JP2018529721A - ヒト血漿カリクレイン阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
R1が、−OH、−ORc、−NH2、−NHRc、−NRcRd、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、−C(O)Rc、−C(O)OH、−C(O)ORc、−OC(O)Rc、−C(O)NH2、−C(O)NHRc、−C(O)NRcRd、−NHC(O)Rc、または−NRcC(O)Rdを表すか、あるいはR1の2つのジェミナル出現が、それらが結合する炭素と一緒になって、−C(O)−を表すか、あるいはR1の2つのビシナルもしくはジェミナル出現が、一緒になって、任意選択で置換された縮合またはスピロ環式炭素環式もしくは複素環式環を形成し、
Wが、−C(O)NH−、−C(O)N(Rc)−、−C(O)O−、−CH2−、または−C(O)−結合であり、
R2が、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル)、または(ヘテロシクロアルキル)アルキルを表し、
Vが、任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、
Zが、存在しないか、またはハロ、ハロアルキル、−NO2、−CN、−C(O)Rc、−C(O)OH、−C(O)ORc、−OC(O)Rc、−C(O)NH2、−C(O)NHRc、−C(O)NRcRd、−NHC(O)Rc、−N(Rc)C(O)Rd、−OS(O)p(Rc)、−NHS(O)p(Rc)、及び−NRcS(O)p(Rc)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基を表し、
Xが、−C(NH2)−、−C(NH(Rc))−、−C(NRcRd)−、−C(NHS(O)pRc)−、−C(NHC(O)Rc)−、−C(NHC(O)NH2)−、−C(NHC(O)NHRc)−、−C(NHC(O)NRcRd)−、−C(OH)−、−C(O(アルキル))−、−C(N3)−、−C(CN)−、−C(NO2)−、−C(S(O)nRa)−、−C[−C(=O)Rc]−、−C[−C(=O)NRcRd]−、−C[−C(=O)SRc]−、−C[−S(O)Rc]−、−C[−S(O)2Rc]−、−C[S(O)(ORc)]−、−C[−S(O)2(ORc)]−、−C[−SO2NRcRd]−、−C(ハロゲン)−、−C(アルキル)、−C((シクロアルキル)アルキル)、−C(アルケニル)−、−C(アルキニル)−、または−C(アラルキル)−を表し、
R3が、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを表し、
R3aが、存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、アルキル、−CF3、−OCF3、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アミノ、アミノアルキル、−C(O)NH2、シアノ、−NHC(O)アルキル、−SO2アルキル、−SO2NH2、シクロアルキル、−(CH2)rORa、−NO2、−(CH2)rNRaRb、−(CH2)rC(O)Ra、−NRaC(O)Rb、−C(O)NRcRd、−NRaC(O)NRcRd、−C(=NRa)NRcRd、−NHC(=NRa)NRcRd、−NRaRb、−SO2NRcRd、−NRaSO2NRcRd、−NRaSO2アルキル、−NRaSO2Ra、−S(O)pRa、−(CF2)rCF3、−NHCH2Ra、−OCH2Ra、−SCH2Ra、−NH(CH2)2(CH2)rRa、−O(CH2)2(CH2)rRa、もしくは−S(CH2)2(CH2)rRaからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基を表し、
Yが、結合を表すか、あるいは−Y−R4が、任意選択で置換された−アルキレン−R4、−CH2C(O)−R4、−CH2NH−R4、−CH2N(アルキル)−R4、−CRaRb−R4、−NH−R4、−NHCH2−R4、−NHC(O)−R4、−N(アルキル)−R4、−N(アルキル)CH2−R4、−N((CH2)2OH)−R4、−N((シクロアルキル)アルキル)R4、−ヘテロシクリル−R4、−OR4、−OCH2−R4、−OC(O)−R4、−OC(O)NRaRb、−SCH2R4、または−SR4を表し、
R4が、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルキル、−CH2OH、−CH(アルキル)OH、−CH(NH2)CH(アルキル)2、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−CH2S(アルキル)、アミノ、もしくはシアノ、またはZを担持する環の4位で縮合して、任意選択の置換基を伴う5〜7員複素環式環を形成する、−(CRaRb)r(CRaRb)p−を表すか、あるいは
R3がフェニルである場合、R4が、フェニル上のXに対してオルト位で縮合する、NRa−を表し得、
各Ra及びRbが、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、(シクロアルキル)アルキル、−C(=O)Rc、−C(=O)ORc、−C(=O)NRcRd、−C(=O)SRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、−S(O)(ORc)、または−SO2NRcRdであり、
Rc及びRdが、各出現に関して独立して、任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、−C(O)アルキル、または−S(O)p(アルキル)を表すか、あるいはRc及びRdが、一緒になって、任意選択で置換された複素環式環を形成し得、
rが、0、1、2、または3であり、
nは、0〜6の整数であり、
pが、0、1、または2である。
冠詞「a」及び「an」は、その冠詞の文法的目的語の1つまたは1つ超(すなわち、少なくとも1つ)を指すように本明細書で使用される。例として、「an element」は、1つの要素または1つ超の要素を意味する。
式中、Ra、Rb、及びRcは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、−(CH2)x−Rdを表すか、あるいはRa及びRbは、それらが結合するN原子と一緒になって、環構造中に4〜8個の原子を有する複素環を完成させ、Rdは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはポリシクリルを表し、xは0または1〜8の範囲の整数である。ある特定の実施形態においては、RaまたはRbのうちの1つのみがカルボニルであり得、例えば、Ra、Rb、及び窒素が共にイミドを形成することはない。他の実施形態においては、Ra及びRb(ならびに任意選択でRc)は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、または−(CH2)x−Rdを表す。ある特定の実施形態において、用語「アミノ」は−NH2を指す。
本発明は、式(I)またはその薬学的に許容される塩を提供し、
R1が、−OH、−ORc、−NH2、−NHRc、−NRcRd、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、−C(O)Rc、−C(O)OH、−C(O)ORc、−OC(O)Rc、−C(O)NH2、−C(O)NHRc、−C(O)NRcRd、−NHC(O)Rc、または−NRcC(O)Rdを表すか、あるいはR1の2つのジェミナル出現が、それらが結合する炭素と一緒になって、−C(O)−を表すか、あるいはR1の2つのビシナルもしくはジェミナル出現が、一緒になって、任意選択で置換された縮合またはスピロ環式炭素環式もしくは複素環式環を形成し、
Wが、−C(O)NH−、−C(O)N(Rc)−、−C(O)O−、−CH2−、または−C(O)−結合であり、
R2が、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル)、または(ヘテロシクロアルキル)アルキルを表し、
Vが、任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、
Zが、存在しないか、またはハロ、ハロアルキル、−NO2、−CN、−C(O)Rc、−C(O)OH、−C(O)ORc、−OC(O)Rc、−C(O)NH2、−C(O)NHRc、−C(O)NRcRd、−NHC(O)Rc、−N(Rc)C(O)Rd、−OS(O)p(Rc)、−NHS(O)p(Rc)、及び−NRcS(O)p(Rc)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基を表し、
Xが、−C(NH2)−、−C(NH(Rc))−、−C(NRcRd)−、−C(NHS(O)pRc)−、−C(NHC(O)Rc)−、−C(NHC(O)NH2)−、−C(NHC(O)NHRc)−、−C(NHC(O)NRcRd)−、−C(OH)−、−C(O(アルキル))−、−C(N3)−、−C(CN)−、−C(NO2)−、−C(S(O)nRa)−、−C[−C(=O)Rc]−、−C[−C(=O)NRcRd]−、−C[−C(=O)SRc]−、−C[−S(O)Rc]−、−C[−S(O)2Rc]−、−C[S(O)(ORc)]−、−C[−S(O)2(ORc)]−、−C[−SO2NRcRd]−、−C(ハロゲン)−、−C(アルキル)、−C((シクロアルキル)アルキル)、−C(アルケニル)−、−C(アルキニル)−、または−C(アラルキル)−を表し、
R3が、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを表し、
R3aが、存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、アルキル、−CF3、−OCF3、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アミノ、アミノアルキル、−C(O)NH2、シアノ、−NHC(O)アルキル、−SO2アルキル、−SO2NH2、シクロアルキル、−(CH2)rORa、−NO2、−(CH2)rNRaRb、−(CH2)rC(O)Ra、−NRaC(O)Rb、−C(O)NRcRd、−NRaC(O)NRcRd、−C(=NRa)NRcRd、−NHC(=NRa)NRcRd、−NRaRb、−SO2NRcRd、−NRaSO2NRcRd、−NRaSO2アルキル、−NRaSO2Ra、−S(O)pRa、−(CF2)rCF3、−NHCH2Ra、−OCH2Ra、−SCH2Ra、−NH(CH2)2(CH2)rRa、−O(CH2)2(CH2)rRa、もしくは−S(CH2)2(CH2)rRaからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基を表し、
Yが、結合を表すか、あるいは−Y−R4が、任意選択で置換された−アルキレン−R4、−CH2C(O)−R4、−CH2NH−R4、−CH2N(アルキル)−R4、−CRaRb−R4、−NH−R4、−NHCH2−R4、−NHC(O)−R4、−N(アルキル)−R4、−N(アルキル)CH2−R4、−N((CH2)2OH)−R4、−N((シクロアルキル)アルキル)R4、−ヘテロシクリル−R4、−OR4、−OCH2−R4、−OC(O)−R4、−OC(O)NRaRb、−SCH2R4、または−SR4を表し、
R4が、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルキル、−CH2OH、−CH(アルキル)OH、−CH(NH2)CH(アルキル)2、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−CH2S(アルキル)、アミノ、もしくはシアノ、またはZを担持する環の4位で縮合して、任意選択の置換基を伴う5〜7員複素環式環を形成する、−(CRaRb)r(CRaRb)p−を表すか、あるいは
R3がフェニルである場合、R4が、フェニル上のXに対してオルト位で縮合する、−NRa−を表し得、
各Ra及びRbが、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、(シクロアルキル)アルキル、−C(=O)Rc、−C(=O)ORc、−C(=O)NRcRd、−C(=O)SRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、−S(O)(ORc)、または−SO2NRcRdであり、
Rc及びRdが、各出現に関して独立して、任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、−C(O)アルキル、または−S(O)p(アルキル)を表すか、あるいはRc及びRdが、一緒になって、任意選択で置換された複素環式環を形成し得、
rが、0、1、2、または3であり、
nは、0〜6の整数であり、
pが、0、1、または2である。
本発明は、それぞれが1つ以上の本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態において、本薬学的組成物は、1つの本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む。ある特定の実施形態において、本薬学的組成物は、複数の本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む。
本発明は、内因性経路を介するトロンビンの形成を阻害し、したがって新規の血栓形成の発症(血管閉塞または再閉塞)のリスクを低減し、また線溶レジメンを伴う補助的療法として与えられる場合に線維素溶解によって誘導される再灌流を向上する、化合物を提供する。本発明の化合物を用いて治療することができる疾患及び病態としては、限定されるものではないが、卒中、炎症、再灌流傷害、急性心筋梗塞、深部静脈血栓、線維素溶解性治療後の病態、扁桃炎、浮腫、血管浮腫、遺伝性血管浮腫、敗血症、関節炎、出血、心肺バイパス中の失血、炎症性腸疾患、真性糖尿病、網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性黄斑変性症、加齢黄斑浮腫、加齢黄斑変性症、増殖性網膜症、神経障害、高血圧症、脳浮腫、増加したアルブミン排泄、顕性アルブミン尿、及び腎症が挙げられる。
本発明の化合物は、薬学的組成物として製剤化することができ、ヒト患者等の哺乳動物宿主に対して、選択された投与経路、例えば、経口的もしくは非経口的、静脈内経路、腹腔内経路、筋肉内経路、局所経路、または皮下経路に適合した様々な形態で投与することができる。更なる投与経路もまた、本発明によって企図される。
本発明はまた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの他の治療剤と、梱包材料と、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び他の治療剤(複数可)を哺乳動物に投与して、その哺乳動物における虚血、失血、または再灌流傷害を治療または予防するための説明書とを含む、キットも提供する。一実施形態において、この哺乳動物はヒトである。
ステップ−1:N−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1,1,1−トリメチル−N−(トリメチルシリル)シランアミン(1b)の調製
トリエチルアミン(3301mL、20等量)中の5−ブロモ−2−フルオロアニリン(1a)(225g、1184mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(481mL、2664mmol)を室温で添加した[注記:添加中、熱が生成されたが、フラスコを冷却する必要はなかった]。この混合物を還流させながら16時間加熱し、室温まで冷ました。2つの層を分離した。[注記:分離中、溶液を空気または湿分に対して曝露することを回避する]。色の濃い底部の溶液を廃棄し、上部層を真空中で濃縮して、過剰なトリエチルアミンを除去した。油性残渣を1000mLフラスコに移し、高真空の下で蒸留した。化合物は、0.5mm/Hgにおいて、100℃で蒸留を開始する。第1の留分(約15mL)は廃棄し、第2の留分を100℃、0.5mm/Hgにおいて着実に収集して、N−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1,1,1−トリメチル−N−(トリメチルシリル)シランアミン(1b)(364g、1089mmol、収率92%)を得た。これを次のステップのために、常に新しく調製した。1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ7.17−7.11(m,1H),7.09(dd,J=7.5,2.5Hz,1H),6.89(d,J=0.9Hz,1H),0.08(d,J=0.6Hz,18H)。
テトラヒドロフラン(15mL)中のマグネシウム(削り状)(33.1g、1361mmol)に、ヨウ素(1.381g、5.44mmol)を添加し、その後N−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1,1,1−トリメチル−N−(トリメチルシリル)シランアミン(1b)(4g)を添加して、約5分間にわたって反応を活性化させた(ヨウ素の色が脱色された)。この時点において、テトラヒドロフラン(1000mL)中のN−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1,1,1−トリメチル−N−(トリメチルシリル)シランアミン(1b)(364g、1089mmol)の溶液の残りを、3時間にわたって緩徐に添加した(反応温度は添加中およそ60℃であった。結果として得られた暗灰色の溶液を夜通し撹拌して、(3−(ビス(トリメチルシリル)アミノ)−4−フルオロフェニル)マグネシウムブロミド(1c)(397g、1107mmol、収率102%、およそ1Mの溶液)を得て、これをそのまま次のステップで使用した。
テトラヒドロフラン(2500mL)中のベンズアルデヒド(259mL、2541mmol)の撹拌溶液に、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(280g、2310mmol)、テトライソプロポキシチタン(1382mL、4620mmol)を低下し、室温で36時間撹拌した。反応混合物を激しく撹拌しながら1Lのブライン、その後酢酸エチル(6L)で希釈し、4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した(6回×2L)。有機層を組み合わせ、メタ重亜硫酸ナトリウムの溶液(329mL、1733mmol)、水(462mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル1.5kg、ヘキサン中20%の酢酸エチルで溶出)で精製して、(R)−(−)−N−ベンジリデン−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1d)(472.51g、2257mmol、収率98%)を淡黄色油として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.57(s,1H),8.03−7.89(m,2H),7.70−7.48(m,3H),1.19(s,9H);MS(ES+)232.18(M+Na);旋光度:[α]D=(−)112.11[4.155,CHCl3].
バッチ−1 −11℃に冷却されたトルエン(4L)中の(R)−(−)−N−ベンジリデン−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1d)(475g、2269mmol)の溶液に、新しく調製したグリニャール試薬、(3−(ビス(トリメチルシリル)アミノ)−4−フルオロフェニル)マグネシウムブロミド(1c)(4.75L、3563mmol)を、内部温度を(−11.1〜−10℃)に維持しながら、70分間にわたって滴加した。反応混合物を、同じ温度で完了するまで撹拌した(反応の完了は、TLCで確認)。反応物を−10℃の1NのKHSO4で反応停止させた。反応物を30分間かけて室温まで温め、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した(2回×2L)。有機層を組み合わせ、水(2回×2L)、ブライン(3.5L)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、(R)−N−((R)−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1e)及び(R)−N−((S)−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1f)というジアステレオ異性体の混合物を含有する粗製油を得た[(de=72/28)727g、2269mmol]。22Lのフラッシュ中の粗製物に、IPA(2000mL)を添加し、還流させ、撹拌しながら加熱した(完全に可溶化するのに30分かかった)。反応混合物を緩やかに撹拌しながら、5時間かけて27℃まで冷ました。得られた固体を濾過で収集し、IPA(5回×100mL)で洗浄し、24時間空気乾燥して、(R)−N−((R)−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1e)(351g、収率48.3%、de=94.63%)を白色の結晶性固体として得た。
MTBE(600mL)中の(R)−N−((R)−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1e)(99.13g、309mmol)の、機械的に撹拌されたスラリーに、4MのHCl(ジオキサン)(162mL、650mmol)を添加し、室温で11時間撹拌した。HClの添加が開始されると直ぐに、固体の形成が始まる。TLC分析によって未反応の出発物質が示され、更に4MのHCl(ジオキサン)(162mL、650mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。過剰なメタノールを蒸発させ、混合物を3NのNaOH(455mL)で塩基性化し、化合物を酢酸エチルで抽出した(2回×750mL)。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。固体をヘキサンでトリチュレートし、1時間撹拌し、得られた固体を濾過で収集して、(+)−5−(アミノ(フェニル)メチル)−2−フルオロアニリン(1g)(38.0g、収率57%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.39−7.33(m,2H),7.27(ddd,J=7.6,6.6,1.2Hz,2H),7.21−7.13(m,1H),6.86(dd,J=11.5,8.3Hz,1H),6.77(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),6.54(ddd,J=8.3,4.4,2.2Hz,1H),5.03(s,2H,D2Oと交換),4.96(s,1H),2.71(s,2H,D2Oと交換);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−138.12;MS(ES+)217.2(M+1);215.1(M−1);旋光度:[α]D=(+)1.47(0.545,MeOH)。
MeOH(80mL)中の(+)−5−(アミノ(フェニル)メチル)−2−フルオロアニリン(1g)(5.312g、24.56mmol)の撹拌溶液に、シクロプロパンカルボキサルデヒド(1.944mL、25.8mmol)を10分間にわたって0℃で添加して、30分間撹拌した。これに、水素化ホウ素ナトリウム(1.859g、49.1mmol)を複数回で添加して、0℃で1時間撹拌した。過剰な溶媒を蒸発させ、残渣を水(100mL)で処理し、酢酸エチルで抽出した(2回×100mL)。有機層を組み合わせ、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル80g、ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルで溶出)で精製して、以下の
1.(−)−N−(シクロプロピルメチル)−5−((シクロプロピルメチルアミノ)(フェニル)メチル)−2−フルオロアニリン(1h)(0.663g、収率8%)を黄色油として黄色油として得;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.44−7.35(m,2H),7.30−7.21(m,2H),7.19−7.08(m,1H),6.96−6.75(m,2H),6.55(ddd,J=8.3,4.6,2.0Hz,1H),5.26(td,J=6.0,2.3Hz,1H,D2Oと交換),4.71(s,1H),2.93(t,J=6.2Hz,2H),2.27(d,J=7.1Hz,3H,1H,D2Oと交換),1.09−0.84(m,2H),0.39(m,4H),0.25−0.15(m,2H),0.09−−0.02(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−137.56;MS(ES+)325.4(M+1);旋光度:[α]D=(−)6.67[0.27,メタノール]
2.(−)−5−((シクロプロピルメチルアミノ)(フェニル)メチル)−2−フルオロアニリン(1i)(4.84g、収率73%)を黄色油として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.42−7.34(m,2H),7.32−7.23(m,2H),7.22−7.11(m,1H),6.92−6.78(m,2H),6.55(ddd,J=8.3,4.5,2.2Hz,1H),5.04(s,2H,D2Oと交換),4.67(s,1H),2.25(td,J=9.6,5.3Hz,3H;1H D2Oと交換),1.04−0.80(m,1H),0.50−0.28(m,2H),0.11−0.02(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−137.92;MS(ES−)269.3(M−1);旋光度:[α]D=(−)12.24[1.275,CHCl3];キラル純度は、キラルAD−Hカラム、1mL/分、溶媒:95%ヘキサン、5%イソプロパノール、UV=260nM、25℃(>99.99ee)を用いたキラルHPLCの実行によって確認。
化合物(R)−N−((3−アミノ−4−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1j)を、(R)−N−((R)−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1e)及び(R)−N−((S)−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1f)というジアステレオ異性体の混合物の結晶化に由来する母液から得た。化合物1kを、スキーム1のステップ5に報告されている手順を用いて、(R)−N−((3−アミノ−4−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1j)(27.8g、87mmol)から調製して、5−(アミノ(フェニル)メチル)−2−フルオロアニリン(1k)(14g、75%)を淡褐色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.40−7.32(m,2H),7.27(ddd,J=7.6,6.7,1.2Hz,2H),7.21−7.11(m,1H),6.86(dd,J=11.5,8.3Hz,1H),6.78(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),6.54(ddd,J=8.3,4.5,2.2Hz,1H),5.00(s,2H),4.93(s,1H),2.13(s,2H);19F NMR(282MHz,DMSO)δ−138.30;MS(ES)215.1(M−1).
化合物1l及び1mを、スキーム1のステップ6において報告されている手順に従って、5−(アミノ(フェニル)メチル)−2−フルオロアニリン(1k)(1.081g、5.00mmol)から調製して、以下の
1.N−(シクロプロピルメチル)−5−((シクロプロピルメチルアミノ)(フェニル)メチル)−2−フルオロアニリン(1l)(0.194g、0.598mmol、収率11.96%)を無色の油として得;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.44−7.35(m,2H),7.30−7.21(m,2H),7.19−7.11(m,1H),6.94−6.79(m,2H),6.56(ddd,J=8.2,4.6,2.1Hz,1H),5.29(td,J=5.9,2.3Hz,1H),4.72(s,1H),2.94(t,J=6.2Hz,2H),2.38−2.20(m,3H),1.10−0.97(m,1H),0.91(m,1H),0.40(m,4H),0.21(m,2H),0.03(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO)δ−137.78;MS(ES+)325.3(M+1);(ES−)323.2(M−1).
2.5−((シクロプロピルメチルアミノ)(フェニル)メチル)−2−フルオロアニリン(1m)(0.795g、2.94mmol、収率58.8%)を無色の油として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.40−7.33(m,2H),7.27(tt,J=6.6,0.9Hz,2H),7.20−7.12(m,1H),6.90−6.78(m,2H),6.54(ddd,J=8.3,4.5,2.1Hz,1H),5.04(s,2H),4.67(s,1H),2.34−2.22(m,3H),0.91(m,1H),0.44−0.30(m,2H),0.09−0.00(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO)δ−137.95;MS(ES+)271.2(M+1).
重炭酸ナトリウム水溶液(61.0mL、30.5mmol、0.5モル)中のシス−ヒドロキシ−D−プロリン(1g、7.63mmol)の撹拌溶液に、4−クロロフェニルイソシアネート(1n)(1.952mL、15.25mmol)を添加し、80℃で5時間加熱した。反応物を室温まで冷まし、得られた固体を濾過した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、濃縮HClを用いてpHを1に調整し、酢酸エチル(3回×150mL)で抽出した。最終の抽出した有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、(2R,4R)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(10)(1.92g、6.74mmol、抽出88%)を無色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.33(s,1H),8.41(s,1H),7.61−7.48(m,2H),7.32−7.22(m,2H),5.16(bs,1H),4.32(m,2H),3.65(dd,J=10.2,5.7Hz,1H),3.31(m,1H),2.32(m,1H),1.90(m,1H);MS(ES+)285.2(M+1),307.2(M+Na),(ES−)283.2(M−1);旋光度:[α]D=(+)48.89[0.27,MeOH].
テトラヒドロフラン(5mL)中の(2R,4R)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(1o)(0,.2g、0.703mmol)、5−((シクロプロピルメチルアミノ)(フェニル)メチル)−2−フルオロアニリン(1m)(0.19g、0.703mmol)の混合物に、2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(EEDQ、0.174g、0.703mmol)を添加し、室温で夜通し撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル24g、0〜100%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)で精製して、(2R,4R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−((シクロプロピルメチルアミノ)(フェニル)メチル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(1p)(65mg、0.121mmol、収率17.23%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.65−9.53(m,1H),8.49(s,1H),8.05(d,J=7.5Hz,1H),7.57−7.52(m,2H),7.41−7.35(m,2H),7.27(dt,J=7.6,3.2Hz,4H),7.20−7.12(m,3H),5.29(d,J=4.7Hz,1H),4.81(s,1H),4.51(dd,J=9.0,4.6Hz,1H),4.34(q,J=4.8Hz,1H),3.69(dd,J=10.2,5.6Hz,1H),3.48(dd,J=10.0,3.9Hz,1H),2.38(ddd,J=18.8,9.2,4.7Hz,2H),2.27(d,J=6.6Hz,2H),1.96−1.85(m,1H),0.98−0.85(m,1H),0.36(dt,J=8.4,2.8Hz,2H),0.05(dd,J=5.6,4.0Hz,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.72(d,J=2.9Hz);MS(ES−)535.4,536.3,537.4(M,M−1,M−2);HPLC純度93.5%.
テトラヒドロフラン(5mL)中の(2R,4R)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(1o)(0,.2g、0.703mmol)、2−フルオロアニリン(0.078g、0.703mmol)の溶液に、2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(0.174g、0.703mmol)を添加し、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル24g、ヘキサン中の酢酸エチル(0〜100%)で溶出)で精製して、(2R,4R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(2a)(140mg、0.371mmol、収率52.7%)を無色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.11(s,1H),8.94(s,1H),8.42(m,1H),8.00(m,2H),7.78−7.65(m,3H),7.59(m,2H),5.76(d,J=4.4Hz,1H),5.10−4.92(m,1H),4.81(m,1H),4.20−4.08(m,1H),3.98(m,1H),2.92−2.77(m,1H),2.47−2.24(m,1H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−126.05;MS(ES+)400.3(M+Na),777.4(2M+Na),(ES−)376.3(M−1);HPLC純度99.51%.
テトラヒドロフラン(5mL)中の(2R,4R)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(1o)(0.205g、0.721mmol)、(−)−5−((シクロプロピルメチルアミノ)(フェニル)メチル)−2−フルオロアニリン(1i)(0.195g、0.721mmol)の混合物に、2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(0.178g、0.721mmol)を添加し、室温で夜通し撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル24g、クロロホルム中のCMA 80で溶出、0〜100%を提供)で精製して、(2R,4R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−((+)−(シクロプロピルメチルアミノ)(フェニル)メチル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(3a)(25mg、0.047mmol、収率6.45%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.61(s,1H),8.50(s,1H),8.14−7.98(m,1H),7.59−7.51(m,2H),7.38(m,2H),7.32−7.23(m,4H),7.21−7.09(m,3H),5.30(d,J=4.8Hz,1H),4.80(s,1H),4.51(dd,J=9.0,4.7Hz,1H),4.34(q,J=4.8Hz,1H),3.69(dd,J=10.0,5.2Hz,1H),3.48(dd,J=10.0,4.1Hz,1H),2.39(m,2H),2.27(d,J=6.7Hz,2H),1.90(m,1H),0.90(m,1H),0.43−0.30(m,2H),0.06−0.02(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.88;マススペクトル(ES+)537.4,539.5(M,M+2),(ES−)537.3,535.4(M,M−2);HPLC純度96.99%;旋光度:[α]D=(+)132[0.2,MeOH].
ステップ:1 3−(3−シクロプロピルアクリロイル)ベンゾニトリル(4b)の調製
0℃のメタノール(800mL)中の3−アセチルベンゾニトリル(4a)(50g、344mmol)の撹拌溶液に、シクロプロパンカルボキサルデヒド(41mL、549mmol)を添加し、その後水酸化カリウム(1M水溶液、67mL、67mmol)を添加した。反応混合物を室温にして、14時間撹拌した。反応物をHClでpH−6まで酸性化し(75mL、1N)、浴温を35℃未満に維持しながら、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(1200mL)で希釈し、水(800mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(800mL)で抽出し、有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製3−(3−シクロプロピルアクリロイル)ベンゾニトリル(4b)(72.42グラム)を無色の液体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.19(dp,J=7.8,1.6Hz,1H),8.11(dddt,J=6.3,3.7,2.6,1.4Hz,1H),7.80−7.65(m,2H),7.32(dd,J=15.1,7.6Hz,1H),6.60(ddd,J=15.0,11.3,10.4Hz,1H),1.91−1.74(m,1H),1.04(m,2H),0.85−0.75(m,2H).
ベンゼン(750mL)中の3−(3−シクロプロピルアクリロイル)ベンゾニトリル(4b)(65.7g、333mmol)の撹拌溶液に、水素化トリ−n−ブチル錫(185mL、666mmol)を添加し、還流させながら14時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出)で精製して、3−(3−シクロプロピルプロパノイル)ベンゾニトリル(4c)(23.3、116.9mmol、収率34%)を無色の油として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.41(td,J=1.8,0.6Hz,1H),8.24(ddd,J=7.9,1.8,1.2Hz,1H),8.09(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),7.73(td,J=7.8,0.6Hz,1H),3.15(t,J=7.2Hz,2H),1.52(q,J=7.1Hz,2H),0.81−0.64(m,1H),0.46−0.26(m,2H),0.13−0.00(m,2H);MS(ES−)198.2(M−1).
化合物(4d)を、スキーム1のステップ3に報告されるような手順を用いて、3−(3−シクロプロピルプロパノイル)ベンゾニトリル(4c)(22.8g、114mmol)及び(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(13.95g、114mmol)から調製して、(−)−N−(1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(4d)(21.8g、72.1mmol、収率63%)を淡黄色のシロップとして得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.29(s,1H),8.21−8.12(m,1H),8.01(d,J=7.7Hz,1H),7.70(t,J=7.9Hz,1H),3.54−3.13(m,2H),1.44(q,J=7.5Hz,2H),1.23(s,9H),0.82−0.65(m,1H),0.44−0.29(m,2H),0.11−0.00(m,2H);MS(ES+)303.3(M+1);(ES−)301.3(M−1);;旋光度:[α]D(−)66.92(0.26,MeOH).
−20℃のトルエン(350mL)中の(−)−N−(1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(4d)(17.72g、58.6mmol)の撹拌溶液に、新しく調製した(3−(ビス(トリメチルシリル)アミノ)−4−フルオロフェニル)マグネシウムブロミド(1c)(160mL、120mmol、0.75N)の溶液を、30分間にわたって滴加した。反応混合物を−20℃で1時間撹拌し、1NのKHSO4水溶液(275mL)で反応停止させた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、水(100mL)で希釈し、2NのNaOHでpH8まで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した(600mL、300mL)。有機層を組み合わせ、水(2回×300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、乾燥させ、真空中で乾燥するまで濃縮した。粗残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、得られた固体を濾過で収集して、真空下で乾燥させて、(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(4e)(10.4g、収率42.91%)を白色固体として得た。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜50%の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出)で精製して、(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(4e)(4.11g、、収率16.95%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.78(t,J=1.6Hz,1H),7.70(dt,J=7.5,1.4Hz,1H),7.62(dt,J=8.1,1.5Hz,1H),7.50(t,J=7.8Hz,1H),6.90(dd,J=11.3,8.5Hz,1H),6.72(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.47(ddd,J=8.5,4.3,2.4Hz,1H),5.27(s,1H),5.10(s,2H),2.66−2.40(m,2H),1.20−1.03(m,1H),1.12(s,9H),1.01−0.81(m,1H),0.72−0.57(m,1H),0.36(m,2H),0.03−0.15(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−137.34;MS(ES+):436.4(M+Na);IR(KBr)2235cm−1;旋光度:[α]D(−)107.95(0.78,MeOH);分析、C23H28FN3OSの計算値:C,66.80;H,6.82;N,10.16;実測値:C,67.06;H,6.82;N,10.28.
テトラヒドロフラン(5mL)中の(2R,4R)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(1o)(0.2g、0.703mmol)、(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(4e)(0.291g、0.703mmol)の混合物に、2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(0.174g、0.703mmol)を添加し、還流させながら16時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル24g、クロロホルム中のCMA 80で溶出、0〜100%を提供)で精製して、(2R,4R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(4f)(175mg、0.257mmol、収率36.6%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.66(s,1H),8.52(s,1H),8.07(m,1H),7.79(m,1H),7.71(m,1H),7.61−7.47(m,4H),7.31−7.24(m,2H),7.19(m,1H),7.08(m,1H),5.50(s,1H),5.33(d,J=4.7Hz,1H),4.51(dd,J=9.0,4.7Hz,1H),4.34(d,J=5.4Hz,1H),3.68(dd,J=10.0,5.2Hz,1H),3.49(dd,J=10.0,3.9Hz,1H),2.78−2.53(m,2H),2.38(s,1H),1.90(m,1H),1.13(s,10H),0.90(m,1H),0.63(m,1H),0.34(m,2H),−0.03−−0.19(m,2H);9F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.58;MS(ES+)680.5(M+1),702.5,704.5(M+Cl),(ES−)714.4,716.5(M+Cl);IR(KBr)2231cm−1;旋光度:[α]D=(−)19.4[0.175,MeOH].
エタノール(10mL)中の(2R,4R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(4f)(160mg、0.235mmol)の撹拌溶液に、濃縮HCl(0.098mL、1.176mmol)を添加し、還流させながら1時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、0〜100%のクロロホルム中のCMA 80で溶出)で精製して、(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(4g)(42mg、0.073mmol、収率31.0%)を無色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.61(d,J=1.6Hz,1H),8.50(s,1H),8.08−7.99(m,1H),7.86(m,1H),7.63(m,2H),7.59−7.51(m,2H),7.46(m,1H),7.32−7.23(m,2H),7.12(m,2H),5.30(d,J=4.8Hz,1H),4.50(dd,J=9.1,4.7Hz,1H),4.34(q,J=4.8Hz,1H),3.68(dd,J=10.1,5.3Hz,1H),3.48(dd,J=10.1,4.0Hz,1H),2.46−2.28(m,3H),2.27−2.16(m,2H),1.90(m,1H),1.02(m,2H),0.70−0.56(m,1H),0.34(m,2H),−0.08(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−129.29;MS(ES−)575.3(M−1);HPLC純度94.3%;分析、C31H31ClFN5O3.0.5H20の計算値:C,63.64;H,5.51;N,11.97;実測値:C,63.68;H,5.75;N,11.77;旋光度:[α]D=(+)93.53[0.34,MeOH].
ステップ−1:(2S,4R)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸ベンジル(5b)の調製
ジイソプロピルエチルアミン(1.918mL、10.98mmol)を無水ジクロロメタン(100mL)中の(2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸ベンジル 4−メチルベンゼンスルホン酸塩(5a)(4.32g、10.98mmol)の懸濁液に滴加し、室温で10分間撹拌した後、1−クロロ−4−イソシアナトベンゼン(1n)(1.686g、10.98mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水(50mL)中に注ぎ入れた。分離させた固体を濾過で収集し、(2S,4R)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸ベンジル(5b)を白色固体として得た。濾液をジクロロメタン(3回×50mL)で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を濾過した固体と組み合わせて、1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(2S,4R)−ベンジル(5b)(4.7g、12.54mmol)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.54(s,1H),7.61−7.45(m,2H),7.37−7.31(m,5H),7.31−7.25(m,2H),5.21(d,J=4.0Hz,1H),5.19−5.06(m,2H),4.47(t,J=7.8Hz,1H),4.37(m,1H),3.63(dd,J=10.5,4.6Hz,1H),3.49−3.39(m,1H),2.15(m,1H),1.94(m,1H);MS(ES+)375.4(M+1),397.4(M+Na),749.6(2M+1),771.6(2M+Na),(ES−)373.3(M−1),419.3(M+Cl);旋光度:[α]D=(−)70.08[0.625,MeOH].
メタノール(30mL)中の(2S,4R)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸ベンジル(5b)(3g、8.00mmol)の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム(1.601g、40.0mmol)を室温で添加し、2時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮してメタノールを除去した。残渣を水(10mL)に溶解させ、酢酸エチル(2回×20mL)で洗浄した。水層を濃縮HClでpH2に酸性化し、酢酸エチル(3回×75mL)で抽出した。有機層を組み合わせ、水(2回×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、(4R)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(5c)(1g、3.51mmol、収率43.9%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.21(s,1H),8.45(2s,1H),7.61−7.42(m,2H),7.37−7.21(m,2H),5.17(d,J=3.9Hz,1H),4.32(m,2H),3.63(m,1H),3.34−3.21(m,1H),2.31(m,1H),2.22−2.00(m,1H);MS(ES+)285.2(M+1),307.1(M+Na),(ES−)283.1(M−1).
スキーム4のステップ5に報告されるように、2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(478mg、1.932mmol)を用いて、(4R)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(5c)(550mg、1.932mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)中の(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(4e)(799mg、1.932mmol)と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル24g、クロロホルム中のCMA 80で溶出、0〜100%を提供)による精製後、
1.(2R,4R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(4f)(267mg、0.393mmol、収率20.32%)を白色固体として得、続いて
2.(2S,4R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(5d)(203mg、0.298mmol、収率15.45%)を淡いオレンジ色の固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.84(s,1H),8.48(s,1H),7.94(d,J=7.4Hz,1H),7.77(d,J=1.9Hz,1H),7.70(dt,J=7.3,1.5Hz,1H),7.52(m,4H),7.31−7.23(m,2H),7.19(m,1H),7.09(m,1H),5.49(s,1H),5.18(d,J=3.7Hz,1H),4.66(t,J=7.5Hz,1H),4.39(s,1H),3.67(m,1H),3.47−3.37(m,1H),2.68−2.54(m,2H),2.17−2.05(m,1H),2.06−1.87(m,1H),1.11(s,10H),0.89(m,1H),0.72−0.49(m,1H),0.33(m,2H),−0.02−−0.20(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−127.00;MS(ES−)678.4,679.5(M−1);旋光度[α]D=(−)190[0.08,MeOH].
スキーム4ステップ6に報告されるように、濃縮HCl(0.224mL、2.69mmol)を用いて、エタノール(5mL)中の(2S,4R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(5d)(183mg、0.269mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、0〜30%のクロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(2S,4R)−N2−(5−((−)−1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(5e)(100mg、0.174mmol、収率64.5%)を無色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.77(s,1H),8.47(s,1H),7.94(d,J=7.5Hz,1H),7.86(t,J=1.7Hz,1H),7.66−7.58(m,2H),7.57−7.51(m,2H),7.45(t,J=7.8Hz,1H),7.31−7.24(m,2H),7.15−7.08(m,2H),5.17(d,J=3.8Hz,1H),4.65(t,J=7.5Hz,1H),4.40(s,1H),3.67(dd,J=10.3,4.6Hz,1H),3.43(m,1H),2.30(m,2H),2.25−2.07(m,3H),2.03−1.89(m,1H),1.09−0.93(m,2H),0.62(m,1H),0.38−0.28(m,2H),−0.04−−0.14(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−127.76;MS(ES+)598.4,600.4(M+Na);HPLC:5.12分(93.86%);旋光度[α]D=(−)96.05[0.86,MeOH].
ステップ−1:(4R)−1−((4−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸メチル(6a)の調製
0℃のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の(2R,4R)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(1o)(0.837g、2.94mmol)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%の分散、0.941g、23.52mmol)を添加し、0℃で1時間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル(1.471mL、23.52mmol)を0℃で添加し、2時間撹拌した。反応を1NのKHSO4水溶液(15mL)、水(100mL)を添加して停止させ、酢酸エチル(3回×100mL)で抽出した。有機層を組み合わせ、水(2回×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル40g、0〜40%の、ヘキサン中(9:1)の酢酸エチル及びメタノールで溶出]で精製して、1−((4−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸((4R)−メチル(6a)(250mg、0.765mmol、収率26.0%)を得て、次の反応において使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.49−7.40(m,2H),7.37−7.30(m,2H),4.54−4.30(m,1H),3.90−3.74(m,1H),3.67(d,J=4.7Hz,3H),3.29−3.18(m,1H),3.11(2s,3H),3.06(2s,3H),2.70−2.21(m,2H),1.80−1.60(m,1H);MS(ES+)349.3(M+1).
メタノール(10mL)中の(4R)−1−((4−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸メチル(6a)(250mg、0.765mmol)の撹拌溶液に、室温で水酸化ナトリウム(0.765mL、3.06mmol、4N水溶液)を添加し、室温で夜通し撹拌し、真空中で濃縮して、メタノールを除去した。残渣を水(30mL)に溶解させ、1NのKHSO4で酸性化し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を組み合わせ、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、((4R)−1−((4−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸(6b)(230mg、0.735mmol、収率96%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.64(s,1H),7.47−7.31(m,4H),4.40−4.24(m,1H),3.90−3.73(m,1H),3.33−3.16(m,1H),3.11(2s,3H),3.08(2s,3H),2.50−2.19(m,2H),1.80−1.57(m,1H);MS(ES+)313.3,(ES−)311.2(M−1).
テトラヒドロフラン(5mL)中の((4R)−1−((4−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸(6b)(230mg、0.735mmol)、(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(4e)(304mg、0.735mmol)の混合物に、2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(EEDQ、182mg、0.735mmol)を添加し、還流させながら16時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル40g、0〜100%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)で精製して、
1.(2R,4R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシ−N1−メチルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(6c)(279mg、0.394mmol、収率53.6%)を白色固体として得;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.89(s,1H),8.02(d,J=7.1Hz,1H),7.80(d,J=1.8Hz,1H),7.73(dt,J=7.4,1.3Hz,1H),7.66−7.58(m,1H),7.54(d,J=7.7Hz,1H),7.40(s,4H),7.21(dd,J=10.5,8.8Hz,1H),7.17−7.05(m,1H),5.55(s,1H),4.75−4.56(m,1H),3.80(s,1H),3.16(s,3H),3.09(s,3H),3.03(d,J=11.2Hz,1H),2.78−2.67(m,2H),2.66−2.54(m,1H),2.47−2.23(m,1H),1.82−1.61(m,1H),1.15(d,J=1.4Hz,9H),1.14−1.00(m,1H),1.04−0.76(m,1H),0.66(m,1H),0.36(m,2H),0.08−−0.11(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−126.84;MS(ES+)708.6(M+1),730.6,732.6(M+Cl),(ES−)706.6,708.6(M−1)
2.(2S,4R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−(1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシ−N1−メチルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(6d)(200mg、0.282mmol、収率38.4%)を白色固体として得た1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.73(s,1H),7.95(d,J=7.3Hz,1H),7.81(t,J=1.7Hz,1H),7.72(dt,J=7.4,1.3Hz,1H),7.62(d,J=8.3Hz,1H),7.54(d,J=7.7Hz,1H),7.40(s,4H),7.22(dd,J=10.4,8.7Hz,1H),7.14(m,1H),5.56(s,1H),4.58(t,J=8.4Hz,1H),3.94−3.79(m,1H),3.29(m,1H),3.10(s,3H),3.08(s,3H),2.73(m,2H),2.57(m,1H),2.43(m,1H),1.74−1.50(m,1H),1.28−1.16(m,1H),1.15(2s,9H),0.99−0.78(m,1H),0.66(m,1H),0.37(m,2H),0.10−−0.11(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−127.21;MS(ES+)708.6(M+1),730.6,732.6(M+Cl),(ES−)706.6,708.6(M−1)。
化合物4gの調製についてスキーム4、ステップ6に報告されるように、濃縮HCl(0.200mL、2.400mmol)を用いて、エタノール(5mL)中の(2R,4R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシ−N1−メチルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(6c)(170mg、0.240mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、0〜30%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(2R,4R)−N2−(5−((−)−1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−N1−メチルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(6e)(115mg、0.190mmol、収率79%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.65(s,1H),7.94(d,J=7.7Hz,1H),7.89(t,J=1.7Hz,1H),7.66(ddt,J=10.3,7.7,1.4Hz,2H),7.49(d,J=7.9Hz,1H),7.46−7.34(m,4H),7.19−7.12(m,2H),4.56(t,J=8.3Hz,1H),3.93−3.77(m,1H),3.10(s,3H),3.08(s,3H),2.61−2.39(m,2H),2.36(s,2H),2.31−2.14(m,2H),1.72−1.52(m,1H),1.13−0.97(m,2H),0.77−0.57(m,1H),0.42−0.27(m,2H),3.42−3.19(m,1H),−0.00−−0.07(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.01;MS(ES+)626.4,628.4(M+Na);HPLC純度99.04%;旋光度[α]D=(−)142.49[1.005,MeOH].
