JP2013528616A - ニコチン中毒の予防または治療用コンジュゲート - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
に関する。
(i)Wが−O−である、上記した通りの式(II)のハプテン−スペーサーコンジュゲート、
(ii)Wが−CH2−である、上記した通りの式(II)のハプテン−スペーサーコンジュゲート、
(iii)Xが−SHである、上記または実施形態(i)および(ii)において記述した通りの式(II)のハプテン−スペーサーコンジュゲート、
(iv)Wが、ピリジン環の2、5または6位にある、上記または実施形態(i)から(iii)において記述した通りの式(II)のハプテン−スペーサーコンジュゲート、
(v)Wがピリジン環の5位にある、上記または実施形態(i)から(iv)において記述した通りの式(II)のハプテン−スペーサーコンジュゲート、
(vi)−(スペーサー)−が、C1〜C8アルキレン基、C6シクロアルキレン基または1から4個の酸素原子によって中断されており、−N(H)C(O)−によって中断されていてもよいC1〜C12アルキレン基である、上記または実施形態(i)から(v)において記述した通りの式(II)のハプテン−スペーサーコンジュゲート、および
(vii)−(スペーサー)−がC1〜C8アルキレン基である、上記または実施形態(i)から(vi)において記述した通りの式(II)のハプテン−スペーサーコンジュゲート。
に関する。
(i)Wが−O−である、上記した通りの式(III)のハプテン−担体コンジュゲート、
(ii)Wが−CH2−である、上記した通りの式(III)のハプテン−担体コンジュゲート、
(iii)Wが、ピリジン環の2、5または6位にある、上記または実施形態(i)および(ii)において記述した通りの式(III)のハプテン−担体コンジュゲート、
(iv)Wがピリジン環の5位にある、上記または実施形態(i)から(iii)において記述した通りの式(III)のハプテン−担体コンジュゲート、
(v)−(スペーサー)−が、C1〜C8アルキレン基、C6シクロアルキレン基または1から4個の酸素原子によって中断されており、−N(H)C(O)−によって中断されていてもよい、C1〜C12アルキレン基である、上記または実施形態(i)から(iv)において記述した通りの式(III)のハプテン−担体コンジュゲート、
(vi)−(スペーサー)−がC1〜C8アルキレン基である、上記または実施形態(i)から(iv)において記述した通りの式(III)のハプテン−担体コンジュゲート、
(vii)mが0である、上記した通りのまたは実施形態(i)から(vi)による式(III)のハプテン−担体コンジュゲート、
(viii)担体が、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイドまたは非毒性突然変異体ジフテリアトキソイドCRM197等のその誘導体、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、ヘモシアニン、アルブミン、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)由来の外膜タンパク質複合体(OMPC)、易熱性大腸菌(Escherichia coli)Bサブユニット、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)由来の組換えエキソプロテインA(rEPA)、およびバクテリオファージQbの組換え外被タンパク質からアセンブルされたもの等のウイルス様粒子から選択される修飾されていてもよいタンパク質である、上記した通りのまたは実施形態(i)から(vii)による式(III)のハプテン−担体コンジュゲート、
(ix)担体が、修飾されていてもよいジフテリアトキソイドおよびCRM197から選択されるタンパク質である、上記した通りのまたは実施形態(i)から(viii)による式(III)のハプテン−担体コンジュゲート、
(x)担体が修飾されていてもよいCRM197である、上記した通りのまたは実施形態(i)から(ix)による式(III)のハプテン−担体コンジュゲート、
(xi)nが、1から40の範囲内の整数である、上記した通りのまたは実施形態(i)から(x)による式(III)のハプテン−担体コンジュゲート、
(xii)nが、10から18の範囲内の整数である、上記した通りのまたは実施形態(i)から(x)による式(III)のハプテン−担体コンジュゲート、
(xiii)担体タンパク質が修飾されたスクシニル化タンパク質である、上記した通りのまたは実施形態(i)から(xii)によるまたは上記した通りの式(III)のハプテン−担体コンジュゲート。
最も好ましいアジュバントは、アルヒドロゲル等の水酸化アルミニウム塩と一緒に使用されるCpG24555(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、同時係属出願第PCT/IB2009/055444号において記述されている通りのもの)である。故に、一実施形態において、上記で定義した通りの式(III)のハプテン−担体コンジュゲートとCpG24555とを含むワクチン(またはワクチン組成物)が提供される。さらなる実施形態において、上記した通りの式(III)のハプテン−担体コンジュゲートと、CpG24555と、水酸化アルミニウム塩とを含むワクチン(またはワクチン組成物)が提供される。別の実施形態において、CpG24555と、複数の式(IV)のハプテン−担体コンジュゲート:
のいずれかを添加するステップを含む方法に関する。
のいずれかを添加するステップとを含む方法に関する。
抗ニコチン抗体ELISA。ELISAアッセイを使用して、マウス血漿中における抗ニコチン抗体のレベルを次の通りに定量化した。ニコチン分子はELISAプレートへのコーティングに適していないため、生体接着特性を有するさらに大きな分子(ウシ血清アルブミン)と連結させた。ニコチン誘導体(rac−trans3’−チオメチルニコチン)をウシ血清アルブミンとコンジュゲートさせ、取得されたニコチン−BSAコンジュゲートを使用して、炭酸緩衝液(Sigma−Aldrich)中1μg/mLの最終濃度で96ウェルイムノマキシソープELISAプレート(VWR)をコーティングし(100μL/ウェル)、4℃で終夜インキュベートした。次いで、プレートを吸引し、0.05%Tween(登録商標)20(Sigma−Aldrich、P3563)を含有するリン酸緩衝溶液で洗浄した。プレートを、37℃で1時間、200μLのブロッキング緩衝液(炭酸緩衝液+10%仔ウシ血清、Fisher)でブロックし、次いで上記のように洗浄した。試料および標準血漿を希釈緩衝液(0.05%Tween(登録商標)20+10%BCSを加えた1×PBS)中で連続希釈し、プレートに添加した(100μL/ウェル)。プレートを37℃で2時間インキュベートした。これらを再度洗浄し、次いで、希釈緩衝液(0.05%Tween(登録商標)20+10%BCSを加えた1×PBS)で希釈したヤギ抗マウスIgG−HRP(Southern Biotech)とともに37℃で1時間インキュベートした。次いで、プレートを再度洗浄し、O−フェニレンジアミン二塩酸塩(OPD)基質(リン酸クエン酸緩衝液に溶解した1×5mgのOPD錠、Sigma−Aldrich)とともに、室温、暗所で30分間インキュベートした。各ウェルへの50μLの4N硫酸(VWR)の添加によって反応を停止させ、自動プレートリーダーを使用して450nmで読み取った。試料は、非免疫性血漿の値よりも2倍大きい抗体吸光度(antibodiesorbance)値(OD450)を0.05のカットオフ値でもたらす最大血漿希釈として定量化された。
本発明を下記の調製および実施例によって例証するがこれらに限定せず、その中で、下記の略号を使用する。
調製1:(S)−3−ブロモ−5−(1−メチルピロリジン−2−イル)ピリジン(または5−ブロモニコチン)
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.68-1.70 (m, 1H),
1.80-1.82 (m, 1H), 1.92-1.94 (m, 1H), 1.99-2.02 (m, 1H), 2.03 (s, 3H),
2.20-2.34 (m, 1H), 3.08 (t, 1H), 3.20 (t, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.54
(s, 1H).
