合により有機溶剤の存在下に反応させて、一般式（Ｉ）

【００１３】

【化６】（式中、Ａは有機窒素塩基のカチオンラジカルを示し、Ｙは求電子化合物によって形成されるアニオンを示す。）で表わされる（Ｓ）−ニコチン誘導体を製造し、ｂ）化合物（Ｉ）を求核試薬と反応させ、一般式（ＩＩ）

【００１４】

【化７】（式中、Ｎｕは求核試薬を示す。）で表わされる（Ｓ）−ニコチン誘導体を製造し、そして化合物（ＩＩ）を場合に
より置換されたアルキンと反応させて、式（ＩＩＩ）で表わされる６−置換され
た（Ｓ）−ニコチン誘導体（式中、Ｒは場合により置換されたアルキン基である
。）を製造し、場合によりそのアルキンの三重結合を水素化し、式（ＩＩＩ）で
表わされる（式中、Ｒはアルキル基又はアルケニル基である。）を製造するか、
又は化合物（ＩＩ）をアミドアニオンと反応させ、（Ｓ）−６−アミノニコチン
を製造し、ついでこれを場合により置換されたカルボン酸と結合させて、式Ｉ
ＩＩ）で表わされる６−置換された（Ｓ）−ニコチン誘導体（式中、Ｒは場合に
より置換されたアミド基である。）を製造し、ついで場合によりアミド基を還元
して、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物（式中、Ｒはアミノ基である。）を製造
し、その後化合物（ＩＩＩ）を場合により末端カルボン酸基又はアミン基を介し
て輸送蛋白質に結合させることを特徴とする、上記式（ＩＩＩ）で表わされる化
合物の製造方法に関する。

【００１５】好ましい実施態様において、製造された化合物は、置換基Ｒが −Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｑ｛式中、Ｚが−ＮＨ−であり、ＱがＨである場合、Ｘは−ＮＨ−ＣＯ−又は−ＮＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−又は−Ｃ＝Ｃ−又は−ＣＨ₂−
である；Ｙは−（ＣＨ₂）_k−又は−（ＣＨ₂）_m−Ｃ₆Ｈ₁₀−（ＣＨ₂）_n−又は−（
ＣＨ₂）_m−Ｃ₆Ｈ₄−（ＣＨ₂）_n−（式中、ｋ＝０−２０、ｍ＝０−６及び
ｎ＝０−６）である；そしてＺが−ＣＯ−であり、Ｑが−ＯＨである場合、Ｘは−ＮＨ−ＣＯ−又は−Ｃ≡Ｃ−又は−Ｃ＝Ｃ−又は−ＣＨ₂−である；Ｙは−（ＣＨ₂）_m−Ｃ₆Ｈ₁₀−（ＣＨ₂）_n−又は−（ＣＨ₂）_m−Ｃ₆Ｈ₄ −（ＣＨ₂）_n−（式中、ｍ＝０−６及びｎ＝０−６）である；そしてＹは−（ＣＨ₂）_k−（式中、ｋ＝０−２０）である場合、Ｘは−Ｃ≡Ｃ−又は−Ｃ＝Ｃ−である；Ｚが−ＣＯ−であり、Ｑが−ＯＨである。｝である化合物である。

【００１６】これらの化合物はラセミ形で前述の国際特許出願（ＷＯ）第９９／６１０５４
号明細書に包含される。

【００１７】別の好ましい実施態様において、Ａはトリアルキルアミン、ジアルキルベンジ
ルアミン、ジアルキルシクロヘキシルアミン及びピリジン（これらにおいてアル
キル基は個々に低級アルキル基から選ぶことができる。）より成る群から選ばれ
た有機窒素塩基を示し、Ｙがアリールスルホネートイオン、クロライドイオン又
は低級アルキルカルボキシレートアミンイオンを示す。

【００１８】最も好ましい実施態様において、Ａはトリメチルアミン、トリエチルアミン、
トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ
，Ｎ−ジエチルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン及びＮ
，Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミンを示し、Ｙはベンゼンスルホネートイオン
、クロライドイオン又はアセテートイオンを示す。