化合物4gの調製についてスキーム4、ステップ6に報告されるように、濃縮HCl(0.280mL、3.36mmol)を用いて、エタノール(5mL)中の(2S,4R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−(1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシ−N1−メチルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(6d)(238mg、0.336mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、0〜30%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(2S,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−N1−メチルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(6f)(106mg、0.175mmol、収率52.2%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.81(s,1H),7.98−7.91(m,1H),7.89(t,J=1.7Hz,1H),7.70−7.62(m,2H),7.48(t,J=7.8Hz,1H),7.40(d,J=1.5Hz,4H),7.18−7.10(m,2H),4.63(dd,J=10.3,7.0Hz,1H),3.80(t,J=3.5Hz,1H),3.15(s,3H),3.09(s,3H),3.02(m,1H),2.73(m,1H),2.35(s,3H),2.24(m,2H),1.70(m,1H),1.05(m,2H),0.66(m,1H),0.36(m,2H),−0.03(s,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−127.42;MS(ES+)626.4,627.5(M+Na),(ES−)602.5,603.3(M−1);HPLC純度91.30%;旋光度[α]D=(+)189.77[0.86,MeOH.
ステップ−1:(R)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)ピロリジン−2−カルボン酸(7a)の調製
スキーム1のステップ9に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、重炭酸ナトリウム水溶液(69.5mL、34.7mmol、0.5M)中のD−プロリン(1.0g、8.69mmol)を4−クロロフェニルイソシアネート(1n)(2.223mL、17.37mmol)と反応させることで、(R)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)ピロリジン−2−カルボン酸(7a)(1.6g、5.95mmol、収率68.6%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.45(s,1H),8.42(s,1H),7.66−7.41(m,2H),7.41−7.09(m,2H),4.44−4.16(m,1H),3.67−3.38(m,2H),2.28−2.05(m,1H),1.92(m,3H);MS(ES+)269.1(M+1),291.2,293.2(M+Na),(ES−)267.2,269.1(M−1);旋光度[α]D=(+)59.33[0.3,MeOH].
2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(0.460g、1.861mmol)を用い、スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、(R)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)ピロリジン−2−カルボン酸(7a)(0.5g、1.861mmol)、テトラヒドロフラン(25mL)中の(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(4e)(0.770g、1.861mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25g、0〜100%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−((+)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(7b)(1.08g、1.626mmol、収率87%)を無色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.84(s,1H),8.45(s,1H),7.92(d,J=7.3Hz,1H),7.78(d,J=1.8Hz,1H),7.71(dt,J=7.3,1.4Hz,1H),7.65−7.44(m,4H),7.32−7.24(m,2H),7.19(dd,J=10.4,8.7Hz,1H),7.16−7.03(m,1H),5.53(s,1H),4.68−4.45(m,1H),3.71−3.55(m,2H),3.56−3.42(m,1H),2.77−2.55(m,1H),2.22−2.04(m,1H),1.95(m,4H),1.12(s,9H),1.00−0.75(m,1H),0.74−0.50(m,1H),0.41−0.26(m,2H),0.10−−0.25(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−127.07;MS(ES+)686.5,688.5(M+Na);旋光度[α]D=(+)142.65[0.415,MeOH].
スキーム4のステップ6に報告されるように、濃縮HCl(1.129mL、13.55mmol)を用いて、エタノール(20mL)中の(R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−((+)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(7b)(0.9g、1.355mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25g、0〜30%の、クロロホルム中のCMA 80での溶出)での精製後、(R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(4−クロロフェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(7c)(200mg、0.357mmol、収率26.4%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.76(s,1H),8.43(s,1H),7.94(d,J=7.7Hz,1H),7.86(t,J=1.6Hz,1H),7.63(ddt,J=7.8,6.1,1.3Hz,2H),7.59−7.51(m,2H),7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.33−7.23(m,2H),7.19−7.05(m,2H),4.64−4.52(m,1H),3.61(m,1H),3.49(m,1H),2.31(m,2H),2.22(m,2H),2.14(m,1H),1.96(m,3H),1.04(m,2H),0.63(m,1 H),0.33(m,2H),−0.07(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−127.97;MS(ES+)582.4(M+Na),(ES−)558.5(M−1),594.3,596.3(M+Cl);IR(KBr)3385,2229,1657,1527,1494,1406cm−1;旋光度[α]D=(+)23.57[0.28,MeOH].
ステップ−1:(S)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)ピロリジン−2−カルボン酸(8a)の調製
スキーム1のステップ9に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、重炭酸ナトリウム水溶液(69.5mL、34.7mmol、0.5M)中のL−プロリン(1.0g、8.69mmol)を4−クロロフェニルイソシアネート(1n)(2.223mL、17.37mmol)と反応させることで、(S)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)ピロリジン−2−カルボン酸(8a)(1.643g、6.11mmol、収率70.4%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.45(s,1H),8.42(s,1H),7.60−7.45(m,2H),7.34−7.20(m,2H),4.39−4.19(m,1H),3.63−3.39(m,1H),2.17(m,1H),2.02−1.80(m,4H);MS(ES+)269.3(M+1),291.3,293.3(M+Na);(ES−)267.2(M−1);旋光度[α]D=(−)51.85[0.27,MeOH].
2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(0.46g、1.861mmol)を用い、スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、(S)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)ピロリジン−2−カルボン酸(8a)(0.5g、1.861mmol)、テトラヒドロフラン(25mL)中の(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(4e)(0.770g、1.861mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25g、0〜100%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(S)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(8b)(1.002g、1.509mmol、収率81%)を無色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.83(s,1H),8.45(s,1H),8.02−7.91(m,1H),7.78(d,J=1.8Hz,1H),7.71(dt,J=7.3,1.5Hz,1H),7.61−7.45(m,4H),7.32−7.25(m,2H),7.20(dd,J=10.4,8.7Hz,1H),7.15−7.04(m,1H),5.51(s,1H),4.72−4.49(m,1H),3.62(m,1H),3.58−3.42(m,1H),2.62(m,1H),2.14(m,1H),2.06−1.85(m,4H),1.12(s,10H),0.97−0.78(m,1H),0.70−0.54(m,1H),0.45−0.26(m,2H),0.02−−0.17(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−127.28;MS(ES+)686.5,688.5(M+Na);旋光度[α]D=(−)208.15[0.27,MeOH].
スキーム4のステップ6に報告されるように、濃縮HCl(1.129mL、13.55mmol)を用いて、エタノール(20mL)中の(S)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(8b)(0.9g、1.355mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25g、0〜30%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(S)−N2−(5−((−)−1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(4−クロロフェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(8c)(300mg、0.536mmol、収率39.5%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.76(s,1H),8.43(s,1H),7.96(d,J=7.3Hz,1H),7.86(t,J=1.7Hz,1H),7.63(ddt,J=7.8,4.7,1.3Hz,2H),7.59−7.51(m,2H),7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.31−7.24(m,2H),7.12(d,J=9.0Hz,2H),4.66−4.45(m,1H),3.69−3.54(m,1H),3.56−3.42(m,1H),2.37−2.28(m,2H),2.27−2.06(m,2H),2.04−1.86(m,4H),1.11−0.89(m,2H),0.73−0.54(m,1H),0.40−0.25(m,2H),−0.02−−0.15(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.04;MS(ES+)582.4;584.5(M+Na),(ES−)558.4(M−1);IR(KBr)3386,2229,1655,1594,1526,1494,1405cm−1;旋光度[α]D=(−)102.42[1.035,MeOH];分析、C31H31ClFN5O2の計算値;C,66.48;H,5.58;N,12.50;実測値:C,66.23;H,5.71;N,12.24.
ステップ−1:(2R,4S)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−4 ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(9a)の調製
スキーム1のステップ9に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、重炭酸ナトリウム水溶液(61.0mL、30.5mmol、0.5M)中の(2S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(trans−D−4−ヒドロキシプロリン、1.0g、7.63mmol)を4−クロロフェニルイソシアネート(1n)(1.952mL、15.25mmol)と反応させることで、(2R,4S)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−4 ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(9a)(1.643g、5.77mmol、収率76%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.43(s,1H),8.47(s,1H),7.57−7.48(m,2H),7.31−7.22(m,2H),5.16(d,J=3.9Hz,1H),4.34(m,2H),3.60(dd,J=10.4,4.6Hz,1H),3.45−3.35(m,1H),2.12(m,1H),1.92(m,1H);MS(ES+)285.3(M+1),307.2,309.3(M+Na),(ES−)283.2,285.3(M−1);旋光度[α]D=(+)54.375[0.32,MeOH].
2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(0.608g、2.459mmol)を用い、スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、(2R,4S)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−4 ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(9a)(0.7g、2.459mmol)、テトラヒドロフラン(25mL)中の(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(4e)(1.017g、2.459mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25g、0〜100%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(2R,4S)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−((+)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(9b)(1.37g、2.014mmol、収率82%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.86(s,1H),8.49(s,1H),7.91(dd,J=7.5,2.4Hz,1H),7.78(t,J=1.7Hz,1H),7.71(dt,J=7.4,1.4Hz,1H),7.63−7.45(m,4H),7.31−7.23(m,2H),7.19(dd,J=10.3,8.7Hz,1H),7.14−7.03(m,1H),5.53(s,1H),5.19(d,J=3.7Hz,1H),4.66(t,J=7.5Hz,1H),4.39(m,1H),3.67(dd,J=10.4,4.6Hz,1H),3.44(d,J=10.0Hz,1H),2.80−2.53(m,1H),2.10(m,1H),2.04−1.84(m,1H),1.12(s,10H),1.05(s,1H),0.90(s,1H),0.63(s,1H),0.39−0.27(m,2H),−0.03−−0.16(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−126.81;MS(ES+)702.5,704.5(M+Na);旋光度[α]D=(+)20.71[0.28,MeOH].
スキーム4のステップ6に報告されるように、濃縮HCl(0.888mL、10.66mmol)を用いて、エタノール(20mL)中の(2R,4S)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−((+)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(9b)(0.725g、1.066mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25g、0〜30%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(2R,4S)−N2−(5−((+)−1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(9c)(210mg、0.365mmol、収率34.2%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.77(s,1H),8.46(s,1H),7.92(d,J=7.5Hz,1H),7.86(t,J=1.7Hz,1H),7.63(m,2H),7.59−7.50(m,2H),7.45(t,J=7.8Hz,1H),7.32−7.22(m,2H),7.18−7.08(m,2H),5.17(d,J=3.8Hz,1H),4.64(t,J=7.5Hz,1H),4.39(m,1H),3.67(dd,J=10.3,4.6Hz,1H),3.47−3.36(m,2H),2.31(m,2H),2.21(m,2H),2.11(m,1H),1.11−0.91(m,2H),0.62(m,1H),0.41−0.22(m,2H),−0.08(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−127.52;MS(ES+)598.4,600.4(M+Na),(ES−)610.4,612.4(M+Cl);旋光度[α]D=(+)132.69[0.82,MeOH].
ステップ−1:(2S,4S)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(10a)の調製
スキーム1のステップ9に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、重炭酸ナトリウム水溶液(61.0mL、30.5mmol、0.5M)中の(2S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(cis−L−4−ヒドロキシプロリン、1.0g、7.63mmol)を4−クロロフェニルイソシアネート(1n)(1.952mL、15.25mmol)と反応させることで、(2S,4S)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(10a)(1.643g、5.77mmol、収率76%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.33(s,1H),8.41(s,1H),7.64−7.43(m,2H),7.37−7.14(m,2H),5.09(s,1H),4.51−4.16(m,2H),3.65(dd,J=10.3,5.6Hz,1H),3.32(m,1H),2.32(m,1H),1.97−1.78(m,1H);MS(ES+)307.2,309.2(M+Na),(ES−)283.2,285.2(M−1);旋光度[α]D=(−)37.74[0.265,MeOH].
2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(0.608g、2.459mmol)を用い、スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、(2S,4S)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(10a)(0.7g、2.459mmol)、テトラヒドロフラン(25mL)中の(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(4e)(1.017g、2.459mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25g、0〜100%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(2S,4S)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(10b)(0.961g、1.413mmol、収率57.5%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.66(s,1H),8.52(s,1H),8.06(dd,J=7.6,2.4Hz,1H),7.79(m,1H),7.71(m,1H),7.62−7.45(m,4H),7.34−7.24(m,2H),7.20(dd,J=10.5,8.7Hz,1H),7.14−7.03(m,1H),5.49(s,1H),5.32(d,J=4.5Hz,1H),4.51(dd,J=9.0,4.7Hz,1H),4.39−4.25(m,1H),3.68(dd,J=10.1,5.2Hz,1H),3.49(dd,J=9.9,3.9Hz,1H),2.75−2.51(m,2H),2.49−2.20(m,1H),1.97−1.81(m,1H),1.13(s,9H),1.07(m,1H),0.90(m,1H),0.64(m,1H),0.40−0.26(m,2H),−0.06(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.68;MS(ES+)702.5,704.5(M+Na),(ES−)678.6,680.5(M−1);旋光度[α]D=(−)153.33[0.27,MeOH].
スキーム4のステップ6に報告されるように、濃縮HCl(0.613mL、7.35mmol)を用いて、エタノール(20mL)中の(2S,4S)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(10b)(0.5g、0.735mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25g、0〜30%のクロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(2S,4S)−N2−(5−((−)−1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(10c)(50mg、0.087mmol、収率11.81%)を無色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.62(s,1H),8.50(s,1H),8.05(d,J=7.3Hz,1H),7.86(t,J=1.7Hz,1H),7.63(m,2H),7.59−7.50(m,2H),7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.34−7.24(m,2H),7.19−7.04(m,2H),5.30(d,J=4.9Hz,1H),4.51(dd,J=9.0,4.7Hz,1H),4.34(d,J=5.2Hz,1H),3.69(dd,J=10.1,5.3Hz,1H),3.54−3.43(m,1H),2.40−2.08(m,5H),1.90(m,1H),1.02(m,2H),0.63(m,1H),0.34(m,2H),−0.07(s,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−129.13;MS(ES+)598.4,600.4(M+Na);旋光度[α]D=(−)51.85[0.7,MeOH];分析、C31H31ClFN5O3・0.75H2Oの計算値:C,63.15;H,5.56;N,11.88;実測値:C,63.02;H,5.89;N,10.83.
ステップ−1:(2S,4S)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸ヒドロクロリド(11b)の調製
テトラヒドロフラン(10mL)中の(2S,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸(11a)の撹拌溶液(オレキシン受容体拮抗薬としてのベンズイミダゾール−プロリン誘導体及びそれらの調製に報告されている手順に従って調製;Boss,Christophらによる;2013年12月12日のPCT国際出願第2013182972号より;0.25g、1.019mmol)に、6NのHCl水溶液(0.680mL、4.08mmol)を添加し、室温で夜通し撹拌した。反応物を濃縮し、真空中で乾燥させて、(2S,4S)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸ヒドロクロリド(11b)(0.185g、1.019mmol、収率100%)を白色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6/D2O)δ4.42(t,J=6.7Hz,1H),4.06(m,1H),3.38(d,J=12.4Hz,1H),3.25−3.18(m,1H),3.16(s,3H),2.30(dd,J=7.3,3.2Hz,2H).
スキーム1のステップ9に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、重炭酸ナトリウム水溶液(10mL、20mmol、0.5M)中の(2S,4S)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸ヒドロクロリド(11b)(182mg、1.0mmol)を4−クロロフェニルイソシアネート(1n)(10.256mL、2.0mmol)と反応させることで、(2S,4S)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸(11c)(133mg、0.445mmol、収率44.5%)を得た。MS(ES+)321.3,323.3(M+Na),(ES−)297.3,299.3(M−1).
2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(99mg、0.402mmol)を用い、スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、(2S,4S)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸(11c)(120mg、0.402mmol)、テトラヒドロフラン(20mL)中の(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(4e)(166mg、0.402mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25g、0〜100%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(2S,4S)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−((1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(11d)(156mg、0.225mmol、収率55.9%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.51(s,1H),8.53(s,1H),7.92(d,J=7.3Hz,1H),7.79(s,1H),7.71(d,J=7.5Hz,1H),7.64−7.46(m,4H),7.35−7.25(m,2H),7.24−7.14(m,1H),7.10(s,1H),5.48(s,1H),4.54(dd,J=9.2,3.9Hz,1H),4.07(m,1H),3.72(dd,J=10.6,5.0Hz,1H),3.61(dd,J=10.0,2.4Hz,1H),3.22(s,3H),2.69−2.51(m,2H),2.43−2.24(m,1H),2.23−2.06(m,1H),1.12(s,10H),0.99−0.79(m,1H),0.63(s,1H),0.42−0.27(m,2H),0.06−−0.16(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.19;MS(ES+)716.6,718.5(M+Na).
スキーム4のステップ6に報告されるように、濃縮HCl(0.172mL、2.060mmol)を用いて、エタノール(20mL)中の(2S,4S)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−(1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(11d)(0.143g、0.206mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25g、0〜30%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(2S,4S)−N2−(5−((−)−1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(4−クロロフェニル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(11e)(80mg、0.136mmol、収率65.8%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.45(d,J=1.3Hz,1H),8.51(s,1H),7.90(d,J=7.7Hz,1H),7.86(m,1H),7.63(m,2H),7.58−7.52(m,2H),7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.32−7.25(m,2H),7.14(s,1H),7.11(s,1H),4.53(dd,J=9.1,3.9Hz,1H),4.07(m,1H),3.73(dd,J=10.6,5.1Hz,1H),3.61(dd,J=10.4,3.3Hz,1H),3.22(s,3H),2.47−1.98(m,6H),1.11−0.92(m,2H),0.63(m,1H),0.33(m,2H),−0.07(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.86;MS(ES+)612.4,614.4(M+Na);IR(KBr)2229cm−1;旋光度[α]D=(−)56.57[0.495,MeOH]
ステップ−1:(R)−1−(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(12a)の調製
0℃、2NのNaOH水溶液(20.85mL、41.7mmol)中のD−プロリン(1.2g、10.42mmol)の撹拌溶液に、クロロギ酸ベンジル(1.488mL、10.42mmol)を添加し、一晩かけて室温まで温めた。反応物をMTBE(2回×25mL)で洗浄し、濃縮HClで酸性化し、酢酸エチル(2回×200mL)で抽出した。酢酸エチル層を組み合わせ、水(50mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、(R)−1−(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(12a)(2.41g、9.67mmol、収率93%)を得て、これをそのまま次のステップで使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.66(s,1H),7.42−7.25(m,5H),5.14−4.97(m,2H),4.20(ddd,J=22.7,8.8,3.5Hz,1H),3.50−3.25(m,2H),2.32−2.08(m,1H),1.97−1.75(m,3H);MS(ES+)250.2(M+1),272.2(M+Na),(ES−)248.2(M−1),284.2(M+Cl),497.4(2M−1).
2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(0.992g、4.01mmol)を用い、スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、(R)−1−(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(12a)(1g、4.01mmol)、テトラヒドロフラン(50mL)中の(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(4e)(1.659g、4.01mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25g、0〜100%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−ベンジル(12b)(2.4g、3.72mmol、収率93%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.86(d,J=11.1Hz,1H),7.92(t,J=9.0Hz,1H),7.78(d,J=1.7Hz,1H),7.72(d,J=7.4Hz,1H),7.65−7.56(m,1H),7.51(m,1H),7.37(m,2H),7.29−7.06(m,5H),5.52(d,J=10.5Hz,1H),5.14−4.93(m,2H),4.62−4.38(m,1H),3.58−3.33(m,2H),2.72−2.57(m,1H),2.33−2.08(m,1H),1.97−1.73(m,4H),1.12(回転異性体について2s,9H),1.11−1.00(m,1H),0.86(m,1H),0.62(m,1H),0.34(m,2H),0.01−−0.18(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−126.74;MS(ES+)645.6(M+1),667.6(M+Na),(ES−)643.6(M−1);旋光度[α]D=(−)21.18[0.255,MeOH].
ステップ1:5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニル(13b)の調製
ジクロロメタン(100mL)中の2−アミノ−5−クロロピリジン(13a)(5g、38.9mmol)の氷水浴で冷却した溶液に、ピリジン(4.72mL、58.3mmol)及びクロロギ酸フェニル(4.88mL、38.9mmol)を添加した。結果として得られた混合物を氷水浴中で2時間撹拌し、水(100mL)及びジクロロメタン(50mL)で希釈した。得られた固体を濾過で収集し、真空下50℃で乾燥させて、5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニル(13b)(9.519g、38.3mmol、収率98%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.97(s,1H),8.38(dd,J=2.6,0.8Hz,1H),7.93(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.84(dd,J=8.9,0.8Hz,1H),7.51−7.37(m,2H),7.36−7.17(m,3H).
エタノール(75mL)中のパラジウム炭素10%(0.165g、0.155mmol)の懸濁液に、エタノール中の2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−ベンジル(12b)(1g、1.551mmol)の溶液を添加し、parr撹拌器において50psiで5時間水素化した。反応物を、小型のセライトパッドを通して濾過し、濃縮して、(R)−N−(5−(1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(13c)(815mg、1.596mmol、収率103%)を得て、これを更なる精製無しに次のステップで使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.13(s,1H),8.29(dd,J=7.6,2.4Hz,1H),7.79(t,J=1.8Hz,1H),7.72(dt,J=7.4,1.4Hz,1H),7.60(dt,J=8.3,1.5Hz,1H),7.51(t,J=7.8Hz,1H),7.22(m,1H),7.06(m,1H),5.46(s,1H),3.74(dd,J=9.1,5.2Hz,1H),3.43(m,2H),2.87(m,2H),2.71−2.53(m,2H),2.05(m,1H),1.79(dq,J=12.4,6.5Hz,1H),1.72−1.56(m,2H),1.14(s,9H),0.99−0.82(m,1H),0.74−0.54(m,1H),0.35(m,2H),0.04−−0.15(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−131.82;MS(ES+)511.4(M+1),533.5(M+Na),(ES−)509.4(M−1).
テトラヒドロフラン(50mL)中の(R)−N−(5−(1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(13c)(0.763g、1.494mmol)の溶液に、5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニル(13b)(0.446g、1.793mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(1.041mL、5.98mmol)を添加した。反応混合物を還流させながら16時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(2回×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、(R)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−(5−(1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(13d)
(773mg、1.162mmol、収率78%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.82(s,1H),9.07(s,1H),8.28(dd,J=2.7,0.8Hz,1H),7.96−7.86(m,2H),7.83−7.76(m,2H),7.71(dt,J=7.4,1.5Hz,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.50(m,1H),7.27−7.05(m,2H),5.52(s,1H),4.62(d,J=7.7Hz,1H),3.78−3.62(m,1H),3.62−3.46(m,1H),2.73−2.40(m,2H),2.26−2.10(m,1H),1.93(m,3H),1.12(s,10H),0.85(m,1H),0.72−0.54(m,1H),0.33(m,2H),0.00−−0.16(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−126.74.
スキーム4のステップ6に報告されるように、濃縮HCl(0.694mL、8.33mmol)を用いて、エタノール(100mL)中の(R)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−(5−(1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(13d)
(554mg、0.833mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25g、0〜60%の、ヘキサン中の酢酸エチルとメタノールとの9:1の混合物で溶出)での精製後、(R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(13e)(219mg、0.390mmol、収率46.9%)を無色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.76(s,1H),9.05(s,1H),8.28(d,J=2.6Hz,1H),7.96−7.88(m,2H),7.86(m,1H),7.79(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.63(ddt,J=7.6,5.9,1.3Hz,2H),7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.14(d,J=2.0Hz,1H),7.12(d,J=1.3Hz,1H),4.61(d,J=7.7Hz,1H),3.66(m,1H),3.56(m,1H),3.33−3.27(m,1H),2.40−2.06(m,4H),1.94(m,3H),1.13−0.85(m,2H),0.62(m,1H),0.41−0.26(m,2H),−0.03−−0.17(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−127.82;MS(ES+)561.4,562.4(M+1),583.4,585.5(M+Na);IR(KBr)2229cm−1;旋光度[α]D=(+)160.49[0.82,MeOH].
ステップ1:(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(14b)の調製
THF:H2O(125mL、2:1)中の(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(14a)(10g、76mmol)の溶液に、2.5Mの水酸化ナトリウム水溶液(42.1mL、105mmol)、続いてTHF:H2O(125mL、2:1)中の二炭酸ジ−tert−ブチル(22.80g、104mmol)の溶液を添加し、室温で32時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮してTHFを除去し、水層を添加して10%の硫酸水素カリウム水溶液(150mL)で酸性化した。結果として得られる混合物を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。結果として得られる半固体を熱い酢酸エチルから結晶化させて、(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(14b)(13.58g、58.7mmol、収率77%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.41(s,1H,D2Oと交換),4.95(s,1H,D2Oと交換),4.20(q,J=5.1Hz,1H),4.14−4.02(m,1H),3.48(dt,J=10.8,5.4Hz,1H),3.09(ddd,J=10.6,6.2,4.2Hz,1H),2.41−2.20(m,1H),1.81(dt,J=12.8,5.0Hz,1H),1.37(d,J=15.9Hz,9H);1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ4.34(ddd,J=5.8,4.0,1.5Hz,1H),4.30−4.22(m,1H),3.61(dd,J=11.1,5.6Hz,1H),3.38−3.33(m,1H),2.54−2.32(m,1H),2.15−1.97(m,1H),1.45(d,J=12.0Hz,9H);MS(ES+)254.3(M+Na);MS(ES−)230.2(M−1),461.5(2M−1);旋光度[α]D=(+)52.96[1.065,MeOH].
2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(0.804g、3.25mmol)を用い、スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(14b)(0.752g、3.25mmol)、テトラヒドロフラン(50mL)中の(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(4e)(1.345g、3.25mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25g、0〜100%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(2R,4R)−2−(5−(1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(14c)(0.84g、1.340mmol、収率41.2%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.79(s,1H),7.78(d,J=1.9Hz,1H),7.75−7.67(m,1H),7.62(m,1H),7.51(m,1H),7.20(m,1H),6.90(m,1H),6.72(m,1H),6.48(m,1H),5.28(s,1H),5.11(s,1H),4.38−4.14(m,1H),3.47(m,1H),3.31−3.19(m,1H),2.76−2.23(m,3H),1.99(m,1H),1.12(s,18H),1.00−0.79(m,2H),0.76−0.56(m,1H),0.35(m,2H),−0.00−−0.16(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−137.33;MS(ES+)649.5(M+Na),(ES−)625.5(M−1).
ジクロロメタン(30mL)中の(2R,4R)−2−(5−(1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(14c)(0.8g、1.276mmol)の溶液に、DIPEA(0.669mL、3.83mmol)、無水酢酸(0.145mL、1.532mmol)、DMAP(7.80mg、0.064mmol)を添加し、室温で夜通し撹拌した。反応物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(2回×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、0〜50%の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出)で精製して、(2R,4R)−tert−ブチル 4−アセトキシ−2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(14d)(324mg、0.484mmol、収率38.0%)を白色半固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.63(s,1H),7.78(m,1H),7.76−7.55(m,3H),7.51(m,1H),7.21(m,2H),5.49(s,1H),5.09(t,J=7.2Hz,1H),4.42(回転異性体について2セットのdd,J=32.7,7.2Hz,1H),3.76−3.59(m,1H),3.49−3.35(m,1H),2.75−2.38(m,2H),2.09−1.95(m,1H),1.87(回転異性体について2S,3H),1.36(回転異性体について2s,9H),1.12(s,10H),1.08−1.00(m,1H),1.00−0.80(m,1H),0.72−0.51(m,1H),0.44−0.24(m,2H),−0.06(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−125.32;MS(ES+)691.6(M+Na),(ES−)667.6(M−1);旋光度[α]D=(−)48.0[0.125,MeOH].
スキーム4のステップ6に報告されるように、濃縮HCl(0.399mL、4.78mmol)を用いて、エタノール(10mL)中の(2R,4R)−4−アセトキシ−2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(14d)(0.32g、0.478mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、0〜60%の、クロロホルム中のCMA−80で溶出)での精製後、
1.(3R,5R)−5−(5−(1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)ピロリジン−3−イルアセテート(14e)(90mg、0.194mmol、収率40.5%);1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.04(d,J=2.0Hz,1H),8.24−8.11(m,1H),7.84(t,J=1.6Hz,1H),7.64(tt,J=7.6,1.3Hz,2H),7.47(t,J=7.8Hz,1H),7.27−7.06(m,2H),5.07(m,1H),3.81(d,J=9.4Hz,1H),3.46(m,1H),3.18(m,1H),2.91(m,1H),2.26(m,5H),2.06(m,1H),1.75(s,3H),1.03(m,2H),0.64(m,1H),0.42−0.28(m,2H),−0.07(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−132.66.MS(ES+)465.4(M+1),487.4(M+Na),(ES−)463.4(M−1),499.5(M+Cl).
2.(2R,4R)−N−(5−(1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド(14f)(100mg、0.237mmol、収率49.5%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.19(s,1H),8.42−8.22(m,1H),7.86(t,J=1.7Hz,1H),7.74−7.59(m,2H),7.47(m,1H),7.25−6.94(m,2H),4.67(d,J=3.3Hz,1H),4.16(m,1H),3.84−3.60(m,1H),3.00(m,1H),2.72(dd,J=10.6,3.0Hz,1H),2.43−2.03(m,6H),1.83(dt,J=13.0,3.9Hz,1H),1.14−0.88(m,2H),0.76−0.51(m,1H),0.46−0.25(m,2H),−0.03−−0.10(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−133.44;MS(ES+)423.4(M+1),445.4(M+Na),(ES−)457.4(M+Cl)。
スキーム13のステップ3に報告されるように、テトラヒドロフラン(10mL)中の(2R,4R)−N−(5−(1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド(14f)(92mg、0.218mmol)を5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニル(54.1mg、0.218mmol)と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、0〜100%の、クロロホルム中のCMA−80で溶出)での精製後、(2R,4R)−N2−(5−(1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(14h)(34mg、0.059mmol、収率27.1%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.67(s,1H),9.16(s,1H),8.31−8.26(m,1H),8.01(d,J=7.5Hz,1H),7.94−7.83(m,2H),7.79(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.63(m,2H),7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.13(dd,J=7.4,2.0Hz,2H),5.31(d,J=4.7Hz,1H),4.54(m,1H),4.31(q,J=4.9Hz,1H),3.73(m,1H),3.51(dd,J=10.5,4.2Hz,1H),2.47−2.28(m,3H),2.28−2.10(m,2H),1.89(m,1H),1.01(m,2H),0.63(m,1H),0.34(m,2H),−0.03−−0.17(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.70;MS(ES+)577.5,579.5(M+1);IR(KBr)2229cm−1.
スキーム13のステップ3に報告されるように、テトラヒドロフラン(10mL)中の(3R,5R)−5−(5−(1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)ピロリジン−3−イルアセテート(14e)(81mg、0.174mmol)を5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニル(43.4mg、0.174mmol)と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、0〜100%の、クロロホルム中のCMA−80で溶出)での精製後、(3R,5R)−5−(5−((+)−1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−1−(5−クロロピリジン−2−イルカルバモイル)ピロリジン−3−イルアセテート(14g)(24mg、0.039mmol、収率22.23%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.64(s,1H),9.18(s,1H),8.30(d,J=2.6Hz,1H),7.91(dd,J=9.0,0.8Hz,1H),7.86−7.79(m,2H),7.75(dd,J=7.6,2.2Hz,1H),7.63(m,2H),7.46(m,1H),7.23−7.10(m,2H),5.19(q,J=4.6,3.7Hz,1H),4.72(d,J=8.7Hz,1H),3.88(dd,J=11.7,5.2Hz,1H),3.75(d,J=11.7Hz,1H),2.48−2.40(m,1H),2.32(m,2H),2.22(m,3H),1.87(s,3H),1.12−0.91(m,2H),0.72−0.50(m,1H),0.42−0.28(m,2H),−0.03−−0.14(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−126.76;MS(ES−)617.4(M−1),653.3,655.3(M+Cl);旋光度[α]D=(+)109.1[0.165,MeOH].
ステップ1:(2R,4R)−1−(ベンジルオキシカルボニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸(15b)の調製
テトラヒドロフラン(30mL)中の水素化ナトリウム(油中60%の分散、2.262g、56.5mmol)のスラリーに、THF(60mL)中の(2R,4R)−1−(ベンジルオキシカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(15a)(2.5g、9.42mmol)の溶液を、−10℃で添加した。反応物を30分間撹拌した後、硫酸ジメチル(0.901mL、9.42mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、真空中で濃縮して、THFを除去した。反応混合物を塩基性化し、エーテルで洗浄し、酸性化し、酢酸エチル(2回×100mL)で抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、(2R,4R)−1−(ベンジルオキシカルボニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸(15b)(2.138g、7.66mmol、収率81%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.56(s,1H),7.55−7.12(m,5H),5.23−4.88(m,2H),4.29(ddd,J=21.9,9.4,3.0Hz,1H),3.95(qt,J=5.3,2.7Hz,1H),3.61(ddd,J=15.6,11.5,5.4Hz,1H),3.31(m,1H),3.17(回転異性体について2s,3H,),2.42−2.24(m,1H),2.17−2.01(m,1H);MS(ES−)278.2(M−1);旋光度[α]D=(+)33.81[0.775,MeOH].
2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(1.346g、5.44mmol)を用い、スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、(2R,4R)−1−(ベンジルオキシカルボニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸(15b)(1.52g、5.44mmol)、テトラヒドロフラン(75mL)中の(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(4e)(2.251g、5.44mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25g、0〜100%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(2R,4R)−2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(15c)(3.15g、4.67mmol、収率86%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.54(2s,1H,回転異性体について),7.86(m,1H),7.79(m,1H),7.71(m,1H),7.65−7.56(m,1H),7.52(m,1H),7.38(m,2H),7.19(m,5H),5.50(2s,1H,回転異性体について),5.18−4.93(m,2H),4.54−4.33(m,1H),4.05−3.93(m,2H),3.75−3.59(m,1H),3.49−3.39(m,1H),3.19(2s,3H,回転異性体について),2.51(m,2H),2.12−2.00(m,1H),1.17−1.01(m,10H),0.98−0.81(m,1H),0.71−0.55(m,1H),0.42−0.25(m,2H),0.01−−0.13(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−126.94,−127.36;MS(ES+)675.5(M+1),697.5,698.5(M+Na),(ES−)673.5(M−1),709.4,710.4(M+Cl);旋光度[α]D=(−)58.2[0.165,MeOH].
スキーム13のステップ2に報告されるような手順に従ってパラジウム炭素10%(0.265g、0.249mmol)を触媒として用いて、エタノール(100mL)中の(2R,4R)−2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(15c)(3.05g、4.52mmol)を水素化によって脱ベンジル化することで、(2R,4R)−N−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(15d)(2.4g、4.44mmol、収率98%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.09(d,J=2.2Hz,1H),8.29(dd,J=7.7,2.4Hz,1H),7.80(t,J=1.8Hz,1H),7.71(dt,J=7.4,1.3Hz,1H),7.62(dt,J=8.3,1.5Hz,1H),7.51(t,J=7.8Hz,1H),7.21(dd,J=10.8,8.7Hz,1H),7.10−7.01(m,1H),5.47(s,1H),3.95−3.81(m,1H),3.74(dd,J=8.1,5.1Hz,1H),3.11(s,3H),3.08−2.97(m,1H),2.89(dd,J=11.1,2.4Hz,1H),2.75−2.56(m,2H),2.13−2.01(m,2H),1.14(s,10H),1.12−1.04(m,1H),0.96−0.80(m,1H),0.72−0.53(m,1H),0.43−0.27(m,2H),0.00−−0.15(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−132.45;MS(ES+)541.5(M+1),(ES−)575.4(M+Cl);旋光度[α]D=(−)67.1[0.155,MeOH].
DIPEA(0.646mL、3.70mmol)を塩基として用い、スキーム1のステップ9に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、テトラヒドロフラン(20mL)中の(2R,4R)−N−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(15d)(0.5g、0.925mmol)、4−イソシアナトベンゾニトリル(0.267g、1.849mmol)を反応させることで、(2R,4R)−N1−(4−シアノフェニル)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(15e)(514mg、0.751mmol、収率81%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.51(d,J=1.3Hz,1H),8.85(s,1H),7.90−7.84(m,1H),7.78(t,J=1.6Hz,1H),7.77−7.66(m,5H),7.62−7.57(m,1H),7.50(t,J=7.8Hz,1H),7.19(dd,J=10.3,8.7Hz,1H),7.14−7.06(m,1H),5.50(s,1H),4.57(dd,J=9.1,4.1Hz,1H),4.11−4.06(m,1H),3.76(dd,J=10.6,5.2Hz,1H),3.65(dd,J=10.2,2.9Hz,2H),3.23(s,3H),2.76−2.53(m,1H),2.48−2.31(m,1H),2.18−2.05(m,1H),1.13(s,9H),1.11−1.01(m,1H),0.98−0.80(m,1H),0.72−0.55(m,1H),0.41−0.26(m,2H),−0.02−−0.14(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−127.51;MS:(ES+)685.5(M+1),707.5,709.7(M+Na),(ES−)719.5,721.1(M+Cl);旋光度[α]D=(−)4.21[0.19,MeOH].
スキーム4のステップ6に報告されるように、濃縮HCl(0.542mL、6.50mmol)を用いて、エタノール(20mL)中の(2R,4R)−N1−(4−シアノフェニル)−N2−(5−((R)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(15e)(445mg、0.650mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、0〜60%の、クロロホルム中のCMA−80で溶出)での精製後、(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(4−シアノフェニル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(15f)(300mg、0.517mmol、収率80%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.46(s,1H),8.83(s,1H),7.89−7.81(m,2H),7.78−7.60(m,6H),7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.18−7.07(m,2H),4.56(dd,J=9.1,4.1Hz,1H),4.17−3.98(m,1H),3.77(dd,J=10.5,5.2Hz,1H),3.63(dd,J=10.4,3.4Hz,1H),3.22(s,3H),2.41−2.14(m,5H),2.14−2.00(m,1H),1.09−0.92(m,2H),0.76−0.49(m,1H),0.41−0.27(m,2H),−0.04−−0.19(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.39;MS(ES+)603.5,604.5(M+Na),(ES−)615.6,617.4(M+Cl);旋光度[α]D=(+)108.68[0.265,MeOH].
ステップ1:(2R,4R)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシ−N1−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(16a)の調製
スキーム1のステップ9に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、テトラヒドロフラン(20mL)中の(2R,4R)−N−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(15d)(0.5g、0.925mmol)、フェニル1−イソシアナト−4−メトキシベンゼンベンゼン(0.240mL、1.849mmol)、DIPEA(0.646mL、3.70mmol)を反応させることで、(2R,4R)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシ−N1−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(16a)(552mg、0.800mmol、収率87%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.50(s,1H),8.28(s,1H),8.00(dd,J=7.7,2.4Hz,1H),7.79(t,J=1.7Hz,1H),7.71(m,1H),7.60(m,1H),7.50(t,J=7.8Hz,1H),7.43−7.34(m,2H),7.19(m,1H),6.87−6.79(m,2H),5.50(s,1H),4.52(dd,J=9.2,3.7Hz,1H),4.07(m,1H),3.70(s,3H),3.65(m,2H),3.22(s,3H),2.75−2.48(m,2H),2.32(m,1H),2.23−2.11(m,1H),1.13(s,10H),1.00−0.79(m,1H),0.43−0.25(m,2H),0.63(m,1H),0.43−0.25(m,2H),−0.01−−0.15(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−127.51;MS(ES+)690.5(M+1),712.5,713.5(M+Na),(ES−)724.4,726.6(M+Cl);旋光度[α]D=(−)17.78[0.36,MeOH].
スキーム4のステップ6に報告されるように、濃縮HCl(0.586mL、7.03mmol)を用いて、エタノール(20mL)中の(2R,4R)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシ−N1−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(16a)(485mg、0.703mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%の、クロロホルム中のCMA−80で溶出)での精製後、(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシ−N1−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(16b)(19mg、0.032mmol、収率4.61%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.44(s,1H),8.26(s,1H),7.97(d,J=7.6Hz,1H),7.86(t,J=1.7Hz,1H),7.71−7.57(m,2H),7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.41−7.32(m,2H),7.13(d,J=8.0Hz,2H),6.88−6.75(m,2H),4.51(dd,J=9.3,3.7Hz,1H),4.11−3.99(m,1H),3.70(s,3H),3.67(m,1H),3.64−3.56(m,1H),3.22(s,3H),2.38−2.11(m,6H),1.11−0.94(m,2H),0.73−0.55(m,1H),0.40−0.24(m,2H),−0.01−−0.21(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−129.61;MS(ES+)586.5(M+1),608.5,610.6(M+Na),(ES−)620.5,622.5(M+Cl);IR(KBr)2228cm−1;分析、C33H36FN5O4.0.5H2Oの計算値;C,66.65;H,6.27;N,11.78;Found;C,66.83;H,6.19;N,11.71;旋光度[α]D=(+)95.48[0.155,MeOH].
ステップ1:(2R,4R)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシ−N1−(4−クロロフェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(17a)の調製
スキーム1のステップ9に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、テトラヒドロフラン(20mL)中の(2R,4R)−N−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(15d)(0.5g、0.925mmol)、4−クロロフェニルイソシアネート(1n)(0.237mL、1.849mmol)、DIPEA(0.646mL、3.70mmol)を反応させることで、(2R,4R)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシ−N1−(4−クロロフェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(17a)(555mg、0.799mmol、収率86%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.52−9.44(m,1H),8.53(s,1H),7.96−7.88(m,1H),7.79(t,J=1.7Hz,1H),7.71(dt,J=7.5,1.3Hz,1H),7.63−7.46(m,4H),7.33−7.25(m,2H),7.19(dd,J=10.4,8.8Hz,1H),7.11(m,1H),5.50(s,1H),4.54(m,1H),4.10−4.05(m,1H),3.72(m,1H),3.68−3.57(m,1H),3.22(s,3H),2.63(m,2H),2.42−2.26(m,1H),2.12(m,1H),1.13(s,9H),1.12−1.01(m,1H),0.98−0.76(m,1H),0.72−0.56(m,1H),0.43−0.22(m,2H),−0.02−−0.16(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.06;MS:(ES+)694.5(M+H),716.5,718.5(M+Na),(ES−)728.5,730.4(M+Cl);旋光度[α]D=(−)17.31[0.335,MeOH].