1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ = 1.60-1.79 (m, 1H), 1.80-1.90
(m, 1H), 1.90-2.04 (m, 1H), 2.17および2.19 (2 x s, 3H),
2.16-2.40 (m, 2H), 3.11-3.30 (m, 2H), 5.57および6.00 (2 x
d, 1H), 7.16および7.40 (2 x d, 1H), 7.80および8.26 (2 x s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.60および8.71
(2 x s, 1H).
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.66-1.78 (m, 1H),
1.78-1.89 (m, 1H), 1.89-2.02 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.17-2.25 (m, 1H), 2.31 (q,
1H), 2.65 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.10 (t, 1H), 3.24 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.38
(s, 1H), 8.44 (s, 1H).
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ = 1.70-1.85 (m, 3H), 1.85-2.03
(m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (q, 2H), 2.59-2.78 (m, 4H), 3.12-3.37 (m, 2H), 7.70
(s, 1H), 8.31 (br s, 2H).
LCMS: 1.91分(97%),
m/z = 220.16 [M+H]+
6−クロロニコチン:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ =
1.58-2.01 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10-2.23 (m, 1H), 2.28 (q, 1H), 3.05 (t, 1H),
3.19 (dt, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H).
2−クロロニコチン:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ =
1.45-1.60 (m, 1H), 1.76-1.98 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.31-2.49 (m, 2H), 3.24 (t,
1H), 3.55 (t, 1H), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H).
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ = 1.71-2.00 (m, 3H), 2.17
(s, 3H), 2.17-2.23 (m, 1H), 2.31 (q, 1H), 2.99 (t, 2H), 3.09 (t, 1H), 3.20 (t,
1H), 4.26 (t, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.02 (d, 1H).
LCMS: 2.02分(100%),
m/z = 222.1 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ = 1.60-1.70 (m, 1H),
1.81-1.99 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.23-2.40 (m, 2H), 3.03 (t, 2H), 3.19 (t, 1H),
3.53 (t, 1H), 4.27-4.41 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.00 (d, 1H).
LCMS: 2.03分(99%),
m/z = 222.1 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 2.20-2.39 (m, 3H),
2.48-2.59 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 3.83 (br s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 7.42 (d,
1H), 8.16 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
LCMS: 1.26分(100%),
m/z = 179.1 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.70-2.05 (m, 4H), 2.21
(s, 3H), 2.31 (m, 1H), 3.11 (t, 1H), 3.25 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 8.01 (s,
1H), 8.05 (s, 1H).
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.42 (s, 9H), 1.70-2.00
(m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.09-2.20 (m, 1H), 2.20-2.30 (q, 1H), 3.15-3.26 (m, 2H),
3.45 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 7.43 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.13 (s, 1H).
LCMS: 2.62分(100%),
m/z = 322.15 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.70-2.01 (m, 3H), 2.17
(s, 3H), 2.18-2.30 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 3.03 (t, 2H), 3.14-3.28 (m, 2H),
4.08 (t, 2H), 7.44 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.16 (s, 1H).
LCMS: 1.87分(100%),
m/z = 222.12 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.65-1.80 (m, 3H), 1.85
(m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.35 (q, 1H), 3.12 (m, 3H),
3.28 (t, 1H), 4.08 (t, 2H), 7.28 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.04-1.14 (m, 2H), 1.42
(s, 9H), 1.48-1.59 (m, 2H), 1.65-1.74 (m, H), 1.79-2.02 (m, 7H), 2.05-2.09
(brm, 2H), 2.13-2.22 (m, 4H), 2.26-2.33 (m, H), 2.60-2.64 (t, 2H),
3.04-3.08 (t, H), 3.20-3.30 (m, 3H), 3.40 (brm, H), 4.39 (brm, H), 5.56 (brt,
H), 7.50 (t, H), 8.30-8.31 (d, H), 8.34-8.35 (d, H).
MS, m/z=568 ES+[M+H]+, 567 CI
[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.41 (s, 9H), 1.65-1.76
(m, H), 1.78-1.86 (m, 3H), 1.88-2.01 (m, H), 2.13-2.21 (m, 4H), 2.25-2.32 (m,
H), 2.44-2.47 (t, 2H), 2.61-2.65 (t, 2H), 3.03-3.07 (t, H), 3.19-3.29 (m, 6H),
3.49-3.52 (t, 2H), 3.57-3.62 (m, 11H), 3.70-3.73 (t, 2H), 5.21 (brm, H), 6.66
(brm, H), 7.51 (t, H), 8.30-8.31 (d, H),] 8.33 (d, H).
MS, m/z=445 ES+ [M+H]+, 445 CI
[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.45 (s, 9H), 1.66-1.77
(m, H), 1.79-1.90 (m, 3H), 1.91-2.02 (m, H), 2.14-2.23 (m, 4H), 2.27-2.34 (q,
H), 2.62-2.66 (m, 2H), 3.04-3.09 (t, H), 3.21-3.26 (m, H), 3.28-3.34 (m,
2H), 3.75-3.76 (d, 2H), 5.21 (brm, H), 6.29 (brm, H), 7.52 (t, H),
8.31-8.32 (d, H), 8.34-8.35 (d, H).
