ES2225507T3 - Metodo para producir derivados de (s)-nicotina sustituidos en la posicion 6 y compuestos intermedios. - Google Patents

Metodo para producir derivados de (s)-nicotina sustituidos en la posicion 6 y compuestos intermedios.

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ES2225507T3
ES2225507T3 ES01918042T ES01918042T ES2225507T3 ES 2225507 T3 ES2225507 T3 ES 2225507T3 ES 01918042 T ES01918042 T ES 01918042T ES 01918042 T ES01918042 T ES 01918042T ES 2225507 T3 ES2225507 T3 ES 2225507T3
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Abstract

Un método para producir un derivado de (S)-nicotina sustituido en la posición 6 con la fórmula general **(Fórmula)** donde R es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, amido o amino sustituido de manera opcional, acoplado de manera opcional a una proteína transportadora, que comprende las etapas de a) hacer reaccionar 1N-óxido de (S)-nicotina con una base orgánica nitrogenada A, seleccionada de trialquilamina, dialquilbencilamina, dialquilciclohexilamina y piridina en la que los grupos alquilo pueden seleccionarse individualmente de grupos alquilo cortos, y un compuesto electrofílico, si resulta apropiado, en presencia de un disolvente orgánico para producir un derivado de (S)-nicotina con la fórmula general **(Fórmula)** donde A representa un radical catiónico de la base orgánica nitrogenada, e Y representa un anión formado por el compuesto electrofílico, b) hacer reaccionar el compuesto (I) con un agente halogenante para producir el derivado de (S)-nicotina con la fórmula general **(Fórmula)** y hacer reaccionar el compuesto (II) con un alquino sustituido de manera opcional para producir un derivado de (S)-nicotina sustituido en la posición 6 con la fórmula (III) donde R es un grupo alquino sustituido de manera opcional, seguido de las etapas opcionales de hidrogenación del triple enlace del alquino para producir un compuesto con la fórmula (III) donde R es un grupo alquilo o alquenilo o hacer reaccionar el compuesto (II) con un anión amida para producir (S)-6-aminonicotina que después se acopla con un ácido carboxílico sustituido de manera opcional para producir un derivado de (S)-nicotina sustituido en la posición 6 con la fórmula (III) donde R es un grupo amido sustituido de manera opcional seguido de la etapa opcional de reducción de la amida para producir un compuesto con la fórmula (III) donde R es un grupo amino, y donde posteriormente el compuesto (III) se acopla de manera opcional a través del ácido carboxílico terminal o del grupo amino a una proteína transportadora.

Description

Método para producir derivados de (s)-nicotina sustituidos en la posición 6 y compuestos intermedios.
La presente invención se refiere a un método para producir derivados de (S)-nicotina sustituidos en la posición 6 puros desde un punto de vista enantiomérico y a compuestos intermedios nuevos para utilizarse en el mencionado método.
Antecedentes de la invención
Existen numerosas solicitudes de patente y artículos publicados respecto a vacunas/inmunógenos frente a la reducción de la dependencia/daño de la nicotina pero estas vacunas/inmunógenos no están aún en el mercado.
Una aproximación está dirigida a una vacuna/inmunógeno que puede incitar anticuerpos en un individuo que se unen fuertemente a la nicotina administrada/inhalada y que bloquean su efecto antes de que alcance el sistema nervioso central. El resultado deseado es que el individuo no experimente el efecto estimulante esperado de la administración/fumar de la nicotina y que, por lo tanto, cese el interés de administrar un producto del tabaco, como rapé húmedo, o de encender un cigarrillo (extinción/prevención).
Una aproximación complementaria está dirigida a un inmunógeno que puede incitar anticuerpos en un individuo que se unen de manera débil o moderada a la nicotina administrada/inhalada y que aumentan/prolongan su efecto en el sistema nervioso central. El resultado deseado es que el individuo experimente el efecto estimulante esperado de la administración/fumar de la nicotina durante un periodo de tiempo prolongado, y que, por lo tanto, se posponga el interés de una nueva administración de un producto del tabaco, como un rapé húmedo, o de encender un cigarrillo y que se reduzcan las consecuencias médicas del consumo del producto del tabaco.
Las dos aproximaciones mencionadas más arriba utilizan inmunógenos que inducen en un individuo una respuesta inmunológica que da lugar a una reducción del daño.