【００１９】本発明の方法の別の実施態様において、求核試薬はハロゲン化剤からなる群よ
り選ばれる。

【００２０】本発明はまた式

【００２１】

【化８】（式中、Ａは有機窒素塩基のカチオンラジカルを示し、Ｙは求電子化合物によって形成されるアニオンを示す。）で表わされる中間体化合物に関する。

【００２２】本発明のこの観点でも、Ａはトリアルキルアミン、ジアルキルベンジルアミン
、ジアルキルシクロヘキシルアミン及びピリジン（これらにおいてアルキル基は
個々に低級アルキル基から選ぶことができる。）より成る群から選ばれた有機窒
素塩基を示し、Ｙがアリールスルホネートイオン、クロライドイオン又は低級ア
ルキルカルボキシレートアミンイオンを示す。最も好ましい実施態様において、
Ａはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルア
ミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルベンジルアミン、Ｎ
，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン及びＮ，Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミ
ンを示し、Ｙはベンゼンスルホネートイオン、クロライドイオン又はアセテート
イオンを示す。

【００２３】本発明の方法によって製造された６−置換された（Ｓ）−ニコチン誘導体は、
国際特許出願（ＷＯ）第９９／６１０５４号明細書に記載されているのと同一の
方法で輸送蛋白質に結合する。適当な輸送蛋白質の例は、キーホールリンペット
ヘモシアニン（ＫＬＨ）、破傷風毒素、ジフテリア毒素、非毒性突然変異ジフテ
リア毒素ＣＲＭ₁₉₇、髄膜炎菌からの外膜蛋白質複合体（ＯＭＰＣ）、熱不安定
な大腸菌のＢサブユニット、及び緑膿菌からの組換えエキソプロテインＡ（ｒＥ
ＰＡ）である。

【００２４】輸送蛋白質に結合された、本発明の方法によって製造された６−置換された（
Ｓ）−ニコチン誘導体はタバコ製品によるニコチン依存の予防及び( 又は) 治療
免疫学的処置として使用した場合、ヒトにハームリダクションを達成することが
見出される。

【００２５】更に、本発明を中間体化合物及び最終生成物の次の典型的合成例の開示によっ
て説明する。しかしながらこの例示された実施態様は特許請求の範囲で定義され
た本発明の範囲を限定するものではない。

【００２６】化合物の合成の説明合成の出発材料、（Ｓ）−ニコチンモノ−Ｎ１−オキシドは前記文献に記載さ
れているように（S ）−ニコチンから得られ、例示された合成で使用されるその
他の化学物質すべては購入されるか又は本出願人の上記国際特許出願（ＷＯ）第
９９／６１０５４号明細書に記載されているように合成される。

【００２７】次の図表１において、構造式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表わされる化合物を製造す
る合成経路を代表化合物を用いて例示する。６−置換された（Ｓ）−ニコチン化
合物５−１０はラセミ化合物として本出願人の上記国際特許出願（ＷＯ）第９９
／６１０５４号明細書に開示されている。

【００２８】図表１：

【００２９】

【化９】本発明を以下の例によって説明する。

【００３０】（Ｓ）−トリメチル−［５−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジ
ン−２−イル］アンモニウムベンゼンスルホネート（１）。

【００３１】トリメチルアミン（５．９ｇ、０．１モル）を乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ
）中に（Ｓ）−ニコチンモノ−Ｎ１ーオキシド¹（１．７７ｇ、０．０１モル）
を有する攪拌溶液に−２５℃で凝結させる。乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）中に
ベンゼンスルホニルクロライド（３．７ｇ、０．０２モル）を有する溶液を−１
５℃で６０分間かけて滴加する。混合物をこの温度で６０分間攪拌し、ついで室
温に至らしめる。室温で３時間後、反応混合物を減圧で濃縮する。残留物をＣＨ₂ Ｃｌ₂（５０ｍｌ）で処理し、トリメチルアミン塩酸塩のほとんどを濾過し、
溶液を減圧で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［Ａｌ₂Ｏ₃，
ＣＨＣｌ₃，ついでＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ（１５：１）］によって精製し、生成
物２．８６ｇ（７６％）を生じる。分析サンプルをＭｅＯＨ／ベンゼンから結晶
化して得る。