MS, m/z=377 ES+ [M+H]+, 377 CI
[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.41 (s, 9H), 1.67-1.75
(m, H), 1.79-1.88 (m, 3H), 1.91-2.00 (m, H), 2.14-2.23 (m, 4H), 2.27-2.33 (q,
H), 2.37-2.40 (t, 2H), 2.62-2.66 (m, 2H), 3.04-3.08 (t, H), 3.20-3.30 (m,
3H), 3.37-3.41 (q, 2H), 5.26 (brm, H), 6.00 (brm, H), 7.52 (t, H), 8.31-8.32
(d, H), 8.34 (d, H).
MS, m/z=391 ES+ [M+H]+, 391 CI
[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.40 (s, 9H), 1.64-1.72
(m, H), 1.74-1.87 (m, 5H), 1.87-1.89 (m, H), 2.12-2.20 (m , 6H), 2.24-2.31 (q,
H), 2.62-2.66 (m, 2H), 3.02-3.06 (t, H), 3.11-3.16 (q, 2H), 3.18-3.29 (m , 3H),
4.91 (brm, H), 6.57 (brm, H), 7.51 (t, H), 8.30 (d, H), 8.32 (d, H).
MS, m/z=405 ES+ [M+H]+, 405 CI
[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.42 (s, 9H), 1.67-1.98
(m, 7H), 2.14-2.23 (m, 4H), 2.27-2.33 (q, H), 2.64-2.68 (m, 2H), 3.04-3.09 (t,
H), 3.21-3.26 (m, H), 3.29-3.37 (m, 3H), 3.53-3.56 (t, 2H), 3.62-3.68 (m, 4H),
3.98 (s, 2H), 4.99 (brm, H), 6.88 (brm, H), 7.53 (t, H), 8.33 (d, H), 8.35 (d,
H).
MS, m/z=465 ES+ [M+H]+, 465 CI
[M+H]+
表題化合物は、trans−4−tert−ブトキシカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸の代わりに(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−酢酸を使用し、調製13について上記した一般的方法によって調製して、淡黄色ガム状物(105mg、55%)を産出した。
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.43(s, 9H),
2.16-2.24(m, 5H), 2.31(q, 4H), 2.66(t, 1H), 3.07 (t, 2H), 3.24 (t, 1H), m, 1H),
3.32-3.37 (m, 4H), 3.56 (t, 2H), 3.94(s, 2H), 4.98 (br, 1H), 6.69 (br, 1H),
7.54 (t, 1H), 8.33-8.36 (m, 2H).
MS m/z=421 ES+ [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.43 (s, 9H), 1.47-1.53
(m, 2H), 1.63-1.75 (m, 3H), 1.80-1.89 (m, 4H), 1.94-2.05 (m, H), 2.16 (s, 3H),
2.16-2.23 (m, 2H), 2.31 (q, H), 2.65 (t, 2H), 3.07 (t, H), 3.14-31.6 (m, 2H),
3.22-3.30 (m, 3H), 5.30 (br, H), 5.80 (br, H), 7.53 (t, H), 8.33 (m, H), 8.35
(m, H).
MS m/z=420 ES+ [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.32-1.37 (m, 2H), 1.43
(s, 9H), 1.46-1.54 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.69-1.77 (m, H), 1.81-1.89 (m,
5H), 1.95-2.00 (m, H), 2.14-2.22 (m, 5H), 2.30 (q, H), 2.65 (t, 2H), 3.05-3.13
(m, 3H), 3.22-3.33 (m, 3H), 4.62 (br, H), 5.63 (br, H), 7.53 (t, H), 8.33 (m,
H), 8.35 (m, H).
MS m/z=434 ES+ [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.31-1.35 (m, 4H), 1.44
(s, 9H), 1.44-1.49 (m, 2H), 1.60-1.67 (m, 2H), 1.70-1.77 (m, H), 1.81-1.89 (m,
5H), 1.94-1.99 (m, H), 2.13-2.23 (m, 5H), 2.30 (q, H), 2.65 (t, 2H), 3.05-3.12
(m, 3H), 3.22-3.33 (m, 3H), 4.37 (br, H), 5.68 (br, H), 7.53 (t, H), 8.33 (m,
H), 8.35 (m, H).
MS m/z=448 ES+ [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.43 (s, 9H), 1.71-1.77
(m, 9H), 1.87-2.02 (m, 4H), 2.16-2.22 (m, 4H), 2.30 (q, H), 2.63 (t, 2H), 3.06
(t, H), 3.19-3.28 (m, 5H), 3.33-3.37 (m, 2H), 3.51-3.65 (m, 12H), 5.09 (br, H),
6.59 (br, H), 6.64 (br, H), 7.52 (t, H), 8.32 (m, H), 8.35 (m, H).
MS m/z=622 ES+ [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.02-1.12 (m, 2H),
1.45-1.76 (m, 5H), 1.77-2.03 (m, 9H), 2.12-2.21 (m, 4H), 2.25-2.32 (q,
H), 2.59-2.68 (m, 3H), 3.02-3.06 (t, H), 3.19-3.29 (m, 3H), 5.66 (br, H), 7.49
(t, H), 8.29 (d, H), 8.33 (d, H).
MS, m/z= 345および367
ES+ [M+H]+および[M+Na]+, 345
CI [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.64-1.75 (m, H),
1.77-1.99 (m, 7H), 2.12-2.21(m, 4H), 2.25-2.32 (q, H), 2.44-2.46 (t, 2H),
2.60-2.64 (t, 2H), 2.82-2.85 (t, 2H), 3.02-3.06 (t, H), 3.19-3.29 (m, 3H),
3.47-3.50 (t, 2H), 3.59-3.61 (m, 11H), 3.69-3.72 (t, 2H), 6.76 (brm, H), 7.50
(t, H), 8.30-8.31 (d, H), 8.33 (d, H).
MS, m/z= 467および489
ES+ [M+H]+および[M+Na]+, 467 CI
[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.66-2.01 (m, 7H),
2.13-2.22 (m, 4H), 2.27-2.33 (q, H), 2.62-2.66 (t, 2H), 3.05-3.09 (t, H),
3.21-3.26 (t, H), 3.29-3.34 (m, 4H), 7.35 (brm, H), 7.53 (t, H), 8.32 (d, H),
8.33-8.34 (d, H).