Recientemente, se han publicado artículos que describen la inmunización activa para alterar la distribución de la nicotina (Hieda Y., et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 1997, 283, 1076-1081, Pentel, P. R., et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 2000, 65, 191-198). Los inmunógenos utilizados en los artículos de Hieda y Pentel fueron (\pm)-6-(carboximetil-ureido)-nicotina conjugada con hemocianina de lapa y (\pm)-trans-3'-aminometilnicotina conjugada con la exoproteína A de Pseudomonas aeruginosa a través de un ligando de ácido succínico, respectivamente.
La solicitud de patente internacional WO 98/14216 describe un gran número de conjugados hapteno-transportador basados en la molécula de la nicotina y la característica estructural común de los compuestos parece ser que todas las moléculas de hapteno contienen un grupo ácido carboxílico terminal que se conjuga con el transportador. No se han descrito ensayos in vivo para el supuesto tratamiento de la drogadicción.
La patente de EEUU 5.502.194, describe un procedimiento para preparar 2-halógeno-piridinas a partir de 1-óxido de piridina mediante la reacción de 1-óxido de piridina con una base nitrogenada y un compuesto electrofílico y mediante la posterior reacción del producto con un agente halogenante. Sin embargo, en las 2-halógeno-piridinas descritas sustituidas en la posición 3, no puede existir quiralidad.
D.A. de Bie et al., describen en J. Org. Chem., 50, 484 (1985) la aminación de halogenonitropiridinas, por ejemplo, la aminación de 2-cloro-5-nitropiridina con un ion amida, que resulta en el producto principal 2-amino-5-nitropiridina. Sin embargo, no pueden existir enantiómeros del compuesto.
Otros derivados de la nicotina útiles en vacunas/inmunógenos están comprendidos en la solicitud de patente internacional WO 9961054A1 de los presentes inventores, que está dirigida a inmunógenos de la nicotina que comprenden 5 ó 6-nocotinil-ligando-proteínas transportadoras.
Todos los derivados 6-nicotina publicados se producen como racematos y si se desea un enantiómero, la producción se consigue mediante procedimientos para separar mezclas racémicas en fracciones puras desde un punto de vista óptico que son conocidas en el campo (véase, por ejemplo, la patente de EEUU 5.420.286) que dan lugar a \leq 50% de cada enantiómero.
Sin embargo, debe tenerse en cuenta que todos los productos del tabaco contienen sólo el enantiómero (S)-nicotina. Por lo tanto, resulta deseable utilizar derivados de la (S)-nicotina puros desde un punto de vista enantiomérico en las diferentes aplicaciones profilácticas y terapéuticas.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona un método nuevo para producir derivados de la (S)-nicotina sustituidos en la posición 6 puros desde un punto de vista enantiomérico con buenos rendimientos y una gran pureza enantiomérica y compuestos intermedios nuevos para utilizarse en el mencionado método.
Más específicamente, la presente invención está dirigida a un método para producir un derivado de la (S)-nicotina sustituido en la posición 6 con la fórmula general (III).
1
donde R es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, amido o amino sustituido de manera opcional.
El método comprende las etapas de
a) hacer reaccionar 1-N-óxido de (S)-nicotina con una base orgánica nitrogenada A, seleccionada de trialquilamina, dialquilbencilamina, dialquilciclohexilamina y piridina en la que los grupos alquilo pueden seleccionarse individualmente de grupos alquilo cortos y un compuesto electrofílico, si resulta apropiado, en presencia de un disolvente orgánico para producir un derivado de (S)-nicotina con la fórmula general
2
donde A representa un radical catiónico de la base orgánica nitrogenada, e
Y representa un anión formado por el compuesto electrofílico,
b) hacer reaccionar el compuesto (I) con un agente halogenante para producir el derivado de (S)-nicotina con la fórmula general
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y hacer reaccionar el compuesto (II) con un alquino sustituido de manera opcional para producir un derivado de (S)-nicotina sustituido en la posición 6 con la fórmula (III) donde R es un grupo alquino sustituido de manera opcional, seguido de las etapas opcionales de hidrogenación del triple enlace del alquino para producir un compuesto con la fórmula (III) donde R es un grupo alquilo o alquenilo o hacer reaccionar el compuesto (II) con un ion amida para producir (S)-6-aminonicotina que después se acopla con un ácido carboxílico sustituido de manera opcional para producir un derivado de (S)-nicotina sustituido en la posición 6 con la fórmula (III) donde R es un grupo amido sustituido de manera opcional seguido de la etapa opcional de reducción de la amida para producir un compuesto con la fórmula (III) donde R es un grupo amino.