【００３２】Ｃ₁₉Ｈ₂₇Ｎ₃ＳＯ₃・０．２５Ｈ₂Ｏ/ に対する分析計算値Ｃ:59.7; H: 7.3;
N: 11.0。測定値 C:59.7;H: 7.2; N:10.9。融点（ＭｅＯＨ／ベンゼン）：１４９−１５１．０℃（分解）；

【００３３】

【外１】 ¹Tatlor, E.C.及びBoyer, N.E.J.Org. Chem. 1959, 24, 275-277. （Ｓ）−６−クロロニコチン（２）²。

【００３４】乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中に１（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏ
ｌ）を有する溶液をＨＣｌ（ｇ）で飽和し、反応混合物を３５℃で２２時間攪拌
する。溶剤を減圧で蒸発させる。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させ、混合物のｐ
Ｈを飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液の添加によってｐＨ〜７−８にさせる。有機相をブ
ラインで洗浄させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧で濃縮させ、帯褐色
油状物を生じる。油状物をクロマトグラフィー分離し［Ａｌ₂Ｏ₃,イソ−ヘキサ
ン／ＡｃＯＥｔ（４：１）］，２（５３．３ｍｇ、７８％）をピンク油状物とし
て生じる。

【００３５】

【外２】（Ｓ）−６−ブロモニコチン（３）。

【００３６】乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）中に１（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を有する
溶液をＨＢｒ［Ｍｇ（ＣｌＯ₄）₂で乾燥された（ｇ）］で飽和し、反応混合物
を環境温度で３０時間攪拌する。溶剤を減圧で蒸発させる。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂ に溶解させ、混合物のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液の添加によってｐＨ〜７
−８にさせる。有機相をブラインで洗浄させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し
、減圧で濃縮させ、帯褐色油状物を生じる。残留物をクロマトグラフィー分離し
［Ａｌ₂Ｏ₃,イソ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（４：１）］，無色油状物として３（
０．５３ｇ、７５％）を生じる（時間と共に帯赤色に変わる。）。

【００３７】

【外３】対掌体純度をキラルＨＰＬＣによって測定する。

【００３８】ＥｔＯＨ：Ｈ₂Ｏ中でピクリン酸で３を処理すると、モノピクリン酸塩３モノ
ピクレートを生じる：融点（ＥｔＯＨ：Ｈ₂Ｏ）１４１．０−１４３．０℃。

【００３９】Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ₅Ｏ₇Ｂｒに対する分析計算値Ｃ:40.9; H: 3.4; N: 14.9。測定値
C:40.4;H: 3.4; N:14.7 。３モノピクリン酸塩。

【００４０】

【外４】（Ｓ）−６−アミノニコチン（４）³。

【００４１】カリウム金属（７８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＮＨ₃〜１５ｍｌ、ついでＦｅ（Ｎ
Ｏ₃）₃・９Ｈ₂Ｏ５−１０ｍｇに添加し、アミド形成を触媒作用する。カリウ
ムアミドを形成させた後（グレー懸濁液）、乾燥エーテル（５ｍｌ）中に３（１
２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を有する溶液を添加する。混合物を２０分間攪拌さ
せ、過剰の固形ＮＨ₄Ｃｌで急冷する。アンモニアを蒸発させ、固形残留物を飽
和Ｋ₂ＣＯ₃水溶液で処理し、エーテル（５×５ｍｌ）で抽出する。一緒にされ
たエーテル抽出物をＫＯＨで乾燥させ、ついで蒸発させる。残留物をカラムクロ
マトグラフィーによって精製し［シリカ、アンモニアで飽和されたＣＨＣｌ₃／
ＭｅＯＨ、（２０：１）］、４（５４ｍｇ、６１％）を生じる。融点６６−６７
℃；[ α] _D ^rt＝−１２０．１（ｃ１、ＭｅＯＨ）。