MS, m/z= 277および291
ES+ [M+H]+および[M+Na]+, 277 CI
[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.65-1.76 (m, H),
1.77-2.00 (m , 6H), 2.13-2.22 (m, 4H), 2.26-2.32 (m ,3H), 2.62-2.66 (t, 2H),
2.98-3.01 (t, 2H), 3.03-3.08 (t, 2H) 3.20-3.31 (m, 3H), 7.26 (brm, H), 7.51 (t,
H) 8.31-8.32 (d, H), 8.33-8.34 (d, H).
MS, m/z= 291および313
ES+ [M+H]+および[M+Na]+, 291 CI
[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.65-2.00 (m , 9H),
2.13-2.32 (m, 7H), 2.61-2.65 (t, 2H), 2.72-2.76 (t, 2H) 3.03-3.07 (t, H)
3.20-3.30 (m, 3H), 6.22 (brm, H), 7.50 (t, H), 8.30-8.31 (d, H) 8.33-8.34 (d,
H).
MS, m/z= 305および327
ES+ [M+H]+および[M+Na]+, 305 CI
[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.67-1.78 (m, H),
1.79-2.02 (m , 4H), 2.15-2.34 (m, 7H), 2.64-2.67 (t, 2H), 2.88-2.91 (t, 2H),
3.06-3.10 (t, 1H), 3.22-3.27 (t, 1H), 3.31-3.36 (q, 2H), 3.54-3.57 (t, 2H),
3.63-3.70 (m, 4H), 3.99 (s, 2H), 7.02 (dm, 2H), 7.54 (t, H), 8.33-8.34
(d, H), 8.35 (d, H).
MS, m/z= 365および387
ES+ [M+H]+および[M+Na]+, 365 CI [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.70-1.97 (m, 6H), 2.17
(s, 3H), 2.18-2.23 (m, H), 2.31 (q, H), 2.67 (t, 2H), 2.94 (m, 2H), 3.08 (t,
H), 3.26 (m, H), 3.35 (q, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.98 (s, 2H), 7.35 (br, H), 7.55
(t, H), 8.34 (d, H), 8.35 (d, H).
MS, m/z= 321 ES+ [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.46-1.52 (m, H),
1.64-1.72 (m, 3H), 1.81-2.02 (m, 7H), 2.15-2.24 (m, 5H), 2.31(q, H), 2.65
(t, 2H), 2.72 (t, H), 3.07 (t, H), 3.20-3.32 (m, 4H), 5.79 (br, H), 6.25 (br,
H), 7.53 (s, H), 8.33 (m, H), 8.35 (m, H).
MS, m/z= 319 ES+ [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.32-1.41 (m, 2H),
1.50-1.57 (m, H), 1.59-1.70 (m, 4H), 1.81-1.85 (m, 3H), 1.87-2.01 (m, 2H), 2.15
(s, 3H), 2.15-23 (m, 3H), 2.30 (q, H), 2.63 (t, 2H), 2.765 (t, H), 3.06 (t, H),
3.19-2.29 (m, 3H).
MS, m/z= 333 ES+ [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.32-1.29 (m, 3H),
1.46-1.50 (m, H), 1.61-1.66 (m, 2H), 1.70-1.74 (m, H), 1.82-1.89 (m, 3H),
1.94-2.04 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.15-2.23 (m, 3H), 2.32 (q, H), 2.65 (t, 2H),
2.71 (t, H), 3.08 (t, H), 3.18-3.33 (m, 4H), 5.58 (br, H), 5.65 (br, H), 7.53
(d, H), 8.34 (m, H), 8.36 (m, H).
MS, m/z= 347 ES+ [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.71-1.87 (m, 6H),
1.90-2.02 (m, H), 2.16 (s, 3H), 2.17-2.24 (m, H), 2.30 (q, H), 2.40-2.51 (m,
6H), 2.61-2.67 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 3.22-3.29 (m, 3H), 3.31 (q, 2H),
3.51-3.65 (m, 12H), 6.85 (br, H), 6.95 (br, H), 7.53 (s, H), 8.33 (m, H), 8.35
(m, H).
MS, m/z= 522 ES+ [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.14-1.25 (m,2H), 1.42
(d,9H), 1.47-1.58 (m,2H), 1.75-1.85 (m,3H), 1.87-2.06 (m,4H), 2.09-2.18 (m,1H),
2.21 (s,3H), 2.23-2.32 (m,1H), 2.38-2.45 (q,1H), 3.24-3.29 (m,3H), 3.55-3.58
(t,2H), 4.11-4.14 (t,2H), 7.45-7.43 (m,1H), 8.10 (d,1H), 8.15-8.16 (d,1H).
MS m/z = 447 ES+ [M+H]+, 447 CI
[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.41 (s,9H), 1.72-1.81
(m,1H), 1.84-2.01 (m,2H), 2.18 (s,3H), 2.21-2.30 (m,1H), 2.33-2.40 (q,1H),
3.16-3.26 (m,4H), 3.50-3.52 (t,2H), 3.62-3.69 (m,6H), 4.01 (s,2H), 4.16-4.19
(t,2H), 7.44-7.45 (m,1H), 8.10 (d,1H), 8.15-8.16 (d,1H).
MS m/z = 467 ES+ [M+H]+, 467 CI
[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.42 (s,9H), 1.87-2.09
(m,3H), 2.30-2.38 (m,4H), 2.60-2.67 (q,1H), 3.37-3.43 (brt,1H), 3.52-3.56
(brt,1H), 3.61-3.64 (t,2H), 3.70 (s,2H), 4.14-4.17 (t,2H), 7.49-7.50 (m,1H),
8.14-8.15 (d,1H), 8.20-8.21 (d,1H).
MS m/z = 379 ES+ [M+H]+, 379 CI
[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.39 (s,9H), 1.75-1.84
(m,1H), 1.87-2.04 (m,2H), 2.21 (s,3H), 2.23-2.31 (m,1H), 2.37-2.47 (m,3H),
3.24-3.33 (m,4H), 3.58-3.61 (t,2H), 4.12-4.15 (t,2H), 7.44-7.45 (m,1H),
8.10-8.11 (d,1H), 8.16-8.17 (d,1H).