En una realización preferida, los compuestos producidos son aquellos en los que el sustituyente R es
-X-Y-Z-Q
donde
X es -NH-CO- o -NH- o -C\equivC- o -C=C- o -CH_{2}-
Y es -(CH_{2})_{k}- o (CH_{2})_{m}-C_{6}H_{10}-(CH_{2})_{n}- o (CH_{2})_{m}-C_{6}H_{4}-(CH_{2})_{n}-
donde k = 0-20, m = 0-6, y n = 0-6, cuando
Z es -NH- y Q es H
y
X es -NH-CO- o -C\equivC- o -C=C- o -CH_{2}-
Y es -(CH_{2})_{m}-C_{6}H_{10}-(CH_{2})_{n}- o -(CH_{2})_{m}-C_{6}H_{4}-(CH_{2})_{n}-
donde m = 0-6, y n = 0-6, cuando
Z es -CO- y Q es -OH
y
X es -C\equivC- o -C=C-,
Z es -CO- y Q es -OH, cuando
Y es -(CH_{2})_{k}-
donde k = 0-20.
Estos compuestos están comprendidos, en la forma racémica, por nuestra solicitud de patente internacional anterior WO9961054.
En otra realización preferida, A representa una base orgánica nitrogenada seleccionada del grupo que consiste en: trialquilamina, dialquilbencilamina, dialquilciclohexilamina y piridina en la que los grupos alquilo pueden seleccionarse individualmente de grupos alquilo cortos, e Y representa una ion arilsulfonato, un ion cloro o un ion alquilcarboxilato corto.
En una realización más preferida, A representa trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, N,N-dimetilbencilamina, N,N-dietilbencilamina, N,N-dimetilciclohexilamina y N,N-dietilciclohexilamina, e Y representa un ion bencenosulfonato, un ion cloro o un ion acetato.
La presente invención también está dirigida a un compuesto intermedio de fórmula
4
en el que
A representa el radical catiónico de una base orgánica nitrogenada
Y representa un anión formado por un compuesto electrofílico
También en este aspecto de la invención, A representa, preferiblemente, una base orgánica nitrogenada seleccionada del grupo que consiste en: trialquilamina, dialquilbencilamina, dialquilciclohexilamina y piridina en la que los grupos alquilo pueden seleccionarse individualmente de grupos alquilo cortos, e Y representa un ion arilsulfonato, un ion cloro o un ion alquilcarboxilato corto. Más preferiblemente, A representa trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, N,N-dimetilbencilamina, N,N-dietilbencilamina, N,N-dimetilciclohexilamina y N,N-dietilciclohexilamina, e Y representa un ion bencenosulfonato, un ion cloro o un ion acetato.
Los derivados de (S)-nicotina sustituidos en la posición 6 producidos por el método de la invención pueden acoplarse a proteínas transportadoras de la misma forma a la descrita en nuestra solicitud de patente internacional WO 9961054. Los ejemplos de proteínas transportadoras adecuadas son hemocianina de lapa (KLH), toxoide del tétanos, toxoide de la difteria, mutante no tóxico del toxoide de la difteria CRM_{197}, complejo de proteínas del exterior de la membrana (OMPC) de Neisseria meningitidis, la subunidad B de Escherichia coli sensible al calor, y exoproteína A recombinante de Pseudomonas aeruginosa (EPAr).
Los derivados de (S)-nicotina sustituidos en la posición 6 producidos por el método de la invención acoplados a proteínas transportadoras, resultarán útiles como vacunas/inmunógenos para el tratamiento inmunológico profiláctico y/o terapéutico de la dependencia a la nicotina de los productos del tabaco para alcanzar una reducción del daño en un individuo.
La presente invención se ilustrará ahora mediante referencia a la descripción siguiente de la síntesis de ejemplos típicos de compuestos intermedios y de productos finales. Sin embargo, estas realizaciones ilustradas no son para ser consideradas como limitantes del ámbito de la invención definido en las reivindicaciones.
Descripción de la síntesis de compuestos
El material de partida para la síntesis, monóxido-1-N de (S)-nicotina se obtiene de (S)-nicotina como se ha descrito previamente en la literatura, y todos los demás compuestos químicos utilizados en las síntesis ilustradas son bien comprados o sintetizados como se ha descrito previamente en nuestra solicitud de patente internacional WO 9961054.
En el Esquema I siguiente se ilustra la ruta sintética para producir los compuestos de las fórmulas estructurales (I)-(III) con compuestos ejemplares. Los compuestos (S)-nicotina sustituidos en la posición 6 5-10 están descritos, como racematos, en nuestra solicitud de patente internacional WO 9961054.