スキーム4のステップ6に報告されるように、濃縮HCl(0.574mL、6.89mmol)を用いて、エタノール(20mL)中の(2R,4R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(17a)(478mg、0.689mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%の、クロロホルム中のCMA−80で溶出)での精製後、(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(4−クロロフェニル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(17b)(52mg、8.3%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.67(s,1H),9.21(s,3H),8.56(s,1H),7.89(m,2H),7.84(m,1H),7.70−7.58(m,2H),7.58−7.52(m,2H),7.36(m,1H),7.32−7.26(m,2H),7.09(m,1H),4.56(dd,J=9.2,4.0Hz,1H),4.13−4.04(m,1H),3.74(dd,J=10.5,5.2Hz,1H),3.62(d,J=10.6Hz,1H),3.22(s,3H),2.60−2.53(m,1H),2.47−2.32(m,1H),2.08(m,1H),1.15−0.99(m,2H),0.78−0.57(m,1H),0.45−0.17(m,2H),0.17−−0.10(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−125.67;MS(ES+)612.5,614.4(M+Na),(ES−)624.4,(M+Cl);旋光度[α]D=(+)71.88[0.32,MeOH];分析、C32H33ClFN5O3.HCl.2H2Oの計算値;C,58.01;H,5.78;N,10.57;実測値:C,58.21;H,5.41;N,10.24;IR(KBr)2233cm−1.
ステップ1:((2R,4R)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(18a)の調製
スキーム13のステップ3に報告されるような反応及び後処理を用いて、テトラヒドロフラン(20mL)中の(2R,4R)−N−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(15d)(0.475g、0.879mmol)、5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニル(13b)(0.437g、1.757mmol)、DIPEA(0.614mL、3.51mmol)を反応させることで、((2R,4R)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(18a)(484mg、0.696mmol、収率79%)を白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.49(s,1H),9.17(s,1H),8.30(d,J=2.7Hz,1H),7.93−7.86(m,2H),7.84−7.77(m,2H),7.71(dt,J=7.5,1.3Hz,1H),7.59(dt,J=8.2,1.6Hz,1H),7.50(t,J=7.8Hz,1H),7.19(dd,J=10.4,8.7Hz,1H),7.14−7.06(m,1H),5.50(s,1H),4.59(dd,J=9.1,3.9Hz,1H),4.04(m,1H),3.81−3.63(m,2H),3.21(s,3H),2.75−2.52(m,2H),2.48−2.29(m,1H),2.11(m,1H),1.13(s,10H),0.97−0.80(m,1H),0.72−0.49(m,1H),0.40−0.27(m,2H),−0.01−−0.15(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−127.91;MS(ES+)695.5(M+1),717.5,719.5(M+Na),(ES−)729.5,731.5(M+Cl);IR(KBr)2230cm−1;旋光度[α]D=(−)19.10[0.335,MeOH];C35H40ClFN6O4S.0.5H2OのCHN計算値;C,59.69;H,5.87;N,11.93;実測値:C,59.74;H,5.75;N,11.79.
スキーム4のステップ6に報告されるように、濃縮HCl(0.487mL、5.84mmol)を用いて、エタノール(20mL)中の((2R,4R)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(18a)(406mg、0.584mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%の、クロロホルム中のCMA−80で溶出)での精製後、(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(18b)(60mg、10%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.45(s,1H),9.15(s,1H),8.30(dd,J=2.6,0.8Hz,1H),7.93−7.84(m,3H),7.81(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.63(ddt,J=7.5,5.7,1.3Hz,2H),7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.15(d,J=1.3Hz,1H),7.13(d,J=2.9Hz,1H),4.57(dd,J=9.2,3.9Hz,1H),4.10−3.97(m,1H),3.82−3.62(m,2H),3.21(s,3H),2.41−2.18(m,5H),2.17−2.00(m,1H),1.08−0.94(m,2H),0.72−0.53(m,1H),0.42−0.25(m,2H),−0.03−−0.16(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.61;MS(ES+)591.5,593.4(M+1),(ES−)625.3,627.6(M+Cl);分析、C31H32ClFN6O3.0.25H2Oの計算値:C,62.52;H,5.50;N,14.11;実測値:C,62.53;H,5.52;N,13.89;旋光度[α]D=(+)95.38[0.26,MeOH].
ステップ1:(2R,4R)−4−アジド−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−(1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(19a)の調製
テトラヒドロフラン(15mL)中の(2R,4S)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−((+)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(9b)(0.502g、0.738mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.581g、2.214mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(5mL)中のアジドリン酸ジフェニル(0.477mL、2.214mmol)とアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.430mL、2.214mmol)との混合物を、0℃で30分かけて添加した。反応物を室温で24時間撹拌させ、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(2回×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、0〜100%の、ヘキサン中(9:1)の酢酸エチル及びメタノールで溶出)で精製して、(2R,4R)−4−アジド−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−(1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(19a)(88mg、0.125mmol、収率16.91%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.97(s,1H),8.78(s,1H),8.06(s,1H),7.99(m,1H),7.91(m,1H),7.76(m,4H),7.51(m,2H),7.39(m,1H),7.38−7.26(m,1H),5.71(s,1H),4.79(m,2H),4.35−4.15(m,1H),4.03(m,1H),3.76(d,J=10.2Hz,1H),2.37−2.23(m,1H),1.40−1.35(m,1H),1.33(s,11H),1.23−1.01(m,1H),0.84(m,1H),0.62−0.46(m,2H),0.21−0.06(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−126.67.
スキーム13のステップ2に報告されるような手順に従って、パラジウム炭素10%(0.012g、0.011mmol)を触媒として用いて、6時間かけてエタノール(10mL)中の(2R,4R)−4−アジド−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−(1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(19a)(0.08g、0.113mmol)を水素化することで、(2R,4R)−4−アミノ−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−(1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(19c)(60mg、0.088mmol、収率78%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.46(s,1H),8.11(d,J=7.3Hz,1H),7.79(m,1H),7.70(m,1H),7.63−7.46(m,4H),7.26(m,2H),7.23−7.13(m,1H),7.05(m,1H),5.48(s,1H),4.44(dd,J=9.1,5.1Hz,1H),3.74−3.40(m,3H),2.76−2.21(m,4H),1.78(m,1H),1.13(s,10H),1.02−0.74(m,1H),0.74−0.51(m,1H),0.34(m,2H),−0.06(m,2H);MS(ES+)679.6(M+1);702.5(M+Na).
スキーム4のステップ6に報告されるように、濃縮HCl(0.064mL、0.766mmol)を用いて、エタノール(5mL)中の(2R,4R)−4−アミノ−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−(1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(19c)(0.052g、0.077mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%の、クロロホルム中のCMA−80で溶出)での精製後、(2R,4R)−4−アミノ−N2−(5−((+)−1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(4−クロロフェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(19c)(12mg、0.021mmol、収率27.3%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.45(s,1H),8.15−7.99(m,1H),7.86(t,J=1.6Hz,1H),7.67−7.60(m,2H),7.57−7.42(m,3H),7.32−7.23(m,2H),7.15−7.06(m,2H),4.43(dd,J=9.0,5.3Hz,1H),3.64(dd,J=9.6,5.6Hz,1H),3.58−3.47(m,1H),2.41−2.27(m,4H),2.25−2.18(m,2H),1.84−1.63(m,1H),1.12−0.93(m,2H),0.72−0.55(m,1H),0.34(m,2H),−0.01−−0.14(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.51;MS(ES−)573.5,575.4(M−1);旋光度[α]D=(+)85.0[0.08,MeOH].
ステップ1:(R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−(1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(20a)の調製
ジクロロメタン(10mL)中の(2R,4S)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−((+)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(9b)(50mg、0.074mmol)の溶液に、重炭酸ナトリウム(24.70mg、0.294mmol)、デス−マーチンペルヨージナン(100mg、0.235mmol)を室温で添加し、30分間撹拌した。反応物を、ジクロロメタン(50mL)、水(2回×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、0〜100%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)で精製して、(R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−(1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(20a)(40mg、0.059mmol、収率80%)をほぼ無色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.09(s,1H),8.57(s,1H),8.08−7.98(m,1H),7.94(m,1H),7.85−7.66(m,2H),7.61−7.45(m,3H),7.31(m,2H),7.26−7.16(m,1H),7.13(m,1H),5.51(s,1H),5.10(d,J=9.7Hz,1H),4.27−4.10(m,1H),3.98(d,J=17.4Hz,1H),3.40(m,2H),2.63−2.38(m,2H),1.11(s,10H),0.98−0.79(m,1H),0.72−0.51(m,1H),0.40−0.25(m,2H),−0.00−−0.21(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−126.75;MS(ES+)700.4(M+23),(ES−)676.4(M−1);712.4,714.4(M+Cl).
スキーム4のステップ6に報告されるように、濃縮HCl(0.043mL、0.516mmol)を用いて、エタノール(5mL)中の(R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−(1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(20a)(35mg、0.052mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%の、クロロホルム中のCMA−80で溶出)での精製後、(R)−N2−(5−(1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(4−クロロフェニル)−4−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(20b)(20mg、0.035mmol、収率67.5%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.03(s,1H),8.56(s,1H),8.04−7.96(m,1H),7.86(t,J=1.8Hz,1H),7.63(ddt,J=7.6,5.9,1.4Hz,2H),7.59−7.51(m,2H),7.45(t,J=7.8Hz,1H),7.34−7.27(m,2H),7.18−7.08(m,2H),5.10(dd,J=10.0,2.2Hz,1H),4.19(d,J=17.6Hz,1H),3.98(d,J=17.5Hz,1H),3.11(m,1H),2.61−2.51(m,1H),2.36−2.27(m,2H),2.27−2.15(m,2H),1.09−0.90(m,2H),0.70−0.51(m,1H),0.37−0.27(m,2H),−0.00−−0.13(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−127.99;MS(ES+)596.5(M+Na),(ES−)610.4(M+Cl).
ステップ1:(2R,4R)−2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(21a)
2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(1.398g、5.65mmol)を用い、スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、(2R,4R)−1−(ベンジルオキシカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(15a)(1.5g、5.65mmol)、テトラヒドロフラン(50mL)中の(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(4e)(2.339g、5.65mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25g、0〜100%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(2R,4R)−2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(21a)(2.396g、3.63mmol、収率64.1%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.79(2s,1H,回転異性体),8.04(d,J=7.3Hz,1H),7.79(s,1H),7.71(d,J=7.4Hz,1H),7.60(m,1H),7.51(m,1H),7.37(m,2H),7.26−7.04(m,5H),5.50(d,J=17.5Hz,1H),5.29(s,1H),5.14−4.89(m,2H),4.53−4.34(m,1H),4.27(s,1H),3.71−3.47(m,2H),3.47−3.24(m,1H),2.77−2.26(m,2H),1.88(m,1H),1.16−1.01(m,10H,回転異性体),0.98−0.77(m,1H),0.73−0.53(m,1H),0.41−0.26(m,2H),−0.02−−0.16(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−127.76,−127.94;MS(ES+)683.6(M+Na),(ES−)695.6(M+Cl);旋光度[α]D=(−)75.0[0.16,MeOH].
スキーム13のステップ2に報告されるような手順に従ってパラジウム炭素10%(0.378g、0.356mmol)を触媒として用いて、エタノール(100mL)中の(2R,4R)−2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(21a)(2.35g、3.56mmol)を水素化によって脱ベンジル化することで、(2R,4R)−N−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド(21b)(1.61g、3.06mmol、収率86%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.24(s,1H),8.36(dd,J=7.8,2.4Hz,1H),7.79(t,J=1.7Hz,1H),7.72(m,1H),7.60(m,1H),7.51(m,1H),7.21(dd,J=10.8,8.7Hz,1H),7.09−6.99(m,1H),5.46(s,1H),4.70(d,J=3.3Hz,1H),4.22−4.10(m,1H),3.84−3.64(m,1H),3.00(m,1H),2.79−2.68(m,2H),2.68−2.52(m,2H),2.21−2.07(m,1H),1.84(m,1H),1.14(s,10H),1.01−0.76(m,1H),0.75−0.54(m,1H),0.44−0.25(m,2H),−0.02−−0.23(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−132.73;MS(ES+)527.5(M+1),549.5(M+Na),(ES−)525.5(M−1),561.5(M+Cl);旋光度[α]D=(−)0.44[0.15,MeOH].
スキーム1のステップ9に報告されるような試薬及び後処理条件を用いて、(2R,4R)−N−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド(21b)(160mg、0.304mmol)とテトラヒドロフラン(10mL)中のフェニルイソシアネート(0.040mL、0.365mmol)とを反応させることで、(2R,4R)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−N1−フェニルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(21c)(176mg、0.273mmol、収率90%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.67(s,1H),8.37(s,1H),8.14−8.02(m,1H),7.79(t,J=1.7Hz,1H),7.70(dt,J=7.4,1.3Hz,1H),7.59(dt,J=8.1,1.6Hz,1H),7.55−7.44(m,3H),7.29−7.10(m,3H),7.12−7.02(m,1H),6.94(tt,J=7.3,1.2Hz,1H),5.50(s,1H),5.34(d,J=4.4Hz,1H),4.51(dd,J=9.1,4.5Hz,1H),4.42−4.27(m,1H),3.67(dd,J=10.1,5.1Hz,1H),3.52(m,1H),2.74−2.52(m,2H),2.44−2.29(m,1H),1.93(dd,J=11.0,6.5Hz,1H),1.13(s,10H),1.00−0.79(m,1H),0.71−0.55(m,1H),0.42−0.26(m,2H),0.02−−0.15(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.67;MS:(ES+)646.5(M+1),668.5(M+Na),(ES−)644.5(M−1),680.5(M+Cl);旋光度[α]D=(−)37.42[0.155,MeOH].
スキーム4のステップ6に報告されるように、濃縮HCl(0.206mL、2.478mmol)を用いて、エタノール(10mL)中の(2R,4R)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−N1−フェニルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(21c)(160mg、0.248mmol)を反応させることで、(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−N1−フェニルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(21d)(50mg、0.092mmol、収率37.3%)を無色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.61(s,1H),8.36(s,1H),8.07(d,J=7.6Hz,1H),7.86(t,J=1.7Hz,1H),7.68−7.58(m,2H),7.55−7.39(m,3H),7.29−7.17(m,1H),7.12(d,J=9.5Hz,2H),6.99−6.85(m,1H),5.30(d,J=4.5Hz,1H),4.50(dd,J=9.1,4.5Hz,1H),4.34(s,1H),3.68(dd,J=10.1,5.1Hz,1H),3.50(m,1H),2.38−2.19(m,6H),1.98−1.84(m,1H),1.10−0.94(m,2H),0.70−0.55(m,1H),0.39−0.28(m,2H),−0.02−−0.12(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−129.38;MS(ES+)564.4(M+Na);分析、C31H32FN5O3.0.25H2Oの計算値:C,67.62;H,6.04;N,12.72;実測値:C,67.72;H,6.10;N,12.60;旋光度[α]D=(+)90.3[0.32,MeOH].
ステップ1:(2R,4R)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−N1−p−トリルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(22a)の調製
スキーム1のステップ9に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、テトラヒドロフラン(10mL)中の(2R,4R)−N−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド(21b)(160mg、0.304mmol)及びp−トリルイソシアネート(0.046mL、0.365mmol)を反応させることで、(2R,4R)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−N1−p−トリルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(22a)(154mg、0.233mmol、収率77%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.65(s,1H),8.29(s,1H),8.10(dd,J=7.7,2.4Hz,1H),7.79(t,J=1.7Hz,1H),7.70(dt,J=7.4,1.4Hz,1H),7.59(dt,J=8.1,1.6Hz,1H),7.55−7.45(m,1H),7.42−7.31(m,2H),7.19(dd,J=10.6,8.7Hz,1H),7.10−6.98(m,3H),5.51(s,1H),5.32(d,J=3.7Hz,1H),4.50(d,J=4.7Hz,1H),4.41−4.27(m,1H),3.63(d,J=5.1Hz,1H),3.55−3.46(m,1H),2.64(m,1H),2.61−2.51(m,1H),2.42−2.28(m,1H),2.22(m,3H),1.92(m,1H),1.14(d,9H,回転異性体),1.12−1.00(m,1H),0.98−0.81(m,1H),0.72−0.55(m,1H),0.44−0.29(m,2H),−0.01−−0.13(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.93;MS:(ES+)682.5(M+Na),(ES−)658.6(M−1),694.6(M+Cl);旋光度[α]D=(−)14.66[0.15,MeOH].
スキーム4のステップ6に報告されるように、濃縮HCl(0.177mL、2.122mmol)を用いて、エタノール(10mL)中の(2R,4R)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−N1−p−トリルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(22a)(140mg、0.212mmol)を反応させることで、(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−N1−p−トリルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(22b)(39mg、0.070mmol、収率33.1%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.60(s,1H),8.27(s,1H),8.07(d,J=7.5Hz,1H),7.87(t,J=1.7Hz,1H),7.73−7.57(m,2H),7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.40−7.34(m,2H),7.15−7.09(m,2H),7.03(d,J=8.3Hz,2H),5.29(d,J=4.3Hz,1H),4.49(dd,J=9.1,4.5Hz,1H),4.33(m,1H),3.66(dd,J=10.1,5.1Hz,1H),3.48(dd,J=10.0,3.9Hz,1H),2.44−2.27(m,3H),2.22(m,5H),1.98−1.84(m,1H),1.10−0.93(m,2H),0.72−0.54(m,1H),0.40−0.26(m,2H),−0.06(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−129.66;MS(ES+)578.5(M+Na),(ES−)554.6(M−1),590.5(M+Cl);旋光度[α]D=(+)92.5[0.24,MeOH]分析、C32H34FN5O3.0.25H2Oの計算値:C,68.61;H,6.21;N,12.50;実測値、68.68;H,6.26;N,12.30;旋光度[α]D=(+)90.0[0.32,MeOH].
ステップ1:(2R,4R)−N1−(4−ブロモフェニル)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(23a)の調製
スキーム1のステップ9に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、テトラヒドロフラン(10mL)中の(2R,4R)−N−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド(21b)(160mg、0.304mmol)及び4−ブロモフェニルイソシアネート(72.2mg、0.365mmol)を反応させることで、(2R,4R)−N1−(4−ブロモフェニル)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(23a)(192mg、0.265mmol、収率87%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.66(s,1H),8.52(s,1H),8.06(dd,J=7.4,2.3Hz,1H),7.79(t,J=1.6Hz,1H),7.71(dt,J=7.5,1.3Hz,1H),7.59(dt,J=8.2,1.6Hz,1H),7.54−7.46(m,3H),7.45−7.37(m,2H),7.23−7.14(m,1H),7.11−7.03(m,1H),5.50(s,1H),5.33(d,J=4.4Hz,1H),4.51(dd,J=9.0,4.7Hz,1H),4.41−4.27(m,1H),3.68(dd,J=10.1,5.2Hz,1H),3.49(dd,J=9.9,3.8Hz,1H),2.77−2.60(m,1H),2.64−2.51(m,1H),2.47−2.24(m,1H),1.97−1.78(m,1H),1.13(s,10H),0.98−0.77(m,1H),0.63(m,1H),0.41−0.22(m,2H),−0.02−−0.17(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.38;MS:(ES+)746.5,748.5(M+Na),(ES−)722.5(M−1),758.5,760.4(M+Cl);旋光度[α]D=(−)12.9[0.155,MeOH].
スキーム4のステップ6に報告されるように、濃縮HCl(0.207mL、2.484mmol)を用いて、エタノール(10mL)中の(2R,4R)−N1−(4−ブロモフェニル)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(23a)(180mg、0.248mmol)を反応させることで、(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(23b)(41mg、0.066mmol、収率26.6%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.61(s,1H),8.50(s,1H),8.04(d,J=7.6Hz,1H),7.86(t,J=1.7Hz,1H),7.67−7.59(m,2H),7.53−7.45(m,3H),7.44−7.37(m,2H),7.12(d,J=8.9Hz,2H),5.30(d,J=4.7Hz,1H),4.50(dd,J=9.1,4.8Hz,1H),4.41−4.28(m,1H),3.68(dd,J=10.2,5.4Hz,1H),3.47(dd,J=9.8,4.0Hz,1H),2.40−2.14(m,5H),2.01−1.79(m,1H),1.13−0.88(m,2H),0.63(m,1H),0.42−0.27(m,2H),−0.02−−0.12(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−129.26;MS(ES+)642.4,644.5(M+Na);IR(KBr)2229cm−1;旋光度[α]D=(+)101.54[0.325,MeOH];分析、C31H31BrFN5O3.0.5H2Oの計算値:C,59.15;H,5.12;N,11.12;実測値:C,59.11;H,5.18;N,10.95.
ステップ1:(2R,4R)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(24a)の調製
スキーム1のステップ9に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、テトラヒドロフラン(10mL)中の(2R,4R)−N−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド(21b)(160mg、0.304mmol)及び4−フルオロフェニルイソシアネート(0.041mL、0.365mmol)を反応させることで、(2R,4R)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(24a)(138mg、0.208mmol、収率68.4%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.64(d,J=7.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.08(dd,J=7.6,2.5Hz,1H),7.91−7.75(m,1H),7.71(dt,J=7.4,1.4Hz,1H),7.59(dt,J=8.2,1.6Hz,1H),7.50(m,3H),7.12−7.01(m,3H),5.50(m,1H),5.32(d,J=4.5Hz,1H),4.50(dd,J=9.1,4.5Hz,1H),4.41−4.28(m,1H),3.66(dd,J=10.0,5.1Hz,1H),3.49(dd,J=10.2,3.8Hz,1H),2.74−2.51(m,2H),2.49−2.23(m,2H),1.98−1.81(m,1H),1.13(d,J=2.2Hz,10H),0.98−0.76(m,1H),0.70−0.52(m,1H),0.38−0.27(m,2H),0.01−−0.16(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−121.20,−128.61;MS:(ES+)664.5(M+1),686.5(M+Na),(ES−)662.5(M−1),698.5(M+Cl);旋光度[α]D=(−)10.52[0.095,MeOH].
スキーム4のステップ6に報告されるように、濃縮HCl(0.157mL、1.883mmol)を用いて、エタノール(10mL)中の(2R,4R)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(24a)(125mg、0.188mmol)を反応させることで、(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(24b)(35mg、0.063mmol、収率33.2%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.60(s,1H),8.42(s,1H),8.06(d,J=7.6Hz,1H),7.86(t,J=1.8Hz,1H),7.63(m,2H),7.55−7.41(m,3H),7.18−7.06(m,2H),7.05(d,J=7.0Hz,1H),5.30(d,J=4.7Hz,1H),4.49(dd,J=9.1,4.6Hz,1H),4.43−4.22(m,1H),3.67(dd,J=10.1,5.3Hz,1H),3.58−3.31(m,1H),2.37−2.17(m,6H),1.98−1.77(m,1H),1.11−0.94(m,2H),0.71−0.54(m,1H),0.40−0.26(m,2H),−0.03−−0.12(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−121.39,−129.49;MS(ES+)582.5(M+Na);旋光度[α]D=(+)85.93[0.27,MeOH]
ステップ1:(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−N1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(25a)の調製
スキーム1のステップ9に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、テトラヒドロフラン(10mL)中の(2R,4R)−N−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド(21b)(280mg、0.532mmol)及び4−ニトロフェニルイソシアネート(105mg、0.638mmol)を反応させることで、(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−N1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(25a)(353mg、0.511mmol、収率96%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.72(s,1H),9.07(s,1H),8.19−8.10(m,2H),8.02(d,J=7.1Hz,1H),7.85−7.75(m,3H),7.70(m,1H),7.62−7.55(m,1H),7.50(t,J=7.8Hz,1H),7.19(dd,J=10.5,8.7Hz,1H),7.15−7.02(m,1H),5.51(s,1H),5.35(s,1H),4.56(dd,J=8.8,5.1Hz,1H),4.36(m,1H),3.75(dd,J=10.1,5.4Hz,1H),3.52(dd,J=9.9,4.2Hz,1H),3.48−3.38(m,1H),2.75−2.51(m,1H),2.48−2.30(m,1H),1.89(m,1H),1.13(s,9H),1.11−1.01(m,1H),0.90(m,1H),0.61(m,1H),0.38−0.30(m,2H),−0.00−−0.14(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−127.81;MS(ES+)713.5(M+Na),(ES−)689.5(M−1),725.5(M+Cl);旋光度[α]D=(+)18.66[0.15,MeOH].
スキーム4のステップ6に報告されるように、濃縮HCl(0.121mL、1.448mmol)を用いて、エタノール(10mL)中の(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−N1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(25a)(100mg、0.145mmol)を反応させることで、(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−N1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(25b)(61mg、0.104mmol、収率71.8%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.66(s,1H),9.05(d,J=2.7Hz,1H),8.15(ddt,J=9.3,4.3,2.1Hz,2H),7.99(d,J=7.3Hz,1H),7.89−7.75(m,3H),7.69−7.56(m,2H),7.47(ddd,J=8.0,3.9,2.3Hz,1H),7.18−7.07(m,2H),5.32(td,J=4.9,4.2,2.2Hz,1H),4.63−4.45(m,1H),4.41−4.25(m,1H),3.85−3.65(m,1H),3.58−3.43(m,1H),2.49−2.37(m,1H),2.36−2.26(m,1H),2.29−2.13(m,3H),1.89(d,J=13.0Hz,1H),1.12−0.92(m,2H),0.71−0.53(m,1H),0.40−0.26(m,2H),−0.02−−0.15(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.42;MS(ES+)609.5(M+Na),(ES−)585.5(M−1),621.4(M+Cl);旋光度[α]D=(+)124.90[0.27,MeOH];分析、C31H31FN6O5.0.5H2Oの計算値:C,62.51;H,5.42;N,14.11;実測値:C,62.58;H,5.43;N,13.89.
ステップ1:(2R,4R)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−N1−(ナフタレン−1−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(26a)の調製
スキーム1のステップ9に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、テトラヒドロフラン(10mL)中の(2R,4R)−N−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド(21b)160mg、0.304mmol、及び1−イソシアナトナフタレン(61.7mg、0.365mmol)を反応させることで、(2R,4R)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−N1−(ナフタレン−1−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(26a)(196mg、0.282mmol、収率93%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.69(s,1H),8.55(s,1H),8.17(dd,J=7.7,2.4Hz,1H),8.04−7.95(m,1H),7.91(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.79(t,J=1.7Hz,1H),7.77−7.67(m,2H),7.58(m,1H),7.54−7.39(m,5H),7.21(dd,J=10.6,8.7Hz,1H),7.07(m,1H),5.47(s,1H),5.38(s,1H),4.56(dd,J=9.3,3.9Hz,1H),4.42(s,1H),3.80(dd,J=10.3,4.9Hz,1H),3.64(dd,J=10.0,3.1Hz,1H),2.75−2.51(m,2H),2.42(m,1H),2.09−2.00(m,1H),1.12(s,10H),0.99−0.79(m,1H),0.70−0.54(m,1H),0.41−0.26(m,2H),−0.02−−0.14(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−129.33;MS(ES+)718.5(M+Na),(ES−)694.6(M−1),730.5(M+Cl);旋光度[α]D=(−)61.3[0.075,MeOH].
スキーム4のステップ6に報告されるように、濃縮HCl(0.192mL、2.299mmol)を用いて、エタノール(10mL)中の(2R,4R)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−N1−(ナフタレン−1−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(26a)(160mg、0.230mmol)を反応させることで、(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−N1−(ナフタレン−1−イル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(26b)(30mg、0.051mmol、収率22.05%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.63(s,1H),8.53(s,1H),8.13(d,J=7.1Hz,1H),8.00(d,J=8.2Hz,1H),7.91(d,J=8.1Hz,1H),7.87(t,J=1.7Hz,1H),7.77−7.69(m,1H),7.66−7.62(m,1H),7.51−7.40(m,5H),7.20−7.07(m,2H),5.34(s,1H),4.55(dd,J=9.3,4.0Hz,1H),4.46−4.28(m,1H),3.81(dd,J=10.3,5.0Hz,1H),3.68−3.55(m,1H),2.48−2.35(m,2H),2.30(s,2H),2.22(t,J=8.1Hz,2H),2.08−1.96(m,1H),1.12−0.94(m,2H),0.71−0.55(m,1H),0.39−0.28(m,2H),−0.03−−0.15(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−129.99;MS(ES+)614.5(M+Na),(ES−)590.6(M−1),626.5(M+Cl);旋光度[α]D=(+)81.2[0.165,MeOH];分析、C35H34FN5O3.0.5H2Oの計算値:C,69.98;H,5.87;N,11.66;実測値:C,70.25;H,5.99;N,11.44.
ステップ1:(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−N1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(27a)の調製
スキーム1のステップ9に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、テトラヒドロフラン(10mL)中の(2R,4R)−N−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド(21b)(160mg、0.304mmol)及び1−イソシアナト−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.043mL、0.304mmol)を反応させることで、(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−N1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(27a)(161mg、0.226mmol、収率74.2%)を無色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.69(s,1H),8.76(s,1H),8.04(d,J=7.3Hz,1H),7.89−7.62(m,4H),7.60(m,2H),7.50(m,1H),7.25−7.11(m,1H),7.04(m,1H),5.50(d,J=5.7Hz,1H),5.35(d,J=4.1Hz,1H),4.54(dd,J=9.0,4.7Hz,1H),4.41−4.28(m,2H),3.72(m,1H),3.52(m,1H),2.75−2.54(m,1H),2.48−2.24(m,1H),1.99−1.80(m,1H),1.13(m,10H),1.11−1.00(m,1H),0.97−0.76(m,1H),0.71−0.56(m,1H),0.42−0.26(m,2H),0.00−−0.18(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−59.80,−128.17;MS(ES+)736.5(M+Na),(ES−)712.6(M−1),748.5(M+Cl);旋光度[α]D=(+)14.19[0.155,MeOH].
スキーム4のステップ6に報告されるように、濃縮HCl(0.175mL、2.101mmol)を用いて、エタノール(10mL)中の(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−N1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(27a)(150mg、0.210mmol)を反応させることで、(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−N1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(27b)(50mg、0.082mmol、収率39.0%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.63(s,1H),8.74(s,1H),8.02(d,J=7.6Hz,1H),7.86(t,J=1.8Hz,1H),7.74(d,J=8.5Hz,2H),7.61(m,4H),7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,2H),5.31(d,J=4.7Hz,1H),4.53(dd,J=9.0,4.9Hz,1H),4.42−4.27(m,1H),3.72(dd,J=10.1,5.3Hz,1H),3.57−3.45(m,1H),2.42−2.15(m,5H),1.97−1.77(m,1H),1.09−0.92(m,2H),0.70−0.55(m,1H),0.41−0.24(m,2H),−0.02−−0.14(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−59.77,−128.84;MS(ES+)632.5(M+Na),(ES−)608.4(M−1),644.5(M+Cl);旋光度[α]D=(+)94.00[0.3,MeOH];分析、C32H31F4N5O3.0.5H2Oの計算値:C,62.13;H,5.21;N,11.32;実測値:C,62.54;H,5.34;N,11.15.
ステップ1:(2R,4R)−N1−(4−アミノフェニル)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(28a)の調製
スキーム13のステップ2に報告されるような手順に従って、パラジウム炭素10%(30.8mg、0.029mmol)を触媒として用いて、エタノール(20mL)中の(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−N1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(25a)(200mg、0.290mmol)を水素化することによって、ニトロをアミンに反応させることで、(2R,4R)−N1−(4−アミノフェニル)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(28a)(160mg、0.242mmol、収率84%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.62(s,1H),8.32(d,J=2.2Hz,1H),8.15(d,J=7.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.79(t,J=1.9Hz,1H),7.70(dd,J=7.2,1.5Hz,1H),7.63−7.55(m,1H),7.50(td,J=7.8,2.3Hz,1H),7.19(ddd,J=10.6,8.6,2.0Hz,1H),7.11−7.01(m,3H),6.46(dd,J=8.8,2.2Hz,2H),5.48(d,J=1.8Hz,1H),5.29(dd,J=4.7,2.0Hz,1H),4.74(s,2H),4.46(dd,J=9.3,4.0Hz,1H),4.41−4.26(m,1H),3.59(m,1H),3.53−3.41(m,1H),2.75−2.50(m,1H),2.41−2.22(m,1H),1.94(d,J=13.4Hz,1H),1.21−1.03(m,10H),0.98−0.79(m,1H),0.72−0.53(m,1H),0.44−0.28(m,2H),−0.03−−0.11(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−129.01;MS(ES+)661.5(M+1),683.5(M+Na),(ES−)659.5(M−1),695.6(M+Cl);旋光度[α]D=(−)21.9[0.155,MeOH].
スキーム4のステップ6に報告されるように、濃縮HCl(0.208mL、2.497mmol)を用いて、エタノール(10mL)中の(2R,4R)−N1−(4−アミノフェニル)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(28a)(0.15g、0.227mmol)を反応させることで、(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(4−アミノフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(28b)(65mg、0.117mmol、収率51.4%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.57(d,J=1.8Hz,1H),8.12(dd,J=7.7,2.1Hz,1H),7.97(s,1H),7.87(t,J=1.8Hz,1H),7.67−7.58(m,2H),7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.19−7.08(m,2H),7.08−7.00(m,2H),6.50−6.40(m,2H),5.26(d,J=4.7Hz,1H),4.75(s,2H),4.45(dd,J=9.2,4.1Hz,1H),4.38−4.23(m,1H),3.59(dd,J=10.1,4.9Hz,1H),3.45(dd,J=10.0,3.3Hz,1H),2.41−2.27(m,3H),2.23(t,J=8.1Hz,2H),2.00−1.86(m,1H),1.02(m,2H),0.72−0.54(m,1H),0.39−0.27(m,2H),−0.02−−0.14(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−130.17;MS(ES+)579.5(M+Na),(ES−)555.5(M−1),593.6(M+Cl);旋光度[α]D=(+)100.8[0.25,MeOH];分析、C31H33FN6O3.0.5H2Oの計算値:C,65.83;H,6.06;N,14.86;実測値:C,65.67;H,5.98;N,14.58.
ステップ1:(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−オキソピロリジン−2−カルボン酸(29a)の調製
トリクロロイソシアヌル酸(51.3g、221mmol)を含有する0℃のジクロロメタン(2023mL)中の(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(14b)(51g、221mmol)の溶液に、TEMPO(1.723g、11.03mmol)を添加し、0℃で30分間撹拌し、一晩かけて室温まで温めた。反応混合物を水(100mL)で希釈し、30分間撹拌し、真空中で濃縮して、ジクロロメタンを除去した。反応混合物を200mLの酢酸エチルで希釈し、セライトのプラグを通して濾過した。濾液を8mLの1MのHClで酸性化した。酢酸エチル層を分離し、水(4回×200mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−オキソピロリジン−2−カルボン酸(29a)(38g、166mmol、収率75%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ13.00(s,1H),4.53(m,1H),3.82(dd,J=18.6,10.6Hz,1H),3.66(dd,J=18.4,4.4Hz,1H),3.44(s,1H),3.12(m,1H),1.40(s,9H);MS(ES−)228.2(M−1),457.3(2M−1).
THF(20mL)中の(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−オキソピロリジン−2−カルボン酸(29a)(1.45g、6.33mmol)の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド(17.40mL、17.40mmol)の1.0M溶液を0℃で滴加した。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(15mL)で反応停止させ、真空中で濃縮して、有機溶媒を除去した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)及び1MのHCl(20mL)で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、25mLの体積に濃縮し、この溶液を撹拌しながらヘキサン(70mL)で希釈した。得られた固体を濾過で収集し、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて、(2R,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−2−カルボン酸(29b)(900mg、2.93mmol、収率46.3%)を淡褐色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.47(s,1H),7.53(d,J=7.7Hz,2H),7.41(t,J=7.5Hz,2H),7.33(q,J=7.1,6.5Hz,1H),5.59(s,1H),4.47−4.29(m,1H),3.76−3.55(m,2H),2.74−2.61(m,1H),2.31(dd,J=12.8,6.7Hz,1H),1.56−1.40(m,9H);MS(ES+)330.3(M+Na),(ES−)306.3(M−1);旋光度[α]D=(+)38.43[0.255,MeOH].
スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用い、2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(402mg、1.627mmol)を用いて、(2R,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−2−カルボン酸(29b)(500mg、1.627mmol)、テトラヒドロフラン(75mL)中の(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(4e)(673mg、1.627mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25g、0〜100%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(2R,4S)−2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(29c)(345mg、0.491mmol、収率30.2%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.78(2s,1H,回転異性体),8.40−7.98(2m,1H,回転異性体),7.77(m,1H),7.72(m,1H),7.64(m,1H),7.58−7.46(m,3H),7.37(m,2H),7.33−6.99(m,4H),6.00(2s,1H,回転異性体),5.48(2s,1H,回転異性体),4.66−4.30(m,1H),3.82−3.53(m,2H),2.80−2.55(m,2H),2.33−2.14(m,1H),1.32(2s,9H,回転異性体),1.14(2s,10H,回転異性体),1.00−0.75(m,1H),0.71−0.52(m,1H),0.44−0.26(m,2H),0.01−−0.17(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.69,−129.87;MS(ES+)725.5(M+Na),(ES−)701.6(M−1),737.5(M+Cl);旋光度[α]D=(−)71.10[0.09,MeOH].
メタノールHCl(2.383mL、7.15mmol)中の(2R,4S)−2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(29c)(335mg、0.477mmol)を反応させた後、スキーム4のステップ6に報告されるような後処理及び精製を行うことで、(2R,4S)−N−(5−((−)−1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−2−カルボキサミド(29d)(260mg、0.455mmol、収率95%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.56(s,1H),10.26(s,1H),9.45(s,3H),8.78(s,1H),7.90(m,2H),7.86(m,1H),7.72−7.63(m,2H),7.57−7.51(m,2H),7.49−7.24(m,5H),5.88(s,1H),4.72(m,1H),3.60−3.41(m,3H),2.79(t,J=12.4Hz,1H),1.26−1.14(m,1H),1.14−1.01(m,3H),0.82−0.59(m,1H),0.48−0.32(m,2H),0.11−−0.06(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−123.49;MS(ES+)521.5(M+Na),(ES−)533.5(M+Cl);旋光度[α]D=(−)56.67[0.18,MeOH].
スキーム13のステップ3に報告されるような手順に従って、重炭酸ナトリウム(3.46mL、3.46mmol)を塩基として用い、テトラヒドロフラン(20mL)中の(2R,4S)−N−(5−((−)−1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−2−カルボキサミド(29d)(99mg、0.173mmol)を5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニル(43.1mg、0.173mmol)と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、0〜100%の、クロロホルム中のCMA−80で溶出)での精製後、(2R,4S)−N2−(5−((+)−1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(29e)(65mg、0.100mmol、収率57.5%)を灰白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.74(s,1H),9.24(s,1H),8.30(dd,J=2.7,0.8Hz,1H),8.11(d,J=7.6Hz,1H),7.91(dd,J=9.1,0.8Hz,1H),7.87(t,J=1.7Hz,1H),7.81(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.68−7.61(m,2H),7.54(dt,J=6.6,1.3Hz,2H),7.47(t,J=7.8Hz,1H),7.42−7.34(m,2H),7.33−7.26(m,1H),7.20−7.11(m,2H),5.95(s,1H),4.71(d,J=8.5Hz,1H),4.02−3.96(m,1H),3.90(d,J=10.5Hz,1H),2.68(dd,J=13.2,9.7Hz,1H),2.34(s,2H),2.34−2.18(m,3H),1.11−0.95(m,2H),0.74−0.54(m,1H),0.39−0.29(m,2H),−0.01−−0.11(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−129.26;MS(ES+)653.5(M+1)675.4,677.5(M+Na),(ES−)651.5,653.7(M−1),689.5(M+Cl);IR(KBr)2229cm−1;旋光度[α]D=(+)80[0.295,MeOH].
スキーム1、ステップ9に報告されるような手順に従って、ジクロロメタン(10mL)中の(2R,4S)−N−(5−((−)−1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−2−カルボキサミド(29d)(150mg、0.262mmol)を4−クロロフェニルイソシアネート(1n)(0.034mL、0.262mmol)及び重炭酸ナトリウム(5.25mL、5.25mmol)と反応させることで、精製後、
1.(2R,4S)−N2−(5−((+)−1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(30a)(65mg、0.100mmol、収率38.0%)を白色固体として得;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.69(s,1H),8.53(s,1H),8.14(d,J=7.5Hz,1H),7.88(t,J=1.7Hz,1H),7.64(m,2H),7.60−7.53(m,4H),7.48(d,J=7.8Hz,1H),7.45−7.35(m,2H),7.33−7.25(m,3H),7.18−7.10(m,2H),5.97(s,1H),4.76−4.60(m,1H),3.93(d,J=10.2Hz,1H),3.83(d,J=10.1Hz,1H),2.72(dd,J=13.2,9.5Hz,1H),2.35−2.21(m,5H),1.10−0.96(m,2H),0.71−0.56(m,1H),0.40−0.28(m,2H),−0.00−−0.11(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−129.82;MS(ES+)674.5,677.5(M+Na),(ES−)650.5,652.0(M−1),686.5,688.6(M+Cl);IR(KBr)2229cm−1;旋光度[α]D=(+)87.5[0.32,MeOH];分析、C37H35ClFN5O3.0.25H2Oの計算値;C,67.68;H,5.45;N,10.67;実測値:C,67.73;H,5.53;N,10.51.
2.(2R,4S)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−((+)−1−(3−(4−クロロフェニル)ウレイド)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(30b)(68mg、0.084mmol、収率32.2%)を白色固体として得た1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.73(s,1H),8.85(s,1H),8.55(s,1H),8.20−8.10(m,1H),7.80(s,1H),7.67(m,2H),7.58−7.49(m,5H),7.43−7.18(m,10H),7.14(s,1H),7.08(s,1H),5.96(s,1H),4.68(d,J=9.6Hz,1H),3.93(d,J=10.2Hz,1H),3.83(d,J=10.1Hz,1H),2.80−2.61(m,3H),2.30(d,J=13.6Hz,1H),1.11−0.91(m,2H),0.74−0.57(m,1H),0.42−0.29(m,2H),−0.01−−0.13(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−129.16;MS(ES+)827.5,828.6(M+Na),(ES−)803.5,805.4(M−1),839.5,840.6(M+Cl);IR(KBr)2229cm−1;旋光度[α]D=(+)52.0[0.25,MeOH];分析、C44H39Cl2FN6O4.0.75H2Oの計算値:C,64.51;H,4.98;N,10.26;実測値:C,64.49;H,5.06;N,9.99。
ステップ−1:(E)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロプ−2−エン−1−オン(31b)の調製
0℃に冷却したメタノール(636mL)中の2−アセチルピリジン(31a)(53g、438mmol)の撹拌溶液に、シクロプロパンカルボキサルデヒド(52.8mL、700mmol)及び水酸化カリウム水溶液(1N溶液、88mL、88mmol)を添加した。反応物を一晩かけて室温まで温めた。反応物を真空中で濃縮してメタノールを除去した。粗残渣を酢酸エチル(500mL)中に溶解させ、水(500mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、(E)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロプ−2−エン−1−オン(31b)(80g、462mmol、収率106%)を得て、これをそのまま次のステップで使用した。分析試料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出)を用いた粗残渣の精製によって調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.80−8.68(m,1H),8.07−7.98(m,2H),7.74−7.63(m,2H),6.63(dd,J=15.5,10.4Hz,1H),1.93−1.76(m,1H),1.08−0.98(m,2H),0.84−0.71(m,2H).