MS m/z = 393 ES+ [M+H]+, 393 CI
[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.41 (s,9H), 1.70-1.78
(m,2H), 1.96-2.12 (m,3H), 2.21-2.24 (t,2H), 2.33-2.42 (m,4H), 2.69-2.76 (q,1H),
3.02-3.07 (m,2H), 3.43-3.49 (brt,1H), 3.58-3.61 (t,2H), 3.64-3.69 (brt,1H),
4.15-4.18 (t,2H), 7.51-7.52 (m,1H), 8.16-8.17 (d,1H), 8.23-8.24 (d,1H).
MS m/z = 407 ES+ [M+H]+, 407 CI
[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.41-1.50 (m,11H),
1.57-1.65 (m,2H), 2.01-2.18 (m,3H), 2.20-2.24 (t,2H), 2.37-2.44 (m,1H), 2.46
(s,3H), 2.78-2.85 (q,1H), 3.00-3.05 (m,2H), 3.49-3.55 (m,1H), 3.58-3.61 (t,2H),
3.76-3.80 (brt,1H), 4.15-4.16 (t,2H), 7.55-7.56 (m,1H), 8.18-8.19 (d,1H),
8.25-8.26 (d,1H).
MS m/z = 421 ES+ [M+H]+, 421 CI
[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.29-1.35 (m,2H),
1.42-1.49 (m,11H), 1.57-1.65 (m,2H), 2.05-2.15 (m,3H), 2.19-2.23 (t,2H), 2.38-2.46
(m,1H), 2.48 (s,3H), 2.82-2.89 (m,1H), 2.96-3.00 (t,2H), 3.53-3.61 (m,3H),
3.62-3.66 (brt,1H), 4.15-4.18 (t,2H), 7.55-7.56 (m,1H), 8.19-8.20 (d,1H),
8.26-8.27 (d,1H).
MS m/z = 435 ES+ [M+H]+, 435 CI
[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.28-1.34 (m,4H),
1.39-1.45 (m,11H), 1.55-1.64 (m,2H), 2.03-2.15 (m,3H), 2.19-2.22 (t,2H),
2.38-2.46 (m,1H), 2.48 (s,3H), 2.81-2.88 (m,1H), 2.97-3.00 (t,2H), 3.51-3.57
(m,1H), 3.58-3.61 (t,2H), 3.80-3.84 (m,1H), 4.15-4.18 (t,2H), 7.55-7.57 (m,1H),
8.19 (d,1H), 8.16 (d,1H).
MS m/z = 449 ES+ [M+H]+, 449 CI
[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.42 (s,9H), 2.15-2.32
(m,3H), 2.43-2.52 (s,1H), 2.61 (s,3H), 3.03-3.10 (m,1H), 3.24-3.29 (m,2H),
3.52-3.55 (t,2H), 3.66-3.69 (m,3H), 3.98 (s,2H), 4.06-4.13 (m,1H), 4.21-4.24
(t,2H), 7.62-7.63 (m,1H), 8.24 (d,1H), 8.32-8.33 (d,1H).
MS m/z = 423 ES+ [M+H]+, 423 CI
[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.42 (s,9H), 1.68-1.76
(m,4H), 1.97-2.15 (m,3H), 2.35-2.52 (m,9H), 2.71-2.80 (m,1H), 3.09-3.14 (m,2H),
3.20-3.26 (m,2H), 3.48-3.51 (t,5H), 3.55-3.64 (m,10H), 3.66-3.76 (m,1H),
4.14-4.17 (t,2H), 7.53-7.54 (m,1H), 8.17-8.18 (d,1H), 8.24-8.25 (d,1H).
MS m/z = 625 ES+ [M+H]+, 625 CI
[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.42 (s,9H), 2.03-2.20
(m,3H), 2.38-2.50 (m,6H), 2.85-2.91 (m,1H), 3.19-3.22 (m,2H), 3.47-3.50 (t,2H),
3.53-3.63 (m,15H), 3.71-3.74 (t,2H), 3.84-3.92 (m,1H), 4.17-4.19 (t,2H),
7.58-7.59 (m,1H), 8.20-8.21 (d,1H), 8.28 (d,1H).
MS m/z = 570 ES+ [M+H]+, 570 CI
[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.16-1.26 (m,2H),
1.47-1.57 (m,2H), 1.71-2.01 (m,8H), 2.13-2.30 (m,4H), 2.33-2.40 (q,1H),
2.68-2.76 (m,1H), 3.18-3.26 (m,2H), 3.56-3.59 (t,2H), 4.12-4.14 (t,2H),
7.43-7.44 (m,1H), 8.09-8.10 (d,1H), 8.14-8.15 (d,1H).
MS m/z = 347 ES+ [M+H]+, 347 CI
[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.72-1.81 (m,1H),
1.84-2.03 (m,2H), 2.18 (s,3H), 2.22-2.30 (m,1H), 2.34-2.41 (q,1H), 2.83-2.86
(t,2H), 3.19-3.26 (m,2H), 3.54-3.57 (t,2H), 3.65-3.71 (m,6H), 4.02 (s,2H),
4.16-4.19 (t,2H), 7.44-7.45 (m,1H), 8.10-8.11 (d,1H), 8.15 (d,1H).
MS m/z = 367 ES+ [M+H]+, 367 CI
[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.74-1.84 (m,1H),
1.87-2.05 (m,2H), 2.20 (s,3H), 2.23-2.32 (m,1H), 2.38-2.44 (q,1H), 3.23-3.28
(m,2H), 3.37 (s,2H), 3.63-3.66 (t,2H), 4.15-4.17 (t,2H), 7.45-7.47 (m,1H),
8.10-8.11 (d,1H), 8.15-8.16 (d,1H).
MS m/z = 279 ES+ [M+H]+, 279 CI
[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.72-1.81 (m,1H),
1.84-2.03 (m,2H), 2.18 (s,3H), 2.21-2.30 (m,1H), 2.33-2.44 (m,3H), 2.93-2.96
(t,2H), 3.16-3.26 (m,2H), 3.60-3.62 (t,2H), 4.13-4.16 (t,2H), 7.43-7.44 (m,1H),
8.10 (d,1H), 8.14-8.15 (d,1H).