Esquema 1
5
(S)-Trimetil-[5-(1-metil-pirrolidin-2-il)-piridin-2-il]amonio bencenosulfonato (1)
Se condensó trimetilamina (5,9 g, 0,1 mol) a -25ºC en una disolución en agitación de monóxido-1N de (S)-nicotina^{1} (1,77 g, 0,01 mol) en CH_{2}Cl_{2} seco (20 ml). Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de bencenosulfonilo (3,7 g, 0,02 moles) en CH_{2}Cl_{2} seco (15 ml) a -15ºC, durante un periodo de 60 minutos. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 60 minutos y después se dejo que alcanzara la temperatura ambiente. Después de 3 horas a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción in vacuo. El residuo se trató con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y la mayoría del hidrocloruro de trimetilamina se eliminó por filtración y la disolución se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía flash [Al_{2}O_{3}, CHCl_{3}, después CHCl_{3}/MeOH, (15:1)], para dar lugar a 2,86 g (76%) de producto. Se obtuvo una muestra analítica por cristalización de MeOH/benceno.
Anal. Calcd para C_{19}H_{27}N_{3}SO_{3}. 0,25 H_{2}O: C, 59,7; H, 7,3; N, 11,0. Encontrado: C, 59,7; H, 7,2; N, 10,9; mp (MeOH/benceno): 149.0-151,0ºC (dec); [\alpha]_{D}^{rt}-60,0º[c 0,9, MeOH]
^{1}H RMN (270MHz, CDCl_{3}): \delta 8,46 (br s, 1H); 8,25 (d, J= 8,5 Hz, 1H); 7,88 (m, 3H); 7,33 (m, 3H); 3,84 (s, 9H); 3,27 (br t, J= 7,5 Hz, 2H); 2,40 (dd, J= 17,5, 8,5 Hz, 1H); 2,24 (m, 4H); 1,89 (m, 2H); 1,66 (m, 1H). ^{13}C RMN (68 MHz, CDCl_{3}): \delta 156,2, 148,2, 146,7, 140,7, 2x129,6, 2x128,3, 126,1, 115,4, 67,9, 56,9, 3x55,5, 40,2, 35,1, 22,8, 1,2.
^{1}Taylor, E.C. y Boyer, N.E. J. Org. Chem. 1959, 24, 275-277.
(S)-6-cloronicotina (2)^{2}
Una disolución de 1 (130 mg, 0,3 mmoles) en 1,2-dicloroetano seco (10 ml) se saturó con HCl (g), y la mezcla de reacción se agitó a 35ºC durante 22 horas. El disolvente se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y el pH de la mezcla se llevó a pH\sim7-8 mediante la adición de NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró in vacuo para dar lugar un aceite marronáceo. El aceite se cromatografió [Al_{2}O_{3}, iso-hexano/AcOEt, (4:1)] para dar lugar a 53,3 mg (78%) de 2 como un aceite rosa.
[\alpha]_{D}^{23}-154,3º (c 1,0 MeCN) [lit.^{2}[\alpha]_{D}^{23} -154º (c 1,0 MeCN)].
^{2}Roduit, J.P.; Wellig, A.; Kiener, A. Heterocycles, 1997, 45, 1687-1702.
(S)-6-bromonicotina (3)
Se saturó una disolución de 1 (1,1 g, 2,9 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (50 ml) con HBr [(g) secado con Mg(ClO_{4})_{2}], y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas. El disolvente se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y el pH de la mezcla se llevó a pH\sim7-8 mediante la adición de NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró in vacuo para dar lugar a un aceite marronáceo. El residuo se cromatografió [Al_{2}O_{3}, iso-hexano/AcOEt, (4:1)] para dar lugar a 0,53 g (75%) de 3 como un aceite incoloro (que se volvía rojizo con el tiempo).
3: ^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,27 (d 1H: J= 2,5 Hz); 7,57 (dd, 1H, J= 8,3, 2,5 Hz); 7,42 (dd, 1H, J= 8,6, 0,3 Hz); 3,21 (ddd, 1H, J= 8,6, 8,6, 2,2 Hz); 3,06 (brt, 1H, J= 8,3 Hz); 2,30 (dd, 1H, J= 17,6, 9,2 Hz); 1,88 (m, 2H); 2,18 (m, 4H); 1,66 (m, 1H). ^{13}C RMN (68 MHz, CDCl_{3}): \delta 149,6, 140,5, 138,4, 137,8, 128,0, 67,9, 56,8, 40,2, 35,2, 22,6.
MS (EI, 70 eV) m/z 240; 242 (1:1) (M^{+}); [\alpha]_{D}^{rt}-132,5º (c1, CH_{3}CN); La pureza enantiomérica se determinó mediante HPLC quiral.