アセトニトリル(829mL)中の(E)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロプ−2−エン−1−オン(31b)(80g、462mmol)の撹拌溶液に、トリブチルスタナン(256mL、924mmol)を添加し、還流させながら9時間加熱した。反応物を室温に冷却し、層を分離した。アセトニトリル層を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出)で精製して、3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−1−オン(31c)(17.2g、98mmol、収率21.25%)を油として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.94(dt,J=4.7,1.5Hz,1H),8.19(m,2H),7.87(m,1H),3.46(td,J=7.2,2.0Hz,2H),1.74(qd,J=7.2,2.1Hz,2H),1.03−0.87(m,1H),0.59(m,2H),0.30−0.20(m,2H).
スキーム1のステップ−3に報告されるような手順及び後処理に従って、テトラヒドロフラン(220mL)中の3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−1−オン(31c)(15.2g、87mmol)を(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(12.62g、104mmol)及びテトライソプロポキシチタン(51.2mL、173mmol)と反応させることで、(+)−N−(3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(31d)(11.65g、41.8mmol、収率48.2%)を黄色油として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.70(dt,J=4.7,1.4Hz,1H),8.02(d,J=8.0Hz,1H),7.94(td,J=7.6,1.7Hz,1H),7.56(ddd,J=7.5,4.7,1.4Hz,1H),3.53(m,1H),3.41−3.35(m,1H),1.49(q,J=7.5Hz,2H),1.25(s,9H),0.81−0.65(m,1H),0.44−0.28(m,2H),0.03(m,2H);MS(ES+)279.3(M+1),301.3(M+Na);旋光度[α]D=(+)50.8[2.64,MeOH].
スキーム1のステップ4に報告されるような手順に従って、トルエン(400mL)中の(+)−N−(3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(31d)(12.665g、45.5mmol)を、新しく調製した(3−(ビス(トリメチルシリル)アミノ)−4−フルオロフェニル)マグネシウムブロミド(1c)(142mL、114mmol)の溶液と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、120g、0〜60〜100%の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出)での精製後、
1.(S)−N−((+)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(31e)(10g、25.7mmol、収率56.4%)を白色固体として得;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.52(dt,J=4.6,1.5Hz,1H),7.73(td,J=7.8,1.9Hz,1H),7.26(ddd,J=7.5,4.8,1.0Hz,1H),7.07(dt,J=8.0,1.1Hz,1H),6.88(dd,J=11.3,8.5Hz,1H),6.78(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.43(ddd,J=8.6,4.3,2.3Hz,1H),6.09(s,1H),5.09(s,2H),2.56(m,1H),2.45(m,,1H),1.29−1.15(m,1H),1.10(s,9H),0.63−0.42(m,2H),0.35−0.23(m,2H),−0.07(m,1H),−0.20(m,1H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−137.14;MS:(ES+)412.4(M+Na),(ES−)388.4(M−1),424.4(M+Cl);旋光度[α]D=(+)136.36[0.55,MeOH].
2.(S)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(31f)(300mg、0.770mmol、収率1.693%)を白色固体として得た1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.53(ddd,J=4.9,1.9,0.9Hz,1H),7.71(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.35−7.09(m,2H),6.85(dd,J=11.3,8.5Hz,1H),6.71(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.41(ddd,J=8.5,4.3,2.4Hz,1H),5.82(s,1H),5.06(s,2H),2.55(d,J=8.5Hz,2H),1.13(s,9H),1.08−0.96(m,1H),0.81(m,1H),0.61(m,1H),0.38−0.29(m,2H),−0.10(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−137.42;MS(ES+)390.4(M+1),412.4(M+Na),(ES−)388.4(M−1),424.4(M+Cl);旋光度[α]D=(−)3.28[0.305,MeOH]。
2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(127mg、0.513mmol)を用い、スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、(2R,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−2−カルボン酸(29b)(158mg、0.513mmol)、テトラヒドロフラン(20mL)中の(S)−N−((+)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(31e)(200mg、0.513mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25g、0〜100%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(2R,4S)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(31g)(130mg、0.191mmol、収率37.3%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.71(2s,1H,回転異性体),8.54(2d,J=4.8Hz,1H,回転異性体),8.37−8.04(m,1H),7.75(m,1H),7.59−7.44(m,2H),7.37(m,2H),7.33−7.23(m,1H),7.23−6.94(m,2H),6.14(m,1H),5.95(2s,1H,回転異性体),4.44(m,1H),3.67(s,2H),2.79−2.51(m,5H),2.23(m,1H),1.33(2s,9H,回転異性体),1.11(s,10H),0.67−0.46(m,2H),0.31(m,2H),0.01(m,1H),−0.18(m,1H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.48,−129.79;MS(ES+)679.6(M+1),701.6(M+Na),(ES−)677.7(M−1),713.6(M+Cl).
メタノールHCl(0.614mL、1.841mmol)中の(2R,4S)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(31g)(125mg、0.184mmol)を反応させた後、スキーム4のステップ6に報告されるような後処理及び精製を行うことで、(2R,4S)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−2−カルボキサミド(31h)(106mg、0.182mmol、収率99%)を淡褐色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.61(s,1H),10.29(s,1H),9.06(s,3H),8.96−8.78(m,1H),8.74(m,1H),8.10−8.02(m,1H),7.96(t,J=7.8Hz,1H),7.65−7.56(m,2H),7.56−7.35(m,5H),7.31(s,1H),4.77(m,1H),3.94−3.50(m,5H),2.97−2.75(m,1H),1.39−1.20(m,1H),1.16(m,2H),1.14−1.06(m,2H),0.75(m,1H),0.46(m,2H),0.27−−0.13(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−123.51;MS(ES+)475.5(M+1),497.5(M+Na),(ES−)473.6(M−1),509.5(M+Cl).
スキーム1ステップ9に報告されるような手順に従ってジクロロメタン(10mL)中の(2R,4S)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−2−カルボキサミド(31h)(50mg、0.086mmol)を4−クロロフェニルイソシアネート(1n)(10.96μL、0.086mmol)及び重炭酸ナトリウムと反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(2R,4S)−N2−(5−((−)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(31i)(36mg、0.057mmol、収率66.9%)を灰白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.64(s,1H),8.53(s,1H),8.48(dt,J=4.5,1.5Hz,1H),8.18(dd,J=7.8,2.2Hz,1H),7.70(td,J=7.7,1.9Hz,1H),7.60−7.51(m,5H),7.39(t,J=7.5Hz,2H),7.33−7.26(m,3H),7.21−7.06(m,3H),5.98(s,1H),4.68(dd,J=9.6,2.8Hz,1H),3.93(d,J=10.1Hz,1H),3.82(d,J=10.1Hz,1H),2.72(dd,J=13.1,9.7Hz,1H),2.40−2.21(m,5H),1.04(m,2H),0.70−0.55(m,1H),0.40−0.26(m,2H),−0.01−−0.12(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−130.30;MS(ES+)650.5,651.4(M+Na),(ES−)626.5(M−1),662.6,664.5(M+Cl);旋光度[α]D=(−)56.25[0.16,MeOH].
スキーム13のステップ3に報告されるような手順に従って、重炭酸ナトリウムを塩基として用い、テトラヒドロフラン(10mL)中の(2R,4S)−N−(5−((−)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−2−カルボキサミド(31h)(50mg、0.086mmol)を5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニル(13b)(21.29mg、0.086mmol)と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、0〜100%の、クロロホルム中のCMA−80で溶出)での精製後、
1.(2R,4S)−N2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(32a)(29mg、0.046mmol、収率53.8%)を灰白色固体として得;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.70(s,1H),9.23(s,1H),8.56−8.41(m,1H),8.30(d,J=2.7Hz,1H),8.21−8.07(m,1H),7.92(d,J=9.1Hz,1H),7.81(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.70(td,J=7.7,1.9Hz,1H),7.54(d,J=7.8Hz,3H),7.38(t,J=7.5Hz,2H),7.29(m,1H),7.13(m,3H),5.96(s,1H),4.77−4.66(m,1H),4.00(d,J=10.5Hz,1H),3.90(d,J=10.4Hz,1H),2.68(dd,J=13.2,9.6Hz,1H),2.38−2.32(m,3H),2.34−2.22(m,2H),1.12−0.94(m,2H),0.70−0.54(m,1H),0.40−0.25(m,2H),0.00−−0.15(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−129.71;MS(ES+)629.5(M+1)652.5(M+Na),(ES−)627.5,628.5(M−1);旋光度[α]D=(+)14.81[0.27,MeOH].
2.(2R,4S)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−(5−(1−(3−(5−クロロピリジン−2−イル)ウレイド)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(32b)(10mg、0.013mmol、収率14.90%)を灰白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.88(s,1H),9.69(s,2H),9.24(s,1H),8.62(d,J=4.9Hz,1H),8.34(d,J=2.6Hz,1H),8.29(d,J=2.6Hz,1H),8.25(d,J=7.4Hz,1H),7.92(d,J=9.0Hz,1H),7.85−7.67(m,3H),7.53(d,J=7.6Hz,2H),7.37(m,3H),7.26(m,3H),7.14(m,2H),5.92(s,1H),4.71(d,J=8.5Hz,1H),4.00(d,J=10.5Hz,1H),3.90(d,J=10.4Hz,1H),2.76−2.64(m,1H),2.67−2.54(m,2H),2.40−2.20(m,1H),1.13−0.93(m,2H),0.70−0.53(m,1H),0.30(m,2H),−0.07−−0.26(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−129.58;MS(ES+)783.6(M+1)805.5,807.5(M+Na)。
ステップ1:(3R,5R)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−5−(5−(1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)ピロリジン−3−イルメタンスルホネート(33a)の調製
ジクロロメタン(10mL)中の(2R,4R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(4f)(110mg、0.162mmol)の氷冷溶液に、トリエチルアミン(0.09mL、0.647mmol)、塩化メタンスルホニル(0.019mL、0.243mmol)を添加し、室温で夜通し撹拌した。反応物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(2回×20mL)、ブライン(2回×20mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、(3R,5R)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−5−(5−(1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)ピロリジン−3−イルメタンスルホネート(33a)(136mg、0.179mmol、収率111%)を得て、これをそのまま次のステップで使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.74(s,1H),8.61(s,1H),7.87−7.75(m,2H),7.70(dt,J=7.4,1.4Hz,1H),7.64−7.44(m,4H),7.40−7.25(m,2H),7.24−7.10(m,2H),5.46(s,1H),5.36(d,J=6.6Hz,1H),4.01−3.91(m,1H),3.86(m,1H),3.35(m,2H),3.18(s,3H),2.75−2.55(m,1H),2.44−2.24(m,2H),1.13(s,10H),0.98−0.80(m,1H),0.63(s,1H),0.39−0.30(m,2H),0.01−−0.14(m,2H);MS(ES+)780.5,782.4(M+Na),(ES−)792.5,793.4(M+Cl).
DMF(10mL)中の3R,5R)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−5−(5−(1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)ピロリジン−3−イルメタンスルホネート(33a)(120mg、0.158mmol)の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム(41.1mg、0.633mmol)を添加し、70℃で16時間加熱した。反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(2回×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,12g、0〜100%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)で精製して、((2R,4S)−4−アジド−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−((+)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(33b)(65mg、0.092mmol、収率58.2%)を無色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.92(s,1H),8.60(s,1H),7.97(d,J=7.1Hz,1H),7.77(s,1H),7.74−7.67(m,1H),7.62−7.44(m,3H),7.31−7.25(m,2H),7.24−7.16(m,1H),7.12(m,1H),5.51(s,1H),4.70(t,J=7.5Hz,1H),4.45(m,1H),3.77(dd,J=11.0,5.0Hz,1H),3.62(d,J=11.1Hz,1H),2.44(m,2H),2.41−2.22(m,1H),2.16(m,1H),1.12(s,11H),0.97−0.80(m,1H),0.70−0.53(m,1H),0.39−0.27(m,2H),−0.01−−0.14(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−127.00;MS(ES+)727.5,729.5(M+Na),(ES−)739.5(M+Cl);旋光度[α]D=(+)62.25[0.71,MeOH].
スキーム13のステップ2に報告されるような手順に従って、6時間かけて、パラジウム炭素10%(9.05mg、8.51μmol)を触媒として用いて、エタノール(10mL)中の((2R,4S)−4−アジド−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−((+)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(33b)(34mg、0.050mmol)を水素化することで、(2R,4S)−4−アミノ−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(33c)(34mg、0.050mmol、収率58.8%)を灰白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.81(s,1H),8.43(s,1H),7.91(d,J=7.4Hz,1H),7.78(d,J=2.1Hz,1H),7.75−7.68(m,1H),7.64−7.44(m,4H),7.35−7.24(m,2H),7.23−7.06(m,1H),5.51(s,1H),4.65(m,1H),3.81−3.70(m,1H),3.69−3.55(m,1H),3.23−3.10(m,1H),2.80−2.40(m,4H),2.06−1.73(m,3H),1.12(s,10H),0.99−0.78(m,1H),0.71−0.54(m,1H),0.43−0.25(m,2H),−0.00−−0.14(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−126.77;MS(ES+)701.6,703.5(M+Na),(ES−)713.5,715.6(M+Cl);旋光度[α]D=(−)5.07[0.355,MeOH].
スキーム4のステップ6に報告されるように、HCl(0.039mL、0.471mmol)濃縮を用いて、エタノール(5mL)中の(2R,4S)−4−アミノ−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−((−)−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(33c)(32mg、0.047mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%の、クロロホルム中のCMA−80で溶出)での精製後、(2R,4S)−4−アミノ−N2−(5−((+)−1−アミノ−1−(3−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(4−クロロフェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(33d)(10mg、0.017mmol、収率36.9%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.76(s,1H),8.44(s,1H),7.92(d,J=7.5Hz,1H),7.86(d,J=1.8Hz,1H),7.69−7.40(m,4H),7.30−7.25(m,2H),7.13(d,J=7.8Hz,2H),4.64(dd,J=8.3,4.4Hz,1H),3.74(dd,J=9.4,6.3Hz,1H),3.62(p,J=6.6Hz,1H),3.17(dd,J=9.4,5.8Hz,1H),2.43−2.31(m,5H),2.22(t,J=8.0Hz,2H),2.10−1.87(m,2H),1.11−0.91(m,2H),0.71−0.54(m,1H),0.40−0.26(m,2H),−0.00−−0.15(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−127.63;MS(ES+)597.4,599.8(M+Na),(ES−)609.5,610.4(M+Cl);旋光度[α]D=(+)136.0[0.05,MeOH].
ステップ−1:(2R,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メトキシ−4−フェニルピロリジン−2−カルボン酸(34a)の調製
テトラヒドロフラン(40mL)中の水素化ナトリウム(油中60%の分散)(0.781g、19.52mmol)の懸濁液に、(2R,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−2−カルボン酸(29b)(1g、3.25mmol)を、−10℃で添加し、続いて30分後に硫酸ジメチル(0.311mL、3.25mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、16時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させた。THFを真空下で除去し、得られた残渣を塩基性化し、エーテルで洗浄した。水層を酸性化し、酢酸エチル(2回×100mL)で抽出した。組み合わせた酢酸エチル層を、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、(2R,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メトキシ−4−フェニルピロリジン−2−カルボン酸(34a)(673mg、2.094mmol、収率64.4%)を淡褐色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.49(s,1H),7.52−7.15(m,5H),4.26(m,1H),3.82−3.65(m,1H),3.53(dd,J=13.4,11.3Hz,1H),2.82(2s,3H,回転異性体),2.67−2.55(m,2H),1.38(2S,9H,回転異性体);MS(ES+)344.3(M+Na),(ES−)320.3(M−1);旋光度[α]D=(+)44.0[0.25,MeOH].
2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(127mg、0.513mmol)を用い、スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、(2R,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メトキシ−4−フェニルピロリジン−2−カルボン酸(34a)(111mg、0.347mmol)、テトラヒドロフラン(10mL)中の(S)−N−((+)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(31e)(86mg、0.347mmol)で反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25g、0〜100%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(2R,4S)−2−(5−((+)−3−シクロプロピル−1−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシ−4−フェニルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(34b)(141mg、0.203mmol、収率58.7%)を固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.66(2s,1H,回転異性体),8.73(d,J=4.8Hz,1H),8.36−8.12(m,1H),7.94(t,J=7.8Hz,1H),7.60(m,4H),7.52−7.19(m,4H),6.34(s,1H),4.57(m,1H),3.96(s,2H),3.02(2s,3H,回転異性体),2.95−2.73(m,3H),2.74−2.53(m,2H),1.52(2s,9H,回転異性体),1.31(s,9H),1.24−0.94(m,1H),0.88−0.66(m,2H),0.57−0.43(m,2H),0.30−−0.06(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.09,−129.22(回転異性体);MS(ES+)693.7(M+1),715.7(M+Na),(ES−)691.7(M−1),727.7(M+Cl);旋光度[α]D=(+)122.60[0.075,MeOH].
メタノールHCl(1.260mL、3.78mmol)中の(2R,4S)−2−(5−((+)−3−シクロプロピル−1−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシ−4−フェニルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(34b)(131mg、0.189mmol)を反応させた後、スキーム4のステップ6に報告されるような後処理及び精製を行うことで、(2R,4S)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシ−4−フェニルピロリジン−2−カルボキサミド(34c)(125mg、0.209mmol、収率111%)を塩酸塩として得て、これをそのまま次のステップで直接使用した。MS(ES+)511.5(M+Na),(ES−)523.5(M+Cl).
スキーム1ステップ9に報告されるような手順に従って、ジクロロメタン(10mL)中の(2R,4S)−N−(5−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシ−4−フェニルピロリジン−2−カルボキサミド(34c)(44mg、0.074mmol)を4−クロロフェニルイソシアネート(1n)(9.42μL、0.074mmol)及び重炭酸ナトリウムと反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(2R,4S)−N2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−4−フェニルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(34d)(36mg、0.056mmol、収率76%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.41(s,1H),8.55(s,1H),8.47(m,1H),8.00−7.90(m,1H),7.69(d,J=1.9Hz,1H),7.62−7.50(m,3H),7.45(d,J=5.0Hz,3H),7.41−7.35(m,1H),7.33−7.25(m,2H),7.25−7.18(m,1H),7.18−7.05(m,2H),4.62(t,J=6.0Hz,1H),4.11(d,J=10.4Hz,1H),3.79(d,J=10.5Hz,1H),2.85(s,3H),2.74−2.57(m,2H),2.44−2.19(m,5H),1.12−0.89(m,2H),0.72−0.51(m,1H),0.42−0.24(m,2H),−0.02−−0.14(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−129.42;MS(ES+)664.5,665.6(M+Na),(ES−)676.5(M+Cl);旋光度[α]D=(+)89.0[0.155,MeOH].
スキーム13のステップ3に報告されるような手順に従って、重炭酸ナトリウムを塩基として用い、テトラヒドロフラン(10mL)中の(2R,4S)−N−(5−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシ−4−フェニルピロリジン−2−カルボキサミド(34c)(50mg、0.084mmol)を5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニル(13b)(20.79mg、0.084mmol)と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、0〜100%の、クロロホルム中のCMA−80で溶出)での精製後、(2R,4S)−N2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メトキシ−4−フェニルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(35a)(36mg、0.056mmol、収率66.9%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.41(s,1H),9.21(s,1H),8.47(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.31(d,J=2.6Hz,1H),7.92(m,2H),7.82(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.69(td,J=7.7,1.9Hz,1H),7.54(dt,J=8.1,1.1Hz,1H),7.43(d,J=4.0Hz,4H),7.37(m,1H),7.22(m,1H),7.19−7.04(m,2H),4.64(t,J=6.2Hz,1H),4.24(d,J=10.8Hz,1H),3.89(d,J=10.9Hz,1H),2.84(s,3H),2.61(d,J=6.4Hz,2H),2.43−2.24(m,4H),1.12−0.95(m,2H),0.68−0.53(m,1H),0.38−0.26(m,2H),−0.02−−0.14(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.95;MS(ES+)665.5(M+Na),(ES−)641.6,642.3(M−1);旋光度[α]D=(+)85.30[0.075,MeOH].
ステップ−1:(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸(36a)の調製
スキーム34のステップ1に報告されるような手順に従って、(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(14b)(6g、26mmol)をTHF(300mL)中のNaH(6.24g、156mmol;油中60%の懸濁液)及び硫酸ジメチル(3.9g、31mmol)と反応させることで、(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸(36a)(5.82g、91%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.14(td,J=8.9,3.7Hz,1H),3.98−3.85(m,1H),3.52(m,1H),3.27−3.11(m,4H),2.33(m,1H),2.00(dt,J=13.3,3.8Hz,1H),1.37(2s,9H);MS(ES+)268.4(M+Na),MS(ES−)244.3(M−1),280.3(M+Cl);旋光度[α]D=(+)45.28[0.265,MeOH].
2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(96mg、0.388mmol)を用い、スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸(36a)(95mg、0.388mmol)、テトラヒドロフラン(25mL)中の(S)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(31f)(151mg、0.388mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(2R,4R)−2−(5−((+)−3−シクロプロピル−1−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(36b)(135mg、0.219mmol、収率56.5%)を無色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.43(2s,1H,回転異性体),8.61−8.45(m,1H),7.89−7.66(m,2H),7.33−7.23(m,2H),7.15(t,J=9.6Hz,1H),7.06(s,1H),5.91(2s,,1H,回転異性体),4.39−4.17(m,1H),4.01−3.91(m,1H),3.56(dd,J=11.0,5.2Hz,1H),3.21(2s,3H,回転異性体),2.70−2.52(m,2H),2.50−2.37(m,1H),2.16−1.86(m,1H),1.34(2s,9H,回転異性体),1.14(s,10H),1.11−0.94(m,1H),0.97−0.79(m,1H),0.71−0.54(m,1H),0.42−0.26(m,2H),−0.01−−0.16(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−127.64,−128.92 回転異性体;MS(ES+)639.5(M+Na),(ES−)615.6(M−1);旋光度[α]D=(+)11.42[0.07,MeOH].
3NのメタノールHCl(0.973mL、2.92mmol)中の(2R,4R)−2−(5−((+)−3−シクロプロピル−1−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(36b)(120mg、0.195mmol)を反応させた後、スキーム4のステップ6に報告されるような後処理及び精製を行うことで、(2R,4R)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(36c)(100mg、0.192mmol、収率98%)塩酸塩を得て、これをそのまま次のステップで使用した。MS:(ES+)413.5(M+1),435.5(M+Na),(ES−)447.5(M+Cl).
スキーム13のステップ3に報告されるような手順に従って、重炭酸ナトリウム(306mg、3.64mmol)を塩基として用い、テトラヒドロフラン(25mL)中の(2R,4R)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(36c)(95mg、0.182mmol)を5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニル(13b)(40.7mg、0.164mmol)と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製後、(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(36d)(30mg、0.053mmol、収率29.1%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.42(s,1H),9.14(s,1H),8.53−8.42(m,1H),8.30(d,J=2.6Hz,1H),7.91(dd,J=9.8,2.5Hz,2H),7.81(dd,J=9.1,2.6Hz,1H),7.69(td,J=7.7,1.9Hz,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.17(m,2H),7.08(m,1H),4.57(dd,J=9.1,3.9Hz,1H),4.12−3.98(m,1H),3.81−3.61(m,2H),3.22(s,3H),2.45−2.23(m,5H),2.10(m,1H),1.11−0.93(m,2H),0.69−0.53(m,1H),0.39−0.23(m,2H),−0.05−−0.17(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.86;MS(ES+)567.4,569.4(M+1),(ES−)565.4,567.4(M−1);旋光度[α]D=(+)70.7[0.065,MeOH].
ステップ−1:(2R,4R)−2−((5−((+)−1−(((S)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(37a)の調製
2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(0.15g、0.6mmol)を用い、スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、テトラヒドロフラン(5mL)中の(2R,4R)−1−(ベンジルオキシカルボニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸(15b)(0.17g、0.6mmol)、(S)−N−((+)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(31e)(0.2g、0.5mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製後、(2R,4R)−2−((5−((+)−1−(((S)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(37a)(0.29g、86%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.54(2s,1H,回転異性体),8.58−8.50(m,1H),7.97(dd,J=7.6,2.3Hz,1H),7.74(t,J=7.9Hz,1H),7.37(s,2H),7.31−6.99(m,7H),6.16(s,1H),5.16−4.91(m,2H),4.51−4.34(m,1H),4.05−3.91(m,1H),3.74−3.58(m,1H),3.47−3.37(m,1H),3.19(d,J=5.3Hz,3H),2.58(m,2H),1.09(m,9H,回転異性体),0.64−0.47(m,3H),0.38−0.24(m,2H),−0.10−−0.25(m,2H);MS(ES+)651.6(M+1),673.5(M+Na),MS(ES−)685.6(M+Cl);旋光度[α]D=(+)131.3[0.23,MeOH].
スキーム13のステップ2に報告されるような手順に従って、パラジウム炭素10%を触媒として用い、エタノール(20mL)中の(2R,4R)−2−((5−((+)−1−(((S)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(37a)(0.28g、0.43mmol)を水素化によって脱ベンジル化することで、(2R,4R)−N−(5−(1−(((S)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(37b)(0.21g、収率95%)をゴム状の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.09(s,1H),8.58−8.49(m,1H),8.32(dd,J=7.8,2.3Hz,1H),7.74(td,J=7.8,1.8Hz,1H),7.31−7.14(m,2H),7.11(d,J=8.1Hz,2H),7.04−6.96(m,1H),6.14(s,1H),3.91−3.75(m,1H),3.74(d,J=7.2Hz,1H),3.04−2.98(m,1H),2.90(d,J=10.7Hz,1H),2.66−2.54(m,5H),2.18−1.95(m,2H),1.08(s,9H),0.68−0.46(m,3H),0.31(m,2H),−0.10−−0.25(m,2H);MS(ES+)516.5(M+1),539.5(M+Na),MS(ES−)515.5(M−1).
スキーム13のステップ3に報告されるような手順に従って、TEA(50μL)を塩基として用い、THF(5mL)中の(2R,4R)−N−(5−(1−(((S)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(37b)(0.1g、0.19mmol)を5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニル(13b)(0.06g、0.23mmol)と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製後、(2R,4R)−N2−(5−(1−(((S)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(37c)(0.11g、84%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.50(s,1H),9.15(s,1H),8.53(dd,J=4.9,1.8,Hz,1H),8.29(d,J=2.6Hz,1H),7.96(dd,J=7.6,2.3Hz,1H),7.89(d,J=9.0Hz,1H),7.81(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.73(td,J=7.8,1.8Hz,1H),7.26(m,1H),7.22−7.07(m,2H),7.10−6.99(m,1H),6.14(s,1H),4.58(dd,J=9.1,3.9Hz,1H),4.03(d,J=4.3Hz,1H),3.72(m,2H),3.21(s,3H),2.63−2.52(m,2H),2.45−2.27(m,1H),2.08(m,1H),1.09(s,9H),0.90−0.78(m,2H),0.64−0.46(m,1H),0.36−0.23(m,2H),−0.19(m,2H).;MS(ES+)671.5(M+1),693.5(M+Na),MS(ES−)669.5(M−1),705.5(M+Cl).
スキーム4のステップ6に報告されるように、濃縮HCl(0.12mL)を用いて、エタノール(5mL)中の(2R,4R)−N2−(5−(1−(((S)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(37c)(0.1g、0.15mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製後、(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(37d)(50mg、収率60%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.40(d,J=1.4Hz,1H),9.13(s,1H),8.47(ddd,J=4.9,1.8,0.9Hz,1H),8.30(dd,J=2.6,0.8Hz,1H),7.90(dd,J=8.2,1.5Hz,2H),7.81(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.69(td,J=7.7,1.9Hz,1H),7.53(dt,J=8.1,1.1Hz,1H),7.23−7.03(m,3H),4.56(dd,J=9.2,3.9Hz,1H),4.11−3.96(m,1H),3.81−3.64(m,2H),3.21(s,3H),2.43−2.20(m,4H),2.09(m,1H),1.02(m,2H),0.71−0.54(m,1H),0.40−0.30(m,2H),−0.08(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.01;MS(ES+)567.5(M+1),(ES−)603.5(M+Cl);旋光度[α]D=(+)70.7[0.065,MeOH].
ステップ1:(2R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−エチル−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(38a)の調製
スキーム29のステップ2に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、THF(20mL)中の(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−オキソピロリジン−2−カルボン酸(29a)(0.502g、2.19mmol)をエチルマグネシウムブロミド(6.02mL、6.02mmol)の1.0Mの溶液と反応させることで、(2R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−エチル−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(38a)(330mg、1.273mmol、収率58.1%)を油として得て、これをそのまま次のステップで使用した。MS(ES+)282.4(M+Na),541.6(2M+Na),(ES−)258.3(M−1),517.6(2M−1).
2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(402mg、1.627mmol)を用い、スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、テトラヒドロフラン(25mL)中の(2R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−エチル−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(38a)(300mg、1.157mmol)、(S)−N−((+)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(31e)(451mg、1.157mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製後、(2R)−2−(5−((+)−3−シクロプロピル−1−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−エチル−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(38b)(97mg、0.154mmol、収率13.29%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.68(2s,1H,回転異性体),8.69−8.46(m,1H),8.11(2dd,1H,回転異性体),7.74(m,1H),7.41−6.95(m,3H),6.14(d,J=6.5Hz,1H),5.08(2s,1H,回転異性体),4.41−4.21(m,1H),3.30−3.17(m,1H),2.67−2.54(m,4H),2.32−2.11(m,1H),1.98−1.80(m,1H),1.52(m,2H),1.31(2s,9H,回転異性体),1.10(s,9H),0.88(t,J=7.4Hz,3H),0.57(m,3H),0.38−0.26(m,2H),0.05−−0.28(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.40,−129.65 回転異性体;MS(ES+)631.7(M+1),653.7(M+Na),(ES−)629.7(M−1),665.7(M+Cl);旋光度[α]D=(+)100.0[0.07,MeOH].
3NのメタノールHCl(0.919mL、2.76mmol)を用い、スキーム4のステップ6に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、メタノール(20mL)中の(2R)−2−(5−((+)−3−シクロプロピル−1−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−エチル−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(38b)(87mg、0.138mmol)を反応させることで、(2R)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−エチル−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド(38c)(69mg、0.138mmol、収率100%)を塩酸塩として得て、これを更なる精製無しにそのまま次のステップで使用した。MS(ES+)449.4(M+Na),(ES−)461.2(M+Cl).
スキーム13のステップ3に報告されるような手順に従って、重炭酸ナトリウムを塩基として用い、テトラヒドロフラン(25mL)中の(2R)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−エチル−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド(38c)(65mg、0.130mmol)を5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニル(29.1mg、0.117mmol)と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、0〜100%の、クロロホルム中のCMA−80で溶出)での精製後、(2R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−エチル−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(38d)(28mg、0.048mmol、収率37.0%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.68(s,1H),9.13(s,1H),8.47(dd,J=4.7,1.9Hz,1H),8.29(d,J=2.6Hz,1H),8.08(dd,J=7.8,2.3Hz,1H),7.89(d,J=9.1Hz,1H),7.80(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.70(m,1H),7.53(m,1H),7.25−7.03(m,3H),5.77(s,1H),5.11(s,1H),4.63−4.45(m,1H),3.64(d,J=10.3Hz,1H),3.48(d,J=10.4Hz,1H),2.42−2.15(m,4H),2.01−1.89(m,1H),1.56(q,J=7.4Hz,2H),1.12−0.97(m,2H),0.92(t,J=7.3Hz,3H),0.71−0.52(m,1H),0.40−0.26(m,2H),−0.02−−0.14(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−129.61;MS(ES+)581.4(M+1),604.5,606.4(M+Na),(ES−)579.4,581.5(M−1),615.5,616.5(M+Cl);旋光度[α]D=(+)67.37[0.19,MeOH].
ステップ−1(E)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロプ−2−エン−1−オン(39b)の調製
スキーム31、ステップ1に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、メタノール(100mL)中の1−(ピリジン−4−イル)エタノン(39a)(1.516mL、13.27mmol)をシクロプロパンカルボキサルデヒド(1.5mL、19.90mmol)及び水酸化カリウム水溶液(1N、2.65mL、2.65mmol)と反応させることで、(E)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロプ−2−エン−1−オン(39b)(479mg、20.85%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.89−8.59(m,2H),7.91−7.71(m,2H),7.19(d,J=15.1Hz,1H),6.58(dd,J=15.1,10.4Hz,1H),1.88−1.71(m,1H),1.10−0.96(m,2H),0.87−0.72(m,2H).
スキーム31のステップ2に報告されるような手順を用いて、アセトニトリル(180mL)中の(E)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロプ−2−エン−1−オン(39b)(18.35g、106mmol)とトリブチルスタナン(60.0mL、216mmol)とを反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜30%の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出)での精製後、3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロパン−1−オン(39c)(3.028g、15%)を油として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ3.14(t,J=7.2Hz,2H),1.52(q,J=7.1Hz,2H),0.75(dddd,J=12.0,8.1,7.0,2.8Hz,1H),0.47−0.28(m,2H),0.14−0.02(m,2H).
化合物(39d)を、スキーム31のステップ3に報告されるような手順を用いて、3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロパン−1−オン(39c)(1.8g、10.27mmol)及び(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.566g、12.84mmol)から調製して、(−)−N−(3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(39d)(1.838g、6.57mmol、収率63.9%)を黄色のシロップとして得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.76−8.69(m,2H),7.80−7.73(m,2H),3.49−3.15(m,2H),1.45(q,J=7.4Hz,2H),1.24(s,9H),0.84−0.65(m,1H),0.43−0.30(m,2H),0.10−−0.03(m,2H);MS(ES+)301.3,(M+Na);(ES−)277.3(M−1);旋光度[α]D=(−)27.61[0.355,MeOH].
化合物(39e)を、スキーム31のステップ4に報告されるような手順を用いて、(−)−N−(3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(39d)(1.7g、6.11mmol)から調製して、(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(39e)(1.443g、3.7mmol、収率60.7%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.77−8.68(m,2H),7.62−7.53(m,2H),7.15(dd,J=11.3,8.5Hz,1H),7.00−6.94(m,1H),6.77−6.70(m,1H),5.50(s,1H),5.35(s,2H),2.90−2.60(m,2H),1.47−1.27(m,1H),1.38(s,9H),1.25−1.05(m,1H),0.97−0.80(m,1H),0.65−0.55(m,2H),0.32−0.10(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)−137.30;MS(ES+):390.4(M+1);キラル純度は、キラルAD−Hカラム、1mL/分、溶媒:90%ヘキサン、10%EtOH、0.1%TEA、UV=260nM、25℃(>99.99ee)を用いたキラルHPLCの実行によって確認;旋光度[α]D=(−)78.49[0.265,MeOH].
化合物39fを、スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、(2R,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチル(29b)(225mg、0.732mmol)、(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(39e)、及び2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(181mg、0.732mmol)から調製して、(2R,4S)−2−(5−((−)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(39f)(235mg、0.346mmol、収率47.3%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.78(d,J=93.3Hz,1H),8.59−8.47(m,2H),8.32(s,1H),8.29−8.06(m,1H),7.51(dt,J=6.6,1.4Hz,2H),7.43−7.07(m,6H),5.99(2s,1H,回転異性体),5.51(m,1H),4.44(m,1H),3.68(m,2H),2.78−2.51(m,2H),2.35−2.15(m,1H),1.33(2s,9H,回転異性体),1.15(s,10H),0.92(m,2H),0.73−0.57(m,1H),0.42−0.30(m,2H),0.00−−0.13(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.66,−130.04(回転異性体);MS(ES+)679.5(M+1),701.5(M+Na),(ES−)677.5(M−1),713.5(M+Cl);旋光度[α]D=(−)55.55[0.18,MeOH].
メタノール(10mL)中の(2R,4S)−2−(5−((−)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(39f)(200mg、0.295mmol)を塩酸(1.964mL、5.89mmol)と反応させることで、スキーム4のステップ6に報告されるような後処理及び精製後に、(2R,4S)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−2−カルボキサミド(39g)(169mg、0.289mmol、収率98%)を塩酸塩として得て、これをそのまま次のステップで使用した。MS(ES−)509.4(M+Cl).
スキーム13のステップ3に報告されるような手順に従って、重炭酸ナトリウムを塩基として用い、テトラヒドロフラン(25mL)中の(2R,4S)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−2−カルボキサミド(39g)(160mg、0.274mmol)を5−クロロピリジン−2−イルカルボン酸フェニル(13b)(61.3mg、0.247mmol)と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製後、(2R,4S)−N2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(98mg、0.156mmol、収率56.9%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.74(s,1H),9.25(s,1H),8.47−8.41(m,2H),8.30(d,J=2.4Hz,1H),8.12(d,J=7.6Hz,1H),7.91(d,J=9.0Hz,1H),7.81(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.54(dt,J=6.5,1.3Hz,2H),7.41−7.33(m,4H),7.33−7.25(m,1H),7.15(dd,J=7.3,1.7Hz,2H),5.95(s,1H),4.80−4.65(m,1H),4.00(d,J=10.5Hz,1H),3.90(d,J=10.4Hz,1H),2.68(dd,J=13.1,9.6Hz,1H),2.31(m,3H),2.21(t,J=8.1Hz,2H),1.12−0.96(m,2H),0.70−0.53(m,1H),0.45−0.26(m,2H),−0.01−−0.14(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−129.43;MS(ES+)629.4(M+1),651.4,653.4(M+Na),(ES−)627.4,629.4(M−1);旋光度[α]D=(+)7.209[0.265,MeOH];分析、C34H34ClFN6O3.0.5H2Oの計算値;C,63.99;H,5.53;N,13.17;実測値:C,64.02;H,5.63;N,12.86.
スキーム1、ステップ9に報告されるような手順に従って、ジクロロメタン(20mL)中の(2R,4S)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−2−カルボキサミド(39g)(250mg、0.428mmol)を4−クロロフェニルイソシアネート(1n)(0.049mL、0.385mmol)及び重炭酸ナトリウム(719mg、8.56mmol)と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(2R,4S)−N2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(40a)(134mg、0.213mmol、収率49.8%)を灰白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.69(s,1H),8.53(s,1H),8.49−8.37(m,2H),8.16(d,J=7.8Hz,1H),7.61−7.53(m,4H),7.43−7.34(m,4H),7.33−7.25(m,3H),7.17(s,1H),7.14(d,J=1.3Hz,1H),5.97(s,1H),4.68(dd,J=9.7,2.7Hz,1H),3.93(d,J=10.1Hz,1H),3.83(d,J=10.0Hz,1H),2.72(dd,J=13.1,9.8Hz,1H),2.39−2.10(m,5H),1.12−0.97(m,2H),0.73−0.56(m,1H),0.43−0.28(m,2H),−0.00−−0.10(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−129.82;MS(ES−),626.5,628.5(M−1);分析、C35H35ClFN5O3.0.5H2Oの計算値:C,65.98;H,5.70;N,10.99;実測値:C,65.94;H,5.86;N,10.69;旋光度[α]D=(+)65.14[0.175,MeOH].
メタノール(10mL)中の(2R,4S)−N2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(39h)(100mg、0.159mmol)の溶液に、酢酸(1滴)、パラホルムアルデヒド(23.86mg、0.795mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(30.1mg、0.795mmol)を添加し、室温で8時間撹拌した。更なるパラホルムアルデヒド(23.86mg、0.795mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(30.1mg、0.795mmol)を反応物に添加し、室温で夜通し撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、クロロホルム中のCMA 80で溶出)で精製して、((2R,4S)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−(5−((+)−3−シクロプロピル−1−(メチルアミノ)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(41a)(74mg、0.115mmol、収率72.4%)遊離塩基を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.73(s,1H),9.25(s,1H),8.50−8.41(m,2H),8.34−8.27(m,1H),8.10(d,J=7.1Hz,1H),7.91(dd,J=9.1,0.8Hz,1H),7.82(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.59−7.48(m,2H),7.43−7.34(m,3H),7.35−7.26(m,2H),7.16(dd,J=10.5,8.8Hz,1H),7.11−7.00(m,1H),5.94(s,1H),4.71(d,J=7.5Hz,1H),4.10−3.85(m,2H),2.75−2.63(m,1H),2.25(m,3H),1.94(s,4H,N−Me及びNH),1.05−0.74(m,2H),0.70−0.56(m,1H),0.40−0.24(m,2H),−0.06−−0.18(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−129.21;MS(ES+)643.3(M+1),665.3,667.3(M+Na),(ES−)641.4,643.3(M−1).化合物41a(100mg、0.159mmol)の遊離塩基を、濃縮HCl(0.101mL、0.303mmol)を用いてメタノール(10mL)中でHCl塩に変換して、凍結乾燥時に(2R,4S)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−(5−((+)−3−シクロプロピル−1−(メチルアミノ)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(41a)(64mg、0.089mmol、収率88%)を白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.31(s,2H),9.96(s,1H),9.29(s,1H),8.80(d,J=5.3Hz,2H),8.31(d,J=2.5Hz,1H),8.17(d,J=6.7Hz,1H),7.95−7.77(m,2H),7.66(d,J=5.3Hz,2H),7.53(d,J=7.6Hz,2H),7.49−7.17(m,5H),4.87−4.58(m,1H),4.11−3.84(m,2H),2.78−2.54(m,3H),2.47−2.13(m,6H),1.19−0.98(m,1H),0.96−0.77(m,1H),0.76−0.61(m,1H),0.45−0.30(m,2H),−0.00−−0.10(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−124.81;MS(ES+)665.4,667.4(M+Na),(ES−)641.5,643.5(M−1),677.3,679.4(M+Cl);旋光度[α]D=(+)6.0[0.19,MeOH].
ステップ−1:3−シクロプロピルアクリル酸(E)−エチル(42b)の調製
ジクロロメタン(3000mL)中の1−(トリフェニルホスホラニリデン)ペンタン−2−オン(42a)(994g、2853mmol)の溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド(200g、2853mmol)を添加し、室温で20時間撹拌した。反応混合物を1/3の体積まで濃縮し、ヘキサン(1000mL)で希釈し、真空中で濃縮して、ジクロロメタンを除去した。反応混合物をヘキサン(3000mL)で希釈し、10時間撹拌した。反応混合物を1/3の体積まで濃縮し、ヘキサンの洗浄(2回×400mL)を伴って真空中で濃縮した。濾液を濃縮して、3−シクロプロピルアクリル酸(E)−エチル(42b)(410g、2925mmol、収率103%)を無色の油として得て、これを精製無しにそのまま次のステップで使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ6.38(dd,J=15.4,10.2Hz,1H),5.93(d,J=15.4Hz,1H),4.08(q,J=7.1Hz,2H),1.64(dtt,J=10.2,8.0,4.6Hz,1H),1.19(td,J=7.1,1.0Hz,3H),0.98−0.82(m,2H),0.75−0.62(m,2H)。
5℃に冷却されたメタノール(2000mL)中の3−シクロプロピルアクリル酸(E)−エチル(42b)(290g、2069mmol)の溶液に、塩化コバルト(II)六水和物(24.61g、103mmol)を添加し、その後、内部温度が10℃を上回ることがないような速度で、DMF(500mL)中のテトラヒドロホウ酸ナトリウム(157g、4138mmol)の溶液を滴加した。反応混合物を5℃で1時間撹拌し、水(5000mL)中に注ぎ入れ、15分間撹拌した。結果として生じた黒い懸濁溶液を、セライトパッドパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した(3回×800mL)。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出した(2回×600mL)。ジクロロメタン層を組み合わせ、水(2×1500mL)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、浴温を40℃未満にしながら真空下で濃縮して、3−シクロプロピルプロパン酸エチル(42c)(260g、収率88%)を無色の液体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.03(q,J=7.1Hz,2H),2.33(t,J=7.3Hz,2H),1.41(q,J=7.2Hz,2H),1.16(t,J=7.1Hz,3H),0.75−0.59(m,1H),0.40−0.31(m,2H),0.06−−0.06(m,2H).