MS m/z = 293 ES+ [M+H]+, 293 CI
[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.73-1.82 (m,3H),
1.84-2.03 (m,2H), 2.18 (s,3H), 2.21-2.30 (m,3H), 2.33-2.40 (q,1H), 2.68-2.72
(t,2H), 3.18-3.26 (m,2H), 3.58-3.61 (t,2H), 4.12-4.15 (t,2H) 7.43-7.44 (m,1H),
8.10 (d,1H), 8.14-8.15 (d,1H).
MS m/z = 307 ES+ [M+H]+, 307 CI
[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.48-1.56 (m,2H),
1.61-1.68 (m,2H), 1.71-1.81 (m,1H), 1.85-2.03 (m,2H), 2.18 (s,3H), 2.22-2.30
(m,3H), 2.33-2.40 (q,1H), 2.68-2.72 (t,2H), 3.18-3.26 (m,2H), 3.58-3.61 (t,2H),
4.12-4.15 (t,2H), 7.43-7.44 (m,1H), 8.10 (d,1H), 8.14-8.15 (d,1H).
MS m/z = 321 ES+ [M+H]+, 321 CI
[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.31-1.39 (m,2H),
1.48-1.55 (m,2H), 1.59-1.66 (m,2H), 1.72-1.81 (m,1H), 1.84-2.03 (m,2H), 2.18
(s,3H), 2.21-2.30 (m,3H), 2.33-2.40 (q,1H), 2.65-2.69 (t,2H), 3.18-3.26 (m,2H),
3.57-3.60 (t,2H), 4.15-4.12 (t,2H), 7.43-7.44 (m,1H), 8.09-8.10 (d,1H),
8.14-8.15 (d,1H).
MS m/z = 335 ES+ [M+H]+, 335 CI
[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.32-1.37 (m,4H),
1.44-1.51 (m,2H), 1.57-1.65 (m,2H), 1.72-1.82 (m,1H), 1.83-2.03 (m,2H),
2.18-2.30 (m,6H), 2.33-2.40 (q,1H), 2.65-2.68 (t,2H), 3.18-3.26 (m,2H),
3.57-3.60 (t,2H), 4.12-4.15 (t,2H), 7.43-7.44 (m,1H), 8.09-8.10 (d,1H),
8.14-8.15 (d,1H).
MS m/z = 349 ES+ [M+H]+, 349 CI
[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.72-1.82 (m,1H),
1.84-2.03 (m,2H), 2.18 (s,3H), 2.22-2.30 (m,1H), 2.34-2.40 (q,1H), 2.86-2.89
(t,2H), 3.18-3.26 (m,2H), 3.55-3.58 (t,2H), 3.66-3.68 (t,2H), 4.00 (s,2H),
4.16-4.19 (t,2H), 7.44-7.45 (m,1H), 8.10 (d,1H), 8.15 (d,1H).
MS m/z = 323 ES+ [M+H]+, 323 CI
[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.70-1.80 (m,5H),
1.86-2.03 (m,2H), 2.18 (s,3H), 2.21-2.30 (m,1H), 2.33-2.40 (q,1H), 2.44-2.52
(m,4H), 2.76-2.80 (t,2H), 3.18-3.26 (m,4H), 3.48-3.51 (t,2H), 3.55-3.63
(m,12H), 4.11-4.14 (t,2H), 7.43-7.44 (m,1H), 8.10 (d,1H), 8.15 (d,1H).
MS m/z = 524 ES+ [M+H]+, 524 CI
[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ = 1.71-1.81 (m,1H),
1.84-2.03 (m,2H), 2.18 (s,3H), 2.22-2.30 (m,1H), 2.33-2.40 (q,1H), 2.45-2.48
(t,2H), 2.78-2.80 (t,2H), 3.18-3.25 (m,2H), 3.50-3.53 (t,2H), 3.58-3.62
(m,14H), 3.71-3.74 (t,2H), 4.13-4.15 (t,2H), 7.44-7.45 (m,1H), 8.10 (d,1H),
8.15-8.16 (d,1H).
MS m/z = 469 ES+ [M+H]+, 469 CI
[M+H]+
1H NMR
(400Mhz, CD3OD): δ=1.77-2.06 (m, 6H), 2.22-2.35
(m, 6H), 2.41-2.51 (m, 3H), 3.26-3.32 (m, H), 3.58-3.61 (t, 2H),
4.13-4.15 (t, 2H), 7.45-7.47 (m, H), 8.11-8.12 (d, H), 8.17 (d, H). MS m/z=324
ES+ [M+H]+および322 CI- [M-H]-
下記の手順を使用して、調製4のハプテンをジフテリアトキソイドタンパク質とカップリングした。
下記の変更を加えた、実施例1について上記した一般的手順を使用して、調製12のハプテンをジフテリアトキソイドタンパク質とカップリングした:ステップd)において、186μlのハプテン溶液を反応混合物に添加し;ステップf)において、最終濃度は3.3mg/mlと決定され、ハプテン−DTコンジュゲートは、タンパク質単量体1個当たり13個のハプテンを有することが分かった。
ステップc、eおよびfにおいて下記の変更を加えた、実施例1について上記した一般的手順を使用して、調製7のハプテンをジフテリアトキソイドタンパク質とカップリングした。