El tratamiento de 3 con ácido pícrico en EtOH:H_{2}O dio lugar a la sal monopicrato 3 monopicrato: mp (EtOH/H_{2}O) 141,0-143,0ºC.
Anal. Calcd. para C_{16}H_{16}N_{5}O_{7}Br: C, 40,9; H, 3,4; N, 14,9. Encontrados: C, 40,4; H, 3,4; N, 14,7. Sal 3 monopicrato: ^{1}H RMN (270 MHz, CD_{3}COCD_{3}): \delta 8,75 (s, 2H); 8,61 (d, 1H, J= 2,6 Hz); 8,15 (dd, 1H, J= 8,4, 2,6 Hz); 7,64 (d, 1H, J= 8,4 Hz); 4,68 (brs, 1H); 4,08 (br s, 1H); 3,57 (m, 1H); 3,03 (s, 3H); 2,54 (m, 4H). ^{13}C RMN (68 MHz, CD_{3}COCD_{3}): \delta 162,5, 152,3, 144,3, 142,9, 2x140,3, 129,5, 128,4, 2x126,5, 70,8, 57,6, 39,8, 31,7, 22,4.
(S)-6-aminonicotina (4)^{3}
Se añadió potasio metal (78 mg, 2 mmoles) a \sim 15 ml de NH_{3} seguido de 5-10 mg de FeNO_{3})_{3}9H_{2}O para catalizar la formación de la amida. Después de que la amida de potasio se hubo formado (suspensión gris), se añadió una disolución de 3 (120 mg, 0,5 mmoles) en éter seco (5 ml). La mezcla se agitó durante 20 minutos y se paró con un exceso de NH_{4}Cl sólido. Se evaporó el amoniaco y el residuo sólido se trató con K_{2}CO_{3} acuoso saturado y se extrajo con éter (5x5 ml). Los extractos de éter combinados se secaron con KOH y después se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna [sílice, CHCl_{3}/MeOH saturado con amoniaco, (20:1)] para dar lugar a 54 mg (61%) de 4: mp 66-67ºC; [\alpha]_{D}^{rt} = -120,1 (c1, MeOH). 4: ^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,95 (d, 1H, J= 2,0 Hz); 7,5 (dd, 1H, J= 8,4, 2,3 Hz); 6,51 (d, 1H, J= 8,4 Hz); 4,44 (brs, 2H); 3,22 (ddd, 1H, J= 9,6, 9,6, 2,0 Hz); 2,94 (brt, 1H, J= 8,3 Hz); 2,25 (dd, 1H, J= 17,5, 9,1 Hz); 2,09 (m, 4H); 1,94 (m, 1H); 1,76 (m, 2H).
^{13}C RMN (68 MHz, CDCl_{3}): \delta 158,1, 147,4, 137,2, 128,2, 109,1, 68,7, 57,0, 40,3, 34,7, 22,4. MS (EI, 70 eV) m/z 177 (M^{+}). La pureza enantiomérica se determinó mediante HPLC quiral.
^{3}Gol'dfarb, Ya.L. y Smorgonskii, L.M. Izvest. Akad. Nauk S.S.S.R. Otdel. Khim. Nauk 1946, 557.
Éster metílico del ácido (S)-trans-4-[3(5-(1-metil-2-pirrolidinil)-2-piridinil)prop-2-inil] ciclohexanocarboxílico (5)
Una mezcla de 3 (0,2 g, 0,8 mmoles), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (0,014 g, 0,02 mmoles) y CuI (0,004 g, 0,02 mmoles) en 5 ml de Et_{3}N se desoxigenó con N_{2}. Se añadió éster metílico del ácido trans-4-prop-2-inilciclohexancarboxílico^{4} (0,2 g, 1,1 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 45 minutos en un recipiente sellado. Se evaporó el Et_{3}N in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con 2x15 ml de 2N HCl. La fase acuosa acidificada se extrajo con EtOAc (3x20 ml). La capa acuosa se saturó con NaHCO_{3} sólido y se extrajo con EtOAc (3x20 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se cromatografió [sílice, acetona/iso-hexano (1:2)] para dar lugar a 0,26 g (93%) de 5.