−10℃に冷却されたTHF(2000mL)中の3−シクロプロピルプロパン酸エチル(42c)(260g、1828mmol)の溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(268g、2743mmol)を添加し、その後イソプロピルマグネシウムクロリド(2743mL、5485mmol、THF中2M)を添加した。混合物を−10℃で2時間撹拌し、飽和NH4Cl溶液(4000mL)で反応停止させ、室温まで温めた。THF層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(2回×1000mL)。有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、3−シクロプロピル−N−メトキシ−N−メチルプロパンアミド(42d)(240g、1527mmol、収率83%)を橙色の液体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ3.66(s,3H),3.07(s,3H),2.44(t,J=7.6Hz,2H),1.39(q,J=7.3Hz,2H),0.76−0.62(m,1H),0.42−0.31(m,2H),0.08−−0.09(m,2H).
5℃に冷却されたTHF(2000mL)中の3−シクロプロピル−N−メトキシ−N−メチルプロパンアミド(42d)(240g、1527mmol)の溶液に、新しく調製した(3−(ビス(トリメチルシリル)アミノ)−4−フルオロフェニル)マグネシウムブロミド(1c)(1908mL、1527mmol、THF中1M)の溶液を、添加中内部温度をほぼ5℃に維持しながら滴加した。反応物を5℃で2時間撹拌し、3NのHCl(1000mL)で反応停止させ、2時間撹拌した。混合物を固体のNaHCO3で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した(2回×500mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮して、粗42eを得た。粗物質をイソプロパノール(150mL)中に溶解させ、夜通し撹拌した。得られた固体を濾過で収集し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥させて、1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピルプロパン−1−オン(42e)(90g、28.46%、第1の収穫物)を白色固体として得た。濾液を濃縮し、室温で6時間保持し、得られた固体を濾過で収集して、1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピルプロパン−1−オン(42e)(50g、15.81%、第2の収穫物)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.38(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.18(ddd,J=8.4,4.7,2.2Hz,1H),7.09(dd,J=11.1,8.4Hz,1H),5.41(s,2H),2.98(t,J=7.3Hz,2H),1.48(q,J=7.2Hz,2H),0.82−0.65(m,1H),0.41−0.33(m,2H),0.10−−0.02(m,2H);MS(ES+)208.2(M+1),(ES−)206.2(M−1);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.24;
ステップ−5:1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピルプロパン−1−ol(42f)の調製
0℃のTHF(150mL)及びメタノール(300mL)中の1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピルプロパン−1−オン(42e)(13.63g、65.8mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(5.08g、132mmol)を添加し、0℃で1時間撹拌した。反応混合物を一晩かけて室温まで温めた。反応混合物を酢酸エチル(800mL)で希釈し、酢酸で中和し、水(2回×300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル(1:0〜4:1)で溶出]で精製して、1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピルプロパン−1−オール(42f)(11.47g、53.8mmol、収率83%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ6.86(dd,J=11.5,8.2Hz,1H),6.72(dd,J=9.1,2.1Hz,1H),6.42(ddd,J=8.3,4.5,2.1Hz,1H),5.03(s,2H),4.98(d,J=4.1Hz,1H),4.40−4.30(m,1H),1.71−1.48(m,2H),1.26−1.01(m,2H),0.73−0.54(m,1H),0.45−0.24(m,2H),0.02−−0.14(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO)δ−138.16;MS(ES+)210.1(M+1);(ES−)208.1(M−1).
化合物42gを、スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用い、1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピルプロパン−1−オール(42f)(700mg、3.35mmol)、(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸(36a)(820mg、3.35mmol)、及び2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(827mg、3.35mmol)から調製して、(2R,4R)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−ヒドロキシプロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(42g)(1.273g、2.92mmol、収率87%)を無色のシロップとして得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.42(2s,1H,回転異性体),7.87(dd,J=35.9,7.7Hz,1H,回転異性体),7.17(dd,J=10.8,8.4Hz,1H),7.06(s,1H),5.19(d,J=4.4Hz,1H),4.49(q,J=5.9Hz,1H),4.29(m,1H),3.99(m,1H),3.59(dd,J=11.0,5.5Hz,1H),3.34−3.30(m,1H),3.22(2s,3H,回転異性体),2.45−2.25(m,1H),2.19−1.89(m,1H),1.77−1.51(m,2H),1.36(2s,9H,回転異性体 ),1.26−1.05(m,2H),0.74−0.53(m,1H),0.46−0.22(m,2H),−0.011−−0.098(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.81,−130.11 回転異性体.
0℃のジクロロメタン(15mL)中のトリフェニルホスフィン(451mg、1.718mmol)の溶液に、臭素(70.8μL、1.374mmol)を添加し、15分間撹拌した。0℃の反応物に、ジクロロメタン(15mL)中に前もって混合された(2R,4R)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−ヒドロキシプロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(42g)(300mg、0.687mmol)及びイミダゾール(117mg、1.718mmol)を含有する溶液を添加した。反応物を1時間かけて室温まで温め、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20〜30%の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出)で精製して、(2R,4R)−2−(5−(1−ブロモ−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(42h)(279mg、0.559mmol、収率81%)を淡褐色半固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.56(2s,1H,回転異性体),8.05(2m,1H,回転異性体),7.37−7.04(m,2H),5.30(t,J=7.5Hz,1H),4.32(m,1H),4.07−3.90(m,1H),3.59(dd,J=11.1,5.4Hz,1H),3.43−3.28(m,1H),3.23(2s,3H,回転異性体),2.62−2.23(m,2H),2.20−1.89(m,1H),1.37(2s,9H,回転異性体),1.30−1.02(m,3H),0.79−0.63(m,1H),0.48−0.29(m,2H),0.03−−0.049(m,2H).19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−126.1 回転異性体.
MS(ES+)499.46,501.47(M+1),521.45,523.46(M+Na),(ES−)497.41,499.37(M−1).
アセトニトリル(25mL)中のピリジン−2−オール(42i)(252mg、2.65mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(381mg、2.76mmol)を添加し、還流させながら1時間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物に、アセトニトリル(15mL)中の(2R,4R)−2−(5−(1−ブロモ−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(42h)(265mg、0.531mmol)の溶液を添加し、還流させながら一晩かけて加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水(25mL)中に懸濁させ、酢酸エチル(3回×50mL)で抽出した。酢酸エチル層を組み合わせ、水(2回×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、0〜60%の、ヘキサン中の酢酸エチル及びメタノールの9:1混合物で溶出)で精製して、(2R,4R)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(42j)(120mg、0.234mmol、収率44.0%)を灰白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.55(2s,1H,回転異性体),7.79(s,1H,回転異性体),7.62(s,1H),7.42−7.31(m,1H),7.25(dd,J=10.5,8.6Hz,1H),7.18(bs,1H),6.39(dd,J=9.2,1.4Hz,1H),6.23(tt,J=6.7,1.6Hz,1H),6.06(t,J=8.2Hz,1H),4.27(m,1H),3.97(m,1H),3.58(m,1H),3.45−3.23(m,1H),3.21(2s,3H,回転異性体),2.61−2.23(m,1H),2.23−2.08(m,2H),2.00−1.83(m,1H),1.34(2s,9H,回転異性体),1.17−0.96(m,2H),0.79−0.61(m,1H),0.48−0.28(m,2H),0.10−−0.10(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−126.20,−127.58 回転異性体;MS(ES+)514.6(M+1),536.6(M+Na),(ES−)512.5(M−1),548.6(M+Cl).
化合物42kを、スキーム4のステップ6に報告されるような手順に従って、メタノール中の3NのHCl(0.714mL、2.142mmol)を用い、(2R,4R)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(42j)(110mg、0.214)から調製して、(2R,4R)−N−(5−(3−シクロプロピル−1−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(42k)(96mg、0.213mmol、収率100%)ヒドロクロリドを淡褐色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.46(s,1H),10.08(s,1H),8.79(s,1H),7.89−7.56(m,2H),7.50−7.11(m,2H),6.40(d,J=9.3Hz,1H),6.25(d,J=7.2Hz,1H),6.07(s,1H),4.49(d,J=5.6Hz,1H),4.09(s,1H),3.39(s,1H),3.35−3.21(m,1H),3.19(2s,3H,ジアステレオ異性体),2.64−2.51(m,1H),2.31−2.15(m,4H),1.25−0.93(m,2H),0.79−0.61(m,1H),0.49−0.28(m,2H),0.07−−0.10(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−124.71,−124.73(ジアステレオ異性体);MS(ES+)414.5(M+1),436.5(M+Na),(ES−)4112.5(M−1),448.5(M+Cl).
スキーム13のステップ3に報告されるような手順に従って、1Nの重炭酸ナトリウム水溶液(4.27mL、4.27mmol)を塩基として用い、テトラヒドロフラン(10mL)中の(2R,4R)−N−(5−(3−シクロプロピル−1−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(42k)(96mg、0.213mmol)を5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニル(13b)(80mg、0.320mmol)と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製後、(2R,4R)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−(5−(3−シクロプロピル−1−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(42i)(113mg、0.199mmol、収率93%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.55(s,1H),9.16(s,1H),8.30(dd,J=2.6,0.7Hz,1H),7.90(dd,J=9.1,0.8Hz,1H),7.87−7.77(m,2H),7.65(d,J=6.9Hz,1H),7.35(ddd,J=8.8,6.5,2.0Hz,1H),7.29−7.12(m,2H),6.38(dd,J=9.2,1.3Hz,1H),6.22(t,J=6.7Hz,1H),6.05(t,J=8.0Hz,1H),4.59(dd,J=9.2,3.8Hz,1H),4.08−3.97(m,1H),3.82−3.60(m,2H),3.22(2s,,3H,ジアステレオ異性体),2.42−2.32(m,1H),2.29−2.04(m,3H),1.18−0.93(m,2H),0.78−0.62(m,1H),0.44−0.29(m,2H),0.04−−0.11(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−126.35;MS(ES+)568.6,570.6(M+1),590.5,592.5(M+Na),(ES−)566.5,568.5(M−1);IR(KBr)3420,3077,2998,2932,1659,1520cm−1;分析、C29H31ClFN5O4.0.5H2Oの計算値:C,60.36;H,5.59;N,12.14;実測値:C,60.76;H,5.66;N,11.82.
ステップ−1:(S)(+)−N−(1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピルプロピリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(43a)の調製
化合物(43a)を、スキーム31のステップ3に報告されるような手順を用いて、1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピルプロパン−1−オン(42e)(100.865g、487mmol)、(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(86g、681mmol)、及びテトライソプロポキシチタン(287mL、973mmol)から調製して、(S)(+)−N−(1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピルプロピリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(43a)(64g、206mmol、収率42.4%)を淡褐色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.33(d,J=8.9Hz,1H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),5.39(s,2H),3.33−3.05(m,2H),1.54−1.37(m,2H),1.21(s,9H),0.85−0.63(m,1H),0.46−0.32(m,2H),0.15−0.02(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−129.79;MS(ES+)311.4(M+1),333.4(M+Na),(ES−)309.4(M−1),345.3(M+Cl);旋光度[α]D=(+)20.0[0.18,MeOH].
−78℃に冷却したテトラヒドロフラン(1.5L)中の(S)(+)−N−(1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピルプロピリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(43a)(64g、206mmol)の溶液に、水素化トリエチルホウ素リチウム(618mL、618mmol)を、温度を−75℃未満に維持しながら2時間にわたって緩徐に添加した。反応物を−78℃で3時間撹拌し、一晩かけて室温まで温めた。反応混合物を0℃まで冷却し、飽和NH4Cl水溶液(600mL)で反応停止させた。層を分離し、水層を酢酸エチル(2回×1000mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、水(2回×1000mL)、ブライン(500mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、(S)−N−(1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(43b)(127g、203mmol、収率99%)を得て、これを精製無しに次で使用した。MS(ES+)313.4(M+1),335.4(M+Na),(ES−)311.4(M−1),347.3(M+Cl).
酢酸エチル(635mL)及び飽和NaHCO3水溶液(635mL)中の(S)−N−(1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(43b)(127g、203mmol)の二相性溶液に、クロロギ酸メチル(23.61mL、305mmol)を添加し、室温で一晩かけて激しく撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2回×1L)で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、5−((+)−3−シクロプロピル−1−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバミン酸メチル(43c)(75.344g、203mmol、収率100%)をゴム状の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.29(s,1H),7.56(dd,J=7.9,2.2Hz,1H),7.15(dd,J=10.6,8.4Hz,1H),7.05(ddd,J=8.5,4.8,2.2Hz,1H),5.31(d,J=4.8Hz,1H),4.28−4.09(m,1H),3.65(s,3H),2.06−1.88(m,1H),1.78−1.61(m,1H),1.25−1.11(m,1H),1.06(s,9H),1.06−0.88(m,1H),0.74−0.55(m,1H),0.42−0.29(m,2H),−0.01−−0.09(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−126.77;MS(ES+)371.5(M+1),393.5(M+Na),(ES−)369.4(M−1),405.4(M+Cl);旋光度[α]D=(+)74.4[0.18,MeOH].
メタノール(1000mL)中の5−((+)−3−シクロプロピル−1−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバミン酸メチル(43c)(75g、202mmol)の溶液に、メタノール中3MのHCl(337mL、1012mmol)を添加し、30分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を水(500mL)中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル(3回×1500mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、水(2回×300mL)、ブライン(500mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、(−)−5−(1−アミノ−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニルカルバミン酸メチル(43d)(63.5g、238mmol、収率118%)を濃厚なシロップとして得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.26(s,1H),7.55(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.20−7.06(m,1H),3.77(t,J=6.8Hz,1H),3.65(s,3H),3.50−3.14(m,2H),2.50−2.28(m,1H),1.60(m,2H),1.24−0.94(m,2H),0.72−0.53(m,1H),0.41−0.27(m,2H),−0.02−−0.11(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−127.37;MS(ES+)267.4(M+1),(ES−)265.3(M−1);旋光度[α]D=(−)3.0[0.2,MeOH].
ジクロロメタン(1000mL)中の(−)−5−(1−アミノ−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニルカルバミン酸メチル(43d)(63g、237mmol)の溶液に、ジヒドロ−2H−ピラン−2,6(3H)−ジオン(43e)(29.7g、260mmol)を室温で添加し、30分間撹拌した。反応物に、塩化アセチル(336mL、4731mmol)を添加し、還流させながら2時間加熱し、真空中で乾燥するまで濃縮した。分離した固体(粗重量100g)をイソプロパノール(250mL)から結晶化させて、(+)−5−(3−シクロプロピル−1−(2,6−ジオキソピペリジン−1−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバミン酸メチル(43f)(51.5g、142mmol、収率60.1%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.29(s,1H),7.65−7.41(m,1H),7.19−6.86(m,2H),5.71(dd,J=9.2,6.5Hz,1H),3.65(s,3H),2.61(qd,J=7.6,7.0,3.2Hz,4H),2.42−2.11(m,2H),1.81(p,J=6.5Hz,2H),1.22−0.99(m,2H),0.76−0.56(m,1H),0.44−0.28(m,2H),0.11−−0.12(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−126.82;MS(ES+)363.5(M+1),385.5(M+Na),(ES−)361.5;旋光度[α]D=(+)101.9[0.21,MeOH].
−78℃のジクロロメタン(1407mL)中の(+)−5−(3−シクロプロピル−1−(2,6−ジオキソピペリジン−1−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバミン酸メチル(43f)(51g、141mmol)に、水素化ジイソブチルアルミニウム(422mL、422mmol)を添加し、−78℃で1時間撹拌した。反応物を、メタノール(30mL)、飽和酒石酸カリウムナトリウム(1L)水溶液で反応停止させ、0℃にした。スラリーを2時間撹拌し、層を分離し、水層をジクロロメタン(2回×500mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、水(2回×500mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、5−(3−シクロプロピル−1−(2−ヒドロキシ−6−オキソピペリジン−1−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバミン酸メチル(43g)(51.3g、141mmol、収率100%)を得て、これを精製無しにそのまま次のステップで使用した。MS(ES−)363.5(M−1).
ジクロロメタン(1586mL)中の5−(3−シクロプロピル−1−(2−ヒドロキシ−6−オキソピペリジン−1−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバミン酸メチル(43g)(52g、143mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(119mL、856mmol)を添加し、0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(22.24mL、285mmol)を添加した。反応物を室温で一晩かけて撹拌し、ジクロロメタン(100mL)及び水(500mL)で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2回×500mL)で抽出した。有機層を組み合わせ、水(2回×250mL)、ブライン(250mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出)で精製して、(+)−5−(3−シクロプロピル−1−(2−オキソ−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバミン酸メチル(43h)(51.6g、149mmol、収率104%)を無色のシロップとして得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.35(s,1H),7.66−7.50(m,1H),7.18(dd,J=10.7,8.5Hz,1H),7.06(m,1H),6.15(dt,J=7.9,1.6Hz,1H),5.64(dd,J=9.8,6.3Hz,1H),5.17(dt,J=8.2,4.4Hz,1H),3.66(s,4H,Me,NH),2.50−2.36(m,2H),2.26−2.14(m,1H),2.06−1.87(m,1H),1.43(m,1H),1.28−0.99(m,2H),0.72(m,1H),0.44−0.30(m,2H),0.11−−0.13(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−126.08;MS(ES+)369.5(M+Na),(ES−)345.4(M−1);旋光度[α]D=(+)123.9[0.255,MeOH].
ジクロロメタン(200mL)中の(+)−5−(3−シクロプロピル−1−(2−オキソ−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバミン酸メチル(43h)(5.95g、17.18mmol)の撹拌溶液に、二酸化マンガン(7.47g、86mmol)を添加し、還流させながら10時間加熱した。更なる二酸化マンガン(7.47g、86mmol)を72時間にわたって7回で添加した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出)で精製して、(+)−5−(3−シクロプロピル−1−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバミン酸メチル(43i)(2.962g、8.60mmol、収率50.1%)を灰黒色の油として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.40(s,1H),7.75−7.59(m,2H),7.38(ddd,J=8.8,6.5,2.0Hz,1H),7.28−7.14(m,2H),6.45−6.37(m,1H),6.25(td,J=6.7,1.5Hz,1H),6.08(t,J=8.1Hz,1H),3.67(s,3H),2.22(q,J=7.7Hz,2H),1.28−0.93(m,2H),0.84−0.62(m,1H),0.47−0.31(m,2H),0.11−−0.13(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−125.29;MS(ES+)345.4(M+1),367.4(M+Na),(ES−)343.4(M−1),379.3(M+Cl);旋光度[α]D=(+)240.0[0.05,MeOH].
メタノール(75mL)中の(+)−5−(3−シクロプロピル−1−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバミン酸メチル(43i)(2.9g、8.42mmol)に、水酸化ナトリウム水溶液(14.03mL、84mmol、6N)を添加し、還流させながら10時間加熱し、真空中で濃縮した。残渣を水(200mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3回×200mL)。有機層を組み合わせ、水(2回×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜60〜100%の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出)で精製して、(+)−1−(1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)ピリジン−2(1H)−オン(43j)(2.173g、7.59mmol、収率90%)をシロップとして得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.58(dd,J=6.9,2.0Hz,1H),7.35(ddd,J=8.8,6.5,2.0Hz,1H),6.94(dd,J=11.5,8.3Hz,1H),6.75(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),6.53(ddd,J=8.4,4.3,2.3Hz,1H),6.39(dd,J=9.1,1.3Hz,1H),6.21(td,J=6.7,1.5Hz,1H),5.99(dd,J=9.1,7.0Hz,1H),5.19(s,2H),2.23−2.03(m,2H),1.11(m,1H),0.99(m,1H),0.79−0.62(m,1H),0.46−0.28(m,2H),0.08−−0.12(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−136.31;MS(ES+)287.4(M+1),309.4(M+Na),573.7(2M+1),595.7(2M+Na),(ES−)285.3(M−1),321.3(M+Cl);旋光度[α]D=(+)296.25[0.16,MeOH].
スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸(36a)(158mg、0.513mmol)、テトラヒドロフラン(20mL)中の(+)−1−(1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)ピリジン−2(1H)−オン(43j)(286mg、1.0mmol)を、2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(247mg、1.0mmol)と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25g、0〜100%の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出)での精製後、(2R,4R)−2−(5−((+)−3−シクロプロピル−1−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(43k)(462mg、0.900mmol、収率90%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.51(2s,1H,回転異性体),7.87(m,1H),7.71−7.56(m,1H),7.36(ddd,J=8.8,6.5,2.0Hz,1H),7.25(dd,J=10.5,8.5Hz,1H),7.17(d,J=8.1Hz,1H),6.39(dd,J=9.1,1.4Hz,1H),6.23(td,J=6.7,1.4Hz,1H),6.07(t,J=8.0Hz,1H),4.42−4.21(m,1H),4.00−3.92(m,1H),3.59(dd,J=11.1,5.5Hz,1H),3.35−3.26(m,1H),3.21(2s,3H,回転異性体),2.51−2.28(m,1H),2.20(m,2H),2.11−1.85(m,1H),1.34(2s,9H,回転異性体),1.26−0.93(m,2H),0.72(m,1H),0.37(m,2H),0.10−−0.10(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−125.99,−127.39;MS(ES+)514.6(M+1),536.6(M+Na),(ES−)512.6(M−1),548.5(M+Cl);旋光度[α]D=(+)248[0.115,MeOH].
化合物43lを、スキーム4のステップ6に報告されるような手順に従って、メタノール中3NのHCl(2.92mL、8.76mmol)を用いて、(2R,4R)−2−(5−((+)−3−シクロプロピル−1−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(43k)(450mg、0.876mmol)から調製して、(2R,4R)−N−(5−((+)−3−シクロプロピル−1−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(43l)(394mg、0.876mmol、収率100%)塩酸塩を淡褐色のシロップとして得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.45(s,1H),10.17−9.94(m,1H),8.95−8.64(m,2H),7.73(ddd,J=32.9,7.3,2.1Hz,2H),7.37(ddd,J=8.8,6.5,2.0Hz,1H),7.33−7.25(m,2H),6.40(dd,J=9.1,1.3Hz,1H),6.24(td,J=6.8,1.5Hz,1H),6.07(t,J=8.1Hz,1H),4.63−4.35(m,1H),4.09(d,J=3.8Hz,1H),3.50−3.21(m,1H),3.19(s,3H),2.63−2.52(m,1H),2.22(m,3H),1.11(m,2H),0.71(m,1H),0.38(m,2H),0.06−−0.11(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−124.56;MS(ES+)414.5(M+1),436.5(M+Na),827.8(2M+1),(ES−)412.5(M−1),448.4(M+Cl);旋光度[α]D=(+)170.9[0.055,MeOH].
テトラヒドロフラン(50mL)中の(2R,4R)−N−(5−((+)−3−シクロプロピル−1−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(43l)(394mg、0.876mmol)を、スキーム13のステップ3に報告されるような手順に従って、1Nの重炭酸ナトリウム水溶液(17.52mL、17.52mmol)を塩基として用いて、5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニル(13b)(327mg、1.314mmol)と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製後、((2R,4R)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−(5−((+)−3−シクロプロピル−1−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(43m)(245mg、0.431mmol、収率49.2%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.55(s,1H),9.17(s,1H),8.30(dd,J=2.7,0.7Hz,1H),7.90(dd,J=9.0,0.8Hz,1H),7.88−7.78(m,2H),7.65(dd,J=7.0,2.0Hz,1H),7.35(ddd,J=8.9,6.5,2.0Hz,1H),7.24(dd,J=10.5,8.6Hz,1H),7.19−7.12(m,1H),6.38(dd,J=9.2,1.4Hz,1H),6.22(td,J=6.7,1.5Hz,1H),6.05(t,J=8.0Hz,1H),4.59(dd,J=9.2,4.0Hz,1H),4.12−3.96(m,1H),3.83−3.62(m,2H),3.22(s,3H),2.44−2.30(m,1H),2.29−2.04(m,3H),1.24−0.91(m,2H),0.79−0.61(m,1H),0.45−0.29(m,2H),0.04−−0.09(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−126.21;MS(ES+)568.5,570.6(M+1),590.5,592(M+Na),(ES−)566.5,568.5(M−1);旋光度[α]D=(+)229.54[0.325,MeOH];分析、C29H31ClFN5O4の計算値:C,61.32;H,5.50;Cl,6.24;N,12.33;実測値:C,61.06;H,5.53;Cl,6.02;N,12.27.
ステップ−1:(+)−1−(1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−3,4−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン(44a)の調製
化合物(44a)を、スキーム43のステップ9に報告されるような手順を用いて、(+)−5−(3−シクロプロピル−1−(2−オキソ−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバミン酸メチル(43h)(4g、11.55mmol)及びNaOH水溶液(19.25mL、115mmol 6N)から調製して、(+)−1−(1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−3,4−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン(44a)(3.22g、11.17mmol、収率97%)をシロップとして得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ6.91(dd,J=11.5,8.3Hz,1H),6.69(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.44(ddd,J=8.5,4.4,2.3Hz,1H),6.09(dt,J=7.7,1.6Hz,1H),5.56(dd,J=10.1,5.9Hz,1H),5.21−5.04(m,3H),2.48−2.36(m,2H),2.27−2.12(m,2H),1.98−1.80(m,2H),1.21−0.94(m,2H),0.81−0.61(m,1H),0.45−0.28(m,2H),0.07−0.01(m,1H),−0.01−−0.08(m,1H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−136.82;MS(ES+)289.4(M+1),311.4(M+Na),(ES−)287.4(M−1);旋光度[α]D=(+)144.4[0.205,MeOH].
化合物44bを、酢酸エチル(50mL)中の水酸化パラジウム(0.779g、1.11mmol)を用い、スキーム13のステップ2に報告されるような反応及び処理手順に従って、(+)−1−(1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−3,4−ジヒドロピリジン−2(1H)−オン(44a)(3.2g、11.10mmol)を1時間還元させることによって調製し、(+)−1−(1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)ピペリジン−2−オン(44b)(2.846g、9.80mmol、収率88%)を淡黄色油として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ6.91(dd,J=11.5,8.3Hz,1H),6.70(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),6.42(ddd,J=8.4,4.3,2.2Hz,1H),5.68(dd,J=9.3,6.7Hz,1H),5.11(s,2H),3.12−2.93(m,1H),2.82−2.63(m,1H),2.28(m,2H),1.95−1.75(m,2H),1.75−1.42(m,4H),1.25−0.95(m,2H),0.82−0.67(m,1H),0.42−0.35(m,2H),0.11−−0.05(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−137.07;MS(ES+)291.4,313.4(M+Na),ES−)289.4(M−1),325.4(M+Cl);旋光度[α]D=(+)164.0[0.15,MeOH].
スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用い、2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(247mg、1.0mmol)を用いて、テトラヒドロフラン(20mL)中の(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸(36a)(245mg、1mmol)、(+)−1−(1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)ピペリジン−2−オン(44b)(290mg、1.0mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25g、0〜100%の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出)での精製後、(2R,4R)−tert−ブチル 2−(5−((+)−3−シクロプロピル−1−(2−オキソピペリジン−1−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸メチル(44c)(453mg、0.875mmol、収率88%)を無色のシロップとして得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.50(2s,1H,回転異性体),8.04−7.66(m,1H),7.22(dd,J=10.8,8.5Hz,1H),7.10−6.99(m,1H),5.78(t,J=8.0Hz,1H),4.48−4.20(m,1H),4.06−3.91(m,1H),3.59(dd,J=11.1,5.6Hz,1H),3.41(s,1H),3.22(2s,3H,回転異性体),3.14−3.01(m,1H),2.82−2.67(m,1H),2.50−2.04(m,2H),2.01−1.79(m,4H),1.77−1.56(m,3H),1.60−1.46(m,1H),1.36(2s,9H,回転異性体),1.29−0.98(m,2H),0.85−0.64(m,1H),0.47−0.30(m,2H),0.14−−0.08(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−127.42,−128.68 回転異性体;MS(ES+)518.6(M+1),540.6(M+Na),(ES−)516.5(M−1),552.5(M+Cl);旋光度[α]D=(+)126.6[0.15,MeOH].
化合物44dを、スキーム4のステップ6に報告されるような手順に従って、メタノール中3NのHCl(2.58mL、7.73mmol)を用い、(2R,4R)−tert−ブチル 2−(5−((+)−3−シクロプロピル−1−(2−オキソピペリジン−1−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸メチル(44c)(400mg、0.773mmol)から調製して、(2R,4R)−N−(5−(3−シクロプロピル−1−(2−オキソピペリジン−1−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(44d)(351mg、0.773mmol、収率100%)を淡褐色のシロップとして得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.51(s,1H),10.37(s,1H),8.78(s,1H),7.73(dd,J=7.6,2.2Hz,1H),7.27(dd,J=10.6,8.5Hz,1H),7.14(ddd,J=8.1,4.8,2.2Hz,1H),5.79(dd,J=9.5,6.5Hz,1H),4.71−4.35(m,1H),4.22−4.02(m,1H),3.47−3.35(m,1H),3.36−3.20(m,1H),3.20(s,3H),3.14−3.04(m,1H),2.82−2.67(m,1H),2.65−2.52(m,1H),2.39−2.18(m,3H),2.06−1.85(m,2H),1.79−1.44(m,4H),1.31−0.98(m,2H),0.84−0.64(m,1H),0.48−0.31(m,2H),0.12−−0.07(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−125.55;MS(ES+)418.6(M+1),440.5(M+Na),(ES−)416.5(M−1),452.5(M+Cl).
テトラヒドロフラン(50mL)中の(2R,4R)−N−(5−(3−シクロプロピル−1−(2−オキソピペリジン−1−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(44d)(340mg、0.749mmol)を、スキーム13のステップ3に報告されるような手順に従って、1Nの重炭酸ナトリウム水溶液(15mL、15.00mmol)を塩基として用い、5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニル(13b)(280mg、1.125mmol)と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、0〜100%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、純粋な(2R,4R)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−(5−((+)−3−シクロプロピル−1−(2−オキソピペリジン−1−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(44e)(210mg、0.367mmol、収率48.9%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.53(s,1H),9.18(s,1H),8.30(dd,J=2.6,0.8Hz,1H),7.91(dd,J=9.0,0.8Hz,1H),7.87−7.73(m,2H),7.21(dd,J=10.7,8.5Hz,1H),7.10−6.99(m,1H),5.85−5.68(m,1H),4.60(dd,J=9.1,3.9Hz,1H),4.12−3.98(m,2H),3.83−3.65(m,2H),3.24(s,3H),3.14−3.00(m,1H),2.83−2.64(m,1H),2.47−2.32(m,1H),2.35−2.20(m,1H),2.18−2.03(m,1H),2.01−1.81(m,2H),1.75−1.56(m,3H),1.61−1.44(m,1H),1.27−0.97(m,2H),0.83−0.64(m,1H),0.47−0.30(m,2H),0.10−−0.07(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−127.47;MS(ES+)572.6(M+1),594.5,596.5(M+Na),(ES−)570.5,572.5(M−1);旋光度[α]D=(+)174.3[0.21,MeOH].
ステップ−1:(2R,4S)−2−(5−((−)−3−シクロプロピル−1−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシ−4−フェニルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(45a)の調製
2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(123mg、0.498mmol)を用い、スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、(2R,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メトキシ−4−フェニルピロリジン−2−カルボン酸(34a)(160mg、0.498mmol)、テトラヒドロフラン(10mL)中の(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(39e)(194mg、0.498mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25g、0〜100%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(2R,4S)−2−(5−((−)−3−シクロプロピル−1−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシ−4−フェニルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(45a)(287mg、0.414mmol、収率83%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.49(2s,1H,回転異性体),8.77−8.28(m,2H),8.04(m,1H),7.53−7.08(m,8H),5.48(m,1H),4.35(m,1H),3.77(s,1H),3.41(s,2H),2.85(2s,3H,回転異性体),2.78−2.35(m,3H),1.33(2s,9H,回転異性体),1.15(m,10H),1.02−0.82(m,2H),0.64(m,1H),0.36(m,2H),0.04−−0.15(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.09,−129.50 回転異性体;MS(ES+)693.7(M+1),715.7(M+Na),(ES−)691.7(M−1),727.7(M+Cl);旋光度[α]D=(−)8.0[0.075,MeOH].
メタノールHCl(2.694mL、8.08mmol)中の(2R,4S)−2−(5−((−)−3−シクロプロピル−1−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシ−4−フェニルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(45a)(280mg、0.404mmol)を反応させた後、スキーム4のステップ6に報告されるような後処理及び精製を行うことで、(2R,4S)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシ−4−フェニルピロリジン−2−カルボキサミド(45b)(227mg、0.404mmol、収率100%)塩酸塩を得て、これをそのまま次のステップで使用した。MS(ES+)489.5(M+1),(ES−)487.4(M−1),523.5(M+Cl).
スキーム13のステップ3に報告されるような手順に従って、1Nの重炭酸ナトリウム水溶液(8.08mL、8.08mmol)を塩基として用い、テトラヒドロフラン(50mL)中の(2R,4S)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシ−4−フェニルピロリジン−2−カルボキサミド(45b)(111mg、0.444mmol)を5−クロロピリジン−2−イルカルボン酸フェニル(13b)(227mg、0.404mmol)と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、0〜100%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(2R,4S)−N2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メトキシ−4−フェニルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(45c)(50mg、0.078mmol、収率19.24%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.46(s,1H),9.23(s,1H),8.59−8.36(m,2H),8.31(d,J=2.6Hz,1H),7.97−7.88(m,2H),7.81(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.43(d,J=4.2Hz,4H),7.40−7.32(m,3H),7.21−7.09(m,2H),4.65(t,J=6.2Hz,1H),4.23(d,J=10.8Hz,1H),3.90(d,J=10.8Hz,1H),2.84(s,3H),2.62(d,J=6.4Hz,2H),2.40−2.25(m,2H),2.26−2.12(m,2H),1.12−0.94(m,2H),0.73−0.54(m,1H),0.43−0.27(m,2H),0.01−−0.17(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.48;MS(ES+)643.6,645.7(M+1),(ES−)641.6,643.6(M−1);旋光度[α]D=(+)99.23[0.26,MeOH].
ステップ−1:2−メチル−イソニコチン酸(46b)の調製
水(1000mL)中の2,4−ジメチル−ピリジン(46a)(100g、933.245mmol)の溶液に、過マンガン酸カリウム(294.97g、1866.489mmol)を2時間にわたって少量ずつ添加した。結果として得られた反応混合物を80℃で12時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、セライト床を通して濾過し、濾液を、50℃で、250mLの体積まで減圧下において濃縮した。得られた溶液を0℃まで冷却し、1NのHCl(0℃〜5℃の温度)を用いてpHを3に調節した。得られた固体を濾過で収集し、冷水で洗浄し、乾燥させて、2−メチルイソニコチン酸(46b)(22.3g、収率:17.42%)を得た。1H NMR(D2O)δ8.52(s,1H),7.94−7.90(m,2H),2.69(s,3H);MS(+)138.1(M+1).
N,N−ジメチルホルムアミド(180mL)中の2−メチルイソニコチン酸(46b)(17.8g、129.798mmol)の撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(67.105gm、519.192mmol)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(EDCI、40.299g、259.596mmol)、及びヒドロキシベンズトリアゾール(HOBt、39.753g、259.596mmol)を室温で添加した。結果として得られた反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、その後、N,Oジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(13.8g、141,497mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、水(500mL)で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した(5回×500mL)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、N−メトキシ−N,2−ジメチルイソニコチンアミド(46c)(23g、収率98.4%)を赤色がかった濃厚な固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ8.29−8.27(s,1H),7.08−7.01(m,2H),3.27(s,3H),3.07(s,3H),2.32(s,3H);MS(ES+)181.1(M+1).
THF(520mL)中のN−メトキシ−N,2−ジメチルイソニコチンアミド(46c)(26g、144.281mmol)の撹拌溶液に、−78℃の窒素雰囲気下、MeLi(6.342g、288.562mmol、THF中1Mの溶液)を添加した。反応混合物を1時間かけて室温まで温め、0℃の飽和NH4Cl溶液で反応停止させた。結果として得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、1−(2−メチルピリジン−4−イル)エタノン(46d)(11g、収率56.4%)を赤色がかった濃厚な液体として得た。1H NMR(CDCl3)δ8.61−8.59(d,1H),7.51−7.45(d,1H),7.45−7.44(m,1H),4.05−4.02(s,3H);MS(ES+)136.1(M+1).
化合物46eを、スキーム31のステップ1に報告されるような手順に従って、1−(2−メチルピリジン−4−イル)エタノン(46d)(11.g、81.383mmol)から調製して、カラムクロマトグラフィーでの精製後、3−シクロプロピル−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロプ−2−エン−1−オン(46e)(4.5g、収率29.5%)を赤色がかった液体として得た。MS(ES+)188.1(M+1).
化合物46fを、スキーム31のステップ2に報告されている手順に従って、3−シクロプロピル−1−ピリジン−4−イル−プロペノン(46e)(8g、42.726mmol)から調製して、カラムクロマトグラフィーでの精製後、3−シクロプロピル−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オン(46f)(5.5g、収率68.1%)を黄色の液体として得た。1H NMR(CDCl3)δ8.61−8.59(d,1H),7.53−7.48(m,1H),7.46−7.20(m,1H),3.02−2.97(m,2H),2.58(s,3H),1.60−1.53(m,2H),0.85−0.71(m,1H),0.71−0.67(m,2H),0.42−0.37(m,2H);MS(ES+)190.2(M+1).
化合物46gを、スキーム31のステップ3に報告されるような手順に従って、3−シクロプロピル−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−1−オン(46f)(5.5g、29.062mmol)及びR−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(4.209g、34.729mmol)から調製して、カラムクロマトグラフィーでの精製後、(R)−N−(3−シクロプロピル−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(46g)(7g、収率82.44%)を黄色の液体として得た。1H NMR(CDCl3)δ8.59−8.49(m,1H),7.51−7.33(m,2H),3.32−2.98(m,2H),2.54(s,3H),1.54−1.49(m,2H),1..42−1.13(m,9H),0.85−0.71(m,1H),0.71−0.67(m,2H),0.42−0.37(m,2H);MS(ES+)293.2(M+1).
化合物46hを、スキーム31のステップ4に報告されるような手順に従って、(R)−N−(3−シクロプロピル−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(46g)(5.5g、29.062mmol)及びR−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2g、6.839mmol)、ならびに新しく調製した(3−(ビス(トリメチルシリル)アミノ)−4−フルオロフェニル)マグネシウムブロミド(1c)(19.10mL、15.28mmol)から調製して、カラムクロマトグラフィーでの精製後、(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(46h)(0.8g、収率29.0%)を赤色がかった濃厚な液体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ8.36−8.34(d,1H),7.24(s,1H),7.12−7.10(d,1H),6.95−6.88(m,1H),6.76−6.73(m,1H),5.38−5.32(s,1H),5.17−5.11(s,2H),2.58−2.45(s,3H),2.05−2.01(m,2H),1.55−1.51(m,2H),1.28−1.10(m,9H),0.67−0.45(m,1H),0.39−0.37(m,2H),0.03−0.00(m,2H);MS(ES+)404.3(M+1);旋光度[α]D=(−)55.0[0.28,MeOH]
スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用い、2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(247mg、1.0mmol)を用いて、(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸(36a)(245mg、1.0mmol)、テトラヒドロフラン(50mL)中の(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(46h)(404mg、1.0mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製後、(2R,4R)−2−(5−((−)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(46i)(485mg、0.769mmol、収率77%)を無色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.47(2s,1H,回転異性体),8.33(d,J=5.4Hz,1H),8.09−7.77(m,1H),7.26−7.15(m,3H),7.08(dd,J=5.3,1.7Hz,1H),5.41(2s,1H,回転異性体),4.46−4.16(m,1H),3.97(dd,J=9.1,4.1Hz,1H),3.57(dd,J=11.0,5.4Hz,1H),3.36−3.24(m,1H),3.21(m,3H),2.65−2.53(m,1H),2.45−2.39(m,4H),2.01−1.84(m,1H),1.33(2s,9H,回転異性体),1.14(m,10H),0.90(m,2H),0.71−0.54(m,1H),0.42−0.32(m,2H),−0.00−−0.17(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−127.87(q,J=8.1,7.2Hz),−128.88 回転異性体;MS(ES+)631.7(M+1),653.7(M+Na),(ES−)629.6(M−1);旋光度[α]D=(−)50.2[0.175,MeOH].
3NのメタノールHCl(5.020mL、15.06mmol)中の(2R,4R)−2−(5−((−)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(46i)(475mg、0.753mmol)を反応させた後、スキーム4のステップ6に報告されるような後処理及び精製を行うことで、(2R,4R)−N−(5−(−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(46j)(376mg、0.753mmol、収率100%)塩酸塩を灰白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.69(s,1H),10.40(s,1H),9.76(s,3H),9.55(bs,1H),8.90−8.67(m,2H),7.89−7.76(m,2H),7.76−7.62(m,1H),7.53−7.28(m,2H),4.61−4.43(m,1H),4.22−3.98(m,1H),3.49−3.33(m,1H),3.33−3.22(m,1H),3.17(s,3H),2.69(d,J=6.8Hz,3H),2.66−2.50(m,1H),2.50−2.39(m,1H),2.31−2.12(m,1H),1.34−1.15(m,1H),1.16−0.94(m,1H),0.79−0.60(m,1H),0.46−0.33(m,2H),0.10−0.00(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−122.19;MS(ES+)427.5(M+1),(ES−)425.5(M−1),461.4(M+Cl).
スキーム13のステップ3に報告されるような手順に従って、重炭酸ナトリウム(14.82mL、14.82mmol、1N水溶液)を塩基として用い、得られたテトラヒドロフラン(55mL)中の(2R,4R)−N−(5−(−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(46j)(370mg、0.741mmol)を5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニル(13b)(203mg、0.815mmol)と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製後、((2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(46k)(190mg、0.327mmol、収率44.1%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.45(s,1H),9.15(s,1H),8.33−8.24(m,2H),7.95−7.82(m,2H),7.81(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.24(d,J=1.7Hz,1H),7.16−7.09(m,3H),4.57(dd,J=9.2,3.9Hz,1H),4.11−3.97(m,1H),3.85−3.63(m,2H),3.20(s,3H),2.48−2.38(m,1H),2.40(s,3H),2.35−2.21(m,2H),2.24−2.03(m,3H),1.11−0.93(m,2H),0.73−0.51(m,1H),0.41−0.25(m,2H),−0.02−−0.14(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.45;MS(ES+)581.6,583.6(M+1),603.6(M+Na),579.5(M−1),615.5,617.5(M+Cl);旋光度[α]D=(+)92.12[0.33,MeOH];分析、C30H34ClFN6O3.0.75H2Oの計算値:C,60.60;H,6.02;N,14.13;実測値:C,60.90;H,6.00;N,14.17.