下記の変更を加えた、実施例1について上記した一般的手順を使用して、調製8のハプテンをジフテリアトキソイドタンパク質とカップリングした:ステップd)は次の通りに実施した:120μlのハプテン溶液を6mlのスクシニル化DTアリコートに添加した。混合物をボルテックスで手早く撹拌した。次いで、28mgのスルホ−N−ヒドロキシコハク酸イミド(s−NHS)を固体として添加し、管を反転させて穏やかに混合することによって溶解させた。最後に、28mgの1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)を固体としての混合物に添加し、管を反転させて穏やかに混合することによって溶解させ;ステップf)において、最終濃度は2.5mg/mlと決定され、ハプテン−DTコンジュゲートは、タンパク質単量体1個当たり19.3個のハプテンを有することが分かった。
調製24から34および46から56のハプテン−スペーサーコンジュゲートを、以下の方法において記述する通り、ジフテリアトキソイドタンパク質とカップリングした。
反応性アミン基を持つハプテンを、無水コハク酸の添加無しに、ジフテリアトキソイドとコンジュゲートしてもよい。ジフテリアトキソイドとコンジュゲートされた調製12のハプテンの例を以下で詳述するが、これは調製4、7、8、24〜34および46〜56で実施することもできる。
調製12をCRM197と、およびジフテリアトキソイドとカップリングしてもよい。そのようなコンジュゲートの例を以下に記す。図示されていないが、4、7、8、24〜34および46〜56等のハプテンを含有する他のアミンに同じプロセスを適用してもよい。
反応混合物のsNHS/EDC濃度を増大させることにより、担体タンパク質にロードされるハプテンの量を制御できることが分かった。調製7とジフテリアトキソイドとのコンジュゲートの例を以下に示す。該方法は、ステップcおよびeにおいて下記の変更を加えた、実施例6について記述した通りのものである。
ブロモ酢酸N−ヒドロキシコハク酸イミドエステル(BAANS)コンジュゲート化学を経由するCRM197およびホルマリン不活性化ジフテリアトキソイド(DT)上へのチオール化ハプテン−スペーサーコンジュゲートの調製
反応混合物のBAANS濃度を増大させることにより、担体タンパク質にロードされるハプテン/ハプテン−スペーサーコンジュゲートの量を制御できることが分かった。調製57とCRM197とのコンジュゲートの例を以下に示す。
BALB/cマウス(Charles River、Montreal、QC.)(1群当たりn=12)を、水酸化アルミニウム(ミョウバン;アルヒドロゲル−85:40μgのAl3+)および50μgのCpG24555の存在下での筋肉内注射(0、28、42日目)により、10μgの実施例1から4のコンジュゲートで免疫化した。血漿中の抗ニコチンIgG抗体レベルを上記した通りのELISAによって測定した。
BALB/cマウス(1群当たりn=12)を、水酸化アルミニウム(ミョウバン;アルヒドロゲル−85:40μgのAl3+)および50μgのCpG24555の存在下での筋肉内注射(0、28、42日目)により、10μgの実施例1から4のコンジュゲートで免疫化した。アビディティ指数を種々の時点で算出した。アビディティ指数は、上記した通りのニコチン−BSAコーティングプレートから抗ニコチン抗体の50%を溶離するために必要とされるチオシアン酸アンモニウムの濃度に相当する。
BALB/cマウス(1群当たりn=6)を、水酸化アルミニウム(ミョウバン;アルヒドロゲル−85:40μgのAl3+)および50μgのCpG24555の存在下での筋肉内注射(0、28、42日目)により、10μgの実施例1から4のコンジュゲートで免疫化した。最後の追加免疫の2週間後、3H−ニコチン(3μCi 3H−nicを含有する0.05mg/kgのニコチン)を静脈注射によって投与し、血液を収集し、動物を灌流し、脳を切除し、3Hのレベルを定量化し、3Hの脳/血漿比を上記した通りに決定した。
BALB/cマウス(1群当たりn=12)を、水酸化アルミニウム(ミョウバン;アルヒドロゲル−85:40μgのAl3+)および50μgのCpG24555の存在下での筋肉内注射(0、28、42日目)により、10μgの実施例1から4のコンジュゲートで免疫化した。2回目の追加免疫の2週間後、上記した通りの競合ELISAによって、抗ニコチン抗体とニコチンとの相互作用が実証された。
BALB/cマウス(1群当たりn=12)を、水酸化アルミニウム(ミョウバン;アルヒドロゲル−85:40μgのAl3+)および50μgのCpG24555の存在下での筋肉内注射(0、28、42日目)により、10μgの実施例1および2のコンジュゲートで免疫化した。2回目の追加免疫の2週間後、ニコチン、コチニン、アセチルコリンおよびバレニクリンに対する抗ニコチン抗体の特異性を、上記した通りの競合ELISAによって決定した。
BALB/cマウス(1群当たりn=12)を、水酸化アルミニウム(ミョウバン;アルヒドロゲル−85:40μgのAl3+)および50μgのCpG24555の存在下での筋肉内注射(0、28、42日目)により、10μgの実施例5のコンジュゲートで免疫化した。血漿中の抗ニコチン抗体レベル(全IgG)を、上記した通りのELISAによって測定した。
BALB/cマウス(1群当たりn=12)を、水酸化アルミニウム(ミョウバン;アルヒドロゲル−85:40μgのAl3+)および50μgのCpG24555の存在下での筋肉内注射(0、28、42日目)により、10μgの実施例6および7のコンジュゲートで免疫化した。血漿中の抗ニコチン抗体レベル(全IgG)をELISAによって測定した。最後の追加免疫の2週間後、3H−ニコチン(3μCi 3H−nicを含有する0.05mg/kgのニコチン)を静脈注射によって投与し、血液を収集し、動物を灌流し、脳を切除し、3Hのレベルを定量化し、対照動物と比べた3Hのレベルの%変化を上記した通りに決定した。
BALB/cマウス(1群当たりn=12)を、水酸化アルミニウム(ミョウバン;アルヒドロゲル−85:40μgのAl3+)および50μgのCpG24555の存在下での筋肉内注射(0、28、42日目)により、10μgの実施例6、7および8のコンジュゲートで免疫化した。血漿中の抗ニコチンIgG AbレベルをELISAによって測定した。最後の追加免疫の2週間後、3H−ニコチン(3μCi 3H−nicを含有する0.05mg/kgのニコチン)をiv注射によって投与し、血液を収集し、動物を灌流し、脳を切除し、3Hのレベルを定量化し、対照動物と比べた3Hのレベルの%変化を上記した通りに決定した。
BALB/cマウス(1群当たりn=10)を、水酸化アルミニウム(ミョウバン;アルヒドロゲル−85:40μgのAl3+)および10μgのCpG24555の存在下、またはISCOMATRIX(IMX;0.1から3.0ユニット)の存在下での筋肉内注射により、10μgの実施例7のコンジュゲートで免疫化した。血漿中の抗ニコチンIgG AbレベルをELISA(21および28日目)によって、アビディティを阻害ELISAによって測定した。結果は図16および17に示されており、ここから、組合せアジュバントとしてのCpG24555および水酸化アルミニウムの使用、または単独アジュバントとしてのISCOMATRIXによって、免疫応答(Abレベルおよびアビディティ)が取得され、その応答は、ISCOMATRIX用量に伴って増大することが分かる。