IR (película) v_{max} 2226 cm^{-1}. ^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,40 (br s, 1H); 7,63 (dd, J= 8,1, 2,0 Hz, 1H); 7,30 (d, 1H, J= 8,1 Hz); 3,60 (s, 3H); 3,25-3,18 (m, 1H); 3,08 (app t, 1H); 2,31-2,08 (m, 5H); 2,12 (s, 3H); 1,98-1,32 (m, 1OH); 1,15-0,99 (m, 2H); ^{13}C RMN (68 MHz, CDCl_{3}): \delta 176,4, 149,6, 142,8, 137,2, 135,1, 126,9, 89,0, 81,6, 68,8, 56,9, 51,6, 43,0, 40,2, 36,5, 35,0, 31,7, 28,8, 26,8, 22,6. MS (EI, 70 eV) m/z 340 (M^{+}) Anal. Calcd. para C_{21}H_{28}N_{2}O_{2}: C, 74,09; H, 8,29; N, 8,23%. Encontrado: C, 73,84; H, 8,27; N, 8,32%.
[\alpha]_{D}^{rt}=-84,0 (c1, MeOH).
^{4}Svensson, T. y Johansson, A. WO9961054A1, 1999.
Éster metílico del ácido (S)-trans-4-[3(5-(1-metil-2-pirrolidinil)-2- piridinil)propil]ciclohexanocarboxílico (6)
Se hidrogenó una disolución de 5 (0,13 g, 0,4 mmoles) en MeOH (40 ml) a temperatura ambiente y a presión atmosférica en 10% Pd/C (0,06 g). Después de 40 minutos el catalizador se eliminó por filtración y se lavó con MeOH. Se evaporaron los volátiles bajo presión reducida y el residuo se cromatografió [SiO_{2}. acetona/iso-hexano (1:2)] para dar lugar a 0,13 g (93%) de 6.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,39 (d, J= 2,0 Hz, 1H); 7,67 (dd, J= 7,9, 1,8 Hz, 1H); 7,10 (d, 1H, J= 7,9 Hz); 3,62 (s, 3H); 3,31-3,25 (m, 1H); 3,12 (app t, 1H); 2,72 (t, J= 7,7 Hz, 2H); 2,39-2,12 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,02-1,65 (m, 9H); 1,44-1,29 (m, 2H); 1,30-1,22 (m, 3H); 0,96-0,80 (m, 2H); ^{13}C RMN (68 MHz, CDCl_{3}): \delta 176,8, 161,8, 149,1, 135,5, 134,6, 122,9, 69,0, 57,0, 51,6, 43,6, 40,2, 38,5, 37,1, 37,0, 34,8, 32,4, 29,1, 27,4, 22,5. MS (EI, 70 eV) m/z 344 (M^{+}) Anal. Calcd. para C_{21}H_{32}N_{2}O_{2}x 0,2 H_{2}O: C, 72,46; H, 9,37; N, 8,05%. Encontrado: C, 72,34; H, 9,44; N, 8,06%. [\alpha]_{D}^{rt}=-61,0 (c1, MeOH).
Ácido (S)-trans-4-[3(5-(1-metil-2-pirrolidinil)-2-piridinil)propil]ciclohexanocarboxílico (7)
Se calentó una mezcla de 6 (0,11 g, 0,3 mmoles) y KOH (0,025 g, 0,45 mmoles) en MeOH acuoso 50% en reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se acidificó con HOAc hasta pH 8 y se evaporaron los disolventes in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice. CHCl_{3}/MeOH, gradiente de 10% a 50% de MeOH) para dar lugar a 0,077 g (74%) de 7.
^{1}H RMN (270 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,44 (br s, 1H); 7,83 (dd, J= 8,1, 2,2 Hz, 1H); 7,34 (d, 1H, J= 8,1 Hz); 3,50 (app t, 1H); 3,43-3,35 (m, 1H); 2,77 (t, J= 7,7 Hz, 2H); 2,66-2,56 (m, 1H); 2,40-2,26 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,11-1,67 (m, 10H), 1,45-1,23 (m, 5H), 0,98-0,86 (m, 2H); ^{13}C RMN (68 MHz, CDCl_{3}): \delta 184,0, 163,5, 149,6, 138,1, 134,6, 124,8, 70,3, 57,7, 40,2, 38,8, 38,5, 38,2, 34,7, 33,9, 31,0, 28,6, 23,2; [\alpha]_{D}^{rt}=-49,0 (c2, MeOH).