【００４２】

【外５】対掌体純度をキラルＨＰＬＣで測定する。

【００４３】 ³Gol'dfarb, Ya.L. 及びSmorgonskii, L. M. Izvest.Akad. Nauk S.S.S.R. Ot
del. Khim. Nauk 1946, 557 。

【００４４】（Ｓ）−トランス−４−［３−（５−（１−メチル−２−ピロリジニル）−２
−ピリジニル）プロプ−２−イニル］シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
（５）。

【００４５】Ｅｔ₃Ｎ５ｍｌ中に３（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウムジクロライド（０．０１４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＣ
ｕＩ（０．００４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を有する混合物をＮ₂で脱酸素する。
トランス−４−プロプ−２−イニルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル⁴ （０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で４５分間密閉
容器中で加熱する。Ｅｔ₃Ｎを減圧で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ
、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、２ＮＨＣｌ（２×１５ｍｌ）で抽出する。
酸性水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出する。水性相を固形ＮａＨＣＯ₃ で飽和し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出する。有機相をブラインで洗浄
させ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧で濃縮させる。残留物をクロマ
トグラフィー分離し［シリカ, アセトン／イソ−ヘキサン（１：２）］，５（０
．２６ｇ、９３％）を生じる。ＩＲ（フィルム）ｖ_max２２２６ｃｍ^-1。

【００４６】

【外６】Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₂に対する分析計算値Ｃ:74.09; H: 8.29; N: 8.23% 。測定値 C
:73.84;H: 8.27; N:8.32% 。[ α] _D ^rt＝−８４．０（ｃ１、ＭｅＯＨ）。⁴ Svensson, T. 及びJohansson, A. WO 99/1054 A1, 1999 。

【００４７】（Ｓ）−トランス−４−［３−（５−（１−メチル−２−ピロリジニル）−２
−ピリジニル）プロピル］シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（６）。

【００４８】ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中に５（０．１３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を有する溶液を
室温で、ついで１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０６ｇ）を介して大気圧で水素化する。４
０分後、触媒を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄する。揮発物を減圧で蒸発させ、残留物
をクロマトグラフィー分離し［ＳｉＯ₂,アセトン／イソ−ヘキサン（１：２）］
，６（０．１３ｇ、９３％）を生じる。

【００４９】

【外７】Ｃ₂₁Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₂・０．２Ｈ₂Ｏに対する分析計算値Ｃ:72.46; H: 9.37; N: 8.
05% 。測定値 C:72.34;H: 9.44; N:8.06% 。[ α] _D ^rt＝−６１．０（ｃ１、Ｍ
ｅＯＨ）。（Ｓ）−トランス−４−［３−（５−（１−メチル−２−ピロリジニル）−２−
ピリジニル）プロピル］シクロヘキサンカルボン酸（７）。

【００５０】５０％ＭｅＯＨ水溶液中に６（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（０
．０２５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を有する混合物を還流下に３０分間加熱する。
反応混合物をＨＯＡｃでｐＨ８に酸性化し、溶剤を減圧で蒸発させる。粗生成物
をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル、ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯ
Ｈ、ＭｅＯＨの勾配１０％〜５０％）、７（０．０７７ｇ、７４％）を生じる。

【００５１】

【外８】（Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イニル）−５−（１−メ
チル−２−ピロリジニル）ピリジン（８）。