以下の表6において記載されている試料は、次の通りに調製した。
BALB/cマウス(1群当たりn=10)を、水酸化アルミニウム(ミョウバン;アルヒドロゲル−85:40μgのAl3+)および10μgのCpG24555の存在下での筋肉内注射により、10μgの試料1〜24(実施例20、表6および7を参照されたい)で免疫化した。血漿中の抗ニコチンIgG AbレベルをELISA(21および28日目)によって、アビディティを阻害ELISAによって測定した。結果は図19および20に示されており、ここから、試験コンジュゲートそれぞれについて免疫応答が取得され、その応答は、%単量体に伴って増大し、単位担体当たり10から18個のハプテンの間のハプテンローディングで最適となることが分かる。
試料1〜24(実施例20、表6および7を参照されたい)を、アルヒドロゲルとの結合について試験した。BALB/cマウス(1群当たりn=10)を、水酸化アルミニウム(ミョウバン;アルヒドロゲル−85:40μgのAl3+)および10μgのCpG24555の存在下での筋肉内注射により、10μgのこれらの異なるコンジュゲートでも免疫化した。2回目の免疫化の1週間後、3H−ニコチン(3μCi 3H−nicを含有する0.05mg/kgのニコチン)をIV注射によって投与し、血液を収集し、動物を灌流し、脳を切除し、3Hのレベルを定量化し、対照動物と比べた血液および脳中における3H−ニコチンの%変化を決定した。結果は図23に示され、ここから、より高い%単量体含有量を持つコンジュゲートは、アルヒドロゲルとのより高い%結合を有し、これは、脳中の3H−ニコチンの量のより大きな低減によって実証される通り、より大きな効能と相関することが分かる。
Claims (32)
- Wが、ピリジン環の2、5または6位にある、請求項1に記載のハプテン。
- Wが−O−であり、Wがピリジン環の5位にある、請求項1または請求項2に記載のハプテン。
- Xが−SHである、請求項5に記載のハプテン−スペーサーコンジュゲート。
- Xが−NH2である、請求項5に記載のハプテン−スペーサーコンジュゲート。
- −(スペーサー)−がC1〜C8アルキレン基である、請求項5から7のいずれかに記載のハプテン−スペーサーコンジュゲート。
- Wが−O−であり、Wがピリジン環の5位にある、請求項5から8のいずれかに記載のハプテン−スペーサーコンジュゲート。
- Wが、ピリジン環の2、5または6位にある、請求項10に記載のハプテン−担体コンジュゲート。
- Wが−O−であり、Wがピリジン環の5位にある、請求項10または請求項11に記載のハプテン−担体コンジュゲート。
- mが0であり、X*が−NH−である、請求項12に記載のハプテン−担体コンジュゲート。
- 前記担体タンパク質が、破傷風毒素の誘導体(例えば、化学的に不活性化された破傷風トキソイド)、ジフテリア毒素の誘導体(例えば、化学的に不活性化されたジフテリアトキソイドまたは非毒性遺伝子突然変異体CRM197)、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、ヘモシアニン、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)由来の外膜タンパク質複合体(OMPC)、易熱性大腸菌(Escherichia coli)Bサブユニット、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)由来の組換えエキソプロテインA(rEPA)、およびバクテリオファージQbの組換え外被タンパク質、B型肝炎表面抗原、B型肝炎コア抗原またはビロゾームからアセンブルされたもの等の他のウイルス様粒子から選択される修飾されていてもよいタンパク質である、請求項10から13のいずれかに記載のハプテン−担体コンジュゲート。
- 前記担体が、修飾されていてもよいジフテリアトキソイドおよびCRM197から選択されるタンパク質である、請求項10から14のいずれかに記載の式(III)のハプテン−担体コンジュゲート。
- 前記担体タンパク質が修飾されたスクシニル化タンパク質である、請求項10から15のいずれかに記載の式(III)のハプテン−担体コンジュゲート。
- nが、10から18の両端を含めた範囲内の整数である、請求項10から16のいずれかに記載のハプテン−担体コンジュゲート。
- 請求項10から17のいずれかに記載の複数のハプテン−担体コンジュゲートと、
1つまたは複数のアジュバントと
を含む、ワクチン組成物。 - 1つまたは複数のアジュバントの1つがCpG24555である、請求項18に記載のワクチン組成物。
- 1つまたは複数のアジュバントの1つがアルミニウム塩である、請求項18に記載のワクチン組成物。
- アルミニウム塩が水酸化アルミニウムである、請求項20に記載のワクチン組成物。
- 前記アジュバントがCpG24555および水酸化アルミニウムである、請求項21に記載のワクチン組成物。
- 1つまたは複数のアジュバントの1つが免疫刺激性複合体(ISCOM)である、請求項20に記載のワクチン組成物。
- 免疫刺激性複合体がISCOMATRIXである、請求項23に記載のワクチン組成物。
- nが、10から18の両端を含めた範囲内の整数である、請求項25から27のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 複数のハプテン−担体コンジュゲートの少なくとも70%が、高分子量種ではない担体タンパク質(Y)を含む、請求項18から28のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 薬剤として使用するための、請求項10から17に記載のハプテン−担体コンジュゲート、または請求項18から29に記載のワクチン組成物。
- 断煙を希望している喫煙者における断煙率を増大させ、抗ニコチンワクチンのワクチン接種を介してもしくは薬物療法による以前の治療を介して、または自己断煙によって断煙に成功した元喫煙者における再発率を低減させるのに使用するための、またはそのような治療を必要とする人におけるニコチン依存を治療もしくは予防するのに使用するための、請求項10から17に記載のハプテン−担体コンジュゲート、または請求項18から29に記載のワクチン組成物。
- 断煙を希望している喫煙者における禁煙を支援する、または抗ニコチンワクチンのワクチン接種を介してもしくは薬物療法による以前の治療を介して、または自己断煙によって断煙に成功した元喫煙者における再発を予防するための、またはそのような治療を必要とする人におけるニコチン依存を予防するための方法であって、前記人に、請求項18から29に記載のワクチン組成物を投与するステップを含む方法。
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