(S)-2-(3-hidroxi-3-metilbut-1-inil)-5-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina (8)
Una mezcla de 3 (0,2 g, 0,8 mmoles), trifenilfosfina (0,022 g, 0,08 mmoles), 10% Pd/C (0,022 g, 0,021 mmoles en Pd), CuI (0,016 g, 0,08 mmoles) y K_{2}CO_{3} (0,24 g, 2,0 mmoles) en 30 ml de una mezcla de DME/H_{2}O (1:1) se desoxigenó con N_{2}. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se añadió 2-metil-3-butin-2-ol (0,17 g, 2,0 mmoles). Después de agitar en reflujo durante 7 horas, la mezcla se filtró a través de celita y se concentró in vacuo hasta la mitad de su volumen. El residuo se acidificó con 2M HCl y después se lavó con tolueno (2x10 ml). Se saturó la fase acuosa con K_{2}CO_{3} y se extrajo con EtOAc (3x20 ml), se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice, iso-hexano/acetona (1:1)] para dar lugar a 0,131 g (66%) de 8.
IR (película) v_{max} 2238 cm^{-1}. ^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,43 (br s 1H); 7,65 (dd, J= 8,0, 2,1 Hz, 1H); 7,33 (d, 1H, J= 8,1 Hz); 4,05 (br s, 1H); 3,23-3,16 (m, 1H); 3,05 (app t, 1H); 2,31-2,21 (m, 1H); 2,18-2,07 (m, 1H); 2,11 (s, 3H), 1,94-1,60 (m, 3H); 1,64 (s, 6H); ^{13}C RMN (68 MHz, CDCl_{3}): \delta 149,6, 141,9, 138,2, 135,4, 127,2, 94,5, 81,2, 68,8, 65,0, 57,1, 40,5, 35,2, 31,4, 22,6. MS (EI, 70 eV) m/z 244 (M^{+}) Anal. Calcd. para C_{15}H_{20}N_{2}O: C, 73,74; H, 8,25; N, 11,46%. Encontrado: C, 73,56; H, 8,36; N, 11,40%; [\alpha]_{D}^{rt}=-172,0 (c1, MeOH).
(S)-2-etinil-5-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina (9)
El compuesto 8 (0,12 g, 0,5 mmoles) y NaH como una dispersión del 60% en aceite mineral (0,005 g, 0,13 mmoles) se disolvieron en tolueno seco (10 ml). La disolución en agitación se destiló lentamente hasta que el punto de ebullición del destilado alcanzó 110ºC. El resto del tolueno se evaporó in vacuo. El residuo se cromatografió [SiO_{2}, CHCl_{3}/MeOH, (10:1)] para dar lugar a 0,062 g (67%) de 9 como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,49 (d, J= 2,2 Hz, 1H); 7,67 (dd, 1H, J= 8,0; 2,1 Hz); 7,43 (d, J= 7,9 Hz, 1H); 3,25-3,18 (m, 1H); 3,11-3,03 (m, 2H); 2,34-2,24 (m, 1H); 2,23-2,09 (m, 1H); 2,14 (s, 3H); 1,98-1,60 (m, 3H); ^{13}C RMN (68 MHz, CDCl_{3}): \delta 149,9, 141,2, 139,2, 135,2, 127,5, 83,0, 76,9, 68,8, 57,1, 40,5, 35,4, 22,8. MS (EI, 70 eV) m/z 186 (M^{+}) Anal. Calcd. para C_{12}H_{14}N_{2}: C, 77,39; H, 7,58; N, 15,04%. Encontrado: C, 77,29; H, 7,44; N, 14,89%; [\alpha]_{D}^{rt}=-148,5 (c1, MeOH).
Ácido (S)-5-(1-metil-2-pirrolidinil)-2-piridinilpropiólico (10)
Se enfrió una disolución de 9 (0,053 g, 0,3 mmoles) en THF (8ml) hasta -78ºC y se añadió BuLi (disolución 1,6 M en hexano, 0,2 ml, 0,32 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 horas a -78ºC y después se añadió CO_{2} gas. Después de 1 hora adicional a -78ºC, la mezcla de reacción se dejo templar hasta alcanzar la temperatura ambiente. Se evaporó THF in vacuo y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna [gel de sílice, CHCl_{3}/MeOH (1:1)] para dar lugar a 0,04 g (87% en base a lo recuperado de 9) de 10.
^{1}H RMN (270 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,48 (d, J= 1,8 Hz, 1H); 7,84 (dd, 1H, J= 8,1; 2,2 Hz); 7,59 (d, J= 8,1 Hz, 1H); 3,28-3,20 (m, 2H); 2,44-2,39 (m, 1H); 2,31-2,21 (m, 1H); 2,18 (s, 3H); 2,01-1,68 (m, 3H); ^{13}C RMN (68 MHz, CD_{3}OD): \delta 160,6, 150,6, 142,4, 140,3, 137,6, 129,2, 87,2, 78,3, 70,0, 58,0, 40,8, 35,9, 23,5; [\alpha]_{D}^{rt}=-42,0 (c 0,5, MeOH).