【００５２】混合物ＤＭＥ／Ｈ₂Ｏ（１：１）３０ｍｌ中に３（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ
）、トリフェニルホスフィン（０．０２２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ
／Ｃ（０．０２２ｇ，Ｐｄ中に０．０２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１６ｇ、
０．０８ｍｍｏｌ）及びＫ₂ＣＯ₃（０．２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を有する混
合物をＮ₂で脱酸素する。混合物を室温で３０分間攪拌し、ついで２−メチル−
３−ブチン−２−オール（０．１７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加する。７時間還
流下に攪拌後、混合物をセライトパッドを介して濾過し、減圧で濃縮して容量を
半分にする。残留物を２ＭＨＣｌで酸性にし、トルエン（２×１０ｍｌ）で洗浄
する。水性相をＫ₂ＣＯ₃で飽和し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、ブ
ラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧で濃縮する。残留物をカラムク
ロマトグラフィー分離し［シリカゲル, イソ−ヘキサン／アセトン（１：１）］
，８（０．１３１ｇ、６６％）を生じる。ＩＲ（フィルム）ｖ_max２２３８ｃｍ^-1 。

【００５３】

【外９】Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂に対する分析計算値Ｃ:73.74; H: 8.25; N: 11.46%。測定値 C
:73.56;H: 8.36; N:11.40%。[ α] _D ^rt＝−１７２．０（ｃ１、ＭｅＯＨ）。（Ｓ）−２−エチニル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン（９）
。

【００５４】化合物８（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び鉱油中の６０％分散液としてＮ
ａＨ（０．００５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１０ｍｌ）に溶解さ
せる。攪拌された溶液を蒸留物の沸点が１１０℃に到達するまで徐々に蒸留する
。トルエンの残部を減圧で蒸発させる。残留物をクロマトグラフィー分離し［シ
リカゲル、ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、（１０：１）］、黄色の油状物として９（０
．０６２ｇ、６７％）を生じる。

【００５５】

【外１０】Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｎ₂に対する分析計算値Ｃ:77.39; H: 7.58; N: 15.04%。測定値 C:77.
29; H: 7.44; N:14.89% 。[ α] _D ^rt＝−１４８．５（ｃ１、ＭｅＯＨ）。

【００５６】（Ｓ）−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）−２−ピリジニルプロピオー
ル酸（１０）。

【００５７】ＴＨＦ（８ｍｌ）中に９（０．０５３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を有する溶液を−
７８℃に冷却し、ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、０．２ｍｌ、０．３２ｍｍ
ｏｌ）を添加する。反応混合物を０．５時間−７８℃で攪拌し、ついでＣＯ₂ガ
スを添加する。−７８℃で更に１時間後、反応混合物を室温に加温させる。ＴＨ
Ｆを減圧で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製する［シ
リカゲル、ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、（１：１）］；１０の収量０．０４ｇ（回収
された９に対して８７％）を生じる。

【００５８】

【外１１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者スヴェンソン・トーグニィスウェーデン国、リーディンゲ、リンヴェーゲン、９Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC12 DD03 EE01 4H045 AA20 BA51 CA11 DA86 EA22 FA51