ステップ−1:(2R,4R)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−フェニルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(47b)の調製
スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用い、2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(195mg、0.789mmol)を用いて、(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フェニルピロリジン−2−カルボン酸(47a)(230mg、0.789mmol)、テトラヒドロフラン(10mL)中の(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(39e)(308mg、0.789mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製後、(2R,4R)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−フェニルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(47b)(255mg、0.385mmol、収率48.7%)を透明な油として得た。MS(ES+)663.7(M+1).
ジオキサン中4NのHCl(1.282mL、3.85mmol)を用いて、メタノール(10mL)中の(2R,4R)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−フェニルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(47b)(255mg、0.385mmol)を反応させた後、スキーム4のステップ6に報告されるような後処理及び精製を行うことで、(2R,4R)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−フェニルピロリジン−2−カルボキサミド(47c)(95mg、0.207mmol、収率53.9%)を透明の油として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.26(s,1H),8.65−8.57(m,1H),8.54(d,J=6.0Hz,2H),7.41−7.30(m,4H),7.30−7.21(m,3H),7.12−6.95(m,2H),4.15(dd,J=9.8,2.8Hz,1H),3.56−3.44(m,1H),3.42−3.25(m,1H),3.17(t,J=9.3Hz,1H),2.67−2.52(m,4H),2.42−2.30(m,3H),1.29−1.03(m,2H),0.80−0.59(m,1H),0.53−0.34(m,2H),−0.00(m,2H);19F NMR(282MHz,CDCl3)δ−132.94;MS(ES+)459.4(M+1).
スキーム13のステップ3に報告されるような手順に従って、炭酸カリウム(71.6mg、0.518mmol)を塩基として用い、テトラヒドロフラン(10mL)中の(2R,4R)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−フェニルピロリジン−2−カルボキサミド(47c)(95mg、0.207mmol)を5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニル(13b)(46.4mg、0.186mmol)と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、0〜50%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−フェニルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(47d)(68mg、0.111mmol、収率53.5%)遊離塩基を白色固体として得て、これを、HCl(MeOH中3N、3mL)を用いて塩酸塩(72mg、0.105mmol、収率50.7%)に変換した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.23−10.13(m,1H),9.79(s,3H),9.26(s,1H),9.01−8.88(m,2H),8.30(dd,J=2.6,0.8Hz,1H),8.10(dd,J=7.2,2.5Hz,1H),7.97−7.77(m,4H),7.46−7.19(m,7H),4.95−4.76(m,1H),4.28−4.02(m,1H),3.63−3.58(m,1H),2.62−2.53(m,2H),2.32(td,J=15.7,12.5,6.1Hz,3H),1.31−1.00(m,2H),0.69(m,1H),0.48−0.31(m,2H),0.09−0.01(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO)δ−123.88;MS(ES+)613.5(M+1);旋光度[α]D=(+)101.4[0.28,MeOH].
ステップ−1:(2R,4S)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(48b)の調製
スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用い、2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(156mg、0.632mmol)を用いて、(2R,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メチルピロリジン−2−カルボン酸(48a)(145mg、0.632mmol)、テトラヒドロフラン(10mL)中の(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(39e)(246mg、0.632mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜60%の、ヘキサン中のEtOAcで溶出)での精製後、2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メチルピロリジン−1−カルボン酸エチル(2R,4S)−tert−ブチル(48b)(248mg、0.413mmol、収率65.3%)を透明の油として得た。MS(ES+)601.7(M+1).
ジオキサン中4NのHCl(1.365mL、4.09mmol)を用いて、メタノール(10mL)中の(2R,4S)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(48b)(246mg、0.409mmol)を反応させた後、スキーム4のステップ6に報告されるような後処理及び精製を行うことで、(2R,4S)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メチルピロリジン−2−カルボキサミド(48c)(100mg、0.252mmol、収率61.6%)を透明な油として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.22(s,1H),8.61−8.44(m,3H),7.43−7.25(m,3H),7.13−6.91(m,2H),4.13−4.01(m,1H),3.31−3.13(m,1H),2.79−2.67(m,1H),2.44−2.32(m,3H),2.32−2.17(m,2H),1.96−1.76(m,1H),1.27−0.95(m,6H),0.80−0.71(m,1H),0.71−0.60(m,1H),0.54−0.31(m,2H),0.00(s,2H);19F NMR(282MHz,CDCl3)δ−132.78;MS(ES+)551.5(M+1).
スキーム13のステップ3に報告されるような手順に従って、炭酸カリウム(71.6mg、0.518mmol)を塩基として用い、テトラヒドロフラン(10mL)中の(2R,4S)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メチルピロリジン−2−カルボキサミド(48c)(95mg、0.207mmol)を5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニル(13b)(46.4mg、0.186mmol)と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、0〜50%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(2R,4S)−N2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メチルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(48d)(68mg、0.111mmol、収率53.5%)遊離塩基を白色固体として得て、これを、HCl(MeOH中3N、3mL)を用いて塩酸塩(72mg、0.105mmol、収率50.7%)に変換した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.23−10.13(m,1H),9.79(s,3H),9.26(s,1H),9.01−8.88(m,2H),8.30(dd,J=2.6,0.8Hz,1H),8.10(dd,J=7.2,2.5Hz,1H),7.97−7.77(m,4H),7.46−7.19(m,7H),4.95−4.76(m,1H),4.28−4.02(m,1H),3.63−3.58(m,1H),2.62−2.53(m,2H),2.32(td,J=15.7,12.5,6.1Hz,3H),1.31−1.00(m,2H),0.69(m,1H),0.48−0.31(m,2H),0.09−0.01(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−123.88;MS(ES+)613.5(M+1);旋光度[α]D=(+)144.4[0.29,MeOH].
ステップ−1:(2R,4R)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(49b)の調製
スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用い、2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(97mg、0.393mmol)を用いて、(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メチルピロリジン−2−カルボン酸(49a)(90mg、0.393mmol)、テトラヒドロフラン(10mL)中の(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(39e)(153mg、0.393mmol)を反応させることで、(2R,4R)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(49b)粗製物(160mg、67.8%)を得て、これを更なる精製無しにそのまま次のステップで使用した。MS(ES+)601.7(M+1).
ジオキサン中4NのHCl(0.888mL、2.66mmol)を用いて、メタノール(10mL)中の(2R,4R)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(49b)(160mg、0.266mmol)を反応させた後、スキーム4のステップ6に報告されるような後処理及び精製を行うことで、(2R,4R)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メチルピロリジン−2−カルボキサミド(49c)粗製物(66mg、収率62.5%)を得て、これを更なる精製無しにそのまま次のステップで使用した。MS(ES+)419.4(M+Na).
スキーム13のステップ3に報告されるような手順に従って、炭酸カリウム(57.5mg、0.416mmol)を塩基として用い、テトラヒドロフラン(10mL)中の(2R,4R)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メチルピロリジン−2−カルボキサミド(49c)(66mg、0.166mmol)を5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニル(13b)(37.3mg、0.150mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、0〜50%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メチルピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(49d)遊離塩基を白色固体として得て、これを、HCl(MeOH中3N、3mL)を用いて塩酸塩(12mg、0.019mmol、収率11.55%)に変換した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.99(s,1H),9.38(s,3H),9.14(s,1H),8.75(d,J=5.9Hz,2H),8.28(dd,J=2.6,0.9Hz,1H),8.03(dd,J=7.3,2.5Hz,1H),7.87−7.68(m,2H),7.51(d,J=5.5Hz,2H),7.38(dd,J=10.5,8.8Hz,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),4.60(t,J=8.1Hz,1H),3.90−3.74(m,1H),3.10(t,J=9.9Hz,1H),2.67−2.20(m,4H),1.44(m,1H),1.30−1.08(m,2H),1.03(d,J=6.3Hz,3H),0.68(m,1H),0.37(m,2H),0.01(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO)δ−124.26;MS(ES+)551.5(M+1);旋光度[α]D=(+)130.9[0.055,MeOH].
ステップ−1:(2R,4R)−1−(ベンジルオキシカルボニル)−4−エトキシピロリジン−2−カルボン酸(50b)の調製
THF(20mL)中の(2R,4R)−1−(ベンジルオキシカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(15a)(1.14g、4.30mmol)の溶液に、THF(2mL)中の4−メチルベンゼンスルホン酸エチル(50a)(1.721g、8.60mmol)の溶液を添加し、続いてNaOH(0.688g、17.19mmol)及び水(5mL)を添加した。結果として得られた混合物を、一晩かけて55℃に加熱し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を水(10mL)中に溶解させ、ジクロロメタン(3回×25mL)で洗浄し、HCl(1.5N)でpH2に酸性化した。反応混合物をジクロロメタン(3回×25mL)で洗浄し、有機層を組み合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜20%の、クロロホルム中のMeOHで溶出)で精製して、(2R,4R)−1−(ベンジルオキシカルボニル)−4−エトキシピロリジン−2−カルボン酸(50b)(301mg、1.026mmol、収率23.88%)を透明な油として得た。MS(ES+)316.3(M+Na).
スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用い、2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(253mg、1.023mmol)を用いて、(2R,4R)−1−(ベンジルオキシカルボニル)−4−エトキシピロリジン−2−カルボン酸(50b)(300mg、1.023mmol)、テトラヒドロフラン(10mL)中の(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(39e)(398mg、1.023mmol)を反応させることで、(2R,4R)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−エトキシピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(50c)(240mg、0.361mmol、収率35.3%)を透明な油として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.51(d,J=24.2Hz,1H),8.49(d,J=4.4Hz,2H),7.87(s,1H),7.45−7.27(m,5H),7.27−7.07(m,5H),5.52(d,J=12.7Hz,1H),5.06(dd,J=21.2,3.4Hz,2H),4.45(d,J=4.0Hz,1H),4.07(s,1H),3.67(d,J=6.0Hz,1H),3.38(d,J=6.5Hz,2H),2.05(s,1H),1.13(s,11H),1.04−0.94(m,3H),0.83(m,2H),0.62(s,1H),0.34(s,2H),−0.08(s,2H);MS(ES+)665.5(M+1).
メタノール中3NのHCl(0.15mL、0.451mmol)を用いて、メタノール(5mL)中の(2R,4R)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−エトキシピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(50c)(50mg、0.075mmol)を反応させた後、スキーム4のステップ6に報告されるような後処理及び精製を行うことで、(2R,4R)−2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−エトキシピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(50d)(24mg、0.043mmol、収率56.9%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.73(d,J=17.2Hz,1H),9.64−9.53(m,6H),8.82(d,J=5.4Hz,2H),7.99−7.82(m,1H),7.65(m,3H),7.42−7.32(m,3H),7.29−7.12(m,3H),5.15−4.97(m,2H),4.47(m,1H),4.09(s,1H),3.71(s,1H),3.39(q,J=7.0Hz,3H),2.01(m,1H),1.27−1.04(m,2H),1.00(t,J=7.0Hz,3H),0.69(m,1H),0.39(m,2H),0.08−−0.00(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−124.55;MS(ES+)561.5(M+1);559.5(M−1);分析、C32H37FN4O4.2HCl.2H2Oの計算値:C,57.40;H,6.47;N,8.37;実測値:C,57.37;H,6.25;N,8.32;旋光度[α]D=(+)43.6[0.165,MeOH].
ステップ−1:(2R,4R)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド(51a)の調製
スキーム13のステップ2に報告されるような手順に従って、パラジウム炭素10%(15.21mg、0.086mmol)を触媒として用い、メタノール(5mL)中の(2R,4R)−2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−エトキシピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(50d)(190mg、0.286mmol)を水素化によって脱ベンジルすることで、(2R,4R)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド(51a)(105mg、0.198mmol、収率69.2%)を得て、これを更なる精製無しにそのまま次のステップで使用した。MS(ES+)531.4(M+1).
スキーム13のステップ3に報告されるような手順に従って、炭酸カリウム(68.4mg、0.495mmol)を塩基として用い、テトラヒドロフラン(10mL)中の(2R,4R)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド(51a)(105mg、0.198mmol)を5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニル(13b)(49.2mg、0.198mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、0〜50%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(51b)遊離塩基を白色固体として得て、これを、HCl(MeOH中3N、3mL)を用いて塩酸塩(60mg、0.092mmol、収率46.4%)に変換した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.74(s,4H),9.71−9.68(m,1H),9.28(s,1H),8.97−8.86(m,2H),8.30(dd,J=2.5,0.9Hz,1H),7.96(dd,J=7.3,2.5Hz,1H),7.90−7.80(m,4H),7.39(dd,J=10.4,8.7Hz,1H),7.26(ddd,J=8.7,4.4,2.4Hz,1H),4.61(dd,J=8.9,4.4Hz,1H),4.13(p,J=4.9Hz,1H),3.79(dd,J=10.7,5.3Hz,1H),3.64(dd,J=10.7,3.8Hz,1H),3.46−3.35(m,2H),2.65−2.48(m,2H),2.40(ddd,J=14.0,9.0,5.1Hz,1H),2.07−1.98(m,1H),1.34−1.15(m,1H),1.14−1.02(m,1H),1.01(t,J=7.0Hz,3H),0.76−0.59(m,1H),0.45−0.31(m,2H),0.07−0.00(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−124.72;旋光度[α]D=(+)7.209[0.54,MeOH];分析、C30H34ClFN6O3.3HCl.1.5H2Oの計算値:C,50.22;H,5.62;Cl,19.77;N,11.71;実測値:C,50.55;H,5.63;Cl,19.51;N,11.49.
ステップ−1:(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−プロポキシピロリジン−2−カルボン酸(52a)の調製
スキーム15、ステップ1に報告されるような手順に従って、NaH(油中60%の分散)(32.5g、813mmol)を塩基として用い、硫酸ジイソプロピル(33.4mL、203mmol)で(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(14b)(30.5g、132mmol)をアルキル化することで、(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−プロポキシピロリジン−2−カルボン酸(52a)(23g、84mmol、収率63.7%)を透明な油として得て、これを更なる精製無しにそのまま次のステップで使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.41(s,1H),4.23−4.04(m,1H),4.05−3.93(m,1H),3.62−3.44(m,1H),3.37−3.22(m,2H),3.23−3.11(m,1H),2.43−2.21(m,1H),2.04−1.91(m,1H),1.56−1.23(m,11H),0.82(t,J=7.4Hz,3H);MS(ES−)272.3(M−1).
スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用い、2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(18.09g、73.2mmol)を用いて、(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−プロポキシピロリジン−2−カルボン酸(52a)(20g、73.0mmol)、テトラヒドロフラン(300mL)中の(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(39e)(26.5g、68.1mmol)を反応させることで、(2R,4R)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−プロポキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(52b)(43g、66.7mmol、収率98%)を得て、これを更なる精製無しにそのまま次のステップで使用した。MS(ES+)667.7(M+Na).
ジオキサン中4NのHCl(133mL、533mmol)を用いて、メタノール(600mL)中の(2R,4R)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−プロポキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(52b)(43g、66.7mmol)を反応させた後、スキーム4のステップ6に報告されるような後処理及び精製を行うことで、(2R,4R)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メチルピロリジン−2−カルボキサミド(52c)(24.5g、55.6mmol、収率83%)を黄色油として得て、これを更なる精製無しにそのまま次のステップで使用した。MS(ES+)441.6(M+1).
スキーム13のステップ3に報告されるような手順に従って、重炭酸ナトリウム(28.0g、334mmol)を塩基として用い、テトラヒドロフラン(550mL)中の(2R,4R)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メチルピロリジン−2−カルボキサミド(52c)(24.5g、55.6mmol)を5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニル(13b)12.45g、50.1mmol)と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜50%の、ヘキサン中の酢酸エチル/MeOH(9:1)で溶出)、続いて逆相カラム(0〜100%の、水中のメタノールで溶出)での精製後、(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−プロポキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(52d)を遊離塩基として得て、これを、MeOH(30mL)中3NのHClを用いてHCl塩に変換して、化合物52d(13.2g、収率39.5%)塩酸塩を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.89(s,2H),9.73(s,1H),9.37(s,1H),8.97(d,J=6.6Hz,2H),8.31(dd,J=2.5,0.8Hz,1H),8.05−7.91(m,3H),7.90−7.80(m,2H),7.46−7.22(m,2H),4.68−4.57(m,1H),4.18−4.06(m,1H),3.81(dd,J=10.6,5.4Hz,1H),3.64(dd,J=10.5,3.5Hz,1H),3.32(t,J=6.6Hz,2H),2.65−2.52(m,2H),2.49−2.33(m,1H),2.12−1.99(m,1H),1.41(q,J=6.8Hz,2H),1.30−1.02(m,2H),0.77(t,J=7.4Hz,3H),0.76−0.60(m,1H),0.43−0.30(m,2H),0.09−−0.02(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−124.57;MS(ES+)595.6(M+1);旋光度[α]D=(+)87.31[0.52,MeOH];分析、C31H36ClFN6O3.2HCl.3H2Oの計算値:C,51.56;H,6.14;Cl,14.73;N,11.64;実測値:C,51.25;H,5.82;Cl,14.94;N,11.53.
ステップ−1:2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4,4−ジフルオロピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(53b)の調製
スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用い、2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(221mg、0.896mmol)を用いて、(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボン酸(53a)(225mg、0.896mmol)、テトラヒドロフラン(10mL)中の(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(39e)(349mg、0.896mmol)を反応させることで、2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4,4−ジフルオロピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(53b)を得て、これをそのまま次のステップで使用した。MS(ES+)623.6(M+1).
ジオキサン中4NのHCl(1.301mL、3.9mmol)を用いて、メタノール(10mL)中の2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4,4−ジフルオロピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(53b)(243mg、0.39mmol)を反応させた後、スキーム4のステップ6に報告されるような後処理及び精製を行うことで、(R)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド(53c)を得て、これを更なる精製無しにそのまま次のステップで使用した。MS(ES+)441.4(M+Na).
スキーム13のステップ3に報告されるような手順に従って、炭酸カリウム(74.3mg、0.538mmol)を塩基として用い、テトラヒドロフラン(10mL)中の(R)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド(53c)(90mg、0.215mmol)を5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニル(13b)(48.1mg、0.194mmol)と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、0〜50%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4,4−ジフルオロピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(53d)遊離塩基を白色固体として得て、これを、HCl(MeOH中3N、3mL)を用いて塩酸塩に変換し、化合物53d(16mg、0.025mmol、収率11.52%)塩酸塩を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.24−10.15(m,1H),9.61(s,3H),9.51(s,1H),8.84(d,J=5.8Hz,2H),8.32(dd,J=2.1,1.3Hz,1H),8.01(dd,J=7.3,2.5Hz,1H),7.84(dd,J=1.7,1.1Hz,2H),7.70(d,J=5.5Hz,2H),7.40(dd,J=10.4,8.8Hz,1H),7.22(q,J=5.4,4.6Hz,1H),4.92(dd,J=9.0,5.1Hz,1H),4.11(dq,J=26.3,12.5Hz,2H),3.05−2.78(m,1H),2.59−2.54(m,2H),2.46−2.41(m,1H),1.14(m,2H),0.81−0.55(m,1H),0.47−0.31(m,2H),0.02(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−97.03,−123.95;MS(ES+)573.4(M+1);旋光度[α]D=(+)72.3[0.155,MeOH];分析、C28H28ClF3N6O2.4HCl.2H2Oの計算値:C,44.55;H,4.81;N,11.13;実測値:C,44.49;H,4.92;N,11.07
ステップ−1:2−メチル 4−オキソピロリジン−1,2−ジカルボン酸(R)−1−tert−ブチル(54b)の調製
スキーム29のステップ1に報告されるような手順に従って、トリクロロイソシアヌル酸(9.45g、40.7mmol)及びTEMPO(0.303g、1.937mmol)を用い、無水DCM(50mL)中の(2R,4R)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(54a)(9.5g、38.7mmol)を酸化させることで、2−メチル 4−オキソピロリジン−1,2−ジカルボン酸(R)−1−tert−ブチル(54b)(9.197g、収率98%)を黄色油として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.70−4.56(m,1H),3.91−3.75(m,1H),3.68(m,4H),3.19−3.01(m,1H),2.67−2.50(m,1H),1.39(2s,9H,回転異性体).
THF(100mL)中の2−メチル 4−オキソピロリジン−1,2−ジカルボン酸(R)−1−tert−ブチル(54b)(3.5g、14.39mmol)の溶液を0℃に冷却し、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(2.189g、15.40mmol)、TBAF(0.113g、0.432mmol)を添加し、室温で夜通し撹拌した。反応物を、飽和NH4Cl(75mL)水溶液で反応停止させ、20分間撹拌し、フッ化テトラブチルアンモニウム(6.02g、23.02mmol)を添加し、室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。組み合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜40%の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出)で精製して、(2R,4R)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(54c)(2.818g、9.0mmol、収率62.5%)を無色の油として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ6.59(s,1H),4.70−4.38(m,1H),3.76−3.61(m,3H,回転異性体),3.63−3.47(m,2H),2.66−2.53(m,1H),2.11(dd,J=13.2,5.4Hz,1H),1.47−1.27(m,9H,回転異性体);MS(ES+)336.3(M+Na).
THF/H2O中の(2R,4R)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(54c)(850mg、2.71mmol)の溶液(1:1、20mL)に、水酸化リチウム(325mg、13.57mmol)を添加し、還流させながら1時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−カルボン酸(54d)(842mg、2.81mmol、収率104%)を得て、これを更なる精製無しにそのまま次のステップで使用した。MS(ES−),298.3(M−1).
スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用い、2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(695mg、2.82mmol)を用いて、テトラヒドロフラン(20mL)中の(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−カルボン酸(54d)(842mg、2.82mmol),(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(39e)(850mg、2.71mmol)を反応させることで、(2R,4R)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(54e)(420mg、収率23.08%)を得た。MS(E+),693.4(M+23).
ジオキサン中4NのHCl(1.565mL、6.26mmol)を用いて、エタノール(20mL)中の(2R,4R)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(54e)(420mg、0.626mmol)を反応させた後、スキーム4のステップ6に報告されるような後処理及び精製を行うことで、(2R,4R)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−カルボキサミド(54f)(113mg、収率38.7%)を得た。MS(E+),467.4(M+1).
スキーム13のステップ3に報告されるような手順に従って、炭酸カリウム(100mg、727mmol)を塩基として用い、テトラヒドロフラン(10mL)中の(2R,4R)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−カルボキサミド(54f)(113mg、242mmol)を5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニル(13b)(60.2mg、242mmol)と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、0〜50%のクロロホルム中のCMA 80で溶出)、続いて逆相カラムクロマトグラフィー(C−18カラム、0〜100%の、水中のMeOH)での精製後、(2R,4R)−N2−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(54g)を遊離塩基として得て、これを、HCl(MeOH中3N、2mL)を用いてHClに変換し、化合物54g塩酸塩(42mg、収率28%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.00(s,1H),9.69(s,3H),9.46(s,1H),9.00−8.79(m,2H),8.31(dd,J=2.4,1.0Hz,1H),8.06(dd,J=7.2,2.5Hz,1H),7.92−7.74(m,4H),7.39(dd,J=10.1,8.5Hz,1H),7.29−7.04(m,2H),4.84(dd,J=9.1,4.6Hz,1H),4.05(d,J=11.6Hz,1H),3.77(d,J=11.7Hz,1H),2.65(m,1H),2.51(m,2H),2.26−2.14(m,1H),1.23(m,1H),1.08(m,1H),0.67(m,1H),0.36(m,2H),0.02(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO)δ−75.03,−80.20,−124.32.MS(ES+):521.3(M+1);519.3(M−1).
ジクロロメタン(10mL)中の0℃の(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(51b)(240mg、0.413mmol)の溶液に、ピリジン(163mg、2.065mmol)、メタンスルホン酸無水物(144mg、0.826mmol)を添加し、室温で夜通し撹拌した。更なるピリジン(98mg、1.239mmol)及びメタンスルホン酸無水物(71.9mg、0.413mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で反応停止させ、DCM(3回×20mL)で抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、0〜40%の、CHCl3中のCMA80で溶出)で精製して、(2R,4R)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−(5−((+)−3−シクロプロピル−1−(メチルスルホンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(55a)(158mg、0.240mmol、収率58.0%)遊離塩基を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.52(s,1H),9.16(s,1H),8.51(d,J=6.1Hz,2H),8.29(d,J=2.6Hz,1H),7.92−7.78(m,4H),7.30−7.18(m,3H),7.14−7.03(m,1H),4.59(dd,J=9.0,3.8Hz,1H),4.12(s,1H),3.76(dd,J=10.8,5.1Hz,1H),3.65(d,J=8.1Hz,1H),3.40(q,J=7.0Hz,2H),2.40−2.35(m,1H),2.27(s,3H),2.19−2.06(m,1H),1.34−1.20(m,2H),0.99(t,J=7.0Hz,3H),0.91−0.78(m,2H),0.63−0.44(m,1H),0.37−0.21(m,2H),−0.09−−0.14(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−126.31;MS(ES+):659.3(M+1).
スキーム55に報告されるようなピリジン及び無水酢酸を用いて、ジクロロメタン中の0℃の(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(51b)(200mg、0.344mmol)を反応させることで、(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アセトアミド−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(56a)(156mg、収率72.7%)遊離塩基を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.45(s,1H),9.16(s,1H),8.47−8.40(m,2H),8.32−8.24(m,2H),7.94−7.82(m,2H),7.80(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.29−7.22(m,2H),7.20−7.06(m,2H),4.58(dd,J=9.0,3.9Hz,1H),4.17−4.06(m,1H),3.82−3.70(m,1H),3.70−3.60(m,1H),3.49−3.30(m,2H),2.60−2.50(m,1H),2.42−2.26(m,1H),2.17−2.03(m,1H),1.90(s,3H),1.30−1.20(m,2H),1.03(t,J=7.0Hz,3H),0.91−0.78(m,1H),0.70−0.52(m,1H),0.38−0.27(m,2H),−0.04−−0.18(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−127.98;旋光度[α]D=(+)70.59[0.255,MeOH].遊離塩基を、HCl(MeOH中3N)(2.5mL、82mmol)を用いてメタノール(10mL)中の塩酸塩に変換して、化合物56aの塩酸塩(148mg、0.224mmol、収率98%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.58(s,1H),9.28(s,1H),8.83−8.69(m,3H),8.30(d,J=1.9Hz,1H),7.95(m,3H),7.92−7.79(m,2H),7.33−7.17(m,2H),4.60(dd,J=9.0,4.3Hz,1H),4.18−4.08(m,2H),3.84−3.72(m,1H),3.66(dd,J=10.7,3.2Hz,1H),3.42(q,J=7.0Hz,2H),2.53(m,2H),2.45−2.31(m,1H),2.11−2.01(m,1H),1.94(s,3H),1.03(t,J=7.0Hz,5H),0.71−0.57(m,1H),0.40−0.30(m,2H),−0.03−−0.14(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−126.67;MS(ES+):623.3(M+1);(ES−)621.3(M−1);旋光度[α]D=(+)70.59[0.255,MeOH].
ステップ−1:(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−カルボン酸(57a)の調製
スキーム15、ステップ1に報告されるような手順に従って、水素化ナトリウム(鉱油中60%の分散、1.812g、45.3mmol)を塩基として用い、硫酸ジメチル(1.905g、15.10mmol)によってTHF(50mL)中の(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−カルボン酸(54d)(2.26g、7.55mmol)をアルキル化することで、(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−カルボン酸(57a)(1.6g、5.11mmol、収率67.6%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.84(s,1H),4.35(t,J=9.3Hz,1H),3.73−3.53(m,2H),3.36(s,3H),2.71−2.51(m,1H),2.38−2.24(m,1H),1.39(2s,9H,回転異性体).
スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用い、2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(316mg、1.277mmol)を用いて、(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−カルボン酸(57a)(400mg、1.277mmol)、テトラヒドロフラン(20mL)中の(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(39e)(497mg、1.277mmol)を反応させることで、(2R,4R)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(57b)(640mg、0.935mmol、収率73.2%)を灰白色固体として得た。
メタノール中3NのHCl(16mL)を用いて、エタノール(200mL)中の(2R,4R)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(57b)(640mg、0.935mmol)を反応させた後、スキーム4のステップ6に報告されるような後処理及び精製を行うことで、(2R,4R)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−カルボキサミド(57c)(340mg、0.708mmol、収率76%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.92(s,1H),8.47−8.38(m,2H),8.20−8.11(m,1H),7.39−7.31(m,2H),7.20−7.11(m,2H),3.93(q,J=6.9Hz,1H),3.70−3.56(m,1H),3.24(s,4H),3.23−3.09(m,1H),2.36−2.25(m,4H),2.25−2.16(m,2H),1.11−1.02(m,2H),0.69−0.57(m,1H),0.39−0.30(m,2H),−0.01−−0.12(m,2H).
スキーム13のステップ3に報告されるような手順に従って、炭酸カリウム(489mg、3.54mmol)を塩基として用い、テトラヒドロフラン/水(60mL、5:1)中の(2R,4R)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−カルボキサミド(57c)(340mg、0.708mmol)を5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニル(13b)(167mg、0.672mmol)と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、0〜25%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(57d)(35mg、0.055mmol、収率8.85%)を遊離塩基として得て、これを、HCl(MeOH中3N)(0.367mL、1.102mmol)を用いてMeOH(10mL)中の塩酸塩に変換し、化合物57dの塩酸塩(34mg、収率87%)を固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.00(s,1H),9.67(s,3H),9.45(s,1H),8.84(d,J=5.7Hz,2H),8.37−8.21(m,1H),7.92−7.79(m,3H),7.71(d,J=5.8Hz,2H),7.43(d,J=1.6Hz,1H),7.41−7.35(m,1H),7.34−7.23(m,1H),4.85(dd,J=9.2,3.8Hz,1H),4.02(q,J=12.1Hz,2H),3.31(s,3H),2.75−2.55(m,1H),2.51(m,2H),2.47−2.30(m,1H),1.30−0.99(m,2H),0.68(m,1H),0.43−0.29(m,2H),0.10−−0.05(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−75.82,−123.56;旋光度[α]D=(+)56.0[0.05,MeOH].
ステップ−1:(−)−N−(3−シアノベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(58a)の調製
テトラヒドロフラン(460mL)中の3−ホルミルベンゾニトリル(45.4g、347mmol)の撹拌溶液に、(R)−2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルフィンアミド(35g、289mmol)、テトライソプロポキシチタン(173mL、578mmol)を添加し、還流させながら10時間加熱した。後処理をスキーム1のステップ1に報告されるように実行し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル1.5kg、ヘキサン中20%の酢酸エチルで溶出)後に、(−)−N−(3−シアノベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(58a)(37.4g、160mmol、収率55.3%)を無色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.63(s,1H),8.42(dd,J=1.9,1.3Hz,1H),8.28(dt,J=7.9,1.4Hz,1H),8.07(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),7.76(t,J=7.8Hz,1H),1.21(s,9H);MS(ES+)257.2(M+Na);旋光度:[α]D=(−)83.21[2.55,CHCl3].
化合物58bを、スキーム1のステップ4に記載されるように、(−)−N−(3−シアノベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(58a)(72g、307mmol)及び3−(ビス(トリメチルシリル)アミノ)−4−フルオロフェニル)マグネシウムブロミド(1c)(430mL、430mmol)から調製して、(R)−N−((3−アミノ−4−フルオロフェニル)(3−シアノフェニル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(58b)(47.32g、137mmol、収率44.6%)を濃厚な黄色油として得た。
MTBE(1200mL)中の(R)−N−((3−アミノ−4−フルオロフェニル)(3−シアノフェニル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(58b)(238.82g、691mmol、ジアステレオ異性体の比55/45)の撹拌溶液に、1,4−ジオキサン中の塩化水素(363mL、1452mmol)を添加し、室温で7時間撹拌した。更なるジオキサン中の塩化水素(346mL、1383mmol)を添加し、出発物質が消失するまで撹拌した(24時間)。得られた固体を濾過で収集し、MTBE(2回×250mL)で洗浄し、空気乾燥させて、3−(アミノ(3−アミノ−4−フルオロフェニル)メチル)ベンゾニトリル(58c)をHCl塩(わずかに吸湿性)として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.39−9.10(m,3H),7.57−7.49(m,2H),7.45−7.34(m,3H),7.26(d,J=5.8Hz,1H),7.15(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),5.58(d,J=5.5Hz,1H);19F NMR(282MHz,DMSO)δ−129.75;MS(ES−)240.2(M−1).上記の固体を水(500mL)中に溶解させ、NaOH(3N、922mL、2765mmol)の添加によって塩基性化した。混合物を酢酸エチル(2回×1000mL)で抽出した。有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ラセミの3−(アミノ(3−アミノ−4−フルオロフェニル)メチル)ベンゾニトリル(58c)(194g、804mmol、収率116%)遊離塩基を褐色油として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.38−7.35(m,2H),7.30−7.24(m,2H),6.86(dd,J=11.5,8.3Hz,1H),6.79(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),6.55(ddd,J=8.3,4.5,2.2Hz,1H),5.03(s,2H),4.94(s,1H),2.13(s,2H);19F NMR(282MHz,DMSO)δ−138.23.
85%のtert−ブタノール(5600mL、tert−ブタノール及び水から作製)中のラセミの3−(アミノ(3−アミノ−4−フルオロフェニル)メチル)ベンゾニトリル(58c)(2つのジステレオマーについての比55/45、141.38g、586mmol)の溶液に、D(−)−酒石酸(88g、586mmol)を添加し、80℃に加熱した。透明な溶液を29.8℃に冷却した(8時間)。この時点で、得られた結晶を濾過で収集し、200mLの85%のtert−ブタノールで洗浄し、真空中で乾燥させて、(+)−3−(アミノ(3−アミノ−4−フルオロフェニル)メチル)ベンゾニトリル(58d)(36.4g、93mmol、全体収率15.87%)を2,3−ジヒドロキシコハク酸塩として得た。MS(ES+)225.2(M+1);キラルHPLC純度96.077%ee.85%のtert−ブタノール(388mL)中の(+)−3−(アミノ(3−アミノ−4−フルオロフェニル)メチル)ベンゾニトリル(58d)2,3−ジヒドロキシコハク酸塩(18g、46.0mmol)を均質になるまで80℃(内部温度)に加熱し。混合物を室温にさせ、形成された白色結晶を濾過で収集し、空気乾燥させて、純粋な(+)−3−(アミノ(3−アミノ−4−フルオロフェニル)メチル)ベンゾニトリル(58d)(16.7g、42.7mmol、収率93%)2,3−ジヒドロキシコハク酸塩を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.90(t,J=1.6Hz,1H),7.78(dt,J=7.6,1.4Hz,1H),7.72(dt,J=8.0,1.4Hz,1H),7.59(t,J=7.8Hz,1H),6.99(dd,J=11.5,8.3Hz,1H),6.74(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),6.59(ddd,J=8.4,4.4,2.3Hz,1H),5.34(s,1H),5.24(s,2H),4.02(s,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−135.95;MS(ES−)240.2(M−1);キラルHPLC純度>99.99%;旋光度:[α]D=(+)0.59[1.025,MeOH].
MeOH(20mL)中の(+)−3−(アミノ(3−アミノ−4−フルオロフェニル)メチル)ベンゾニトリル(58d)(8.321g、34.5mmol、これを、NaOH水溶液を用い、酢酸エチルで抽出して、遊離塩基に変換した)の撹拌溶液に、シクロプロパンカルボキサルデヒド(3.25mL、43.1mmol)を0℃で添加して、30分間撹拌した。これに、水素化ホウ素ナトリウム(2.61g、69.0mmol)を添加し、0℃で1時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮してメタノールを除去し、残渣を酢酸エチル(200mL)中に溶解させ、水(2回×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル120g、0〜100%の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出)で精製して、(+)−3−((シクロプロピルメチルアミノ)(3−(シクロプロピルメチルアミノ)−4−フルオロフェニル)メチル)ベンゾニトリル(58e)(1.087g、3.11mmol、収率9.02%)を無色のシロップとして得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.88(t,J=1.7Hz,1H),7.75(dt,J=7.9,1.5Hz,1H),7.64(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),7.48(t,J=7.7Hz,1H),6.90(dd,J=11.9,8.2Hz,1H),6.84(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),6.57(ddd,J=8.2,4.5,2.0Hz,1H),5.34(td,J=6.0,2.4Hz,1H),4.81(d,J=4.2Hz,1H),2.96(t,J=6.3Hz,2H),2.59(m,1H),2.27(m,2H),1.03(m,1H),0.98−0.84(m,1H),0.40(m,4H),0.26−0.17(m,2H),0.05(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−137.04;MS(ES−)348.4(M−1);旋光度:[α]D=(+)17.96[0.245,MeOH].続いて(+)−3−((3−アミノ−4−フルオロフェニル)(シクロプロピルメチルアミノ)メチル)ベンゾニトリル(58f)(7.891g、26.7mmol、収率77%)を無色のシロップとして得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.84(t,J=1.6Hz,1H),7.71(dt,J=7.9,1.5Hz,1H),7.68−7.63(m,1H),7.49(t,J=7.7Hz,1H),6.88(dd,J=11.5,8.3Hz,1H),6.81(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),6.56(ddd,J=8.3,4.5,2.1Hz,1H),5.08(s,2H),4.76(d,J=2.8Hz,1H),2.48(m,1H),2.26(m,2H),0.91(m,1H),0.42−0.34(m,2H),0.09−0.01(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−137.18;MS(ES+)296.3(M+1),(ES−)294.3(M−1);旋光度:[α]D=(+)22.05[0.88,CHCl3].
スキーム15、ステップ1に報告されるような手順に従って、水素化ナトリウム(鉱油中60%の分散、27.0g、675mmol)を塩基として用い、硫酸ジエチル(34.7g、225mmol)によってTHF(600mL)中の(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(14b)(26g、112mmol))をアルキル化することで、(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−エトキシピロリジン−2−カルボン酸(58g)(21.98g、85mmol、収率75%)を白色半固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.45(s,1H),4.20−4.05(m,1H),4.00(m,1H),3.61−3.47(m,1H),3.47−3.27(m,1H),3.23−3.10(m,1H),2.44−2.21(m,1H),2.02−1.85(m,2H),1.39,1.34(2s,9H,回転異性体),1.14−0.93(m,3H);MS(ES+)282.3(M+Na);258.3(M−1)
スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用い、2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(645mg、2.61mmol)を用いて、(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−エトキシピロリジン−2−カルボン酸(58g)(676mg、2.61mmol)、テトラヒドロフラン(20mL)中の(+)−3−((3−アミノ−4−フルオロフェニル)(シクロプロピルメチルアミノ)メチル)ベンゾニトリル(58f)(770mg、2.61mmol)を反応させることで、(2R,4R)−2−(5−(3−シアノフェニル)(シクロプロピルメチルアミノ)メチル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−エトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(58h)(1.21gm、収率86%)を白色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。
メタノール中3NのHCl(1.832mL、5.50mmol)を用いて、メタノール(20mL)中の(2R,4R)−2−(5−(3−シアノフェニル)(シクロプロピルメチルアミノ)メチル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−エトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(58h)(590mg、1.099mmol)を反応させた後、スキーム4のステップ6に報告されるような後処理及び精製を行うことで、(2R,4R)−N−(5−(3−シアノフェニル)(シクロプロピルメチルアミノ)メチル)−2−フルオロフェニル)−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド(58i)(220mg、収率45.8%)を透明な油として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.09(d,J=1.6Hz,1H),8.34−8.21(m,1H),7.85(s,1H),7.77−7.67(m,1H),7.66(m,1H),7.49(t,J=7.7Hz,1H),7.23−7.09(m,2H),4.90(s,1H),3.99−3.87(m,1H),3.73(t,J=6.1Hz,1H),3.29(q,J=7.0Hz,2H),3.02(dd,J=10.5,4.0Hz,1H),2.86(dd,J=11.0,2.0Hz,1H),2.62(s,1H),2.26(d,J=6.1Hz,2H),2.13−2.01(m,3H),0.88(m,4H),0.43−0.28(m,2H),0.12−−0.00(m,2H);MS(E+)437.3(M+1).
スキーム13のステップ3に報告されるような手順に従って、重炭酸ナトリウム(264mg、3.14mmol)を塩基として用い、テトラヒドロフラン/水(10mL、5:1)中の(2R,4R)−N−(5−(3−シアノフェニル)(シクロプロピルメチルアミノ)メチル)−2−フルオロフェニル)−4−エトキシピロリジン−2−カルボキサミド(58i)(183mg、0.419mmol)を5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニル(13b)(94mg、0.377mmol)と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、0〜40%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(2R,4R)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−(5−((+)−(3−シアノフェニル)(シクロプロピルメチルアミノ)メチル)−2−フルオロフェニル)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(58j)(95mg、0.161mmol、収率43.6%)遊離塩基を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.45(s,1H),9.16(s,1H),8.30(dd,J=2.6,0.7Hz,1H),7.93−7.84(m,3H),7.81(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.75−7.68(m,1H),7.66(dt,J=7.6,1.3Hz,1H),7.49(t,J=7.7Hz,1H),7.26−7.12(m,2H),4.89(d,J=2.2Hz,1H),4.58(dd,J=9.0,4.0Hz,1H),4.17−4.06(m,1H),3.81−3.71(m,1H),3.71−3.59(m,1H),3.41(q,J=7.0Hz,2H),2.66−2.57(m,1H),2.25(m,2H),2.16−2.04(m,1H),1.04(t,J=7.0Hz,3H),0.95−0.82(m,1H),0.41−0.32(m,2H),0.07−0.01(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO)δ−127.31;MS(ES+)591.3(M+1).化合物58jの遊離塩基(83mg、0.140mmol)を、HCl(MeOH中3N)(0.234mL、0.14mmol)を用いてMeOH(5mL)中の塩酸塩に変換し、化合物58jの塩酸塩(80mg、収率91%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.42(2s,2H),9.70(s,1H),9.40(s,1H),8.30(d,J=11.8Hz,2H),8.18−7.99(m,2H),7.99−7.81(m,3H),7.65(t,J=7.8Hz,1H),7.39(t,J=9.4Hz,1H),6.68(s,2H),5.77(s,1H),4.70−4.55(m,1H),4.15(s,1H),3.90−3.75(m,1H),3.71−3.55(m,1H),3.42(q,J=6.5Hz,2H),2.71(d,J=4.1Hz,2H),2.47−2.35(m,1H),2.06(m,1H),1.28−1.10(m,1H),1.03(t,J=6.8Hz,3H),0.62−0.50(m,2H),0.36−0.25(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO)δ−124.07;MS(ES+)591.3(M+1);分析、C31H32ClFN6O3.1.7HCl.2H2Oの計算値:C,54.03;H,5.51;Cl,13.89;N,12.20;実測値:C,53.71;H,5.64;Cl,13.58;N,11.88;旋光度[α]D=(+)73.14[0.175,MeOH].