Claims (7)

1. Un método para producir un derivado de (S)-nicotina sustituido en la posición 6 con la fórmula general
6
donde R es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, amido o amino sustituido de manera opcional, acoplado de manera opcional a una proteína transportadora,
que comprende las etapas de
a) hacer reaccionar 1N-óxido de (S)-nicotina con una base orgánica nitrogenada A, seleccionada de trialquilamina, dialquilbencilamina, dialquilciclohexilamina y piridina en la que los grupos alquilo pueden seleccionarse individualmente de grupos alquilo cortos, y un compuesto electrofílico, si resulta apropiado, en presencia de un disolvente orgánico para producir un derivado de (S)-nicotina con la fórmula general
7
donde A representa un radical catiónico de la base orgánica nitrogenada, e
Y representa un anión formado por el compuesto electrofílico,
b) hacer reaccionar el compuesto (I) con un agente halogenante para producir el derivado de (S)-nicotina con la fórmula general
8
y hacer reaccionar el compuesto (II) con un alquino sustituido de manera opcional para producir un derivado de (S)-nicotina sustituido en la posición 6 con la fórmula (III) donde R es un grupo alquino sustituido de manera opcional, seguido de las etapas opcionales de hidrogenación del triple enlace del alquino para producir un compuesto con la fórmula (III) donde R es un grupo alquilo o alquenilo o hacer reaccionar el compuesto (II) con un anión amida para producir (S)-6-aminonicotina que después se acopla con un ácido carboxílico sustituido de manera opcional para producir un derivado de (S)-nicotina sustituido en la posición 6 con la fórmula (III) donde R es un grupo amido sustituido de manera opcional seguido de la etapa opcional de reducción de la amida para producir un compuesto con la fórmula (III) donde R es un grupo amino, y donde posteriormente el compuesto (III) se acopla de manera opcional a través del ácido carboxílico terminal o del grupo amino a una proteína transportadora.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, donde el sustituyente R es
-X-Y-Z-Q
donde
X es -NH-CO- o -NH- o -C\equivC- o -C=C- o -CH_{2}-
Y es -(CH_{2})_{k}- o -(CH_{2})_{m}-C_{6}H_{10}-(CH_{2})_{n}- o -(CH_{2})_{m}-C_{6}H_{4}-(CH_{2})_{n}-
donde k = 0-20, m = 0-6, y n = 0-6, cuando
Z es -NH- y Q es H o una proteína transportadora
y
X es -NH-CO- o -C\equivC- o -C=C- o -CH_{2}-
Y es -(CH_{2})_{m}-C_{6}H_{10}-(CH_{2})_{n}- o (CH_{2})_{m}-C_{6}H_{4}-(CH_{2})_{n}-
donde m = 0-6, y n = 0-6, cuando
Z es -CO- y Q es -OH o una proteína transportadora
y
X es -C\equivC- o -C=C-,
Z es -CO- y Q es -OH o una proteína transportadora, cuando
Y es -(CH_{2})_{k}-
donde k = 0-20.
3. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde
A representa una base orgánica nitrogenada seleccionada del grupo que consiste en: trialquilamina, dialquilbencilamina, dialquilciclohexilamina y piridina en la que los grupos alquilo pueden seleccionarse individualmente de grupos alquilo cortos,
e
Y representa un ion arilsulfonato, un ion cloro o un ion alquilcarboxilato corto.
4. Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde
A representa trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, N,N-dimetilbencilamina, N,N-dietilbencilamina, N,N-dimetilciclohexilamina y N,N-dietilciclohexilamina, e Y representa un ion bencenosulfonato, un ion cloro o un ion acetato.
5. Un compuesto de fórmula
9
en el que
A representa el radical catiónico de una base orgánica nitrogenada
Y representa un anión formado por un compuesto electrofílico
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde
A representa una base orgánica nitrogenada seleccionada del grupo que consiste en: trialquilamina, dialquilbencilamina, dialquilciclohexilamina y piridina en la que los grupos alquilo pueden seleccionarse individualmente de grupos alquilo corto, e Y representa un ion arilsulfonato, un ion cloro o un ion alquilcarboxilato corto.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde
A representa trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, N,N-dimetilbencilamina, N,N-dietilbencilamina, N,N-dimetilciclohexilamina y N,N-dietilciclohexilamina, e Y representa un ion bencenosulfonato, un ion cloro o un ion acetato.
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