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】場合により輸送蛋白質に結合された、一般式（ＩＩＩ）【化１】（式中、Ｒは場合により置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アミド基又はアミノ基である。）で表わされる６−置換された（Ｓ）−ニコチン誘導体の製造方法において、ａ）（Ｓ）−ニコチンＮ１−オキシドをトリアルキルアミン、ジアルキルベンジ
ルアミン、ジアルキルシクロヘキシルアミン及びピリジン（アルキル基は個々に
低級アルキル基から選ぶことができる。）から選ばれる有機窒素塩基Ａ及び求電
子化合物と場合により有機溶剤の存在下に反応させて、一般式（Ｉ）【化２】（式中、Ａは有機窒素塩基のカチオンラジカルを示し、Ｙは求電子化合物によって形成されるアニオンを示す。）で表わされる（Ｓ）−ニコチン誘導体を製造し、ｂ）化合物（Ｉ）を求核試薬と反応させ、一般式（ＩＩ）【化３】（式中、Ｎｕは求核試薬を示す。）で表わされる（Ｓ）−ニコチン誘導体を製造し、そして化合物（ＩＩ）を場合に
より置換されたアルキンと反応させて、式（ＩＩＩ）で表わされる６−置換され
た（Ｓ）−ニコチン誘導体（式中、Ｒは場合により置換されたアルキン基である
。）を製造し、場合によりそのアルキンの三重結合を水素化し、式（ＩＩＩ）で
表わされる（式中、Ｒはアルキル基又はアルケニル基である。）を製造するか、
又は化合物（ＩＩ）をアミドアニオンと反応させ、（Ｓ）−６−アミノニコチン
を製造し、ついでこれを場合により置換されたカルボン酸と結合させて、式Ｉ
ＩＩ）で表わされる６−置換された（Ｓ）−ニコチン誘導体（式中、Ｒは場合に
より置換されたアミド基である。）を製造し、ついで場合によりアミド基を還元
して、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物（式中、Ｒはアミノ基である。）を製造
し、その後化合物（ＩＩＩ）を場合により末端カルボン酸基又はアミン基を介し
て輸送蛋白質に結合させることを特徴とする、上記式（ＩＩＩ）で表わされる化
合物の製造方法。
【請求項２】置換基Ｒが−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｑ｛式中、Ｚが−ＮＨ−であり、ＱがＨ又は輸送蛋白質である場合、Ｘは−ＮＨ−ＣＯ−又は−ＮＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−又は−Ｃ＝Ｃ−又は−ＣＨ₂−
である；Ｙは−（ＣＨ₂）_k−又は−（ＣＨ₂）_m−Ｃ₆Ｈ₁₀−（ＣＨ₂）_n−又は−（
ＣＨ₂）_m−Ｃ₆Ｈ₄−（ＣＨ₂）_n−（式中、ｋ＝０−２０、ｍ＝０−６及び
ｎ＝０−６）である；そしてＺが−ＣＯ−であり、Ｑが−ＯＨ又は輸送蛋白質である場合、Ｘは−ＮＨ−ＣＯ−又は−Ｃ≡Ｃ−又は−Ｃ＝Ｃ−又は−ＣＨ₂−である；Ｙは−（ＣＨ₂）_m−Ｃ₆Ｈ₁₀−（ＣＨ₂）_n−又は−（ＣＨ₂）_m−Ｃ₆Ｈ₄ −（ＣＨ₂）_n−（式中、ｍ＝０−６及びｎ＝０−６）である；そしてＹは−（ＣＨ₂）_k−（式中、ｋ＝０−２０）である場合、Ｘは−Ｃ≡Ｃ−又は−Ｃ＝Ｃ−である；Ｚが−ＣＯ−であり、Ｑが−ＯＨ又は輸送蛋白質である。｝である、請求項１記載の方法。
【請求項３】Ａがトリアルキルアミン、ジアルキルベンジルアミン、ジアル
キルシクロヘキシルアミン及びピリジン（これらにおいてアルキル基は個々に低
級アルキル基から選ぶことができる。）より成る群から選ばれた有機窒素塩基を
示し、Ｙがアリールスルホネートイオン、クロライドイオン又は低級アルキルカ
ルボキシレートイオンを示す、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】Ａがトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルベ
ンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン及びＮ，Ｎ−ジエチルシ
クロヘキシルアミンを示し、Ｙがベンゼンスルホネートイオン、クロライドイオ
ン又はアセテートイオンを示す、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】求核試薬がハロゲン化剤からなる群より選ばれる、請求項１〜
４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】式【化４】（式中、Ａは有機窒素塩基のカチオンラジカルを示し、Ｙは求電子化合物によって形成されるアニオンを示す。）で表わされる化合物。
【請求項７】Ａがトリアルキルアミン、ジアルキルベンジルアミン、ジアル
キルシクロヘキシルアミン及びピリジン（これらにおいてアルキル基は個々に低
級アルキル基から選ぶことができる。）より成る群から選ばれた有機窒素塩基を
示し、Ｙがアリールスルホネートイオン、クロライドイオン又は低級アルキルカ
ルボキシレートイオンを示す、請求項６記載の化合物。
【請求項８】Ａがトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルベ
ンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン及びＮ，Ｎ−ジエチルシ
クロヘキシルアミンを示し、Ｙがベンゼンスルホネートイオン、クロライドイオ
ン又はアセテートイオンを示す、請求項６記載の化合物。