ステップ−1:2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(59a)の調製
スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用い、2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(1.651g、6.54mmol)を用いて、(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−オキソピロリジン−2−カルボン酸(29a)(1.5g、6.54mmol)、テトラヒドロフラン(50mL)中の(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(39e)(2.55g、6.54mmol)を反応させることで、2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(59a)(1.215g、2.022mmol、収率30.9%)を淡いクリーム色の化合物として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.08(s,1H),8.57−8.45(m,2H),8.05−7.86(m,1H),7.35−7.13(m,4H),5.52(s,1H),5.01−4.78(m,1H),3.88−3.71(m,2H),3.17−2.99(m,1H),2.68−2.55(m,2H),2.49−2.39(m,1H),1.38(2s,9H,回転異性体),1.29−1.17(m,1H),1.14(s,9H),1.00−0.80(m,1H),0.72−0.56(m,1H),0.42−0.28(m,2H),−0.03−−0.09(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−126.64,−126.84(回転異性体)
−78℃に冷却したテトラヒドロフラン(40mL)中の塩化セリウム(III)(2.462g、9.99mmol)の懸濁液に、内部温度を−70℃未満に維持しながらシクロプロピルマグネシウムブロミド(THF中0.5M溶液、18.64mL、9.32mmol)を滴加した。反応物を−78℃で30分間撹拌した後、THF中の2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(59a)(1g、1.665mmol)の溶液を滴加し、添加中は内部温度を−70℃未満に維持した。反応混合物を2時間かけて0℃に温め、酢酸エチル(50mL)で希釈し、濾過して、不溶性物質を除去した。濾液を水で希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、(2R,4S)−4−シクロプロピル−2−(5−((S)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(59b)を得て、これを精製無しにそのまま次のステップで使用した。
メタノール(15mL)中3NのHClを用いて、メタノール(10mL)中の上記ステップ2から得られた粗(2R,4S)−4−シクロプロピル−2−(5−((S)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(59b)を反応させた後、スキーム4のステップ6に報告されるような後処理及び精製を行うことで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜60%の、CHCl3中のCMA−80で溶出)での精製後、(2R,4S)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−シクロプロピル−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド(59c)(163mg、2ステップについての収率22.33%)を得た。MS(439.5,M+1).
スキーム13のステップ3に報告されるような手順に従って、炭酸水素ナトリウム(184mg、2.189mmol)を塩基として用い、テトラヒドロフラン/水(10mL、5:1)中の(2R,4S)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−シクロプロピル−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド(59c)(160mg、0.365mmol)を5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニル(13b)(82mg、0.328mmol)と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、0〜50%の、ヘキサン中の9:1の酢酸エチル/メタノールで溶出)での精製後、(2R,4S)−N2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−シクロプロピル−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(59d)を遊離塩基として得て、これを塩酸塩(MeOH中3NのHCl)に変換し、化合物59d(25mg、0.042mmol、収率12.84%)塩酸塩を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.94(s,1H),9.83(s,2H),9.31(s,1H),8.96(d,J=6.0Hz,2H),8.31(d,J=2.0Hz,1H),8.12(d,J=5.2Hz,1H),7.99−7.88(m,2H),7.88−7.76(m,2H),7.46−7.32(m,1H),4.68−4.60(m,3H),3.63(d,J=10.5Hz,1H),3.50(d,J=10.3Hz,1H),2.57(m,2H),2.28(m,1H),1.95(m,1H),1.32−1.19(m,1H),1.15−0.94(m,2H),0.82−0.61(m,1H),0.47−0.20(m,5H),0.13−−0.02(m,4H);19F NMR(282MHz,DMSO)δ−124.96;MS(ES+):593.6(M+1);旋光度[α]D=(+)102.6[0.15,MeOH].
スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用い、2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(0.12g、0.5mmol)を用いて、(2R,4R)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(1o)(0.14g、0.5mmol)、テトラヒドロフラン(5mL)中の(+)−3−((3−アミノ−4−フルオロフェニル)(シクロプロピルメチルアミノ)メチル)ベンゾニトリル(58f)(0.15g、0.5mmol)を反応させることで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル24g、0〜30%の、クロロホルム中のCMA80で溶出)での精製後、(2R,4R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−((R)−(3−シアノフェニル)(シクロプロピルメチルアミノ)メチル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(60a)(96mg、収率34%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.65(s,1H),8.51(s,1H),8.05(s,1H),7.89(s,1H),7.69(m 2H),7.58−7.45(m,2H),7.30−7.24(m,2H),7.20(m,3H),5.31(d,J=4.8Hz,1H),4.91(s,1H),4.51(dd,J=9.0,4.7Hz,1H),4.34(q,J=4.8Hz,1H),3.69(m,1H),3.48(m,1H),2.44−2.32(m,1H),2.27(s,2H),1.90(m,1H),1.03−0.78(m,1H),0.49−0.29(m,2H),0.10−0.02(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.01;MS(ES+)562.4(M+1),584.4(M+Na),(ES−)596.5,598.4(M+Cl);旋光度[α]D=(+)83.49[0.355,MeOH].
ステップ−1:(2R,4R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−(3−シクロプロピル−1−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(61a)の調製
スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用い、2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(0.25g、1.0mmol)を用いて、(2R,4R)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(1o)(0.28g、1.0mmol)、テトラヒドロフラン(10mL)中の(S)−N−((+)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(31e)(0.39g、1.0mmol)を反応させることで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル24g、0〜30%の、クロロホルム中のCMA80で溶出)での精製後、(2R,4R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−(3−シクロプロピル−1−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(61a)(0.43g、65%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.83(s,1H),8.78−8.64(m,2H),8.41−8.27(m,1H),7.99−7.86(m,1H),7.80−7.67(m,2H),7.52−7.41(m,3H),7.41−7.31(m,1H),7.28(d,J=8.1Hz,1H),7.22(m,1H),6.35(s,1H),5.49(d,J=4.6Hz,1H),4.70(dd,J=9.0,4.6Hz,1H),4.54(d,J=4.6Hz,1H),3.87(dd,J=10.1,5.2Hz,1H),3.73−3.60(m,1H),2.76(m,2H),2.62−2.47(m,1H),2.16−2.01(m,1H),1.29(s,9H),1.04(m,2H),0.75(m,1H),0.49(m,2H),0.01(m,2H);MS(ES+)656.5(M+1),678.5(M+Na).
濃縮HCl(0.12mL)を用いて、エタノール(5mL)中の粗(2R,4R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−(3−シクロプロピル−1−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(61a)(0.13g、0.2mmol)を反応させた後、スキーム4のステップ6に報告されるような後処理及び精製を行うことで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル24g、0〜30%、クロロホルム中のCMA−80で溶出)での精製後、(2R,4R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−((+)−3−シクロプロピル−1−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(61b)(95mg、収率86%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.56(s,1H),8.55−8.42(m,2H),8.07(dd,J=7.9,2.2Hz,1H),7.69(td,J=7.7,1.9Hz,1H),7.62−7.47(m,3H),7.32−7.22(m,2H),7.22−7.12(m,2H),7.08(dd,J=10.5,8.7Hz,1H),5.30(d,J=4.9Hz,1H),4.49(dd,J=9.0,4.7Hz,1H),4.33(d,J=5.0Hz,1H),3.68(dd,J=10.1,5.2Hz,1H),3.50−3.42(m,1H),2.40−2.21(m,5H),1.89(m,1H),1.03(m,2H),0.60(m,1H),0.39−0.27(m,2H),−0.03−−0.13(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−129.58;MS(ES+)552.5(M+),MS(ES−)586.4(M+Cl);旋光度[α]D=(+)91.1[0.18,MeOH].
ステップ−1:(2R,4R)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(62a)の調製
スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用い、2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(0.175g、0.71mmol)を用いて、(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(14b)(0.15g、0.65mmol)、テトラヒドロフラン(50mL)中の(S)−N−((+)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(31e)(0.25g、0.65mmol)を反応させることで、(2R,4R)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(62a)(0.24g、61%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.71(s,1H),8.57−8.48(m,1H),7.97(d,J=7.4Hz,1H),7.80−7.66(m,1H),7.33−6.97(m,4H),6.14(s,1H),5.33−5.15(m,1H),4.23(m,2H),3.55−3.41(m,1H),3.27−3.14(m,1H),2.65−2.53(m,2H),2.41−2.29(m,1H),1.78(m,1H),1.44−1.13(m,11H),1.09(s,9H),0.65−0.44(m,1H),0.38−0.23(m,2H),−0.13−−0.27(m,2H);MS(ES+)603.6(M+1),MS(ES−)601.6(M−1).
濃縮HClを用いて、メタノール(5mL)中の(2R,4R)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(62a)(0.24g、0.4mmol)を反応させた後、スキーム4のステップ6に報告されるような後処理及び精製を行うことで、(2R,4R)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド(62b)を黄色油として得て、これを更なる精製無しにそのまま次のステップで使用した。
スキーム13のステップ3に報告されるような手順に従って、重炭酸ナトリウム(0.33g、4mmol)を塩基として用い、テトラヒドロフラン/水(20mL/1mL)中の上記のステップ2で得られた(2R,4R)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド(62b)を5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニル(13b)(0.09g、0.35mmol)と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、0〜30%の、クロロホルム中のCMA−80で溶出)での精製後、(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(62c)(0.11g、50%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.63(s,1H),9.16(s,1H),8.50−8.43(m,1H),8.32−8.26(m,1H),8.08−8.00(m,1H),7.88(dd,J=9.0,0.8Hz,1H),7.79(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.74−7.64(m,1H),7.52(dt,J=8.0,1.0Hz,1H),7.22−7.02(m,2H),5.30(d,J=5.0Hz,1H),4.60−4.47(m,1H),4.36−4.23(m,1H),3.78−3.64(m,1H),3.58−3.42(m,2H),2.40−2.19(m,5H),1.88(m,1H),1.10−0.92(m,2H),0.70−0.51(m,1H),0.40−0.25(m,2H),−0.04−−0.17(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−129.34;MS(ES+)553.4(M+1),MS(ES−)551.3(M−1);旋光度[α]D=(+)74.44[0.36,MeOH].
ステップ:1(E)−4−(3−シクロプロピルアクリロイル)ベンゾニトリル(63b)の調製
0℃のメタノール(100mL)中の4−アセチルベンゾニトリル(63a)(5g、34.4mmol)の撹拌溶液に、シクロプロパンカルボキサルデヒド(4.15mL、55.1mmol)を添加し、その後水酸化カリウム(2M水溶液、3.44mL、6.89mmol)を添加した。反応混合物を室温にして、24時間撹拌した。反応物をHClでpH−6まで酸性化し、浴温を35℃未満に維持しながら、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜20%の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出)で精製して、(E)−4−(3−シクロプロピルアクリロイル)ベンゾニトリル(63b)(512mg、2.60mmol、収率7.54%)を無色の液体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.12−8.08(m,2H),8.02−7.99(m,2H),7.25(d,J=15.0Hz,1H),6.57(dd,J=15.1,10.4Hz,1H),1.80(dddd,J=12.4,10.4,7.9,4.5Hz,1H),1.08−0.99(m,2H),0.79(tt,J=4.8,2.4Hz,2H);MS(ES−)196.1(M−1).
アセトニトリル(10mL)中の(E)−4−(3−シクロプロピルアクリロイル)ベンゾニトリル(63b)(1.1g、5.58mmol)の撹拌溶液に、水素化トリ−n−ブチル錫(1.489mL、5.58mmol)を添加し、還流させながら6時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出)で精製して、4−(3−シクロプロピルプロパノイル)ベンゾニトリル(63c)(457mg、2.294mmol、収率41.1%)を無色の油として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.08−8.03(m,2H),7.98−7.91(m,2H),3.09(t,J=7.2Hz,2H),1.46(q,J=7.1Hz,2H),0.77−0.59(m,1H),0.38−0.26(m,2H),0.06−−0.04(m,2H);MS(ES−)198.2(M−1).
化合物(63d)を、スキーム31のステップ3に報告されるような手順を用いて、4−(3−シクロプロピルプロパノイル)ベンゾニトリル(63c)(0.814g、4.08mmol)及び(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.45g、3.71mmol)から調製して、(+)−N−(1−(4−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(63d)(720mg、2.38mmol、収率64.1%)を淡黄色のシロップとして得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.11−7.93(m,4H),3.34(m,2H),1.44(m,1H),1.24(s,10H),0.73(m,1H),0.45−0.29(m,2H),0.03(m,2H).;旋光度:[α]D=(+)16.55[0.29,MeOH]。
化合物(63e)を、スキーム31のステップ4に報告されるような手順を用いて、(+)−N−(1−(4−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(63d)(0.5g、1.653mmol)から調製して、(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−1−(4−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(63e)(538mg、1.301mmol、収率79%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.83−7.66(m,2H),7.61−7.44(m,2H),6.90(dd,J=11.3,8.5Hz,1H),6.70(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.47(ddd,J=8.6,4.3,2.4Hz,1H),5.27(s,1H),5.11(s,2H),2.62−2.55(m,1H),2.46−2.39(m,1H),1.12(s,9H),1.06(s,1H),0.99−0.80(m,1H),0.64(s,1H),0.36(m,2H),−0.02−−0.14(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−137.54;MS(ES+)414.396(M+1);旋光度:[α]D=(−)83.24[0.185,MeOH].
スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用い、2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(0.12g、0.5mmol)を用いて、(2R,4R)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(1o)(0.14g、0.5mmol)、テトラヒドロフラン(10mL)中の(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−1−(4−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(63e)(0.2g、0.5mmol)を反応させることで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル24g、0〜30%の、クロロホルム中のCMA80で溶出)での精製後、(2R,4R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−(1−(4−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(63f)(0.13g、38%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.85(s,1H),8.71(s,1H),8.28(d,J=7.5Hz,1H),7.97(d,J=8.1Hz,2H),7.80−7.64(m,4H),7.48(dd,J=8.9,2.3Hz,2H),7.38(t,J=9.8Hz,1H),7.28(s,1H),5.68(s,1H),5.52(d,J=4.6Hz,1H),4.71(dd,J=9.2,4.6Hz,1H),4.54(d,J=4.8Hz,1H),3.88(dd,J=9.9,5.2Hz,1H),3.70(d,J=10.0Hz,1H),2.79(m,1H),2.61(m,1H),1.42(m,2H),1.33(s,9H),1.14−0.98(m,2H),0.83(m,1H),0.54(m,2H),0.17−0.04(m,2H);MS(ES+)680.5(M+1),702.5(M+Na),MS(ES−)678.6(M−1),714.5(M+Cl).
濃縮HCl(0.12mL)を用いて、エタノール(5mL)中(2R,4R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−(1−(4−シアノフェニル)−3−シクロプロピル−1−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(63f)(0.13g、0.2mmol)を反応させた後、スキーム4のステップ6に報告されるような後処理及び精製を行うことで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル24g、0〜30%の、クロロホルム中のCMA−80で溶出)での精製後、(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−1−(4−シアノフェニル)−3−シクロプロピルプロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(63g)(70mg、収率61%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.60(s,1H),8.50(s,1H),8.10−7.96(m,1H),7.78−7.67(m,2H),7.61−7.52(m,4H),7.30−7.24(m,2H),7.14−7.08(m,2H),5.30(d,J=4.9Hz,1H),4.48(td,J=9.2,4.0Hz,1H),4.33(q,J=4.8Hz,1H),3.68(dd,J=10.0,5.4Hz,1H),3.50−3.41(m,1H),2.23(m,5H),1.95−1.83(m,1H),1.13−0.91(m,2H),0.80−0.53(m,1H),0.40−0.27(m,2H),−0.04−−0.13(m,2H).19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−129.19;MS(ES+)598.5(M+Na),(ES−)574.4(M−1),610.4(M+Cl);旋光度:[α]D=(+)81.7[0.225,CH3OH].
ステップ−1:(E)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−3−イル)プロプ−2−エン−1−オン(64b)の調製
0℃に冷却されたメタノール(200mL)中の3−アセチルピリジン(64a)(9.07mL、83mmol)の撹拌溶液に、シクロプロパンカルボキサルデヒド(9.95mL、132mmol)及び水酸化カリウム水溶液(1N溶液、16.51mL、16.51mmol)を添加した。反応物を一晩かけて室温まで温めた。反応物を1Nの塩酸で酸性化し、真空中で濃縮してメタノールを除去した。粗残渣を酢酸エチル(300mL)中に溶解させ、炭酸ナトリウム溶液、水(2回×100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、0〜100%の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出)で精製して、(E)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−3−イル)プロプ−2−エン−1−オン(64b)(5.99g、41.9%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.14(td,J=2.7,0.9Hz,1H),8.80(ddd,J=4.9,3.3,1.7Hz,1H),8.36−8.27(m,1H),7.57(ddt,J=8.0,4.8,1.2Hz,1H),7.28(d,J=15.1Hz,1H),6.58(dd,J=15.1,10.3Hz,1H),1.80(dddd,J=12.5,10.4,7.8,4.5Hz,1H),1.08−0.99(m,2H),0.85−0.76(m,2H);MS(ES+)196.1(M+Na).
ベンゼン(150mL)中の(E)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−3−イル)プロプ−2−エン−1−オン(64b)(5.93g、34.2mmol)の撹拌溶液に、トリブチルスタナン(18.42mL、68.5mmol)を添加し、加熱して還流させた。反応物を還流させながら5時間撹拌し、室温まで冷ました。ベンゼンを蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル80g、0〜100%の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出)で精製して、3−シクロプロピル−1−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オン(64c)(5.29g、88%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.07(dd,J=2.3,0.9Hz,1H),8.72(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.24(ddd,J=8.0,2.4,1.8Hz,1H),7.50(ddd,J=8.0,4.9,0.9Hz,1H),3.09(t,J=7.2Hz,2H),1.47(q,J=7.1Hz,2H),0.70(dddd,J=12.0,8.1,5.1,2.2Hz,1H),0.40−0.21(m,2H),0.06−−0.05(m,2H)。
化合物(64d)を、スキーム31のステップ3に報告されるような手順を用いて、3−シクロプロピル−1−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オン(64c)(3.98g、22.69mmol)及び(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2.5g、20.63mmol)から調製して、(−)−N−(3−シクロプロピル−1−(ピリジン−3−イル)プロピリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(64d)(2.5g、8.98mmol、収率43.5%)を黄色のシロップとして得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.04(s,1H),8.72(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.24(d,J=8.1Hz,1H),7.53(dd,J=8.1,4.8Hz,1H),3.40(m,1H),3.30(m,1H),1.47(q,J=7.4Hz,2H),1.24(s,9H),0.82−0.66(m,1H),0.44−0.29(m,2H),0.12−0.01(m,2H);旋光度[α]D=(−)17.29[0.59,MeOH].
−20℃のトルエン(1700mL)中の(−)−N−(3−シクロプロピル−1−(ピリジン−3−イル)プロピリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(64d)(82g、295mmol)の撹拌溶液に、新しく調製した(3−(ビス(トリメチルシリル)アミノ)−4−フルオロフェニル)マグネシウムブロミド(1c)(920mL、736mmol)の溶液を、120分間にわたって滴加した。反応混合物を−20℃で1時間撹拌し、1NのKHSO4水溶液(1600mL)で反応停止させた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、2NのNaOHでpH約8まで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した(1500、700mL)。有機層を組み合わせ、水(2回×700mL)、ブライン(700mL)で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜50%の、ヘキサン中の(9:1)酢酸エチル/メタノールで溶出)で精製して、(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−3−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(64e)(54.155g、139mmol、収率47.2%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.53−8.48(m,1H),8.39(dd,J=4.7,1.5Hz,1H),7.70(dt,J=8.1,2.0Hz,1H),7.32(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),6.90(dd,J=11.2,8.5Hz,1H),6.73(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.56−6.45(m,1H),5.26(s,1H),5.10(s,2H),2.67−2.54(m,2H),1.28−1.11(m,1H),1.12(s,9H),0.91(m,1H),0.64(m,1H),0.40−0.30(m,2H),−0.02−−0.14(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO d6)δ−137.67;MS(ES+)390.4(M+1);(ES−)388.4(M−1);旋光度[α]D=(−)105.71[0.28,MeOH].
スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用い、2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(0.12g、0.5mmol)を用いて、(2R,4R)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(1o)(0.14g、0.5mmol)、テトラヒドロフラン(5mL)中の(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−3−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(64e)(0.2g、0.5mmol)を反応させることで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル24g、0〜30%の、クロロホルム中のCMA80で溶出)での精製後、(2R,4R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−(3−シクロプロピル−1−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−3−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(64f)(0.09g、27%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.97(s,1H),8.83(d,J=2.5Hz,2H),8.72(dd,J=4.5,2.8Hz,1H),8.40(d,J=7.4Hz,1H),8.01(d,J=8.1Hz,1H),7.92−7.81(m,2H),7.70−7.56(m,3H),7.54−7.38(m,2H),5.81(s,1H),5.64(d,J=4.5Hz,1H),4.82(d,J=8.6Hz,1H),4.66(m,1H),3.99(m,1H),3.82(d,J=10.1Hz,1H),2.42−2.32(m,3H),2.23(m,1H),1.45(m,10H),1.31−1.10(m,1H),0.96(s,1H),0.65(s,2H),0.33−0.24(m,2H);MS(ES+)656.5(M+1),678.5(M+Na),MS(ES−)654.4(M−1),690.5(M+Cl).
濃縮HCl(0.12mL)を用いて、エタノール(4mL)中の(2R,4R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−(3−シクロプロピル−1−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−3−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(64f)(0.08g、0.12mmol)を反応させた後、スキーム4のステップ6に報告されるような後処理及び精製を行うことで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル24g、0〜30%の、クロロホルム中のCMA−80で溶出)での精製後、(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−3−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(64g)(35mg、収率50%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.61(s,1H),8.58(d,J=2.3Hz,1H),8.50(s,1H),8.35(dd,J=4.7,1.5Hz,1H),8.04(d,J=7.6Hz,1H),7.73(dt,J=8.1,2.0Hz,1H),7.58−7.49(m,2H),7.32−7.23(m,3H),7.18−7.09(m,2H),5.30(d,J=4.9Hz,1H),4.50(dd,J=9.0,4.7Hz,1H),4.33(d,J=5.0Hz,1H),3.68(dd,J=10.0,5.3Hz,1H),3.49(s,1H),2.38(m,3H),2.23(m,1H),1.03(m,2H),0.64(m,1H),0.41−0.27(m,2H),−0.03−−0.13(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−129.28;MS(ES+)552.5(M+1),574.5,576.5(M+Na),(ES−)550.5,552.4(M−1),586.5,588.5(M+Cl);旋光度:[α]D=(+)68.0[0.25,CH3OH].
ステップ−1:(2R,4R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−(3−シクロプロピル−1−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(65a)の調製
スキーム1のステップ9に報告されるような手順に従って、THF(5mL)中のTEA(80μL)を塩基として用い、(2R,4R)−N−(5−(3−シクロプロピル−1−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(37b)(0.1g、0.19mmol)、4−クロロフェニルイソシアネート(0.045g、0.3mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製後、(2R,4R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−(3−シクロプロピル−1−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(65a)(0.105g、80%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.48(s,1H),8.57−8.47(m,2H),8.04−7.94(m,1H),7.73(td,J=7.7,1.7Hz,1H),7.54(d,J=8.9Hz,2H),7.27(dd,J=10.5,7.5Hz,3H),7.23−7.05(m,2H),6.14(s,1H),4.53(dd,J=9.2,3.9Hz,1H),4.06(s,1H),3.78−3.55(m,2H),3.21(s,3H),2.68−2.52(m,2H),2.42−2.24(m,1H),2.15−2.02(m,1H),1.21(m,1H),1.09(s,9H),0.91−0.65(m,2H),0.62−0.47(m,1H),0.29(m,2H),−0.16−−0.21(m,2H);MS(ES+)670.5(M+1),692.5(M+Na),MS(ES−)668.5(M−1),704.5(M+Cl).
スキーム4のステップ6に報告されるように、濃縮HCl(0.12mL)を用いて、エタノール(5mL)中の(2R,4R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−(3−シクロプロピル−1−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(65a)(0.1g、0.43mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、0〜30%の、クロロホルム中のCMA80で溶出)での精製後、(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−2−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(4−クロロフェニル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(65b)(65mg、収率65%)塩酸塩を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)d 9.65(s,1H),8.90(s,3H),8.69−8.64(m,1H),8.57(s,1H),7.99(dd,J=7.4,2.5Hz,1H),7.87(td,J=7.8,1.8Hz,1H),7.61−7.52(m,2H),7.47−7.41(m,1H),7.38−7.25(m,4H),7.17−7.08(m,1H),4.55(dd,J=9.2,4.2Hz,1H),4.15−4.04(m,1H),3.75(dd,J=10.5,5.3Hz,1H),3.61(dd,J=10.4,3.5Hz,1H),3.23(s,3H),2.52−2.33(m,3H),2.14−2.00(m,1H),1.10(m,2H),0.67(m,1H),0.45−0.34(m,2H),−0.01(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−125.63;MS(ES+)566.5(M+1),(ES−)600.5(M+Cl);旋光度:[α]D=(+)94.4[0.25,MeOH].
ステップ1:(2R,4R)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−フェニルプロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(66a)の調製
スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用い、2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(1.86g、7.52mmol)を用いて、(2R,4R)−1−(ベンジルオキシカルボニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸(15b)(2g、7.16mmol)、テトラヒドロフラン(50mL)中の(R)−N−((−)−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)(フェニル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1e)(2.41g、7.52mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル40g、0〜100%の、クロロホルム中のCMA 80で溶出)での精製後、(2R,4R)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−フェニルプロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(66a)(3.11g、75%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.54(2s,1H,回転異性体),7.81(m,1H),7.45−7.09(m,12H),6.00(s,1H),5.47(s,1H),5.17−4.93(m,2H),4.44(m,1H),3.99(m,1H),3.69(m,1H),3.50−3.36(m,1H),3.18(m,3H),2.11−1.98(m,2H),1.13(s,9H);MS(ES+)582.5(M+1).
スキーム13のステップ2に報告されるような手順に従って、パラジウム炭素10%(0.3g)を触媒として用い、エタノール(50mL)中の(2R,4R)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−フェニルプロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(66a)(3.0g、5.15mmol)を水素化によって脱ベンジル化することで、(2R,4R)−N−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−フェニルプロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(66b)(1.45g、収率63%)を白色固体として得た。MS(ES+)448.4(M+1),(ES−)446.3(M−1).
スキーム13のステップ3に報告されるような反応及び後処理条件を用い、トリエチルアミン(0.08g、0.8mmol)を塩基として用いて、テトラヒドロフラン(20mL)中の(2R,4R)−N−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−フェニルプロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(66b)(0.18g、0.4mmol)、(5−クロロピリジン−2−イル)カルバミン酸フェニル(13b)(0.13g、0.52mmol)を反応させることで、(2R,4R)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−(5−((+)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−フェニルプロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(66c)(0.12g、収率52%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.78(s,1H),9.45(s,1H),8.60(m,1H),8.25−8.03(m,3H),7.72−7.43(m,7H),6.29(d,J=5.6Hz,1H),5.77(d,J=5.4Hz,1H),4.88(d,J=8.3Hz,1H),4.34(m,1H),4.02(m,2H),3.50(s,3H),2.75−2.59(m,1H),2.39(m,1H),1.42(s,9H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−127.17;MS(ES+)624.5,626.4(M+Na),(ES−)601.5.5,602.5(M−1);旋光度[α]D=(+)22.22[0.135,MeOH].
ステップ−1:(2R,4R)−N2−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−フェニルプロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(67a)の調製
スキーム4のステップ6に報告されるように、濃縮HCl(1mL)を用いて、エタノール(50mL)中の(2R,4R)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−(5−((+)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−フェニルプロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(66c)(0.8g、1.3mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、0〜40%の、クロロホルム中のCMA80で溶出)での精製後、(2R,4R)−N2−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−フェニルプロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(67a)(0.32g、49%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.44(s,1H),9.13(s,1H),8.36−8.24(m,1H),7.96−7.74(m,3H),7.43−7.32(m,2H),7.32−7.21(m,2H),7.21−7.10(m,3H),5.06(s,1H),4.57(d,J=8.2Hz,1H),4.04(s,1H),3.73(m,2H),3.21(m,3H),2.45−2.28(m,3H),2.09(m,1H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.12;MS(ES+)498.4(M+1);MS(ES−)532.4(M+Cl).
スキーム41に報告されるような手順に従って、アセトアルデヒド(0.02g、0.45mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(0.017g、0.45mmol)を用い、MeOH(3mL)中の(2R,4R)−N2−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−フェニルプロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(67a)(0.075g、0.15mmol)を還元的にアミノ化することで、後処理及びフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、0〜10%の、クロロホルム中のメタノールで溶出)での精製後、(2R,4R)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−(5−((+)−3−シクロプロピル−1−(エチルアミノ)−1−フェニルプロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(67b)(0.055g、収率69%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.51−9.42(s,1H),9.16(s,1H),8.30(dd,J=2.7,0.8Hz,1H),7.94−7.85(m,2H),7.81(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.38(d,J=7.0Hz,2H),7.27(t,J=7.5Hz,2H),7.22−7.09(m,4H),4.76(s,1H),4.58(dd,J=9.2,4.0Hz,1H),4.09−3.97(m,2H),3.84−3.63(m,1H),3.22(s,3H),2.46−2.27(m,3H),2.09(m,1H),1.03(t,J=6.9Hz,3H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.09;MS(ES+)526.4(M+1),548.4(M+Na)MS(ES−)524.4(M−1),560.4(M+Cl);旋光度:[α]D=(+)72.31[0.26,MeOH].
スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用い、2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(0.085g、0.3mmol)を用いて、(2R,4R)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(0.095g、0.03mmol)、テトラヒドロフラン(5mL)中の(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(39e)(0.13g、0.3mmol)を反応させることで、(2R,4R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(68a)(0.04g、21%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.67(s,1H),8.56−8.44(m,3H),8.09(d,J=7.4Hz,1H),7.61−7.48(m,2H),7.34−7.24(m,4H),7.24−7.14(m,1H),7.10(m,1H),5.51(s,1H),5.33(d,J=4.4Hz,1H),4.51(dd,J=9.1,4.7Hz,1H),4.34(m,1H),3.68(m,1H),3.54−3.45(m,1H),2.42−2.27(m,3H),1.25−1.16(m,1H),1.14(s,9H),0.89(m,1H),0.63(m,1H),0.34(m,2H),−0.07(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.49;MS(ES+)656.5(M+1),678.5,680.5(M+Na)(ES−)654.5,655.5(M−1),690.5,692.6(M+Cl).
スキーム4のステップ6に報告されるように、メタノール中3MのHClを用いて、メタノール(5mL)中の(2R,4R)−N1−(4−クロロフェニル)−N2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(68a)(0.17g、0.26mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、0〜40%の、クロロホルム中のCMA80で溶出)での精製後、(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(69a)(0.1g、70%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.61(s,1H),8.50(s,1H),8.47−8.40(m,2H),8.05(d,J=7.7Hz,1H),7.59−7.49(m,2H),7.38−7.31(m,2H),7.31−7.23(m,2H),7.13(d,J=8.1Hz,2H),5.30(d,J=4.8Hz,1H),4.50(dd,J=9.0,4.7Hz,1H),4.40−4.26(m,1H),3.68(dd,J=10.0,5.3Hz,1H),3.51−3.41(m,1H),2.39−2.12(m,5H),1.96−1.81(m,1H),1.12−0.92(m,2H),0.72−0.54(m,1H),0.41−0.26(m,2H),−0.02−−0.15(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−129.12(q,J=7.7Hz);MS(ES+)552.5(M+1),554.5(M+2);旋光度:[α]D=(+)76.66[0.06,MeOH].
ステップ−1(2R,4R)−2−(5−((−)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(70a)の調製
化合物70aを、スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用い、(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸(36a)(22g、90mmol)、(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(39e)(34.2g、88mmol)、及び2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(24.2g、98mmol)から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%の、ヘキサン中の9:1の酢酸エチル/メタノールで溶出)での精製後、(2R,4R)−2−(5−((−)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(70a)(38.8g、70%)を無色の発泡体として得た。1H NMRは生成物を回転異性体として示した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.52(s,1H),8.54−8.45(m,2H),7.89(d,J=7.2Hz,1H),7.36−7.27(m,2H),7.20(d,J=10.3Hz,2H),5.47(s,1H),4.39−4.21(m,1H),4.01−3.89(m,1H),3.63−3.50(m,1H),3.27−3.12(m,3H),2.64−2.53(m,4H),1.94−1.83(m,1H),1.47−1.06(m,19H),1.00−0.79(m,1H),0.73−0.55(m,1H),0.42−0.26(m,2H),−0.02−−0.16(m,2H);MS(ES+)617.7(M+1),MS(ES−)615.6(M−1),651.6(M+Cl);旋光度[α]D=(−)48.2[0.17,MeOH].
メタノール(300mL)中の(2R,4R)−2−(5−((−)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(70a)(30g、48.7mmol)をメタノール中3NのHCl(130mL、400mmol)と反応させることで、スキーム4のステップ6に報告されるような後処理及び精製後、(2R,4R)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(70b)(25g、収率100%)を塩酸塩として得て、これは、そのまま次のステップで使用するのに足りるだけ純粋であった。
スキーム13のステップ3に報告されるような手順に従って、重炭酸ナトリウム(33g、400mmol)を塩基として用い、テトラヒドロフラン/水(600/40mL)中の(2R,4R)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(70b)(25.9g、48.7mmol)を5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニル(13b)(10.8g、43.8mmol)と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%の、クロロホルム中のCMA−80を用いることで溶出)での精製後、(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(70c)(14g、47%)遊離塩基を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.45(s,1H),9.15(s,1H),8.48−8.40(m,2H),8.30(dd,J=2.6,0.8Hz,1H),7.95−7.85(m,2H),7.81(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.38−7.30(m,2H),7.19−7.10(m,2H),4.57(dd,J=9.2,4.0Hz,1H),4.03(m,1H),3.72(qd,J=10.8,4.3Hz,2H),3.20(s,3H),2.40−2.24(m,2H),2.19(t,J=8.0Hz,2H),2.09(m,1H),1.03(m,2H),0.62(m,1H),0.40−0.28(m,2H),−0.07(s,2H).遊離塩基(8.5g、15mmol)を、エタノール(30mL)中で濃縮HCl(2.87mL)を用いて塩酸塩に変換して、化合物70c(9.3g)ヒドロクロリドを白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.76−9.69(m,1H),9.63(s,4H),9.23(s,1H),8.85(s,2H),8.31(dd,J=2.6,0.8Hz,1H),8.01−7.92(m,1H),7.85(qd,J=9.0,1.7Hz,2H),7.72(brs,2H),7.38(dd,J=10.4,8.8Hz,1H),7.23(s,1H),4.61(dd,J=9.2,4.2Hz,1H),4.05(d,J=4.8Hz,1H),3.78(dd,J=10.9,5.2Hz,1H),3.73−3.62(m,1H),3.21(s,3H),2.41(m,2H),2.06(m,1H),1.14(m,2H),0.68(m,1H),0.43−0.29(m,2H),0.03(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−125.00;MS(ES+)567.3(M+1),569.3(M+2),MS(ES−)601.2(M+Cl);旋光度[α]D=(+)96.4[0.5,MeOH];分析、C29H32ClFN6O3.2.25HCl.2.0H2Oの計算値:C,50.84;H,5.63;Cl,16.82;N,12.27;実測値:C,50.98;H,5.67;Cl,16.72;N,12.12.
スキーム1のステップ9に報告されるような手順に従って、重炭酸ナトリウム(0.33g、0.4mmol)を塩基として用い、テトラヒドロフラン/水(20/2mL)中の(2R,4R)−N−(5−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(70b)(0.5g、0.97mmol)を4−クロロフェニルイソシアネート(1n)(0.13g、0.87mmol)と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜30%の、クロロホルム中のCMA−80を用いることで溶出)での精製後、(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(4−クロロフェニル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(71a)(0.1g、収率18%)を無色の発泡体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.60(s,1H),8.62−8.50(m,3H),7.94(dd,J=7.4,2.4Hz,1H),7.61−7.49(m,2H),7.38−7.22(m,5H),7.16−7.06(m,1H),4.55(dd,J=9.2,4.1Hz,1H),4.07(d,J=5.3Hz,1H),3.79−3.69(m,1H),3.61(dd,J=10.3,3.4Hz,1H),3.22(s,3H),2.48−2.23(m,3H),2.14−2.02(m,1H),1.08(m,2H),0.67(m,1H),0.44−0.30(m,2H),−0.03(m,2H);HPLC:6.602(98 %);MS(ES+)565.4(M+),567.4(M+2),MS(ES−)564.5(M+),600.5(M+Cl);分析、C30H33ClFN5O3.3H2Oの計算値:C,58.11;H,6.34;N,11.29;実測値:C,58.01;H,5.98;N,10.96.
ステップ−1:(2R,4R)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製(72a)
スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用い、2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(0.17g、0.7mmol)を用いて、(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(14b)(0.16g、0.69mmol)、テトラヒドロフラン(5mL)中の(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(39e)(0.27g、0.69mmol)を反応させることで、(2R,4R)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(72a)(0.17g、40%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.80(s,1H),8.48(dt,J=6.1,2.3Hz,2H),7.98(d,J=7.4Hz,1H),7.35−7.26(m,2H),7.20(d,J=11.7Hz,2H),5.49(d,J=12.6Hz,1H),5.36−5.17(m,1H),4.35−4.15(m,2H),3.57−3.42(m,1H),3.29−3.16(m,1H),2.44−2.30(m,1H),1.89−1.73(m,1H),1.46−1.01(m,19 H),0.97−0.79(m,1H),0.70−0.50(m,1H),0.43−0.27(m,2H),−0.03−−0.15(m,2H);MS(ES+)603.5(M+1),625.5(M+Na),MS(ES−)601.5(M−1).
メタノール(1mL)中3NのHClを用いて、メタノール(10mL)中の(2R,4R)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(72a)(0.17g、0.27mmol)を反応させた後、スキーム4のステップ6に報告されるような後処理及び精製を行うことで、(2R,4R)−N−(5−((S)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド(72b)を黄色油として得て、これを更なる精製無しにそのまま次のステップで使用した。
スキーム13のステップ3に報告されるような手順に従って、重炭酸ナトリウム(0.23g、2.7mmol)を塩基として用い、テトラヒドロフラン/水(8mL/1mL)中のステップ2で得られた(2R,4R)−N−(5−((S)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド(72b)を5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニル(13b)(0.06g、0.25mmol)と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル24g、クロロホルム中のCMA−80で溶出 0−30%)での精製後、遊離塩基を白色固体として得た(0.1g、収率74%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.67(s,1H),9.17(s,1H),8.47−8.38(m,2H),8.32(s,1H),8.29(dd,J=2.6,0.8Hz,1H),8.01(d,J=7.6Hz,1H),7.88(dd,J=9.1,0.8Hz,1H),7.79(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.39−7.30(m,2H),7.13(d,J=7.9Hz,1H),5.31(s,1H),4.54(dd,J=9.0,4.8Hz,1H),4.30(s,1H),3.72(dd,J=10.4,5.3Hz,1H),3.50(q,J=5.0,4.1Hz,1H),2.45−2.09(m,5H),1.96−1.80(m,1H),1.10−0.90(m,2H),0.70−0.53(m,1H),0.41−0.22(m,2H),−0.02−−0.16(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−125.05;MS(ES+)553.5(M+1),555.4(M+2),575.4,577.4(M+Na),MS(ES−)587.4(M+Cl).遊離塩基を、エタノール(5mL)中で濃縮HClを用いてHCl塩に変換し、化合物72cのHCl塩を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.93(s,1H),9.70(s,3H),9.27(s,1H),8.95−8.86(m,2H),8.30(dd,J=2.5,0.9Hz,1H),8.10(dd,J=7.2,2.5Hz,1H),7.90−7.76(m,4H),7.39(dd,J=10.5,8.8Hz,1H),7.23(dd,J=7.3,4.5Hz,1H),4.57(dd,J=8.9,5.1Hz,1H),4.33(t,J=5.1Hz,1H),3.75(dd,J=10.4,5.4Hz,1H),3.56−3.45(m,1H),2.60−2.53(m,2H),2.47−2.33(m,2H),1.87(m,1H),1.30−0.96(m,2H),0.69(m,1H),0.37(m,2H),0.08−0.01(m,2H).19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−125.05;MS(ES+)553.5(M+1),555.4(M+2),575.4,577.4(M+Na),MS(ES−)587.4(M+Cl);旋光度[α]D=(+)82.96[0.27,MeOH].
スキーム55に報告されるように、ピリジン(126mg、1.6mmol)及び無水酢酸(81mg、0.8mmol)を用いて、ジクロロメタン(3mL)中の0℃の(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(70c)(113mg、0.2mmol)を反応させることで、(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アセトアミド−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(73a)(91mg、75%)遊離塩基を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.49(s,1H),9.17(s,1H),8.45(d,J=5.8Hz,2H),8.30(dd,J=2.7,0.8Hz,2H),7.94−7.76(m,3H),7.30−7.23(m,2H),7.22−7.05(m,2H),4.58(dd,J=9.2,4.0Hz,1H),4.04(d,J=5.4Hz,1H),3.73(td,J=11.3,6.2Hz,3H),3.21(s,3H),2.43−2.23(m,2H),2.10(m,1H),1.90(s,3H),0.91(m,2H),0.62(m,1H),0.38−0.33(m,2H),−0.13−−0.13(m,2H).19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.00;MS(ES+)609.4(M+1),631.4(M+Na),MS(ES−)607.4(M−),643.4(M+Cl).遊離塩基をHCl塩に変換して、化合物73aのHCl塩を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.60(s,1H),9.22(s,1H),8.75(d,J=6.2Hz,2H),8.69(s,1H),8.30(dd,J=2.6,0.9Hz,1H),7.97(d,J=6.9Hz,1H),7.94−7.88(m,3H),7.86(d,J=0.9Hz,1H),7.81(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.31−7.18(m,2H),4.59(dd,J=9.2,4.1Hz,1H),4.10−4.00(m,1H),3.73(qd,J=10.8,4.3Hz,2H),3.22(s,3H),2.78−2.53(m,2H),2.47−2.32(m,1H),2.15−2.00(m,1H),1.94(s,3H),1.09−0.93(m,2H),0.74−0.57(m,1H),0.34(d,J=2.0Hz,1H),0.04−−0.14(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−127.10;MS(ES+)609.3(M+1)631.3(M+Na);MS(ES−)643.3(M+Cl);HPLC純度(87.9048%);旋光度[α]D=(+)105.84[0.565,MeOH];分析、C31H34ClFN6O4.1.75HCl.2H2Oの計算値:C,52.52;H,5.65;Cl,13.75;N,11.85;実測値:C,52.28;H,5.81;Cl,13.92;N,11.67.
スキーム55に報告されるような手順に従って、ピリジン(78mg、1mmol)及びメタンスルホン酸無水物(68mg、0.4mmol)を用い、ジクロロメタン(3mL)中の0℃の(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(70a)(57mg、0.1mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、0〜10%の、クロロホルム中のMeOHで溶出)での精製後、(2R,4R)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−(5−((+)−3−シクロプロピル−1−(メチルスルホンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(74a)(25mg、収率40%)遊離塩基を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.58(s,1H),9.18(s,1H),8.42−8.25(m,2H),8.01−7.75(m,5H),7.33−7.17(m,1H),7.08(s,1H),4.68−4.53(m,1H),4.04(d,J=5.9Hz,1H),3.89−3.61(m,2H),3.19(s,3H),2.61−2.31(m,3H),2.28(s,3H),2.10(m,1H),1.14−0.96(m,1H),0.86(m,1H),0.65−0.49(m,1H),0.43−0.22(m,2H),−0.01−−0.23(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−126.45;MS(ES+)645.3(M+1),667.3(M+Na),(ES−)643.4(M−1).遊離塩基をHCl塩に変換して、化合物74aヒドロクロリドを白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.63(s,1H),9.19(s,1H),8.81(d,J=6.2Hz,2H),8.30(d,J=2.6,Hz,1H),8.14(s,1H),7.97(d,J=7.9Hz,1H),7.88(q,J=4.1,2.8Hz,3H),7.82(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.29(dd,J=10.3,8.8Hz,1H),7.11(m,1H),4.61(dd,J=9.2,4.1Hz,1H),4.05(t,J=4.4Hz,1H),3.78(m,1H),3.21(s,3H),2.78−2.59(m,1H),2.42(s,3H),2.40−2.34(m,1H),2.17−2.02(m,1H),1.37−0.95(m,2H),0.91−0.70(m,2H),0.60(m,1H),0.33(m,2H),−0.03−−0.13(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−125.93;MS(ES+)645.3(M+1),667.3(M+Na),MS(ES−)679.4(M+Cl);旋光度[α]D=(+)82.96[0.27,MeOH].
ステップ−1(R)−N−((−)−1−(3−アミノフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(75b)の調製
化合物(75b)を、スキーム31のステップ4に報告されるような手順を用いて、(−)−N−(3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(39d)(4.3g、15.5mmol)及び(3−(ビス(トリメチルシリル)アミノ)フェニル)マグネシウムブロミド(34mL、34mmol、THF中1M溶液)から調製して、(R)−N−((−)−1−(3−アミノフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(75b)(1.9g、33%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.51−8.42(m,2H),7.37−7.29(m,2H),6.94(t,J=7.8Hz,1H),6.52(t,J=2.0Hz,1H),6.47(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),6.42−6.34(m,1H),5.15(s,1H),5.05(s,2H),1.14(s,10H),1.05−0.75(m,1H),2.73−2.33(m,2H),0.75−0.53(m,1H),0.43−0.27(m,2H),−0.00−−0.21(m,2H);旋光度[α]D=(−)90.34[0.23,MeOH].
化合物75cを、スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用い、(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸(36a)(245mg、1mmol)、(R)−N−((−)−1−(3−アミノフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(75b)(0.37g、1mmol)、及び2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(250mg、1mmol)から調製して、(2R,4R)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(75c)0.44g、収率73%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.76(2s,1H,回転異性体),8.54−8.43(m,2H),7.65−7.38(m,2H),7.37−7.18(m,3H),7.06(2 dd,1H,回転異性体),5.39(2s,1H,回転異性体),4.19(m,1H),3.97(m,1H),3.64(dd,J=10.6,6.1Hz,1H),3.20(2s,3H,回転異性体),2.44(m,3 H),1.94−1.76(m,1H),1.23(2s,9H,回転異性体),1.19−1.04(m,10H),0.99−0.79(m,2H),0.73−0.54(m,1H),0.42−0.28(m,2H),2.75−2.37(m,3H),−0.03−−0.18(m,2H).
メタノール(10mL)中の(2R,4R)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(75c)(0.44g、0.73mmol)をMeOH(1mL)中3NのHClと反応させることで、スキーム4のステップ6に報告されるような後処理及び精製後、(2R,4R)−N−(3−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(75d)を塩酸塩として得て、これをそのまま次のステップで使用した。
スキーム13のステップ3に報告されるような手順に従って、重炭酸ナトリウム(0.47g、5.6mmol)を塩基として用い、テトラヒドロフラン/水(25mL/1mL)中の(2R,4R)−N−(3−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(75d)(0.37g、0.73mmol)を5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニル(13b)(0.173g、0.7mmol)と反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル24g、0〜30%の、クロロホルム中のCMA80で溶出)での精製後、(2R,4R)−N2−(3−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(75e)(0.31g、80%)遊離塩基を白色固体として得て、これを塩酸塩に変換して、化合物75cのHCl塩を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.99(s,1H),9.41(s,3H),9.18(s,1H),8.80(s,2H),8.30(d,J=2.6Hz,1H),7.92−7.75(m,2H),7.71−7.54(m,4H),7.39(t,J=8.0Hz,1H),7.08(d,J=8.0Hz,1H),4.50(m,1H),4.04(t,J=5.2Hz,1H),3.85(dd,J=10.7,5.8Hz,1H),3.58(dd,J=10.6,4.4Hz,1H),3.20(s,3H),2.44(m,3H),1.97(m,1H),1.12(m,2H),0.70(m,1H),0.38(m,2H),0.00(m,2H);MS(ES+)562.4(M+Na),549.6(M+),(ES−)583.5,(M+Cl);旋光度[α]D=(+)95.32[0.235,MeOH];分析、C29H33ClN6O3.2.5HCl.3.25H2Oの計算値:C,49.85;H,6.06;Cl,17.76;N,12.03;実測値:C,49.73;H,5.89;Cl,17.83;N,11.88
ステップ−1(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸(76a)の調製
化合物76aを、スキーム4のステップ6に報告されるように、MeOH(3mL)中3NのHClによるメタノール(3mL)中の(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸(36a)(0.49g、2mmol)に対するBoc保護基の加水分解によって調製した。これにより、後処理後に(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸(76a)塩酸塩を灰白色固体として得て、これを更なる精製無しに使用した。
ジクロロメタン(20mL)中の(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸(76a)(2mmol、ステップ1で得られたもの)の溶液に、ピリジン(1g、12.5mmol)、4−クロロフェニルアセチルクロリド(76b)(0.38g、2mmol)を添加し、室温で夜通し撹拌した。反応物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(40mL)で希釈し、数分間撹拌した。水層を分離し、1NのHCl(5mL)で酸性化し、酢酸エチル(2回×30mL)で抽出した。酢酸エチル層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、(2R,4R)−1−(2−(4−クロロフェニル)アセチル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸(76c)(0.25g、収率42%)をゴム状の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.38(s,1H),7.43−7.17(m,4H),4.34(m,1H),4.05−3.95(m,1H),3.87−3.77(m,2H),3.68(s,2H),3.52−3.42(m,2H),3.17(2s,3H);MS(ES+)320.2(M+Na);(ES−)296.2(M−1),332.2(M+Cl).
化合物76dを、スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用いて、(2R,4R)−1−(2−(4−クロロフェニル)アセチル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸(76c)(80mg、0.27mmol)、(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(39e)(0.1g、0.27mmol)、及び2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(100mg、0.27mmol)から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル24g、0〜30%の、クロロホルム中のCMA80で溶出)での精製後、(2R,4R)−1−(2−(4−クロロフェニル)アセチル)−N−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(76d)(0.135g、75%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.42(s,1H),8.55−8.44(m,2H),7.89(d,J=7.0Hz,1H),7.41−7.05(m,8H),5.54(s,1H),4.57−4.42(m,1H),4.07−3.77(m,3H),3.78−3.68(m,2H),3.65−3.55(m,1H),3.18(s,3H),2.61(m,3H),2.40−2.22(m,2H),1.18−1.08(m,10H),1.01−0.81(m,1H),0.70−0.54(m,1H),0.42−0.29(m,2H),−0.02−−0.14(m,2H);MS(ES+)669.5(M+),691.5(M+Na),MS(ES−)667.5(M−1).
エタノール(10mL)中の(2R,4R)−1−(2−(4−クロロフェニル)アセチル)−N−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(76d)(0.13g、0.19mmol)を濃縮HCl(0.2mL)と反応させることで、スキーム4のステップ6に報告されるような後処理及び精製後、(2R,4R)−N−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−1−(2−(4−クロロフェニル)アセチル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(76e)(0.09g、収率86%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6,350ケルビンにて)δ9.07(s,1H),8.49−8.40(m,2H),7.92(s,1H),7.40−7.22(m,6H),7.20−7.05(m,3H),4.58(m,1H),4.04(m,1H),3.90−3.46(m,4H),3.23(s,3H),2.42−2.10(m,5H),1.21−1.01(m,2H),0.77−0.55(m,1H),0.43−0.24(m,2H),0.01−−0.16(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.37;MS(ES+)565.4,567.3 MS(ES−)563.4,599.3;旋光度[α]D=(+)60.3[0.335,MeOH];分析、C31H34ClFN4O3.0.25H20の計算値:C;65.37,H;6.11,N;9.84;実測値:C;65.18,H;6.09,N;9.63.
スキーム41に報告されるような手順に従って、アセトアルデヒド(0.1mL、1.7mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(0.02g、0.53mmol)を用い、MeOH(3mL)中の(2R,4R)−N2−(5−((S)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(70c)(0.1g、0.17mmol)を還元的にアミノ化することで、後処理及び精製後、(2R,4R)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−(5−((+)−3−シクロプロピル−1−(エチルアミノ)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(77a)(55mg、収率52.4%)遊離塩基を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.46(s,1H),9.16(s,1H),8.44(d,J=6.0Hz,2H),8.30(dd,J=2.6,0.8Hz,1H),7.95−7.74(m,3H),7.31(d,J=6.0Hz,2H),7.17−7.05(m,2H),4.58(d,J=5.6Hz,1H),4.09−3.97(m,1H),3.81−3.63(m,2H),3.20(s,3H),2.44−2.31(m,4H),2.23(t,J=8.1Hz,1H),2.16−2.03(m,2H),0.99(t,J=7.0Hz,3H),0.94−0.77(m,2H),0.69−0.53(m,1H),0.39−0.27(m,2H),−0.09−−0.19(m,2H).遊離塩基を、エタノール中で濃縮HClを用いてHCl塩に変換し、化合物77aヒドロクロリドを白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.99(s,1H),9.74(s,1H),9.24(s,1H),8.81(s,3H),8.31(d,J=1.8Hz,1H),8.00(d,J=6.7Hz,1H),7.92−7.79(m,2H),7.79−7.63(m,1H),7.49−7.33(m,1H),7.33−7.19(m,1H),4.61(dd,J=8.8,4.0Hz,1H),4.13−3.98(m,1H),3.87−3.61(m,2H),3.21(s,3H),2.96−2.73(m,1H),2.70−2.54(m,4H),2.46−2.30(m,2H),2.17−1.97(m,1H),1.22(t,J=6.6Hz,3H),1.10−0.77(m,2H),0.73−0.54(m,1H),0.46−0.26(m,2H),0.02−−0.15(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−124.33;MS(ES+)595.3(M+1),617.3(M+Na),(ES−)593.3(M−1),529.3(M+Cl);旋光度[α]D=(+)77.78[0.27,MeOH];分析、C31H36ClFN6O3.2.25HCl.2.5H2Oの計算値:C,51.56;H,6.04;Cl,15.95;N,11.64;実測値:C,51.48;H,5.89;Cl,16.23;N,11.43.
スキーム41に報告されるような手順に従って、アセトアルデヒド(6.8mL)、酢酸(1mL)、及び水素化ホウ素ナトリウム(0.619g、16.366mmol)を用い、THF/MeOH(25mL、4:1)中の(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(46k)(0.68g、1.169mmol)を還元的にアミノ化することで、後処理及び精製後、(2R,4R)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−(5−((+)−3−シクロプロピル−1−(エチルアミノ)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(78a)(120mg、16.79%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.45(s,1H),9.15(s,1H),8.42−8.09(m,2H),7.98−7.64(m,3H),7.34−6.98(m,4H),4.68−4.47(m,1H),4.13−3.90(m,1H),3.84−3.60(m,2H),3.21(s,3H),2.49(s,2H),2.41(s,3H),2.27−2.17(m,2H),2.14−2.01(m,3H),0.99(t,J=6.5Hz,3H),0.93−0.78(m,2H),0.70−0.50(m,1H),0.42−0.18(m,2H),−0.04−−0.24(m,2H);MS(ES+)609.5,610.5,611.5(M+1);旋光度[α]D=(+)74.87[0.195,MeOH].
スキーム41に報告されるような手順に従って、パラホルムアルデヒド(0.465g、5.16mmol)、酢酸(0.5mL)、及び水素化ホウ素ナトリウム(0.195g、0.516mmol)を用い、THF/MeOH(20mL、4:1)中の(2R,4R)−N2−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(46k)(0.3g、0.516mmol)を還元的にアミノ化することで、後処理及び精製後、(2R,4R)−N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−(5−((S)−3−シクロプロピル−1−(メチルアミノ)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(79a)(80mg、25.97%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.45(s,1H),9.15(s,1H),8.37−8.20(m,2H),7.96−7.74(m,3H),7.30−6.97(m,4H),4.58(dd,J=9.1,3.9Hz,1H),4.07−3.98(m,1H),3.82−3.60(m,2H),3.20(s,3H),2.43−2.38(m,2H),2.40(s,3H),2.20(t,J=8.1Hz,2H),2.13−2.06(m,1H),1.92(s,3H),0.93−0.75(m,2H),0.68−0.52(m,1H),0.39−0.29(m,2H),−0.05−−0.21(m,2H);MS(ES−)593.5,595.5(M−1);旋光度[α]D=(+)29.19[0.185,MeOH].
ステップ−1:(1R,3R,5R)−3−(5−(3−シクロプロピル−1−((−)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチル(80b)の調製
スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用い、2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(107mg、0.431mmol)を用いて、(1R,3R,5R)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(80a)(98mg、0.431mmol)、テトラヒドロフラン(15mL)中の(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(39e)(168mg、0.431mmol)を反応させることで、(1R,3R,5R)−3−(5−(3−シクロプロピル−1−((−)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチル(80b)(132mg、収率51%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.80(s,1H),8.49(d,J=6.0Hz,2H),7.99−7.82(m,1H),7.32(d,J=5.8Hz,2H),7.24−7.03(m,2H),5.51(s,1H),4.80−4.61(m,1H),1.97−1.79(m,1H),1.55−1.47(m,1H),1.44−1.37(m,3H),1.26(s,9H),1.13(s,9H),1.03−0.84(m,4H),0.70−0.56(m,2H),0.41−0.29(m,2H),−0.02−−0.12(m,2H);MS(ES+)599.7(M+1),621.7(M+Na);旋光度[α]D=(−)30.0[0.08,MeOH].
メタノール(0.033mL、1.102mmol)中の濃縮HClを用いて、エタノール(10mL)中の(1R,3R,5R)−3−(5−(3−シクロプロピル−1−((−)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチル(80b)(132mg、0.220mmol)を反応させた後、スキーム4のステップ6に報告されるような後処理及び精製を行うことで、(1R,3R,5R)−N−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキサミド(80c)(111mg、0.224mmol、収率100%)塩酸塩を黄色固体として得て、これを更なる精製無しに次のステップで使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.63(s,2H),9.74(s,2H),9.02−8.76(m,3H),7.81−7.68(m,3H),7.48−7.30(m,2H),4.78(s,1H),3.37(s,2H),2.75−2.55(m,2H),2.18(d,J=10.8Hz,1H),1.84−1.72(m,1H),1.22(d,J=7.2Hz,1H),0.87(d,J=7.3Hz,1H),0.73(d,J=20.9Hz,2H),0.39(d,J=7.8Hz,2H),0.04(s,2H);19F NMR(282MHz,DMSO)δ−122.43;MS(ES+)395.5(M+1);旋光度[α]D=(+)6.67[0.09,MeOH].
スキーム13のステップ3に報告されるような手順に従って、炭酸カリウム(76mg、0.551mmol)を塩基として用い、テトラヒドロフラン(10mL)中の上記のステップ2で得られた(1R,3R,5R)−N−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキサミド(80c)(49.3mg、0.198mmol)を5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニル(13b)(49.3mg、0.198mmol)を反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル24g、0〜40%の、クロロホルム中のCMA−80で溶出)での精製後、(1R,3R,5R)−N3−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N2−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボキサミド(80d)(52mg、0.095mmol、収率47.8%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.77(s,1H),9.23(s,1H),8.52−8.34(m,2H),8.29(s,1H),7.98−7.72(m,3H),7.44−7.21(m,2H),7.13(d,J=7.3Hz,2H),4.93(d,J=11.2Hz,1H),3.83(s,1H),2.68−2.55(m,1H),2.45−2.30(m,1H),2.27−2.07(m,2H),1.95(d,J=13.3Hz,1H),1.76−1.55(m,1H),1.24(s,1H),1.16−0.95(m,2H),0.91−0.76(m,1H),0.75−0.53(m,2H),0.43−0.22(m,2H),−0.04−−0.24(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO)δ−122.43;19F NMR(282MHz,DMSO)δ−127.55;MS(ES+)549.6(M+1);旋光度[α]D=(+)68.46[0.26,MeOH].
ステップ−1(2R,4R)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボン酸(81a)の調製
DMF(30mL)中の(2R,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸(36a)(2.45g、9.99mmol)の溶液に、K2CO3(1.381g、9.99mmol)、CH3I(1.249mL、19.98mmol)を添加し、室温で48時間撹拌し、水(200mL)及びEtOAc(100mL)で希釈した。水層をEtOAc(100mL)で抽出し、組み合わせた有機層を、水(100mL)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、(2R,4R)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(81a)(2.5g、9.64mmol、97%)を薄い橙色の濃厚なシロップとして得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.34−4.17(m,1H),3.99−3.84(m,1H),3.67−3.57(m,3H),3.56−3.45(m,1H),3.29−3.19(m,1H),3.19−3.10(2s,3H,回転異性体),2.45−2.23(m,1H),2.08−1.94(m,1H),1.45−1.28(2s,9H,回転異性体).
メタノール(40mL)中の(2R,4R)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(81a)(2.4g、9.26mmol)をメタノール中3NのHCl(9.26mL、27.8mmol)と反応させることで、スキーム4のステップ6に報告されるような後処理後、(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸メチル(81b)(1.75g、8.94mmol、収率97%)を灰白色固体として得た。MS(ES+)160.2(M+1).
0℃に冷却されたアセトン(20mL)中の5−クロロチオフェン−2−カルボン酸(81c)(0.5g、3.08mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.471mL、3.38mmol)、クロロギ酸エチル(0.325mL、3.38mmol)を添加し、0℃でl時間撹拌した。アジ化ナトリウム(0.360g、5.54mmol)を反応混合物に添加し、0℃で2時間撹拌を継続した。反応混合物を50mLの氷水に注ぎ入れ、CH2Cl2(2回×40)で抽出した。組み合わせた有機層を水(2回×30)及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、5−クロロチオフェン−2−カルボニルアジド(81d)(0.35g、1.866mmol、収率60.7%)を白色半固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3,)δ7.67(d,1H),6.99(d,1H).
トルエン中の5−クロロチオフェン−2−カルボニルアジド(81d)(0.35g、1.866mmol)の溶液を100℃で2時間加熱し、室温に冷却し、ジクロロメタン(15mL)中の(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸メチルヒドロクロリド(0.365g、1.866mmol)の溶液及びピリジン(0.754mL、9.33mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、水(50mL)に注ぎ入れ、分離した水層をジクロロメタン(2回×30mL)で抽出した。ジクロロメタン層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル24g、0〜100%の、ヘキサン中のMeOH−EtOAc(9:1)で溶出]で精製して、(2R,4R)−1−(5−クロロチオフェン−2−イルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸メチル(81e)を薄ピンク色の発泡体(0.24g、0.753mmol、収率40.4%)として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.78(s,1H),6.77(d,J=4.1Hz,1H),6.39(d,J=4.1Hz,1H),4.52(d,J=8.4Hz,1H),4.01(s,1H),3.61(s,4H),3.49−3.38(m,1H),3.17(s,3H),2.35−2.11(m,2H);MS(ES+)341.2(M+Na),MS(ES−)317.3(M−1).
化合物(81f)を、スキーム54、ステップ3に報告されるような手順に従って、室温の水(3mL)中のLiOH(0.018g、0.753mmol)を用いて、THF(5mL)中の(2R,4R)−1−(5−クロロチオフェン−2−イルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸メチル(81e)(0.24g、0.753mmol)を加水分解することによって調製して、後処理後、(2R,4R)−1−(5−クロロチオフェン−2−イルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸(81f)(0.205g、0.673mmol、収率89%)を紫色の発泡体として得た。MS(ES+)305.4(M+1),327.4(M+Na),MS(ES−)303.3(M−1).
化合物81gを、スキーム1のステップ10に報告されるような反応及び後処理条件を用い、(2R,4R)−1−(5−クロロチオフェン−2−イルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸(81f)(0.1g、0.328mmol)、(R)−N−((−)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(39e)(0.128g、0.328mmol)、及び2−エトキシキノリン−1(2H)−カルボン酸エチル(0.089g、0.361mmol)から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、0〜100%の、ヘキサン中の9:1の酢酸エチル/メタノールで溶出)での精製後、(2R,4R)−N1−(5−クロロチオフェン−2−イル)−N2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(81g)(0.037g、0.055mmol、収率16.67%)を灰白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.88(s,1H),9.51(s,1H),8.56(d,J=5.5Hz,2H),7.88(d,J=7.4Hz,1H),7.45(d,J=5.4Hz,2H),7.19(q,J=10.8,9.8Hz,2H),6.78(d,J=4.1Hz,1H),6.44(d,J=4.1Hz,1H),5.62(s,1H),4.57−4.46(m,1H),4.15−4.01(m,1H),3.75−3.62(m,1H),3.62−3.48(m,1H),3.21(s,3H),2.66−2.53(m,3H),2.16−2.04(m,1H),1.14(s,9H),1.01−0.78(m,2H),0.72−0.56(m,1H),0.41−0.28(m,2H),−0.04−−0.14(m,2H);MS(ES+)676.6(M+1),698.6(M+Na).
メタノール(3mL)中の(2R,4R)−N1−(5−クロロチオフェン−2−イル)−N2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(81g)(0.03g、0.044mmol)をメタノール中3NのHCl(0.074mL、0.222mmol)と反応させることで、スキーム4のステップ6に報告されるような後処理及び精製後、(2R,4R)−N2−(5−((−)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−N1−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(81h)(0.015g、0.026mmol、収率59.1%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.86(s,1H),9.46(s,1H),8.44(d,J=4.9Hz,2H),7.85(d,J=7.3Hz,1H),7.39−7.31(m,2H),7.23−7.10(m,2H),6.78(dd,J=4.1,1.3Hz,1H),6.44(dd,J=4.2,1.3Hz,1H),4.51(dd,J=9.2,3.7Hz,1H),4.06(d,J=5.7Hz,1H),3.69(dd,J=10.5,5.4Hz,1H),3.53(s,1H),3.20(s,3H),2.25(m,6H),1.17−0.92(m,2H),0.72−0.56(m,1H),0.41−0.30(m,2H),−0.04−−0.10(m,2H);MS 572.6(M+1);570.5(M−1);旋光度[α]D=(−)27.42[0.175,MeOH].
DMF(3.0mL)中の(2R,4R)−N−(3−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(75d)(0.2g、0.41mmol)の溶液に、DIPEA(0.3mL);HATU(0.15g、0.41mmol)及び1H−インドール−6−カルボン酸(0.72g、0.37mmol)を添加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌し、水(40mL)で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した(2回×40mL)。有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、0〜10%の、酢酸エチル中のメタノールで溶出)で精製して、(2R,4R)−N−(5−(−(+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−1−(1H−インドール−6−カルボニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(82a)(0.02g、収率10%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.32(s,1H),9.64(s,1H),8.50−8.36(m,2H),7.96(s,1H),7.71−7.41(m,3H),7.41−7.29(m,2H),7.19(m,3H),6.48(s,1H),4.84−4.66(m,1H),4.09−3.88(m,1H),3.88−3.68(m,1H),3.68−3.50(m,1H),3.20(s,3H),2.37−2.06(m,4H),2.06−1.85(m,1H),1.02(m,2H),0.64(m,1H),0.34(m,2H),−0.03−−0.14(m,2H);MS(ES+)556.7(M+1),578.6(M+Na),MS(ES−)554.6(M−1);旋光度[α]D=(+)54.19[0.155,MeOH].
スキーム82に報告されるような手順に従って、DIPEA(0.3mL);HATU(0.15g、0.41mmol)及び3−クロロ−1H−インドール−6−カルボン酸(0.72g、0.37mmol)を用い、DMF(3.0mL)中の(2R,4R)−N−(3−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(75d)(0.2g、0.41mmol)を反応させることで、(2R,4R)−N−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−1−(3−クロロ−1H−インドール−6−カルボニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(83a)(0.05g、収率28%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.61(s,1H),9.66(s,1H),8.44(d,J=5.2Hz,2H),7.97(d,J=7.6Hz,1H),7.68(d,J=5.4Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.37(m,3H),7.16(d,J=7.8Hz,2H),4.75(t,J=6.9Hz,1H),3.99(m,2H),3.76(m,1H),3.65−3.49(m,1H),3.19(s,3H),2.32−2.09(m,4H),2.06−1.87(m,1H),1.13−0.92(m,2H),0.71−0.56(m,1H),0.42−0.25(m,2H),−0.02−−0.13(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.16;MS(ES+)590.7(M+1),612.6(M+Na),MS(ES−)588.6(M−1);旋光度[α]D=(+)51.43[0.21,MeOH].
スキーム82に報告されるような手順に従って、DIPEA(0.7mL、3.99mmol);EDCI(0.197g、1.275mmol)、HOBt(0.195g、1.275mmol)、及び3−アミノ−4−クロロ安息香酸(0.184g、1.064mmol)を用いて、DMF(5.0mL)中の(2R,4R)−N−(3−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(75d)(0.44g、0.852mmol)を反応させることで、(2R,4R)−N−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−1−(3−アミノ−4−クロロベンゾイル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(84a)(0.06g、収率12%)を灰白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.64(s,1H),8.53−8.37(m,2H),7.97(d,J=7.7Hz,1H),7.42−7.32(m,2H),7.25(d,J=8.2Hz,1H),7.15(d,J=7.9Hz,2H),6.98(d,J=2.0Hz,1H),6.72(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),5.57(s,2H),4.69(t,J=7.7Hz,1H),4.05−3.90(m,1H),3.80−3.65(m,1H),3.54−3.41(m,1H),3.20(s,3H),2.35−2.10(m,5H),2.00−1.84(m,1H),1.12−0.89(m,2H),0.72−0.52(m,1H),0.34(d,J=7.6Hz,2H),−0.07(s,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.56;MS(ES+)589.8(M+Na),MS(ES−)601.7(M+Cl);旋光度[α]D=(+)57.23[0.325,MeOH].
スキーム82に報告されるような手順に従って、DIPEA(0.7mL、3.99mmol);EDCI(0.198g、1.276mmol)、HOBt(0.195g、1.276mmol)、及び3−アミノ−4−フルオロ安息香酸(0.165g、1.064mmol)を用いて、DMF(5.0mL)中の(2R,4R)−N−(3−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(75d)(0.44g、0.852mmol)を反応させることで、(2R,4R)−N−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−1−(3−アミノ−4−フルオロベンゾイル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(85a)(0.05g、収率10.7%)を灰白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.61(s,1H),8.52−8.38(m,2H),7.98(s,1H),7.48−7.29(m,2H),7.23−6.92(m,4H),6.73(s,1H),5.30(s,2H),4.76−4.60(m,1H),4.06−3.87(m,1H),3.80−3.64(m,1H),3.58−3.34(m,1H),3.20(s,3H),2.37−2.10(m,5H),2.03−1.82(m,1H),1.11−0.90(m,2H),0.73−0.53(m,1H),0.42−0.25(m,2H),−0.03−−0.16(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−128.63,−132.44;MS(ES+)550.7(M+1),572.7(M+Na),MS(ES−)548.6(M−1),584.5(M+Cl);旋光度[α]D=(+)55.43[0.35,MeOH].
スキーム82に報告されるような手順に従って、DIPEA(0.7mL、3.99mmol);HATU(0.772g、2.032mmol)及び3−シアノ安息香酸(0.25g、1.693mmol)を用いて、DMF(10.0mL)中の(2R,4R)−N−(3−(1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)フェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(75d)(0.7g、1.355mmol)を反応させることで、(2R,4R)−N−(5−((+)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−1−(3−シアノベンゾイル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(86a)(0.07g,収率22.4%)を灰白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.62(s,1H),8.44(d,J=5.7Hz,2H),8.08(s,1H),7.98(d,J=7.7Hz,1H),7.94−7.80(m,3H),7.69(t,J=7.8Hz,1H),7.40−7.29(m,2H),7.17(d,J=9.3Hz,2H),4.82−4.65(m,1H),3.99(t,J=5.7Hz,1H),3.69(dd,J=10.5,5.9Hz,1H),3.55(dd,J=10.3,5.6Hz,1H),3.19(d,J=1.1Hz,3H),2.33−1.90(m,5H),1.13−0.93(m,2H),0.64(s,1H),0.34(d,J=7.5Hz,2H),−0.07(s,2H);19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−127.51;MS(ES+)542.7(M+1),MS(ES−)540.7(M−1),576.6(M+Cl);旋光度[α]D=(+)49.70[0.33,MeOH].
ステップ−1(2R,4R)−N−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(87a)の調製
DCM(20mL)中の(2R,4R)−2−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニルカルバモイル)−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(75c)(1g、1.623mmol)の撹拌溶液に、TFA(3mL)を添加し、室温で3時間撹拌し、真空下で濃縮して、(2R,4R)−N−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(87a)1.3gのTFA塩を灰白色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。MS(ES+)517.3(M+1),MS(ES−)515.2(M−1).
DCM(20mL)中の(2R,4R)−N−(5−(3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(87a)(0.7g、1.355mmol)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.2mL、6.775mmol)を添加した後、5−クロロナフタレン−1−スルホニルクロリド(0.354g、1.355mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜2%の、酢酸エチル中のメタノールで溶出)で精製して、(2R,4R)−1−(6−クロロナフタレン−2−イルスルホニル)−N−(5−((S)−3−シクロプロピル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−フルオロフェニル)−4−メトキシピロリジン−2−カルボキサミド(87b)(0.06g、6.96%)を灰白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.44−9.29(m,1H),8.64(d,J=2.0Hz,1H),8.49(d,J=5.2Hz,2H),8.32−8.21(m,2H),8.17(d,J=8.7Hz,1H),8.07−7.95(m,2H),7.73(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.45−7.33(m,2H),7.25−7.11(m,2H),4.39(dd,J=9.6,2.9Hz,1H),3.87−3.72(m,1H),3.58(dd,J=10.5,2.1Hz,1H),3.11(s,3H),2.34−2.07(m,3H),1.97−1.77(m,1H),1.36−1.14(m,9H),1.10−1.03(m,3H),0.93−0.59(m,2H),0.49−0.26(m,2H),−0.01−−0.10(m,2H).19F NMR(282MHz,DMSO−d6)δ−130.08;MS(ES+):637.7(M+1,スルフィンアミン基の喪失);(ES−)635.7(M−1,スルフィンアミン基の喪失),671.6(M+Cl,スルフィンアミン基の喪失);旋光度:[α]D=(+)83.28[0.305,MeOH].
血漿カリクレイン活性アッセイ。本発明の化合物の、ヒト血漿カリクレイン活性に対する効果は、発色基質(DiaPharma Group,Inc.,West Chester,OH,USA)を用いて判定した。これらの実験においては、最終容量200μLのTris−HCl緩衝液(200mMのNaCl、2.5mMのCaCl2、50mMのTris−HCl、pH7.8)中、増加する濃度の、本発明の化合物の存在下、あるいは不在下において、2nMのカリクレイン(Enzyme Research Laboratories,South Bend,IN,USA)を、80μMのS2302(H−D−Pro−Phe−Arg−p−)と共にインキュベートした。
前述の書面の明細書は、当業者による本発明の実践を可能にするのに十分であると考えられる。実施例は、本発明の一態様の単なる例証であることを意図するものであるため、本発明は、提供された実施例によって範囲を限定されることはなく、他の機能的に等価な実施形態が、本発明の範囲内にある。本明細書に示され、記載されたものに加えて、本発明の様々な修正形態が、前述の説明から当業者にとっては明らかとなり、添付の特許請求の範囲内に包含される。本発明の利点及び目的は、必ずしも本発明の各実施形態によって包括されるものではない。
Claims (66)
- 式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
R1が、−OH、−ORc、−NH2、−NHRc、−NRcRd、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、−C(O)Rc、−C(O)OH、−C(O)ORc、−OC(O)Rc、−C(O)NH2、−C(O)NHRc、−C(O)NRcRd、−NHC(O)Rc、または−NRcC(O)Rdを表すか、あるいはR1の2つのジェミナル出現が、それらが結合する炭素と一緒になって、−C(O)−を表すか、あるいはR1の2つのビシナルもしくはジェミナル出現が、一緒になって、任意選択で置換された縮合またはスピロ環式炭素環式もしくは複素環式環を形成し、
Wが、−C(O)NH−、−C(O)N(Rc)−、−C(O)O−、−CH2−、または−C(O)−結合であり、
R2が、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル)、または(ヘテロシクロアルキル)アルキルを表し、
Vが、任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、
Zが、存在しないか、またはハロ、ハロアルキル、−NO2、−CN、−C(O)Rc、−C(O)OH、−C(O)ORc、−OC(O)Rc、−C(O)NH2、−C(O)NHRc、−C(O)NRcRd、−NHC(O)Rc、−N(Rc)C(O)Rd、−OS(O)p(Rc)、−NHS(O)p(Rc)、及び−NRcS(O)p(Rc)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基を表し、
Xが、−C(NH2)−、−C(NH(Rc))−、−C(NRcRd)−、−C(NHS(O)pRc)−、−C(NHC(O)Rc)−、−C(NHC(O)NH2)−、−C(NHC(O)NHRc)−、−C(NHC(O)NRcRd)−、−C(OH)−、−C(O(アルキル))−、−C(N3)−、−C(CN)−、−C(NO2)−、−C(S(O)nRa)−、−C[−C(=O)Rc]−、−C[−C(=O)NRcRd]−、−C[−C(=O)SRc]−、−C[−S(O)Rc]−、−C[−S(O)2Rc]−、−C[S(O)(ORc)]−、−C[−S(O)2(ORc)]−、−C[−SO2NRcRd]−、−C(ハロゲン)−、−C(アルキル)、−C((シクロアルキル)アルキル)、−C(アルケニル)−、−C(アルキニル)−、または−C(アラルキル)−を表し、
R3が、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを表し、
R3aが、存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、アルキル、−CF3、−OCF3、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アミノ、アミノアルキル、−C(O)NH2、シアノ、−NHC(O)アルキル、−SO2アルキル、−SO2NH2、シクロアルキル、−(CH2)rORa、−NO2、−(CH2)rNRaRb、−(CH2)rC(O)Ra、−NRaC(O)Rb、−C(O)NRcRd、−NRaC(O)NRcRd、−C(=NRa)NRcRd、−NHC(=NRa)NRcRd、−NRaRb、−SO2NRcRd、−NRaSO2NRcRd、−NRaSO2アルキル、−NRaSO2Ra、−S(O)pRa、−(CF2)rCF3、−NHCH2Ra、−OCH2Ra、−SCH2Ra、−NH(CH2)2(CH2)rRa、−O(CH2)2(CH2)rRa、もしくは−S(CH2)2(CH2)rRaからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基を表し、
Yが、結合を表すか、あるいは−Y−R4が、任意選択で置換された−アルキレン−R4、−CH2C(O)−R4、−CH2NH−R4、−CH2N(アルキル)−R4、−CRaRb−R4、−NH−R4、−NHCH2−R4、−NHC(O)−R4、−N(アルキル)−R4、−N(アルキル)CH2−R4、−N((CH2)2OH)−R4、−N((シクロアルキル)アルキル)R4、−ヘテロシクリル−R4、−OR4、−OCH2−R4、−OC(O)−R4、−OC(O)NRaRb、−SCH2R4、または−SR4を表し、
R4が、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルキル、−CH2OH、−CH(アルキル)OH、−CH(NH2)CH(アルキル)2、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−CH2S(アルキル)、アミノ、もしくはシアノ、またはZを担持する環の4位で縮合して、任意選択の置換基を伴う5〜7員複素環式環を形成する、−(CRaRb)r(CRaRb)p−を表すか、あるいは
R3がフェニルである場合、R4が、フェニル上のXに対してオルト位で縮合する、−NRa−を表し得、
各Ra及びRbが、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、(シクロアルキル)アルキル、−C(=O)Rc、−C(=O)ORc、−C(=O)NRcRd、−C(=O)SRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、−S(O)(ORc)、または−SO2NRcRdであり、
Rc及びRdが、各出現に関して独立して、任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、−C(O)アルキル、または−S(O)p(アルキル)を表すか、あるいはRc及びRdが、一緒になって、任意選択で置換された複素環式環を形成し得、
rが、0、1、2、または3であり、
nは、0〜6の整数であり、
pが、0、1、または2である、化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が、−OH、−ORc、−NH2、−NHRc、−NRcRd、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、−OC(O)Rc、−NHC(O)Rc、または−NRcC(O)Rdを表すか、あるいはR1の2つのジェミナル出現が、それらが結合する炭素と一緒になって、−C(O)−を表すか、あるいはR1の2つのビシナルまたはジェミナル出現が、一緒になって、任意選択で置換された縮合またはスピロ環式炭素環式もしくは複素環式環を形成する、請求項1に記載の化合物。
- R1が、−OH、−ORc、−NH2、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、または−OC(O)Rcを表す、請求項2に記載の化合物。
- nが1である、請求項3に記載の化合物。
- R1が−OHまたは−ORcを表す、請求項4に記載の化合物。
- R1が−ORcを表す、請求項5に記載の化合物。
- R1が−O((C1−C6)アルキル)を表す、請求項6に記載の化合物。
- R1が−OC(O)Rcを表す、請求項4に記載の化合物。
- R1が−OC(O)((C1−C6)アルキル)を表す、請求項8に記載の化合物。
- R1が−NH2を表す、請求項4に記載の化合物。
- R1が(C1−C6)アルキルを表す、請求項4に記載の化合物。
- nが2である、請求項3に記載の化合物。
- 前記R1の2つの出現がジェミナルである、請求項12に記載の化合物。
- R1の一方の出現が−OHまたは−ORcを表し、R1の他方の出現がアリールまたはヘテロアリールを表す、請求項13に記載の化合物。
- R1の一方の出現が−OHまたは−ORcを表し、R1の他方の出現がハロアルキルを表す、請求項13に記載の化合物。
- R1の両方の出現がハロである、請求項13に記載の化合物。
- 前記R1の2つのジェミナル出現が、それらが結合する炭素と一緒になって、−C(O)−を表す、請求項13に記載の化合物。
- 前記R1の2つの出現がビシナルであり、前記R1の2つのビシナル出現が、一緒になって、任意選択で置換された縮合炭素環を形成する、請求項12に記載の化合物。
- nが0である、請求項1に記載の化合物。
- Wが−C(O)NH−または−C(O)N(Rc)−である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールを表す、請求項20に記載の化合物。
- R2が、−OH、ハロ、−NH2、−NH((C1−C6)アルキル)、−N((C1−C6)アルキル)2、−CN、−NO2、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、−C(O)OH、−C(O)O(C1−C6)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6)アルキル、及び−C(O)N((C1−C6)アルキル)2からなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されるアリールまたはヘテロアリールを表す、請求項21に記載の化合物。
- R2が(ハロ)アリールまたは(ハロ)ヘテロアリールを表す、請求項21に記載の化合物。
- Wが−C(O)−である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、任意選択で置換されたアラルキルまたはヘテロアラルキルを表す、請求項24に記載の化合物。
- Vが、任意選択で置換されたアリールを表す、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが、ハロ、ハロアルキル、−NO2、及び−CNからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基を表す、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- Zがハロの一例を表す、請求項27の化合物。
- Zがフルオロの一例を表す、請求項28に記載の化合物。
- Zが存在しない、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが、−C(NH2)−、−C(NH(Rc))−、−C(NRcRd)−、−C(NHS(O)pRc)−、−C(NHC(O)Rc)−、−C(NHC(O)NH2)−、−C(NHC(O)NHRc)−、または−C(NHC(O)NRcRd)−を表す、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが、−C(NH2)−、−C(NH(Rc))−、−C(NRcRd)−、−C(NHS(O)pRc)−、−C(NHC(O)Rc)−、または−C(NHC(O)NHRc)−を表す、請求項31に記載の化合物。
- Xが−C(NH2)−を表す、請求項32に記載の化合物。
- Xが−C(NH(Rc))−を表す、請求項32に記載の化合物。
- Xが−C(NH(シクロアルキル)アルキル)−を表す、請求項34に記載の化合物。
- Xが−C(NH(C1−C6)アルキル)−を表す、請求項34に記載の化合物。
- Xが−C(NHS(O)pRc)−を表す、請求項32に記載の化合物。
- Xが−C(NHS(O)p(C1−C6)アルキル)−を表し、式中、pが1または2である、請求項37に記載の化合物。
- Xが−C(NHC(O)NHRc)−を表す、請求項32に記載の化合物。
- Xが、任意選択で置換された−C(NHC(O)NH(アリール))−またはC(NHC(O)NH(ヘテロアリール))−を表す、請求項39に記載の化合物。
- Xが−C(NHC(O)Rc)−を表す、請求項32に記載の化合物。
- Xが−C(NHC(O)((C1−C6)アルキル))−を表す、請求項41に記載の化合物。
- R3が、任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールを表す、請求項1〜41に記載の化合物。
- R3が、任意選択で置換されたヘテロアリールを表す、請求項43に記載の化合物。
- R3がピリジルを表す、請求項44に記載の化合物。
- R3が、任意選択で置換されたアリールを表す、請求項43に記載の化合物。
- R3が、−CN、ハロ、−NO2、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)ハロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意選択で置換されたフェニルを表す、請求項46に記載の化合物。
- R3aが、存在しないか、またはハロ、アルキル、−CF3、−OCF3、アリール、ヘテロアリール、−C(O)NH2、シアノ、−NHC(O)アルキル、−SO2アルキル、−SO2NH2、−NO2、−NRaC(O)Rb、−C(O)NRcRd、−NRaC(O)NRcRd、−C(=NRa)NRcRd、−NHC(=NRa)NRcRd、−SO2NRcRd、−NRaSO2NRcRd、−NRaSO2アルキル、−NRaSO2Ra、−S(O)pRa、もしくは−(CF2)rCF3を表す、請求項1〜46のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが結合を表す、請求項1〜48のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がHを表す、請求項1〜49のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が(シクロアルキル)アルキルを表す、請求項1〜49のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が(シクロプロピル)(C1−C6)アルキルを表す、請求項51に記載の化合物。
- 請求項1〜53のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が非経口投与用に製剤化される、請求項54に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が経口投与用に製剤化される、請求項54に記載の薬学的組成物。
- 望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項1〜53のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が、卒中、炎症、再灌流傷害、急性心筋梗塞、深部静脈血栓、線維素溶解性治療後の病態、扁桃炎、浮腫、血管浮腫、遺伝性血管浮腫、敗血症、関節炎、出血、心肺バイパス中の失血、炎症性腸疾患、真性糖尿病、網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性黄斑変性症、加齢黄斑浮腫、加齢黄斑変性症、増殖性網膜症、神経障害、高血圧症、脳浮腫、増加したアルブミン排泄、顕性アルブミン尿、及び腎症からなる群から選択される、請求項57に記載の方法。
- 望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が血管浮腫である、請求項57に記載の方法。
- 望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が遺伝性血管浮腫である、請求項57に記載の方法。
- 望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が卒中である、請求項57に記載の方法。
- 望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が再灌流傷害である、請求項57に記載の方法。
- 望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が急性心筋梗塞である、請求項57に記載の方法。
- 望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が出血である、請求項57に記載の方法。
- 望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が心肺バイパス中の失血である、請求項57に記載の方法。
- 望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が、網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性黄斑変性症、加齢黄斑浮腫、加齢黄斑変性症、及び増殖性網膜症からなる群から選択される、請求項57に記載の方法。
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